Молекулярно-генетические маркеры иммунного ответа при воспалительных заболеваниях органов женской репродуктивной системы тема диссертации и автореферата по ВАК РФ 03.03.03, кандидат наук Бурменская, Ольга Владимировна

• Бурменская, Ольга Владимировна
• кандидат наук
• 2014

Оглавление диссертации кандидат наук Бурменская, Ольга Владимировна

СПИСОК СОКРАЩЕНИЙ.....................................................................................7

ОБЩАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА РАБОТЫ...........................................................11

1. ВОСПАЛИТЕЛЬНЫЕ ЗАБОЛЕВАНИЯ ОРГАНОВ ЖЕНСКОЙ РЕПРОДУКТИВНОЙ СИСТЕМЫ И МОЛЕКУЛЯРНО-ГЕНЕТИЧЕСКИЕ МАРКЕРЫ В ДИАГНОСТИКЕ ВАГИНИТОВ И ХРОНИЧЕСКОГО ЭНДОМЕТРИТА (ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ).......................................................21

1.1 КЛИНИКО-ЭПИДЕМИОЛОГИЧЕСКИЕ АСПЕКТЫ ВОСПАЛИТЕЛЬНЫХ ЗАБОЛЕВАНИЙ СЛИЗИСТОЙ ВЛАГАЛИЩА И ЭНДОМЕТРИЯ......................................................................................................21

1.1.1 Воспалительные заболевания слизистой влагалища: распространение, симптомы, этиология и факторы риска развития заболевания........................21

1.1.2 Современные представления о микробиоценозе влагалища у женщин репродуктивного возраста....................................................................................24

1.1.3 Хронический эндометрит: распространение, патогенез и факторы риска развития заболевания............................................................................................29

1.2 МЕХАНИЗМЫ ИММУННОЙ ЗАЩИТЫ ПОЛОВЫХ ПУТЕЙ ЖЕНЩИН .................................................................................................................................32

1.3 КЛИНИКО-ЛАБОРАТОРНАЯ ДИАГНОСТИКА ВУЛЬВОВАГИНИТОВ И ХРОНИЧЕСКОГО ЭНДОМЕТРИТА.............................................................53

1.3.1 Диагностика воспалительных заболеваний нижних отделов органов женской репродуктивной системы......................................................................53

1.3.2 Клинико-лабораторная диагностика хронического эндометрита...........60

1.4 МЕТОДЫ ИССЛЕДОВАНИЯ МАРКЕРОВ ЛОКАЛЬНЫХ ВОСПАЛИТЕЛЬНЫХ ПРОЦЕССОВ.................................................................62

1.4.1 Микроскопия мазков с подсчетом числа лейкоцитов..............................64

1.4.2 Метод лазерной проточной цитометрии с применением моноклональных антител.....................................................................................65

1.4.3 Метод иммуноферментного анализа..........................................................66

1.4.4 Технология мультиплексного иммуноанализа для исследования цитокинового профиля генов иммунного ответа...............................................68

1.4.5 Методы иммуногистохимического исследования....................................69

1.4.6 Определение транскрипционных профилей генов...................................70

1.4.7 Полиморфизмы генов иммунной системы и современные методы их идентификации......................................................................................................72

1.4.8 Ассоциация полиморфизмов генов иммунной системы с предрасположенностью к развитию инфекционно-воспалительных заболеваний нижних отделов органов женской репродуктивной системы.... 81 Резюме....................................................................................................................84

2. МАТЕРИАЛЫ И МЕТОДЫ.............................................................................85

2.1 Материалы исследования...............................................................................85

2.2 Объем исследования.......................................................................................85

2.3 Методы исследования.....................................................................................88

2.3.1 Определение состава микрофлоры влагалища.........................................88

2.3.2 Определение транскрипционного профиля генов иммунного ответа.... 90

2.3.3 Определение замен одиночных нуклеотидов............................................91

2.3.4 Дополнительные клинико-лабораторные методы....................................91

2.4 Параметры, используемые для описания ПЦР в реальном времени.........92

2.5 Нормировка......................................................................................................92

2.6 Статистика.......................................................................................................93

2.7 Метод бинарной логистической регрессии..................................................94

2.8 ЕЮС-анализ......................................................................................................95

2.9 Характеристики диагностических тестов.....................................................95

3. РЕЗУЛЬТАТЫ СОБСТВЕННЫХ ИССЛЕДОВАНИЙ.................................97

3.1 Разработка систем для оценки профиля экспрессии мРНК генов иммунной системы................................................................................................97

3.1.1 Подбор праймеров и флуоресцентно-меченных проб..........................97

3.1.2 Проверка праймеров и зондов...............................................................101

3.1.3 Выбор референсных генов и разработка алгоритмов нормировки, оптимальных для оценки уровней экспрессии мРНК генов человека в тканях эндометрия и влагалища.....................................................................................106

3.1.4 Апробация метода исследования транскрипционных профилей на

образцах тканей эндометрия двух стадий менструального цикла.................107

3.2 Прикладные аспекты идентификации молекулярно-генетических

маркеров с использованием ПЦР в реальном времени...................................113

3.2.1 Воспалительные заболевания нижних отделов половых путей........113

3.2.1.1 Характеристика состава микробиоценоза влагалища небеременных женщин.................................................................................................................114

3.2.1.2 Характеристика состава микробиоценоза влагалища беременных женщин ...............................................................................................................116

3.2.1.3 Типирование и количественная оценка лактобактерий..................119

3.2.1.4 Транскрипционные профили генов иммунного ответа в соскобах отделяемого слизистой влагалища....................................................................123

3.2.1.5 Характеристика уровней представленности транскриптов генов иммунного ответа в соскобах отделяемого слизистой влагалища................123

3.2.1.6 Зависимость транскрипционных профилей от стадии менструального цикла.........................................................................................125

3.2.1.7 Сравнение транскрипционных профилей генов иммунной системы в клетках вагинальных соскобов у беременных и небеременных женщин.....126

3.2.1.8 Особенности экспрессии мРНК генов иммунной системы в клетках вагинальных соскобов в норме, при вагините и БВ........................................127

3.2.1.9 Корреляция ЬаМоЪасИш \ners с уровенем экспрессии генов.........131

3.2.1.10 Разработка способа оценки локальной воспалительной реакции ............................................................................................................133

3.2.1.11 Преимущества использования индексов и интегральной оценки локального воспаления.......................................................................................136

3.2.1.12 Сравнение предложенного способа оценки локальной воспалительной реакции с клиническими данными.......................................139

3.2.1.13 Сравнение предложенного способа оценки локальной воспалительной реакции с методом подсчета числа лейкоцитов в мазке .... 143

3.2.2 Осложнения родов и послеродового периода у пациенток с вагинитами и Ureaplasma spp. в количестве более 104 ГЭ/мл........................144

3.2.3 Определение ассоциаций полимофизмов генов цитокинов с предрасположенностью к развитию вагинитов...............................................146

3.2.4 Хронический эндометрит......................................................................154

3.2.4.1 Идентификация микроорганизмов в полости матки...........................154

3.2.4.2 Локальный транскрипционный профиль при хроническом

эндометрите.........................................................................................................156

4. ОБСУЖДЕНИЕ РЕЗУЛЬТАТОВ................................................................164

4.1. Молекулярно-генетические маркеры при вагинитах.............................164

4.1.1. Транскрипционный профиль генов иммунного ответа в норме и его зависимость от фазы менструального цикла в тканях эндометрия...............164

4.1.2. Зависимость транскрипционных профилей генов иммунного ответа в клетках соскобов из влагалища от беременности............................................167

4.1.3. Доминирование в составе биоценозов влагалища лактобактерий -механизм защиты плода и новорожденного от условно-патогенных микроорганизмов.................................................................................................168

4.1.4. Ассоциация L. iners и L.gasseri с дисбиотическими и воспалительными процессами во влагалище...................................................................................170

4.1.5. Транскрипционные профили в клетках соскобов слизистой влагалища при вагинитах......................................................................................................173

4.1.6. TNF, TLR4, GATA3 и IL18 - маркеры объективной интегральной оценки локальной воспалительной реакции во влагалище............................180

4.1.7. Актуальность определения дисбиотических и воспалительных процессов во влагалище для прогнозирования и предупреждения акушерских осложнений..........................................................................................................183

4.1.8. Генетически обусловленная пониженная экспрессия TNF-a и TGF-ßl - фактор предрасположенности к развитию вагинитов..................................184

4.2. Молекулярно-генетические маркеры при хроническом эндометрите.........................................................................................................187

4.2.1. Особенности транскрипционного профиля генов иммунного ответа при фиброзе стромы эндометрия..............................................................................187

4.2.2. Роль инфекционных агентов в патогенезе хронического эндометрита.........................................................................................................189

4.2.3. Особенности транскрипционных профилей при полном симптомокомплексе хронического эндометрита и лимфоидной инфильтрации

стромы..................................................................................................................190

ВЫВОДЫ.............................................................................................................193

СПИСОК ЛИТЕРАТУРЫ...................................................................................204

СПИСОК СОКРАЩЕНИЙ

АГ - антиген

АПК - антигенпрезентирующие клетки AT - антитело

БВ - бактериальный вагиноз

ВАК - Высшая аттестационная комиссия

ВИЧ - вирус иммунодефицита человека

ВВК - вульвовагинальный кандидоз

ВМС - внутриматочная спираль

ГЭ - геном-эквивалент

ДИ (CI) - доверительный интервал (confidence interval)

ДК - дендритные клетки

ДНК — дезоксирибонуклеиновая кислота

ИППП - инфекции, передаваемые половым путем

кДНК - комплементарная ДНК

КОЕ - колониеобразующие единицы

JIB - локальное воспаление

J1BP - локальная воспалительная реакция

JIPC (CLR) - лектиновые рецепторы С- типа (C-type lectin receptor)

МКА - моноклональные антитела

мРНК - матричная рибонуклеиновая кислота

МФ - макрофаг

НВ - неспецифический вагинит НК - натуральные киллеры

HJIP (NLR) - нод-лайк рецепторы (nucleotide oligomerization domain (NOD)-like receptor)

ОБМ - общая бактериальная масса

ОТ-ПЦР - обратная транскрипция и полимеразная цепная реакция ПАМП (РАМР) - патоген-ассоциированные молекулярные паттерны (pathogen-associated molecular patterns)

ПРР (PRR) - паттерн-распознающие рецепторы (pathogen recognition receptors)

ПЦОР (NPV)- прогностическая ценность отрицательного результата (negative predictive value)

ПЦПР (PPV) - прогностическая ценность положительного результата

(positive predictive value)

ПЦР - полимеразная цепная реакция

РВВК - рецидивирующий вульвовагинальный кандидоз

РНК - рибонуклеиновая кислота

РФ - Российская Федерация

США - Соединенные Штаты Америки

ТУ - технические условия

УПМ - условно-патогенные микроорганизмы

ФСГ - фолликулостимулирующий гормон

ХЭ - хронический эндометрит

ЭКО - экстракорпоральное оплодотворение

CD - cluster of differentiation, дифференцировочные антигены

cut off- порог отсечки положительного результата

HLA - Human Leucocyte Antigens, группа антигенов гистосовместимости IgA - иммуноглобуллины класса А IgG - иммуноглобуллины класса G

ELISA - enzyme-linked immunosorbent assay, метод твердофазного иммуноферментного анализа

IUSTI - International Union against Sexually Transmitted Infections (Европейский Международный союз по борьбе с инфекциями, передаваемыми половым путем)

MHCI - major histocompatibility complex class I, главный комплекс гистосовместимости I класса

MHCII - major histocompatibility complex class И, главный комплекс гистосовместимости II класса Me - медиана

NCBI - National Center for Biotechnology Information OR - odds ratio, отношение шансов (ОШ) ROC - Receiver Operator Characteristic

SNP - single-nucleotide polymorphism, замены одиночных нуклеотидов WHO (ВОЗ) - World Health Organization (Всемирная организация здравоохранения) Маркеры

АСТВ - референсный ген Р-актин

В2М- референсный ген P-2-микроглобулин

CD45 (PTPRC) - ген кодирующий общий лейкоцитарный антиген

CD68 - ген, кодирующий трансмембранный белок CD68

CD69 - ген, кодирующий транмембранный белок CD69

ESR - ген эстрогенового рецептора

Foxp3 - ген, кодирующий транскрипционный фактор скурфин GAPDH-референсный ген глицеральдегид-3-фосфатдегидрогеназа GATA3 - ген, кодирующий транскрипционный фактор GATA-связывающий протеин 3

GNLY- ген гранулизина

GUSB - референсный ген Р-глюкоронидаза

HPRT1 - референсный ген гипоксантин-гуанин фосфорибозилтрансфераза IFNG - ген, кодирующий интерферон гамма (IFN-y) ILIA - ген интерлейкина 1 альфа (IL-la) IL1B - ген интерлейкина 1 бета (IL-113)

IL1RN- ген, кодирующий антагонист рецептора интерлейкина-1 (IL-1RA) IL2 - ген интерлейкина 2 (IL-2)

IL2Ra - ген, кодирующий a-цепь рецептора интерлейкина 2 (IL-2Raj IL4 - ген интерлейкина 4 (IL-4)

IL6 - ген интерлейкина 6 (IL-6) IL8 - ген интерлейкина 8 (IL-8) ILIO - ген интерлейкина 10 (IL-10)

IL12A- ген, кодирующий субъединицу р35 интерлейкина 12 (IL-12) IL12B - ген, кодирующий субъединицу р40 IL-12 и IL-23 IL 15- ген интерлейкина 15 (IL-15) IL18- ген интерлейкина 18 (IL-18)

IL23- ген, кодирующий субъединицу pl 9 интерлейкина 23 (IL-23)

LIF- ген, кодирующий лейкемия-ингибирующий фактор (LIF)

PGR - ген прогестеронового рецептора

RORC - ген, кодирующий транскрипционный фактор RORC

ТВР - референсный ген ТАТА-связывающий протеин

ТВХ21 - ген, кодирующий транскрипционный фактор ТВХ21

TGFB1 - ген, кодирующий трансформирующий ростовой фактор бета 1

(TGF-ßl)

TLR2 - ген, кодирующий толл-подобный рецептор (TLR-2) TLR4- ген, кодирующий толл-подобный рецептор (TLR-4) TLR9 - ген, кодирующий толл-подобный рецептор (TLR-9) TNF - ген фактора некроза опухоли альфа (TNF-a)

VEGFA - ген, кодирующий сосудистый эндотелиальный фактор роста (VEGF-A)

18SrRNA - референсный ген 18S рибосомальной РНК

ОБЩАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА РАБОТЫ

Введение диссертации (часть автореферата) на тему «Молекулярно-генетические маркеры иммунного ответа при воспалительных заболеваниях органов женской репродуктивной системы»

Актуальность

Открытие и внедрение в практику в конце 80 годов метода полимеразной цепной реакции (ПЦР) внесло огромный вклад в развитие современной биологии и медицины. В течение следующих 20 лет были разработаны способы флуоресцентной детекции результатов амплификации. Помимо этого модификация и совершенствование методики шло по пути автоматизации процесса, уменьшения объема реакционных смесей и возможности амплификации в одной пробирке нескольких фрагментов ДНК (мультиплексирование), что способствовало широкому внедрению данного метода в рутинную практику.

В настоящее время метод ПЦР широко используется для решения целого ряда фундаментальных и прикладных задач, включающих в себя определение генетических заболеваний, вариантов полиморфизма генов, функциональной активности генома, а также изучение воздействия на организм человека биотических факторов окружающей среды (бактерий, грибов, вирусов). Следует отметить, что каждая из выше перечисленных задач может решаться как самостоятельно, так и в составе комплексного исследования. В данной работе комплексный подход предложен для решения фундаментальных и прикладных задач современной иммунологии на примере исследования воспалительных процессов, сопровождающих заболевания органов женской репродуктивной системы.

Воспалительные заболевания органов женской репродуктивной

системы занимают лидирующие позиции в акушерско-гинекологической

практике. Воспалительные заболевания нижних отделов половых путей

(вульвиты, вагиниты) являются одной из наиболее распространенных причин

обращения женщин к врачу акушеру-гинекологу [142]. От неспецифического

вагинита (НВ) страдает почти каждая пятая пациентка гинекологической

практики (19,2%), а среди пациенток с патологическими белями частота его

выявления возрастает в 4 раза [4]. Известно, что в основе репродуктивных

11

неудач (трубно-перитонеальный фактор бесплодия, самопроизвольные выкидыши), акушерских осложнений родов и послеродового периода, таких как преждевременное излитие околоплодных вод, внутриутробное и интранатальное инфицирование плода и новорожденного, мертворождение, хориоамнионит в родах, послеродовые гнойно-септические осложнения, также лежат те или иные воспалительные заболевания половых органов [21].

