Изучение последствий активации арил-гидрокарбонового рецептора человека in vivo в исследованиях на Drosophila melanogaster тема диссертации и автореферата по ВАК РФ 00.00.00, кандидат наук Акишина Ангелина Александровна

• Акишина Ангелина Александровна
• кандидат наук
• 2021

Оглавление диссертации кандидат наук Акишина Ангелина Александровна

Введние:

Глава 1. Обзор литературы

1.1. Структура и функции арил-гидрокарбонового рецептора

1.2. Механизм активации AhR

1.3. Лиганды AhR

1.3.1.Экзогенные лиганды AhR

1.3.2.Эндогенные лиганды AhR

1.4. Гены-мишени AhR

1.5.Гомологи AhR и ARNT у беспозвоночных

1.5.1.Гомологи AhR и ARNTу C. elegans

1.5.2.Гомологи AhR и ARNT у D. melanogaster

1.5.3.Гомология между арил-гидрокарбоновым рецептором млекопитающих и Spineless дрозофилы

1.6.Drosophila, трансформированная AhR мыши

1.6.1.D. melanogaster с эктопической экспрессией AhR мыши способны реагировать на диоксины

2.Гистоновые шапероны

2.1.Семейство белков NAP (Nucleosome Assembly Protein)

2.2.Подсемейство NAP1

2.3.CG5017 (Hanabi, Milkah, tNAP)

3.Дрожжевая двухкомпонентная система UAS/GAL4

Глава 2. Материалы и методы

4.1. Объекты исследования

4.2.Мутации D. melanogaster, используемые в работе

4.3.Линии D. melanogaster, используемые в работе

5.1. Генетические методы

5.1.1. Хромосомное картирование

5.2.1. Индукция экспрессии AhR человека в дистальных отделах ножных имагиналъных дисков Drosophila

5.2.2. Индукция экспрессии AhR человека в ножных и крыловых имагиналъных дисках Drosophila

5.2.3. Индукция эктопической экспрессии конструкции UAS-AhR в оогенезе Drosophila

5.2.4. Индукция эктопической экспрессии конструкции UAS-AhR в нейронах ЦНС Drosophila

5.2.5. Индукция убиквитарной эктопической экспрессии конструкции UAS-AhR в организме Drosophila

5.3. Получение дрозофил, генотипа UAS-AhR/GMR-GAL4; Pc4p1e5/+

5.3.1. Индукция эктопической экспрессии AhR человека в соматических клетках половой системы

5.3.2. Активация лигандом трансгенного белка человека AhR в линии мух UAS-AhR/ Tj-GAL4; ssaSc

6. Биохимические методы

6.1. Выделение ДНК

6.2. Метод амплификации фрагментов ДНК с помощью полимеразной цепной реакции (ПЦР)

6.3. Горизонтальный гель-электрофорез

6.4. Выделение РНК

6.5. Получение кДНК

6.6. Получение лизатов для Вестерн-блот анализа

6.7. Электрофорез в полиакриламидном геле (метод Лэммли) и Вестерн-блот-анализ

6.8. Метод ПЦР в реальном времени (ПЦР-РВ)

6.9. Метод инвертированной ПЦР

7. Методы иммунофлуоресцентного окрашивания

7.1. Иммунофлуорисцентное окрашивание яичников

7.2. Иммунофлуорисцентное окрашивание семенников

8. Приготовления препаратов кутикулы эмбрионов

9. Методы микроскопирования

9.1. Анализ клеток хаба

10. Биоинформатические методы

10.1. Прогнозирование сайтов XRE в геноме дрозофилы

10.2. Статистическая обработка данных

Глава 3. Результаты и обсуждение

11.1. Получение трансгенной линии UAS-AhR Drosophila melanogaster

11.2. Убиквитарная экспрессия AhR человека у D. melanogaster

11.3. Гены-мишени AhR человека у Drosophila

11.4. Анализ экспрессии генов-мишеней AhR в организме дрозофилы

11.5. Активация AhR в ножных и крыловых имагинальных дисках

11.6. Активация AhR в нервной системе

11.7. Анализ экспрессии генов-мишеней AhR в ЦНС дрозофилы

11.8. Активация AhR человека в генеративных клетках дрозофилы

11.9. Экзогенная активация AhR в глазных имагинальных дисках дрозофилы

11.10. Регуляция активности AhR человека эпигенетическими модификаторами хроматина группы Polycomb

12.1. Последствия эктопической активации AhR экзогенными лигандами/ксенобиотиками в ходе сперматогенеза D. melanogaster

12.2. Влияние экзогенных лигандов на экспрессию генов-мишеней AhR в семенниках дрозофилы

12.3. Влияние шаперона CG5017 на экспрессию генов-мишеней AhR в семенниках дрозофилы при воздействии экзогенных лигандов

Глава 4. Заключение

Выводы:

Список литературы

Список публикаций автора по теме работы

Приложение А

Введние:

Актуальность исследования и современное состояние проблемы

Одним из ключевых факторов регуляции метаболического ответа клеток млекопитающих на действие диоксинов и некоторых других экзотоксинов является арил-гидрокарбоновый (диоксиновый) рецептор (AhR). Белок AhR это лиганд-зависимый фактор транскрипции. В цитоплазме он связывается с лигандом, после чего активируется, перемещается в ядро, связывается с Xenobiotic Response Element (XRE) в районе генов-мишеней и участвует в регуляции их транскрипции.

AhR участвует в поддержании гомеостаза, регуляции процессов детоксикации, деления клеток, их дифференцировки, поляризации и программируемой смерти, формировании органно-тканевых структур, нервной, иммунной, сердечно-сосудистой, эндокринной, половой и выделительных систем у высших многоклеточных организмов [Ge, Elferink, 1998]. Расширение сферы вовлеченности AhR в регуляцию жизненно-важных процессов организма в ходе эволюции эукариот происходило путём усложнения сигнального пути.

Важно иметь в виду, что для организма необходимо, чтобы AhR работал в клетках, на нужном уровне: как повышение, так и понижение уровня его экспрессии пагубно для клетки, тканей и организма в целом целом [Poland, Knutson, 1982; Fernandez-Salguero et al., 1995; Schmidt et al., 1996; Mimura et al., 1997; Benedict et al., 2000]. Изменение уровня экспрессии AhR довольно частое явление. Понижение уровня его экспрессии часто сопутствует старению организма. К наиболее тяжёлым последствиям понижения уровня экспрессии AhR можно отнести повышение вероятности возникновения онкологических заболеваний и неспособность организма к полноценной защите от токсического действия ксенобиотиков [Nebert, 1989; Singh et al., 2009]. Эктопическое повышение уровня экспрессии AhR вызывает нарушения развития, органогенеза, гистогенеза, нервной,

иммунной, сердечно-сосудистой, эндокринной и генеративной систем. У позвоночных и человека причиной повышения экспрессии AhR чаще всего бывает воздействие ксенобиотиков. Они могут действовать опосредованно, запуская механизмы синтеза эндогенных лигандов - токсичных продуктов метаболизма, но могут действовать и непосредственно в случае обладания лигандной активностью по отношению к AhR.

Однако о регуляции AhR известно немного. Кроме того, неизвестны многие регулирующие его активность эндогенные факторы и лиганды, хотя потребность в их поиске очевидна, так как AhR играет важную роль в возникновении онкологических заболеваний.

Изучение механизмов действия и регуляции AhR сопряжено с неизбежной необходимостью контактировать с высокотоксичными веществами, что накладывает определённые ограничения на выполнение экспериментальных процедур. Чаще всего их выполняют на клеточных культурах, что ограничивает понимание последствий эктопической экспрессии AhR на процессы развития системных структур в условиях in vivo. В какой-то мере эти ограничения можно преодолеть, используя трансгенные линии Drosophila melanogaster, геном которых трансформирован конструкциями, содержащими ген AhR человека. Изучение механизмов действия AhR человека и поиск новых соединений, способных связываться с AhR в качестве лиганда и активировать его, в условиях in vivo с использованием дрозофилы как модельного объекта возможны, так как принцип функционирования гомолога AhR у позвоночных и беспозвоночных эволюционно консервативен. То обстоятельство, что большинство ксенобиотиков, активирующих AhR человека, не способны активировать AhR дрозофилы, позволят оценить специфичность их действия на гены-мишени AhR человека в условиях in vivo, вводя их в кормовую среду дрозофилы. Вместе с тем активация AhR человека в различных тканевых и органных системах дрозофилы даст возможность оценить компетенцию AhR человека к тканеспецифическому активирующему действию лигандов не

только экзогенного происхождения, но и эволюционно консервативных, эндогенных факторов дрозофилы в условиях in vivo.

Цель и задачи исследования

Цель работы: исследовать тканеспецифическое действие арил-гидрокарбонового рецептора человека на фоне его активации эндогенными и экзогенными лигандами в различных тканях и органах, используя в качестве модели Drosophila melanogaster, трансформированных конструктом, несущим AhR человека.

В ходе работы были поставлены следующие задачи:

1. Создать модельную систему для исследования последствий активации AhR человека in vivo.

2. Проанализировать последствия действия экзогенных лигандов AhR человека в полученной модельной системе.

а) Исследовать влияние убиквитарной экспрессии AhR человека на развитие дрозофилы.

б) Исследовать последствия тканеспецифической экспрессии AhR человека в тканях имагинальных глазных дисков, репродуктивной и нервной системы.

3. Выявить предполагаемые гены-мишени AhR человека в геноме Drosophila melanogaster и исследовать влияние его экзогенных лигандов на уровень их экспрессии в различных органах и тканях у дрозофил.

4. Исследовать вклад эпигенетических факторов в регуляцию индукции экспрессии генов-мишеней AhR его экзогенными лигандами.

Введение диссертации (часть автореферата) на тему «Изучение последствий активации арил-гидрокарбонового рецептора человека in vivo в исследованиях на Drosophila melanogaster»

Научная новизна работы

Впервые получена модельная система для исследования особенностей активации AhR человека в экспериментах in vivo.

Впервые показано активирующее действие не только экзогенных, но и

эндогенных лигандов эволюционно далёкого организма дрозофилы на экспрессию AhR человека. Показано, что ткани ЦНС, глазные имагинальные диски, генеративные клетки яичников и соматические клетки семенников дрозофил можно использовать для изучения последствий активации AhR человека экзогенными лигандами. Впервые показано, что наиболее сильные последствия активация AhR вызывает в органах и тканях, состоящих из активно делящихся клеток. На основе проведенных экспериментов показана обратимость последствий активации AhR и восстановления функции тканей, в которых происходит постоянная клеточная пролиферация и обновление, после отмены действия ксенобиотиков.

Впервые показано, что лиганды AhR, являющиеся по литературным данным агонистами, могут не только повышать, но и понижать уровень экспрессии генов-мишеней AhR в условиях in vivo.

Впервые показано, что действие лигандов-ксенобиотиков AhR на транскрипцию его генов-мишеней опосредовано действием гистоновых метилтрансфераз, гистоновых ацетилтрансфераз и гистонового шаперона семейства NAP CG5017/Hanabi. В совокупности полученные результаты расширяют представления о механизмах влияния AhR человека на процессы развития и биодеградации токсических факторов.

Научная и практическая значимость работы

Выявленные в работе стадии развития и органно-тканевые структуры дрозофилы, в которых происходит активация AhR человека эндогенными лигандами, позволят сфокусировать использование созданной трансгенной линии дрозофилы для изучения механизма активации AhR экзогенными лигандами в условиях in vivo. Полученную в ходе работы модельную систему можно использовать для оценки фармакологических и токсических свойств веществ - потенциальных лигандов AHR человека. Поскольку экзогенные лиганды AhR (ксенобиотики) и низкомолекулярные ингибиторы эпигенетических модификаторов часто используются в качестве

противоопухолевых препаратов, полученные результаты можно будет применить при разработке новых комбинаций лекарств для терапевтического лечения онкологических заболеваний. Результаты данной работы используются при чтении спецкурса лекций на биологическом факультете МГУ им. Ломоносова.

Основные положения, выносимые на защиту

1. Линия трансгенных D. melanogaster с контролируемой экспрессией гена AhR человека может служить модельной системой для изучения последствий его активации in vivo и выявления новых токсичных для человека лигандов.

2. Активация AhR человека лигандами-агонистами в тканях ЦНС, глазных имагинальных дисков, генеративных клетках яичников и соматических клетках семенников дрозофилы приводит как к повышению, так и понижению уровня экспрессии его генов-мишеней.

3. В ткани с активной пролиферацией повышение уровня экспрессии генов-мишеней AhR в ответ на действие его экзогенных лигандов в несколько раз больше, чем в той же ткани, где деление клеток прекращено или незначительно.

4. Воздействие ингибиторов гистоновой метилтрансферазы E(z) и гистоновой деацетилазы HDAC и нулевая мутация по гену, кодирующему Polycomb (ключевых эпигенетических факторов) повышают ответную реакцию генов-мишеней AhR на действие его экзогенных лигандов.

Степень достоверности и апробация результатов

Достоверность полученных результатов обеспечивается использованием откалиброванных приборов и качественных реактивов. Эксперименты были проведены в нескольких биологических повторностях, для анализа полученных данных использовали критерий Стьюдента и программное обеспечение REST.

