Молекулярно-генетический анализ локуса Delta у Drosophila virilis тема диссертации и автореферата по ВАК РФ 03.00.26, кандидат биологических наук Рыбцова, Наталия Николаевна

• Рыбцова, Наталия Николаевна
• кандидат биологических наук
• 2000

Оглавление диссертации кандидат биологических наук Рыбцова, Наталия Николаевна

ВВЕДЕНИЕ

ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ

1. Основные этапы раннего нейрогенеза дрозофилы.

1.1. Формирование нейрогенной закладки.

1.2. Дифференцировка нейробластов.

1.3. Дифференцировка клеток - предшественников сенсорных органов.

2. Гены, контролирующие развитие нервной системы дрозофилы.

3. Основные гены Delta-Notch сигнальной системы D. melanogaster.

3.1. Локус Notch.

3.2. Локус Delta.

3.3. Локус Serrate.

4. Участие Delta-Notch сигнальной системы в жизнедеятельности организмов.

4.1. Плейотропное действие генов Delta и Notch у D. melanogaster.

4.2. Гомологи генов Delta-Notch системы у других организмов.

4.3. Функции гомологов генов Delta и Notch.

5. Молекулярные механизмы Delta-Notch сигнализации.

5.1. Взаимодействие лиганда и рецептора.

5.2. Передача Delta-Notch сигнала в клетку.

5.3. Передача Delta-Notch сигнала из цитоплазмы в ядро.

6. Регуляция функционирования Delta-Notch сигнального пути.

6.1. Регуляция снаружи клетки.

6.2. Посттрансляционные модификации рецептора и лиганда.

6.3. Цитоплазматические факторы, влйяющие на активность Delta-Notch сигнального комплекса.

6.4. Ядерные эффекторы.

7. Филогенетический анализ DSL лигандов.

8. Значение группы Drosophila virilis для молекулярногенетических исследований.

МАТЕРИАЛЫ И МЕТОДЫ.

РЕЗУЛЬТАТЫ И ОБСУЖДЕНИЕ.

1. Клонирование гена Delta Drosophila virilis.

2. Цитогенетический анализ локуса Dl D. virilis.

3. Локализация гена DI на политенных хромосомах D. virilis.

4. Сравнение нуклеотидных последовательностей гена DI у D. virilis и D. melanogaster.

5. Сравнение аминокислотных последовательностей гена DI у D. virilis и D. melanogaster.

6. Консервативные и дивергированные домены некоторых белков, гомологичных белку Dl D. melanogaster.

7. Поиск предполагаемых сайтов модифицирования белка Delta D. virilis.

8. Исследование транскрипционной активности локуса Delta D. virilis.

9. Локализация мРНК гена Delta D. virilis в эмбрионах на разных стадиях развития.

10. Исследование £)е//а-мутантных линий D. virilis.

ВЫВОДЫ.

Введение диссертации (часть автореферата) на тему «Молекулярно-генетический анализ локуса Delta у Drosophila virilis»

Развитие сложного многоклеточного организма из одной клетки - результат координированного взаимодействия многих систем генов. Центральным вопросом биологии развития является выяснение механизма взаимодействия в онтогенезе различных внутренних и внешних факторов, определяющих судьбу клеток. Каждая клетка неоднократно решает задачу выбора дальнейшего пути развития на разных этапах жизни, таких как пролиферация, миграция, рост, дифференцировка и клеточная смерть. Различные автономные и неавтономные клеточные факторы, межклеточные сигналы с разным диапазоном действия направляют развитие клетки в том или ином направлении. Часто для достижения определенных целей в разных аспектах жизни клетки организм использует одну и ту же сигнальную систему, и наоборот, одна программа развития может обеспечиваться взаимодействием разных сигнальных путей.

Центральную роль в определении судьбы клеток в локальных клеточных взаимодействиях играет Delta-Notch-смтнальпая система (или сигнальный путь). Так, многочисленные исследования по регуляции нейрогенеза у дрозофилы показали, что продукты нейрогенных (Notch, Delta, Suppressor of Hairless и др.) и пронейральных (achaete-scute комплекс и др.) генов, являющиеся компонентами Delta-Notch-сигнальной системы, осуществляют индукцию и передачу сигнала латерального ингибирования (Muskavitch et al., 1994; Artavanis-Tsakonas et al., 1995). В процессе латерального ингибирования предшественник нервной клетки подавляет нейральный потенциал соседних клеток, которые в результате дифференцируются в эпидермобласты (предшественники эпидермальных клеток). Впоследствии выяснилось, что Delta-Notch-сигнальная система контролирует выбор клетками их пути развития не только в нейрогенезе, но и во многих других процессах на разных этапах эмбриогенеза и метаморфоза дрозофилы (Artavanis-Tsakonas et al., 1999).

В последние годы исследования, касающиеся ^//я-М^с/г-сигнального пути, вызывают огромный интерес, поскольку ота система контролирует чрезвычайно широкий спектр клеточных процессов, таких как дифференцировка, пролиферация, апоптоз и др., у разных организмов. Гомологи генов Delta и Notch найдены у разных видов позвоночных и беспозвоночных: у C.elegans (Tax et al., 1994), у лягушек Xenopus (Chitnis et al.,1995), кур (Henrique et al., 1995,) мышей (Dunwoodie et al., 1997) и др., а также у человека (Laborda et al, 1993). Наличие генов, гомологичных Delta и Notch, у позвоночных, включая млекопитающих и человека, показывает, что исследование этих генов имеет универсальное значение в определении всеобщих закономерностей регуляции развития и функционирования эукариотических клеток.