Воспаление чаще всего вызвано действием патогенных и условно-патогенных микроорганизмов, идентификация которых чрезвычайно важна при выборе терапии. Однако в значительной степени развитие инфекционного процесса определяется состоянием локального (мукозального) иммунитета и зависит от иммунологической реактивности макроорганизма. В патогенезе заболевания микробный фактор играет такую же роль, как и состояние макроорганизма, и те обстоятельства, которые изменяют его иммунобиологические свойства [48]. Поэтому изучение мукозального иммунитета представляет чрезвычайный интерес. В то же время, спектр методов исследования мукозального иммунитета остается весьма ограниченным из-за малого количества материала и наличия слизи в образцах. В ходе исследования возникают вопросы, связанные с нормировкой материала, способов его взятия и транспортировки. Вследствие этого существующие знания об изменении при вагинитах различных иммунологических показателей (цитокинов, дефензинов, иммуноглобулинов, рецепторов иммунокомпетентных клеток и др.) не получили должного применения в клинической практике. Основным, и зачастую, единственным методом оценки состояния локального иммунитета в настоящее время остается микроскопия мазка с подсчетом числа лейкоцитов. Альтернативой подсчету числа лейкоцитов может служить оценка иммунологических показателей (как пример, транскрипционный профиль генов цитокинов).

В настоящее время накоплены многочисленные данные о зависимости

экспрессии цитокинов не только от влияния патогенных факторов, но и от

генетической вариабельности кодирующих их генов. В частности, получены

12

данные об ассоциациях отдельных полиморфизмов генов цитокинов с такими нозологическими формами как вульвовагинальный кандидоз [166] и бактериальный вагиноз [93; 127; 132; 134; 257]. Оригинальность настоящего исследования состоит в том, что различные нозологические формы неспецифических вагинитов были исследованы в совокупности, включая случаи воспаления неустановленной этиологии. Использование такого подхода обосновано тем, что зачастую воспалительная реакция является неспецифической в отношении инициирующего патологического агента, поскольку иммунном ответе в первую очередь задействованы механизмы врожденного иммунитета.

Кроме того, большое внимание исследователей привлечено к проблеме воспалительных заболеваний органов малого таза, среди которых хронический эндометрит (ХЭ) является наиболее распространенным. Он выявляется примерно у 10% женщин репродуктивного возраста, но у пациенток с нарушениями генеративной функции частота его обнаружения увеличивается до 23-57% [33]. Среди женщин с ХЭ 80-90% составляют женщины детородного возраста. ХЭ обуславливает у них нарушения менструальной и репродуктивной функций, приводя, в конечном итоге, к развитию бесплодия, неудачам в программах экстракорпорального оплодотворения (ЭКО), невынашиванию беременности и осложненному течению гестационного процесса и родов [55].

Все предложенные в данной работе молекулярно-генетические

маркеры (транскрипты генов иммунной системы, полиморфизмы генов, а

также возбудители воспалительных заболеваний) могут быть

идентифицированы в одном и том же образце с использованием одного

универсального метода - полимеразной цепной реакцией, что сокращает

время для проведения исследований. Учитывая преимущества метода ПЦР

(его быстроту, высокую чувствительность и специфичность, объективность,

возможность автоматизации и одновременного исследования большого

количества образцов), можно прогнозировать широкое внедрение данного

13

метода в систему диагностики воспалительных заболеваний органов женской репродуктивной системы. Помимо традиционного исследования инфекционных агентов чрезвычайно перспективными являются исследования факторов генетической предрасположенности к развитию заболевания и транскрипционных профилей маркеров воспаления.

Цель и задачи работы

Цель работы:

Разработать комплексный подход к характеристике воспалительных процессов органов женской репродуктивной системы на основе молекулярно-генетических маркеров, включающих количественную идентификацию инфекционных агентов, определение транскрипционного профиля генов иммунной системы и генетических особенностей организма.

Задачи:

1. Для оценки профиля экспрессии генов иммунного ответа разработать тест-системы на основе метода количественной ОТ-ПЦР в режиме реального времени.

2. Выявить особенности экспрессии мРНК генов иммунного ответа (цитокины, рецепторы, транскрипционные факторы и др.) при вагинитах и хроническом эндометрите.

3. Установить распределение аллельных вариантов генов иммунного ответа, ассоциированных с предрасположенностью к развитию вагинитов у женщин репродуктивного возраста.

4. Провести характеристику состава микроорганизмов, способствующих развитию воспалительных заболеваний органов женской репродуктивной системы (вагиниты, хронический эндометрит).

5. Разработать способы идентификации локальной воспалительной реакции при вагинитах и хроническом эндометрите на основе интегральной

оценки транскрипционных профилей генов иммунного ответа.

14

6. Определить наиболее важные молекулярно-генетические маркеры воспалительного процесса, позволяющие одновременно получать информацию о полиморфизмах и активности генов иммунной системы, а также вирусологическом и бактериологическом фоне.

Научная новизна исследования

Впервые разработан и апробирован метод комплексной оценки клинического биоматериала на молекулярно-генетическом уровне при воспалительных заболеваниях органов женской репродуктивной системы, позволяющий одновременно получать информацию о вирусологическом и бактериологическом фоне, а также полиморфизмах и активности генов иммунной системы.

Впервые при воспалительных заболеваниях органов женской репродуктивной системы на основе метода ОТ-ПЦР проведено исследование представленности транскриптов широкого спектра генов иммунного ответа (;цитокины IL1B, IL2, IL4, IL6, IL8, ILIO, IL12A, IL12B, IL15, IL18, IL23, TNF, TGFB1, IFNG, LIF, VEGFA изоформы 121, 165, 189), транскрипционные факторы (TBX21, GATA3, RORC, Foxp3), толл-подобные-рецепторы (TLR2, TLR4, TLR9), клеточные маркеры иммунной системы (IL2Ra, CD45, CD68, CD69), а также гранулизин GNLY). Выбраны наиболее информативные маркеры воспалительного процесса при вагините (TNF, IL 18, TLR4, GATA3) и хроническом эндометрите (IL1B, IL2, ILIO, Foxp3, TLR9, IL2Rä).

Впервые применен способ интегральной оценки представленности транскриптов генов иммунного ответа при вагинитах и хроническом эндометрите, позволивший охарактеризовать состояние локального иммунитета и предложить новый молекулярно-генетический метод определения воспалительных процессов слизистой влагалища и эндометрия.

Впервые при исследовании транскрипционных профилей использован

метод определения индекса соотношения уровня экспрессии генов,

позволяющий осуществлять анализ без нормировки на референсные гены,

15

что существенно упрощает и снижает стоимость исследования, делает его доступным для рутинной диагностики.

Впервые получены данные об ассоциации Lactobacillus iners с состоянием локального иммунитета: у условно здоровых женщин доминирование L. iners в составе лактофлоры приводит к повышению уровня экспрессии мРНК генов IL8, TLR4, IL10, CD69, CD45 и снижению уровня экспрессии мРНК IL18 по сравнению с образцами, в которых доминирует L. crispatus.

Определены генетические предикторы предрасположенности к развитию вагинитов. Впервые установлено, что генетическая предрасположенность к пониженной экспрессии TNF-a и TGF-01, обусловленная генотипом GG локуса TNF -238 G>A и генотипом СС локуса TGFB1 -509 ОТ, является фактором риска развития вагинита.

Научно-практическая значимость

Представленная работа является фундаментально-прикладным исследованием, результаты которого имеют важное значение для развития как фундаментальных, так и прикладных аспектов иммунологии, молекулярной биологи и медицины.

Созданный в ходе работы методический подход позволяет получить более полную информацию об активности генов иммунной системы при воздействии на организм женщин биотических факторов (бактерий, грибов, вирусов) при вагинитах и хроническом эндометрите.

Определены перспективы использования комплексного подхода к

диагностике воспалительных заболеваний органов женской репродуктивной

системы в гинекологической практике для объективной оценки локальных

воспалительных реакций, индивидуального прогноза развития заболевания,

для количественного определения микроорганизмов с целью выбора

оптимальных схем терапии. В акушерской практике предлагаемый подход

может быть использован для предупреждения и профилактики родовых и

16

послеродовых осложнений.

В работе использована отечественная приборная и технологическая база с целью импортозамещения в области инновационных прикладных молекулярно-генетических исследований.

По результатам диссертационной работы поданы 2 заявки на патент и 1 на регистрационное удостоверение:

• Патент на изобретение №201147924 от 25.11.2011 г.: «Способ диагностики неспецифических вагинитов у беременных женщин по уровню экспрессии мРНК генов интерлейкинов во влагалищных мазках». Авторы: Бурменская О.В., Меджидова М.К., Непша О.С., Донников А.Е., Трофимов Д.Ю., Сухих Г.Т.

• Патент на изобретение №2013145241 от 9.10.2013 г.: «Способ определения локальной воспалительной реакции у женщин репродуктивного возраста по уровню экспрессии мРНК генов цитокинов во влагалищных мазках». Авторы: Бурменская О.В., Байрамова Г.Р., Непша О.С., Тютюнник B.JI., Трофимов Д.Ю., Сухих Г.Т.

• Регистрационное удостоверение № 3756 от 7.02.2014 г. на Набор реагентов для оценки локальной воспалительной реакции влагалища методом ОТ-ПЦР в режиме реального времени (Экспрессия генов. Воспаление влагалища) по ТУ производства ООО «Научно-производственного объединение ДНК-Технология».

Положения, выносимые на защиту

1. Для исследования функциональной активности генов иммунного ответа при воспалительных заболеваниях органов женской репродуктивной системы разработаны 32 тест-системы на основе количественной ОТ-ПЦР в режиме реального времени.

2. Воспалительные процессы слизистой влагалища сопровождаются

изменением транскрипционного профиля иммунокомпетентных клеток:

повышается экспрессия мРНК генов IL1B, IL8, ILIO, CD45, CD69, TLR2,

17

TLR4, TNF, снижается экспрессия мРШС генов GATA3, CD68, IL12A, IL18, TGFB1, RORC.

3. Установлена генетическая предрасположенность к развитию воспалительных заболеваний нижних отделов половых путей у носителей аллеля С локуса TGFB1 -509 ОТ и протективная роль аллеля А локуса TNF -238 G>A в развитии вагинитов.

4. Профиль экспрессии генов иммунного ответа в эндометрии зависит от фазы менструального цикла и наличия воспаления. При полном симптомокомплексе хронического эндометрита и лимфоидной инфильтрации стромы эндометрия повышена экспрессия мРНК генов IL1B, IL6, IL8, IL10, IL12A, TNF, TGFB1, Foxp3, IL2Ra, LIF, TLR9, VEGFA, TLR2. Склерозирование сосудов и фиброз стромы эндометрия сопровождаются более выраженным изменением цитокинового каскада: повышается экспрессия мРНК генов IL1B, IL6, IL8, IL12A, TGFB1, Foxp3, IL2Ra, LIF, TLR9, VEGFA, TLR2, IL18, IFNG и TLR4.

5. Определены ассоциации различных видов лактобактерий с состоянием микробиоты влагалища и местного иммунитета: у условно здоровых женщин доминирование L. iners в составе лактофлоры приводит к повышению уровня экспрессии мРНК генов IL8, TLR4, IL10, CD69, CD45 и снижению IL18.

6. При хроническом эндометрите в полости матки определена ведущая роль бактериального фона, обусловленного условно-патогенными микроорганизмами (Enterobacteriaceae, Gardnerella vaginalis/ Prevotella sppJ Porphyromonas spp., Ureaplasma spp).

7. Предложены способы оценки функционального состояния местного иммунитета при вагинитах и хроническом эндометрите с фиброзом стромы эндометрия по транскрипционному профилю генов иммунного ответа, основанные на методах многофакторного анализа.

Апробация работы

Материалы диссертационной работы были доложены и обсуждены на Всероссийских и Международных конгрессах, конференциях, съездах и симпозиумах: итоговая конференция по результатам выполнения мероприятий за 2007 год в рамках приоритетного направления «Живые системы» ФЦП «Исследования и разработки по приоритетным направлениям развития научно-технологического комплекса России на 2007-2012 годы» (Москва, 2007 г.); XI и XII Всероссийские научные форумы «Мать и дитя» (Москва, 2010 г., 2011 г.); VI Региональный научный форум «Мать и дитя» (Ростов-на-Дону, 2012 г.); Всероссийский конгресс «Амбулаторно-поликлиническая практика: проблемы и перспективы» (Москва, 2011 г.); III и IV междисциплинарные научно-практические конференции «Урогенитальные инфекции и репродуктивное здоровье: клинико-лабораторная диагностика и терапия» (Санкт-Петербург, 2010 г.; Москва,

2011 г.); 54 научная конференция МФТИ «Проблемы фундаментальных и прикладных естественных и технических наук в современном информационном обществе. Молекулярная и биологическая физика». (Москва, 2011г.); XXIV Международный Конгресс с курсом эндоскопии (Москва, 2011 г.); V и VI Международный конгресс по репродуктивной медицине «Репродуктивное здоровье семьи» (Москва, 2011 г., 2012 г.); V Российская конференция "Иммунология репродукции. Теоретические и клинические аспекты" (Иваново, 2012 г.); 7 и 8 Европейские конгрессы по иммунологии репродукции (Афины, Греция, 2009 г.; Мюнхен, Германия, 2010 г.); 14 Всемирный конгресс по репродукции человека (Австрия, 2011 г.); 4 Международный конгресс Г/1-клиник (Валенсия, Испания, 2011 г.); I Конференция по биомаркерам в репродуктивной медицине: возникновение нового направления исследования (Валенсия, Испания, 2012 г.); Всемирный конгресс по гинекологии, бесплодию и перинатологии (Барселона, Испания,

2012 г.).

Диссертация частично выполнена в рамках работ по Государственному

19

контракту Министерства образования и науки РФ №16.522.12.2009 от 29 сентября 2011 года и Государственному контракту Министерства образования и науки РФ №16.512.11.2093 от 22 февраля 2011 года.

Публикации

По теме диссертации опубликованы 54 печатные работы, в том числе 30 статей в 11 рецензируемых научных изданиях, 3 патента, 21 публикация в материалах отечественных и международных конференций и конгрессов.

Объем и структура диссертации

Диссертация изложена на 249 страницах машинописного текста, содержит 32 таблицы, 46 рисунков. Диссертация состоит из введения, обзора литературы, описания материалов и методов, описания результатов исследований, обсуждения полученных результатов, выводов и списка литературы. Библиография включает 336 источников, из них 60 - на русском, 276 - на иностранных языках.

Личный вклад автора

Личный вклад автора состоит во включенном участии на всех этапах процесса, непосредственном участии соискателя в получении исходных данных и научных экспериментах, личном участии в апробации результатов исследования, обработке и интерпретации экспериментальных данных, выполненных лично автором, подготовке основных публикаций по выполненной работе.

1. ВОСПАЛИТЕЛЬНЫЕ ЗАБОЛЕВАНИЯ ОРГАНОВ ЖЕНСКОЙ РЕПРОДУКТИВНОЙ СИСТЕМЫ И МОЛЕКУЛЯРНО-ГЕНЕТИЧЕСКИЕ МАРКЕРЫ В ДИАГНОСТИКЕ ВАГИНИТОВ И ХРОНИЧЕСКОГО ЭНДОМЕТРИТА (ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ)

1.1 КЛИНИКО-ЭПИДЕМИОЛОГИЧЕСКИЕ АСПЕКТЫ ВОСПАЛИТЕЛЬНЫХ ЗАБОЛЕВАНИЙ СЛИЗИСТОЙ ВЛАГАЛИЩА И ЭНДОМЕТРИЯ

1.1.1 Воспалительные заболевания слизистой влагалища: распространение, симптомы, этиология и факторы риска развития заболевания

Воспалительные заболевания нижних отделов репродуктивной системы женщин (вагиниты - воспаление слизистой оболочки влагалища, вульвиты — воспаление наружных половых органов, вульвовагиниты) широко распространены среди женщин. Неспецифические вагиниты составляют, по мнению ряда авторов, до 40% случаев обращения к гинекологам [21; 22]

К характерным симптомам вагинита относят: зуд и жжение в области половых органов; обильные выделения с неприятным запахом (гнойные, молочные, творожистые, пенистые, в осложненных случаях - кровяные); гиперемия и отечность наружных половых органов; ноющие боли внизу живота, болезненные ощущения во время полового акта; дизуретические расстройства; диспареуния; иногда увеличение температуры тела.

Различают острую и хроническую форму течения заболевания. Острая форма заболевания отличается ярко выраженными, а хроническая форма обладает менее явными, слабо выраженными симптомами.

К основным этиологическим факторам возникновения вагинита относят [68; 118]:

• инфекции;

• аллергические реакции, в том числе на латекс, спермициды, антисептические препараты для местного применения (свечи, таблетки);

• атрофические изменения, обусловленные дефицитом эстрогенов в перименопаузальном и постменопаузальном возрасте;

• химические агенты (применение концентрированных растворов при спринцевании);

• физические факторы (инородное тело);

• анатомические (выпадение стенок влагалища или матки).

Среди инфекционных вагинитов выделяют специфические вагиниты, вызванные патогенами {Neisseria gonorrhoeae, Trichomonas vaginalis, Treponema pallidum, Mycobacterium tuberculosis и Chlamydia trachomatis), и неспецифические, обусловленные условно-патогенными микроорганизмами (УПМ), такими как грибы, стрептококки, стафилококки, кишечная палочка и др. Иногда вагиниты, обусловленные Candida spp., также относят к специфическим.

Согласно данным Европейского Международного союза по борьбе с инфекциями, передаваемыми половым путем (IUSTI - International Union against Sexually Transmitted Infections) 2011 года анализ зарубежных исследований, опубликованных в период между 1966 и 2003, показал, что у женщин с симптомами вагинита основными причинами заболевания являются бактериальный вагиноз (БВ) - в 22-50%, вульвовагинальный кандидоз - (ВВК) в 17-39%, трихомониаз в - 4-35% случаев [277].