Основные материалы диссертационной работы были представлены и

обсуждены на российских и международных конференциях: IX школе-конференции Института биологии развития им. Н.К. Кольцова РАН (Москва, 2013), X школе-конференции Института биологии развития им. Н.К. Кольцова РАН (Москва, 2014), XXV Российской конференции по электронной микроскопии (Черноголовка, 2014), XI школе-конференции Института биологии развития им. Н.К. Кольцова РАН (Москва, 2015), всероссийской конференции "Дрозофила в генетике и медицине" (Гатчина, 2017), конференции с международным участием "Актуальные проблемы биологии развития Института биологии развития им. Н.К. Кольцова РАН (Москва, 2017), конференции с международным участием "Физиология и биохимия сигнальных систем" (Москва, 2018), международной научной конференции студентов, аспирантов и молодых ученых «Ломоносов-2019» (Москва, 2019), XVIII школе-конференции с международным участием «Актуальные проблемы биологии развития» (Снегири, 2019), Пущинской школе-конференции молодых ученых «Биология - наука XXI века» (Пущино, 2019) и международном молодежном научном форуме «Ломоносов -2021» (Москва, 2021).

Публикации

По теме диссертационной работы опубликовано 17 печатных работ, из них статей в журналах, соответствующих Перечню ВАК и в журналах, цитируемых в международных базах Scopus, Web of Science - 4, получен патент РФ на изобретение No RU-2664433-C2.

Личный вклад автора

Все эксперименты выполнены автором лично или при его активном участии. Автором проведена статистическая обработка и анализ полученных результатов, проведен анализ данных литературы по широкому кругу вопросов, связанных с темой диссертации, а также сформулированы

положения и выводы. Все разделы диссертации и публикации, в которых излагаются основные результаты работы, подготовлены автором.

Структура и объем диссертации

Диссертационная работа изложена на 150 страницах и состоит из введения, обзора литературы, материалов и методов, результатов и обсуждения, заключения, выводов, списка цитируемой литературы (234 источника) и приложения. Содержит 40 рисунков и 10 таблиц.

Глава 1. Обзор литературы

1.1. Структура и функции арил-гидрокарбонового рецептора

Арил-гидрокарбоновый рецептор (AhR) является членом подгруппы белковых транскрипционных факторов basic helix-loop-helix-PER-ARNT-SIM (bHLH-PAS) надсемейства bHLH и является единственным лиганд-зависимым транскрипционным фактором этого семейства [Bersten et al., 2013]. Размер гена AhR человека составляет 47499 н.п. Мотив bHLH находится рядом с N-концевой частью белка AhR и является общим для различных факторов транскрипции. Члены bHLH-суперсемейства имеют два функционально отличительных и высоко консервативных домена. Первый домен - основной (щелочной) это область, которая участвует в связывании фактора транскрипции с ДНК. Второй домен - HLH область, которая облегчает белок-белковые взаимодействия. Кроме того, в белке AhR содержатся два PAS-домена: PAS A и PAS B, которые являются участками длиной 200-350 а. о. и обладают высокой гомологией к белковым доменам, которые были первоначально найдены у D. melanogaster. Домен PAS (PER-AhR-SIM) является посредником димеризации и назван в честь трёх основателей семейства: гена дрозофилы Period (Per), гена млекопитающих AhR и гена дрозофилы Single-minded (Sim). Домены PAS обеспечивают специфические вторичные взаимодействия с другими PAS- доменами, содержащимися в белках, и таким образом способствуют образованию гетеродимерных и гомодимерных белковых комплексов [Ema et al., 1992].

AhR является ключевым компонентом метаболического ответа на чрезвычайно распространенные, токсичные и стойкие диоксиновые загрязнители окружающей среды [Fernandez-Salguero et al., 1995; Meharg, Killham, 2003; Mimura et al., 1997; Schmidt, Bradfield, 1996]. Диоксины оказывают токсическое воздействие на печень и эпидермис, способствуют тератогенезу, аутоиммунным реакциям и канцерогенезу [Steenland et al., 2004; Bock, Kohle, 2006].

Обнаружили этот белок при поиске рецептора, который, с высокой аффинностью, связывает 2,3,7,8-тетрахлордибензо-^-диоксин (TCDD, диоксин). Оказалось, он обладает устойчивой гиперактивацией, которая вызывает множество токсикологических последствий. Период полувыведения TCDD у людей составляет приблизительно 10 лет из-за его неспособности метаболизироваться до дипольного производного, необходимого для выведения из организма. Исследование, проведенное с помощью технологии ДНК- микрочипов, установило, что AhR либо прямо, либо косвенно регулирует экспрессию многих генов [Sato et al., 2008]. Эти исследования показали, что AhR регулирует гены, вовлеченные в широкий спектр биохимических путей, включая энергетический метаболизм, синтез липидов и холестерина, метаболизм ксенобиотиков и т.д. Проведение различных экспериментов на нокаутированных по гену AhR мышах помогло изучить влияния его экспрессии на восприимчивость организма к канцерогенам. Известно, что AhR также участвует в различных клеточных процессах, таких как: клеточный цикл, функционировании эпителиального барьера, миграции клеток и функционировании иммунитета [Murray et al., 2014].

1.2. Механизм активации AhR

До воздействия лиганда AhR находится в цитоплазме в комплексе с шапероновым димером HSP90 и белком XAP2 (Х-ассоциированный белок 2 вируса гепатита В). При связывании с лигандом-агонистом белковый комплекс AhR транслоцируется в ядро, где ARNT (арил-гидрокарбоновый нуклеотранслокатор) замещает шапероновый димер HSP90, что приводит к образованию гетеродимера AhR::ARNT (рис. 1). Этот гетеродимер способен связываться со специфической высококонсервативной восьминуклеотидной последовательностью XRE (Xenobiotic Response Element или Dioxin Response Element, DRE) - 5'-T/G/TCGTGA/CG/TA/T-3'. Она находится в регуляторной зоне генов, кодирующих белки семейства цитохромов и множества других

AhR-зависимых генов. Как AhR, так и ARNT могут взаимодействовать с коактиваторами (такими, как коактиватор стероидных рецепторов 1 (SRC1/NCoA1), белком взаимодействующий с глутаматным рецептором 1 (GRIP1/ NCoA2) и коактиватором ядерных рецепторов 3 (p/CIP)), это приводит к активации транскрипции таких генов как CYP1A1 и GST [Beischlag et al., 2002].

Одним из генов-мишеней AhR является CYP1A1, его экспрессия индуцируется AhR через множественные DRE. Функция белка CYP1A1 заключается в метаболизме ряда прокарциногенов, таких как бензо(а)пирен, до промежуточных соединений, которые могут взаимодействовать с ДНК с образованием аддуктов, что приводит к последующему мутагенезу [Murray et al., 2014].

Рисунок 1. Схема активации арил-гидрокарбонового рецептора экзогенным лигандом - бензо(а)пиреном (В[а]Р). Описание в тексте.

Также существует механизм негативной регуляции AhR. После индуцированной лигандом активации и ядерного экспорта [1кШ:а et а1., 1998, 2000] рецептор деградирует через 26 S протеасомный путь [Pollenz,

1996; Davarinos, Pollenz, 1999; Roberts, Whitelaw, 1999; Ma, Baldwin, 2000].

Кроме того, активность комплекса AhR::ARNT может регулироваться вторым механизмом при помощи транскрипционного репрессора, известного как репрессор арил-гидрокарбонового рецептора (AHRR). AHRR подавляет транскрипционную активность AhR, конкурируя с ним за связывание с ARNT. Комплекс ARNT::AHRR взаимодействует с XRE, но не способен активировать транскрипцию генов-мишеней [Перепечаева и др., 2006]. Эти два механизма, деградация AhR и снижение активности при помощи транскрипционного репрессора, могут служить для защиты организма от последствий гиперстимуляции транскрипции сильными агонистами и для обеспечения точного временного контроля работы AhR-зависимых генов.

1.3. Лиганды AhR

Как правило, лиганды AhR подразделяют на две категории: экзогенные (синтетические, техногенные) и эндогенные (биологического происхождения). Первыми обнаруженными лигандами AhR были синтетические галогенированные ароматические углеводороды: полихлорированные дибензодиоксины (ПХДД), дибензофураны, дифенилы и полициклические ароматические углеводороды (табл. 1). Дальнейшая работа исследователей была сосредоточена на поиске биологических лигандов. Лиганды естественного или натурального происхождения включают в себя производные триптофана, метаболиты гема, индиго, индирубин, тетрапирол и несколько пищевых каротиноидов.

Таблица 1. Соединения, оказывающие влияние на активность AhR [Murray al., 2014].

Активность Источник Примеры

Агонисты Ксенобиотики Галогенированные ароматические углеводороды 2,3,7,8-тетрахлордибензо-и-диоксин дибензофураны бифенилы

Полиароматические углеводороды 3-метилхолантрен бензо[а]пирен бензантрацены бензофлавон

Фармацевтические препараты Траниласт лефлуномид омепразол

Пищевые добавки Флаваноиды кверцетин галангин Индолы индол-3 -карбинол 3,3 -дииндолметан индоло[3,2Ь]карбазол

Эндогенного происхождения Метаболиты триптофана кинуреновая кислота кинуренин 6-ГогшуНпёо1о[3,2Ь]сагЬа2о1е индоксил сульфат

Прочие индирубин 7-кетохолестерол

Микрофлора 3-метилиндол триптантрин 1,4-дигидрокси-2-нафтоевая кислота малассезин

Антагонисты Ксенобиотики 6,2,4-триметоксифлавон ООТ351 СН-223191

Пищевые добавки ресвератрол

Селективные Ксенобиотики SGA360

модуляторы 3,4-диметокси-a-нафтофлавон

AhR 6-метокси- 1,3,8-трихлородибензофуран

1.3.1. Экзогенные лиганды AhR

Многочисленные химические вещества демонстрируют высокую аффинную способность связываться с AhR и могут изменять его активность в зависимости от вида лиганда. В течение многих лет основное внимание уделялось идентификации ксенобиотиков, которые проявляют сильную агонистическую активность, такие как стойкие плоские галогенированные полициклические углеводороды (ТХДД (TCDD) - тетрахлордибензо-пара-диоксин, ТХДФ - тетрахлордибензофуран, ПХБ - полихлорированные диоксиноподобные бифенилы) и полициклические ароматические углеводороды (бензо(а)пирен, бензантрацен и т.д.). Также недавно было выявлено множество разнообразных агонистов с низкой аффинностью [Denison et al., 2011]. Благодаря использованию различных систем анализа, способных обнаружить активность транскрипции AhR, многие коммерческие и потребительские продукты, например, фрукты, овощи и специи, были помечены в соответствии с их потенциалом активации AhR [Jeuken et al., 2003; Zhao et al., 2013]. В других исследованиях было обнаружено несколько препаратов, которые проявляют нецелевую активность, связываясь с AhR [Hu et al., 2007]. Кроме того, в ряде сообщений были указаны конкретные диетические компоненты, являющимися лигандами AhR. А именно -некоторые флавоноиды (например, кверцетин, апигенин, каемпферол), которые тканеспецифично проявляют агонистическую и антагонистическую активность по отношению к AhR [Zhang, et al., 2003; Van der Heiden et al., 2009]. Более того, крестоцветные овощи содержат значительное количество глюкозинолатов, которые при потреблении деградируют до индол-3-карбинола. Затем это соединение подвергается реакциям конденсации в кислой среде желудка, создавая несколько продуктов, которые способны

активировать AhR, в том числе и индол[3,2&]карбазол [Bjeldanes et al., 1991].

1.3.2. Эндогенные лиганды AhR

Помимо синтетических и химических веществ окружающей среды были также выявлены многочисленные естественные и эндогенные лиганды. Эта категория лигандов представлена химическими веществами, которые эндогенно синтезируются у высших организмов. Самыми яркими примерами являются: индигоиды, эквиленин, метаболиты гема, триптофана и арахидоновой кислоты. В основном эти лиганды были выделены из тканей млекопитающих [Nguyen, Bradfield, 2008].

1.4. Гены-мишени AhR

Одной из самых известных функций AhR является создание адаптивного защитного ответа на действие ксенобиотиков путем активации синтеза ферментов для их метаболизма [Lim, 2015]. И самыми известными на данный момент из генов-мишеней AhR являются гены, чьи белковые продукты участвуют в процессах биотрансформации ксенобиотиков. В первой фазе биотрансформации ксенобиотиков участвуют ферменты семейства цитохромов P450: CYP1A1, CYP1A2, CYP1B1 [Larigot et al., 2018]. Все эти гены относятся к первой батарее генов-мишеней AhR, но существует еще и вторая батарея - батарея генов Nrf2. Гены, входящие в эту батарею, участвуют в основном в процессах, направленных на защиту от оксидативного стресса. Часть генов, составляющих вторую батарею, являются прямыми мишенями AhR - NQO1, GSTA2, UGT1A1 и UGT1A6. Экспрессию других генов этой батареи AhR регулирует опосредованно через свой целевой ген Nrf2 [Köhle, Bock, 2007].

Этот регуляторный путь защищает животных, подвергнутых воздействию ксенобиотиков или оксидативному стрессу, через обнаружение этих веществ и последующей их утилизации. Однако, высокая степень консервативности этого рецептора среди видов [Hahn, 2002], характер его

экспрессии во время развития и во взрослых тканях [Abbott et al., 1995] и фенотипические изменения, наблюдаемые у мышей с дефицитом AhR [Fernandez-Salguero et al., 1995; Mimura et al., 1997; Schmidt et al., 1996], свидетельствуют о важной роли AhR в клеточной физиологии, которая не зависит от метаболизма ксенобиотиков.