Исследование нейрогенных генов может помочь в решении практических медицинских проблем. Обнаружено, что некоторые патологии у человека (болезнь Альцгеймера, синдром CADASIL, некоторые раковые опухоли) и других позвоночных связаны с мутациями в генах, гомологичных Delta и Notch, или с другими дефектами функционирования Delta-Notch-cnmajihtioro пути (Ellisen et al., 1991; Wong, 1997; Struhl et al., 1999).

В настоящее время определена общая схема Delta-Notch сигнализации, выявлены основные компоненты этой системы, а также постоянно пополняющийся набор внешних и внутриклеточных факторов, регулирующих ее функционирование. Тем не менее, остается еще много вопросов, касающихся структуры и взаимодействия всех этих компонентов. В частности, недостаточно понятен механизм взаимодействия лиганда (Delta) и рецептора (Notch), в результате которого последний активируется и передает сигнал внутрь клетки. Некоторые детали взаимодействия внутриклеточной части белка Notch, цитоплазматических и ядерных белков - участников Delta-Notch сигнализации также не ясны. Очень мало известно о том, что происходит с лигандом до и после его непосредственного взаимодействия с рецептором на поверхности клетки.

Пока ничего не известно также о механизмах работы внутренней, наиболее дивергированной, части белка Delta, хотя есть данные о том, что этот цитоплазматический домен важен для функционирования Delta-подобных лигандов (Chitnis et al., 1995; Henderson et. al. ,1997; Lissemore and Starmer, 1999).

Для решения вопросов функционирования различных генов и их продуктов весьма полезно сравнение структуры этих генов, а также особенностей их экспрессии и регуляции у эволюционно отдаленных видов.

Поэтому представлялось интересным сравнить организацию и экспрессию гена Delta у двух видов дрозофилы - D. melanogaster и D. virilis, дивергировавших около 60 млн. лет назад и относящихся к разным подродам рода Drosophila (Beverly et al., 1984). Двенадцать видов группы virilis издавна широко используются как удобный экспериментальный объект в различных эволюционных, цитогенетических, популяционных и биохимических исследованиях. Вид Drosophila virilis на основании анализа хромосом и ряда других морфологических и молекулярных признаков рассматривается как наиболее примитивная, по-видимому, предковая форма всей группы virilis (Throckmorton, 1982).

Эта группа привлекла наше внимание еще и потому, что в нашем распоряжении находилась уникальная коллекция мутаций в локусе Delta, который у Drosophila virilis является горячей точкой (hot spot) для транспозиции мобильных элементов (Evgen'ev et al., 1997). Использование этой коллекции открывает широкие возможности для дальнейшего исследования семейства нейрогенов.

ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ.

Заключение диссертации по теме «Молекулярная генетика», Рыбцова, Наталия Николаевна

выводы.

1. Клонирован и картирован участок ДНК размером 14 т.п.н., содержащий 3' область локуса Delta D.virilis.

2. Методом in situ гибридизации ген Delta был локализован в районе 21F во 2 хромосоме D.virilis. Проведенная локализация подтвердила и уточнила результаты цитогенетического анализа локуса Delta D.virilis, выполненного с использованием хромосомных перестроек.

3. Секвенирован фрагмент локуса Delta D.virilis, гомологичный последнему (шестому) экзону локуса Dl D.melanogaster.

4. Компьютерный анализ последовательности ДНК исследуемого фрагмента показал, что он кодирует примерно половину предполагаемого белка Delta D.virilis, гомологичного на 83% белку Delta D.melanogaster, причем исследуемая часть белка Dl D.virilis на 35 аминокислот длиннее, чем у белка D1 D.melanogaster.

5. Определены размеры и количество мажорных транскриптов локуса Delta D.virilis. Установлено, что локус Delta D.virilis кодирует два зиготических (5,7 и 4,8 т.н.) и два материнских (3,9 и 2,8 т.н.) мажорных транскрипта, в отличие от соответствующего локуса D.melanogaster, где из трех мажорных транскриптов один (5.4 т.н.) считается зиготическим, а два других, размером 4.6 и 3.6 т.н., материнскими.

6. Анализ распределения мРНК Delta в эмбрионах методом нерадиоактивной гибридизации показал, что транскрипты гена Delta D.virilis локализуются в эмбрионах в тех же органах и тканях и на тех же стадиях развития, что и у D.melanogaster.

Список литературы диссертационного исследования кандидат биологических наук Рыбцова, Наталия Николаевна, 2000 год

1. Албертс Б., Брей Д., Льюис Дж., Рефф Э., Роберте К., Уотсон Дж., Молекулярная биология клетки. // М.: Мир, 1994-1996, т. 1 -3.

2. Губенко И.С., Баричева Э.М. Модификация экспрессии признака Delta у Drosophila virilis. Эффект положения при транслокациях, дефишенси и дупликациях. // Генетика. 1982. Т.28. № 3. С.441-453.

