Анализ гена фибриллина-1 у больных синдромом Марфана тема диссертации и автореферата по ВАК РФ 03.00.15, кандидат биологических наук Валиев, Руслан Радисович

• Валиев, Руслан Радисович
• кандидат биологических наук
• 2005

Оглавление диссертации кандидат биологических наук Валиев, Руслан Радисович

ВВЕДЕНИЕ

Цель и задачи исследования.

Научная новизна

Практическая значимость.

Положения, выносимые на защиту

Глава I. ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ

1.1. Эпидемиология синдрома Марфана.• .И

1.2. Клинические особенности синдрома Марфана. ф 1.3. Молекулярно-генетическая основа синдрома Марфана.

1.3.1. Структура и функция белка фибриллина-1.

1.3.2. Структура и функция микрофибрилл

1.4. Патогенез синдрома Марфана.

1.5. Роль других генов в клинической картине заболевания.

1.6. Молекулярно-генетическая диагностика синдрома Марфана

Глава П. МАТЕРИАЛ И МЕТОДЫ

11.1. Материал исследования.

11.2. Методы исследования.

11.2.1. Выделение геномной ДНК.

11.2.2. Полимеразная цепная реакция синтеза ДНК.

11.2.2.1. Исследование гена фибриллина-1.

11.2.2.2. Исследование гена метилентетрагидрофолатедуктазы

11.2.2.3. Анализ полиморфных ДНК локусов.

11.2.3. Рестрикционный анализ.

11.2.4. SSCP-анализ.

II.2.4.1. SSCP с щелочной денатурацией.

11.2.5. Определение нуклеотидной последовательности.

11.3. Статистическая обработка результатов.

Глава III. РЕЗУЛЬТАТЫ ИССЛЕДОВАНИЯ И ОБСУЖДЕНИЕ 52 III. 1. Эпидемиологическое исследование синдрома Марфана в Республике Башкортостан.

111.2. Поиск мутаций и полиморфизмов в гене фибриллина-1 у больных синдромом Марфана.

111.3. Анализ полиморфных ДНК-локусов MTS-1, MTS-2, MTS-4 гена фибриллина-1 у больных синдромом Марфана и в контрольной группе.

111.3.1. Анализ полиморфных ДНК-локусов MTS-1, MTS-2, MTS-4 гена фибриллина-1 в контрольной группе.

111.3.1.1 Исследование полиморфного локуса MTS-1.

111.3.1.2. Исследование полиморфного локуса МГЗ^

111.3.1.3. Исследование полиморфного локуса MTS

111.3.2. Анализ полиморфных ДНК-локусов MTS-J, MTS-2, MTS-4 гена фибриллина-1 у больных синдромом Марфана.

111.3.3. Анализ гаплотипов полиморфных локусов MTS-1, MTS-2, MTS-4 гена фибриллина-1 в контрольной группе.

111.4. Анализ полиморфных ДНК-локусов MTS-1, MTS-2, MTS-4 гена фибриллина-1 в семьях больных синдромом Марфана.

111.5. Анализ гаплотипов полиморфных локусов на нормальных и мутантных хромосомах у больных синдромом Марфана

111.6. Практическое применение анализа гаплотипов в семьях с синдромом Марфана.

111.7. Исследование полиморфизма 677С>Т гена метилентетрагидро-фолатредуктазы {MTHFR) у больных синдромом Марфана.

Введение диссертации (часть автореферата) на тему «Анализ гена фибриллина-1 у больных синдромом Марфана»

Синдром Марфана (СМ) - тяжелое наследственное системное заболевание соединительной ткани, с выраженными патологическими нарушениями в скелетной, глазной и сердечно-сосудистой системах, наследуемое по аутосомно-доминантному типу (MIM 154700). Частота встречаемости СМ в различных странах мира составляет 1:5000 - 1:10 000 [Pyeritz, McKusick, 1979; Pyeritz et al., 2000]. Для CM характерными особенностями являются высокий процент спорадических случаев (25-30%), которые обуславливаются мутациями de novo, варьирующая экспрессивность и неполная пенетрантность [Pyeritz, McKusick et al., 1979; Collod-Beroud et al., 2003]. В настоящее время в качестве основной причины заболевания рассматриваются мутации в гене фибриллина-1 (FBN1) (Human Genome Sequencing Project NT 034890) [Bayers et., 2004; Boileau et al., 2005], локализованного на длинном плече 15 хромосомы (15q 15-21) [Kainulainen et al., 1990; Dietz et al., 1991]. Ген FBN1 кодирует белок фибриллин-l (OMIM 134797), являющийся основным компонентом межклеточного вещества. За более чем десятилетний период изучения гена FBN1 удалось выявить более пятисот различных мутаций по всему гену, большая часть из которых является миссенс-мутациями, затрагивающими высоко консервативные аминокислотные остатки, участвующие в процессах связывания кальция и формирования вторичной структуры белка фибриллина-1 [Collod-Beroud et al., 2003; Boileau et al., 2005]. В результате точечных замен возникают либо сайты для протеолитических ферментов и белок подвергается ферментативному гидролизу, либо изменяется конформационная структура [Downing et al., 1996; Reinhardt et al., 1997; McGettrick et al., 2000], что выражается в уменьшении количества нормального белка фибриллина-1 в межлеточном веществе соединительной ткани и, как следствие, теряется упругость и прочность стенок кровеносных сосудов, кожных покровов, хрящевых связок [Rantamaki et al., 1997; Robinson et al., 2000, Nollen et al., 2004].