Одним из самых интригующих и интересных аспектов биологии AhR является его способность стимулировать или ингибировать клеточную пролиферацию. Например, эмбриональные фибробласты мышей, нокаутированных по AhR, проявляют медленный рост и накопление в фазе G2/M клеточного цикла [Elizondo et al., 2000]. В клетках гепатомы человека (HepG2) малые двухцепочечные РНК siRNAs, комплементарные AhR, блокируют переход в G1/S фазу клеточного цикла и снижают уровень циклина D1 и E, а также CDO/4-зависимой циклин-киназы. Это подтверждает участие рецептора в процессе пролиферации [Abdelrahim et al., 2003]. TCDD также может влиять на экспрессию генов, участвующих в клеточной пролиферации (TGF-fí, IL-1fí и PAI- 2), в регуляции клеточного цикла (JunB и JunD) [Weiss et al., 2008] и в воспалительных процессах [Gaido, Maness, 1994; Hoffer et al., 1996; Kim et al., 2012]. В культуральных клетках рака молочной железы человека (MCF-7) белок NF- kB через свою субъединицу RelA физически взаимодействует с AhR [Tian et al., 1999], что приводит к трансактивации протоонкогена c-myc. Что касается клеточного цикла, то экспрессия JunD и впоследствии циклина A блокирует клеточное контактное торможение и способствует пролиферации [Weiss et al., 2008], этот процесс запускается с помощью AhR активированного TCDD через ARNT-независимый путь. Онкогенная роль AhR была продемонстрирована на мышиных моделях с конститутивной сверхэкспрессией активной формы AhR [Andersson et al., 2002]. Все эти результаты свидетельствуют о том, что AhR способствует клеточной пролиферации.

Однако в других исследованиях была выявлена антипролиферативная активность AhR. AhR стимулирует транскрипцию гена-супрессора опухоли

p27 (кодирует ингибитор циклин-зависимой киназы Kipl) в не пролиферативных клетках гепатомы или в тимусе плода [Kolluri et al., 1999; Puga et al., 2000]. AhR также регулирует функцию про-пролиферативного фактора транскрипции E2F1 (фактор E2F1 может быть ингибирован прямым взаимодействием с белком ретинобластомы pRb, функция которого зависит от наличия белка-коактиватора p300, который является гистонацетилтрансферазой) тремя различными способами. 1) TCDD активирует физическое взаимодействие между AhR и pRb, которое способствует его связыванию с E2F1 и останавливает клеточный цикл [Huang, Elferink, 2005]; 2) при активации TCDD AhR способен замещать p300 на E2F1-зависимых промоторах, что блокирует реорганизацию хроматина и приводит к ингибированию E2F1 и остановке клеточного цикла [Marlowe et al., 2004]; 3) и наконец, было обнаружено прямое ингибирующее взаимодействие между AhR и E2F1, которое приводило к нарушению сократимости кардиомиоцитов [Laiosa et al., 2016; Wang et al., 2016].

Недавно на мышиной модели по индуцированию колита было показано, что FICZ (6-формилиндол[3,2-Ь]карбазол, высокоаффинный эндогенный лиганд AhR) подавляет функцию кишечного барьера посредством снижения экспрессии генов IL-6 и Claudin-2 [Ma et al., 2018].

Кроме того, AhR может влиять на экспрессию некоторых генов опосредованно, через свои прямые гены-мишени или через воздействие на различные сигнальные пути. Например, AhR регулирует один из важнейших опухолевых супрессоров - p53 [Mathieu et al., 2001] и через него влияет на экспрессию RBL2 (p130) [Jackson et al., 2005]. Также примером опосредованной регуляции может служить функциональная перекрестная связь между сигнальными путями AhR и Wnt/p-катенина, которая была открыта на модели регенерации тканей рыбок данио-рерио [Mathew et al., 2009]. Именно через этот сигнальный путь идет регуляция экспрессии гена Mgat1 [Akiva, Birgul-Iyison, 2018].

В заключение стоит сказать, что AhR прямо и опосредованно

регулирует огромное количество генов, участвующих в поддержании гомеостаза, регуляции процессов детоксикации, деления клеток [Ge, Elferink, 1998], их дифференцировки, поляризации и программируемой смерти, формировании органно-тканевых структур, нервной, иммунной, сердечнососудистой, эндокринной, генеративной и выделительных систем у высших многоклеточных организмов [Akahoshi et al., 2006; Gasiewicz et al., 2010]. В их числе такие гены, как c-myc, p130, nfkb, jun, cdc42 [Xu et al., 2017], p21 [O'Donnell et al., 2017], Mgat1, p53, Sox11 [Gohlke et al., 2009] - уровень экспрессии их гомологов у дрозофилы мы анализировали в этой работе.

1.5. Гомологи AhR и ARNT у беспозвоночных 1.5.1. Гомологи AhR и ARNTу C. elegans

У C. elegans ортологи AhR и ARNT кодируются генами ahr-1 и aha-1 (кодируют белки AHR-1 и AHA-1) соответственно [Powell-Coffman et al., 1998].

Нервная система взрослого гермафродита C. elegans состоит из 302 нейронов, включая не менее 118 нейрональных подтипов [White et al., 1986]. Каждый отдельный нейрон характеризуется своей историей индивидуального развития, морфологией клеток и аксонов, синоптическими связями и паттерном экспрессии генов. Исследования, проведенные на мутантах, показали, что факторы транскрипции играют ключевую роль во время спецификации и дифференцировки судьбы нейрональных клеток у C. elegans [Hallam et al., 2000; Altun-Gultekin et al., 2001; Sarafi-Reinach et al., 2001].

Молекулярные основы нейронных подтипов также интенсивно изучались на дрозофиле и центральной нервной системе позвоночных, и современные модели предполагают, что судьба нейрональных клеток определяется экспрессией и активацией уникальных комбинаций транскрипционных факторов [Jurata et al., 2000; Shirasaki, Pfaff, 2002]. У C. elegans транскрипционный комплекс AHR-1 играет ключевую роль в

программах дифференцировки нейронов, принадлежащих к нескольким подтипам. Предполагается, что функция ahr-1 была необходима для работы программ дифференциации нейронов URXR/L, AQR и PQR, которые контактируют с псевдоцеломной жидкостью и регулируют социальное пищевое поведение. В этих клетках AHR-1 действует после UNC-86, активируя экспрессию по крайней мере двух специфичных клеточных маркеров: gcy-32:GFP и npr-1:GFP. Генетическая инактивация URXR/L, AQR и PQR почти полностью подавляет npr-1- опосредованное скученное поведение [Coates, de Bono, 2002]. Напротив, мутация ahr-1 (ia03) только частично подавляет это поведение.

Клетки сенсорных нейронов AVM и PLMR/L у мутантов ahr-1 (ia03) также развиваются аберрантно, о чем свидетельствуют дефекты миграции клеток и аксонов AVM и неправильное расположение PLMR/L. Экспрессия специфичных для сенсорных клеток маркеров mec-18:GFP и mec-7:GFP не нарушается у мутантов ahr-1 (ia03). Это говорит о том, что AHR-1 действует совместно с другими внутренними и внеклеточными факторами для выполнения программ развития AVM и PLM (группа нейронов, которая состоит из двух сенсорных нейронов PLMR и PLML).

Наличие «дополнительной клетки PLM» у некоторых мутантов ahr-1 (ia03) очень интригует. Такой фенотип предполагает, как минимум, две гипотезы. Первая из них заключается в том, что два близких линейных родственника PLM подвергаются запрограммированной клеточной гибели и для эффективной реализации этого процесса, вероятно, требуется ahr-1. Эта гипотеза согласуется с другими исследованиями, которые показали, что AHR-активирующие лиганды могут вызывать гибель клеток яичников мыши или клеток головного мозга рыбок данио-рерио [Matikainen et al., 2001; Dong et al., 2002]. И вторая предполагает, что потеря ahr-1 может привести к тому, что другая клетка, такая как ALN, будет неправильно дифференцироваться в PLM.

AHR-1:GFP также экспрессируется в RMEL и RMER (моторные

нейроны RME, которые контролируют движения головы и экспрессируют нейротрансмиттер ГАМК). Хуанг и Джин [Huang et al., 2004] выделили в процессе скрининга мутаций еще один аллель, характеризующийся потерей функции ahr-1, который изменяет клеточную судьбу RME. Позже было показано, что в отсутствие функций ahr-1 или aha-1, RMEL и RMER детерминируются по пути RMEV и RMED. Кроме того, эктопическая экспрессия ahr-1 в RMEV и RMED может трансформировать эти клетки в RMEL/V-подобные нейроны. Это подтверждает модель взаимодействия AHR-1 и AHA-1 в регуляции дифференцировки нейрональных клеток [Qin, Powell-Coffman, 2004].

1.5.2. Гомологи AhR и ARNTу D. melanogaster

Ближайшим известным гомологом AhR у дрозофилы является белок Spineless (Ss). Как и у млекопитающих этот белок является транскрипционным фактором семейства basic-helix-loop-helix-PAS (bHLH-PAS). Он необходим для правильного развития дистальной части антенны, тарсальных сегментов ног и нормального роста щетинок.

Специфичность сегментов туловища и постериорной области головы Drosophila контролируются гомейозисными генами, которые входят в комплексы Antennapedia (ANT-C) и bithorax (BX-C) [Duncan, 1987; Lewis, 1978; Kaufman et al., 1990]. ANT-C и BX-C определяют большинство аспектов специализации сегмента тела, но, по крайней мере, три структуры развиваются независимо от них. Во-первых, формирование крыла на втором грудном сегменте (Т2) не контролируется генами ANT-C и BX-C [Carroll et a!., 1995]. Наоборот, работа этих генов предотвращает развитие крыла. Во-вторых, развитие антенны не требует вклада генов ANT-C и BX-C, так как они не экспрессируются в антенном сегменте [Kaufman et al., 1990]. В-третьих, образование дистального сегмента ноги (лапки) в Т2, не зависит от генов комплекса ANT-C или BX-C, поскольку у клонов гомозиготных по нулевым аллелям тех генов, которые определяют идентификацию сегментов торакса

(Scr, Antp или Ubx), сегменты лапки второй пары ног развиваются нормально [Struhl, 1981, 1982; Abbott, Kaufman, 1986]. Однако эти гены играют важную роль во время развития проксимальной области второй пары ног и в развитии проксимальной и дистальной областей первой и третьей пары ног [Struhl, 1982].

Список литературы диссертационного исследования кандидат наук Акишина Ангелина Александровна, 2021 год

Список литературы

1. Бирюкова, И.В. Изучение нового типа мутаций, индуцированных мобильными элементами у Drosophila melanogaster: диссертация канд. биол. наук: 03.00.26/ Бирюкова Инна Владимировна. - М., 2000. - 104 с.

2. Воронцова, Ю. Модуляция экспрессии генов эволюционный резерв адаптационных изменений морфогенеза конечностей насекомых / Ю. Воронцова и др. // Известия Российской академии наук. Серия биологическая. - 2012. - Т. 39.- № 2. - с. 186-193.

3. Воронцова Ю.Е. Функциональная активность арил-гидрокарбонового рецептора в первичных культурах клеток остеогенной саркомы человека / Воронцова и др. // Вестник Московского университета. Серия 16. Биология. -2020. - Т. -75. - №4. - С. 291-295.

4. Котов, А. А. Функции РНК-хеликазы Belle (DDX3) в поддержании и дифференцировке ранних герминальных клеток в процессе сперматогенеза у Drosophila melanogaster: диссертация канд. биол. наук: 03.01.03 / Котов Алексей Александрович. - М., 2016. - 117 с.

5. Нефедова Л. Drosophila melanogaster как модель генетики развития: современные подходы и перспективы / Л. Нефедова // Онтогенез. - 2020. - Т. 51. -№ 4. - с. 243-253.

6. Перепечаева, М.Л. Влияние холодового стресса на экспрессию генов AhR-зависимого пути регуляции CYP1 в печени крыс / М.Л. Перепечаева, Ю.А. Сидорова, А.Ю. Гришанова // Бюллетень экспериментальной биологии и медицины. - 2006. - Т. 141. - № 3. - с. 287-291.

7. Способ оценки фармакологических и токсикологических свойств веществ - радио-, токсикопротекторов и радио-, токсикосенсибилизаторов: пат. 2 534 822 Рос. Федерация. № 2012155743/10 / Кузин Б. А.; заявл. 21.12.12; опубл. 12.10.14.

8. Черезов, Р.О. Характеристика регуляторной зоны перекрывающихся генов lawc и Trf2 у Drosophila melanogaster: диссертация канд. биол. наук: 03.02.07 / Черезов Роман Олегович. - М., 2013. - 125 с.

9. Abbott, B.D. Developmental expression of two members of a new class of transcription factors: I. Expression of aryl hydrocarbon receptor in the C57BL/6N mouse embryo / B.D. Abbott, L.S. Birnbaum, G.H. Perdew // Dev. Dyn. - 1995. -Vol. 204. -№ 2. - P. 133-143.

10. Abbott, M.K. The relationship between the functional complexity and the molecular organization of the Antennapedia locus of Drosophila melanogaster / M.K. Abbott, T.C. Kaufman // Genetics. - 1986. - Vol. 114. - № 3. - P. 919-942.

11. Abdelrahim, M. Aryl hydrocarbon receptor gene silencing with small inhibitory RNA differentially modulates Ah-responsiveness in MCF-7 and HepG2 cancer cells / M. Abdelrahim, R. Smith, S. Safe // Mol. Pharmacol. - 2003. - Vol. 63. -№ 6. - P. 1373-1381.

