СОВЕРШЕНСТВОВАНИЕ ДИАГНОСТИКИ И ТЕРАПИИ ХРОНИЧЕСКОГО ЭНДОМЕТРИТА У ЖЕНЩИН В РЕПРОДУКТИВНОМ ПЕРИОДЕ тема диссертации и автореферата по ВАК РФ 14.01.01, кандидат наук Гомболевская Наталья Александровна

• Гомболевская Наталья Александровна
• кандидат наук
• 2016

Оглавление диссертации кандидат наук Гомболевская Наталья Александровна

ВВЕДЕНИЕ

ГЛАВА 1. ХРОНИЧЕСКИЙ ЭНДОМЕТРИТ (обзор литературы)

1.1. Распространенность хронического эндометрита

1.2 Клинические проявления хронического эндометрита

1.3. Этиология хронического эндометрита

1.4. Локальный иммунитет при хроническом эндометрите. Роль цитокинов и Toll-like рецепторов в эндометрии

1.5. Патогенез хронического эндометрита

1.6. Диагностика хронического эндометрита

1.7. Методы лечения хронического эндометрита

ГЛАВА 2. МАТЕРИАЛЫ И МЕТОДЫ ИССЛЕДОВАНИЯ

2.1. Материалы исследования

2.2. Методы исследования

ГЛАВА 3. КЛИНИКО-ЛАБОРАТОРНАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА ПАЦИЕНТОК С ХРОНИЧЕСКИМ ЭНДОМЕТРИТОМ

3.1. Клиническая характеристика

3.1.1. Перенесенные заболевания и оперативные вмешательства

3.1.2. Менструальная функция

3.1.3. Репродуктивная функция

3.1.4. Выявления группы риска по развитию хронического эндометрита

3.2. Результаты клинико-лабораторного обследования

3.2.1. Гинекологический статус

3.2.2. Данные ультразвукового исследования органов малого таза

3.2.3. Эндоскопический метод исследования

3.2.4. Морфологическое исследование эндометрия

3.2.5. Исследование микрофлоры влагалищного отледяемого и биоптата эндометрия различными методами (культуральный метод и ПЦР)

3.2.6. Сравнительная оценка результатов метода культуральных посевов и ПЦР-диагностики влагалищного отделяемого и биоптатов эндометрия

3.2.7. Локальный транскрипционный профиль факторов иммунного ответа при хроническом эндометрите

3.2.8. Оценка экспрессии Toll-like рецепторов 2,4,9 типов в эндометрии

3.2.9. Сопоставление данных экспрессии Toll-like рецепторов методами

иммуногистохимии и ОТ-ПЦР

ГЛАВА 4. СОВРЕМЕННЫЕ МЕТОДЫ ЛЕЧЕНИЯ ХРОНИЧЕСКОГО ЭНДОМЕТРИТА

4.1. Динамика клинико-лабораторных показателей после лечения хронического эндометрита

4.1.1. Динамика клинических показателей после лечения хронического эндометрита

4.1.2. Динамика данных УЗИ органов малого таза у пациенток после лечения хронического эндометрита

4.1.3. Морфологическая картина эндометрия у пациенток с хроническим эндометритом до и после лечения

4.1.4. Динамика изменения микробного спектра в эндометрии у больных с хроническим эндометритом до и после лечения

4.1.5. Восстановление репродуктивной функции после лечения ХЭ

4.1.6. Динамика экспрессии мРНК генов иммунного ответа в эндометрии до и после лечения

4.1.7. Роль инвазивных диагностических исследований в лечении пациенток с

хроническим эндометритом

ГЛАВА 5. ОБСУЖДЕНИЕ ПОЛУЧЕННЫХ РЕЗУЛЬТАТОВ

ВЫВОДЫ

ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ

СПИСОК ОСНОВНЫХ СОКРАЩЕНИЙ

СПИСОК ЛИТЕРАТУРЫ

ВВЕДЕНИЕ

Введение диссертации (часть автореферата) на тему «СОВЕРШЕНСТВОВАНИЕ ДИАГНОСТИКИ И ТЕРАПИИ ХРОНИЧЕСКОГО ЭНДОМЕТРИТА У ЖЕНЩИН В РЕПРОДУКТИВНОМ ПЕРИОДЕ»

Актуальность

Хронический эндометрит (ХЭ) рассматривается как клинико-морфологический воспалительный синдром, характеризующийся комплексом морфофункциональных изменений эндометрия, приводящих к нарушению его циклической трансформации и рецептивности [26, 53, 84, 117]. Распространенность воспалительного процесса эндометрия окончательно не изучена и составляет в среднем 15% [11, 26, 41, 49, 117]. ХЭ - заболевание, сопряженное с различными клиническими проявлениями, однако, несмотря на большое количество исследований, четко не выявлены патогномоничные ему симптомы. Ведущая роль в его генезе принадлежит условно-патогенным микроорганизмам (УПМ), частота выявления которых составляет более 50% [105, 118]. Знаковым событием последнего десятилетия явилась реализация проекта «Микробиом человека», выполненного в США в 2010 году. Проведенное исследование показало, что в организме обитает более 10 тысяч микроорганизмов вирусно-бактериальной природы [137]. Слизистые оболочки различных биотопов за счет взаимодействия хозяина и индигенной (постоянной) микрофлоры осуществляют поддержание микроэкологического гомеостаза. В настоящее время дискутируется вопрос о стерильности полости матки у здоровых женщин. Часть авторов полагают, что эндометрий у небеременных женщин является преимущественно стерильным, несмотря на обсемененность эндоцервикса [59, 128, 150]. Однако существует другая точка зрения, что слизистая оболочка полости матки не может быть стерильна, притом, что она непрерывно подвергается воздействию различных инфекционных агентов из нижних отделов полового тракта [64]. УПМ присутствуют в половом тракте почти у всех женщин, поэтому защитные

механизмы должны работать не только на уровне внедрения микробных агентов, но и на пути их распространения. При этом произойдет ли их пенетрация в эпителиальный и стромальный покров слизистой оболочки матки и разовьется ли на этом фоне воспалительный процесс, в значительной степени зависит от состояния локального и общего иммунитета [36, 69, 85].

Открытие активаторов врожденного иммунитета, Toll-like рецепторов (TLRs), удостоено многочисленных признаний, в том числе в 2011 году Beutler B., Hoffmann J. и Steinman R. присуждена «Иммунологическая Нобелевская премия» по физиологии и медицине [42]. «Первая линия» защиты от инфицирования осуществляется TLRs, обеспечивающими своевременное выявление чужеродных инфекционных агентов и их быструю элиминацию за счет развития каскада воспалительной реакции и продукции множества цитокинов [91]. В современной литературе также имеются данные о роли TLRs в репарации поврежденной ткани и в развитии хронизации воспалительного процесса.

На сегодняшний день количество показателей, рассматриваемых в качестве потенциальных молекулярных маркеров заболевания, достаточно разнообразно, что отражает последние достижения в области изучения патогенеза развития ХЭ.

Несмотря на множество работ, посвященных разработке различных диагностических критериев ХЭ, маркеры его развития остаются окончательно неопределенными. При этом в настоящее время «золотым» стандартом диагностики ХЭ являются общепринятые морфологические критерии. Однако в современных условиях диагностика воспалительного процесса в эндометрии затруднена из-за стертой клинической картины заболевания, отсутствия единых патогномоничных его проявлений.

Большинство ученых сходятся во мнении о целесообразности проведения комплексной двухэтапной терапии ХЭ [7, 11, 25, 28, 31, 33]. Первый этап заключается в элиминации инфекционного агента из эндометрия, что достигается путем эмпирического назначения АБ препаратов широкого спектра

действия. На втором этапе лечебные мероприятия направлены на восстановление морфофункционального потенциала эндометрия [7, 24, 25, 26, 28, 31, 33]. Однако применение общепринятого комплексного подхода в лечении, по данным литературы, не позволяет добиться высокой эффективности, а процент реализации репродуктивной функции остается низким. Поиск специфических клинических симптомов ХЭ, изучение локальной воспалительной реакции в ответ на микробную инвазию полового тракта, анализ экспрессии цитокинов и эффекторов врожденного иммунитета в эндометрии, а также разработка новых патогенетических подходов к терапии необходимы для повышения эффективности лечебных мероприятий для успешной реализации репродуктивной функции.