Бактериальный вагиноз - клинический полимикробный синдром, возникающий в результате замены нормальной микрофлоры влагалища (перекись водорода-продуцирующие виды Lactobacillus spp.) на анаэробные микроорганизмы: Bacteroides/Prevotella spp., Mobiluncus spp., Veillonella spp., Gargenerella vaginalis, Atopobium vaginalis и другие.

БВ встречается в различных популяциях женщин от 16 до 65%, у 1537% беременных женщин, а при патологических белях - до 87% [40].

Вульвовагинальный кандидоз - инфекционное поражение слизистой

оболочки вульвы и влагалища, вызываемое дрожжеподобными грибами рода

22

Candida. Доминирующим видом является Candida albicans, составляя до 90% среди встречающихся видов. Реже встречаются грибы Candida non-albicans: C.glabraía, C.tropicalis, C.krusei, C.parapsilosis, C.J,amata, C.lipolytica, C.norvegensis, C.rugosa, C.zeylanoides.

75% женщин репродуктивного возраста переносят по меньшей мере один эпизод неосложненного острого ВВК [121; 184]. 10-20% здоровых женщин являются бессимптомными носителями: грибы рода Candida spp. присутствуют на слизистой оболочке влагалища и вульвы, но клинические проявления инфекции отсутствуют; бессимптомное носительство Candida spp. среди беременных женщин достигает 40% [277]. На долю неосложненного острого ВВК приходится 90-95% случаев, на долю рецидивирующего ВВК (РВВК) - 5-10% [184].

Трихомониаз - инфекционное заболевание мочеполовых органов, передаваемое половым путем, вызываемое простейшим одноклеточным паразитом Trichomonas vaginalis.

Заболеваемость в мире по данным WHO 2001 года составляет 86 млн. женщин в год, из них в США - около 4 млн., в Западной Европе - около 5,5 млн., Восточной Европе и Центральной Азии - 6,8 млн [325]. В РФ за последние 5 лет отмечено снижение уровня заболеваемости с 199,5 на 100 тысяч населения в 2006 г. до 112,2 на 100 тысяч населения в 2011 г. [43].

К факторам риска развития вагинита относят:

- при вагините, обусловленном бактериальным вагинозом\ низкий социально-экономический статус, спринцевание влагалища, курение, использование внутриматочных контрацептивных средств, частую смену или несколько половых партнеров, незащищенный половой акт, гомосексуальные отношения, частое использование высоких доз спермицида ноноксинол-9 [86; 115; 227; 268; 271];

- при трихомоииазе: низкий социально-экономический статус,

несколько половых партнеров, высокая сексуальная активность, другие

23

ШИШ, незащищенный секс, использование противозачаточных средств, употребление наркотиков, курение [118];

- при ВВК: вагинальное или системное применения антибиотиков, избыточное потребление рафинированного сахара, сахарный диабет [86; 118; 321];

- при атрофическом вагините: менопауза и другие состояния, связанные с дефицитом эстрогенов, овариэктомия, лучевая терапия, химиотерапия, иммунологические расстройства, преждевременное угасание функции яичников, эндокринные расстройства, лечение антиэстрогенами [138];

- при аллергическом вагините: сперма, спринцевание, латексные презервативы или диафрагмы, тампоны, лекарства, одежда, атопия в анамнезе [118].

1.1.2 Современные представления о микробиоценозе влагалища у женщин репродуктивного возраста

У здоровых женщин репродуктивного возраста общее количество

f о с

микроорганизмов во влагалищном отделяемом составляет 10-10 ' КОЕ/мл. В состав микрофлоры влагалища входит свыше 400 видов микроорганизмов, включая бактерии, вирусы и грибы [34]. Микробиоценоз влагалища в норме состоит из постоянно обитающих микроорганизмов (индигенная или автохтонная микрофлора) и транзиторных (аллохтонная или случайная микрофлора). Автохтонная микрофлора представлена в основном Lactobacillus spp., она составляет до 95-100% численности микроорганизмов в составе микробиоценоза влагалища [31]. Общая численность транзиторных микроорганизмов в норме не превышает 15-20% от всего пула микроорганизмов [5; 107; 134; 326]

Доминирование лактобактерий в составе микробиоценоза влагалища

определяется высоким фоном эстрогенов, которые индуцируют накопление в

вагинальном эпителии гликогена, являющегося идеальным субстратом для

24

роста лактобактерий. Лактобактерии расщепляют гликоген с образованием молочной кислоты, которая поддерживает рН среды на низком уровне (3,84,5), что ограничивает рост условно-патогенных микроорганизмов. Помимо молочной кислоты защитные механизмы лактобактерий обусловлены выработкой бактериоцинов и перекиси водорода [182]. Исследования последних лет показали, что лактобактерии выделяют во внеклеточную среду экзополисахариды, способствующие их адгезии на слизистом эпителии, обеспечивающие стабильность мукозального слоя слизистых и резистентность к УПМ [124].

Описано свыше 120 видов лактобактерий, входящих в состав микробиоценозов; из них только 20 видов колонизируют слизистую влагалища, такие как L.crispatus, L.iners, L.jensenii, L.gasseri, L.acidophilus, L.johnsoni, L.vaginalis, L.amylolyticus, L.amylovorus, L.gallinarium, L.fermentum, L.brevis, L.rhamnosus, L.salivarius и другие [182]. При этом чаще всего основу микробиоты влагалища здоровых женщин репродуктивного возраста составляют 4 вида: Lactobacillus crispatus, L.iners, L.gasseri и L.jensenii [42; 327]. Несмотря на то, что L.iners в норме присутствует в составе микробиоты влагалища достаточно часто, ее протективное значение остается спорным, а некоторые авторы даже полагают, что L.iners играет негативную роль и участвует в патогенезе бактериального вагиноза [327].

Сдвиг баланса в сторону условно-патогенных микроорганизмов приводит к дисбиотическим состояниям. В свою очередь дисбиозы могут протекать как без видимых клинических проявлений, так и сопровождаться такими симптомами, как обильные выделения из половых путей с неприятным запахом, зуд, жжение, диспареуния, т.е. сопровождаются признаками вагинитов.

Список литературы диссертационного исследования кандидат наук Бурменская, Ольга Владимировна, 2014 год

СПИСОК ЛИТЕРАТУРЫ

1. Абрамов Д.Д., Кофиади И.А., Хаитов М.Р., Сергеев И.В., Трофимов Д.Ю., Гудима Т.О., Кадочникова В.В., Гончарова Е.В., Рагимов A.A., Алексеев Л.П. Особенности полиморфизма генов, регулирующих различные компоненты иммунного ответа, в русской популяции. // Российский аллергологический журнал. - 2012. - №6.- С. 72-75.

2. Абрамов Д.Д., Кофиади И.А., Трофимов Д.Ю., Хаитов P.M., Алексеев Л.П. Фундаментальные и прикладные аспекты иммуногенетики человека. Сообщение 4. Полиморфизм одиночных нуклеотидов в «не-HLA» генах иммунного ответа: биологический эффект и методы идентификации. // Физиология и патология иммунной системы. - 2010. - Т. 14.- №8.- С. 3-11.

3. Алёшкин В. А., Галимзянов Х.М., Афанасьев С.С., Караулов A.B., Несвижский Ю.В., Воропаева Е.А., Афанасьев М.С. Нарушение микробиоценозов у детей: многоцентровое исследование. Сообщение II. Микробиоценоз и дисбактериоз влагалища у девочек. // Астраханский медицинский журнал. - 2011. - Т. 6.- №1.- С. 222-225.

4. Анкирская А. С. Неспецифический вагинит. // Гинекология. - 2005 - Т. 4.-С. 15-18.

5. Анкирская А. С., Муравьева В.В. Опыт микробиологической диагностики оппортунистических инфекций влагалища. // Клиническая микробиология и антимикробная химиотерапия. 2001. - Т. 3.- №2.- С. 24-27.

6. Анкирская А. С. Бактериальный вагиноз. // Акушерство и гинекология. -2005.-№3.- С. 10-13.

7. Анкирская А. С., Муравьева В.В. Опыт микробиологической диагностики оппортунистических инфекций влагалища. // Москва: Научный центр акушерства, гинекологии и перинатологии РАМН. - 2006. - 9 с.

8. Байрамова Г. Р. Современные возможности диагностики и лечения бактериального вагиноза. // Consilium medicum. - 2012. - №6.- С. 44-47.

9. Болдырева М. Н., Липова Е.В., Витвицкая Ю.Г. Новый высокочувствительный способ диагностики дисбаланса нормо- и условно-патогенной биоты у женщин на ранних стадиях. // Consilium-medicum. - 2009. -Т. 11.-№6.- С. 47-51.

10. Ворошилина Е. С., Тумбинская Л.В., Донников А.Е., Плотко Е.С., Хаютин Л.В. Биоценоз влагалища с точки зрения количественной ПЦР: что есть норма? // Акушерство и гинекология. - 2011. - №1.- С. 57-65.

11. Гомболевская Н. А., Марченко Л.А. Современные критерии диагностики хронического эндометрита (обзор литературы). // Проблемы репродукции. -2012.-Т. 18.-№1.- С. 42-46.

12. Гомболевская Н. А., Муравьева В.В., Марченко Л.А., Анкирская А.С. Современные возможности этиологической диагностики хронического эндометрита. // Акушерство и гинекология. - 2013 - №8-1.- С. 40-45.

13. Демидов В. Н., Гус А. И. Патология полости матки и эндометрия. ВМК. Практическое пособие. / М., 2001. - 16-21 с.

14. Доброхотова Ю. Э., Затикян Н.Г. Современные представления о механизмах развития дисбиоза влагалища. // ОРЖИН. Акушерство гинекология репродукция. - 2008. - №1.- С. 7-9.

15. Долгушин И. И., Телешева Л.Ф., Савочкина А.Ю., Маркина О.В. Провоспалительные цитокины цервикального секрета и сыворотки крови у женщин с генитальной инфекцией. // Журн микробиол. - 2004. - №4.-С. 43-46.

16. Долгушина В. Ф., Долгушин И.И. Состояние факторов местной иммунной защиты репродуктивного тракта при вагинозе у беременных. // Журнал микробиологии, эпидемиологии и иммунобиологии. - 2001. - №4. С.- 89-93.

17. Кетлинский С. А., Симбирцев A.C. Цитокины. / СПб: Фолиант, 2008. -550 с.

18. Кира Е. Ф. Бактериальный вагиноз (клиника, диагностика, лечение): автореф. дис. ... д-ра мед.наук. / СПб, 1995.- 44 с.

19. КираЕ. Ф. Бактериальный вагиноз. / М.: МИА, 2012. - 472 с.

20. Кира Е. Ф., Артымук Н.В., Гайтукиева P.A., Муслимова З.С. Биоценоз и функциональная активность эпителия влагалища при местном лечении аэробного вагинита полижинаксом и тержинаном. // Журнал акушерства и женских болезней. - 2010. - №5.- С. 127-135.

21. Кира Е. Ф., Муслимова С.З. Неспецифический вагинит и его влияние на репродуктивное здоровье женщины. // Проблемы репродукции. - 2008 - Т.5.-С. 8-14.

22. Кисина В. И. Урогенитальные инфекции у женщин: клиника, диагностика, лечение. / под ред. Забиров К.И. / М: Медицинское информационное агентство, 2005. - 280 с.

23. Кофиади И. А., Кадочникова В.В., Абрамов Д.Д., Гончарова Е.В., Донников А.Е., Трофимов Д.Ю., Алексеев Л.П., Хаитов P.M. Частота встречаемости 100 клинически значимых однонуклеотидных полиморфизмов у здоровых представителей русской популяции. // Физиология и патология иммунной системы. - 2011 - №2.- С. 3-10.

24. Кофиади И. А., Кадочникова В.В., Абрамов Д.Д., Гончарова Е.В., Донников А.Е., Трофимов Д.Ю., Алексеев Л.П., Хаитов P.M. Частота встречаемости 65 клинически значимых однонуклеотидных полиморфизмов у здоровых представителей русской популяции. // Молекулярная медицина. -2011.- №2.- С. 47-53.

25. Краснопольский В. И., Серова О.Ф., Туманова В.А., Зароченцева Н.В., Мельник Т.Н., Липовенко Л.Н., Позднякова Т.Н. Влияние инфекций на

репродуктивную систему женщин. // Российский вестник акушера-гинеколога. - 2004. - Т.4.- №5,- С. 26-29.

26. Кремлева Е. А., Черкасов С.В. Продукция цитокинов вагинальными эпителиоцитами в процессе взамодействия с доминантными и ассоциативными микросимбионтами. // Журнал микробиологии, эпидемиологии и иммунобиологии. - 2012 - №4.- С. 114-118.

27. Кузнецова А. В. Хронический эндометрит. // Архив патологии. - 2000. -Т.З.- №62.- С. 48-52.

28. Кулаков В. И., Шуршалина А. В. Хронический эндометрит. // Гинекология. - 2005. - Т.П.- №5.- С. 18-20.

29. Лебедева Т. Н. Иммунитет при кандидозе (обзор). // Проблемы медицинской микологии. - 2004 - Т.6.- №4.- С. 8-16.

30. Липова Е. В., Болдырева М.Н., Витвицкая Ю.Г. Новый способ выявления дисбаланса биоты урогенитального тракта. // Вестник последипломного медицинского образования. - 2009. - №1.- С. 47-48.

31. Манухин И. Б. Гинекология: национальное руководство. / Манухин И.Б., Сухих Г.Т., Савельева Г.М. / М: ГЭОТАР-Медиа, 2009. - 704 с.

32. Мейл Д., Бростофф Дж., Рот Д.Б., Рой А. Иммунология. / М: Логосфера, 2007. - 556 с.

33. Назаренко Т. А., Дубницкая Л.В. Хронический эндометрит: возможности диагностики и лечения. // Consilium Medicum. -2007. - №6.- С. 25-28.

34. Орлова В. С., Набережнев Ю.И. Нормоценоз влагалища у женщин репродуктивного возраста, механизмы его регуляции и дисбиотические варианты. // Российский вестник акушера-гинеколога. - 2007 - №4-. С. 36-39.

35. Пестрикова Т. Ю., Юрасов И.В., Юрасова Е.А. Воспалительные заболевания в гинекологии. / Москва: Литтерра, 2009. - 256 с.

36. Плотко Е. Э., Донников А.Е., Ворошилина Е.С., Хаютин JI.B., Тумбинская JI.B. Биоценоз влагалища с точки зрения количественной ПЦР: состояние во время беременности. // Уральский медицинский журнал. - 2010. -№3.-С. 103-107.

37. Побединский Н. М., Балтуцкая О.И., Омельяненко А.И. Стероидные рецепторы нормального эндометрия. // Акушерство и гинекология. - 2000. -№3.- С. 5-8.

38. Подзолкова Н. М., Бархина Т. Г., Осадчев В. Б. Роль панорамной и микрогистероскопии в диагностике хронического эндометрита. // Российский вестник акушера-гинеколога. - 2004. - №6.

39. Прилепская В. Н., Байрамова Г.Р. Вульвовагинальный кандидоз. Клиника, диагностика и принципы терапии. / М.: ГЭОТАР-Медиа, 2010. - 80 с.

40. Прилепская В. Н., Мирзабалаева А.К., Кира Е.Ф., Гомберг М.А., Аполихина И.А., Байрамова Г.Р. Федеральные клинические рекомендации. Диагностика и лечение заболеваний, сопровождающихся патологическими выделениями из половых путей женщин. / Москва, 2013. - 50 с.

41. Прилепская В. Н., Назарова Н.М., Новикова Е.П., Трофимов Д.Ю., Бурменская О.В., Безнощенко О.С. Иммунологические и молекулярно-биологические маркеры, ассоциированные с хроническим цервицитом. // Гинекология. - 2013. - №3.- С. 46-51.

42. Припутневич Т. В., Мелкумян А.Р., Анкирская A.C., Трофимов Д.Ю., Муравьева В.В., Завьялова М.Г. Использование современных лабораторных технологий в видовой идентификации лактобактерий при оценке состояния микробиоты влагалища у женщин репродуктивного возраста. // Акушерство и гинекология. - 2013 - №1.- С. 76-80.

43. Российское общество дерматовенерологов и косметологов. Ведение больных больных с инфекциями, передаваемыми половым путем, и

урогенитальными инфекциями: Клинические рекомендации. / М.: Деловой экспресс, 2012. - 112 с.

44. Рудакова Е. Б., Мозговой С. И., Пилипенко М. А., Бурова О. М., Лузин А. А., Богданова, О. Н., Лобода, О. А. Хронический эндометрит: от совершенствования диагностического подхода к оптимизации лечения. // Лечащий Врач. - 2008. - №10.- С. 6-10.

45. Сергеев А. Ю. Кандидоз. /под ред. А.Ю. Сергеев, Ю.В. Сергеев / М.: Триада-Х, 2000. - 472 с.

46. Сергеев И.В., Хаитов М. Р., Трофимов Д.Ю., Абрамов Д.Д., Грудакова Е.Г., Гончарова Е.В., Алексеев Л.П. Разработка методов для проведения широкомасштабных исследований полиморфизма генов, регулирующих различные компоненты иммунного ответа. // Физиология и патология иммунной системы. - 2009. - Т. 13.- №4.- С. 21-25.