12. Aguilar-Gurrieri, C. Structural evidence for Nap1-dependent H2A-H2B deposition and nucleosome assembly / C. Aguilar-Gurrieri et al. // EMBO J. - 2016. -Vol. 35. - № 13. - P. 1465-1482.

13. Akahoshi, E. Over-expression of AhR (aryl hydrocarbon receptor) induces neural differentiation of Neuro2a cells: neurotoxicology study / E. Akahoshi, S. Yoshimura, M. Ishihara-Sugano // Environ. Health. - 2006. - Vol. 5. - P. 24.

14. Akishina A.A. Xenobiotic-induced activation of human aryl hydrocarbon receptor target genes in Drosophila is mediated by the epigenetic chromatin modifiers / Akishina et al. // Oncotarget. - 2017. - V. 8. - № 61. - P. 102934-102947.

15. Akishina A.A. NAP Family CG5017 Chaperone Pleiotropically Regulates Human AHR Target Genes Expression in Drosophila Testis / Akishina et al. // Int. J. Mol. Sci. - 2018. - V. 20. - № 1. - P. 118.

16. Akiva, I. MGAT1 is a novel transcriptional target of Wnt/ß-catenin signaling pathway / I. Akiva, N. Birgül Iyison // BMC Cancer. - 2018. - Vol. 18. - P. 60.

17. Altman, R. Control of mitotic events by Nap1 and the Gin4 kinase / R. Altman, D. Kellogg // J. Cell. Biol. - 1997. - Vol. 138. - № 1. - P. 119-130.

18. Altun-Gultekin, Z. A regulatory cascade of three homeobox genes, ceh-10, ttx-3 and ceh-23, controls cell fate specification of a defined interneuron class in C. elegans / Z. Altun-Gultekin et al. // Development. - 2001. - Vol. 128. - № 11. -P. 1951-1969.

19. Andersson, P. A constitutively active dioxin/aryl hydrocarbon receptor induces stomach tumors / P. Andersson et al. // Proc. Natl. Acad. Sci. U. S. A. - 2002. -Vol. 99. - № 15. - P. 9990-9995.

20. Andrews, A.J. The histone chaperone Nap1 promotes nucleosome assembly by eliminating nonnucleosomal histone DNA interactions / A.J. Andrews et al. // Mol. Cell. - 2010. - Vol. 37. - № 6. - P. 834-842.

21. Attia, M. Nap1l2 promotes histone acetylation activity during neuronal differentiation / M. Attia et al. // Mol. Cell. Biol. - 2007. - Vol. 27. - № 17. - P. 60936102.

22. Attia, M. Nucleosome assembly proteins and their interacting proteins in neuronal differentiation: Factors controlling neural stem cells differentiation and renewal / M. Attia et al. // Arch. Biochem. Biophys. - 2013. - Vol. 534. - № 1. - P. 2026.

23. Barna, B. Arabidopsis NAP-related proteins (NRPs) contribute to the coordination of plant growth, developmental rate, and age-related pathogen resistance under short days / B. Barna et al. // Plant Sci. - 2018. - Vol. 267. - P. 124-134.

24. Beischlag, T.V. Recruitment of the NCoA/SRC-1/p160 Family of Transcriptional Coactivators by the Aryl Hydrocarbon Receptor/Aryl Hydrocarbon

Receptor Nuclear Translocator Complex / T.V. Beischlag et al. // Mol. Cell. Biol. -2002. - Vol. 22. - № 12. - P. 4319-4333.

25. Bellen, H.J. The fruit fly at the interface of diagnosis and pathogenic mechanisms of rare and common human diseases / H.J. Bellen, M.F. Wangler, S. Yamamoto // Hum. Mol. Genet. - 2019. - Vol. 28. - № R2. - P. R207-R214.

26. Benedict, J.C. Physiological role of the aryl hydrocarbon receptor in mouse ovary development / J.C. Benedict et al. // Toxicol.l Sci. - 2000. - Vol. 56. - № 2. -P. 382-388.

27. Bersten, D.C. bHLH-PAS proteins in cancer / D.C. Bersten et al. // Nat. Rev. Cancer. - 2013. - Vol. 13. - № 12. - P. 827-841.

28. Bjeldanes, L.F. Aromatic hydrocarbon responsiveness-receptor agonists generated from indole-3-carbinol in vitro and in vivo: comparisons with 2,3,7,8-tetrachlorodibenzo-p-dioxin / L.F. Bjeldanes et al. // Proc. Natl. Acad. Sci. U. S. A. -1991. - Vol. 88. - № 21. - P. 9543-9547.

29. Bock, K.W. Ah receptor: Dioxin-mediated toxic responses as hints to deregulated physiologic functions / K.W. Bock, C. Köhle // Biochem. Pharmacol. -2006. - Vol. 72. - Ah receptor. - № 4. - P. 393-404.

30. Bogdan, S. Sra-1 interacts with Kette and Wasp and is required for neuronal and bristle development in Drosophila / S. Bogdan et al. // Development. -2004. - Vol. 131. - № 16. - P. 3981-3989.

31. Brand, A.H. Targeted gene expression as a means of altering cell fates and generating dominant phenotypes / A.H. Brand, N. Perrimon // Development. - 1993. -Vol. 118. - № 2. - P. 401-415.

32. Brennan, C.M. HuR and mRNA stability / C.M. Brennan, J.A. Steitz // Cell Mol. Life Sci. - 2001. - Vol. 58. - № 2. - P. 266-277.

33. Brown, A.E. Short-term starvation of immune deficient Drosophila improves survival to gram-negative bacterial infections / A.E. Brown et al. // PloS One. - 2009. - Vol. 4. - № 2. - P. e4490.

34. Brown, J.B. Diversity and dynamics of the Drosophila transcriptome / J.B. Brown et al. // Nature. - 2014. - Vol. 512. - № 7515. - P. 393-399.

35. Busbee, P.B. Use of natural AhR ligands as potential therapeutic modalities against inflammatory disorders / P.B. Busbee et al. // Nutr. Rev. - 2013. - Vol. 71. -№ 6. - P. 353-369.

36. Butler, R.A. An aryl hydrocarbon receptor (AHR) homologue from the soft-shell clam, Mya arenaria: evidence that invertebrate AHR homologues lack 2,3,7,8-tetrachlorodibenzo-p-dioxin and beta-naphthoflavone binding / R.A. Butler et al. // Gene. - 2001. - Vol. 278. - № 1-2. - P. 223-234.

37. Canela, N. The SET protein regulates G2/M transition by modulating cyclin B-cyclin-dependent kinase 1 activity / N. Canela et al. // J. Biol. Chem. - 2003. -Vol. 278. - № 2. - P. 1158-1164.

38. Carroll, S.B. Homeotic genes and the regulation and evolution of insect wing number / S.B. Carroll, S.D. Weatherbee, J.A. Langeland // Nature. - 1995. -Vol. 375. - № 6526. - P. 58-61.

39. Céspedes, M.A. Dioxin toxicity in vivo results from an increase in the dioxin-independent transcriptional activity of the aryl hydrocarbon receptor / M.A. Céspedes, M.I. Galindo, J.P. Couso // PLoS One. - 2010. - Vol. 5. - № 11.

40. Chai, Z. SET-related cell division autoantigen-1 (CDA1) arrests cell growth / Z. Chai et al. // J. Biol. Chem. - 2001. - Vol. 276. - № 36. - P. 33665-33674.

41. Chang, L. Histones in transit: cytosolic histone complexes and diacetylation of H4 during nucleosome assembly in human cells / L. Chang et al. // Biochemistry. - 1997. - Vol. 36. - № 3. - P. 469-480.

42. Chen, X. Histone chaperone Nap1 is a major regulator of histone H2A-H2B dynamics at the inducible GAL locus / X. Chen et al. // Mol. Cell. Biol. - 2016. -Vol. 36. - № 8. - P. 1287-1296.

43. Chevallier A. Etude du rôle du récepteur aux hydrocarbures aromatiques ou AhR dans ledéveloppement et l'homéostasie du système nerveux de la souris

C57BL/6J. - Paris V, 2012. - 152 p.

44. Coates, J.C. Antagonistic pathways in neurons exposed to body fluid regulate social feeding in Caenorhabditis elegans / J.C. Coates, M. de Bono // Nature. -2002. - Vol. 419. - № 6910. - P. 925-929.

45. Cohen, S.M. Proximal—distal pattern formation in Drosophila: cell autonomous requirement for Distal-less gene activity in limb development / S.M. Cohen, G. Jürgens // EMBO J. - 1989. - Vol. 8. - № 7. - P. 2045-2055.

46. Compagnone, N.A. Novel role for the nuclear phosphoprotein SET in transcriptional activation of P450c17 and initiation of neurosteroidogenesis / N.A. Compagnone et al. // Mol. Endocrinol. - 2000. - Vol. 14. - № 6. - P. 875-888.

47. Coumailleau, P. Definition of a minimal domain of the dioxin receptor that is associated with Hsp90 and maintains wild type ligand binding affinity and specificity / P. Coumailleau et al. // J. Biol.l Chem. - 1995. - Vol. 270. - № 42. - P. 25291-25300.

48. Crews, S.T. Remembrance of things PAS: regulation of development by bHLH-PAS proteins / S.T. Crews, C.-M. Fan // Curr. Opin. Genet. Dev. - 1999. -Vol. 9.- № 5. - P. 580-587.

49. Das, C. The histone shuffle: histone chaperones in an energetic dance / C. Das, J.K. Tyler, M.E.A. Churchill // Trends Bioche. Sci. - 2010. - Vol. 35. - № 9. -P. 476-489.

50. Davarinos, N.A. Aryl hydrocarbon receptor imported into the nucleus following ligand binding is rapidly degraded via the cytosplasmic proteasome following nuclear export / N.A. Davarinos, R.S. Pollenz // J. Biol.l Chem. - 1999. - Vol. 274. -№ 40. - P. 28708-28715.

51. Davies, E.L. Regulation of self-renewal and differentiation in adult stem cell lineages: lessons from the Drosophila male germ line / E.L. Davies, M.T. Fuller // Cold Spring Harb. Symp. Quant. Biol. - 2008. - Vol. 73. - P. 137-145.

52. Denison, M.S. Exactly the same but different: promiscuity and diversity in the molecular mechanisms of action of the aryl hydrocarbon (dioxin) receptor / M.S. Denison et al. // Toxicol. Sci. - 2011. - Vol. 124. - № 1. - P. 1-22.

53. Dong, W. 2,3,7,8-tetrachlorodibenzo-p-dioxin toxicity in the zebrafish embryo: local circulation failure in the dorsal midbrain is associated with increased apoptosis / W. Dong et al. // Toxicological Sciences. - 2002. - Vol. 69. - № 1. - P. 191201.

54. Doyen, C.M. A testis-specific chaperone and the chromatin remodeler ISWI mediate repackaging of the paternal genome / C.M. Doyen et al. // Cell Rep. -2015. - Vol. 13. - № 7. - P. 1310-1318.

55. Dubnau, J. The staufen/pumilio pathway is involved in Drosophila long-term memory / J. Dubnau et al. // Curr. Biol. - 2003. - Vol. 13. - № 4. - P. 286-296.

56. Duncan, D.M. Control of distal antennal identity and tarsal development in Drosophila by spineless-aristapedia, a homolog of the mammalian dioxin receptor / D.M. Duncan, E.A. Burgess, I. Duncan // Genes Dev. - 1998. - Vol. 12. - № 9. -P. 1290-1303.

57. Duncan, I. The bithorax complex / I. Duncan // Annu. Rev. Genet. - 1987. - Vol. 21. - № 1. - P. 285-319.

58. Eitoku, M. Histone chaperones: 30 years from isolation to elucidation of the mechanisms of nucleosome assembly and disassembly / M. Eitoku et al. // Cell. Mol. Life Sci. - 2008. - Vol. 65. - № 3. - P. 414-444.

59. Elizondo, G. Altered cell cycle control at the G(2)/M phases in aryl hydrocarbon receptor-null embryo fibroblast / G. Elizondo et al. // Mol. Pharmacol. -2000. - Vol. 57. - № 5. - P. 1056-1063.

60. Elsasser, S.J. Towards a mechanism for histone chaperones / S.J. Elsasser, S. D'Arcy // Biochim. Biophys. Acta. - 2013. - Vol. 1819. - № 3-4. - P. 211-221.

61. Ema, M. cDNA cloning and structure of mouse putative Ah receptor / M. Ema et al. // Biochem. Biophys. Res. Commun. - 1992. - Vol. 184. - № 1. - P. 246253.

62. Emmons, R.B. The spineless-aristapedia and tango bHLH-PAS proteins interact to control antennal and tarsal development in Drosophila / R.B. Emmons et al. // Development. - 1999. - Vol. 126. - № 17. - P. 3937-3945.

63. Fader, K.A. Convergence of hepcidin deficiency, systemic iron overloading, heme accumulation, and REV-ERBa/ß activation in aryl hydrocarbon receptor-elicited hepatotoxicity / K.A. Fader et al. // Toxicol. Appl. Pharmacol. - 2017. - Vol. 321. - P. 1-17.

64. Fan, Z. Tumor suppressor NM23-H1 is a granzyme A-activated DNase during CTL-mediated apoptosis, and the nucleosome assembly protein SET is its inhibitor / Z. Fan et al. // Cell. - 2003. - Vol. 112. - № 5. - P. 659-672.

65. Fernandez-Salguero, P. Immune system impairment and hepatic fibrosis in mice lacking the dioxin-binding Ah receptor / P. Fernandez-Salguero et al. // Science. -1995. - Vol. 268. - № 5211. - P. 722-726.

