Молекулярно-генетическая характеристика вируса гепатита B при HBsAg-позитивной и HBsAg-негативной (скрытой) формах заболевания тема диссертации и автореферата по ВАК РФ 14.03.10, кандидат наук Останкова Юлия Владимировна

• Останкова Юлия Владимировна
• кандидат наук
• 2018

Оглавление диссертации кандидат наук Останкова Юлия Владимировна

Введение

Глава1.Молекулярно-эпидемиологическая характеристика и диагностика

вирусного гепатита В (обзор литературы)

1.1. Вирус гепатита В

1.1.1. Молекулярно-биологическая структура вируса гепатита В

1.1.2. Организация генома, гены и белки вируса гепатита В

1.1.3. Жизненный цикл и репликация вируса гепатита В

1.2. Вариабельность вируса гепатита В

1.2.1. Гетерогенность вируса гепатита В

1.2.2. Распространенность генотипов вируса гепатита В в мире

1.2.3. Влияние генотипов вируса гепатита В на течение заболевания

1.3. Естественное течение ГВ

1.4. Скрытый ВГВ

1.4.1. Характеристика скрытого ВГВ

1.4.2. Распространенность скрытого ВГВ

1.5. Диагностика ВГВ

1.5.1. Серологические методы диагностики ВГВ

1.5.2. Молекулярно-биологические методы диагностики ВГВ

1.5.3. Особенности диагностики скрытого ВГВ

Глава 2. Материалы и методы

2.1. Характеристика биологического материала

2.2. Отбор и транспортировка образцов

2.3. Объем клинико-лабораторных исследований

2.4. Иммуноферментный анализ. Качественные методы исследования. Алгоритмы подтверждения результатов

2.5. Молекулярно-биологические методы

2.5.1. Выделение нуклеиновых кислот

2.5.2. Полимеразная цепная реакция

2.5.3. Выявленияе ДНК ВГВ в плазме при низкой вирусной нагрузке на основе двухэтапной ПЦР

2.5.4. Очищение продуктов амплификации и секвенирующей реакции

2.5.5. Секвенирование ДНК ВГВ

2.5.6. Филогенетический анализ и статистическая обработка полученных данных

Глава 3. Разработка метода выявления ДНК ВГВ в плазме крови на основе

технологии пцр при низкой вирусной нагрузке

3.1. Разработанный метод

3.1.1. Оценка аналитической чувствительности разработанного метода

3.1.2. Оценка специфичности разработанного метода

3.2. Апробация метода на выборке с нехарактерным для РФ профилем

геновариантов ВГВ

Глава 4. молекулярно-генетический анализ ВГВ при HBsAg-позитивной форме течения заболевания

4.1. Молекулярно-генетический анализ ВГВ при остром вирусном гепатите

В в Северо-Западном Федеральном Округе РФ

4.2. Молекулярно-генетический анализ ВГВ при HBsAg-позитивной хронической форме течения заболевания в РФ

4.3. Молекулярно-генетический анализ ВГВ при HBsAg-позитивной хронической форме течения заболевания в некоторых странах Средней

Азии

Глава 5. Молекулярно-генетический анализ ВГВ при скрытой форме течения заболевания

5.1. Молекулярно-генетический анализ ВГВ у ВИЧ-инфицированных лиц в Российской Федерации

5.2. Молекулярно-генетический анализ ВГВ у HBsAg-негативных пациентов с гепатитом различной этиологии в некоторых странах Средней Азии

5.3. Молекулярно-генетический анализ ВГВ у HBsAg-негативных доноров крови в Республике Казахстан

5.4. Молекулярно-генетический анализ ВГВ у HBsAg-негативных доноров крови в г.Челябинск, РФ

5.5. Разнообразие ВГВ в обследованной группе

Заключение

Выводы

Практические рекомендации

Перспективы дальнейшей разработки темы исследования

Список используемых сокращений

Список литературы

Введение

Введение диссертации (часть автореферата) на тему «Молекулярно-генетическая характеристика вируса гепатита B при HBsAg-позитивной и HBsAg-негативной (скрытой) формах заболевания»