Цель исследования

Усовершенствование тактики ведения пациенток с ХЭ на основе изучения механизмов хронизации воспалительного процесса в эндометрии.

Задачи исследования

1. Изучить клинико-анамнестические данные больных с ХЭ, на основе чего разработать клинические маркеры заболевания.

2. Провести гистологическую и иммуногистохимическую оценку эндометрия у пациенток с клиническими проявлениями ХЭ.

3. На основе сравнительного анализа морфологической и визуальной картины эндометрия определить гистероскопические критерии диагностики ХЭ.

4. Изучить микробный пейзаж влагалищного отделяемого и биоптатов эндометрия при наличии и отсутствии морфологически подтвержденного ХЭ.

5. Оценить экспрессию мРНК генов иммунного ответа и TLRs в эндометрии при воспалительном процессе.

6. С учетом выявления микробных агентов в эндометрии разработать дифференцированный подход к терапии ХЭ.

Научная новизна исследования

По результатам проведенного исследования разработаны наиболее значимые клинические маркеры, на основе которых построена математическая модель оценки риска развития ХЭ. На основании использования современных морфологических и молекулярно-генетических методов расширены гистологические критерии диагностики ХЭ, выделены полная и неполные его формы. Разработан способ бальной иммуногистохимической диагностики и прогнозирования развития степени тяжести ХЭ у женщин репродуктивного возраста по экспрессии Toll-like рецепторов в эндометрии. Определена экспрессия мРНК 21 гена, предположительно участвующих в иммунном ответе, при различных формах ХЭ. Выделены наиболее информативные показатели -IL1B, IL2, IL10, Foxp3, TLR9, IL2Ra, на основе которых разработана математическая модель расчета вероятности развития наиболее тяжелых последствий ХЭ, сопровождающихся выраженным цитокиновым «всплеском», что наиболее характерно для его неполной фиброзирующей формы. Показано, что при отсутствии ХЭ полость матки почти в половине случаях стерильна или в ней вегетируют микроорганизмы, не являющиеся инициаторами воспаления. Предложен способ оценки микробного спектра эндометрия для этиологической диагностики ХЭ методом ПЦР в режиме реального времени.

Доказана роль не только инфекционных агентов, но и продуктов деструкции эндометрия в хронизации воспалительного процесса в слизистой оболочке полости матки. Подтверждена необходимость проведения АБ терапии при наличии инфекционных агентов в эндометрии. Получены новые данные, подтверждающие целесообразность использования селективных нестероидных противовоспалительных средств (НПВС) и разработаны показания для их назначения.

Практическая значимость полученных результатов

Предложен способ оценки микробного спектра эндометрия для этиологической диагностики ХЭ методом полимеразной цепной реакции (ПЦР) в режиме реального времени, на основе которого разработана диагностическая панель для определения микробного пейзажа в эндометрии с указанием пороговых значений для конкретных микроорганизмов. Доказано, что ПЦР в режиме реального времени и культуральный метод для изучения микрофлоры биоптатов эндометрия взаимно дополняют друг друга.

Наличие неполной морфологической формы ХЭ с фиброзом и выраженного цитокинового «всплеска» по данным молекулярно-генетического исследования можно рассматривать в качестве маркеров тяжелого течения ХЭ. Использование бальной имуногистохимической оценки экспрессии TLRs в эндометрии в сочетании с морфологическим его исследованием позволяет оценить предрасположенность к развитию ХЭ; активность воспалительного процесса в эндометрии и длительность его существования.

Проведение гистероскопии и выскабливания слизистой оболочки полости матки является не только диагностическим, но и лечебным мероприятием при ХЭ. Расширены визуальные критерии диагностики ХЭ при гистероскопии, включающие не только наличие неравномерной слизистой оболочки полости матки и внутриматочных синехий, но и воспалительные микрополипы.

С учетом выявления возбудителей в эндометрии и морфологических форм ХЭ разработаны дифференцированные подходы ведения больных. Противомикробная терапия показана во всех случаях при наличии инфекционных агентов в эндометрии. Определены показания к назначению НПВС для лечения ХЭ.

Положения диссертации, выносимые на защиту:

1. Использование разработанных клинических маркеров ХЭ в совокупности с гистологическим, иммуногистохимическим и молекулярно-генетическим

методами расширило критерии диагностики ХЭ, выделив полную и неполные его формы (с инфильтрацией и фиброзом). Изучение на локальном уровне экспрессии мРНК наиболее значимых генов воспалительного иммунного ответа и TLRs позволило выявить наиболее тяжелые варианты проявления ХЭ и оценить параметры хронизации воспалительного процесса.

2. ХЭ следует рассматривать как симптомокомплекс, в основе развития которого лежит не только персистенция бактериально-вирусных агентов в эндометрии, но и в равной степени длительное присутствие в нем продуктов тканевой деструкции, активирующих эффекторы врожденного иммунного ответа (TLRs) с последующим развитием цитокинового «всплеска», что способствует хронизации воспалительного процесса в эндометрии. Инфицирование полости матки поддерживается нарушением микроэкологического баланса влагалищной флоры.

3. Персонифицированное лечение на основе детальной оценки микробного фактора в эндометрии и морфологических его форм с применением антибактериальных препаратов, селективных НПВС или их комбинации позволяет повысить эффективность терапии ХЭ, восстановить нормальную структуру эндометрия и улучшить репродуктивный потенциал за счет дифференцированного подавления цитокинового каскада и блокады основных эффекторов врожденного иммунитета.

Личный вклад автора

Автор участвовал в выборе направления исследования, клинико-лабораторном обследовании, сборе биологического материала и лечении пациенток, а также в проведении анализа медицинской документации, статистической обработке и научном обобщении полученных результатов.

Соответствие диссертации паспорту полученной специальности

Научные положения диссертации соответствуют специальности 14.01.01 - «акушерство и гинекология», полученные результаты соответствуют области исследования по специальности, пунктам 3, 4, 5 паспорта акушерства и гинекологии.

Внедрение результатов исследования в практику

Результаты исследования внедрены и используются в практической работе гинекологических отделений, в 1-м патологоанатомическом отделении, отделении микробиологии и клинической фармакологии и лаборатории молекулярно-генетических методов ФГБУ «НЦАГиП им. В.И. Кулакова» Минздрава России. Материалы и результаты исследования используются в учебном процессе в виде лекций и практических занятий для клинических ординаторов и аспирантов ФГБУ «НЦАГиП им. В.И. Кулакова» Минздрава России. Результаты исследования изложены в трех обзорных статьях и четырех оригинальных статьях, опубликованных в рецензируемых научных журналах «Акушерство и гинекология» (импакт-фактор 0,621), «Проблемы репродукции» (импакт-фактор 0,448), «Вопросы гинекологии, акушерства и перинатологии» (импакт-фактор 0,182). Поданы 2 заявки на патент: «Способ диагностики и прогнозирования развития хронического эндометрита у женщин репродуктивного возраста по экспрессии TOLL-LIKE рецепторов в эндометрии» (заявка на патент № 2015122377), «Способ оценки микробного спектра эндометрия для этиологической диагностики хронического эндометрита» (заявка на патент № 2015134710).

Апробация диссертации

Диссертационная работа доложена на межклинической конференции отделения гинекологической эндокринологии (16.10.2015) и заседании

апробационной комиссии ФГБУ «НЦАГиП им. В.И. Кулакова» Минздрава России (16.11.2015, протокол №10).