66. Firth, L.C. Extracellular signals responsible for spatially regulated proliferation in the differentiating Drosophila eye / L.C. Firth, N.E. Baker // Dev. Cell. -2005. - T. 8. - № 4. - C. 541-551.

67. Fujii-Nakata, T. Functional analysis of nucleosome assembly protein, NAP-1. The negatively charged COOH-terminal region is not necessary for the intrinsic assembly activity / T. Fujii-Nakata et al. // J. Biol. Chem. - 1992. - Vol. 267. - № 29. -P. 20980-20986.

68. Funakoshi, M. Overexpression of Larp4B downregulates dMyc and reduces cell and organ sizes in Drosophila / M. Funakoshi et al. // Biochem. Biophys. Res. Commun. - 2018. - Vol. 497. - № 2. - P. 762-768.

69. Gaido, K.W. Regulation of gene expression and acceleration of differentiation in human keratinocytes by 2,3,7,8-tetrachlorodibenzo-p-dioxin / K.W.

Gaido, S.C. Maness // Toxicol. Appl. Pharmacol. - 1994. - Vol. 127. - № 2. - P. 199208.

70. Galichet, A. Developmentally controlled farnesylation modulates AtNAP1;1 function in cell proliferation and cell expansion during Arabidopsis leaf development / A. Galichet, W. Gruissem // Plant Physiol. - 2006. - Vol. 142. - № 4. -P. 1412-1426.

71. Gamble, M.J. The histone chaperone TAF-I/SET/INHAT is required for transcription in vitro of chromatin templates / M.J. Gamble et al. // Mol. Cell. Biol. -2005. - Vol. 25. - № 2. - P. 797-807.

72. Gao, J. NAP1 family histone chaperones are required for somatic homologous recombination in Arabidopsis / J. Gao [et al.] // Plant Cell. - 2012. -Vol. 24. - № 4. - P. 1437-1447.

73. Gasiewicz, T.A. The aryl hydrocarbon receptor has an important role in the regulation of hematopoiesis: implications for benzene-induced hematopoietic toxicity / T.A. Gasiewicz, K.P. Singh, F.L. Casado // Chem. Biol. Interact. - 2010. - Vol. 184. -№ 1-2. - P. 246-251.

74. Gaudet, P. Phylogenetic-based propagation of functional annotations within the Gene Ontology consortium / P. Gaudet et al. // Brief. Bioinform. - 2011. - Vol. 12. - № 5. - P. 449-462.

75. Ge, N.L. A direct interaction between the aryl hydrocarbon receptor and retinoblastoma protein. Linking dioxin signaling to the cell cycle / N.L. Ge, C.J. Elferink // J. Biol. Chem. - 1998. - Vol. 273. - № 35. - P. 22708-22713.

76. Godt, D. Pattern formation in the limbs of Drosophila: bric à brac is expressed in both a gradient and a wave-like pattern and is required for specification and proper segmentation of the tarsus / D. Godt et al. // Development. - 1993. -Vol. 119. - № 3. - P. 799-812.

77. Gohlke, J.M. AhR-mediated gene expression in the developing mouse telencephalon / J.M. Gohlke et al. // Reprod. Toxicol. - 2009. - Vol. 28. - № 3. -P. 321-328.

78. Gorfinkiel, N. The homeobox gene Distal-less induces ventral appendage development in Drosophila / N. Gorfinkiel, G. Morata, I. Guerrero // Genes Dev. -1997. - Vol. 11. - № 17. - P. 2259-2271.

79. Gorski, S. Programmed cell death takes flight: genetic and genomic approaches to gene discovery in Drosophila / S. Gorski, M. Marra // Physiological Genomics. - 2002. - Vol. 9. - Programmed cell death takes flight. - № 2. - P. 59-69.

80. Granell, A.E. DmSAS is required for sialic acid biosynthesis in cultured Drosophila third instar larvae CNS neurons / A.E. von B. Granell et al. // ACS Chem. Biol. - 2011. - Vol. 6. - № 11. - P. 1287-1295.

81. Grossniklaus, U. Transcriptional silencing by polycomb-group proteins / U. Grossniklaus, R. Paro // Cold Spring Harb. Perspect. Biol. - 2014. - Vol. 6. - № 11. -P. a019331.

82. Hahn M.E. Aryl hydrocarbon receptors: diversity and evolution / M.E. Hahn // Chem. Biol. Interact. - 2002. - Vol. 141. - № 1-2. - P. 131-160.

83. Hallam, S. The C. elegans NeuroD homolog cnd-1 functions in multiple aspects of motor neuron fate specification / S. Hallam et al. // Development. - 2000. -Vol. 127. - № 19. - P. 4239-4252.

84. Hamilton, C.K. Testis-specific protein Y-encoded copy number is correlated to its expression and the field fertility of Canadian Holstein bulls / C.K. Hamilton et al. // Sex. Dev. - 2012. - Vol. 6. - № 5. - P. 231-239.

85. Hammond, C.M. Histone chaperone networks shaping chromatin function / C.M. Hammond et al. // Nat. Rev. Mol. Cell. Biol. - 2017. - Vol. 18. - № 3. - P. 141158.

86. Hankinson, O. The aryl hydrocarbon receptor complex / O. Hankinson // Annu. Rev. Pharmacol. Toxicol. - 1995. - Vol. 35. - P. 307-340.

87. Haruki, H. Involvement of template-activating factor I/SET in transcription of adenovirus early genes as a positive-acting factor / H. Haruki et al. // J. Virol. - 2006. - Vol. 80. - № 2. - P. 794-801.

88. Heshmati, Y. The histone chaperone NAP1L3 is required for haematopoietic stem cell maintenance and differentiation / Y. Heshmati et al. // Sci. Rep. - 2018. - Vol. 8. - № 1. - P. 11202.

89. Higgins, J.M.G. Nucleosome assembly proteins get SET to defeat the guardian of chromosome cohesion / J.M.G. Higgins, M. Herbert // PLoS genetics. -2013. - Vol. 9. - № 9. - P. e1003829.

90. Hoffer, A. Dioxin induces transcription of fos and jun genes by Ah receptor-dependent and -independent pathways / A. Hoffer, C.Y. Chang, A. Puga // Toxicol. Appl. Pharmacol. - 1996. - Vol. 141. - P. 238-247.

91. Holy, T. Developmental homeostasis reflected in symmetry of cell death in the Bar eye of Drosophila / T. Holy et al. // D. I. S. - 2017. - Vol. 100. - P. 167-169.

92. Hsu, C.-N. Maternal resveratrol therapy protects male rat offspring against programmed hypertension induced by TCDD and dexamethasone exposures: is it relevant to aryl hydrocarbon receptor? / C.-N. Hsu et al. // Int. J. Mol. Sci. - 2018. -Vol. 19. - № 8. - P. 2459.

93. Hu, R.J. A novel human homologue of yeast nucleosome assembly protein, 65 kb centromeric to the p57KIP2 gene, is biallelically expressed in fetal and adult tissues / R.J. Hu et al. // Human Molecular Genetics. - 1996. - Vol. 5. - № 11. -P. 1743-1748.

94. Hu, W. Induction of cyp1a1 is a nonspecific biomarker of aryl hydrocarbon receptor activation: results of large scale screening of pharmaceuticals and toxicants in vivo and in vitro / W. Hu et al. // Mol. Pharmacol. - 2007. - Vol. 71. - № 6. - P. 14751486.

95. Huang, G. Multiple mechanisms are involved in Ah receptor-mediated cell cycle arrest / G. Huang, C.J. Elferink // Mol. Pharmacol. - 2005. - Vol. 67. - № 1. -P. 88-96.

96. Huang, X. The AHR-1 aryl hydrocarbon receptor and its co-factor the AHA-1 aryl hydrocarbon receptor nuclear translocator specify GABAergic neuron cell fate in C. elegans / X. Huang, J.A. Powell-Coffman, Y. Jin // Development. - 2004. -Vol. 131. - № 4. - P. 819-828.

97. Ichimiya, T. The twisted abdomen phenotype of Drosophila POMT1 and POMT2 mutants coincides with their heterophilic protein O-mannosyltransferase activity / T. Ichimiya et al. // J. Biol. Chem. - 2004. - Vol. 279. - № 41. - P. 4263842647.

98. Ikuta, T. Nuclear localization and export signals of the human aryl hydrocarbon receptor / T. Ikuta et al. // J. Biol. Chem. - 1998. - Vol. 273. - № 5. -P. 2895-2904.

99. Ikuta, T. Nucleocytoplasmic shuttling of the aryl hydrocarbon receptor / T. Ikuta et al. // J. Biochem. - 2000. - Vol. 127. - № 3. - P. 503-509.

100. Ishida, T. ß-Naphthoflavone, an exogenous ligand of aryl hydrocarbon receptor, disrupts zinc homeostasis in human hepatoma HepG2 cells / T. Ishida, S. Takechi // J. Toxic. Sci. - 2019. - T. 44. - № 10. - C. 711-720.

101. Ishimi, Y. A protein which facilitates assembly of nucleosome-like structures in vitro in mammalian cells / Y. Ishimi et al. // Journal of Biochemistry. -1983. - Vol. 94. - № 3. - P. 735-744.

102. Ishimi, Y. Identification and molecular cloning of yeast homolog of nucleosome assembly protein I which facilitates nucleosome assembly in vitro / Y. Ishimi, A. Kikuchi // J. Biol. Chem. - 1991. - Vol. 266. - № 11. - P. 7025-7029.

103. Ito, T. Drosophila NAP-1 is a core histone chaperone that functions in ATP-facilitated assembly of regularly spaced nucleosomal arrays / T. Ito et al. // Mol. Cell. Biol. - 1996. - Vol. 16. - № 6. - P. 3112-3124.

104. Ito, T. p300-mediated acetylation facilitates the transfer of histone H2A-H2B dimers from nucleosomes to a histone chaperone / T. Ito et al. // Genes Dev. -2000. - Vol. 14. - № 15. - P. 1899-1907.

105. Jackson, M.W. p130/p107/p105Rb-dependent transcriptional repression during DNA-damage-induced cell-cycle exit at G2 / M.W. Jackson et al. // J. Cell Sci. -2005. - Vol. 118. - № Pt 9. - P. 1821-1832.

106. Jeuken, A. Activation of the Ah receptor by extracts of dietary herbal supplements, vegetables, and fruits / A. Jeuken et al. // Journal of Agricultural and Food Chemistry. - 2003. - Vol. 51. - № 18. - P. 5478-5487.

107. Johnstone, O. Translational regulation and RNA localization in Drosophila oocytes and embryos / O. Johnstone, P. Lasko // Annu. Rev. Genet. - 2001. - Vol. 35. -P. 365-406.

108. Jurata, L.W. Transcriptional mechanisms in the development of motor control / L.W. Jurata, J.B. Thomas, S.L. Pfaff // Curr. Opin. Neurobiol. - 2000. -Vol. 10. - № 1. - P. 72-79.

109. Kang, J. Bar Represses dPax2 and Decapentaplegic to Regulate Cell Fate and Morphogenetic Cell Death in Drosophila Eye / J. Kang et al. // PLoS One. - 2014. -Vol. 9. - № 2. - P. e88171.

110. Kaufman, T.C. Molecular and genetic organization of the Antennapedia gene complex of Drosophila melanogaster / T.C. Kaufman, M.A. Seeger, G. Olsen // Adv. Genet. - 1990. - Vol. 27. - P. 309-362.

111. Kawase, H. NAP-I is a functional homologue of TAF-I that is required for replication and transcription of the adenovirus genome in a chromatin-like structure / H. Kawase et al. // Genes Cells. - 1996. - Vol. 1. - № 12. - P. 1045-1056.

112. Kellogg, D.R. Members of the NAP/SET family of proteins interact specifically with B-type cyclins / D.R. Kellogg et al. // J. Cell. Biol. - 1995. - Vol. 130. - № 3. - P. 661-673.

113. Kent, W.J. BLAT—The BLAST-Like Alignment Tool / W.J. Kent // Genome Res. - 2002. - Vol. 12. - № 4. - P. 656-664.

114. Kepert, J.F. NAP1 modulates binding of linker histone H1 to chromatin and induces an extended chromatin fiber conformation / J.F. Kepert et al. // J. Biol. Chem. - 2005. - Vol. 280. - № 40. - P. 34063-34072.

115. Kido, T. The Y-linked proto-oncogene TSPY contributes to poor prognosis of the male hepatocellular carcinoma patients by promoting the pro-oncogenic and suppressing the anti-oncogenic gene expression / T. Kido, Y.-F.C. Lau // Cell Biosci. -2019. - Vol. 9. - P. 22.

116. Kim, J. Integration of positional signals and regulation of wing formation and identity by Drosophila vestigial gene / J. Kim et al. // Nature. - 1996. - Vol. 382. -№ 6587. - P. 133-138.

117. Kim, M.J. Inflammatory pathway genes belong to major targets of persistent organic pollutants in adipose cells / M.J. Kim et al. // Environ. Health Perspect. - 2012. - Vol. 120. - № 4. - P. 508-514.

118. Kimura, S. The Nap family proteins, CG5017/Hanabi and Nap1, are essential for Drosophila spermiogenesis / S. Kimura // FEBS Lett. - 2013. - Vol. 587. -№ 7. - P. 922-929.

119. Kohle, C. Coordinate regulation of Phase I and II xenobiotic metabolisms by the Ah receptor and Nrf2 / C. Kohle, K. Bock // Biochem. Pharmacol. - 2007. -Vol. 73. - P. 1853-62.