Актуальность темы исследования

Вирус гепатита В (ВГВ) - один из наиболее распространенных гепатотропных вирусов, способных вызывать как острое, так и хроническое течение заболевания [89]. Хронизация ВГВ происходит у 90% детей, инфицированных при рождении, у 25%-50% детей, инфицированных в 1-5 лет, и у 1-5% людей, инфицированных в старшем детском и зрелом возрасте [174]. При этом наличие поверхностного антигена ВГВ (HBsAg) и его уровни в сыворотке крови являются основными маркерами, использующимися в диагностике и прогнозе ХВГВ, а также в оценке риска развития данных заболеваний [77]. В то же время, одной из форм естественного течения ХВГВ является оккультный или скрытый гепатит В (СкГВ), характеризующийся отсутствием HВsAg и крайне низким уровнем ДНК ВГВ в сыворотке крови (<200 МЕ ДНК ВГВ/мл) вплоть до невозможности обнаружения стандартными методами [151]. На современном этапе развития лабораторной диагностики инфекционных заболеваний очевидна необходимость комплексного подхода, который заключается в использовании различных лабораторных методов для установления этиологического диагноза инфекционного заболевания. Само определение СкГВ свидетельствует о том, что диагностика, ограниченная исследованием HBsAg, неэффективна. Инфицированные лица не только пополнят группу пациентов с криптогенным гепатитом или получат осложнения при коинфекции, например, с ВИЧ или ВГС, но могут стать источником распространения ВГВ, будучи донорами крови [88, 131]. «Золотым стандартом» и практически единственным достоверным методом лабораторной диагностики СкГВ остается определение ДНК ВГВ в ткани печени методом высокочувствительной ПЦР с детекцией фрагментов всех генов ВГВ, с использованием праймеров к консервативным участкам этих генов [151]. Однако в связи с тем, что данная методика требует инвазивного вмешательства,

использовать ее для скрининга популяций или даже отдельных групп в большинстве случаев не представляется возможным. Таким образом, диагностика скрытого ГВ при неопределяемом уровне HBsAg и крайне низком уровне вирусной нагрузки в сыворотке крови неэффективна при использовании стандартных методов, требует оптимизации и разработки новых методов исследования, в первую очередь молекулярно-генетических методов, в том числе включающих расшифровку первичной последовательности оснований. То есть необходима разработка специфичного чувствительного метода выявления ДНК ВГВ в периферической крови, который будет способствовать правильной диагностике и обеспечению сохранения здоровья населения.

ВГВ характеризуется высокой степенью генетической гетерогенности, при этом генотип ВГВ является предиктором клинического исхода инфекции и связан с ответом на терапию [146, 120, 161]. Особо следует отметить, что, несмотря на характерное географическое распределение генотипов и субгенотипов ВГВ и то, что введение в клиническую практику в промышленно развитых странах эффективной вакцины против ВГВ значительно снизило распространенность вируса, последние годы наблюдается тенденция к смещению распространенности тех или иных генотипов ВГВ в различных географических ареалах [135, 115]. Все чаще выявляются «чуждые» для тех или иных территорий субгенотипы ВГВ, происходящие из стран с высокой распространенностью гепатотропных вирусов и зависящие от иммиграционных волн. Одним из предполагаемых путей распространения вируса является трудовая миграция в другие государства и, в том числе, в Российскую Федерацию жителей стран Среднеазиатского региона, вошедших в десятку стран с наибольшей смертностью от вирусного цирроза [129]. Тем не менее, крайне немногочисленными остаются исследования, посвященные молекулярно-генетическим особенностям ВГВ в странах Средней Азии, для которых показана высокая распространенность гепатотропных вирусов.

Несмотря на то, что некоторые работы показывают совпадение частот распространенности генотипов и субгенотипов скрытого ГВ с распределением

генотипов ВГВ в том или ином регионе, также продемонстрирована характерность преобладания генотипа D для скрытого ГВ [109].

Представляется очевидной необходимость оценки молекулярно-эпидемиологической ситуации в регионах, сотрудничество с которыми активно развивается. При этом необходимо использовать методы, позволяющие выявлять и генотипировать ВГВ не только при HBsAg-позитивной, но и при HBsAg-негативной форме заболевания, так как вакцинация защищает от клинической инфекции, но не может исключить серонегативную скрытую форму ХВГВ с возможностью реактивации.

Степень разработанности темы исследования

Распространенность генетических вариантов ВГВ в различных географических регионах значима как для эпидемиологического надзора за патогеном, так и для клинической практики. В связи с чем выявление скрытой формы течения ВГВ и типирование обнаруженных изолятов, как и разработку метод, позволяющего идентифицировать и генотипировать ВГВ при низких вирусных нагрузках без серьезного инвазивного вмешательства, можно отнести к одной из первоочередных задач.