Структура и объем диссертации

Диссертация изложена в традиционной форме, состоит из оглавления, введения, обзора литературы, пяти глав собственных исследований, обсуждения полученных результатов, выводов, практических рекомендаций, списка сокращений, списка литературы. Работа изложена на 185 страницах, содержит 45 таблиц, 14 рисунков. Библиографический указатель содержит 152 литературных источника, в том числе, 33 на русском и 119 на иностранных языках.

ГЛАВА 1. ХРОНИЧЕСКИЙ ЭНДОМЕТРИТ (обзор литературы)

В 50-60-х годах полагали, что в воспалительный процесс эндометрия вовлекается только его функциональный слой, основываясь на знаниях о циклических процессах десквамации и регенерации эндометрия, лежащих в основе его функционирования; ставили под сомнение возможность существования ХЭ.

ХЭ как самостоятельная нозологическая форма наиболее детально охарактеризован в 1975 году в работах Железнова Б.И и Логиновой Н.Е. [8, 15]. Ими было показано, что к постоянным морфологическим признакам ХЭ, следует относить: очаговую или диффузную инфильтрацию стромы эндометрия, представленную преимущественно плазматическими и лимфоидными клетками. Также авторами был выявлен очаговый фиброз стромы эндометрия, который в некоторых случаях выражался в выраженном фиброзировании обширных участков, главным образом, глубоких слоев эндометрия. В воспалительный процесс вовлекается не только функциональный, но и базальный слои слизистой оболочки полости матки, что подтверждает существование ХЭ в качестве самостоятельной нозологической формы. С этого времени ХЭ был введен в международную статистическую классификацию болезни, травм и причин смерти IX пересмотра.

Согласно Международной статистической классификации болезней и проблем, связанных со здоровьем, Х пересмотра, ХЭ занимает определенное место:

" N71. Воспалительные болезни матки, кроме шейки: Включены: эндо(мио)метрит, метрит, пиометра, абсцесс матки... N71.1 Хронические воспалительные болезни матки".

ХЭ характеризуется зарубежными авторами как морфологический синдром, включающий обязательное наличие плазматических клеток,

стромального отека и воспалительных лимфоидных инфильтратов [41, 81, 124, 127].

В настоящее время ХЭ рассматривается как клинико-морфологический синдром, характеризующийся комплексом морфофункциональных изменений эндометрия, приводящих к нарушению его циклической трансформации и его рецепторного аппарата [7, 32, 33, 53, 84, 117].

1.1. Распространенность хронического эндометрита

Распространенность ХЭ в общей популяции женского населения окончательно не изучена и значительно варьирует, что связано с трудностями верификации диагноза.

По данным ряда авторов, частота ХЭ колеблется в пределах от 0.8 % до 66% [41, 49, 124, 127], составляя в среднем 15%, при этом частота представленности ХЭ зависит от популяции обследуемых женщин. Adegboyega P.A. и соавт. (2010) выявили частоту встречаемости ХЭ 15,6% случаях [35]. По данным Шуршалиной А.В. (2007), доля пациенток с ХЭ среди всех госпитализированных гинекологических больных в «НЦ АГ и П им. В.И. Кулакова» за 10 лет, составляет 1,7- 3,3% [32]. В то время как по результатам морфологичекого исследования биоптата эндометрия эта патология превышает показатели, описанные выше, и составляет от 2,3% до 19,2%. [7, 28, 30, 32, 33, 43].

Разброс колебания представляемых частот ХЭ обусловлен отсутствием четко разработанного клинико-морфологического алгоритма постановки диагноза ХЭ, чем и объясняется значительная доля ложноположительных и ложноотрицательных результатов [18, 28, 30 32, 43]. Ведущими факторами риска развития ХЭ остаются инфекционные поражения шейки матки и влагалища, бактериальный вагиноз (БВ), нарушения местного и общего иммунитета, широко используемые внутриматочные вмешательства (искусственные аборты, диагностические выскабливания (ДВ) эндометрия и др.), воспалительные осложнения после родов и абортов [47, 63].

Частота ХЭ тесно связана с нозологической формой заболевания, на фоне которого развивается воспалительная реакция в эндометрии. Признаки ХЭ обнаруживаются более чем в 72 % биоптатов эндометрия у женщин, страдающих инфекциями, передаваемыми половым путем (ИППП), а также при наличии трубно-перитонеальных факторов бесплодия (12-68%) [50, 117]. У больных с неудачными попытками ЭКО его частота составляет от 30 до 60 и более % [49, 124]. Наиболее высокие показатели распространенности ХЭ отмечены у больных с привычным невынашиванием беременности (ПНБ) -33,5-86,7% [27, 49, 124, 127]. Таким образом, распространенность ХЭ в популяции женского населения окончательно не изучена и подвержена значительной вариабельности.

Наряду с этим верификация ХЭ представляет значительные трудности, так как заболевание часто протекает бессимптомно или под маской иной гинекологической патологии. Даже симптоматическое воспаление на уровне эндометрия может оставаться не диагностированным, если не проводится морфологическое исследование соскоба эндометрия [41].

1.2 Клинические проявления хронического эндометрита

Несмотря на то, что первое детальное клинико-морфологическое исследование, касающееся ХЭ, было представлено в 70-х годах Железновым Б.И. и Логиновой Н.Е. [8, 15], это заболевание относится к разряду патологических состояний, которые неоднозначно трактуются как с клинической, так и с морфологической точки зрения. Отсутствие четких и общепринятых клинических критериев постановки диагноза и необходимость обязательного его подтверждения с помощью морфологической диагностики затрудняют верификацию диагноза.

В 9-38% случаев ХЭ протекает бессимптомно [33, 105, 139] или атипично. При типичном течении заболевания ХЭ сопровождается рядом клинических проявлений: аномальными маточными кровотечениями (АМК), тазовой болью, диспареунией, обильными белями серозного и серозно-

гноевидного характера [27, 53, 63, 81]. При этом АМК, согласно классификации FIGO 2009, характеризуются межменструальными маточными кровотечениями (которые ранее трактовались как метроррагии, пери- и постменструальные выделения) и обильными менструальными кровотечениями (ранее именуемые меноррагиями). Ряд авторов [27, 63, 81, 84] считают, что ведущим клиническим симптомом ХЭ являются обильные межменструальные маточные кровотечения, диагностируемые в 52 - 94% случаях.

Основным механизмом развития АМК является воспалительное поражение базального слоя эндометрия, приводящее к нарушению процессов регенерации функционального покрова, сопровождающегося повышенной проницаемостью сосудистой стенки на фоне сниженной сократительной активности матки. В обзорной статье D.S. Heller и соавт. (2011), обсуждая патофизиологические основы АМК, подчеркивают, что на фоне хронического воспалительного процесса в слизистой оболочке полости матки, секретируется избыточное количество протеолитических ферментов, которые повреждают субэпителиальные капилляры, повышая их проницаемость [84]. При этом формируется неполноценная циклическая трансформация в эндометрии, нарушаются процессы десквамации и регенерации его функционального слоя [25, 27, 30, 35, 50, 53, 75, 84].

Ряд авторов отмечают высокую частоту встречаемости стойкого болевого синдрома - в 50-56% случаев [63, 81]. К сожалению, симптомы, упомянутые выше при ХЭ, не обладают высокой специфичностью, так как могут встречаться при различной гинекологической патологии.

Особое место в современной литературе уделяется роли бесплодия, неудачным попыткам ЭКО, ПНБ, преждевременным родам как клиническим маркерам ХЭ [35, 95, 100, 124, 127]. Наряду с этим в современной литературе существует противоположная точка зрения, отрицающая причинно -следственные связи между ХЭ и неблагоприятными репродуктивными исходами [49, 82, 97]. Johnston-MacAnanny E.B. и соавт. (2010) показали, что при ЭКО имплантация у пациенток с ХЭ была ниже, чем в контрольной группе

без ХЭ, 12 и 33% случаев соответственно, однако, частота наступления беременности статистически не отличалась внутри изучаемых групп [49]. Кроме того, Haggerty C.L. и соавт. (2003) продемонстрировали, что в группе пациенток с наличием воспалительных заболеваний органов малого таза (ВЗОМТ), распространенность бесплодия, ПНБ существенно не отличались от гурппы женщин без ХЭ [82]. В работах других исследователей показано, что процент рождения живых доношенных детей у пациенток с наличием ХЭ и без такового составляет 76% и 54%, соответственно (р>0,05) [94]. Таким образом, роль ХЭ в генезе репродуктивных нарушений окончательно не изучена, и наличие представленности в литературе диаметрально противоположных точек зрения определяет актуальность данной проблемы.