120. Koles, K. Functional characterization of Drosophila sialyltransferase / K. Koles, K.D. Irvine, V.M. Panin // J. Biol. Chem. - 2004. - Vol. 279. - № 6. - P. 43464357.

121. Kolluri, S.K. p27Kip1 induction and inhibition of proliferation by the intracellular Ah receptor in developing thymus and hepatoma cells / S.K. Kolluri et al. // Genes Dev. - 1999. - Vol. 13. - № 13. - P. 1742-1753.

122. Kozu, S. Temporal regulation of late expression of Bar homeobox genes during Drosophila leg development by Spineless, a homolog of the mammalian dioxin receptor / S. Kozu et al. // Dev. Biol. - 2006. - Vol. 294. - № 2. - P. 497-508.

123. Krajewski, W.A. The intrinsic stability of H2B-ubiquitylated nucleosomes and their in vitro assembly/disassembly by histone chaperone NAP1 / W.A. Krajewski // Biochim. Biophys. Acta. Gen. Subj. - 2020. - Vol. 1864. - № 3. - P. 129497.

124. Krick, R. Expression, alternative splicing and haplotype analysis of transcribed testis specific protein (TSPY) genes / R. Krick, S. Jakubiczka, J. Arnemann // Gene. - 2003. - Vol. 302. - № 1-2. - P. 11-19.

125. Kuzin, B.A. A new allele variant of ssa and its participation in regulating the proliferation of the stem elements of the leg and antenna imaginal disks in Drosophila melanogaster / B.A. Kuzin et al. // Ontogenez. - 1991. - Vol. 22. - № 2. -P. 212-216.

126. Kuzin, B.A. Combination of hypomorphic mutations of the drosophila homologues of aryl hydrocarbon receptor and nucleosome assembly protein family genes disrupts morphogenesis, memory and detoxification / B.A. Kuzin et al. // PLoS One. - 2014. - T. 9. - № 4.

127. Kuzin, B.A. Interaction of the ss and CG5017 genes in the regulation of morphogensis of limbs in Drosophila melanogaster / B.A. Kuzin et al. // Ontogenez. -2010. - Vol. 41. - № 5. - P. 364-369.

128. Laemmli, U.K. Cleavage of structural proteins during the assembly of the head of bacteriophage T4 / U.K. Laemmli // Nature. - 1970. - Vol. 227. - № 5259. -P. 680-685.

129. Laiosa, M.D. Effects of Developmental activation of the aryl hydrocarbon receptor by 2,3,7,8-tetrachlorodibenzo-p-dioxin on long-term self-renewal of murine hematopoietic stem cells / M.D. Laiosa et al. // Environ. Health Perspect. - 2016. -Vol. 124. - № 7. - P. 957-965.

130. Lankenau, S. Knockout targeting of the Drosophila napl gene and examination of DNA repair tracts in the recombination products / S. Lankenau et al. // Genetics. - 2003. - Vol. 163. - № 2. - P. 611-623.

131. Larigot, L. AhR signaling pathways and regulatory functions / L. Larigot et al. // Biochim. Open. - 2018. - Vol. 7. - P. 1-9.

132. Laskey, R.A. Nucleosomes are assembled by an acidic protein which binds histones and transfers them to DNA / R.A. Laskey et al. // Nature. - 1978. - Vol. 275. -№ 5679. - P. 416-420.

133. Lee, C. LASAGNA-Search: an integrated web tool for transcription factor binding site search and visualization / C. Lee, C.-H. Huang // Biotechniques. - 2013. -Vol. 54. - LASAGNA-Search. - № 3. - P. 141-153.

134. Lewis, E.B. A gene complex controlling segmentation in Drosophila / E.B. Lewis // Nature. - 1978. - Vol. 276. - № 5688. - P. 565-570.

135. Li, M.A. The large Maf factor Traffic Jam controls gonad morphogenesis in Drosophila / M.A. Li et al. // Nature Cell Biol. - 2003. - Vol. 5. - № 11. - P. 9941000.

136. Ligoxygakis, P. A serpin regulates dorsal-ventral axis formation in the Drosophila embryo / P. Ligoxygakis, S. Roth, J.-M. Reichhart // Curr. Biol. - 2003. -Vol. 13. - № 23. - P. 2097-2102.

137. Lim D. Rôle du récepteur des hydrocarbures aromatiques chez les cellules T auxiliaires dans le contrôle de la réponse immunitaire. - Québec, 2015. - 77 p.

138. Liu, Y. Structural Insights into ceNAP1 Chaperoning Activity toward ceH2A-H2B / Y. Liu et al. // Structure. - 2019. - Vol. 27. - № 12. - P. 1798-1810.e3.

139. Liu, Z. Molecular and reverse genetic characterization of NUCLEOSOME ASSEMBLY PROTEIN1 (NAP1) genes unravels their function in transcription and nucleotide excision repair in Arabidopsis thaliana / Z. Liu et al. // Plant J. - 2009. -Vol. 59. - № 1. - P. 27-38.

140. Livak, K.J. Analysis of relative gene expression data using real-time quantitative PCR and the 2(-Delta Delta C(T)) Method / K.J. Livak, T.D. Schmittgen // Methods. - 2001. - Vol. 25. - № 4. - P. 402-408.

141. Luger, K. Crystal structure of the nucleosome core particle at 2.8 A resolution / K. Luger et al. // Nature. - 1997. - Vol. 389. - № 6648. - P. 251-260.

142. Ma, Q. 2,3,7,8-tetrachlorodibenzo-p-dioxin-induced degradation of aryl hydrocarbon receptor (AhR) by the ubiquitin-proteasome pathway. Role of the transcription activaton and DNA binding of AhR / Q. Ma, K.T. Baldwin // J. Biol. Chem. - 2000. - Vol. 275. - № 12. - P. 8432-8438.

143. Ma, Y. 6-Formylindolo(3,2-b)carbazole induced aryl hydrocarbon receptor activation prevents intestinal barrier dysfunction through regulation of claudin-2 expression / Y. Ma et al. // Chem.-Biol.Interact. - 2018. - Vol. 288. - P. 83-90.

144. Machida, S. Nap1 stimulates homologous recombination by RAD51 and RAD54 in higher-ordered chromatin containing histone H1 / S. Machida et al. // Sci. Rep. - 2014. - Vol. 4. - P. 4863.

145. Mardon, G. dachshund encodes a nuclear protein required for normal eye and leg development in Drosophila / G. Mardon, N.M. Solomon, G.M. Rubin // Development. - 1994. - Vol. 120. - № 12. - P. 3473-3486.

146. Marheineke, K. Nucleosome assembly activity and intracellular localization of human CAF-1 changes during the cell division cycle / K. Marheineke, T. Krude // J. Biol. Chem. - 1998. - Vol. 273. - № 24. - P. 15279-15286.

147. Marlowe, J.L. The aryl hydrocarbon receptor displaces p300 from E2F-dependent promoters and represses S phase-specific gene expression / J.L. Marlowe et al. // J. Biol. Chem. - 2004. - Vol. 279. - № 28. - P. 29013-29022.

148. Mathew, L.K. AHR-dependent misregulation of Wnt signaling disrupts tissue regeneration / L.K. Mathew, M.T. Simonich, R.L. Tanguay // Biochem. Pharmacol. - 2009. - Vol. 77. - № 4. - P. 498-507.

149. Mathieu, M.C. Aromatic hydrocarbon receptor (AhR).AhR nuclear translocator- and p53-mediated induction of the murine multidrug resistance mdr1 gene by 3-methylcholanthrene and benzo(a)pyrene in hepatoma cells / M.C. Mathieu et al. // J. Biol. Chem. - 2001. - Vol. 276. - № 7. - P. 4819-4827.

150. Matikainen, T. Aromatic hydrocarbon receptor-driven Bax gene expression is required for premature ovarian failure caused by biohazardous environmental chemicals / T. Matikainen et al. // Nat. Genet. - 2001. - Vol. 28. - № 4. - P. 355-360.

151. Mattiroli, F. The right place at the right time: chaperoning core histone variants / F. Mattiroli, S. D'Arcy, K. Luger // EMBO Rep. - 2015. - Vol. 16. - № 11. -

P. 1454-1466.

152. McBryant, S.J. Preferential binding of the histone (H3-H4)2 tetramer by NAP1 is mediated by the amino-terminal histone tails / S.J. McBryant et al. // J. Biol. Chem. - 2003. - Vol. 278. - № 45. - P. 44574-44583.

153. McEwen, D.G. Puckered, a Drosophila MAPK phosphatase, ensures cell viability by antagonizing JNK-induced apoptosis / D.G. McEwen, M. Peifer // Development. - 2005. - T. 132. - № 17. - C. 3935-3946.

154. Meharg, A. Environment: A pre-industrial source of dioxins and furans / A. Meharg, K. Killham // Nature. - 2003. - Vol. 421. - P. 909-10.

155. Mertsalov, I.B. Characterisation of Drosophila CMP-sialic acid synthetase activity reveals unusual enzymatic properties / I.B. Mertsalov et al. // Biochem. J. -2016. - Vol. 473. - № 13. - P. 1905-1916.

156. Mimura, J. Loss of teratogenic response to 2,3,7,8-tetrachlorodibenzo-p-dioxin (TCDD) in mice lacking the Ah (dioxin) receptor / J. Mimura et al. // Genes Cells. - 1997. - Vol. 2. - № 10. - P. 645-654.

157. Miyaji-Yamaguchi, M. Involvement of nucleocytoplasmic shuttling of yeast Nap1 in mitotic progression / M. Miyaji-Yamaguchi et al. // Mo. Cell. Biol. -2003. - Vol. 23. - № 18. - P. 6672-6684.

158. Monnier, V. dJun and Vri/dNFIL3 are major regulators of cardiac aging in Drosophila / V. Monnier et al. // PLoS genetics. - 2012. - Vol. 8. - № 11. -P. e1003081.

159. Mortensen, E.M. Cell cycle-dependent assembly of a Gin4-septin complex / E.M. Mortensen et al. // Mol. Biol. Cell. - 2002. - Vol. 13. - № 6. - P. 2091-2105.

160. Mosammaparast, N. A role for nucleosome assembly protein 1 in the nuclear transport of histones H2A and H2B / N. Mosammaparast, C.S. Ewart, L.F. Pemberton // EMBO J. - 2002. - Vol. 21. - № 23. - P. 6527-6538.

161. Moshkin, Y.M. Histone chaperone NAP1 mediates sister chromatid resolution by counteracting protein phosphatase 2A / Y.M. Moshkin [et al.] // PLoS genet. - 2013. - Vol. 9. - № 9. - P. e1003719.

162. Moshkin, Y.M. Histone chaperones ASF1 and NAP1 differentially modulate removal of active histone marks by LID-RPD3 complexes during NOTCH silencing / Y.M. Moshkin et al. // Mol. Cell. - 2009. - Vol. 35. - № 6. - P. 782-793.

163. Mukherjee, A. Maternal expression and function of the Drosophila sox gene Dichaete during oogenesis / A. Mukherjee et al. // Dev. Dyn. - 2006. - Vol. 235. -№ 10. - P. 2828-2835.

164. Murray, I.A. Aryl hydrocarbon receptor ligands in cancer: friend and foe / I.A. Murray, A.D. Patterson, G.H. Perdew // Nat. Rev. Cancer. - 2014. - Vol. 14. -№ 12. - P. 801-814.

165. Narbonne-Reveau, K. The Cyclin-dependent kinase inhibitor Dacapo promotes genomic stability during premeiotic S phase / K. Narbonne-Reveau, M. Lilly // Mol. Biol. Cell. - 2009. - Vol. 20. - № 7. - P. 1960-1969.

166. Nebert, D.W. The Ah locus: genetic differences in toxicity, cancer, mutation, and birth defects / D.W. Nebert // Crit. Rev. Toxicol. - 1989. - Vol. 20. -№ 3. - P. 153-174.

167. Nguyen, L.P. The search for endogenous activators of the aryl hydrocarbon receptor / L.P. Nguyen, C.A. Bradfield // Chem. Res. Toxicol. - 2008. - Vol. 21. - № 1. - P. 102-116.

168. Norris, J.L. Functional interactions between the pelle kinase, Toll receptor, and tube suggest a mechanism for activation of dorsal / J.L. Norris, J.L. Manley // Genes Dev. - 1996. - Vol. 10. - № 7. - P. 862-872.

169. O'Donnell, E.F. The aryl hydrocarbon receptor is required for induction of p21cip1/waf1 expression and growth inhibition by SU5416 in hepatoma cells / E.F. O'Donnell et al. // Oncotarget. - 2017. - Vol. 8. - № 15. - P. 25211-25225.

170. Ohkuni, K. Genome-wide expression analysis of NAP1 in Saccharomyces cerevisiae / K. Ohkuni, K. Shirahige, A. Kikuchi // Biochem. Biophys. Res. Commun. -2003. - Vol. 306. - № 1. - P. 5-9.

171. Okuwaki, M. Functional characterization of human nucleosome assembly protein 1 -like proteins as histone chaperones / M. Okuwaki, K. Kato, K. Nagata // Genes Cells. - 2010. - Vol. 15. - № 1. - P. 13-27.

172. Oram, S.W. TSPY potentiates cell proliferation and tumorigenesis by promoting cell cycle progression in HeLa and NIH3T3 cells / S.W. Oram et al. // BMC cancer. - 2006. - Vol. 6. - P. 154.