3. Губенко И.С., Суббота Р.П. Особенности потомства облученных самцов из двух линий Drosophila virilis, различающихся по уровню генетической нестабильности. //Доклады Академии Наук, 1990. т. 312. № 6. с. 1501-1504.

4. Губенко И.С., Рыбцова Н.Н., Зеленцова Е.С., Лезин Г.Т., Корочкин Л.И., Евгеньев М.Б. Локус Delta у Drosophila virilis: клонирование и хромосомная локализация. //Доклады Академии Наук, 1998. т.358, №4 с.567-569.

5. Корочкин Л.И. Введение в генетику развития. //Москва. Наука,. 1999. 235 С.

6. Ahmad, I., Zagouras, P., and Artavanis-Tsakonas S. Involvement of Notch-1 in mammalian retinal neurogenesis-association of Notch-1 activity with both immature and terminally differentiated cells.// Mech. Development, 1995. V. 53, P .73-85.

7. Alexander M.L. The Genetics and Biology of Drosophila. /(M.Ashburner, E.Novitski Eds.).// Academic Press. New York, 1976. V.lc. P.1365-1427.

8. Artavanis-Tsakonas S., Rand M., Lake R. Notch signaling: Cell fate control and signal integration in development. // Science, 1999. V. 284. P. 770-776.

9. Artavanis-Tsakonas S., Matsuno K., Fortini M.E. Notch signalling.// Science, 1995. V.268. P. 225-232.

10. Ashburner M. Drosophila. A laboratory handbook. //Cold Spring Harbor Laboratory Press. Cold Spring Harbor, 1989. NY. 256 P.

11. Axelrod JD, Matsuno K, Artavanis-Tsakonas S, Perrimon N. Interaction between Wingless and Notch signaling pathways mediated by disheveled.// Science. 1996, V.271 P. 1826-1832.

12. Bang AG, Bailey AM, Posakony JW. Hairless promotes stable commitment to the sensory organ precursor cell fate by negatively regulating the activity of the Notch signaling pathway.// Dev Biol.,1995. V.172 P. 479-494.

13. Bettenhausen В., Hrabe de Angelis,M., Simon,D., Guenet,J.L. and Gossler,A. Transient and restricted expression during mouse embryogenesis of Dill, a murine gene closely related to Drosophila Delta. //Development, 1995, V.121, P.2407-2418.

14. Beverley S.M. Wilson A.C. Molecular evalution in Drosophila and the higher Diptera II. A time scale for fly evolution. //J. Mol. Evol., 1984. V. 21. P.l-13.

15. Bier E. Anti-neural-inhibition: a conserved mechanism for neural induction.// Cell. Review, 1997 V. 89 P.681-684.

16. Bishop SA, Klein T, Arias AM, Couso JP. Composite signalling from Serrate and Delta establishes leg segments in Drosophila through Notch.// Development, 1999 Jul, V.126, P.2993-3003.

17. Blanchet-Tournier M.F., Tricoire H., Busson D., Lamour-Isnard C. The segment-polarity gene fused is highly conserved in DrosophilaJ/GensA995.v. 19.p. 157-162.

18. Blaumueller C.M, Qi H.L., Zagouras P., and Artavanis-Tsakonas S. Intercellular cleavage of Notch leads to a heterodimeric receptor on the plasma membane.// Cell, 1997. V.90, P.281-291.

19. Bray S. Notch affair. //Cell, 1998. V. 93. P. 499-503.

20. Brennan K, Tateson R, Lewis K, Arias AM. A functional analysis of Notch mutations in Drosophila. //Genetics, 1997, SeP. V.147 P.177-188.

21. Burris P.A., Zhang Y., Rusconi J.C., Corbin V. The pore-forming and cytoplasmic domains of the neurogenic gene product, BIG BRAIN, are conserved between Drosophila virilis and Drosophila melanogaster. Gene. 1998. v. 206. p. 69-76.

22. Cabrera C.V. Lateral inhibition and cell fate during neurogenesis in Drosophila: the interactions between Scute, Notch and Delta.// Development, 1990. V.109, P.733-742.

23. Campos-Ortega J.A. Genetic mechanisms of early neurogenesis in Drosophila melanogaster. //Mol Neurobiol. 1995, V.10 №2 P. 75-89.

24. Campos-Ortega J.A. Celluar interactions during early neurogenesis of Drosophila melanogaster. IITINS, V.ll, No.9,1988, P.245-150.

25. Campos-Ortega J.A. Genetics of neurogenesis in Drosophila melanogaster.//TINS, V.8, No.6,1985, P.245-250.

26. Campos-Ortega, J. A. and Hartenstein, V. The embryonic development of Drosophila melanogaste.//. Springer-Verlag: Berlin, 1985.

27. Campuzano S, Modolell J. Patterning of the Drosophila nervous system: the Achaete-scute gene complex. Trends //Genet., 1992 Jun.V.8 P. 202-208. Review.

28. Casey P. J. Protein lipidation in cell signalling.// Science. 1995. V.268. P. 221-225.

29. Doherty, D., Feager G., Younger Sheperd S Jan L.Y. and Yan Y.N. Delta is a ventral dorsal signal complementary to Serrate, another Notch ligand, in Drosophila wing formation.// Genes and Dev., 1996. V. 10 P. 421-434.