47. Серов В. Н. Рациональная терапия влагалищных инфекций. // Гинекология. - 2005. - Т.7- №2.

48. Серов В. Н. Особенности инфекции в акушерстве, гинекологии и перинатологии. // Рус мед журн. - 2006 - Т. 14.- №1.- С. 2-5.

49. Сухих Г. Т., Прилепская В.Н., Трофимов Д.Ю, Донников А.Е., Айламазян Э.К., Савичева А.М, Шипицына Е.В. Применение метода полимеразной цепной реакции в реальном времени для оценки микробиоценоза урогенитального тракта у женщин (медицинская технология). / М.: ФГБУ «НЦАГиП им. В.И.Кулакова» Минздрава России, СПб: НИИАГ им. Д.О. Огга СЗО РАМН, 2012. - 38 с.

50. Сухих Г. Т., Шуршалина А. В. Хронический эндометрит: руководство. / М: ГЭОТАР-Медиа, 2010. - 64 с.

51. Теровская Т. Ю. Морфофункциональное состояние клеток вагинальной жидкости у женщин при оппортунистических инфекциях влагалища: автореф. дис. ...канд. мед. наук. / Томск, 2009.- 23 с.

52. Точиева М. X. Цитокиновый статус женщин с невынашиванием беременности при наличии генитального кандидоза: автореф. дис. ...канд. мед. наук. / М., 2007.- 24 с.

53. Трофимов Д.Ю., Рагимов А. А., Абрамов Д.Д., Кадочникова В.В., Гончарова Е.В., Сергеев И.В., Хаитов P.M., Алексеев Л.П. Популяционно-иммуногенетическая характеристика русской популяции в части генетических полиморфизмов, значимых для иммунного статуса человека. // Физиология и патология иммунной системы. - 2009. - Т. 13.- №2.- С. 3-7.

54. Трофимов Д. Ю. Создание отечественной инновационной технологической платформы для решения актуальных фундаментальных и прикладных задач современной иммунологии на основе ПЦР в реальном времени: автореф. дис. ... д-рабиологич. наук. / М, 2009.- 44 с.

55. Унанян А. Л., Коссович Ю.М. Хронический эндометрит: этиопатогенез, диагностика, клиника и лечение. Роль антифиброзирующей терапии. // Лечащий врач. - 2012. - №11.- С. 35-40.

56. Шабашова Н. В. Иммунодефицита при хроническом кандидозе кожи и слизистых оболочек. // Проблемы медицинской микологии. - 2009 - Т.11.-№1.-С. 3-10.

57. Шелковая Н. Г. Вульвовагинальный кандидоз: современный взгляд на проблему. // Новости медицины и фармации. - 2008. - Т. 252.- №15.- С. 12-16.

58. Шуршалина А. В. Клинико-морфологические особенности хронического эндометрита у женщин с нарушением репродуктивной функции: автореф. дис. .. .д-ра мед. наук. / М., 2007.- 38 с.

59. Яворовская К. А., Сеидова JI. А. Основы регуляции имплантации (молекулярно-биологические аспекты). // Репродуктивная медицина. - 2011. -Т.1-2.- №6-7. С. 6-9.

60. Ярилин А. А. Иммунология: учебник. / М.: ГЭОТАР-Медиа, 2010. - 752 с.

61. Aagaard К., Petrosino J., Keitel W., Watson M., Katancik J., Garcia N., Patel S., Cutting M., Madden Т., Hamilton H., Harris E., Gevers D., Simone G., Mclnnes P., Versalovic J. The Human Microbiome Project strategy for comprehensive sampling of the human microbiome and why it matters. // FASEB journal: official publication of the Federation of American Societies for Experimental Biology. - 2013. - Vol. 27. - №3. - P. 1012-1022.

62. Abecasis G. R., Altshuler D., Auton A., Brooks L. D., Durbin R. M., Gibbs R.A., Hurles M. E., McVean G. A. A map of human genome variation from population-scale sequencing. // Nature. - 2010. - Vol. 467. - №7319. -P. 1061-1073.

63. Achilles S. L., Amortegui A. J., Wiesenfeld H. C. Endometrial plasma cells: do they indicate subclinical pelvic inflammatory disease? // Sexually transmitted diseases. - 2005. - Vol. 32. - №3. - P. 185-188.

64. Allsworth J. E., Peipert J. F. Prevalence of bacterial vaginosis: 2001-2004 National Health and Nutrition Examination Survey data. // Obstetrics and gynecology. - 2007. - Vol. 109. - №1. - P. 114-120.

65. Alvarez-Olmos M. I., Barousse M. M., Rajan L., Van Der Pol B. J., Fortenberry D., Orr D., Fidel P. L., Jr. Vaginal lactobacilli in adolescents: presence and relationship to local and systemic immunity, and to bacterial vaginosis. // Sexually transmitted diseases. - 2004. - Vol. 31. - №7. - P. 393-400.

66. Amsel R., Totten P. A., Spiegel C. A., Chen К. C., Eschenbach D., Holmes К. K. Nonspecific vaginitis. Diagnostic criteria and microbial and epidemiologic associations. // The American journal of medicine, 1983. - Vol. 74. -№1. - P. 14-22.

67. Ancelin M., Buteau-Lozano H., Meduri G., Osborne-Pellegrin M., Sordello S., Plouet J., Perrot-Applanat M. A dynamic shift of VEGF isoforms with a transient and selective progesterone-induced expression of VEGF 189 regulates angiogenesis and vascular permeability in human uterus. // Proceedings of the National Academy of Sciences of the United States of America. - 2002. - Vol. 99. - №9. -P. 6023-6028.

68. Anderson M. R., Klink K., Cohrssen A. Evaluation of vaginal complaints. // JAMA : the journal of the American Medical Association. - 2004. - Vol. 291. -№11.-P. 1368-1379.

69. Andrews W. W., Goldenberg R. L., Hauth J. C., Cliver S. P., Conner M., Goepfert A. R. Endometrial microbial colonization and plasma cell endometritis after spontaneous or indicated preterm versus term delivery. // American journal of obstetrics and gynecology. - 2005. - Vol. 193. - №3 Pt 1. - P. 739-745.

70. Andrews W. W., Hauth J. C., Cliver S. P., Conner M. G., Goldenberg R. L., Goepfert A. R. Association of asymptomatic bacterial vaginosis with endometrial microbial colonization and plasma cell endometritis in nonpregnant women. // American journal of obstetrics and gynecology. - 2006. - Vol. 195. - №6. -P. 1611-1616.

71. Anton G., Rid J., Mylonas I., Friese K., Weissenbacher E. R. Evidence of a TH1 -shift of local vaginal inflammatory response during bacterial vaginosis. // Infection. - 2008. - Vol. 36. - №2. - P. 147-152.

72. Antonio M. A., Rabe L. K., Hillier S. L. Colonization of the rectum by Lactobacillus species and decreased risk of bacterial vaginosis. // The Journal of infectious diseases. - 2005. - Vol. 192. - №3. - P. 394-398.

73. Anum E. A., Springel E. H., Shriver M. D., Strauss J. F., 3rd Genetic contributions to disparities in preterm birth. // Pediatric research. - 2009. - Vol. 65. - №1. - P. 1-9.

74. Arbour N. C., Lorenz E., Schutte B. C., Zabner J., Kline J. N., Jones M., Frees K., Watt J. L., Schwartz D. A. TLR4 mutations are associated with endotoxin hyporesponsiveness in humans. // Nature genetics. - 2000. - Vol. 25. -№2.-P. 187-191.

75. Arruvito L., Sanz M., Banham A. H., Fainboim L. Expansion of CD4+CD25+and FOXP3+ regulatory T cells during the follicular phase of the menstrual cycle: implications for human reproduction. // Journal of immunology. -2007. - Vol. 178. - №4. - P. 2572-2578.

76. Babula O., Lazdane G., Kroica J., Linhares I. M., Ledger W. J., Witkin S. S. Frequency of interleukin-4 (IL-4) -589 gene polymorphism and vaginal concentrations of IL-4, nitric oxide, and mannose-binding lectin in women with recurrent vulvovaginal candidiasis. // Clinical infectious diseases: an official publication of the Infectious Diseases Society of America. - 2005. - Vol. 40. - №9. -P. 1258-1262.

77. Balu R. B., Savitz D. A., Ananth C. V., Hartmann K. E., Miller W. C., Thorp J. M., Heine R. P. Bacterial vaginosis and vaginal fluid defensins during pregnancy. // American journal of obstetrics and gynecology. - 2002. - Vol. 187. -№5.-P. 1267-1271.

78. Balu R. B., Savitz D. A., Ananth C. V., Hartmann K. E., Miller W. C., Thorp J. M., Heine R. P. Bacterial vaginosis, vaginal fluid neutrophil defensins, and preterm birth. // Obstetrics and gynecology. - 2003. - Vol. 101. - №5 Pt 1. -P. 862-868.

79. Basso B., Gimenez F., Lopez C. IL-lbeta, IL-6 and IL-8 levels in gyneco-obstetric infections. // Infectious diseases in obstetrics and gynecology. - 2005. -Vol. 13.-№4.-P. 207-211.

80. Bausero P., Cavaille F., Meduri G., Freitas S., Perrot-Applanat M. Paracrine action of vascular endothelial growth factor in the human endometrium: production

and target sites, and hormonal regulation. // Angiogenesis. - 1998. - Vol. 2. - №2. -P. 167-182.

81. Bayer-Garner I. B., Korourian S. Plasma cells in chronic endometritis are easily identified when stained with syndecan-1. // Modern pathology: an official journal of the United States and Canadian Academy of Pathology, Inc 2001. -Vol. 14. - №9. - P. 877-879.

82. Beigi R. H., Yudin M. H., Cosentino L., Meyn L. A., Hillier S. L. Cytokines, pregnancy, and bacterial vaginosis: comparison of levels of cervical cytokines in pregnant and nonpregnant women with bacterial vaginosis. // The Journal of infectious diseases. - 2007. - Vol. 196. - №9. - P. 1355-1360.

83. Bidwell J., Keen L., Gallagher G., Kimberly R., Huizinga T., McDermott M. F., Oksenberg J., McNicholl J., Pociot F., Hardt C., D'Alfonso S. Cytokine gene polymorphism in human disease: on-line databases. // Genes and immunity. - 1999.-Vol. 1.-№1.-P. 3-19.

84. Boomsma C. M., Kavelaars A., Bozkurt N., Eijkemans M. J., Fauser B. C., Heijnen C. J., Macklon N. S. Is bacterial vaginosis associated with a proinflammatory cytokine profile in endometrial secretions of women undergoing IVF? // Reproductive biomedicine online. - 2010. - Vol. 21. - №1. - P. 133-141.

85. Boskey E. R., Telsch K. M., Whaley K. J., Moench T. R., Cone R. A. Acid production by vaginal flora in vitro is consistent with the rate and extent of vaginal acidification. // Infection and immunity. - 1999. - Vol. 67. - №10. - P. 5170-5175.

86. Bradshaw C. S., Morton A. N., Garland S. M., Morris M. B., Moss L. M., Fairley C. K. Higher-risk behavioral practices associated with bacterial vaginosis compared with vaginal candidiasis. // Obstetrics and gynecology. - 2005. -Vol. 106.-№1.-P. 105-114.

87. Capaldo C. T., Nusrat A. Cytokine regulation of tight junctions. // Biochimica et biophysica acta. - 2009. - Vol. 1788. - №4. - P. 864-871.

88. Carson D. D., Bagchi I., Dey S. K., Enders A. C., Fazleabas А. Т., Lessey B. A., Yoshinaga K. Embryo implantation. // Developmental biology. -2000. - Vol. 223. - №2. - P. 217-237.

89. Cassol E., Cassetta L., Alfano M., Poli G. Macrophage polarization and HIV-1 infection. //Journal of leukocyte biology. - 2010. - Vol. 87. - №4. - P. 599-608.

90. Cassone A., De Bernardis F., Santoni G. Anticandidal immunity and vaginitis: novel opportunities for immune intervention. // Infection and immunity. - 2007. -Vol. 75. - №10. - P. 4675-4686.

91. Cauci S., Driussi S., Guaschino S., Isola M., Quadrifoglio F. Correlation of local interleukin-lbeta levels with specific IgA response against Gardnerella vaginalis cytolysin in women with bacterial vaginosis. // American journal of reproductive immunology. - 2002. - Vol. 47. - №5. - P. 257-264.

92. Cauci S., Guaschino S., De Aloysio D., Driussi S., De Santo D., Penacchioni P., Quadrifoglio F. Interrelationships of interleukin-8 with interleukin-lbeta and neutrophils in vaginal fluid of healthy and bacterial vaginosis positive women. // Molecular human reproduction. - 2003. - Vol. 9. - №1. - P. 53-58.

93. Cauci S., Di Santolo M., Casabellata G., Ryckman K., Williams S. M., Guaschino S. Association of interleukin-lbeta and interleukin-1 receptor antagonist polymorphisms with bacterial vaginosis in non-pregnant Italian women. // Molecular human reproduction. - 2007. - Vol. 13. - №4. - P. 243-250.

94. Cherpes T. L., Meyn L. A., Krohn M. A., Lurie J. G., Hillier S. L. Association between acquisition of herpes simplex virus type 2 in women and bacterial vaginosis. // Clinical infectious diseases: an official publication of the Infectious Diseases Society of America. - 2003. - Vol. 37. - №3. - P. 319-325.

95. Cicinelli E., Resta L., Nicoletti R., Zappimbulso V., Tartagni M., Saliani N. Endometrial micropolyps at fluid hysteroscopy suggest the existence of chronic endometritis. // Human reproduction. - 2005. - Vol. 20. - №5. - P. 1386-1389.

96. Cicinelli E., De Ziegler D., Nicoletti R., Colafiglio G., Saliani N., Resta L., Rizzi D., De Vito D. Chronic endometritis: correlation among hysteroscopic, histologic, and bacteriologic findings in a prospective trial with 2190 consecutive office hysteroscopies. // Fertility and sterility. - 2008. - Vol. 89. - №3. -P. 677-684.

97. Cohen C. R., Plummer F. A., Mugo N., Maclean I., Shen C., Bukusi E. A., Irungu E., Sinei S., Bwayo J., Brunham R. C. Increased interleukin-10 in the the endocervical secretions of women with non-ulcerative sexually transmitted diseases: a mechanism for enhanced HIV-1 transmission? // AIDS. - 1999. -Vol. 13. - №3. - P. 327-332.

98. Critchlow C. W., Wolner-Hanssen P., Eschenbach D. A., Kiviat N. B., Koutsky L. A., Stevens C. E., Holmes K. K. Determinants of cervical ectopia and of cervicitis: age, oral contraception, specific cervical infection, smoking, and douching. // American journal of obstetrics and gynecology. - 1995. - Vol. 173. -№2. - P. 534-543.

99. Cunningham A. L., Harman A., Kim M., Nasr N., Lai J. Immunobiology of dendritic cells and the influence of HIV infection. // Advances in experimental medicine and biology. - 2013. - Vol. 762. - P. 1-44.

100. Demirezen S., Safi Z., Beksac S. The interaction of trichomonas vaginalis with epithelial cells, polymorphonuclear leucocytes and erythrocytes on vaginal smears: light microscopic observation. // Cytopathology: official journal of the British Society for Clinical Cytology. - 2000. - Vol. 11.- №5. - P. 326-332.

101. Dheda K., Huggett J. F., Bustin S. A., Johnson M. A., Rook G., Zumla A. Validation of housekeeping genes for normalizing RNA expression in real-time PCR. // BioTechniques. - 2004. - Vol. 37. - №1. - P. 112-114, 116, 118-119.

102. Di Spiezio Sardo A., Guida M., Bettocchi S., Nappi L., Sorrentino F., Bifulco G., Nappi C. Role of hysteroscopy in evaluating chronic pelvic pain. // Fertility and sterility. - 2008. - Vol. 90. - №4. - P. 1191-1196.

103. Dimitriadis E., White C. A., Jones R. L., Salamonsen L. A. Cytokines, chemokines and growth factors in endometrium related to implantation. // Human reproduction. - 2005. - Vol. 11.- №6. - P. 613-630.

104. Dimova T., Nagaeva O., Stenqvist A. C., Hedlund M., Kjellberg L., Strand M., Dehlin E., Mihcheva-Nilsson:l L. Maternal Foxp3 expressing CD4+ CD25+ and CD4+ CD25- regulatory T-cell populations are enriched in human early normal pregnancy decidua: a phenotypic study of paired decidual and peripheral blood samples. // American journal of reproductive immunology. -2011.-Vol. 66 Suppl. l.-P. 44-56.

105. Dinarello C. A., Novick D., Kim S., Kaplanski G. Interleukin-18 and IL-18 Binding Protein. // Frontiers in immunology. - 2013. - Vol. 4. - P. 289.

106. Dolan S. M. Genetic and environmental contributions to racial disparities in preterm birth. // The Mount Sinai journal of medicine, New York. - 2010. -Vol. 77.-№2.-P. 160-165.

107. Donati L., Di Vico A., Nucci M., Quagliozzi L., Spagnuolo T., Labianca A., Bracaglia M., Ianniello F., Caruso A., Paradisi G. Vaginal microbial flora and outcome of pregnancy. // Archives of gynecology and obstetrics. - 2010. -Vol. 281.-№4.-P. 589-600.