Представленные выше данные указывают на отсутствие единых клинических специфических признаков, характеризующих ХЭ, так как они не патогномоничны, чем и объясняются трудности диагностики ХЭ в отрыве от инвазивных методов его верификации.

1.3. Этиология хронического эндометрита

В настоящее время дискутируется вопрос о стерильности полости матки у здоровых женщин. Часть авторов полагают, что слизистая оболочка полости матки у небеременных женщин является стерильной [37, 128, 135, 150]. Ansbacher R. и соавт. (1967) оценили микробный спектр эндометрия у пациенток (n=78) во время гистерэктомии, произведенной при отсутствии воспалительного процесса во всех отделах генитального тракта [37]. Только у 6% женщин были выделены инфекционные агенты, притом, что в цервикальном канале УПМ в разных титрах определялись во всех случаях. Таким образом, данная работа подтверждает правомочность мнения преимущественно о стерильности эндометрии, несмотря на обсемененность эндоцервикса.

Однако существует другая точка зрения, широко поддерживаемая рядом авторов во главе с Espinoza J. (2006) [64]. Трудно представить, что слизистая

оболочка матки может быть стерильна, притом, что она непрерывно подвергается воздействию различных микроорганизмов из нижних отделов полового тракта, особенно при половом контакте, при котором сперма, нагруженная УПМ и эндотоксинами, беспрепятственно проникает через слизистую пробку цервикального канала в матку и маточные трубы. При этом в результате циклического отторжения слизистой оболочки полости матки во время менструации осуществляется ее физиологическая защита от пенетрации и персистенции микроорганизмов. В некоторых случаях, данный механизм оказывается не достаточным для защиты слизистой оболочки матки от патогенов, в результате чего, вероятно, происходит микробное вторжение в поверхностные и более глубокие слои эндометрия с развитием каскада воспалительных реакций [64]. На основе вышеизложенного вполне вероятно, что микроорганизмы могут присутствовать в эндометрии почти у всех женщин. Тем не менее, не просчитан риск их проникновения в эпителиальный покров и строму слизистых оболочек полового тракта с формированием хронического воспалительного процесса.

Согласно традиционным взглядам, пусковым механизмом развития ХЭ является персистенция в эндометрий условно патогенных аэробно-анаэробных микроорганизмов, частота выявления которых при морфологически подтвержденном ХЭ достигает 58-77,5% [27, 48, 50, 105]. При этом абсолютные патогены крайне редко достигают верхнего отдела полового тракта [48, 105], что связано с ранней их диагностикой и своевременным эффективным лечением.

Другие исследователи [50, 64] утверждают, что присутствие микроорганизмов в полости матки не всегда приводит к развитию хронического воспаления. В ряде работ показано, что у здоровых женщин при отсутствии морфологических признаков воспаления в 5-6% случаях в эндометрии определяются УПМ [50]. Таким образом, в настоящее время сформировались два диаметрально противоположных взгляда на роль инфекционного фактора в генезе ХЭ.

Согласно современной классификации Buckley C., Fox H. (2002) ХЭ по этиологическому фактору подразделяется на специфический и неспецифический [43]. Возбудителями специфического ХЭ являются абсолютные патогены (Chlamydia trachomatis, Neisseria gonorrhoeae, Trichomonas vaginalis), вирусы (Herpes simplex 1 и 2 типов), Mycobacterium tuberculosis, Treponema pallidum, Mycoplasma genitalium и др. (табл. 1).

Таблица 1

Частота встречаемости специфических микроорганизмов в эндометрии

Микроорганизмы Частота встречаемости Ссылки

Chlamidia trachomatis 2,7-2,8% [50, 118]

5,1% [32]

8% [120]

12,7% [48]

14 % [57]

Neisseria gonorrhoeae 0 [50, 105, 129]

Trichomonas vaginalis 0,2 [105]

Mycoplasma genitalium 3,8 % [32]

8 % [108]

Herpes simplex 1 и 2 типов 2,5 % [32]

В литературе нет единого мнения об этиологической роли абсолютных патогенов при ХЭ. Частота обнаружения Chlamidia trachomatis в эндометрии при ХЭ колеблется в широких пределах от 2,3 до 14% [32, 48, 50, 57, 118, 120]. При хламидийной инфекции наряду с ХЭ развивается бесплодие и ПНБ, чем и объясняется настойчивый поиск этого возбудителя и других представителей ИППП перед планированием беременности.

Особое место в структуре ХЭ занимает герпетическое поражение эндометрия. При этом на фоне герпетического поражения снижаются локальные защитные функции эндометрия. Клинические признаки ХЭ при вирусном поражении, как правило, отсутствуют [21, 32]. Поэтому исследование эндометрия на выявление вирусов крайне важно.

Список литературы диссертационного исследования кандидат наук Гомболевская Наталья Александровна, 2016 год

СПИСОК ЛИТЕРАТУРЫ

1. Адамян, Л.В. Роль Современной гормонмодулирующей терапии в комплексном лечении генитального эндометриоза / Л.В. Адамян, Е.Н. Андреева // Проблемы репродукции. - 2011. - № 6. - С. 66-77.

2. Анкирская, А.С. Опыт микробиологической диагностики оппортунистических инфекций влагалища / А.С. Анкирская, В.В. Муравьева // Клиническая микробиология и антимикробная химиотерпия. -2001. - №. 3 (2). - С. 190-194.

3. Бондаренко, В.М. Факторы патогенности бактерий и их роль в развитии инфекционного процесса / В.М. Бондаренко // ЖМЭИ. - 1999. - № 5. - С. 34-39.

4. Бурменская, О.В. Молекулярно-генетические маркеры иммунного ответа при воспалительных заболеваниях органов женской репродуктивной системы: дис. ... д-ра мед. наук: 03.03.03 / Бурменская Ольга Владимировна. - М., 2014. - 249 с.

5. Бухарин, О.В. От персистенции к симбиозу микроорганизмов / О.В. Бухарин // ЖМЭИ. - 2012. - № 4. - С. 4-9.

6. Демидов, В.Н. Эхография органов малого таза. - Выпуск III Патология полости матки и эндометрия в IV вып. / В.Н. Демидов. - М., 2001. - C. 1636.

7. Дубницкая, Л.В. Хронический эндометрит: возможности диагностики и лечения / Л.В. Дубницкая, Т.А. Назаренко // Consilium Medicum. - 2007. - № 9 (6). - C. 45-52.

8. Железнов, Б.И. Структурные изменения слизистой оболочки матки и функция яичников при хроническом эндометрите / Б.И. Железнов, Н.Е. Логинова// Акушерство и гинекология. - 1977. - №4. - С. 3-7.

9. Кетлинский, С.А. Цитокины / С.А. Кетлинский, А.С. Симбирцев. - Санкт-

Петербург: Фолиант, 2008. - 550 с.

10. Клинико-морфологические параллели при послеродовом эндометрите / А.П.Никонов [ и др. ] // Акушерство и гинекология. - 1992. - № 1. - C. 3843.

11. Кузнецова, А.В. Хронический эндометрит / А.В. Кузнецова// Архив патологии. - 2000. - T.62 (№3) - С. 48-52.

12. Кузнецова, И.В. Комплексный подход к терапии женщин с гиперпластическим процессами эндометрия и ожирением / И.В. Кузнецова, М.В. Якокутова // Акушерство и гинекология. - 2007. - № 6. - С. 1-4.