30. Dominguez M, de Celis JF. A dorsal/ventral boundary established by Notch controls growth and polarity in the Drosophila eye. //Nature, 1998, Nov 19, V.396 P.276-278.

31. Donoviel, D.B., Hadjantonakis A., Ikeda M., Zheng H., Hyslop P., Bernstein A. Mice lacking both presenilin genes exhibit early embrionic patterning defects.//Genes and Development, 1999. V.13. P. 2801-2810.

32. Dorsky RI, Chang WS, Rapaport DH, Harris WA. Regulation of neuronal diversity in the Xenopus retina by Delta signalling. //Nature, 1997, V.385 P.67-70.

33. Dunwoodie S.L., Henrique D, Harrison S.M., Beddington R.S. Mouse D113: a novel divergent Delta gene which may complement the function of other Delta homologues during early pattern formation in the mouse embryo. //Development, 1997. V.124 P.3065-3076.

34. Ellisen L.W., Bird J., West D.C., Soreng A.L., Reynolds T.C., Smith S.D. and Sklar J.TAN-l, the human homolog of the Drosophila Notch gene, is broken by chromosomal translocations in T lymphoblastic neoplasms// Cell ,1991 V.66 №4, P.649-661.

35. Fanto M, Mlodzik M. Asymmetric Notch activation specifies photoreceptors R3 and R4 and planar polarity in the Drosophila eye. //Nature. 1999 V.397 P.523-6.

36. Fehon RG, Johansen K, Rebay I, Artavanis-Tsakonas S. Complex cellular and subcellular regulation of Notch expression during embryonic and imaginal development of Drosophila: implications for Notch function.//J Cell Biol., 1991. V.113 P.657-669.

37. Fehon, R.G., Kooh, P.J., Rebay, I., Regan, C.L., Xu, Т., Muskavitch, M.A. and

38. Artavanis-Tsakonas, S. Molecular interactions between the protein products of the neurogenic loci Notch and Delta, two EGF-homologous genes in Drosophila. //Cell, 1990. У. 61, P.523-534.

39. Fleming RJ, Gu Y, Hukriede NA. Serrate-mediated activation of Notch is specifically blocked by the product of the gene fringe in the dorsal compartment of the Drosophila wing imaginal disc.//Development, 1997 №15 P.2973-81.

40. Fleming RJ, Scottgale TN, Diederich RJ, Artavanis-Tsakonas S.The gene Serrate encodes a putative EGF-like transmembrane protein essential for proper ectodermal development in Drosophila melanogaster J'/Genes Dev. 1990 №12A P.2188-2201.

41. Fortini, M.E. and Artavanis-Tsakonas, S. The suppressor of Hairless protein participates in Notch receptor signaling. //Cell, 1994. V.79 P.273-282

42. Fortini, M.E. and Artavanis-Tsakonas, S. Notch-. Neurogenesis is only part of the picture. //Cell, 1993. 75 P. 1245-1247.

43. Fortini ME, Rebay I, Caron LA, Artavanis-Tsakonas S. An activated Notch receptor blocks cell-fate commitment in the developing Drosophila eye. //Nature, 1993 V.365 №6446 P.555-557.

44. Fransson L. Structure and function of cell associated proteoglican.// Trends Biochem. Sci., 1987, V.12p 406-411.

45. Gho M, Lecourtois M, Geraud G, Posakony JW, Schweisguth F. Subcellular localization of Suppressor of Hairless in Drosophila sense organ cells during Notch signalling. //Development. 1996, Y.122 P.1673-1682.

46. Ghysen A, Dambly-Chaudiere C. Genesis of the Drosophila peripheral nervous system. //Trends Genet., 1989 V.5 P.251-5. Review.

47. Go, M. J. and Artavanis-Tsakonas, S. A genetic screen for novel components of the Notch signaling pathway during Drosophila bristle development. //Genetics, 1998. V.150. №1 P.211-220.

48. Greenwald I. L\N-\HNotch signaling: lessons from worms and flies.//Genes Dev. 1998i1. N. 12, Р.1751-1762.

49. Gu, Y., Hukriede, N. A. and Fleming, R. J. Serrate expression can functionally replace Delta activity during neuroblast segregation in the Drosophila embryo.// Development, 1995. V.121: 855-865.

50. Gubenko, I.S, Evgen'ev M.B. Cytological and linkage maps of Drosophila virilis chromosomes. //Genetica. 1984. 65, P. 127-139.

51. Gubenko I.S., Subbota R.P., Semeshin V.F. Unusual Drosophila virilis stress-puff at 20CD: cytological localization of a heat sensitive locus and some peculiarities of the heat shock response. //Hereditas. 1991. V. 115. P. 283-290.

52. Hackel P.O., Zwick E., Prenzel N., Ullrich A. Epidermal growth factor receptors: critical mediators of multiple receptor pathways. //Curr. Opin. Cell Biol. 1999, V. 11. P. 184-189.

53. Haenlin M, Kunisch M, Kramatschek B, Campos-Ortega J.A .Genomic regions regulating early embryonic expression of the Drosophila neurogenic gene Delta.// Mech Dev., 1994, V. P.199-110

54. Haenlin M., Kramatschek В., Campos-Ortega J.A. The pattern of transcription of the neurogenic gene Delta, of Drosophila melanogaster. Development. 1990. No. 110, P.905-914.