108. Donders G. G., Bosmans E., Dekeersmaecker A., Vereecken A., Van Bulck B., Spitz B. Pathogenesis of abnormal vaginal bacterial flora. // American journal of obstetrics and gynecology. - 2000. - Vol. 182. - №4. -P. 872-878.

109. Donders G. G., Vereecken A., Bosmans E., Dekeersmaecker A., Salembier G., Spitz B. Definition of a type of abnormal vaginal flora that is distinct from bacterial vaginosis: aerobic vaginitis. // BJOG: an international journal of obstetrics and gynaecology. - 2002. - Vol. 109. - №1. - P. 34-43.

110. Donders G. G., Vereecken A., Bosmans E., Spitz B. Vaginal cytokines in normal pregnancy. // American journal of obstetrics and gynecology. - 2003. -Vol. 189.-№5.-P. 1433-1438.

111. Du Plessis E. M., Dicks L. M. Evaluation of random amplified polymorphic DNA (RAPD)-PCR as a method to differentiate Lactobacillus acidophilus, Lactobacillus crispatus, Lactobacillus amylovorus, Lactobacillus gallinarum, Lactobacillus gasseri, and Lactobacillus johnsonii. // Current microbiology. - 1995. -Vol. 31.-№2.-P. 114-118.

112. Duff P., Gibbs R. S., Blanco J. D., St Clair P. J. Endometrial culture techniques in puerperal patients. // Obstetrics and gynecology. - 1983. - Vol. 61. -№2. -P. 217-222.

113. Eckert L. O., Hawes S. E., Wolner-Hanssen P. K., Kiviat N. B., Wasserheit J. N., Paavonen J. A., Eschenbach D. A., Holmes K. K. Endometritis: the clinical-pathologic syndrome. // American journal of obstetrics and gynecology. - 2002. - Vol. 186. - №4. - P. 690-695.

114. Espinoza J., Erez O., Romero R. Preconceptional antibiotic treatment to prevent preterm birth in women with a previous preterm delivery. // American journal of obstetrics and gynecology. - 2006. - Vol. 194. - №3. - P. 630-637.

115. Evans A. L., Scally A. J., Wellard S. J., Wilson J. D. Prevalence of bacterial vaginosis in lesbians and heterosexual women in a community setting. // Sexually transmitted infections. - 2007. - Vol. 83. - №6. - P. 470-475.

116. Fahey J. V., Wright J. A., Shen L., Smith J. M., Ghosh M., Rossoll R. M., Wira C. R. Estradiol selectively regulates innate immune function by polarized human uterine epithelial cells in culture. // Mucosal immunology. - 2008. - Vol. 1. -№4.-P. 317-325.

117. Falsen E., Pascual C., Sjoden B., Ohlen M., Collins M. D. Phenotypic and phylogenetic characterization of a novel Lactobacillus species from human

sources: description of Lactobacillus iners sp. nov. // International journal of systematic bacteriology. - 1999. - Vol. 49 Pt 1. - P. 217-221.

118. Farage M. A., Miller K. W., Ledger W. J. Determining the cause of vulvovaginal symptoms. // Obstetrical & gynecological survey. - 2008. - Vol. 63. -№7. - P. 445-464.

119. Feinen B., Jerse A. E., Gaffen S. L., Russell M. W. Critical role of Thl7 responses in a murine model of Neisseria gonorrhoeae genital infection. // Mucosal immunology. - 2010. - Vol. 3. - №3. - P. 312-321.

120. Ferris M. J., Masztal A., Aldridge K. E., Fortenberry J. D., Fidel P. L., Jr. Martin D. H. Association of Atopobium vaginae, a recently described metronidazole resistant anaerobe, with bacterial vaginosis. // BMC infectious diseases. - 2004. - Vol. 4. - P. 5.

121. Fidel P. L., Jr. History and update on host defense against vaginal candidiasis. // American journal of reproductive immunology. - 2007. - Vol. 57. - №1. -P. 2-12.

122. Forsum U.5 Hoist E., Larsson P. G., Vasquez A., Jakobsson T., Mattsby-Baltzer I. Bacterial vaginosis~a microbiological and immunological enigma. // APMIS: acta pathologica, microbiologica, et immunologica Scandinavica. - 2005. -Vol. 113.-№2.-P. 81-90.

123. Fortunato S. J., Menon R., Lombardi S. J. Role of tumor necrosis factor-alpha in the premature rupture of membranes and preterm labor pathways. // American journal of obstetrics and gynecology. - 2002. - Vol. 187. - №5. - P. 1159-1162.

124. Foster L. M., Tompkins T. A., Dahl W. J. A comprehensive post-market review of studies on a probiotic product containing Lactobacillus helveticus R0052 and Lactobacillus rhamnosus R0011.// Beneficial microbes. - 2011. - Vol. 2. - №4. -P. 319-334.

125. Foxman B,, Rosenthal M. Implications of the human microbiome project for epidemiology. // American journal of epidemiology. - 2013. - Vol. 177. - №3. -P. 197-201.

126. Friebe-Hoffmann U., Chiao J. P., Rauk P. N. Effect of IL-lbeta and IL-6 on oxytocin secretion in human uterine smooth muscle cells. // American journal of reproductive immunology. - 2001. - Vol. 46. - №3. - P. 226-231.

127. Gene M. R., Vardhana S., Delaney M. L., Onderdonk A., Tuomala R., Norwitz E., Witkin S. S. Relationship between a toll-like receptor-4 gene polymorphism, bacterial vaginosis-related flora and vaginal cytokine responses in pregnant women. // European journal of obstetrics, gynecology, and reproductive biology. - 2004. - Vol. 116. - №2. - P. 152-156.

128. Gene M. R., Karasahin E., Onderdonk A. B., Bongiovanni A. M., Delaney M. L., Witkin S. S. Association between vaginal 70-kd heat shock protein, interleukin-1 receptor antagonist, and microbial flora in mid trimester pregnant women. // American journal of obstetrics and gynecology. - 2005. - Vol. 192. -№3.-P. 916-921.

129. Giraldo P. C., de Carvalho J. B., do Amaral R. L., da Silveira Goncalves A. K., Eleuterio J., Guimaraes F. Identification of immune cells by flow cytometry in vaginal lavages from women with vulvovaginitis and normal microflora. // American journal of reproductive immunology. - 2012. - Vol. 67. -№3. - P. 198-205.

130. Givan A. L., White H. D., Stern J. E., Colby E., Gosselin E. J., Guyre P. M., Wira C. R. Flow cytometric analysis of leukocytes in the human female reproductive tract: comparison of fallopian tube, uterus, cervix, and vagina. // American journal of reproductive immunology. - 1997. - Vol. 38. - №5. -P. 350-359.

131. Goepfert A. R., Goldenberg R. L., Andrews W. W., Hauth J. C., Mercer B., lams J., Meis P., Moawad A., Thom E., VanDorsten J. P., Caritis S. N., Thurnau

G., Miodovnik M., Dombrowski M., Roberts J., McNellis D. The Preterm Prediction Study: association between cervical interleukin 6 concentration and spontaneous preterm birth. National Institute of Child Health and Human Development Maternal-Fetal Medicine Units Network. // American journal of obstetrics and gynecology. - 2001. - Vol. 184. - №3. - P. 483-488.

132. Goepfert A. R., Varner M., Ward K., Macpherson C., Klebanoff M., Goldenberg R. L., Mercer B., Meis P., lams J., Moawad A., Carey J. C., Leveno K., Wapner R., Caritis S. N., Miodovnik M., Sorokin Y., O'Sullivan M. J., Van Dorsten J. P., Langer O. Differences in inflammatory cytokine and Toll-like receptor genes and bacterial vaginosis in pregnancy. // American journal of obstetrics and gynecology. - 2005. - Vol. 193. - №4. - P. 1478-1485.

133. Goffinet F., Kayem G., Maillard F., Trebeden H., Cabrol D., Weill B., Batteux F. Detection of interleukin 6 mRNA by RT-PCR in vaginal secretions: association with preterm delivery and neonatal infection in women with preterm labour and intact membranes. // European journal of obstetrics, gynecology, and reproductive biology. - 2005. - Vol. 123. - №2. - P. 167-173.

134. Gomez L. M., Sammel M. D., Appleby D. H., Elovitz M. A., Baldwin D. A., Jeffcoat M. K., Macones G. A., Parry S. Evidence of a gene-environment interaction that predisposes to spontaneous preterm birth: a role for asymptomatic bacterial vaginosis and DNA variants in genes that control the inflammatory response. // American journal of obstetrics and gynecology. - 2010. - Vol. 202. -№4.-P. 381-386.

135. Grainger D. J., Heathcote K., Chiano M., Snieder H., Kemp P. R., Metcalfe J. C., Carter N. D., Spector T. D. Genetic control of the circulating concentration of transforming growth factor type betal. // Human molecular genetics. - 1999. - Vol. 8. - №1. - P. 93-97.

136. Grant-Tschudy K. S., Wira C. R. Paracrine mediators of mouse uterine epithelial cell transepithelial resistance in culture. // Journal of reproductive immunology. - 2005. - Vol. 67. - №1-2. - P. 1-12.

137. Grant K. S., Wira C. R. Effect of mouse uterine stromal cells on epithelial cell transepithelial resistance (TER) and TNFalpha and TGFbeta release in culture. // Biology of reproduction. - 2003. - Vol. 69. - №3. - P. 1091-1098.

138. Greendale G. A., Judd H. L. The menopause: health implications and clinical management. // Journal of the American Geriatrics Society. - 1993. - Vol. 41. -№4. - P. 426-436.

139. Gutman R. E., Peipert J. F., Weitzen S., Blume J. Evaluation of clinical methods for diagnosing bacterial vaginosis. // Obstetrics and gynecology. - 2005. -Vol. 105.-№3.-P. 551-556.

140. Hagberg H., Mallard C., Jacobsson B. Role of cytokines in preterm labour and brain injury. // BJOG: an international journal of obstetrics and gynaecology. -2005. - Vol. 112 Suppl 1. - P. 16-18.

141. Haggerty C. L., Hillier S. L., Bass D. C., Ness R. B. Bacterial vaginosis and anaerobic bacteria are associated with endometritis. // Clinical infectious diseases: an official publication of the Infectious Diseases Society of America. - 2004. -Vol. 39. - №7. - P. 990-995.

142. Hainer B. L., Gibson M. V. Vaginitis. // American family physician. - 2011. -Vol. 83.-№7.-P. 807-815.

143. Haines B. P., Voyle R. B., Rathjen P. D. Intracellular and extracellular leukemia inhibitory factor proteins have different cellular activities that are mediated by distinct protein motifs. // Molecular biology of the cell. - 2000. -Vol. 11.-№4.-P. 1369-1383.

144. Hakakha M. M., Davis J., Korst L. M., Silverman N. S. Leukorrhea and bacterial vaginosis as in-office predictors of cervical infection in high-risk women. // Obstetrics and gynecology. - 2002. - Vol. 100. - №4. - P. 808-812.

145. Hawes S. E., Hillier S. L., Benedetti J., Stevens C. E., Koutsky L. A., Wolner-Hanssen P., Holmes K. K. Hydrogen peroxide-producing lactobacilli and acquisition of vaginal infections. // The Journal of infectious diseases. - 1996. -Vol. 174. - №5. - P. 1058-1063.

146. Hay P. E., Lamont R. F., Taylor-Robinson D., Morgan D. J., Ison C., Pearson J. Abnormal bacterial colonisation of the genital tract and subsequent preterm delivery and late miscarriage. // BMJ. - 1994. - Vol. 308. - №6924. -P. 295-298.

147. Hayashi F., Means T. K., Luster A. D. Toll-like receptors stimulate human neutrophil function. // Blood. - 2003. - Vol. 102. - №7. - P. 2660-2669.

148. Hedges S. R., Barrientes, F., Desmond, R.A., Schwebke, J.R. Local and systemic cytokine levels in relation to changes in vaginal flora. // J Infect Dis. -2006. - Vol. 193. - P. 556-562.

149. Hickey D. K., Patel M. V., Fahey J. V., Wira C. R. Innate and adaptive immunity at mucosal surfaces of the female reproductive tract: stratification and integration of immune protection against the transmission of sexually transmitted infections. // Journal of reproductive immunology. - 2011. - Vol. 88. - №2. -P. 185-194.

150. Higuchi R. Simple and rapid preparation of samples for PCR. In: PCR technology: Principles and applications for DNA amplification (Erlich H, ed.). // Stockton Press, New York, NY, USA, 1989. - P. 31-38.

151. Hillier S. L. The vaginal microbial ecosystem and resistance to HIV. // AIDS research and human retroviruses. - 1998. - Vol. 14 Suppl 1. - P. SI7-21.

152. Hladik F., Sakchalathorn P., Ballweber L., Lentz G., Fialkow M., Eschenbach D., McElrath M. J. Initial events in establishing vaginal entry and infection by human immunodeficiency virus type-1. // Immunity. - 2007. - Vol. 26. - №2. -P. 257-270.

153. Ho I. C., Pai S. Y. GATA-3 - not just for Th2 cells anymore. // Cellular and molecular immunology. - 2007. - Vol. 4. - №1. - P. 15-29.

154. Hogaboam C. M., Trujillo G., Martinez F. J. Aberrant innate immune sensing leads to the rapid progression of idiopathic pulmonary fibrosis. // Fibrogenesis and tissue repair. - 2012. - Vol. 5 Suppl 1. - P. S3.

155. Hollmig S. T., Ariizumi K., Cruz P. D., Jr. Recognition of non-self-polysaccharides by C-type lectin receptors dectin-1 and dectin-2. // Glycobiology. -2009. - Vol. 19. - №6. - P. 568-575.

156. Huggett J., Dheda K., Bustin S., Zumla A. Real-time RT-PCR normalisation; strategies and considerations. // Genes and immunity. - 2005. - Vol. 6. - №4. -P. 279-284.

157. Hunjak B., Sabol I., Vojnovic G., Fistonic I., Erceg A. B., Persic Z., Grce M. Ureaplasma urealyticum and Ureaplasma parvum in women of reproductive age. // Archives of gynecology and obstetrics. - 2014. - Vol. 289. - №2. - P. 407-412.

158. Iijima N., Linehan M. M., Zamora M., Butkus D., Dunn R., Kehry M. R., Laufer T. M., Iwasaki A. Dendritic cells and B cells maximize mucosal Thl memory response to herpes simplex virus. // The Journal of experimental medicine. - 2008. - Vol. 205. - №13. - P. 3041-3052.

159. Ildgruben A. K., Sjoberg I. M., Hammarstrom M. L. Influence of hormonal contraceptives on the immune cells and thickness of human vaginal epithelium. // Obstetrics and gynecology. - 2003. - Vol. 102. - №3. - P. 571-582.

160. Imseis H. M., Greig P. C., Livengood C. H., 3rd, Shunior E., Durda P., Erikson M. Characterization of the inflammatory cytokines in the vagina during

pregnancy and labor and with bacterial vaginosis. // Journal of the Society for Gynecologic Investigation. - 1997. - Vol. 4. - №2. - P. 90-94.

161. Ison C. A., Hay P. E. Validation of a simplified grading of Gram stained vaginal smears for use in genitourinary medicine clinics. // Sexually transmitted infections. - 2002. - Vol. 78. - №6. - P. 413-415.

162. Iwasaki A. Antiviral immune responses in the genital tract: clues for vaccines. //Nature reviews. Immunology. - 2010. - Vol. 10. - №10. - P. 699-711.

163. Jacobsson B., Pernevi P., Chidekel L., Jorgen Platz-Christensen J. Bacterial vaginosis in early pregnancy may predispose for preterm birth and postpartum endometritis. // Acta obstetricia et gynecologica Scandinavica. - 2002. - Vol. 81. -№11.-P. 1006-1010.

164. Janeway C. A., Jr. The immune system evolved to discriminate infectious nonself from noninfectious self. // Immunology today. - 1992. - Vol. 13. - №1. -P. 11-16.

165. Johansson E. L., Rudin A., Wassen L., Holmgren J. Distribution of lymphocytes and adhesion molecules in human cervix and vagina. // Immunology. - 1999. - Vol. 96. - №2. - P. 272-277.

166. Johnson M. D., Plantinga T. S., van de Vosse E., Velez Edwards D. R., Smith P. B., Alexander B. D., Yang J. C., Kremer D., Laird G. M., Oosting M., Joosten L. A., van der Meer J. W., van Dissel J. T., Walsh T. J., Perfect J. R., Kullberg B. J., Scott W. K., Netea M. G. Cytokine gene polymorphisms and the outcome of invasive candidiasis: a prospective cohort study. // Clinical infectious diseases: an official publication of the Infectious Diseases Society of America. -2012. - Vol. 54. - №4. - P. 502-510.

167. Jones N. M., Holzman C., Friderici K. H., Jernigan K., Chung H., Wirth J., Fisher R. Interplay of cytokine polymorphisms and bacterial vaginosis in the etiology of preterm delivery. // Journal of reproductive immunology. - 2010. -Vol. 87.-№1-2.-P. 82-89.

168. Kaplan M. H., Sun Y. L., Hoey T., Grusby M. J. Impaired IL-12 responses and enhanced development of Th2 cells in Stat4-deficient mice. //Nature. - 1996. -Vol. 382. - №6587. - P. 174-177.

169. Kaushic C. W., C.R. Mucosal Immune Defense: Immunoglobulin A. // IgA and Reproductive Tract Immunity. - 2008. - P. 291-320.