173. Ozbun, L.L. Identification of differentially expressed nucleolar TGF-beta1 target (DENTT) in human lung cancer cells that is a new member of the TSPY/SET/NAP-1 superfamily / L.L. Ozbun et al. // Genomics. - 2001. - Vol. 73. -№ 2. - P. 179-193.

174. Park, Y.-J. Nucleosome assembly protein 1 exchanges histone H2A-H2B dimers and assists nucleosome sliding / Y.-J. Park et al. // J. Biol. Chem. - 2005. -Vol. 280. - № 3. - P. 1817-1825.

175. Park, Y.-J. The structure of nucleosome assembly protein 1 / Y.-J. Park, K. Luger // Proc. Natl. Acad. Sci. U. S. A. - 2006. - Vol. 103. - № 5. - P. 1248-1253.

176. Patel, F.B. The WAVE/SCAR complex promotes polarized cell movements and actin enrichment in epithelia during C. elegans embryogenesis / F.B. Patel et al. // Dev. Biol. - 2008. - Vol. 324. - № 2. - P. 297-309.

177. Pereira S. Análisis de los mecanismos implicados en el crecimiento y la muerte celular de Drosophila melanogaster. - Madrid, 2017. - 158 p.

178. Petersen, S.L. Distribution of mRNAs encoding the arylhydrocarbon receptor, arylhydrocarbon receptor nuclear translocator, and arylhydrocarbon receptor nuclear translocator-2 in the rat brain and brainstem / S.L. Petersen et al. // J. Comp. Neurol. - 2000. - Vol. 427. - № 3. - P. 428-439.

179. Pfaffl, M.W. Relative expression software tool (REST©) for group-wise comparison and statistical analysis of relative expression results in real-time PCR / M.W. Pfaffl, G.W. Horgan, L. Dempfle // Nucleic Acids Res. - 2002. - Vol. 30. - № 9.

- P. 10.

180. Poland, A. 2,3,7,8-tetrachlorodibenzo-p-dioxin and related halogenated aromatic hydrocarbons: examination of the mechanism of toxicity / A. Poland, J.C. Knutson // Annu. Rev. Pharmacol. Toxicol. - 1982. - Vol. 22. - № 1. - P. 517-554.

181. Pollenz, R.S. The aryl-hydrocarbon receptor, but not the aryl-hydrocarbon receptor nuclear translocator protein, is rapidly depleted in hepatic and nonhepatic culture cells exposed to 2,3,7,8-tetrachlorodibenzo-p-dioxin / R.S. Pollenz // Mol. Pharmacol. - 1996. - Vol. 49. - № 3. - P. 391-398.

182. Powell-Coffman, J.A. Caenorhabditis elegans orthologs of the aryl hydrocarbon receptor and its heterodimerization partner the aryl hydrocarbon receptor nuclear translocator / J.A. Powell-Coffman, C.A. Bradfield, W.B. Wood // Proc. Natl. Acad. of Sci. U.S.A. - 1998. - Vol. 95. - № 6. - P. 2844-2849.

183. Pueyo, J.I. The 11-aminoacid long Tarsal-less peptides trigger a cell signal in Drosophila leg development / J.I. Pueyo, J.P. Couso // Dev. Biol. - 2008. - Vol. 324.

- № 2. - P. 192-201.

184. Puffenberger, E.G. Mapping of sudden infant death with dysgenesis of the testes syndrome (SIDDT) by a SNP genome scan and identification of TSPYL loss of function / E.G. Puffenberger et al. // Proc. Natl. Acad. Sci. U. S. A. - 2004. - Vol. 101. - № 32. - P. 11689-11694.

185. Puga, A. The transcriptional signature of dioxin in human hepatoma HepG2 cells / A. Puga, A. Maier, M. Medvedovic // Biochem. Pharmacol. - 2000. -Vol. 60. - № 8. - P. 1129-1142.

186. Qiao, H. Nap1l1 Controls Embryonic Neural Progenitor Cell Proliferation and Differentiation in the Developing Brain / H. Qiao et al. // Cell Rep. - 2018. -Vol. 22. - № 9. - P. 2279-2293.

187. Qin, H. The Caenorhabditis elegans aryl hydrocarbon receptor, AHR-1, regulates neuronal development / H. Qin, J.A. Powell-Coffman // Dev. Biol. - 2004. -Vol. 270. - № 1. - P. 64-75.

188. Repnikova, E. Sialyltransferase regulates nervous system function in drosophila / E. Repnikova et al. // J. Neurosci. - 2010. - Vol. 30. - № 18. - P. 64666476.

189. Roberts, B.J. Degradation of the basic helix-loop-helix/Per-ARNT-Sim homology domain dioxin receptor via the ubiquitin/proteasome pathway / B.J. Roberts, M.L. Whitelaw // J. Biol. Chem. - 1999. - Vol. 274. - № 51. - P. 36351-36356.

190. Rodriguez, P. Functional characterization of human nucleosome assembly protein-2 (NAP1L4) suggests a role as a histone chaperone / P. Rodriguez et al.]// Genomics. - 1997. - Vol. 44. - № 3. - P. 253-265.

191. Rowlands, C. Aryl hydrocarbon receptor-mediated signal Transduction / C. Rowlands, J.A. Gustafsson // Crit. Rev. Toxicol. - 1997. - Vol. 27. - P. 109-34.

192. Sadasivam, D.A. Maintenance of Tissue Pluripotency by Epigenetic Factors Acting at Multiple Levels / D.A. Sadasivam, D.H. Huang // PLoS Genet. -2016. - Vol. 12. № 2. - P. e1005897.

193. Sarafi-Reinach, T.R. The lin-11 LIM homeobox gene specifies olfactory and chemosensory neuron fates in C. elegans / T.R. Sarafi-Reinach et al. // Development. - 2001. - Vol. 128. - № 17. - P. 3269-3281.

194. Sarkar, M. Null mutations in Drosophila N-acetylglucosaminyltransferase I produce defects in locomotion and a reduced life span / M. Sarkar et al. // J. Biol. Chem. Chemistry. - 2006. - Vol. 281. - № 18. - P. 12776-12785.

195. Sato, S. Low-dose dioxins alter gene expression related to cholesterol biosynthesis, lipogenesis, and glucose metabolism through the aryl hydrocarbon receptor-mediated pathway in mouse liver / S. Sato et al. // Toxicol. Appl. Pharmacol. -2008. - Vol. 229. - № 1. - P. 10-19.

196. Schmidt, J.V. Characterization of a murine Ahr null allele: involvement of the Ah receptor in hepatic growth and development / J.V. Schmidt et al. // Proc. Natl. Acad. Sci. U. S. A. - 1996. - Vol. 93. - № 13. - P. 6731-6736.

197. Schmidt, J.V. Ah receptor signaling pathways / J.V. Schmidt, C.A. Bradfield // Annu. Rev. Cell. Dev. Biol. - 1996. - Vol. 12. - P. 55-89.

198. Schnieders, F. Testis-specific protein, Y-encoded (TSPY) expression in testicular tissues / F. Schnieders et al. // Hum. Mol. Genet. - 1996. - Vol. 5. - № 11. -P. 1801-1807.

199. Schreiber-Agus, N. Drosophila Myc is oncogenic in mammalian cells and plays a role in the diminutive phenotype / N. Schreiber-Agus et al. // Proc. Natl. Acad. Sci. U. S. A. - 1997. - Vol. 94. - № 4. - P. 1235-1240.

200. Schröter, R.H. Kette and blown fuse interact genetically during the second fusion step of myogenesis in Drosophila / R.H. Schröter et al. // Development. - 2004. -Vol. 131. - № 18. - P. 4501-4509.

201. Shen, H.H. Identification and characterization of a SET/NAP protein encoded by a brain-specific gene, MB20 / H.H. Shen et al. // Genomics. - 2001. -Vol. 71. - № 1. - P. 21-33.

202. Shen, Y. A significant effect of the TSPY1 copy number on spermatogenesis efficiency and the phenotypic expression of the gr/gr deletion / Y. Shen et al. // Hum. Molec. Genet. - 2013. - Vol. 22. - № 8. - P. 1679-1695.

203. Shikama, N. Functional interaction between nucleosome assembly proteins and p300/CREB-binding protein family coactivators / N. Shikama et al. // Mol. Cell. Biol. - 2000. - Vol. 20. - № 23. - P. 8933-8943.

204. Shimizu, Y. NBP1 (Nap1 binding protein 1), an essential gene for G2/M transition of Saccharomyces cerevisiae, encodes a protein of distinct sub-nuclear localization / Y. Shimizu et al. // Gene. - 2000. - Vol. 246. - № 1-2. - P. 395-404.

205. Shintomi, K. Reconstitution of mitotic chromatids with a minimum set of purified factors / K. Shintomi, T.S. Takahashi, T. Hirano // Nature Cell Biol. - 2015. -Vol. 17. - № 8. - P. 1014-1023.

206. Shirasaki, R. Transcriptional codes and the control of neuronal identity / R. Shirasaki, S.L. Pfaff // Annu. Rev. Neurosci. - 2002. - Vol. 25. - № 1. - P. 251-281.

207. Singh, K.P. Treatment of mice with the Ah receptor agonist and human carcinogen dioxin results in altered numbers and function of hematopoietic stem cells / K.P. Singh et al. // Carcinogenesis. - 2009. - Vol. 30. - № 1. - P. 11-19.

208. Spradling, A. Germline stem cells / A. Spradling et al. // Cold Spring Harb. Symp. Quant. Biol. - 2011. - Vol. 3. - № 11. - P. a002642.

209. St Pierre, S.E. Control of Drosophila imaginal disc development by rotund and roughened eye: differentially expressed transcripts of the same gene encoding functionally distinct zinc finger proteins / S.E. St Pierre et al. // Development. - 2002. -Vol. 129. -№ 5. - P. 1273-1281.

210. Steenland, K. Dioxin revisited: developments since the 1997 IARC classification of dioxin as a human carcinogen / K. Steenland et al. // Environ. Health Perspect. - 2004. - Vol. 112. - № 13. - P. 1265-1268.

211. Steer, W.M. Xenopus nucleosome assembly protein becomes tissue-restricted during development and can alter the expression of specific genes / W.M. Steer et al. // Mech. Dev. - 2003. - Vol. 120. - № 9. - P. 1045-1057.

212. Struhl, G. A homoeotic mutation transforming leg to antenna in Drosophila / G. Struhl // Nature. - 1981. - Vol. 292. - № 5824. - P. 635-638.

213. Struhl, G. Genes controlling segmental specification in the Drosophila thorax / G. Struhl // Proc. Natl. Acad. of Sci. U.S.A. - 1982. - Vol. 79. - № 23. -P. 7380-7384.

214. Tachiwana, H. Nap1 regulates proper CENP-B binding to nucleosomes / H. Tachiwana et al. // Nucleic Acids Res. - 2013. - Vol. 41. - № 5. - P. 2869-2880.

215. The genome of Drosophila melanogaster - 1st Edition [Электронный ресурс]. - Режим доступа: https://www.elsevier.com/books/the-genome-of-drosophila-melanogaster/lindsley/978-0-12-450990-0.

216. Tian, Y. Ah receptor and NF-kappaB interactions, a potential mechanism for dioxin toxicity / Y. Tian et al. // J. Biol. Chem. - 1999. - Vol. 274. - № 1. - P. 510515.

217. Valieva M.E. Histone chaperones: variety and functions / M.E. Valieva, A.V. Feofanov, V.M. Studitsky. // Vestnik Moskovskogo universiteta. Seriya 16. Biologiya. - 2016. - Vol. 3. - P. 60-64.

218. Van der Heiden, E. Food flavonoid aryl hydrocarbon receptor-mediated agonistic/antagonistic/synergic activities in human and rat reporter gene assays / E. Van der Heiden et al. // Anal. Chim. Acta. - 2009. - Vol. 637. - № 1-2. - P. 337-345.

219. Vogel, T. Murine and human TSPYL genes: novel members of the TSPY-SET-NAP1L1 family / T. Vogel et al. // Cytogenet. Cell Genet. - 1998. - Vol. 81. -№ 3-4. - P. 265-270.

220. von Lindern M. Can, a putative oncogene associated with myeloid leukemogenesis, may be activated by fusion of its 3' half to different genes:

characterization of the set gene / M. von Lindern et al. // Mol. Cell. Biol. - 1992. -Vol. 12. - № 8. - P. 3346-3355.

221. Vorontsova, I.E. Gene expression modulation is an evolutionary resource of adaptive alterations in the morphogenesis of insect limbs / I.E. Vorontsova et al. // Izv Akad Nauk Ser Biol. - 2012. - № 2. - P. 228-236.

222. Wang Q. Ah receptor activation by dioxin disrupts activin, BMP, and WNT signals during the early differentiation of mouse embryonic stem cells and inhibits cardiomyocyte functions / Q. Wang et al. // J. Agric. Food Chem. - 2016. - Vol. 149. -№ 2. - P. 346-357.

223. Wang, Z. Mutations in the IMD pathway and mustard counter Vibrio cholerae suppression of intestinal stem cell division in Drosophila / Z. Wang et al. // mBio. - 2013. - Vol. 4. - № 3. - P. e00337-00313.

224. Weiss, C. TCDD deregulates contact inhibition in rat liver oval cells via Ah receptor, JunD and cyclin A / C. Weiss et al. // Oncogene. - 2008. - Vol. 27. - № 15. -P. 2198-2207.