Однако, несмотря на значительный прогресс, достигнутый в понимании молекулярно-генетических основ со времен открытия гена FBN1, остается еще открытым ряд ключевых вопросов, касающихся патогенеза этого заболевания. Многими исследователями отмечаются значительные трудности в сопоставлении данных молекулярно-генетического анализа с клинической картиной CM [Kainulainen et al., 1990; Black et al., 1998; Collod-Beroud et al., 2002]. Также установлено, что повреждения в гене фибриллина-1 приводят не только к развитию синдрома Марфана, но и являются причиной других заболеваний соединительной ткани, имеющих схожие клинические признаки с CM [Dietz et al., 1992; Lonqvist et al., 1994; Sood et al.,1996; Writz et al., 1996]. В ' последнее время все больше появляется исследований, показывающих участие других генов в патогенетических процессах синдрома Марфана [Guisti et al., 2003; Mizuguchi, Collod-Beroud et al., 2004], что, наряду с высоким клиническим полиморфизмом и плейотропным характером патологических нарушений, свидетельствует о гетерогенной природе заболевания.

Таким образом, инвалидизирующее течение, значительный клинический полиморфизм СМ, наличие схожих по клиническим признакам заболеваний, высокий риск повторного заболевания в семье и отсутствие терапевтических методов лечения делают наиболее актуальным проведение профилактических мероприятий, направленных на предотвращение возникновения повторных случаев заболевания в отягощенных семьях. Эффективное медико-генетическое консультирование в значительной мере зависит от результатов молекулярно-генетических исследований, направленных на выявление первичного генетического дефекта заболевания, что позволяет провести дифференциальную, пресимптоматическую и пренатальную диагностику синдрома Марфана.

Цель и задачи исследования

Цель и задачи исследования. Целью работы является эпидемиологическое и молекулярно-генетическое изучение синдрома Марфана.

В соответствии с целью исследования были поставлены следующие задачи:

1. Провести эпидемиологические исследования, определить этнические и территориальные особенности распространения синдрома Марфана в Республике Башкортостан.

2. Провести поиск мутаций и полиморфизмов в гене фибриллина-1 у больных синдромом Марфана.

3. Исследовать распределение частот аллелей и генотипов полиморфных ДНК-локусов MTS-1, MTS-2, MTS-4 гена фибриллина-1 у больных синдромом Марфана и здоровых доноров.

4. Провести анализ гаплотипов по локусам MTS-1, MTS-2, MTS-4 гена фибриллина-1 у здоровых доноров и в семьях больных синдромом Марфана.

5. Изучить полиморфизм 677С>Т гена метилентетрагидрофолатредуктазы у больных синдромом Марфана и здоровых доноров.

6. Разработать алгоритм проведения ДНК-диагностики синдрома Марфана.

Научная новизна. Впервые дана эпидемиологическая характеристика синдрома Марфана в Республике Башкортостан. Впервые в России проведен анализ гена фибриллина-1 у больных синдромом Марфана. Обнаружены две новые миссенс-мутации в гене фибриллина-1: G1176R; C2489Y и три новых полиморфизма: IVS65+13InsG; 3171 ОТ; IVS24-15G>A. Выявлена ассоциация аллеля *С полиморфизма 1875Т>С в гене фибриллина-1 с развитием пролапса митрального клапана у больных синдромом Марфана. Показана ассоциация аллеля *Т полиморфизма 6770Т гена метилентетрагидрофолатредуктазы с развитием тяжелой формы нарушений в сердечно-сосудистой системе у больных синдромом Марфана. Обнаружен гаплотип 2-11-8 по полиморфным локусам MTS-1, MTS-2, MTS-4 гена фибриллина-1 на 40% нормальных хромосом и гаплотип 2-2-8 на 18% мутантных хромосом, что предполагает сцепление данного гаплотипа с относительно частой мутацией.

Научно-практическая значимость. Полученные данные позволяют расширить представление о молекулярно-генетических механизмах развития синдрома Марфана, а также способствуют разработке косвенной ДНК-диагностики данного заболевания на основе анализа гаплотипов для внедрения его в практику медико-генетической службы. Результаты исследования могут быть использованы при чтении курсов медицинской генетики на биологических факультетах университетов, в медицинских ВУЗах и на курсах повышения квалификации медицинских работников.

Положения, выносимые на защиту:

1. Неравномерность территориального распространения синдрома Марфана в Республике Башкортостан.

2. Идентификация двух новых мутаций и девяти полиморфизмов при скрининге тридцати экзонов гена фибриллина-1 у больных синдромом Марфана.

3. Ассоциация полиморфизма 1875Т>С гена фибриллина-1 с развитием пролапса митрального клапана у больных синдромом Марфана.

4. Ассоциация полиморфизма 677С>Т гена метилентетрагидрофолат-редуктазы с развитием тяжелой формы нарушений в сердечно-сосудистой системе у больных синдромом Марфана.

5. Статистически значимые различия в распределении частот аллелей и гаплотипов полиморфных локусов MTS-1, MTS-2, MTS-4 гена фибриллина-1 между нормальными и мутантными хромосомами у больных синдромом Марфана.

6. Возможность проведения косвенной ДНК-диагностики синдрома Марфана с использованием анализа гаплотипов по локусам MTS-1, MTS-2, MTS-4 гена фибриллина-1.

Заключение диссертации по теме «Генетика», Валиев, Руслан Радисович

138 ВЫВОДЫ

Распространенность синдрома Марфана в Республике Башкортостан составляет 2.55 на 100 ООО населения, что на порядок ниже, чем в целом по Европе. Установлена неравномерность территориального распространения заболевания в РБ. Число спорадических случаев синдрома Марфана в РБ соответствует среднемировому показателю. Скрининг 30 экзонов гена фибриллина-1 у больных синдромом Марфана выявил 9 полиморфизмов и 2 мутации. Низкая частота мутаций в гене FBN1 предполагает гетерогенность заболевания.

Обнаружены две новые миссенс-мутации (G1176R; C2489Y) и 3 новых полиморфизма (IVS65+13InsG; 3171С>Т; IVS24-15G>A) в гене фибриллина-1.