55. Hardy J. and Israel A. In search of y-secretase.// Nature. 1999. V. 398. P. 466-467.

56. Hartenstein V, Younossi-Hartenstein A, Lekven A. Delamination and division in the Drosophila neurectoderm: spatiotemporal pattern, cytoskeletal dynamics, and common control by neurogenic and segment polarity genes. //Dev Biol., 1994, V.l65 P.480-499.

57. Hartenstein V. Atlas of of Drosophila Development. //Cold Spring Harbor Laboratory1. Press, 1993. 57 P.

58. Hartenstein, A.Y., Rugendorff, A., Tepass, U. and Hartenstein, V. The function of the neurogenic genes during epithelial development in the Drosophila embryo.// Development, 1992. V.l 16 P.1203-1220

59. Heitzler P, Simpson P.Altered epidermal growth factor -like sequences provide evidence for a role of Notch as a receptor in cellfate decisions.// Development. 1993. V. 117. P. 1113-1123.

60. Heitzler P, Simpson P. The choice of cell fate in the epidermis of Drosophila./ICe 11., 1991 Mar 22. V.64 P.1083-1092.

61. Heitzler P, Bourouis M, Ruel L, Carteret C, Simpson P. Genes of the Enhancer of split and achaete-scute complexes are required for a regulatory loop between Notch and Delta during lateral signalling in Drosophila. //Development, 1996 V 122 P.l61 -171.

62. Henderson S., Gao D. Christensen S., E., Kimble J. Functional domains of lag-2, a putative signaling ligand for LIN-12 and GLP-1 receptors in Caenorhabditis elegands. //Mol.Biol.Cell, 1997, V.8 P.1751-1762.

63. Henrique D, Hirsinger E, Adam J, Le Roux I, Pourquie O, Ish-Horowicz D, Lewis J. Maintenance of neuroepithelial progenitor cells by Delta-Notch signalling in the embryonic chick retina.// Curr Biol, 1997. V.7 P.661-670.

64. Hing H.K., Sun X., Artavanis-Tsakonas S. //Mech. Dev. 1994. V. 47. P. 261.

65. Hinz, U., Giebel, B. and Campos-Ortega, J.A. The basic-helix-loop-helix domain of Drosophila lethal of scute protein is sufficient for proneural function and activates neurogenic genes. //Cell, 1994. V.76 P. 77-87

66. Hirschberg C. and Snider M., Topography of glycosilation in the rough endoplasmic reticulum and Golgi apparatus.//Annu. Rev. Biochem. 1987. V.56. P.63-88.

67. Hukriede NA, Gu Y, Fleming RJ. A dominant-negative form of Serrate acts as a general antagonist of Notch activation. //Development. 1997. V. 124 P.3427-37.

68. Huppert SS, Jacobsen TL, Muskavitch MA. Feedback regulation is central to Delta

69. Notch signalling required for Drosophila wing vein morphogenesis. //Development. 1997. V.124P.3283-3291.

70. Jacobsen T.L., Brennan K, Arias A.M., Muskavitch M.A. Cis-interactions between Delta and Notch modulate neurogenic signalling in Drosophila J7 Development, 1998 Nov. V.125 P.4531-4540.

71. Jehn BM, Bielke W, Pear WS, Osborne BA. Cutting edge: protective effects of Notch-1 on TCR-induced apoptosis.// J Immunol. 1999.V. 162 P.635-8.

72. Jen W.C, Wettstein D., Turner D., Chitnis A., Kintner C. the Notch ligand, X-Delta-2, mediates segmentation of the paraxial mesoderm in Xenopus embryos.// Development. 1997. V. 124. P. 1169-1178.

73. Johnston S.H., Rauskolb C, Wilson R, Prabhakaran B, Irvine K.D., Vogt T.F. A family of mammalian Fringe genes implicated in boundary determination and the Notch pathway. Development. 1997 Jun, V.124 P.2245-2254.

74. Jonsson, F. and Knust, E. Distinct functions of the Drosophila genes Serrate and Delta revealed by ectopic expression during wing development.// Dev. Genes Evol., 1996. 206 P. 91-101

75. Joutel A., Corpechot C., Ducros A. NotchZ mutations in CADASIL, a hereditary adult-onset condition causing stroke and dementia.// Nature. 1996. V. 383. P. 707-710.

76. Kerszberg M., Changeux J.P. A simple molecular model of neurulation. //Bioessays, 1998 SeP.V.20 P.758-770.

77. Kidd S., Kelley M. R. and Young M. W. Sequence of the Notch locus of Drosophila melanogaster: relationship of the encoded protein to mammalian clotting and growth factors.// Mol. Cell. Biol. 1986. V.6 P. 3094-3108.

78. Kidd S., Lieber Т., Young M.W. Ligand-iduced cleavage and regulation of nuclear enry of Notch in Drosophila melanogaster embryos. //Genes Dev. 1998.12 P. 3728-3740.

79. Kim J., Irvine K. D., Carroll S. B. Cell recognition, signal induction, and symmetrical gene activation at the dorsal-ventral boundary of the developing Drosophila wing.