170. Kawai T., Akira S. Toll-like receptors and their crosstalk with other innate receptors in infection and immunity. // Immunity. - 2011. - Vol. 34. - №5. -P. 637-650.

171. Kilian M., Brown M. B., Brown T. A., Freundt E. A., Cassell G. H. Immunoglobulin A1 protease activity in strains of Ureaplasma urealyticum. // Acta pathologica, microbiologica, et immunologica Scandinavica. Section B, Microbiology. - 1984. - Vol. 92. - №1. - P. 61-64.

172. Kimber S. J. Leukaemia inhibitory factor in implantation and uterine biology. // Reproduction. - 2005. - Vol. 130. - №2. - P. 131-145.

173. Kitaya K., Yasuo T. Inter-observer and intra-observer variability in immunohistochemical detection of endometrial stromal plasmacytes in chronic endometritis. // Experimental and therapeutic medicine. - 2013. - Vol. 5. - №2. -P. 485-488.

174. Klis F. M., de Groot P., Hellingwerf K. Molecular organization of the cell wall of Candida albicans. // Medical mycology. - 2001. - Vol. 39 Suppl 1. - P. 1-8.

175. Korn A. P., Hessol N., Padian N., Bolan G., Muzsnai D., Donegan E., Jonte J., Schachter J., Landers D. V. Commonly used diagnostic criteria for pelvic inflammatory disease have poor sensitivity for plasma cell endometritis. // Sexually transmitted diseases. - 1995. - Vol. 22. - №6. - P. 335-341.

176. Kornman K. S., di Giovine F. S. Genetic variations in cytokine expression: a risk factor for severity of adult periodontitis. // Annals of periodontology / the American Academy of Periodontology. - 1998. - Vol. 3. - №1. - P. 327-338.

177. Kutteh W. H., Mestecky J. Secretory immunity in the female reproductive tract. // American journal of reproductive immunology. - 1994. - Vol. 31. - №1. -P. 40-46.

178. Kutteh W. H., Franklin R. D. Quantification of immunoglobulins and cytokines in human cervical mucus during each trimester of pregnancy. // American journal of obstetrics and gynecology. - 2001. - Vol. 184. - №5. -P. 865-872.

179. Laird S. M., Tuckerman E. M., Dalton C. F., Dunphy B. C., Li T. C., Zhang X. The production of leukaemia inhibitory factor by human endometrium: presence in uterine flushings and production by cells in culture. // Human reproduction. - 1997. - Vol. 12! - №3. - P. 569-574.

180. Lamont R. F. Recent evidence associated with the condition of preterm prelabour rupture of the membranes. // Current opinion in obstetrics & gynecology. - 2003. - Vol. 15. - №2. - P. 91-99.

181. Lamont R. F., Taylor-Robinson D. The role of bacterial vaginosis, aerobic vaginitis, abnormal vaginal flora and the risk of preterm birth. // BJOG: an international journal of obstetrics and gynaecology. - 2010. - Vol. 117. - №1. -P. 119-120.

182. Lamont R. F., Sobel J. D., Akins R. A., Hassan S. S., Chaiworapongsa T., Kusanovic J. P., Romero R. The vaginal microbiome: new information about genital tract flora using molecular based techniques. // BJOG: an international journal of obstetrics and gynaecology. - 2011. - Vol. 118. - №5. - P. 533-549.

183. Lazenby G. B., Soper D. E., Nolte F. S. Correlation of leukorrhea and Trichomonas vaginalis infection. // Journal of clinical microbiology. - 2013. -Vol. 51.-№7.-P. 2323-2327.

184. LeBlanc D. M., Barousse M. M., Fidel P. L., Jr. Role for dendritic cells in

immunoregulation during experimental vaginal candidiasis. // Infection and

immunity. - 2006. - Vol. 74. - №6. - P. 3213-3221.

227

185. Ledee-Bataille N., Lapree-Delage G., Taupin J. L., Dubanchet S., Frydman R., Chaouat G. Concentration of leukaemia inhibitory factor (LIF) in uterine flushing fluid is highly predictive of embryo implantation. // Human reproduction. - 2002. - Vol. 17. - №1. - P. 213-218.

186. Lee J. K., Kim S. H., Lewis E. C., Azam Т., Reznikov L. L., Dinarello C. A. Differences in signaling pathways by IL-lbeta and IL-18. // Proceedings of the National Academy of Sciences of the United States of America. - 2004. - Vol. 101. -№23.-P. 8815-8820.

187. Leitich H., Bodner-Adler В., Brunbauer M., Kaider A., Egarter C., HussleinP. Bacterial vaginosis as a risk factor for preterm delivery: a metaanalysis. // American journal of obstetrics and gynecology. - 2003. - Vol. 189. -№1. - P. 139-147.

188. Lev-Sagie A., Nyirjesy P., Tarangelo N., Bongiovanni A. M., Bayer C., Linhares I. M., Giraldo P. C., Ledger W. J., Witkin S. S. Hyaluronan in vaginal secretions: association with recurrent vulvovaginal candidiasis. // American journal of obstetrics and gynecology. - 2009. - Vol. 201. - №2. - P. 201-205.

189. Libby E. K., Pascal К. E., Mordechai E., Adelson M. E., Trama J. P. Atopobium vaginae triggers an innate immune response in an in vitro model of bacterial vaginosis. // Microbes and infection. / Institut Pasteur. - 2008. - Vol. 10. -№4. - p. 439-446.

190. Lieberman J. The ABCs of granule-mediated cytotoxicity: new weapons in the arsenal. // Nature reviews. Immunology. - 2003. - Vol. 3. - №5. - P. 361-370.

191. Lilic D., Gravenor I., Robson N., Lammas D. A., Drysdale P., Calvert J. E., Cant A. J., Abinun M. Deregulated production of protective cytokines in response to Candida albicans infection in patients with chronic mucocutaneous candidiasis. // Infection and immunity. - 2003. - Vol. 71. - №10. - P. 5690-5699.

192. Liu C., Wang J., Zhou S., Wang В., Ma X. Association between -238 but not -

308 polymorphism of Tumor necrosis factor alpha (TNF-alpha) and unexplained

228

recurrent spontaneous abortion (URSA) in Chinese population. // Reproductive biology and endocrinology : RB&E. - 2010. - Vol. 8. - P. 114.

193. Livengood C. H. Bacterial vaginosis: an overview for 2009. // Reviews in obstetrics and gynecology. - 2009. - Vol. 2. - №1. - P. 28-37.

194. Lowe N. K., Neal J. L., Ryan-Wenger N. A. Accuracy of the clinical diagnosis of vaginitis compared with a DNA probe laboratory standard. // Obstetrics and gynecology. - 2009. - Vol. 113. - №1. - P. 89-95.

195. Macones G. A., Parry S., Elkousy M., Clothier B., Ural S. H., Strauss J. F., 3rd A polymorphism in the promoter region of TNF and bacterial vaginosis: preliminary evidence of gene-environment interaction in the etiology of spontaneous preterm birth. // American journal of obstetrics and gynecology. -2004. - Vol. 190. - №6. - P. 1504-1508; discussion 1503A.

196. Makela S. M.5 Strengell M., Pietila T. E., Osterlund P., Julkunen I. Multiple signaling pathways contribute to synergistic TLR ligand-dependent cytokine gene expression in human monocyte-derived macrophages and dendritic cells. // Journal of leukocyte biology. - 2009. - Vol. 85. - №4. - P. 664-672.

197. Mardis E. R. Next-generation DNA sequencing methods. // Annual review of genomics and human genetics. - 2008. - Vol. 9. - P. 387-402.

198. Markowitz V. M., Chen I. M., Chu K., Szeto E., Palaniappan K., Jacob B., Ratner A., Liolios K., Pagani I., Huntemann M., Mavromatis K., Ivanova N. N., Kyrpides N. C. IMG/M-HMP: a metagenome comparative analysis system for the Human Microbiome Project. // PloS one. - 2012. - Vol. 7. - №7. - P. e40151.

199. Martin H. L., Richardson B. A., Nyange P. M., Lavreys L., Hillier S. L., Chohan B., Mandaliya K., Ndinya-Achola J. O., Bwayo J., Kreiss J. Vaginal lactobacilli, microbial flora, and risk of human immunodeficiency virus type 1 and sexually transmitted disease acquisition. // The Journal of infectious diseases. -1999. - Vol. 180. - №6. - P. 1863-1868.

200. Marwood M., Visser K., Salamonsen L. A., Dimitriadis E. Interleukin-11 and leukemia inhibitory factor regulate the adhesion of endometrial epithelial cells: implications in fertility regulation. // Endocrinology. - 2009. - Vol. 150. - №6. -P. 2915-2923.

201. Massague J., Gomis R. R. The logic of TGFbeta signaling. // FEBS letters. -2006. - Vol. 580. - №12. - P. 2811-2820.

202. Mattsby-Baltzer I., Platz-Christensen J. J., Hosseini N., Rosen P. IL-lbeta, IL-6, TNFalpha, fetal fíbronectin, and endotoxin in the lower genital tract of pregnant women with bacterial vaginosis. // Acta obstetricia et gynecologica Scandinavica. - 1998. - Vol. 77. - №7. - P. 701-706.

203. Medzhitov R., Janeway C. A., Jr. Innate immunity: the virtues of a nonclonal system of recognition. // Cell. - 1997. - Vol. 91. - №3. - P. 295-298.

204. Mei S., Tan J., Chen H., Chen Y., Zhang J. Changes of CD4+CD25high regulatory T cells and FOXP3 expression in unexplained recurrent spontaneous abortion patients. // Fertility and sterility. - 2010. - Vol. 94. - №6. - P. 2244-2247.

205. Meng W., Du R., Wang Y., Chen Z., Ding Y. Human beta-defensin messenger RNA is overexpressed in the cervical epithelia of patients with nongonococcal cervicitis. // Journal of lower genital tract disease. - 2013. - Vol. 17. . №4. - P. 440-445.

206. Menon R., Lombardi S. J., Fortunato S. J. TNF-alpha promotes caspase activation and apoptosis in human fetal membranes. // Journal of assisted reproduction and genetics. - 2002. - Vol. 19. - №4. - P. 201-204.

207. Menon R., Merialdi M., Betran A. P., Dolan S., Jiang L., Fortunato S. J., Williams S. Analysis of association between maternal tumor necrosis factor-alpha promoter polymorphism (-308), tumor necrosis factor concentration, and preterm birth. // American journal of obstetrics and gynecology. - 2006. - Vol. 195. - №5. -P. 1240-1248.

208. Metzker M. L. Sequencing technologies - the next generation. // Nature reviews. Genetics. - 2010. - Vol. 11. - №1. - P. 31-46.

209. Mikolajczyk M., Wirstlein P., Skrzypczak J. Leukaemia inhibitory factor and interleukin 11 levels in uterine flushings of infertile patients with endometriosis. // Human reproduction. - 2006. - Vol. 21. - №12. - P. 3054-3058.

210. Mills R. E., Walter K., Stewart C., Handsaker R. E., Chen K., Alkan C., Abyzov A., Yoon S. C., Ye K., Cheetham R. K., Chinwalla A., Conrad D. F., Fu Y., Grubert F., Hajirasouliha I., Hormozdiari F., Iakoucheva L. M., Iqbal Z., Kang S., Kidd J. M., Konkel M. K., Korn J.5 Khurana E., Kural D., Lam H. Y., Leng J., Li R., Li Y., Lin C. Y., Luo R., Mu X. J., Nemesh J., Peckham H. E., Rausch T., Scally A., Shi X., Stromberg M. P., Stutz A. M., Urban A. E., Walker J. A., Wu J., Zhang Y., Zhang Z. D., Batzer M. A., Ding L., Marth G. T., McVean G., Sebat J., Snyder M., Wang J., Eichler E. E., Gerstein M. B., Hurles M. E., Lee C., McCarroll S. A., Korbel J. O. Mapping copy number variation by population-scale genome sequencing. // Nature. - 2011. - Vol. 470. -№7332. - P. 59-65.

211. Ming L., Xiaoling P., Yan L., Lili W., Qi W., Xiyong Y., Boyao W., Ning H. Purification of antimicrobial factors from human cervical mucus. // Human reproduction. - 2007. - Vol. 22. -№7. - P. 1810-1815.

212. Mirmonsef P., Gilbert D., Zariffard M. R., Hamaker B. R., Kaur A., Landay A. L., Spear G. T. The effects of commensal bacteria on innate immune responses in the female genital tract. // American journal of reproductive immunology. - 2011. - Vol. 65. - №3. - P. 190-195.

213. Miyaura H., Iwata M. Direct and indirect inhibition of Thl development by progesterone and glucocorticoids. // Journal of immunology. - 2002. - Vol. 168. -№3. - P. 1087-1094.

214. Mjosberg J., Berg G., Jenmalm M. C., Ernerudh J. FOXP3+ regulatory T cells and T helper 1, T helper 2, and T helper 17 cells in human early pregnancy decidua. // Biology of reproduction. - 2010. - Vol. 82. - №4. - P. 698-705.

215. Mjosberg J., Bernink J., Golebski K., Karrich J. J., Peters C. P., Blom B., te Velde A. A., Fokkens W. J., van Drunen C. M., Spits H. The transcription factor GATA3 is essential for the function of human type 2 innate lymphoid cells. // Immunity. - 2012. - Vol. 37. - №4. - P. 649-659.

216. Moore S., Ide M., Randhawa M., Walker J. J., Reid J. G., Simpson N. A. An investigation into the association among preterm birth, cytokine gene polymorphisms and periodontal disease. // BJOG: an international journal of obstetrics and gynaecology. - 2004. - Vol. 111.- №2. - P. 125-132.

217. Mor G., Cardenas I. The immune system in pregnancy: a unique complexity. // American journal of reproductive immunology. - 2010. - Vol. 63. - №6. -P. 425-433.

218. Mount S., Mead P., Cooper K. Chlamydia trachomatis in the endometrium: can surgical pathologists identify plasma cells? // Advances in anatomic pathology.

- 2001. - Vol. 8. - №6. - P. 327-329.

219. Mselle T. F., Meadows S. K., Eriksson M., Smith J. M., Shen L., Wira C. R., Sentman C. L. Unique characteristics of NK cells throughout the human female reproductive tract. // Clinical immunology. - 2007. - Vol. 124. - №1. - P. 69-76.

220. Mullen A. C., High F. A., Hutchins A. S., Lee H. W., Villarino A. V., Livingston D. M., Kung A. L., Cereb N., Yao T. P., Yang S. Y., Reiner S. L. Role of T-bet in commitment of TH1 cells before IL-12-dependent selection. // Science.

- 2001. - Vol. 292. - №5523. - P. 1907-1910.

221. Nakanishi K., Yoshimoto T., Tsutsui H., Okamura H. Interleukin-18 regulates both Thl and Th2 responses. // Annual review of immunology. - 2001. - Vol. 19. -P. 423-474.

222. Nakanishi Y., Lu B., Gerard C., Iwasaki A. CD8(+) T lymphocyte mobilization to virus-infected tissue requires CD4(+) T-cell help. // Nature. - 2009. - Vol. 462. - №7272. - P. 510-513.

223. Nakashima A., Ito M., Shima T., Bac N. D., Hidaka T., Saito S. Accumulation of IL-17-positive cells in decidua of inevitable abortion cases. // American journal of reproductive immunology. - 2010. - Vol. 64. - №1. - P. 4-11.

224. Nasu K., Narahara H. Pattern recognition via the toll-like receptor system in the human female genital tract. // Mediators of inflammation. - 2010. - Vol. 2010. -P. 976024.

225. Nazli A., Chan O., Dobson-Belaire W. N., Ouellet M., Tremblay M. J., Gray-Owen S. D., Arsenault A. L., Kaushic C. Exposure to I-HV-1 directly impairs mucosal epithelial barrier integrity allowing microbial translocation. // PLoS pathogens. - 2010. - Vol. 6. - №4. - P. el000852.

226. Ness R. B., Soper D. E., Holley R. L., Peipert J., Randall H., Sweet R. L., Sondheimer S. J., Hendrix S. L., Amortegui A., Trucco G., Songer T., Lave J. R., Hillier S. L., Bass D. C., Kelsey S. F. Effectiveness of inpatient and outpatient treatment strategies for women with pelvic inflammatory disease: results from the Pelvic Inflammatory Disease Evaluation and Clinical Health (PEACH) Randomized Trial. // American journal of obstetrics and gynecology. - 2002. -Vol. 186.-№5.-P. 929-937.

227. Ness R. B., Hillier S. L., Richter H. E., Soper D. E., Stamm C., McGregor J., Bass D. C., Sweet R. L., Rice P. Douching in relation to bacterial vaginosis, lactobacilli, and facultative bacteria in the vagina. // Obstetrics and gynecology. -2002. - Vol. 100. - №4. - P. 765.

228. Ness R. B., Hillier S. L., Kip K. E., Soper D. E., Stamm C. A., McGregor J. A., Bass D. C., Sweet R. L., Rice P., Richter H. E. Bacterial vaginosis and risk of pelvic inflammatory disease. // Obstetrics and gynecology. - 2004. - Vol. 104. -№4.-P. 761-769.