Выявлена ассоциация аллеля *С полиморфизма 1875Т>С 15-го экзона гена фибриллина-1 с развитием пролапса митрального клапана у больных синдромом Марфана.

Обнаружена ассоциация аллеля *Г полиморфизма 677С>Т гена метил ентетрагидрофолатредуктазы с развитием тяжелой формы нарушений в сердечно-сосудистой системе у больных синдромом Марфана.

Установлены различия в распределении частот аллелей полиморфных ДНК-локусов MTS-1, MTS-2, MTS-4 гена фибриллина-1 между больными синдромом Марфана и контрольной группой здоровых доноров, а также достоверные различия в распределении частот аллелей полиморфного локуса MTS-2 гена фибриллина-1 между нормальными и мутантными хромосомами.

Выявлены статистически значимые отличия в распределении частот гаплотипов по трем полиморфным локусам MTS-1, MTS-2, MTS-4 на нормальных и мутантных хромосомах. Гаплотип 2-11-8 чаще встречается на нормальных хромосомах (0,4), гаплотип 2-2-8 - на мутантных хромосомах (0,18).

8. Разработан алгоритм проведения ДНК-диагностики синдрома Марфана, позволяющий использовать анализ гаплотипов по локусам MTS-1, MTS-2, MTS-4 гена фибриллина-1 для косвенной ДНК-диагностики заболевания.

ЗАКЛЮЧЕНИЕ

Проведенное эпидемиологическое исследование в РБ показало не равномерный характер распространения синдрома Марфана в республике. Распространенность синдрома Марфана в РБ составляет 2,55 на 100 000 населения. Заболевание было зарегистрировано в 18 из 54 административных районов ив 11 из 21 города республики. Показано, что в городах проживает достоверно больше больных, нежели в сельской местности. Обнаружена статистически значимая взаимосвязь между частотой заболеваемости СМ и наличием крупных промышленных предприятий, объясняющая 25,47% вариабельности частоты СМ в республике. Определен средний возраст манифестации больных СМ, составляющий 13,4 лет. Частота спорадических форм заболевания в республике составила 30,3%, что согласуется с литературными данными.

Анализ гена фибриллина-1 у больных СМ показал отсутствие мажорных мутаций. Обнаружено две ранее не описанные миссенс-мутации (G1176R, C2489Y), затрагивающие высоко консервативные аминокислотные остатки в кальций связывающих доменах белка фибриллина-1. В ходе скрининга было выявлено девять полиморфизмов как в кодирующих, так и в некодирующих регионах гена FBN1, три из которых ранее в литературе не описаны (IVS65+13InsG; 3171С>Т; IVS24-15G>A). Обнаружена ассоциация полиморфизма 1875Т>С гена фибриллина-1 с развитием пролапса митрального клапана у больных СМ. Показано, что аллельный вариант FBN1*C является генетическим маркером риска развития митрального клапана.

Проведен анализ полиморфизма 677С>Т гена метилентетрагидрофолат-редуктазы (MTHFR) у больных СМ с нарушениями в сердечно-сосудистой системе. Выявлены статистически значимые отличия в распределении частот аллелей гена MTHFR в группе больных с тяжелой формой поражения сердечно-сосудистой системы, по сравнению с больными со средней формой нарушений. Показано, что относительный риск развития тяжелой формы нарушений в сердечно-сосудистой системе у больных СМ связан с аллелем MTHFR*T.

Проведено сравнительное изучение полиморфных ДНК-локусов MTS-1, MTS-2, MTS-4, расположенных в гене FBN1 между этническими группами в контрольной выборке здоровых индивидов. Статистически значимые различия в распределении частот аллелей наблюдались по локусу MTS- Г.

Различия в распределении частот аллелей полиморфных ДНК локусов MTS-1, MTS-2, MTS-4 у больных СМ разной этнической национальности оказались статистически не значимыми.

Установлены статистически достоверные различия в распределении частот аллелей внутригенных полиморфных локусов MTS-1, MTS-2, MTS-4 между больными синдромом Марфана и контрольной группой здоровых индивидов.

Статистически значимые различия были выявлены в распределении частот аллелей локуса MTS-2 на мутантных и нормальных хромосомах больных СМ. Максимальная величина коэффициента ASt наблюдалась для аллеля MTS-2 *2 локуса MTS-2 (-0,44).

Проведенный анализ гаплотипов по локусам MTS-1, MTS-2, MTS-4 в контрольной выборке здоровых индивидов выявил доминирующий гаплотип 2-11-8 во всех этнических группах. Различия в распределении частот гаплотипов между этническими группами оказались статистически не значимыми.

Статистически значимые различия были выявлены в распределении частот гаплотипов по локусам MTS-1, MTS-2, MTS-4 между мутантными и нормальными хромосомами у больных синдромом Марфана. На мутантных хромосомах частым оказался гаплотип 2-2-8, обнаруженный с частотой 0,18.

Проведенное исследование гаплотипов в гене фибриллина-1 в семьях с синдромом Марфана позволило разработать алгортим проведения косвенной ДНК-диагностики.

В общем плане молекулярно-генетических исследований результаты данной работы могут послужить теоретической и методической основой для разработки и оптимизации молекулярно-генетической диагностики такого сложного заболевания как синдром Марфана.

Список литературы диссертационного исследования кандидат биологических наук Валиев, Руслан Радисович, 2005 год

1. Борисова Н. В. Исследование структуры и метаболизма коллагена при наследственных и врожденных заболеваниях соединительной ткани: Дисс. канд. мед. наук. -М., 1991.

2. Гланц С. Медико-биологическая статистика. -М.: Практика, 1999. С. 130.

3. Горбунова В.Н., Баранов B.C. Введение в молекулярную диагностику и генотерапию наследственных заболеваний. Спб.: Специальная литература, 1997. - С. 96.

4. Животовский Л.А. Популяционная биометрия. М.: Наука, 1991. - 272 с.