225. White, J.G. The structure of the nervous system of the nematode Caenorhabditis elegans / J.G. White et al. // Philos. Trans. R. Soc. Lond. B Biol. Sci. -1986. - Vol. 314. - № 1165. - P. 1-340.

226. Williams, J.A. Control of Drosophila wing and haltere development by the nuclear vestigial gene product / J.A. Williams, J.B. Bell, S.B. Carroll // Genes Dev. -1991. - Vol. 5. - № 12B. - P. 2481-2495.

227. Xu, T. CDC42 expression is altered by dioxin exposure and mediated by multilevel regulations via AhR in human neuroblastoma cells / T. Xu et al. // Sci. Rep. -2017. - Vol. 7.

228. Xylourgidis, N. The nucleoporin Nup214 sequesters CRM1 at the nuclear rim and modulates NFkappaB activation in Drosophila / N. Xylourgidis et al. // J. Cell Sci. - 2006. - Vol. 119. - № Pt 21. - P. 4409-4419.

229. Zhang, Q. Eviction of linker histone H1 by NAP-family histone chaperones enhances activated transcription / Q. Zhang et al. // Epigenetics Chromatin. - 2015. -Vol. 8. - P. 30.

230. Zhang, S. Flavonoids as aryl hydrocarbon receptor agonists/antagonists: effects of structure and cell context / S. Zhang, C. Qin, S.H. Safe // Environ. Health Perspect. - 2003. - Vol. 111. - № 16. - P. 1877-1882.

231. Zhao, B. Common commercial and consumer products contain activators of the aryl hydrocarbon (dioxin) receptor / B. Zhao et al. // PLoS One. - 2013. - Vol. 8. -№ 2. - P. e56860.

232. Zhou, W. Distinct roles of the histone chaperones NAP1 and NRP and the chromatin-remodeling factor IN080 in somatic homologous recombination in Arabidopsis thaliana / W. Zhou et al. // Plant J:- 2016. - Vol. 88. - № 3. - P. 397-410.

233. Zhou, W. Histone H2A/H2B chaperones: from molecules to chromatinbased functions in plant growth and development / W. Zhou et al. // Plant J. - 2015. -Vol. 83. - № 1. - P. 78-95.

234. Zhu, Y. The histone chaperone NRP1 interacts with WEREWOLF to activate GLABRA2 in Arabidopsis root hair development / Y. Zhu et al. // Plant Cell. -2017. - Vol. 29. - № 2. - P. 260-276.

Список публикаций автора по теме работы

Статьи в журналах, соответствующих Перечню ВАК:

1. Akishina A.A., Vorontsova J.E., Cherezov R.O., Mertsalov I.B., Zatsepina O.G., Slezinger M.S., Panin V.M., Petruk S., Enikolopov G.N., Mazo A., Simonova O.B., Kuzin B.A. Xenobiotic-induced activation of human aryl hydrocarbon receptor target genes in Drosophila is mediated by the epigenetic chromatin modifiers // Oncotarget. - 2017. - V. 8. - № 61. - P. 102934-102947.

2. Akishina A.A., Vorontsova J.E., Cherezov R.O., Slezinger M.S., Simonova O.B., Kuzin B.A. NAP Family CG5017 Chaperone Pleiotropically Regulates Human AHR Target Genes Expression in Drosophila Testis // Int. J. Mol. Sci. - 2018. -V. 20. - № 1. - P. 118.

3. Акишина А.А., Куваева Е.Е., Воронцова Ю.Е., Симонова О.Б. Гистоновые шапероны семейства NAP: характеристика и роль в онтогенезе // Онтогенез. - 2020. - Т. 51. - № 6. - С. 403-416.

4. Воронцова Ю.Е., Акишина А.А., Черезов Р.О., Симонова О.Б. Функциональная активность арил-гидрокарбонового рецептора в первичных культурах клеток остеогенной саркомы человека // Вестник Московского университета. Серия 16. Биология. - 2020. - Т. -75. - №4. - С. 291-295.

Патент:

5. Патент Российской Федерации № 2664433 (зарегистрирован 17.08.2018 г.) на изобретение "Способ оценки фармакологических и токсических свойств веществ - потенциальных лигандов AHR человека" / Акишина А.А., Воронцова Ю.Е., Зацепина О.Г., Кузин Б.А., Мерцалов И.Б., Симонова О.Б., Слезингер М.С., Черезов Р.О., заявитель - Институт биологии развития им. Н.К. Кольцова РАН.

Статьи и тезисы в других изданиях:

6. Акишина А.А., Воронцова Ю.Е., Черезов Р.О., Куваева Е.Е., Симонова О.Б., Кузин Б.А. Эпигенетическая модуляция транскрипции генов-

мишеней арил-гидрокарбонового рецептора человека в трансгенной линии Drosophila melanogaster // Биомика. - 2020. - Т. 12. - С. 504-509.

7. Акишина А.А. Создание трансгенных дрозофил с контролируемой экспрессией гена арилгидрокабонового (диоксинового) рецептора человека // Тезисы докладов X школы-конференции молодых ученых Института биологии развития им. Н.К. Кольцова РАН. - 2014. - С. 9-10.

8. Кузин Б.А., Акишина А.А., Мерцалов Б.И., Куликова Д.А., Симонова О.Б. Тест-система для поиска in vivo фармакологических агентов, способных влиять на экспрессию диоксинового рецептора человека // Тезисы докладов XXV Российской конференции по электронной микроскопии и 2-ой Школы молодых ученых «современные методы электронной и зондовой микроскопии в исследованиях наноструктур и наноматериалов». - 2014. - Т. 2. - С. 600-601.

9. Акишина А.А., Воронцова Ю.Е., Черезов Р.О., Слезингер М.С., Мерцалов И.Б., Зацепина О.Г., Симонова О.Б., Кузин Б.А. Тканеспецифичность эффектов действия экзогенных лигандов арил-гидрокарбонового рецептора человека (hAHR) в процессе развития Drosophila melanogaster трансгенной линии UAS-hAHR. Сборник тезисов Всероссийской конференции "Дрозофила в генетике и медицине", 4-6 октября, 2017, Гатчина, С. 55.

10. Воронцова Ю.Е., Акишина А.А., Черезов Р.О., Слезингер М.С., Мерцалов И.Б., Зацепина О.Г., Симонова О.Б., Кузин Б.А. Регуляция транскрипции генов-мишеней арил-гидрокарбоновым рецептором человека в трансгенной линии Drosophila melanogaster модулируется эпигенетическими факторами. Сборник тезисов Всероссийской конференции "Дрозофила в генетике и медицине", 4-6 октября, 2017, Гатчина, С. 14.

11. Акишина А.А., Воронцова Ю.Е., Черезов Р.О., Слезингер М.С., Мерцалов И.Б., Зацепина О.Г., Симонова О.Б., Кузин Б.А. Тканеспецифическое действие экзогенных лигандов-агонистов Арил гидрокарбонового рецептора человека (hAHR) на процесс развития "гуманизированных" дрозофил линии UAS-hAHR. Сборник тезисов Юбилейной конференции Института биологии развития

им. Н.К. Кольцова РАН с международным участием "Актуальные проблемы биологии развития", 4-6 октября, 2017, Москва, С. 6.

12. Воронцова Ю.Е., Акишина А.А., Черезов Р.О., Слезингер М.С., Мерцалов И.Б., Зацепина О.Г., Симонова О.Б., Кузин Б.А. Модулирующая роль эпигенетических факторов в регуляции транскрипции целевых генов арил-гидрокарбонового рецептора человека в трансгенной линии Drosophila melanogaster. Сборник тезисов Юбилейной конференции Института биологии развития им. Н.К. Кольцова РАН с международным участием "Актуальные проблемы биологии развития", 4-6 октября, 2017, Москва, С. 11.

13. Акишина А.А., Черезов Р.О., Слезингер М.С., Симонова О.Б., Кузин Б.А., Воронцова Ю.Е. Модуляция транскрипции генов-мишений арилгидрокарбонового рецептора человека. Сборник тезисов конференции с международным участием "Физиология и биохимия сигнальных систем", 23-25 октября, 2018, Москва, С. 15.

14. Акишина А.А., Воронцова Ю.Е. Влияние ингибиторов эпигенетических модификаторов на транскрипцию генов-мишеней арил-гидрокарбонового рецептора человека // Сборник тезисов 23-ой Международной Пущинской школы-конференции молодых ученых «Биология - наука XXI века», 15-19 апреля 2019, Пущино, С. 328.

15. Акишина А.А. Оценка активности арил-гидрокарбонового рецептора в культуре клеток остеогенной саркомы человека после воздействия экзогенных лигандов // Материалы Международного молодежного научного форума «Ломоносов-2019». Электронный ресурс - М: МАКС Пресс, 2019. - ISBN 978-5317-06100-5.

16. Акишина А.А., Воронцова Ю.Е., Черезов Р.О., Кузин Б.А., Симонова О.Б. Влияние AHR человека и тестис-специфического нуклеотропного шаперона семейства NAP1 на развитие семенников Drosophila melanogaster. Сборник тезисов XVIII Конференции-школы с международным участием «Актуальные проблемы биологии развития», 14-19 октября, 2019, С. 21.

17. Акишина А.А. Индуцибельная экспрессия генов цитохрома p450 семейства CYP1 в культурах клеток остеогенной саркомы человека // Материалы Международного молодежного научного форума «Ломоносов -2021» 12-23 апреля 2021 г. Электронный ресурс - М.: МАКС Пресс, 2021. - ISBN 978-5-317-06593-5.

Приложение А

Таблица А1. Олигонуклеотиды, использованные данной в работе.

Наименование Последовательность (5-3)

dsox70f TTCCATCAACTACCGCCATA

dsox70r GTACGGCACTGGATAACCCT

dsox70taq FAM-TGCTGTTCTCGTCGCGCAAA-BHQ1

st6f CACAACAAGACCCAGCAGTT

st6r GTCCACGTTGTAGTGGTTCG

st6taq FAM-CCTTCTCGAAGGCCCGGACA-BHQ1

mgat1f TGATTTCAAGAGCGGTGTTC

mgat1r GGCGGTACTCTGTCCTTAGC

mgataq FAM-TACAACAAACGGCGCGTGCA-BHQ1

cg1681f (GstT4) TTCGCACCCACTCTAGTCAC

cg1681r (GstT4) GCTCGATTGGTTCAGGAAAT

cg1681taq (GstT4) FAM- TCAACGAGATGTCGCAGCCACTC-BHQ1

Cyp6g1f GCGATCCATTGGGC TATAAT

Cyp6g1r CCAATCTCCTGCATAAGGGT

Cyp6g1taq FAM- TCGCACCAAGCTGACTCCCG-BHQ1

Relf GAAAGTAGCGATGCTGGTCA

Relr TGTTGTCCATTTCGGTGTCT

Reltaq FAM-TCCAACTCCACGGAATCCTCGTC-BHQ

Dlf CTCCTGCGTCACAAAGGATA

Dlr GCTCGCATTGTCTCACTGTT

Dltaq FAM-TCTTGCAGCCCTCCTTGCCA-BHQ1

p53f GTACTCGATTCCGCTGAACA

p53r CACGCAAATTAAGTGGTTGG

p53taq FAM-CTGAACGTCCACGTTGAAGGCC-BHQ

dmf CCGCGCTACAATAACTTCAA

dmr GCAGTTCTGATACGGTGTGC

dmtaq FAM-TCGGTGGCCAACTCGCGTTA-BHQ1

dacf CAGAGATGTACACCCTAA

dacr GGAGTCGTAACAAGATTC

dactaq FAM-TTATCCGTGTTCGACTCTAGCG-BHQ1

jraf TTCACACTAACTCCCAGGCA

jrar CTCGGTCATGTTGGTGTAGG

jrataq FAM-CAACTGCGGCAGCCATGACA-BHQ

Rbf C TGGCGAAGAGGTAATAGCC

Rbr GGACTTCGCTAGTTGGAAGC

Rbtaq FAM-CTTCGCCTCCGTTGACGGGT-BHQ1

cdc42f CGAGATTACACACCATTGCC

cdc42r ATGGGCTTCTGCTTGTTCTT

cdc42taq FAM-TGCTGTTCTCGTCGCGCAAA-BHQ1

Csast1 GAAATTGGTGGCTCATCGCT

Csast2 GGAACTCCGAAATGGCATGA

CsasTAQ FAM-CGTCTCTGGCGAATTTCTCAGGCCG-BHQ1

Nanst1 TGCCCTGCCGAAATAAACTG

Nanst2 TCCAAGAAATCCTCCGCTGT

NansTAQ FAM-AGTCAGTGAACCCAGCGGCCT-BHQ1

Rpl32dir CCAGCATACAGGCCCAAGATC

Rpl32rev ACGCACTCTGTTGTCGATACC

Rpl32probe FAM-CGCACCAAGCACTTCATCCGCCAC-BHQ1

CG30424f GATTCCAAGAGACCTGAG

CG30424r CAGTCCCTTAATAACATTTCG

Ahr1f TGCTGCCTTTCCCACAAGAT

Ahr1rev CTACTGTCTGGGGGAGACCA

Tub1f TTGTCGCGTGTGAAACACTTC

Tub2rev ACGTCCTTGGGCACAACATC

P5fd CCGAAGCTTACCGAAGTATAC

P5rev ATCGACGGGACCACCTTATG

БАМ - флуорофор б-сагЬохуйиогевсет, БИр1 - гаситель флуоресценции. Олигонуклиотиды синтезировались компанией ЗАО «Синтол» (Россия) и компанией Lumiprobe (Россия).