229. Netea M. G., Gow N. A., Munro C. A., Bates S., Collins C., Ferwerda G., Hobson R. P., Bertram G., Hughes H. B., Jansen T., Jacobs L., Buurman E. T., Gijzen K., Williams D. L., Torensma R., McKinnon A., MacCallum D. M., Odds F. C., Van der Meer J. W., Brown A. J., Kullberg B. J. Immune sensing of Candida albicans requires cooperative recognition of mannans and glucans by lectin and Toll-like receptors. // The Journal of clinical investigation. - 2006. -Vol. 116. - №6.-P. 1642-1650.

230. Nikas G., Develioglu O. H., Toner J. P., Jones H. W. Endometrial pinopodes indicate a shift in the window of receptivity in IVF cycles. // Human reproduction. - 1999. - Vol. 14. - №3. - P. 787-792.

231. Nikas G. Endometrial receptivity: changes in cell-surface morphology. // Seminars in reproductive medicine. - 2000. - Vol. 18. - №3. - P. 229-235.

232. Nishimura H., Yajima T., Kagimoto Y., Ohata M., Watase T., Kishihara K., Goshima F., Nishiyama Y., Yoshikai Y. Intraepithelial gammadelta T cells may bridge a gap between innate immunity and acquired immunity to herpes simplex virus type 2. // Journal of virology. - 2004. - Vol. 78. - №9. - P. 4927-4930.

233. Nugent R. P., Krohn M. A., Hillier S. L. Reliability of diagnosing bacterial vaginosis is improved by a standardized method of gram stain interpretation. // Journal of clinical microbiology. - 1991. - Vol. 29. - №2. - P. 297-301.

234. Ocana V. S., Pesce De Ruiz Holgado A. A., Nader-Macias M. E. Characterization of a bacteriocin-like substance produced by a vaginal Lactobacillus salivarius strain. // Applied and environmental microbiology. - 1999. -Vol. 65.-№12.-P. 5631-5635.

235. Ocana V. S., Pesce de Ruiz Holgado A. A., Nader-Macias M. E. Selection of vaginal H202-generating Lactobacillus species for probiotic use. // Current microbiology. - 1999. - Vol. 38. - №5. - P. 279-284.

236. Ocana V. S., de Ruiz Holgado A. A., Nader-Macias M. E. Growth inhibition

of Staphylococcus aureus by H202-producing Lactobacillus paracasei subsp.

234

paracasei isolated from the human vagina. // FEMS immunology and medical microbiology. - 1999. - Vol. 23. - №2. - P. 87-92.

237. Ochiel D. 0., Ghosh M., Fahey J. V., Guyre P. M., Wira C. R. Human uterine epithelial cell secretions regulate dendritic cell differentiation and responses to TLR ligands. // Journal of leukocyte biology. - 2010. - Vol. 88. - №3. - P. 435-444.

238. Osman I., Young A., Ledingham M. A., Thomson A. J., Jordan F., Greer I. A., Norman J. E. Leukocyte density and pro-inflammatory cytokine expression in human fetal membranes, decidua, cervix and myometrium before and during labour at term. // Molecular human reproduction. - 2003. - Vol. 9. - №1. - P. 41-45.

239. Ovalle A., Gamonal J., Martinez M. A., Silva N., Kakarieka E., Fuentes A., Chaparro A., Gajardo M., Leon R., Ahumada A., Cisternas C. Relationship between periodontal diseases and ascending bacterial infection with preterm delivery. // Revista medica de Chile. - 2009. - Vol. 137. - №4. - P. 504-514.

240. Paik S., Shak S., Tang G., Kim C., Baker J., Cronin M., Baehner F. L., Walker M. G., Watson D., Park T., Hiller W., Fisher E. R., Wickerham D. L., Bryant J., Wolmark N. A multigene assay to predict recurrence of tamoxifen-treated, node-negative breast cancer. // The New England journal of medicine. -2004. - Vol. 351. - №27. - P. 2817-2826.

241. Pappas P. G., Kauffman C. A., Andes D., Benjamin D. K., Jr., Calandra T. F., Edwards J. E., Jr., Filler S. G., Fisher J. F., Kullberg B. J., Ostrosky-Zeichner L., Reboli A. C., Rex J. H., Walsh T. J., Sobel J. D. Clinical practice guidelines for the management of candidiasis: 2009 update by the Infectious Diseases Society of America. // Clinical infectious diseases : an official publication of the Infectious Diseases Society of America. - 2009. - Vol. 48. - №5. - P. 503-535.

242. Patton D. L., Thwin S. S., Meier A., Hooton T. M., Stapleton A. E., Eschenbach D. A. Epithelial cell layer thickness and immune cell populations in the normal human vagina at different stages of the menstrual cycle. // American journal of obstetrics and gynecology. - 2000. - Vol. 183. - №4. - P. 967-973.

243. Piccinni M. P., Giudizi M. G., Biagiotti R., Beloni L., Giannarini L., Sampognaro S., Parronchi P., Manetti R., Annunziato F., Livi C. Progesterone favors the development of human T helper cells producing Th2-type cytokines and promotes both IL-4 production and membrane CD30 expression in established Thl cell clones. // Journal of immunology. - 1995. - Vol. 155. - №1. - P. 128-133.

244. Pietrella D., Rachini A., Pines M., Pandey N., Mosci P., Bistoni F., d'Enfert C., Vecchiarelli A. Thl7 cells and IL-17 in protective immunity to vaginal candidiasis. // PloS one. - 2011. - Vol. 6. - №7. - P. e22770.

245. Pioli P. A., Amiel E., Schaefer T. M., Connolly J. E., Wira C. R., Guyre P. M. Differential expression of Toll-like receptors 2 and 4 in tissues of the human female reproductive tract. // Infection and immunity. - 2004. - Vol. 72. - №10. -P. 5799-5806.

246. Polisseni F., Bambirra E. A., Camargos A. F. Detection of chronic endometritis by diagnostic hysteroscopy in asymptomatic infertile patients. // Gynecologic and obstetric investigation. - 2003. - Vol. 55. - №4. - P. 205-210.

247. Pretorius C., Jagatt A., Lamont R. F. The relationship between periodontal disease, bacterial vaginosis, and preterm birth. // Journal of perinatal medicine. -2007. - Vol. 35. - №2. - P. 93-99.

248. Puren A. J., Fantuzzi G., Dinarello C. A. Gene expression, synthesis, and secretion of interleukin 18 and interleukin lbeta are differentially regulated in human blood mononuclear cells and mouse spleen cells. // Proceedings of the National Academy of Sciences of the United States of America. - 1999. - Vol. 96. -№5.-P. 2256-2261.

249. Quayle A. J. The innate and early immune response to pathogen challenge in the female genital tract and the pivotal role of epithelial cells. // Journal of reproductive immunology. - 2002. - Vol. 57. - №1-2. - P. 61-79.

250. Racz E., Kurek D., Kant M., Baerveldt E. M., Florencia E., Mourits S.,

de Ridder D., Laman J. D., van der Fits L., Prens E. P. GATA3 expression is

236

decreased in psoriasis and during epidermal regeneration; induction by narrowband UVB and IL-4. // PloS one. - 2011. - Vol. 6. - №5. - P. el9806.

251. Ramachandran P., Lacher D. W., Pfeiler E. A., Elkins C. A. Development of a tiered multilocus sequence typing scheme for members of the Lactobacillus acidophilus complex. // Applied and environmental microbiology. - 2013. -Vol. 79. - №23. - P. 7220-7228.

252. Ramathal C. Y., Bagchi I. C., Taylor R. N., Bagchi M. K. Endometrial decidualization: of mice and men. // Seminars in reproductive medicine. - 2010. -Vol. 28.-№1.-P. 17-26.

253. Rampersaud R., Planet P. J., Randis T. M., Kulkarni R., Aguilar J. L., Lehrer R. I., Ratner A. J. Inerolysin, a cholesterol-dependent cytolysin produced by Lactobacillus iners. // Journal of bacteriology. - 2011. - Vol. 193. - №5. -P. 1034-1041.

254. Rauk P. N., Friebe-Hoffmann U., Winebrenner L. D., Chiao J. P. Interleukin-6 up-regulates the oxytocin receptor in cultured uterine smooth muscle cells. // American journal of reproductive immunology. - 2001. - Vol. 45. - №3. -P. 148-153.

255. Ravel J., Gajer P., Abdo Z., Schneider G. M., Koenig S. S., McCulle S. L., Karlebach S., Gorle R., Russell J., Tacket C. O., Brotman R. M., Davis C. C., Ault K., Peralta L., Forney L. J. Vaginal microbiome of reproductive-age women. // Proceedings of the National Academy of Sciences of the United States of America. - 2011. - Vol. 108 Suppl 1. - P. 4680-4687.

256. Rein M. F., Shih L. M., Miller J. R., Guerrant R. L. Use of a lactoferrin assay in the differential diagnosis of female genital tract infections and implications for the pathophysiology of bacterial vaginosis. // Sexually transmitted diseases. - 1996. -Vol. 23.-№6. -P. 517-521.

257. Rey G., Skowronek F., Alciaturi J., Alonso J., Bertoni B., Sapiro R. Toll

receptor 4 Asp299Gly polymorphism and its association with preterm birth and

237

premature rupture of membranes in a South American population. // Molecular human reproduction. - 2008. - Vol. 14. - №9. - P. 555-559.

258. Robertson J. A., Stemler M. E., Stemke G. W. Immunoglobulin A protease activity of Ureaplasma urealyticum. // Journal of clinical microbiology. - 1984. -Vol. 19.-№2.-P. 255-258.

259. Romero R., Mazor M., Wu Y. K., Avila C., Oyarzun E., Mitchell M. D. Bacterial endotoxin and tumor necrosis factor stimulate prostaglandin production by human decidua. // Prostaglandins, leukotrienes, and essential fatty acids. - 1989. -Vol. 37.-№3.-P. 183-186.

260. Romero R., Chaiworapongsa T., Kuivaniemi II., Tromp G. Bacterial vaginosis, the inflammatory response and the risk of preterm birth: a role for genetic epidemiology in the prevention of preterm birth. // American journal of obstetrics and gynecology. - 2004. - Vol. 190. - №6. - P. 1509-1519.

261. Rose W. A., 2nd, McGowin C. L., Spagnuolo R. A., Eaves-Pyles T. D., Popov V. L., Pyles R. B. Commensal bacteria modulate innate immune responses of vaginal epithelial cell multilayer cultures. // PloS one. - 2012. - Vol. 7. - №3. -P. e32728.

262. Rotstein O. D., Pruett T. L., Fiegel V. D., Nelson R. D., Simmons R. L. Succinic acid, a metabolic by-product of Bacteroides species, inhibits polymorphonuclear leukocyte function. // Infection and immunity. - 1985. -Vol. 48. - №2. - P. 402-408.

263. Royse K. E., Kempf M. C., McGwin G., Jr., Wilson C. M., Tang J., Shrestha S. Toll-like receptor gene variants associated with bacterial vaginosis among HIV-1 infected adolescents. // Journal of reproductive immunology. - 2012. - Vol. 96. - №1-2. - P. 84-89.

264. Rydstrom A., Wick M. J. Monocyte recruitment, activation, and function in

the gut-associated lymphoid tissue during oral Salmonella infection. // Journal of

immunology. - 2007. - Vol. 178. - №9. - P. 5789-5801.

238

265. Saji F., Samejima Y., Kamiura S., Sawai K., Shimoya K., Kimura T. Cytokine production in chorioamnionitis. // Journal of reproductive immunology. -2000. - Vol. 47. - №2. - P. 185-196.

266. Sallusto F., Lanzavecchia A. The instructive role of dendritic cells on T-cell responses. // Arthritis research. - 2002. - Vol. 4 Suppl 3. - P. S127-132.

267. Sambrook J., Fritsch, E.F., Maniatis, T. Molecular cloning: a laboratory manual. 2nd ed. // N.Y.: Cold Spring Harbor Laboratory Press. Cold Spring Harbor, 1989.

268. Sanchez S., Garcia P. J., Thomas K. K., Catlin M., Holmes K. K. Intravaginal metronidazole gel versus metronidazole plus nystatin ovules for bacterial vaginosis: a randomized controlled trial. // American journal of obstetrics and gynecology. - 2004. - Vol. 191. - №6. - P. 1898-1906.

269. Sanger F., Coulson A. R. A rapid method for determining sequences in DNA by primed synthesis with DNA polymerase. // Journal of molecular biology. -1975. - Vol. 94. - №3. - P. 441-448.

270. Sanger F. The Croonian Lecture, 1975. Nucleotide sequences in DNA. // Proceedings of the Royal Society of London. Series B, Containing papers of a Biological character. Royal Society, 1975. - Vol. 191. - №1104. - P. 317-333.

271. Schreiber C. A., Meyn L. A., Creinin M. D., Barnhart K. T., Hillier S. L. Effects of long-term use of nonoxynol-9 on vaginal flora. // Obstetrics and gynecology. - 2006. - Vol. 107. - №1. - P. 136-143.

272. Schultheiss T., Stolte-Leeb N., Sopper S., Stahl-Hennig C. Flow cytometric characterization of the lymphocyte composition in a variety of mucosal tissues in healthy rhesus macaques. // Journal of medical primatology. - 2011. - Vol. 40. -№1.-P. 41-51.

273. Scurlock A. M., Frazer L. C., Andrews C. W., Jr., O'Connell C. M., Foote I. P., Bailey S. L., Chandra-Kuntal K., Kolls J. K., Darville T. Interleukin-17

contributes to generation of Thl immunity and neutrophil recruitment during Chlamydia muridarum genital tract infection but is not required for macrophage influx or normal resolution of infection. // Infection and immunity. - 2011. -Vol. 79. - №3. - P. 1349-1362.

274. Selsted M. E., Ouellette A. J. Defensins in granules of phagocytic and non-phagocytic cells. // Trends in cell biology. - 1995. - Vol. 5. - №3. - P. 114-119.

275. Service R. F. Gene sequencing. The race for the $1000 genome. // Science. -2006. - Vol. 311.- №5767. - P. 1544-1546.

276. Sha B. E., Zariffard M. R., Wang Q. J., Chen H. Y., Bremer J., Cohen M. H., Spear G. T. Female genital-tract HIV load correlates inversely with Lactobacillus species but positively with bacterial vaginosis and Mycoplasma hominis. // The Journal of infectious diseases. - 2005. - Vol. 191. - №1. - P. 25-32.

277. Sherrard J., Donders G., White D., Jensen J. S. European (IUSTI/WHO) guideline on the management of vaginal discharge, 2011. // International journal of STD & AIDS. - 2011. - Vol. 22. - №8. - P. 421-429.

278. Simhan H. N., Caritis S. N., Krohn M. A., Hillier S. L. Elevated vaginal pH and neutrophils are associated strongly with early spontaneous preterm birth. // American journal of obstetrics and gynecology. - 2003. - Vol. 189. - №4. -P. 1150-1154.

279. Simhan H. N., Krohn M. A., Roberts J. M., Zeevi A., Caritis S. N. Interleukin-6 promoter -174 polymorphism and spontaneous preterm birth. // American journal of obstetrics and gynecology. - 2003. - Vol. 189. - №4. -P. 915-918.

280. Simhan H. N., Caritis S. N., Krohn M. A., Martinez de Tejada B., Landers D. V., Hillier S. L. Decreased cervical proinflammatory cytokines permit subsequent upper genital tract infection during pregnancy. // American journal of obstetrics and gynecology. - 2003. - Vol. 189. - №2. - P. 560-567.

281. Sobel J. D. Vaginitis. // The New England journal of medicine. - 1997. -Vol.337. -№26. -P. 1896-1903.

282. Sobel J. D. Vulvovaginal candidosis. // Lancet. - 2007. - Vol. 369. - №9577. -P. 1961-1971.

283. Sonoda Y., Abdel Mageed A. M., Isobe N., Yoshimura Y. Induction of avian beta-defensins by CpG oligodeoxynucleotides and proinflammatory cytokines in hen vaginal cells in vitro. // Reproduction. - 2013. - Vol. 145. - №6. - P. 621-631.

284. Spandorfer S. D., Neuer A., Giraldo P. C., Rosenwaks Z., Witkin S. S. Relationship of abnormal vaginal flora, proinflammatory cytokines and idiopathic infertility in women undergoing IVF. // The Journal of reproductive medicine. -2001. - Vol. 46. - №9. - P. 806-810.

285. Spear G. T., Kendrick S. R., Chen H. Y., Thomas T. T., Bahk M., Balderas R., Ghosh S., Weinberg A., Landay A. L. Multiplex immunoassay of lower genital tract mucosal fluid from women attending an urban STD clinic shows broadly increased ILlss and lactoferrin. // PloS one. - 2011. - Vol. 6. - №5. -P. el9560.

286. St John E., Mares D., Spear G. T. Bacterial vaginosis and host immunity. // Current HIV/AIDS reports. - 2007. - Vol. 4. - №1. - P. 22-28.

287. Starkey P. M., Clover L. M., Rees M. C. Variation during the menstrual cycle of immune cell populations in human endometrium. // European journal of obstetrics, gynecology, and reproductive biology. - 1991. - Vol. 39. - №3. -P. 203-207.

288. Stern A. S., Gubler U., Presky D. H., Magram J. Structural and functional aspects of the IL-12 receptor complex. // Chemical immunology. - 1997. - Vol. 68. - P. 23-37.

289. Strobl H., Knapp W. Myeloid cell-associated lysosomal proteins as flow cytometry markers for leukocyte lineage classification. // Journal of biological regulators and homeostatic agents. - 2004. - Vol. 18. - №3-4. - P. 335-339.