5. Кадурина Т. И. Наследственные коллагенопатии. — СПб.: Невский диалект, 2000. 270 с.

6. Козлова С. И., Семанова Е., Демикова Н. С., Блинникова О. Е., Наследственные синдромы и медико-генетическое консультирование. — М., 1996.-416 с.

7. Котовская Е.С., Мазаев В.П., Жданова С.М., и др. Сердечно-сосудистые заболевания и дисфункция соединительной ткани. Деп.-ЦМБ.- М.,1993.-С.1-8.

8. Семячкина А. Н. Диспансеризация детей с наследственными болезнями соединительной ткани. Лечение и диспансеризация детей с наследственной и врожденной патологией. - М. - 1988. С. 23-31.

9. Семячкина А. Н. Клинический полиморфизм наследственных болезней соединительной ткани у детей. // Автореф. дис. докт. мед. наук. М., 1995.

10. Ю.Яковлев В.М., Нечаева Г.И., Викторова И.А., Глотов А.В. // Врожденные дисплазии соединительной ткани: Тез.симп. Омск. - 1990. — С.3-5.

11. П.Яковлев В.М., Нечаева Г.И., Кардио-респираторные синдромы при дисплазии соединительной ткани. Омск. - 1994. - С.217.

12. Abrams W., Ma R-I., Kucich U. et al. Molecular cloning of the microfibrillar protein MFAP3 and assignment of the gene to human chromosome 5q32-q33.2 // Genomics . 1995.- Vol. 26. - P. 47-54.

13. Answorth J., Murphy G., Rock M. et al. Fibrillin degradation by matrixw>metalloproteinases: implications for connective tissue remodeling // J. Biol. Chem.-1999.-Vol.240.-P. 171-181.

14. Arc View GIS, Version 3.0. Environmental Systems Research Institute, Inc http://www.esri.com

15. Baldock C, Koster A, Ziese U et al. The supramolecular organization of fibrillin-rich microfibrils // J. Cell Biol. 2001. - Vol.152- P.1045-1052.

16. Bayers P.H. Determination of the molecular basis of Marfan syndrome: a growth industry // J.Clin. Invest.- 2004. Vol.114 - №2 - P. 161-163.

17. Beighton P., De Paepe A., Danks D. International nosology of heritableMdisorders of connective tissues. // Am. J. Med. Genet. 1986. - Vol.29. - P. 581594.

18. Biery N.J., Eldadah Z.A.,. Moore C.S., Stetten G., Spenser F., Dietz H.C. Revised genomic organization of FBN1 and significance for regulated gene expression // Genomics. Vol.56. - P.70-77.

19. Black C., Withers A., Gray J. et al Correlation of a recurrent FBN1 mutation (R122C) with an atypical familial Marfan syndrome phenotype. // Hum. Mutat. -1998. suppl: S. 198-200.

20. Boileau C., Jondeau G., Mizuguchi Т., Matsumoto N. Molecular genetics of У* Marfan syndrome // Current Opinion in Cardiology. 2005. - Vol.20. - P. 194200.

21. Booms P., Cisler J., Mathews K. R et al. Novel exon skipping mutation in fibrillin-1 gene: two 'hot spots' for the neonatal Marfan syndrome // Clin. Genet. -1999.-Vol.55.-P. 110-117.

22. Booms P., Tiecke F., Rosenberg Т., Hagemeier C., Robinson P. Differential effect of FBN1 mutations on in vitro proteolysis of recombinant fibrillin-1 fragments. // Hum. Genet. 2000. - Vol.107. - P. 216-224.

23. Brand-Saberi, В., Ebensperger, C., Wilting, J., Balling, R., Christ, B. The ventralizing effect of the notochord on somite differentiation in chick embryos //

24. Anat. Embryol. 1993. -V.188. - P. 239-245.

25. Bressan G. M., Daga-Gordini D., Colombatti A. et al. Emelin, a component of elastic fibers preferentially located at the elastin-microfibrillis interface // J. Cell Biol. 1993. - Vol.121 - P. 201-12.

26. Buntinx I., Willems P., Spitaels S., VanReempst P., DePaepe A., Dumun J.: Neonatal Marfan syndrome with congenital arachnodactyly, flexion contractures, and severe cardiac valve insufficiency. // Med. Genet. 1991. -Vol.28. - P. 267-273.

27. Cardy C.M., Hanford P.A. Metal ion dependency of microfibrillis supports a rod-like conformation for fibrillin-1 calcium binding epidermal growth factorlike domains // J. Mol. Biol. 276. - P.855-860.

28. Cattaneo M. Hyperhomocysteinemia, atherosclerosis and trombosis // Tromb Haemost. 1999. - Vol.81-P. 165-76.

29. Choy H-T., Shi Y-R., Hsu Y., Tsai F-J. Association between fibrillin-1 gene exon 15 and 27 polymorphisms and risk of mitral valva prolapse // J. Heart. Valve Dis. 2003. - Vol.12 - P. 475 - 481.

30. Comeglio P., Evans A.L., Brice G., Cooling R.J., Child A.H. Identification of FBN1 gene mutations in patients with ectopia lentis and marfanoid habitus // Br. J. Ophthalmol. 2002. - V.86. - P. 1359-62.

31. Collod-Beroud G, Le Bourdeles S, Dehaupas I et al. New update of the FBN1 mutation database 7/ Am. J. Hum. Genet. 2001 - Vol.64 (suppl) - Abstract 2583.

32. Collod-Beroud G., Beroud C., Ades L. et al. Marfan database(second edition): software and database for the analysis of mutation in the human FBN1 gene. // Nucleic. Acids. Res. 1997. - Vol.25. - P. 147-150.

33. Collod-Beroud G., Boileau C. Marfan syndrome in third Millennium. // Eur. J. Hum. Genet. 2002. - Vol.10. - P. 673-681.