80. Cell, 1995.V.82 P.795-802.

81. Kimble J, Simpson P.The LIN-12/Notch signaling pathway and its regulation.//Annu Rev Cell Dev Biol. 1997; N.13 P.333-361.

82. Klambt C, Jacobs JR, Goodman CS. The midline of the Drosophila central nervous system: a model for the genetic analysis of cell fate, cell migration, and growth cone guidance. //Cell, 1991 Feb 22. V.64 P.801-815.

83. Klein, T. and Arias, A. M. Interactions among Delta, Serrate and Fringe modulate Notch activity during Drosophila wing development. //Development, 1998. V.125 P. 2951-2962.

84. Klueg, К. M., Parody, T. R. and Muskavitch, M. A. T. Complex proteolytic processing acts on Delta, a transmembrane ligand for Notch, during Drosophila development. //Mol. Biol. Cell,1998. V.9 P.1709-1723.

85. Knust E.,Schorans H., Grawe F., Campos-Ortega J. A. Seven genes of Enhancer of split complex of Drosophila melanogaster encode helix-loop-helix proteins.// Genetics. 1992. V. 132. P. 505-518.

86. Kopan R., Schroeter E.H., Weintraub H., Nye J.S.Signal transduction by activated mNotch: impotance of proteolytic processing and its regulation by the extracellular domain. //Proc. Natl. Acad. Sci. USA. 1996. V. 93. P. 1683-1688.

87. Kopan R., Turner D.L. The Notch pathway: democracy and aristocracy in the selection of cell fate. //Curr. Opin. Neurobiol. 1996. V.6 P. 594-601.

88. Kopczynski C.C., Muskavitch M.A.T. Complex spatio-temporal accumulation of alternative transcripts from the neurogenic gene Delta during Drosophila embriogenesis.// Development, 107,1989, P. 623-636.

89. Kunisch M, Haenlin M, Campos-Ortega JA Lateral inhibition mediated by the Drosophila neurogenic gene Delta is enhanced by proneural proteins.// Proc Natl Acad Sci USA, 1994, V.11,N.91 P.10139-10143.

90. Laborda J., Sausville E.A., Hoffman Т., Notario V. dlk, a putative mammalian homeotic gene differentially expressed in small cell lung carcinoma and neuroendocrine tumor cell line.// J. Biol. Chem, 1993. V.268 P. 3817-3820.

91. Lardelli,M., Dahlstrand,J. and Lendahl,U. The novel Notch homologue mouse Notch 3 lacks specific epidermal growth factor-repeats and is expressed in proliferating neuroepithelium //Mech. Dev. 1994. V.46, P. 123-136.

92. Lawrence P. The making of a fly. The genetics of animal design. //Oxford, Blackwell, 1992.

93. Lecourtois M, Schweisguth F Indirect evidence for Delta-dependent intracellular processing of Notch in Drosophila embryos. Curr Biol 1998 V.13 P.771-774

94. Lehmann R., Dietrich U., Jimenez F., Campos-Ortega J. A. et al. Mutations of early neurogenesis in Drosophila. Roux Arch. dev. Biol. ,1981. V.l90 P. 226-229.

95. Lehmann R., Jimenez F., Dietrich U., Campos-Ortega J.A. On the phenotype and development of mutants of early neurogenesis in Drosophila melanogaster. Roux's Arch. Dev. Biol. 192,1983, P. 62-74

96. Lecourtois M, Schweisguth F. The neurogenic suppressor of hairless DNA-binding protein mediates the transcriptional activation of the enhancer of split complex genes triggered by Notch signaling. Genes Dev. 1995;V.9 P.2598-2608.

97. Lendahl U. A growing family ofNotch ligands. BioEssays, 1998, v. 20. P. 103-107.

98. Lim, J.K. In situ hybridization with biotinylated DNA. 11 Dros. Inf. Serv. 1993, V.72,73-77.

99. Lindsley D.L., Zimm G. Genetic variations of Drosophila melanogaster. II Carnegie Inst. Wash. Publ., 1968. P.23-29.

100. Lindsell CE, Shawber CJ, Boulter J, Weinmaster G. Jagged: a mammalian ligand that activates Notchl. // Cell, 1995 Mar 24 V.80 P.909-917.

101. Lindsell CE, Boulter J, diSibio G, Gossler A, Weinmaster G. Expression patterns of Jagged, Deltal, Notchl, Notch2, and Notch3 genes identify ligand-receptor pairs that may function in neural development. Mol Cell Neurosci., 1996. V. 8 P. 14-27.

102. Lissemore JL, Starmer WT Phylogenetic analysis of vertebrate and invertebrate Delta/Serrate/LAG-2 (DSL) proteins. Mol Phylogenet Evol 1999 V.2 P.308-319

103. Long AD, Lyman RF, Langley CH, Mackay TF. Two sites in the Delta gene region contribute to naturally occurring variation in bristle number in Drosophila melanogaster. II Genetics, 1998. V.149 P. 999-1017.

104. Lukowitz W., Schroder C., Glaser G., Hulskamp M., Tautz D. Regulatory and coding regions of the segmentation gene hunchback are functionally concerved between Drosophila virilis и Drosophila melanogaster. II Mech. Dev. 1994. v. 45. p. 105-115.