Однако соответствующих систематических исследований ВГВ при HBsAg -негативной и HBsAg-позитивной формах течения заболевания в России и странах Средней Азии не проводилось.

Данные о молекулярно-генетической характеристике ВГВ в обследованных в настоящей работе географических регионах имеются в отдельных публикациях Даминова Т.В. [10], Елпаевой Е.А. [12], Писаревой М.М. [31], Шевцова А.Б. [43], Заботиной Е.Е. [16], Чуланова В.П. [39] и работах под руководством Нетесова С.В. [6, 6, 21, 22], Михайлова М.И. [9, 20], Эсауленко Е.В. [13]. Проблемой иммунопатогенеза скрытого ГВ, а также диагностики ВГВ, в том числе скрытой формы течения заболевания, в Российской Федерации занимались Семененко Т.А. [37], Подымова С.Д. [32], Шахгильдян В.И. [41, 42], Ющук Н.Д. [46, 47],

исследователи под руководством Мукомолова С.Л. [26], Михайлова М.И. [2, 7, 18, 25, 28].

Однако значительно большее количество больных со скрытым ГВ, чем предполагалось ранее, недостаточное знакомство практикующих врачей с проблемой скрытого гепатита В, сложности при дифференциации гепатитов неясной этиологии, отсутствие руководств по идентификации скрытого гепатита В свидетельствуют о необходимости изучения указанной проблемы с целью разработки новых лабораторных подходов к выявлению пациентов со скрытой формой течения хронического вирусного гепатита В. Все вышеизложенное и предопределило цель и задачи настоящего диссертационного исследования.

Цель исследования

Разработка молекулярно-биологического метода для диагностики, идентификации и характеристики генетических вариантов вируса гепатита В, циркулирующих на территории Российской Федерации и некоторых стран Средней Азии при НВвА§-позитивной и НВвА§-негативной формах хронического вирусного гепатита В.

Задачи исследования

1. Разработать метод выявления ДНК ВГВ в плазме крови на основе технологии ПЦР при низкой вирусной нагрузке.

2. Оценить возможность использования разработанного метода в образцах с ВГВ редко встречающихся в РФ геновариантов.

3. Изучить значимость применения разработанного метода для диагностики вируса гепатита В и необходимость проведения скрининга донорской крови и пациентов из групп риска на вирус гепатита В с помощью молекулярно-генетических методов.

4. Проанализировать распространенность и дать характеристику геновариантов НВвА§-негативной (скрытой) формы течения ХВГВ у ВИЧ-инфицированных лиц и у НВвА§-негативных доноров крови.

5. Охарактеризовать генотипы/субгенотипы вируса гепатита В, распространенные на территории России, Казахстана, Киргизии, Узбекистана.

Научная новизна

Разработан и апробирован оригинальный метод выявления ДНК ВГВ в плазме крови при низкой вирусной нагрузке на основе технологии двухэтапной ПЦР с применением на первом этапе асимметричной ПЦР с протяженными олигонуклеотидными праймерами, позволяющий идентифицировать и генотипировать вирус гепатита В у пациентов с НВвА§-негативной формой течения заболевания.

Впервые оценена распространенность и дана характеристика субгенотипического профиля ВГВ у HBsAg-негативных ВИЧ-инфицированных пациентов с вирусологически неэффективной антиретровирусной терапией в Российской Федерации.

Впервые оценена распространенность и охарактеризован субгенотипический профиль НВвА§-негативного ВГВ у доноров крови в г.Челябинск (РФ) и г. Астана (Республика Казахстан).

Впервые охарактеризован субгенотипический профиль изолятов ВГВ, циркулирующих на территориях Республик Казахстан, Кыргызстан, Узбекистан, Гвинейской Республики.

Получены новые данные о молекулярно-генетических особенностях изолятов ВГВ, циркулирующих на территории Российской Федерации.

Определены первичные нуклеотидные последовательности Рге-81/Рге-82/8 региона ДНК ВГВ 546 изолятов, циркулирующих на территориях СЗФО (РФ), г. Челябинск (РФ), г. Астана (Республика Казахстан), некоторых регионов

Республик Узбекистан и Кыргызстан, Гвинейской Республики, нуклеотидные последовательности депонированы в международную базу данных GenBank.