34. Collod-Beroud G., Bourdelles S., Ades L., et al. Update of the UMD-FBN1 mutation database and creation of an FBN1 polymorphism database // Hum. Mutat. 2003. - Vol.22 - P.199-208.

35. Corson G, Chalberg S, Dietz H, Charbonneau N, Sakai L. Fibrillin binds calcium and is coded by cDNAs that reveal a multidomain structure and alternatively spliced exons at the 5' end // Genomics. 1993. - Vol.17 - P. 476 - 484.

36. Cotton R.G.H. Mutation detection and mutation database //Clin. Chem. Lab. Med. 1998. - Vol.36(8) - P.519-522.

37. De Bie S., De Paepe., Delvaux I., Davies S., Hennekam R. Marfan syndrome in Europe // Com. Genet. 2004. - Vol.7 - P. 216-225.

38. De Paepe A., Devereux R., Dietz H. et al. Revised diagnostic criteria for the Marfan syndrome. // Am. J. Med. Genet. 1996. - Vol.62. - P. 417-426.

39. Dean J. Management of Marfan syndrome. // Heart. 2002. Vol.88. - P. 97-103.

40. Dietz H. C., Pyeritz R. E., Puffenberg E. G. et al. Marfan phenotype variability in a family segregating a missense mutation in the epidermal growth factor-like motif of fibrillin gene. // Clin. Genet. 1992. - Vol.89. - P. 1674-1670.

41. Dietz H., Cutting G., Pyeritz R. et al. Marfan syndrome caused by a recurrent de novo missense mutation in the fibrillin gene. // Nature-1991. Vol.352. - P. 337-339.

42. Edwards M., Challinor CJ., Coley P. W. et al.Clinical and linkage study of a large family with simple ectopia lentis linked to FBN1 // Am. J. Med. Genet. -1994.- Vol.53 -P.573-576.

43. Fleisher K., Nousari H., Anhalt G., Stone C., Laschinger J. Immohistochemical abnormalities of fibrillin in cardiovascular tissues in Marfan's syndrome // Ann. Thorac. Surg. 1997. - Vol.63 - P. 1012-17.

44. Francke U., Berg M., Tynan K. et al. A Gly 1127Ser mutation in an EGF-like domain of the fibrillin-1 gene is a risk factor for ascending aortic aneurysm and dissection. // Am. J. Hum. Genet. 1995. - Vol.56. - P. 1287-1296.

45. Geva Т., Sanders S. P., Diogenes M.S., Rockenmacher S., Van Praagh R. Two-dimensional and doppler echocardiographic and pathologic characteristics of the infantile Marfan syndrome // Am. J. Cardiol. 1990. - V.65. -P.l230-1237.

46. Giltay R., Kostka G., Timpl R. Sequence and expression of a novel member (LTBP-4) of the family of novel latent transforming growth factor- (3 protein // FEBS Lett 1997. - Vol.411 - P.l64-168.

47. Glanville RW, Qian RQ, McClure DW, Maslen CL. Calcium binding, hydroxylation, and glycosylation of the precursor epidermal growth factor-like domains of fibrillin-1, the Marfan gene protein // J. Biol. Chem. 1994. - Vol. 269.-P. 26630-26634.

48. Godfrey M., Raghunath M., Cisler J. et al. Abnormal morphology of fibrillin microfibrils in fibroblast cultures from patients with neonatal Marfan syndrome. // Am. J. Hum. Genet. 1995. - Vol.146. - P. 1414-1421.

49. Gray J.R., Bridges A.B., Faed M.J., Pringle Т., Baines P., Dean J., Boxer M. Ascertainment and severity of Marfan syndrome in a Scottish population // J. Med. Genet.-1994.- V.31 P.51.54.

50. Greally M., Carey J., Milewicz D. et al. Shprintzen-Goldberg syndrome: a clinical analysis. // Am. J. Med. Genet. 1998. - Vol. 76. - P. 202-212.

51. Grompe M. The rapid detection of unknown mutations in nucleic acids // Nature Genet.- 1993.-Vol.5-P. 111-117.

52. Guisti В., Porciani M.C., Brunelli T. et al. Phenotypic variability of cardiovascular manifestations in Marfan syndrome: possible role of hyperhomocysteinemia and C677T MTHFR gene polymorphism // Eur. Heart. J. 2003. - Vol.24 - P.2038-2045.

53. Hanford P.A, Mayhew M., Baron M., Winship P.R., Campbell I.D., Brownlee G.G. Key residues involved in calcium-binding motifs in EGF-like domains // Nature. 1991- Vol.351. P -164-167.

54. Hayward C., Porteous M.E., Brock D.J. A novel mutation in the fibrillin-1 gene (FBNI) in familial arachnodactyly // Mol. Cell. Probes 1994. - Vol.8. P.325-327.

55. Hollister D., Godfrey M., Sakai., Pyeritz R. Immunohistologic abnormalities of the microfibrillar-flber system in the Marfan syndrome. // N. Eng. J. Med. — 1990.-Vol.323.-P. 152-159.

56. Hynes R. Integrins: versality, modulation, and signaling in cell adhesion. // Cell. 1992.-Vol.69.-P. 11-25.

57. Jensen S. A., Reinhardt D. P., Gibson M.A., Weiss A.S. Protein interaction studies of MAGP-1 with tropoelastin and fibrillin-1 // J. Biol. Chem. 2001.-Vol.276. - P.39661-39666.

58. Judge D., Biery N., Dietz H. Characterization of microsatellite markers flanking FBNI: Utility in the diagnostic evalution for marfan syndrome // Am. J. Med.Genet. 2001.- Vol.99 - P.39-47.

59. Kainulainen K., Karttunen L., Puhakka L. et al. Mutations in the fibrillin gene responsible for dominant ectopia lentis and neonatal Marfan syndrome. // Nature Genetics. 1994.-Vol.6. - P. 64-69.