105. Maine E.M., Lissemore J.L., Starmer W.T. A Phylogenetic analysis of vertebrate and invertebrate Notch-related genes. //Mol Phylogenet Evol. 1995. V. 4. P. 139-149.

106. Martin-Bermudo, M. D., Carmena A. and Jimenez, F. Neurogenic genes control gene expression at the transcriptional level in early neurogenesis and in mesectoderm specification. //Development, 1995. 121 P. 219-224

107. Matsuno K., Go M.J., Sun X., Eastman S., Artavanis-Tsakonas S. Suppressor of Hairless-independent events in Notch signaling imply novel pathway elements. // Development, 1997. V.124. P. 4265-4273.

108. Michael M.W., Bowtell D., Rubin J.M. Comparison of the sevenless genes of Drosophila virilis и Drosophila melanogaster. //Proc. Natl. Acad. Sci. USA. 1990. v.87. p. 5351-5353.

109. Modolell J., Campuzano S. The achaete-scute complex as an integrating device. Int. II J. Dev. Biol. 1998,42, P.275-282.

110. Moghal N., Sternberg P.W. Multiple positive and negative regulators of signaling by the EGF-receptor. //Curr. Opin. Cell Biol. 1999, V. 11. P. 190-196.

111. Murrel, J., Farlow M., Ghetti В., Benson M. A mutation in the amyloid precursor protein assosiated with hereditary Alzheimer's disease.// Science. 1991. V.254. P.97-99.

112. Muskavitch M.A.T. Delta-Notch Signaling and Drosophila II Cell Fate Choice. (Review) Develop.Biol. No.166,1994, P. 415-430.

113. Newfeld S.J., Smoller D.A., Yedvobnick B. Interspecific comparison of the unusually repetitive Drosophila locus mastermind. //J.Mol.Evol. 1991.V.32. p.415-420.

114. Oellers N, Dehio M, Knust E. bHLH proteins encoded by the Enhancer of split complex of Drosophila negatively interfere with transcriptional activation mediated by proneural genes. //Mol Gen Genet, 1994 Sep 1. V.244 P.465-473.

115. Pan D., Valentine S.A., Courey A.J. The bipartite Drosophila melanogaster twist promoter is reorganized in Drosophila virilis. // Mech Dev. 1994. v. 46. p. 41-53.

116. Pan, D. and Rubin, G. M. Kuzbanian controls proteolytic processing of Notch and mediates lateral inhibition during Drosophila and vertebrate neurogenesis. //Cell, 1997 V.90P. 271-280.

117. Panin VM, Papayannopoulos V, Wilson R, Irvine KD. Fringe modulates Notch-ligand interactions. //Nature, 1997 Jun 26. V. 387 P.908-912.

118. Parks, A. L., Klueg К. M., Stout J. R. and Muskavitch, M. A. Ligand endocytosis drives receptor dissotiation and activation in the Notch pathway. //Development. 2000. V. 127. P. 1373-1385.

119. Parks, A. L., Huppert, S. S. and Muskavitch, M. A. The dynamics of neurogenic signalling underlying bristle development in Drosophila melanogaster. //Mech. Dev., 1997. V. 63 P. 61-74

120. Parody, Т. and Muskavitch, M.A. The pleiotropic function of Delta during postembryonic development of Drosophila melanogaster. //Genetics, 1993.V.135 P.527-539.

121. Paulson D.F. Chromosomal deficiensis and embrionic development of Drosophila melanogaster. //Proc. Natl. Acad. Sci., V.23, 1937, P.133-137.

122. Pear WS, Aster JC, Scott ML, Hasserjian RP, Soffer B, Sklar J, Baltimore D. Exclusive development of T cell neoplasms in mice transplanted with bone marrow expressing activated Notch alleles.// J Exp Med., 1996 ;183 P.2283-2291.

123. Qi H, Rand MD, Wu X, Sestan N, Wang W, Rakic P, Xu T, Artavanis-Tsakonas S. Processing of the Notch ligand Delta by the metalloprotease Kuzbanian.// Science, 1999. V.283 P.91-94.

124. Rauskolb C, Correia T, Irvine K.D. Fringe-dependent separation of dorsal and ventral cells in the Drosophila wing. //Nature. 1999 V.401 P.476-480.

125. Rebay I., Fleming R.J., Fehon R.G., Cherbas L., Cherbas P., Artavanis-Tsakonas S. Specific EGF repeats of Notch mediate interactions with Delta and Serrate: implications for Notch as a multifunctional receptor. /Cell. 1991. V. 67. P. 687-699.

126. Robey E. Notch in vertebrates. //Curr. Opin. Genet. Dev. 1997. V. 7. P. 551 -557.

127. Rooke J., Xu Т., Positive and negative signals between interacting cells for establishing neural fate. //BioEssays 1998, V.20 P.209-214.

128. Rooke J, Pan D, Xu T, Rubin GM. KUZ, a conserved metalloprotease-disintegrin protein with two roles in Drosophila neurogenesis.// Science. 1996 V.273 P. 1227-1231.

129. Sambrook J., Fritsch E.F., Maniatis T. Molecular cloning. A laboratory manual. N.Y.: Cold Spring Harbor Lab. Press, 1989.