Теоретическая и практическая значимость

Теоретическая значимость заключается в следующем:

оценена распространенность геновариантов ВГВ, циркулирующих на территории России, Казахстана, Узбекистана, Кыргызстана и Гвинейской Республики;

определена распространенность и субгенотипический профиль HBsAg-негативного ХВГВ среди доноров крови в г.Челябинск (РФ) и г. Астана (Республика Казахстан);

показано, что геноварианты ВГВ при HBsAg-негативной и HBsAg-позитивной формах заболевания филогенетически близки и отражают генетическое разнообразие изолятов вируса, циркулирующих в данном географическом регионе, однако некоторые варианты распространены повсеместно, а другие циркулируют в ограниченном регионе;

Практическая значимость заключается в следующем:

разработан и апробирован метод выявления ДНК ВГВ в плазме крови на основе технологии ПЦР при низкой вирусной нагрузке;

разработанный метод позволяет: идентифицировать ДНК ВГВ с использованием ограниченного/малого объема биологического материала, идентифицировать и генотипировать вирус гепатита В у пациентов с HBsAg-негативной формой течения заболевания, определять не характерные для РФ генотипы и субгенотипы вируса гепатита В, в том числе при низкой вирусной нагрузке;

разработанный метод представляет собой совершенствование молекулярно-генетического метода клинической лабораторной диагностики вируса гепатита В и будет способствовать своевременному выявлению и идентификации ВГВ, установлению диагноза при заболеваниях печени у HBsAg-негативных пациентов

с ХВГС, ВИЧ, а также при гепатите неясной этиологии, осуществлению лабораторного контроля за динамикой патологического процесса, эффективностью лечения заболевания;

показано, что применение разработанного метода выявления ДНК ВГВ в плазме крови при низкой вирусной нагрузке среди доноров крови позволит снизить вероятность распространения вируса при гемотрансфузиях;

разработанный метод может быть положен в основу разработки и создания диагностических тест-систем.

Положения, выносимые на защиту

1. Разработан метод выявления ДНК вируса гепатита В в биологическом материале на основе двухэтапной полимеразной цепной реакции с последующим секвенированием амплифицированных фрагментов четырех регионов вируса, с применением на первом этапе асимметричной ПЦР с протяженными олигонуклеотидными праймерами.

2. Разработанный метод выявления ДНК ВГВ в плазме крови на основе технологии ПЦР при низкой вирусной нагрузке, позволяет обнаружить ВГВ у пациентов с HBsAg-негативной (скрытой) формой течения заболевания как распространенных, так и редко встречающихся в РФ геновариантов с использованием ограниченного объема биологического материала.

3. HBsAg-негативный (скрытый) ВГВ при отсутствии серологических маркеров выявляется в группах риска, таких как ВИЧ-инфицированные лица, и у доноров крови в регионах со средней и высокой распространенностью вирусного гепатита В.

4. Охарактеризованные геноварианты ВГВ у пациентов с HBsAg-негативной (скрытой) формой хронического вирусного гепатита В филогенетически близки с геновариантами ВГВ при HBsAg-позитивной форме течения заболевания и отражают генетическое разнообразие изолятов вируса, циркулирующих в данном географическом регионе.

Методология исследования

Исследовательская работа проводилась с соблюдением всех правил научных исследований и основывалась на принципах биоэтики. Теоретическая основа работы состояла в анализе фундаментальных и прикладных исследований. Для реализации цели и задач научной работы были применены стандартные биохимические, вирусологические, молекулярно-биологические и иммунологические методы, а также разработан оригинальный метод на основе ПЦР для идентификации вируса при низкой вирусной нагрузке в биологическом материале с последующим секвенированием полученных фрагментов. Выполнен сбор и систематизация материалов исследования, проведен статистический анализ данных, позволяющий сделать обоснованные выводы.

Степень достоверности и апробация результатов исследования

Достоверность полученных результатов исследований, проведенных автором, обеспечена репрезентативным объемом выборок обследованных пациентов (всего 2336 человек), достаточным количеством выполненных наблюдений с использованием современных методов исследования и статистическим анализом данных, полученных в процессе проведения исследования (всего 14702 клинико-лабораторных исследования).