60. Kainulainen K., Pulkkinen L., Savolainen A., Kaitila I., Peltonen L. Location on chromosome 15 of the gene defect causing Marfan syndrome. // N. Engl. J. Med. 1990. - Vol.323. - P. 935-939.

61. Kainulainen K., Sakai L.Y., Child A. et al. Two mutations in Marfan syndrome resulting in truncated fibrillin polypeptides. Proc. Natl. Acad. Sci. USA 1992.-Vol.89. -P. 5917-5921.

62. Katzke S., Booms P., Tiecke F., Palz M. et al. 'TTGE screening of the entire FBN1 coding sequence in 126 individuals with Marfan syndrome and related fibrilinopathies // Hum. Mutat. 2002.-Vol.20. - P. 197-208.

63. Keene D.R., Maddox B.K., Kuo H.J., Sakai L.Y., Glanville R.W. Extraction from extendable structures and their identification as fibrillin-containing extracellular matrix microfibrillis // J. Histochem. Cytochem. 1991. - Vol.39 -P.441-449.

64. Kettle S., Yaun X., Grundy G., Knott V., Downing A.K., Hanford P.A.

65. Defective calcium binding to fibrillin-1: consequence of an N2144S change for fibrillin-1 structure and function // J. Mol. Biol. 1999. - Vol.285. - P-1277-1287

66. Knott V., Downing A.K., Cardy C.M., Hanford P. Calcium binding properties of an epidermal growth factor-like domain pair from human fibrillin-1 // J. Mol. Biol. Vol.255. - P. 22-27.

67. Krawczak M., Konecki D.S., Schmidtke I. et al. Allelic association of the cystic fibrosis locus and two DNA markers, Xv-2c and KM-19 in 55 German families //Hum. Genet.- 1988.- V. 80.- № i. p. 78-80.

68. Lee В., Godfrey M., Vitaele E. et al. Linkage of Marfan syndrome and phenotypically related disorder to two different fibrillin genes. // Nature. 1991. -Vol.352.-P. 330-334.

69. Lee B.N. Cheong H. I., Shin et al. The effect of C677T mutation of methylenetetrahydro folate reductase gene and plasma folate level on hyperhomocysteinemia in patients with meningomyelocele // Child's Nerv. Syst. 2000. - Vol.16. - P. 559-563.

70. Lipscomb K. J., Clayton-Smith J., Harris R. Evolving phenotype of Marfan's syndrome //Arch. Dis. Child. 1997.- Vol.76. - P. 41- 46.

71. Liu W., Schrijver I., Brenn Т., Francke U. Multi-exon deletions of the FBN1 gene in Marfan syndrome // BMC. Med. Genet. 2001. - Vol.2. - P. 11-19.

72. Loeys B, De Backer J, Van Acker P, et al. Comprehensive molecular screening of the FBN1 gene favors locus homogeneity of classical Marfan syndrome // Hum. Mutat. 2004. - V.24. - P. 140—146.

73. Loeys В., Nuytinck L., Delvaux I, et al. Genotype and phenotype analisis at 171 patients referred for molecular study of the fibrillin-1 gene because of suspected Marfan syndrome // Arch. Intern. Med. 2001. - Vol.161. - P.2447-54.

74. Lonqvist L., Child A., Kainulainen K., Davidson R., Puhakka L., Peltonen L. A novel mutation of the fibrillin gene causing ectopia lentis. // Genomics. 1994. Vol.19.-P. 573-576.

75. MacArthur M.W., Thornton J.M. //J. Mol. Biol. -1991. Vol.218. - P. 397-412.

76. Maddox, B.K., Sakai, L.Y., Keene, D.R., Glanville, R.W. Connective tissue microfibrils. Isolation and characterization of three large pepsin-resistant domains of fibrillin//J. Biol. Chem. 1989. - V.264. -P. 21381-21385.

77. Magenis R.E., Maslen C.I., Smith I., Allen I., Sakai Y. Localization of the fibrillin (FBN) gene on chromosome-15 band q21.1//Genomics. -1991. Vol.11.-P.346-351.

78. Majors A.K., Pyeritz R.E. A deficiency of cysteine impairs fibrillin-deposition: implication for pathogenesis of cystathionine betasynthase deficiency //Mol. Genet. Metab. 2000. - Vol.70 - P. 252-260.

79. Marfan A: Un cas de de'formation conge'nitale des quatre membres, plus prononce'e aux extre'mite's, caracte'rise'e par l'allongement des os avec un certain degre' d'amincissement // Bull Me'm Soc Me'd Ho"p 1896. - Vol. 13.--P. 220-227.

80. McGettrick A., Knott V., Willis, A., Hanford P. Molecular effects of calcium binding mutations in Marfan syndrome depend on domain context // Hum. Mol. Genet. 2000. - Vol.9. - P. 1987-1994.

81. McKuisck V. The cardiovascular aspects of Marfan Syndrome: A heritable disorder of connective tissue. // Circulation. 1955. - Vol.11. - P. 321-341.

82. McKusick V.The defect in Marfan syndrome.//Nature.- 1991. Vol.352.- P. 279-281.

83. Mathew C.C. The isolation of high molecular weight eucariotic DNA // Methods in molecular biology / Ed. Walker J.M. N.Y.; Haman press, 1984.- P.31-34.

84. Milewicz D., Grossfield J., Cao S.N., Kietly C., Covitz W., Jewett T. A mutation in FBN1 disrupts profibrillin pressing and results in isolated skeletal features of the Marfan syndrome // J. Clin. Invest. 1995. - Vol.95. - P. 2373-2378.

85. Milewicz D., Michael K., Fisher N., Coselli J., Markello Т., Biddinger A. Fibrillin-1 (FBN1) mutations in patients with thoracic aortic aneurysms // Circulation. 1996. - Vol.94 - P. 2708-2711.