130. Sanger F., Nicklen S. Coulson A.K. DNA sequencing with chain-termination ingibitors// Proc. Nat.Acad.Sci. USA.,1977 V.74.P.5463-5467.

131. Seugnet L., Simpson P., Haenlin M. Transcriptional regulation of Notch and Delta: requiment for neuroblast segregation in Drosophila. Development. 1997. v. 124 P. 2015-2025.

132. Shelly LL, Fuchs C, Miele L. Notch-1 inhibits apoptosis in murine erythroleukemia cells and is necessary for differentiation induced by hybrid polar compounds. J Cell Biochem, 1999. V.73 P.164-175.

133. Simpson P., Carteret C. 1990a. Proneural clusters: equivalence groups in the epithelium of Drosophila. //Development 110, P.927-932.

134. Simpson P. Lateral inhibition and the development of the sensory bristles of the adult peripheral nervous system of Drosophila.il Development, 1990b.V.l09 P.509-519.

135. Siren M. and Portin P. Interaction of Hairless, Delta, Enhancer of split and Notch genes of Drosophila melanogaster as expressed in adult morphology. //Genet. Res., 1989. V. 53 P. 23-26.

136. Skeath JB, Carroll SB. The achaete-scute complex: generation of cellular pattern and fate within the Drosophila nervous system.// FASEB J., 1994 Jul. V.8 P.714-721. Review.

137. Sun, X. and Artavanis-Tsakonas, S. Secreted forms of Delta and Serrate define antagonists of Notch signaling in Drosophila. //Development, 1997. V.l24 P. 34393448.

138. Sun, X., and Artavanis-Tsakonas, S., The intercellular deletions of Delta and Serrate define dominant negative forms of the Drosophila Notch ligands. //Development, 1996, V.122, p2465-2474.

139. Struhl G, Greenwald I. Presenilin is required for activity and nuclear access of Notch in Drosophila. //Nature, 1999. V.398 P.522-525.

140. Struhl G, Adachi A. Nuclear access and action of Notch in vivo. //Cell, 1998.V. 93 P.649-660.

141. Struhl G, Basler K. Organizing activity of wingless protein in Drosophila.!1 Cell,1993. Feb 26.V. 72 P.527-540.

142. Struhl G, Fitzgerald K, Greenwald I. Intrinsic activity of the Lin-12 and Notch intracellular domains in vivo. //Cell, 1993.V.74 P.331-345.

143. Tautz D., Hulskamp M., Sommer R.J. Whole mount in situ hybridization in Drosophila. In: In Situ Hybridization. A Practical Approach. /Ed. D.G. Wilkinson.1994. P.61-73.

144. Tax, F.E., Yeargers, J.J. and Thomas, J.H. Sequence of C. elegans lag-2 reveals a cell signalling domain shared with Delta and Serrate of Drosophila. //Nature, 1994. V.368 P. 150-154

145. Technau G.M., Campos-Ortega J.A. Cell autonomy of expression of neurogenic genes of Drosophila melanogaster.// Proc. Natl. Acad. Sci., V.84,1987, P.4500-4504.

146. Throckmorton L.H. The virilis species grouP. In The genetics and biology of Drosophila.// Ashburner M., ed., Acad. Press, 1982, V. 36, P. 227-296.

147. Thomas, U., Speicher, S. A. and Knust, E. The Drosophila gene Serrate encodes an EGF-like transmembrane protein with a complex expression pattern in embryos and wing discs.// Development, 1991. V. 111 P.749-61.

148. Vassin H., Bremer K.A., Knust E., Campos-Ortega J.A. The neurogenic locus Delta, of Drosophila melanogaster, is expressed in neurogenic territories and encodes a putative transmembrane protein with EGF-like repeats.// EMBO J. No.6, 1987, P. 3431-3440.

149. Vassin H, Vielmetter J, Campos-Ortega J A. Genetic interactions in early neurogenesis of Drosophila melanogaster. J Neurogenet. 1985 Nov, V.2 P.291-308.

150. Vervoort M., Dambly-Chaudiere C.,Ghysen A.// Curr. Opin. Neur. 1997. V.7. P. 21-28.

151. Wadsworth,S.C., Vincent,W.S. III. and Bilodeau-Wentworth,D. A Drosophila genomic sequence with homology to human epidermal growth factor receptor.// Nature, 1985.V. 314, P. 178-180.

152. Welshons W. J., Keppy T. The recombinational analysis of aberrations and the position of the Notch locus on the polytene chromosome of Drosophila. //Molec. gen. Genet., 1981. V. 181 P.319-324.

153. Wong, P.C., Zheng H., Chen H., Becher M.,Sisinathsinghji D., Trumbauer M.,Chen H. Y., Price L., Van der Ploeg L., Sisodia S. Presenilin 1 is required for Notch 1 and Dll 1 expression in the paraxial mesoderm. //Nature. 1997. V. 387. P. 288-292.

154. Yochem,J., Weston,K. and Greenwald,I.The Caenorhabditis elegans I in-12 gene encodes a transmembrane protein with overall similarity to Drosophila Notch. //Nature, 1988.V. 335,547-550.

155. Zhou L., Boulianne G.L. Comparison of the neuralized genes of Drosophila virilis and D. melanogaster. Genome. 1994. v. 37. p. 840-847.