290. Sturm-Ramirez K., Gaye-Diallo A., Eisen G., Mboup S., Kanki P. J. High levels of tumor necrosis factor-alpha and interleukin-lbeta in bacterial vaginosis may increase susceptibility to human immunodeficiency virus. // The Journal of infectious diseases. - 2000. - Vol. 182. - №2. - P. 467-473.

291. Subtil D., Denoit V., Le Goueff F., Husson M. O., Trivier D., Puech F. The role of bacterial vaginosis in preterm labor and preterm birth: a case-control study. // European journal of obstetrics, gynecology, and reproductive biology. - 2002. -Vol. 101.-№1.-P. 41-46.

292. Sullivan D. A., Wira C. R. Hormonal regulation of immunoglobulins in the rat uterus: uterine response to multiple estradiol treatments. // Endocrinology. -1984. - Vol. 114. - №2. - P. 650-658.

293. Tan J., Paria B. C., Dey S. K., Das S. K. Differential uterine expression of estrogen and progesterone receptors correlates with uterine preparation for implantation and decidualization in the mouse. // Endocrinology. - 1999. -Vol. 140.-№11.-P. 5310-5321.

294. Tang Q., Bluestone J. A. The Foxp3+ regulatory T cell: a jack of all trades, master of regulation. // Nature immunology. - 2008. - Vol. 9. - №3. - P. 239-244.

295. Tang Q., Bluestone J. A., Kang S. M. CD4(+)Foxp3(+) regulatory T cell therapy in transplantation. // Journal of molecular cell biology. - 2012. - Vol. 4. -№1. - P. 11-21.

296. Tempera G., Furneri P. M. Management of aerobic vaginitis. // Gynecologic and obstetric investigation. - 2010. - Vol. 70. - №4. - P. 244-249.

297. Thomas S. Doderlein's Bacillus: Lactobacillus Acidpohilus. // J Infect Dis. -1928.-Vol. 43.-P. 218-227.

298. Tibbetts T. A., Mendoza-Meneses M., O'Malley B. W., Conneely O. M. Mutual and intercompartmental regulation of estrogen receptor and progesterone receptor expression in the mouse uterus. // Biology of reproduction. - 1998. -Vol. 59.-№5.-P. 1143-1152.

299. Tortorella C., Piazzolla G., Matteo M., Pinto V., Tinelli R., Sabba C., Fanelli M., Cicinelli E. Interleukin-6, interleukin-lbeta, and tumor necrosis factor alpha in menstrual effluents as biomarkers of chronic endometritis. // Fertility and sterility. -2013.

300. Turnbaugh P. J., Ley R. E., Hamady M., Fraser-Liggett C. M., Knight R., Gordon J. I. The human microbiome project. // Nature. - 2007. - Vol. 449. -№7164.-P. 804-810.

301. Ueha S., Shand F. H., Matsushima K. Cellular and molecular mechanisms of chronic inflammation-associated organ fibrosis. // Frontiers in immunology. -2012.-Vol.3.-P. 71.

302. Vallor A. C., Antonio M. A., Hawes S. E., Hillier S. L. Factors associated with acquisition of, or persistent colonization by, vaginal lactobacilli: role of hydrogen peroxide production. // The Journal of infectious diseases. - 2001. -Vol. 184.-№11.-P. 1431-1436.

303. van de Veerdonk F. L., Kullberg B. J., van der Meer J. W., Gow N. A., NeteaM. G. Host-microbe interactions: innate pattern recognition of fungal pathogens. // Current opinion in microbiology. - 2008. - Vol. 11. - №4. -P. 305-312.

304. van der Graaf C. A., Netea M. G., Verschueren I., van der Meer J. W., Kullberg B. J. Differential cytokine production and Toll-like receptor signaling pathways by Candida albicans blastoconidia and hyphae. // Infection and immunity. - 2005. - Vol. 73. - №11. - P. 7458-7464.

305. Vandesompele J., De Preter K., Pattyn F., Poppe B., Van Roy N.,

DePaepeA., Speleman F. Accurate normalization of real-time quantitative RT-

243

PCR data by geometric averaging of multiple internal control genes. // Genome biology. - 2002. - Vol. 3. - №7.

306. Vamer M. W., Esplin M. S. Current understanding of genetic factors in preterm birth. // BJOG: an international journal of obstetrics and gynaecology. -2005.-Vol. 112 Suppl l.-P. 28-31.

307. Venter J. C., Adams M. D., Myers E. W., Li P. W., Mural R. J., Sutton G. G., Smith H. O., Yandell M., Evans C. A., Holt R. A., Gocayne J. D., Amanatides P., Ballew R. M., Huson D. H., Wortman J. R., Zhang Q., Kodira C. D., Zheng X. H., Chen L., Skupski M., Subramanian G., Thomas P. D., Zhang J., Gabor Miklos G. L., Nelson C., Broder S., Clark A. G., Nadeau J., McKusick V.A., Zinder N., Levine A. J., Roberts R. J., Simon M., Slayman C., Hunkapiller M., Bolanos R., Delcher A., Dew I., Fasulo D., Flanigan M., Florea L., Halpern A., Hannenhalli S., Kravitz S., Levy S., Mobarry C., Reinert K., Remington K., Abu-Threideh J., Beasley E., Biddick K., Bonazzi V., Brandon R., Cargill M., Chandramouliswaran I., Charlab R., Chaturvedi K., Deng Z., Di Francesco V., Dunn P., Eilbeck K., Evangelista C., Gabrielian A. E., Gan W., Ge W., Gong F., Gu Z., Guan P., Heiman T. J., Higgins M. E., Ji R. R., Ke Z., Ketchum K. A., Lai Z., Lei Y., Li Z., Li J., Liang Y., Lin X., Lu F., Merkulov G. V., Milshina N., Moore H. M., Naik A. K., Narayan V. A., Neelam B., Nusskern D., Rusch D. B., Salzberg S., Shao W., Shue B., Sun J., Wang Z., Wang A., Wang X., Wang J., Wei M., Wides R., Xiao C., Yan C., Yao A., Ye J., Zhan M., Zhang W., Zhang H., Zhao Q., Zheng L., Zhong F., Zhong W., Zhu S., Zhao S., Gilbert D., Baumhueter S., Spier G., Carter C., Cravchik A., Woodage T., Ali F., An H., Awe A., Baldwin D., Baden H., Barnstead M., Barrow I., Beeson K., Busam D., Carver A., Center A., Cheng M. L., Curry L., Danaher S., Davenport L., Desilets R., Dietz S., Dodson K., Doup L., Ferriera S., Garg N., Gluecksmann A., Hart B., Haynes J., Flaynes C., Heiner C., Hladun S., Hostin D., Houck J., Howland T., Ibegwam C., Johnson J., Kalush F., Kline L., Koduru S., Love A., Mann F., May D., McCawley S., Mcintosh T., McMullen I., Moy M., Moy L.,

Murphy B., Nelson K., Pfannkoch C., Pratts E., Puri V., Qureshi H., Reardon M., Rodriguez R., Rogers Y. H., Romblad D., Ruhfel B., Scott R., Sitter C., Smallwood M., Stewart E., Strong R., Suh E., Thomas R., Tint N. N., Tse S., Vech C., Wang G., Wetter J., Williams S., Williams M., Windsor S., Winn-Deen E., Wolfe K., Zaveri J., Zaveri K., Abril J. F., Guigo R., Campbell M. J., Sjolander K. V., Karlak B., Kejariwal A., Mi PI., Lazareva B., Hatton T., Narechania A., Diemer K., Muruganujan A., Guo N., Sato S., Bafna V., Istrail S., Lippert R., Schwartz R., Walenz B., Yooseph S., Allen D., Basu A., Baxendale J., Blick L., Caminha M., Carnes-Stine J., Caulk P., Chiang Y. H., Coyne M., Dahlke C., Mays A., Dombroski M., Donnelly M., Ely D., Esparham S., Fosler C., Gire H., Glanowski S., Glasser K., Glodek A., Gorokhov M., Graham K., Gropman B., Harris M., Heil J., Henderson S., Hoover J., Jennings D., Jordan C., Jordan J., Kasha J., Kagan L., Kraft C., Levitsky A., Lewis M., Liu X., Lopez J., Ma D., Majoros W., McDaniel J., Murphy S., Newman M., Nguyen T., Nguyen N., Nodell M., Pan S., Peck J., Peterson M., Rowe W., Sanders R., Scott J., Simpson M., Smith T., Sprague A., Stockwell T., Turner R., Venter E., Wang M., Wen M., Wu D., Wu M., Xia A., Zandieh A., Zhu X. The sequence of the human genome. // Science. - 2001. - Vol. 291. - №5507. - P. 1304-1351.

308. Verstraelen H., Verhelst R., Claeys G., De Backer E., Temmerman M., Vaneechoutte M. Longitudinal analysis of the vaginal microflora in pregnancy suggests that L. crispatus promotes the stability of the normal vaginal microflora and that L. gasseri and/or L. iners are more conducive to the occurrence of abnormal vaginal microflora. // BMC microbiology. - 2009. - Vol. 9. - P. 116.

309. Vicetti Miguel R. D., Chivukula M., Krishnamurti U., Amortegui A. J., Kant J. A., Sweet R. L., Wiesenfeld H. C., Phillips J. M., Cherpes T. L. Limitations of the criteria used to diagnose histologic endometritis in epidemiologic pelvic inflammatory disease research. // Pathology, research and practice. - 2011. -Vol. 207.-№11. - P. 680-685.

310. Vigil P., Cortes M. E., Zuniga A., Riquelme J., Ceric F. Scanning electron and light microscopy study of the cervical mucus in women with polycystic ovary syndrome. // Journal of electron microscopy. - 2009. - Vol. 58. - №1. - P. 21-27.

311. Watari M., Watari H., DiSanto M. E., Chacko S., Shi G. P., Strauss J. F., 3rd Pro-inflammatory cytokines induce expression of matrix-metabolizing enzymes in human cervical smooth muscle cells. // The American journal of pathology. -1999. - Vol. 154. - №6. - P. 1755-1762.

312. Weber A., Wasiliew P., Kracht M. Interleukin-1 (IL-1) pathway. // Science. -signaling 2010. - Vol. 3. - №105.

313. Weinberg E. D. Pregnancy-associated depression of cell-mediated immunity. // Reviews of infectious diseases. - 1984. - Vol. 6. - №6. - P. 814-831.

314. Weissenbacher T. M., Witkin S. S., Gingelmaier A., Scholz C., Friese K., Mylonas I. Relationship between recurrent vulvovaginal candidosis and immune mediators in vaginal fluid. // European journal of obstetrics, gynecology, and reproductive biology. - 2009. - Vol. 144. - №1. - P. 59-63.

315. Wennerholm U. B., Holm B., Mattsby-Baltzer I., Nielsen T., PlatzChristensen J. J., Sundell G., Hagberg H. Interleukin-1 alpha, interleukin-6 and interleukin-8 in cervico/vaginal secretion for screening of preterm birth in twin gestation. // Acta obstetricia et gynecologica Scandinavica. - 1998. - Vol. 77. - №5. -P. 508-514.

316. Wetendorf M., DeMayo F. J. The progesterone receptor regulates implantation, decidualization, and glandular development via a complex paracrine signaling network. // Molecular and cellular endocrinology. - 2012. - Vol. 357. -№1-2.-P. 108-118.

317. White H. D., Crassi K. M., Givan A. L., Stern J. E., Gonzalez J. L.,

Memoli V. A., Green W. R., Wira C. R. CD3+ CD8+ CTL activity within the

human female reproductive tract: influence of stage of the menstrual cycle and

menopause. // Journal of immunology. - 1997. - Vol. 158. - №6. - P. 3017-3027.

246

318. White H. D., Prabhala R. H., Humphrey S. L., Crassi K. M., Richardson J. M., Wira C. R. A method for the dispersal and characterization of leukocytes from the human female reproductive tract. // American journal of reproductive immunology. - 2000. - Vol. 44. - №2. - P. 96-103.

319. Wiesenfeld H. C., Hillier S. L., Krohn M. A., Landers D. V., Sweet R. L. Bacterial vaginosis is a strong predictor of Neisseria gonorrhoeae and Chlamydia trachomatis infection. // Clinical infectious diseases: an official publication of the Infectious Diseases Society of America. - 2003. - Vol. 36. - №5. - P. 663-668.

320. Wiggins R., Hicks S. J., Soothill P. W., Millar M. R., Corfield A. P. Mucinases and sialidases: their role in the pathogenesis of sexually transmitted infections in the female genital tract. // Sexually transmitted infections. - 2001. -Vol. 77. - №6. - P. 402-408.

321. Wilton L., Kollarova M., Heeley E., Shakir S. Relative risk of vaginal candidiasis after use of antibiotics compared with antidepressants in women: postmarketing surveillance data in England. // Drug safety : an international journal of medical toxicology and drug experience. - 2003. - Vol. 26. - №8. -P. 589-597.

322. Wira C. R., Sullivan D. A. Estradiol and progesterone regulation of immunoglobulin A and G and secretory component in cervicovaginal secretions of the rat. // Biology of reproduction. - 1985. - Vol. 32. - №1. - P. 90-95.

323. Wira C. R., Fahey J. V., Sentman C. L., Pioli P. A., Shen L. Innate and adaptive immunity in female genital tract: cellular responses and interactions. // Immunological reviews. - 2005. - Vol. 206. - P. 306-335.

324. Wira C. R., Fahey J. V., Ghosh M., Patel M. V., Hickey D. K., Ochiel D. O. Sex hormone regulation of innate immunity in the female reproductive tract: the role of epithelial cells in balancing reproductive potential with protection against sexually transmitted pathogens. // American journal of reproductive immunology. -2010. - Vol. 63. - №6. - P. 544-565.

325. World Health Organization Department of HIV/AIDS. Global prevalence and incidence of selected curable sexually transmitted infections: overview and estimates. / Geneva: World Health Organization, 2001. - 26-29 p.

326. Yamamoto T., Zhou X., Williams C. J., Hochwalt A., Forney L. J. Bacterial populations in the vaginas of healthy adolescent women. // Journal of pediatric and adolescent gynecology. - 2009. - Vol. 22. - №1. - P. 11-18.

327. Yan D. H., Lu Z., Su J. R. Comparison of main lactobacillus species between healthy women and women with bacterial vaginosis. // Chinese medical journal. -2009. - Vol. 122. - №22. - P. 2748-2751.

328. Yano J., Noverr M. C., Fidel P. L., Jr. Cytokines in the host response to Candida vaginitis: Identifying a role for non-classical immune mediators, SI00 alarmins. // Cytokine. - 2012. - Vol. 58. - №1. - P. 118-128.

329. Yasodhara P., Raghunath M., Sreeramulu D., Venu L., Hemalatha R., Krishna T. P. Local immunity in Indian women with bacterial vaginosis. // Journal of reproductive immunology. - 2006. - Vol. 70. - №1-2. - P. 133-141.

330. Yeaman G. R., Guyre P. M., Fanger M. W., Collins J. E., White H. D., Rathbun W., Orndorff K. A., Gonzalez J., Stern J. E., Wira C. R. Unique CD8+ T cell-rich lymphoid aggregates in human uterine endometrium. // Journal of leukocyte biology. - 1997. - Vol. 61. - №4. - P. 427-435.

331. Yoshimoto T., Mizutani H., Tsutsui H., Noben-Trauth N., Yamanaka K., Tanaka M., Izumi S., Okamura H., Paul W. E., Nakanishi K. IL-18 induction of IgE: dependence on CD4+ T cells, IL-4 and STAT6. // Nature immunology. -2000. - Vol. 1. - №2. - P. 132-137.

332. Young A., Thomson A. J., Ledingham M., Jordan F., Greer I. A., Norman J. E. Immunolocalization of proinflammatory cytokines in myometrium, cervix, and fetal membranes during human parturition at term. // Biology of reproduction. - 2002. - Vol. 66. - №2. - P. 445-449.

333. Yudin M. H., Hillier S. L., Wiesenfeld H. C., Krohn M. A., Amortegui A. A., Sweet R. L. Vaginal polymorphonuclear leukocytes and bacterial vaginosis as markers for histologic endometritis among women without symptoms of pelvic inflammatory disease. // American journal of obstetrics and gynecology. - 2003. -Vol. 188. -№2.-P. 318-323.

334. Zariffard M. R., Novak R. M., Lurain N., Sha B. E., Graham P., Spear G. T. Induction of tumor necrosis factor- alpha secretion and toll-like receptor 2 and 4 mRNA expression by genital mucosal fluids from women with bacterial vaginosis. // The Journal of infectious diseases - 2005. - Vol. 191. - №11. - P. 1913-1921.

335. Zhang D., Liu Z. H., Liao Q. P., Ma J. M., Sun Y. F., Fan S. R., Hu L. N., Jia H. J., Di W., Wang W. [Study of local immunity of lower genital tract infections]. // Zhonghua fu chan ke za zhi. - 2009. - Vol. 44. - №1. - P. 13-15.

336. Zhou X., Westman R., Hickey R., Hansmann M. A., Kennedy C., Osborn T. W., Forney L. J. Vaginal microbiota of women with frequent vulvovaginal candidiasis. // Infection and immunity. - 2009. - Vol. 77. - №9. -P. 4130-4135.