86. Miyao M., Morita H., Hosoi T et al. Methylentetrahydrofolate reductase polymorphism and bone mineral density in postmenopausal Japanese women // J. Bone Min. Res. 1998. - Vol.l3S373 -P.304.

87. Mizuguchi Т., Collod-Beroud G., Akiyma Т., Abifadel M., NaradaN., Morisaki Т., Allard D. Heterozygous TGFBR2 mutations in Marfan syndrome 2004. -Vol.36-P.855-860.

88. Moren A., Olofsson A., Stennman G et al. Identification and characterization of LTBP-2, a novel latent transforming growth factor- (3 protein // J. Biol. Chem. -1994. Vol.269 - P.32469-78.

89. Nagashima H., Sokomura Y., Aoka Y., et al. Angeotensin II type 2 receptor mediates muscle cell apoptosis in cystic medical degeneration associated with Marfan's syndrome // Circulation 2001. - Vol.104 (suppll): 1-228-7.

90. Nei M. Molecular Population Genetic and Evolution. Amsterdam: North-Holland, 1975.-P.278.

91. Neptune E.R., Frishcmeyer P.A., Arkung D.E., Mayers et al. Dysregulation of TGF- P activation to pathogenesis in Marfan Syndrome // Nat. Genet. 2003. -Vol.33. -P. 407-411.

92. Palz M., Tiecke F., Booms P., Goldner В et al. Clustering of mutations associated with mild Marfan-like phenotypes in the 3' region ofFBNl suggests sy<) potential genotype-phenotype correlation. 2000. - Vol.91 - P.212- 221.

93. Pereira L., Andrikopoulos K., Tian J. et al. Targetting of the gene encoding fibrillin-1 recapitulates the vascular aspect of Marfan syndrome // Nat. Genet. -1997.-Vol.17-P.218-22.

94. Pereira L., D'Alessio M., Ramirez F et al. Genomic organization of the sequence coding for fibrillin, the defective gene product in Marfan syndrome // Hum. Mol. Gen. 1993. - Vpl.2 - P.1762.

95. Pereira L., Levran O., Ramirez F., Lynch J.R., Sykes В., Pyeritz R.E., Dietz H.C. A molecular approach to the strati.cation of cardiovascular risk in families with Marfaris syndrome // N. Engl. J. Med. 1994. - Vol.331 - P.148-153.

96. Pfaff M., Reinhardt D.P., Sakai L.Y., Timpl R. Cell adhesion and integrin binding to recombinant human fibrillin-1 // FEBS Leu 1996.- Vol.384. - P-245-250.

97. Powell Т., Turner R., Henney A., Miller G. An association between arterial pulse pressure and variation in the fibrillin-1 gene. // Heart. 1997. - Vol.78. -P. 396-398.

98. Pyeritz R. E. The Marfan syndrome. New York: Wiley-Liss, 1993. - P. 437468.

99. Pyeritz R. E. The Marfan syndrome.// Annu. Rev. Med 2000. - Vol.51 - P. 481-510.

100. Pyeritz R.E., McKusick V.A. The Marfan syndrome: diagnosis and management // N. Engl. J. Med. 1979. - Vol.300. - P. 772-777.

101. Quondamatteo F.,Reinhardt D.,Charbonneau N.,Pophal G., Sakai L., Herken R. Fibrillin-1 and fibrillin-2 in human embiyonicand early fetal development // Matr. Biol. 2002. - V. 21. - P.637-646.

102. Raghunanth M., Kietly C., Stiemann B. Truncated profibrillin of a Marfan patient leads to over-N-glycosilation. // J. Mol. Biol. 1995. - Vol.248. - P. 901-909.

103. Ramirez F. The fibrillins./Ant. J. Biochem.Cell Biol.-l999.Vol.31.-P. 255-259.

104. Rantamaki T, Lonnqvist L, Karttunen L, Kainulainen K, Peltonen L. DNA diagnostics of the Marfan syndrome: application of applifable polymorphic markers // Eur. J. Hum. Genet. 1994. - Vol.2 - P.66-75.

105. Rantamaki Т., Karttunen L., Peltonen L. Badly engineered fibrillin: lessons from molecular studies of marfan syndrome // Trends. Cardiovasc. Med. -1997.- Vol.7-P282-288.

106. Reinhardt D., Keene D. R., Corson G.M. et al. Fibrillin-1 organization in microfibrillis and structural properties // J. Mol. Biol. 1996. - Vol.258 - P. 104116.

107. Reinhardt D., Ono R., Sakai L. Calcium stabilizes fibrillin-1 against proteolytic degradation. // J. Biol. Chem. 1997. Vol. 272. - P. 1231-1236.

108. Reinhardt D.P., Sasaki Т., Dzamba D. et al. Fibrillin-1 and fibullin-2 interact and colocalized in some tissues // J. Biol. Chem. 1996. - Vol.271 - P.l9489-96.

109. Richmond J., Hui H., Hwa J., McCarron H., Clifford F., Richards J. Relation between age, arterial distensibility and aortic dilatation in the Marfan Syndrome // Am. J. Card. 1994. - V.74. - P.369-373.

110. Robinson P., Godfrey M. The molecular genetics of Marfan syndrome and related microfibrillopathies. // J. Med. Genet. 2000. - Vol.37. - P. 9-25.

111. Roff D.A., Bentzen P. The statistical analysis of mitochondrial DNA: % and problem of small samples // Mol. Biol. Evol.- 1989.- V. 6.- P. 539-545.

112. Roman MJ, Rosen SE, Kramer-Fox R, Devereux RB. The prognostic significance of the pattern of aortic root dilatation in the Marfan syndrome // J. Am. Coll. Cardiol. 1993. - V.22. - P.1470 -1476.ч

113. Rosen R. Genetic modulation of homocysteinemia // Semin Thromb Hemost -2000. Vol.22-P. 255-261.

114. Rupp P., Maslen C. Interaction of the fibrillins with laminin 02 identified by yeast two hybrid analisis (abstract) // Eur. J. Pediatr. 1996. - Vol.l55 - P. 736.