13. Кузнецова, И.В. Роль Ксеникала при комплексном лечении простой гиперплазии эндометрия у женщин репродуктивного возраста, страдающих ожирением / И.В. Кузнецова // Гинекология. - 2007. - № 2. - С. 1-3.

14. Лебедев, В.А. Современные принципы терапии больных с хроническим эндометритом / В.А. Лебедев, В.М. Пашков, И.А. Клиндухов // Трудный пациент. - 2012. - № 5. - C. 30-38.

15. Логинова, Н.Е. Диагностика и лечение хронического неспецифического эндометрита: автореф. ... канд. мед. наук: 14.01.01 / Логинова Нина Евгеньевна. - М., 1975. - 23 с.

16. Макаров, О.В. Невынашивание беременности, инфекция, врожденный иммунитет / О.В. Макаров, Л.В. Ковальчук, Л.В. Ганковская. - Москва: ГЕОТАР-медиа, 2007. - 175 с.

17. Михнина, Е.А. Морфофункциональное состояние эндометрия с бесплодием и невынашиванием беременности: автореф. дис. ... д-ра. мед. наук: 14.01.01 / Михнина Елена Андреевна. - СПб., 2009. - 40 с.

18. Назаренко, Т.А. Возможности применения препарата Лонгидаза® в комплексной терапии патологических изменений эндометрия / Т.А. Назаренко, Л.В. Дубницкая // Русский медицинский журнал. - 2008. - № 19. - С. 24-29.

19. Никонов, А.П. Обоснование активной хирургической тактики ведения больных с послеродовым эндометритом / А.П. Никонов, А.С. Анкирская // Акушерство и гинекология. - 1991. - №.1. - C. 31-33.

20. Новицкий, В.В. Патофизиология / В.В. Новицкий, Е.Д. Гольдберг, О.И. Уразова. - 4-е издание. - Москва. - ГЕОТАР-медия, 2009. - 1 том. - 848 с.

21. Осадчая, Д.И. Особенности течения хронического эндометрита у женщин с нарушением репродуктивной функции / Д.И. Осадчая, Л.И. Мальцева // Материалы II регионального научного форума «МАТЬ И ДИТЯ». - Сочи. -

2008. - С. 186-187.

22. Применение теста Фемофлор для оценки микробиоценоза влагалища / Е.В. Шипицына [ и др. ] // Журнал акушерства и женских болезней. - 2009. - №3. - С. 38-44.

23. Сидельникова, В.М. Применение дидрогестерона у пациенток с неполноценной лютеиновой фазой до и во время беременности / В.М. Сидельникова // Гинекология. - 2009. - № 11 (1). - С. 68-70.

24. Сидорова, И.С. Роль антиагрегантной терапии в лечении хронического эндометрита / И.С. Сидорова, А.Л. Унанян, Р.С. Власов // Гинекология. -

2009. - № 4. - С. 33-36.

25. Сидорова, И.С. Патогенез и патогенетически обоснованная терапия хронического эндометрита (клиническая лекция) / И.С. Сидорова, И.О. Макаров, А.Л. Унанян // Акушерство, гинекология и репродукция. - 2010. -№ 3. - С. 21-24.

26. Силантьева, Е.С. Физические методы структурно-функционального ремоделирования эндометрия у женщин с нарушениями репродуктивной функции: дис. ... д-ра мед. наук: 14.01.01 / Силантьева Елена Суликовна. -М., 2007. - 257 с.

27. Сухих, Г.Т. Хронический эндометрит. Рук-во / Г.Т. Сухих, А.В. Шуршалина. - Москва: ГЭОТАР-Медиа, 2010. - 64 с.

28. Унанян, А.Л. Хронический эндометрит: этиопатогенез, диагностика, клиника и лечение. Роль антифиброзирующей терапии. / А.Л. Унанян, Ю.М. Коссович // Лечащий врач. - 2012. - № 11. - С. 35-40.

29. Урсова, Н.И. Антибиотик-ассоциированная диарея: выбор пробиотика с позиций медицины, основанной на доказательствах / Н.И. Урсова // Трудный пациент. - 2013. - № 2 (3). - С. 22-28.

30. Хронический эндометрит - проблема и решения / А.З. Хашукоева [ и др. ] // Гинекология коллоквиум. - 2012. - № 3. - C. 34-38.

31. Шуршалина, А. В. Иммуномодулирующая терапия в программе реабилитации пациенток с хроническим эндометритом / А. В. Шуршалина, Л.В. Дубницкая // Рос. вестник акушера-гинеколога. - 2006. - №1. - C. 3638.

32. Шуршалина, А. В. Клинико-морфологические особенности хронического эндометрита у женщин с нарушением репродуктивной функции: дис. ... д-ра мед. наук: 14.01.01 / Шуршалина Анна Владимировна. - М., 2007. - 280 с.

33. Шуршалина, А.В. Роль хронического эндометрита в развитии патологии репродуктивной функции / А.В. Шуршалина // Российский медицинский журнал. - 2007. - № 4. -C. 25-27.

34. Achilles, S.L. Endometrial plasma cells: do they indicate subclinical pelvic inflammatory disease? / S.L. Achilles, A.J. Amortegui, H.C. Wiesenfeld // Sex. Transm. Dis. - 2005. - Vol. 32. - P. 185-188.

35. Adegboyega, P.A. Relationship between eosinophils and chronic endometritis / P.A. Adegboyega, Y. Pei, J. McLarty // Hum Pathol. - 2010. - Vol. 41. - P. 3337.

36. Aflatoonian, R. Toll-like receptors in female reproductive tract and their menstrual cycle dependent expression / R. Aflatoonian, A. Fazeli // J. Reprod. Immunol. - 2008. - Vol.77. - P. 7-13.

37. Ansbacher, R. Sterility of the uterine cavity / R. Ansbacher, W.A. Boyson, J.A. Morris // Am. J. Obstet. Gynecol. - 1967. - Vol. 99. - P. 394-396.

38. Association of asymptomatic bacterial vaginosis with endometrial microbial colonization and plasma cell endometritis in nonpregnant women / W.W. Andrews [ et al. ] // Am. J. Obstet. Gynecol. - 2006. - Vol. 195. P. 1611-1616.

39. Association of Atopobium vaginae, a recently described metronidazole resistant anaerobe, with bacterial vaginosis / M.J. Ferris [ et al. ] // BMC Infect. Dis. -2004. - Vol. 13 (4):5 - 8 р.

40. Atamas, S.P. Cytokines in chronic respiratory diseases / S.P. Atamas, S.P. Chapoval, A.D. Keegan // F1000 Biol. Rep. - 2013. - Vol. 5 (3). - 12 p.

41. Bayer-Garner, I.B. Plasma cells in chronic endometritis are easily identified when stained with syndecan-1 / I.B. Bayer-Garner, S. Korourian // Mod. Pathol. - 2001. - Vol. 14. - P. 877-879.

42. Beutler B.A. The Nobel Prize in Physiology or Medicine 2011 [электронный ресурс] / B.A. Beutler, J.A. Hoffmann, R. M. Steinman // 2011. - Режим доступа:

http://www.nobelprize.org/nobel_prizes/medicine/laureates/2011/press.html.

43. Buckley, C.H. Biopsy potology of the endometrium / C.H. Buckley, H. Fox // NY: Arnold. - 2002. - 264 р.

44. Celecoxib versus diclofenac in the management of osteoarthritis of the knee: a placebo- controlled, randomised, double-blind comparison / F. McKenna [ et al. ] // Scand. J. Rheumatol. - 2001. - Vol. 30. - P. 11-18.

45. Celecoxib inhibits early cutaneous wound healing / M. Fairweather [ et al. ] //J Surg . Res. - 2015. - Vol. 194(2). - P. 717-724.

46. Changes in endometrial receptivity in women with Asherman's syndrome undergoing hysteroscopic adhesiolysis / N. Malhotra [ et al. ] // Arch. Gynecol. Obstet. - 2012. - Vol. 286 (2). - P. 525-530.

47. Chronic endometritis : A combined Histopathologic and clinical Review of cases from 2002 to 2007 / M. Smith [ et al. ] // Int. J. Gynecol. Pathol. - 2009. - Vol. 29. - P. 44-50.

48. Chronic Endometritis Due to Common Bacteria Is Prevalent in Women With Recurrent Miscarriage as Confirmed by Improved Pregnancy Outcome After Antibiotic Treatment / E. Cicinelli [ et al. ] // Reprod. Sci. - 2014. - Vol. 21 (5). P. 640-647.

49. Chronic endometritis is a frequent finding in women with recurrent implantation failure after in vitrofertilisation / E.B. Johnston-MacAnanny [ et al. ] // Fertil. Steril. - 2010. - Vol. 93 (2). - P. 437-441.

50. Chronic endometritis: correlation among hysteroscopic, histologic, and bacteriologicfindings in a prospective trial with 2190 consecutive office hysteroscopies E. Cicinelli [ et al. ] // Fertil. Steril. - 2008. - Vol.89 (3). - P. 677-684.

51. Colonization of the upper genital tract by vaginal bacterial species in nonpregnant women / C.M. Mitchell [ et al. ] // Am. J. Obstet. Gynecol. - 2015. - Vol. 212 (5): 611. - P. e 1-9.

52. Cutting edge: role of Toll-like receptor 1 in mediating immune response to microbial lipoproteins / O. Takeuchi [ et al. ] // J. Immunol. - 2002. - Vol.169. -P. 10-14.

53. Detection of chronic endometritis at fluid hysteroscopy / E. Cicinelli [ et al. ] // J. Minim. Invasive Gynecol. - 2005. - Vol. 12 (6). - P. 514-518

54. Diagnosis value of hysteroscopy for chronic endometritis / G.L. Guo [ et al. ] // Clin. Exp. Obstet. Gynecol. - 2013. - Vol. 40 (2). - P. 250-252.

55. Duff, P. Endometrial culture techniques in puerperal patients / P. Duff [ et al. ] // Obstet. Gynecol. - 1983. - Vol. 61. - P. 217-222.

56. Effect of antibiotic use on the prevalence of symptomatic vulvovaginal candidiasis / A. Spinillo [ et al. ] // Am. J. Obstet. Gynecol. - 1999. - Vol. 180. -P. 14-17.

57. Effectiveness of inpatient and outpatient treatment strategies for women with pelvic inflammatory disease: results from the Pelvic Inflammatory Disease Evaluation and Clinical Health (PEACH) randomized trial / R.B. Ness [ et al. ] // Am. J. Obstet. Gynecol. - 2002. - Vol. 186. - P. 929-937.

58. Effects of a selective cyclooxygenase-2 inhibitor on endometrial epithelial cells from patients with endometriosis / C. Olivares [ et al. ] // Hum. Reprod. - 2008. -Vol. 23 (12). - P. 2701-2708.

59. Endometrial bacteria in asymptomatic, nonpregnant women / D.L. Hemsell [ et al. ] // J. Reprod. Med. - 1989. -Vol. 34. - P. 872-877.

60. Endometrial histopathology in patients with culture proved upper genital tract infection and laparoscopically diagnosed acute salpingitis / N.B. Kiviat [ et al. ] // Am. J. Surg. Pathol. - 1990. - Vol. 14. - P. 167-175.

61. Endometrial microbial colonization and plasma cell endometritis after spontaneous or indicated preterm versus term delivery / W.W. Andrews [ et al. ] // Am. J. Obstet. Gynecol. - 2005. - Vol. 193. - P. 739-745.

62. Endometritis [электронный ресурс] / M.E. Rivlin [ et.al. ] // 2015. - Режим доступа: http://emedicine.medscape.com/article/254169-overview.

63. Endometritis: The clinical-pathologic syndrome / L.O. Eckert [ et al. ] // Am. J. Obstet. Gynecol. - 2002. -Vol. 186(4). - P. 690-695.

64. Espinoza, J. Preconceptional antibiotic treatment to prevent preterm birth in women with a previous preterm delivery / J. Espinoza, O. Erez, R. Romero // Am. J. Obstet. Gynecol. - 2006. - Vol. 194. P. 630-637.

65. Evaluation of endometrium for chronic endometritis by using syndecan-1 in abnormal uterine bleeding / V.J. Kannar [ et al. ] // Lab. Physicians. - 2012. -Vol. 4 (2). - P. 69-73.

66. Expression and function of Toll-like receptors in human endometrial epithelial cell lines / W. Aboussahoud [ et al. ] // J. Reprod. Immunol. - 2010. - Vol.84 (1). - P. 41-51.

67. Expression and possible role of non-steroidal anti-inflammatory drug-activated gene-1 (NAG-1) in the human endometrium and endometriosis // S.K. Seo [ et al. ] // Hum. Reprod. - 2010. - Vol. 25 (12). - P. 3043-3049.

68. Expression of selected genes in preterm premature rupture of fetal membranes / P. Kuc [ et al. ] // Acta Obstet. Gynecol. Scand. - 2012. - Vol. 91(8). - P. 936943.

69. Expression of toll-like receptors 2, 3, 4, and 9 genes in the human endometrium during the menstrual cycle / T. Hirata [ et al. ] // J. Reprod. Immunol. - 2007. -Vol.74. - P. 53-60.

70. Expression of Toll-like receptors in human endometrial epithelial cells and cell lines / S.L. Young [ et al. ] // Am. J. Reprod. Immunol. - 2004. -Vol.52. - P. 6773.

71. Expression of vascular endothelial growth factor (VEGF) and its receptors in human endometrium throughout the menstrual cycle and in early pregnancy / N. Sugino [ et al. ] // Reproduction. - 2002. - Vol. 123 (3). - P. 379.

72. Factors affecting reproductive outcome of hysteroscopic adhesiolysis for Asherman's syndrome / D. Yu [ et al. ] // Fertil. Steril. - 2008. - Vol. 89 (3). - P. 715-722.

73. Favorable influence of local injury to the endometrium in intracytoplasmic sperm injection patients with high-order implantation failure / A. Raziel [ et al. ] // Fertil. Steril. - 2007. - Vol. 87. - P. 198-201.

74. Fazeli, A. Characterization of Toll-likereceptors in the female reproductive tract in humans / A. Fazeli, C. Bruce, D.O. Anumba // Hum. Reprod. - 2005. - Vol. 20. - P.1372-1378.

75. Ferenczy, A. Pathophysiology of endometrial bleeding / A. Ferenczy // Maturitas.

- 2003. - Vol. 45 (1). - P. 1-14.

76. Foxp3+ CD25+ CD4+ natural regulatory T cells in dominant self-tolerance and autoimmune disease / S. Sakaguchi [ et al. ] // Immunol. Rev. - 2006. - Vol. 212.

- P. 8-27.

77. Functional expression of pattern recognition receptors in tissues of the human female reproductive tract / K.M. Hart [ et al. ] // J. Reprod. Immunol. - 2009. -Vol.80. - P. 33-40.

78. Gastrointestinal toxicity with celecoxib vs nonsteroidal anti-inflammatory drugs for osteoarthritis and rheumatoid arthritis: the CLASS study: a randomized controlled trial. Celecoxib Long-term Arthritis Safety Study / E.F. Silverstein [ et al. ] // JAMA. - 2000. - Vol. 284. - P. 1247-1255.

79. Girling, J.E. Toll-like receptors in the gonads and reproductive tract: emerging roles in reproductive physiology and pathology / J.E. Girling, M.P. Hedger // Immunol. Cell Biol. - 2007. - Vol.85. - P. 481-489.

80. Gordon, S. Pattern recognition receptors: doubling up for the innate immune response / S. Gordon // Cell. - 2002. - Vol.111. - P. 927-930.

81. Greenwood, S.M. Chronic endometritis: morphologic and clinical observations / S.M. Greenwood, J.J. Moran // Obstet Gynecol. - 1981. - Vol. 58. - P. 176-184.