115. Sakai L., Keene D., Engvall E. Fibrillin, a new 350-kD glycoprotein, is a component of extracellular microfibrils. // J. Cell. Biol. — 1986. Vol.103. - P. 2499-2509.

116. Sakamoto H., Broekelmann Т., Cheresh D., Ramirez F. etal. Cell-type cpecific recognition of RGD- and non-RGD-containing cell binding domains in fibrillin-1. // J. Biol. Chem. 1996. - Vol.271. - P. 4916-4922.

117. Seshadri S., Beiser A., Selhub J et al. Plasma homocysteine as a risk factor for dementia and Alzheimer's disease //N. Engl. J. Med 2002.-Vol.346.- P.476-83.

118. Sham P.C., Curtis D. Monte Carlo tests for associations between disease and alleles at highly polymorphic loci//Ann. Hum. Genet.-1995.-Vol.59.-P. 97-105.

119. Shores J., Berger K., Murphy E., Pyeritz R. Progression of aortic dilatation and the benefit of long-term {3-andrenergic blockade in Marfan's syndrome. // N. Engl. J. Med. 1994. - Vol.330. - P. 1335-1341.

120. Shrijver I., Liu W., Francke U. The pathogenicity of the Pro 1148Ala substitution in the FBN1 gene: causing or predisposing to Marfan syndrome and aortic aneurysm, or clinically innocent?//Hum.Genet.- 1997.-Vol.99 P.601-611.

121. Silverman DI, Burton KJ, Gray J et al. Life expectancy in the Marfan syndrome // Am. J. Cardiol. -1995. Vol. 75 - P. 157-60.

122. Sood S., Eldadah Z. et al. Mutation in fibrillin-1 and the Marfanoid-craniosynostosis (Shprintzen-Coldberg) syndrome. // Nat. Genet. 1996.-Vol.l2.-P.209-211.

123. Terada Т., Yokoto H., Tsuura M., Nakai R., Ohshima A., Itakura T. Marfan syndrome associated with moyamoya phenomenon and aortic dissection. // Acta Neurochir.-1999. Vol.141. - P. 663-665.

124. The FBN1 mutations database. http://www.umd.be:2030/

125. Tiecke F., Katzke S., Booms P., Robinson P., Godfrey M. et al. Classic, atypically severe and neonatal Marfan syndrome: twelve mutations and genotype-phenotype correlations in FBN1 exons 24-40. // Eur. J. Hum. Genet. -2001.-Vol.9-P. 13-21.

126. Tsipouras P.et al. Marfan syndrome is closely linked to a marker on chromosome 15ql.5—>q2.1. // Proc. Natl. Acad. Sci. USA. 1991. - Vol.88. -P.4486-4488.

127. Ueland P. M., Hustad S., Schneede J et al. Biological and clinical implicationsof the MTHFR C677T polymorphism // Trends in Pharmacol Sci 2001.-Vol.22. -P. 195-201.

128. Vaughan CJ, Casey M, He J et al. Identification of a chromosome Iq23.2-q24 locus for familial aortic aneurysm disease, a genetically heterogeneous disorder // Circulation. 2001. - V.103. - P. 2469-75.

129. Wang M., Clericuzio C.L., Godfrey M. Familial occurrence of typical and severe lethal congenital contractural arachnodactyly caused by missplicing of 34 exon of fibrillin-2 // Am. J. Hum. Genet. 1996. - Vol.59 - P. 1027-1034.

130. Wang M., Kishnani P., Decker-Phillips M., Kahler S., Godfrey M. Doublek>mutant fibrillin-1 (FBN1) allele in a patient with neonatal Marfan syndrome. // J. Med. Genet. 1996. - Vol.33. - P. 760-763.

131. Weve H. U" ber Arachnodaktylie (dystrophia mesodermalis congenita, Typus Marfan) // Archiv. Augenheilk 1931. - Vol. 104. P. - 46.

132. Wheatley H.M., Traboulsi E.L., Flowers B.E at al. Immunohistochemical localization of fibrillin in human ocular tissue // Connect. Tissue. Res. — 1995. -Vol.113-P.103-109.

133. Whiteman P., Downing K., Hanford P. NMR analysis of cbEGF domains gives new insights into the structural consequences of a P1148A substitution infibrillin 1 // Protein. Eng. 1998. - Vol. 11 - P. 957-959.

134. Writz M., Samples J., Kramer P. et al. Weil-Marchesani syndrome possible linkage of the autosomal dominant form to 15.q21.1. // Am. J. Med. Genet. -1996.-Vol.65.-P.68-75.

135. Wu-Chen W.Y., Letson R.D., Summers C.G. Functional and structural outcomes following lensectomy for ectopia lentis // J. AAPOS. 2005. - V.4 -P. 353-357.

136. Yaun X., Downing A.K., Knott V., Hanford P.A. Solution structure of the transforming growth factor b-binding protein like module, a domain associated with matrix fibrillis // EMBO J. 1997. - Vol.15. - P- 6659-66.

137. Yin W., Smiley E., Germiller J. et al. Isolation of a novel latent transforming growth factor- p protein //J. Biol. Chem. 1995. - Vol.270. - P. 1798-806

138. Zhang H., Apfelroth S., Hu W. et al. Structure and expression of fibrillin-2, a novel microfibrillar component preferentially located in elastic matrices. // J. Cell. Biol. 1994. - Vol.124. - P. 885-863.

139. Zhang H., Hu W., Ramirez F. Developmental expression of fibrillin genes suggests heterogeneity of extracellular microfibrills // J. Cell. Biol-1995. -Vol.129- P. 1165-76.