82. Haggerty, C. L. Endometritis does not predict reproductive morbidity after pelvic inflammatory disease / C. L. Haggerty [ et al. ] // Am. J. Obstet. Gynecol. - 2003. - Vol. 188. - P. 141-148.

83. Hawkey, C.J. COX-2 inhibitors / C.J. Hawkey // Lancet. - 1999. - Vol. 353. - P. 307-314.

84. Heller, D.S. Pathologic basis for abnormal uterine bleeding with organic uterine pathologies/ D.S. Heller // Menopause. - 2011. - Vol. 18 (4). - P. 412-415.

85. Horne, A.W. Innate immunity and disorders of the female reproductive tract / A.W. Horne, S.J. Stock, A.E. King // Reprod. - 2008. - Vol.135. - P.739-749.

86. Human oviductal epithelial cells express toll-like receptor 3 and respond to doublestranded RNA: fallopian tube-specific mucosal immunity against viral infection / K. Nasu [ et al. ] // Hum. Reprod. - 2007. - Vol.22. - P. 356-361.

87. Incidence, management and outcomes of the first cfr-mediated linezolid-resistant Staphylococcus epidermidis outbreak in a tertiary referral centre in the Republic of Ireland / C. O'Connor [ et al. ] // J Hospital Infect. - 2015. - Vol. 90 (4). - P. 316-321.

88. Interleukin 1 regulates its own receptors in human endometrial cells via distinct mechanisms / C. Bellehumeur [ et al. ] // Hum Reprod. - 2009. - Vol. 24 (9). - P. 2193-2196.

89. Interleukin-6, interleukin-1p, and tumor necrosis factor a in menstrual effluents as biomarkers of chronic endometritis / C. Tortorella [ et al. ] // Fertil. Steril. -2014. - Vol. 101 (1). - P. 242-247.

90. Intra-uterine microbial colonization and occurrence of endometritis in women with endometriosis / K. Khan [ et al. ] // Human Repr. - 2014. - Vol. 29 (11). - P. 2446-2456.

91. Janeway, C.A. Innate immune recognition / C.A. Janeway, R. Medzhitov // Annual. Rev. Immunol. - 2002. - Vol.20. - P. 197-216.

92. Jasper, M.J. Primary unexplained infertility is associated with reduced expression of the T-regulatory cell transcription factorFoxp3 in endometrial tissue / M.J. Jasper , K.P. Tremellen , S.A. Robertson // Mol. Hum. Reprod. - 2006. - Vol. 12(5). - P. 301-308.

93. Judlin, P.G. Pelvic inflammatory diseases / P.G. Judlin, O. Thiebaugeorges // Gynecol. Obstet. Fertil. - 2009. - Vol. 37 (2). - P. 172-82.

94. Kasius, J.C. The impact of chronic endometritis on reproductive outcome / J.C. Kasius [ et al. ] // Fertil. Steril. - 2011. - Vol. 96 (6). - P. 1451-1456.

95. Kitaya, K. Immunohistochemical and clinicopathological characterisation of chronic endometritis / K. Kitaya, T. Yasuo // Am. J. Reprod. Immunol. - 2011. -Vol. 66. - P. 410-415.

96. Kitaya, K. Inter-observer and intra-observer variability in immunohistochemical detection of endometrial stromal plasmacytes in chronic endometritis / K. Kitaya, T. Yasuo // Exp. Ther. Med. - 2013. - Vol. 5 (2). - P. 485-488.

97. Kitaya, K. Prevalence of chronic endometritis in recurrent miscarriages / K. Kitaya // Fertil. Steril. - 2011. - Vol. 95. - P. 1156-1158.

98. Korn, A.P. Commonly used diagnostic criteria for pelvic inflammatory disease have poor sensitivity for plasma cell endometritis / A.P. Korn, N. Nessol, N. Padian // Sex. Transm. Dis. - 1995. - Vol. 22 (6). - P. 335-341.

99. Limitations of the criteria used to diagnose histologic endometritis in epidemiologic pelvic inflammatory disease research / R.D. Vicetti Miguel [ et al. ] // Pathol. Res. Pract. - 2011. -Vol. 207. - P. 680-685.

100. Local mononuclear cell infiltrates in infertile patients with endometrial macropolyps versus micropolyps / K. Kitaya [ et al. ] // Hum Reprod. - 2012. -Vol. 27. - P. 3474-3480.

101. Maeshima, N. Recognition of lipid A variants by the TLR4-MD-2 receptor complex / N. Maeshima, R. Fernandez // Front. Cellular and Infect. Microbiology. - 2013. - Vol. 3. - Art.3.

102. Matata, B. M. Peroxynitrite is an essential componentof cytokines production mechanism in human monocytes through modulation of nuclear factor-_B DNA binding activity / B. M. Matata, M. Galinanes // J. Biol. Chem. - 2002. - Vol. 277. - P. 2330-2335.

103. Mechanism of selective inhibition of human prostaglandin G/H synthase-1 and -2 in intact cells / Kargman S., Wong E., Greig G.M. et al. // Biochem. Pharmacol.

- 1996. - Vol. 52. - P. 1113-1125.

104. Michels, T.S. Chronic endometritis / T.S. Michels // Am Fam Physician. - 1995.

- Vol. 52 (1). - P. 217-222.

105. Microbiological findings in endometrial specimen: our experience / E.Cicineli [ et al. ] // Arch. Gynecol. Obstet. - 2012. - Vol. 285 (5). - P. 1325-1329.

106. Miggin, S.M. New insights into the regulation of TLR signaling / Miggin S.M., O'neill L.A.// J. Leukoc. Biol. - 2006. - Vol.80. - P. 220-226.

107. Mycoplasma genitalium attaches to human spermatozoa / H.F. Svenstrup [ et al. ] // Hum. Reprod. - 2003. - Vol. 18. - P. 2103-2109.

108. Mycoplasma genitalium among women with nongonococcal, nonchlamydial pelvic inflammatory disease / C.L. Haggerty [ et al. ] // Infect. Dis. Obstet. Gynecol. - 2006. - Article ID 30184. - 5p.

109. Nasu, K. Pattern recognition via Toll-like receptor system in the human female reproductive tract / K. Nasu, H. Nahara // Mediators of Inflammation. - 2010. -ID 976024. -12 p.

110. Nonsteroid drug selectivities for cyclo-oxygenase-1 rather than cyclo-oxygenase-2 are associated with human gastrointestinal toxicity: a full in vitro analysis / T.D. Warner [ et al. ] // Proc. Natl. Acad. Sci. - 1999. - Vol. 96. - P. 7563-7568.

111. Partial inhibition of integrin alpha(v)beta6 prevents pulmonary fibrosis without exacerbating inflammation / G.S. Horan [ et al. ] // Am. J. of respirat. and critical care medicine. - 2008. - Vol. 177. - P. 56-65.

112. Pasare, C. Toll-like receptors: linking innate and adaptiveimmunity / C. Pasare, R. Medzhitov // Microbes Infect. - 2004. - Vol.6. - P. 1382-1387.

113. Peptidoglycan- and lipoteichoic acid-induced cell activation is mediated by tolllike receptor 2 / R. Schwandner [ et al. ] // J. Biol. Chem. - 1999. - Vol.274. - P. 17406-17409.

114.Peroxynitrite mediates cytokine-induced IL-8 gene expression and production by human leukocytes / C.Zouki [ et al. ] // J. Leukocyte Biol. - 2001. - Vol. 69. - P. 815-824.

115. Piek, P.C. The ultrasound demonstration of gas in the endometrial cavity is an aid for the diagnosis of puerperal endometritis / P.C. Piek, N.Fuchs, P.F. Venter // S.Afr.Med. - 1999. - Vol.79 (5). - P .203-205.

116. Plasma cell endometritis is associated with Chlamydia trachomatis infection / M. Paukku [ et al. ] // Am. J. Clin. Pathol. - 1999. - Vol. 112. - P. 211-215.

117. Polisseni, F. Detection of chronic endometritis by diagnostic hysteroscopy in asymptomatic infertile patients / F. Polisseni, E.A. Bambirra, A.F.Camargos // Gynecol. Obstet. Invest. - 2003. - Vol. 55. - P. 205-210.

118. Poor Reliability of Vaginal and Endocervical Cultures for Evaluating Microbiology of Endometrial Cavity in Women with Chronic Endometritis / E. Cicinelli [ et al. ] // Gynecol. Obstet. Invest. - 2009. - Vol. 68. - P. 108-115.

119. Presence of a Polymicrobial Endometrial Biofilm in Patients with Bacterial Vaginosis / Swidsinski A. [ et al. ] // PLoS ONE. - 2013. - Vol. 8(1) e53997. -

5p.

120. Prevalence of chronic endometritis in repeated unexplained implantation failure and the IVF success rate after antibiotic therapy / E. Cicinelli [ et al. ] // Hum. Reprod. - 2015. - Vol.30 (2). - P. 323-330.

121. Prins, J.R. Interleukin-6 in pregnancy and gestational disorders / J.R. Prins, N. Gomez-Lopez , S.A. Robertson // J. Reprod. Immunol. - 2012. - Vol. 95 (1-2). -P. 1-14.

122. Role of hysteroscopy in evaluating chronic pelvic pain / A. Di Spiezio Sard [ et al. ] // Fertil. Steril. - 2008. Vol. 90 (4). - P. 1191-1196.

123. Roles for Hypoxia and Prostaglandin E2 in the Regulation of IL-8 During Endometrial Repair / J. A. Maybin [ et al. ] //Am. J. Pathol. - 2011. - Vol. 178 (3). - P. 1245-1256.

124. Romero, R. Can endometrial infection/inflammation explain implantation failure, spontaneous abortion, and preterm birth after in vitro fertilization? / R. Romero, J. Espinoza, M. Mazor // Fertil. Steril. - 2004. - Vol. 82. - P. 799-804.

125. Selective inhibitors of COX-2: new therapeutic agents / P.C. Isakson [et al. ] // Gastroenterol. Int. - 1999. - Vol. 12. - P. 169-177.

126. Selective neutralization of prostaglandin E2 blocks inflammation, hyperalgesia and IL-6 production in vivo / J. Portanova [ et al. ] // J. Exp. Med. - 1996. - Vol. 184. - P. 883-891.

127. Sharkey, A.M. The endometrium as a cause of implantation failure / A.M. Sharkey, S.K. Smith // Best Practis and Reseach Clin. Obstet. and Gynecol. -2003. - Vol. 17 (2). - P. 289-307.

128. Sterility of the uterine cavity / B.R. Moller [ et al. ] // Acta Obstet. Gynecol. Scand. - 1995. - Vol. 74. - P. 216-219.

129. Stern, R.A. Analysis of chronic endometritis for Chlamydia trachomatis by polymerase chain reaction / R.A. Stern, S.M. Svoboda-Newman, T.S. Frank // Hum. Pathol. - 1996. - Vol. 27. - P. 1085-1088.

130. Surface-expressed TLR6 participates in the recognition of diacylated lipopeptide and peptidoglycan in human cells / Y. Nakao [ et al. ] // J. Immunol. - 2005. -Vol.174. - P. 1566-1573.

131. Systemic antibiotic treatment of clinical endometritis in dairy cows with ceftiofur or two doses of cloprostenol in a 14-d interval / T.B. Kaufmann [ et al. ] // Anim. Reprod. Sci. - 2010. - Vol. 121 (1-2). - P. 55-62.

132. Takeda, K. Toll-like receptors in innate immunity / K. Takeda, S. Akira // Int. Immunol. - 2005. - Vol.17. - P. 1-14.

133. Th2 cells are less susceptible than Th1 cells to the suppressive activity of CD25+ regulatory thymocytes because of their responsiveness to different cytokines / L. Cosmi [ et al. ] // Blood. - 2004. - Vol. 103 (8). - P. 117-3121.

134. The Association between Endometriosis and Chronic Endometritis / A. Takebayashi [ et al. ] // PLoS ONE. - 2014. - Vol. 9 (2) e88354. - 7 p.

135. The association of asymptomatic bacterial vaginosis with upper genital tract infection / B.B. Bennet [ et. al. ] // Prim. Care Update Ob. Gyns. - 1998. - Vol. 5 (4): 150.

136. The costimulatory signal upregulation is associated with Th1 bias at the maternal-fetal interface in human miscarriage / L.P. Jin [ et al. ] // Am. J. Reprod. Immunol. - 2011. - Vol. 66 (4). -P. 270-278.

137. The Human Microbiome Project [Электронный ресурс]. - Режим доступа: http: //www. hmpdacc. org.

138. The Regulation of Vascular Endothelial Growth Factor by Hypoxia and Prostaglandin F2a during Human Endometrial Repair / J. A. Maybin [ et al. ] // J. Clin. Endocrinol. Metab. - 2011. - Vol. 96 (8). - P. 2475-2483.

139. The reliability of the histological diagnosis of endometritis in asymptomatic IVF cases: a multicenter observer study / J.C. Kasius [ et al. ] // Hum. Reprod. - 2012. - Vol. 27 (1). - P. 153-158.

140. The role of Foxp3+ regulatory T-cells in endometriosis: a potential controlling mechanism for a complex, chronic immunological condition / M. Berbic [ et al. ] // Hum. Reprod. - 2010. - Vol. 25 (4). - P. 900-907.

141. Therapeutic targeting of innate immunity with toll-like receptor agonists and antagonists / H. Kanzler [ et al. ] // Nat. Medicine. - 2007. - Vol.13. - P. 552559.

142. TLR9 is required for protective innate immunity in Gram-negative bacterial pneumonia: role of dendritic cells / U. Bhan [ et al. ] // J. Immunol. - 2007. - Vol. 179 (6). - P. 3937-3946.

143. Toll-like receptor (TLR) expression and TLR-mediated cytokine/chemokine production by human uterine epithelial cells / T.M. Schaefer [ et al. ] // Immunology. - 2004. - Vol. 112. - P. 428-436.

144. Toll-Like Receptor 4 and MYD88-Dependent Signaling Mechanisms of the Innate Immune System Are Essential for the Response to Lipopolysaccharide by

Epithelial and Stromal Cells of the Bovine Endometrium / J. Cronin [ et al. ] // Biol. Of reprod. - 2012. - Vol. 86(2):51. - 9 p.

145. Toll-like receptor that prevents infection by uropathogenic bacteria / D. Zhang [ et al. ] // Science. - 2004. - Vol.303. - P. 1522-1526.

146. Toll-like receptors in autoimmunity with special reference to systemic lupus erythematosus / V.D. Pradhan [ et al. ] // Indian J. Hum. Genet. - 2012. - Vol. 18(2). - P. 155-160.

147. Total adhesions treated by hysteroscopy: must we stop at two procedures? / H. Fernandez [ et al. ] // Fertil. Steril. - 2012. - Vol. 98 (4). - P. 980-985.

148. Transforming growth factor-ß regulation of immune responses / M. O. Li [ et al. ] // Annu Rev. Immunol. - 2006. - Vol. 24. - P. 99-146.

149. Upper gastrointestinal tolerability of celecoxib, a COX-2 specific inhibitor, compared to naproxen and placebo / W.G. Bensen [ et al. ] // J. Rheumatol. -2000. - Vol. 27. - P. 1876-1883.

150. Uterine flora at cesarean and its relationship to postpartum endometritis / D. Sherman [ et al. ] // Obstet. Gynecol. - 1999. - Vol. 94. - P. 787-791.

151. VEGF blockade inhibits angiogenesis and reepithelialization of endometrium / X. Fan [ et al. ] // FASEB J. - 2008. - Vol. 22 (10). - P. 3571-3580.

152. Vulvovaginal symptoms in women with bacterial vaginosis / M.A. Klebanoff [ et al. ] // Obstet. Gynecol. - 2004. - Vol. 104. - P. 267-272.