Материалы диссертации доложены и обсуждены на: международном симпозиуме сети институтов имени Пастера (Institute Pasteur International Network. Paving the way for Research on Global Health and One Health) (Париж, 2014 г.); Всероссийской научно-практической конференции «Актуальные проблемы эпидемиологии и профилактической медицины» (Ставрополь, 2014 г.); Совещании инфекционистов и эпидемиологов СЗФО по проблемам ликвидации острого вирусного гепатита В (Санкт-Петербург, 2015 г.); Международной конференции «Общие угрозы - совместные действия. Ответ государств БРИКС на вызовы опасных инфекционных болезней» (Москва, 2015 г.); XXI-я Всероссийской научно-практической конференции «Качество лабораторных

исследований - условие безопасности пациентов» (Москва, 2016 г.); Региональной научно-практической конференции «Эпидемиология ВИЧ и хронических вирусных гепатитов» (Санкт-Петербург, 2016 г.); Научно-практической конференции «Лабораторная диагностика: менеджмент и технологии» (Москва, 2016 г.); Международном саммите по инфекционным заболеваниям в Вильнюсе (Vilnius International Summit on Communicable Diseases) (Вильнюс, 2016 г.); Международной конференции «Toolkits for DNA vaccine design, an update» (Москва, 2016 г.); II Российском конгрессе лабораторной медицины (Москва, 2016 г.); Научно-практической конференции «Современные аспекты профилактики, диагностики и лечения ВИЧ-инфекции» (Санкт-Петербург, 2016 г.); международном симпозиуме сети институтов имени Пастера (Institut Pasteur International Network Scientific Symposium «From basic science to biomarkers and tools in global health») (Париж, 2016 г.); IX Ежегодном Всероссийском конгрессе по инфекционным болезням с международным участием (2017); IX Всероссийской научно-практической конференции с международным участием «Молекулярная диагностика - 2017» (Москва, 2017 г.); Международном конгрессе, посвященном проблемам печени (The International Liver Congress 2017 - 52nd annual meeting of the European Association for the Study of the Liver) (Амстердам, 2017 г.); XVI Всероссийском Научном Форуме с международным участием имени академика В.И. Иоффе «Дни иммунологии в Санкт-Петербурге» (Санкт-Петербург, 2017); Международной научно-практической конференции «Актуальные вопросы ВИЧ-инфекции. Женщины и ВИЧ» (Санкт-Петербург, 2017 г.); IV Всероссийской междисциплинарной научно-практической конференции с международным участием «Социально-значимые и особо опасные инфекционные заболевания» (Сочи, 2017 г.); XI съезде ВНПОЭМП (Москва, 2017 г.); Итоговой конференции по результатам Российско-Гвинейского научно-технического сотрудничества в области изучения эпидемиологии, профилактики и мониторинга бактериальных и вирусных инфекций в Гвинейской Республике в 2015 - 2017 годах (Санкт-Петербург, 2017 г); X Ежегодном Всероссийском конгрессе по

инфекционным болезням с международным участием «Инфекционные болезни в современном мире: эволюция, текущие и будущие угрозы» (Москва, 2018 г.); 91-й Всероссийской научно-практической конференции с международным участием "Мечниковские чтения - 2018" (Санкт-петербург, 2018); V конгрессе ЕвроАзиатского общества по инфекционным болезням (Новосибирск, 2018); Всероссийской научно-практической конференции «Микробиология: от микроскопа до геномного анализа» (Санкт-Петербург, 2018); II Конгрессе с международным участием «Здоровые дети - будущее страны» (Санкт-Петербург, 2018); IV Межведомственной научно-практической конференции «Инфекционные болезни - актуальные проблемы, лечение и профилактика» (Москва, 2018).

Личный вклад автора

Личное участие автора в проведенном исследовании состоит в самостоятельном планировании и проведении лабораторных исследований, статистической обработке и анализе полученных результатов. Автором разработан метод выявления ДНК ВГВ в плазме крови на основе технологии ПЦР при низкой вирусной нагрузке. Автором написан текст диссертации и автореферата.

Реализация результатов работы

Получен патент: Останкова Ю.В., Семенов А.В., Тотолян Арег А. Способ выявления в биологическом материале ДНК вируса гепатита В при низкой вирусной нагрузке на основе двухэтапной ПЦР. Пат. 2633755 РФ. Патентообладатель Федеральное бюджетное учреждение науки «Санкт-Петербургский институт эпидемиологии и микробиологии им. Пастера». №2016144898; заявл. 15.11.2016; опубл. 17.10.2017, Бюл. изобр. №29 - 11 с.

В международную базу данных GenBank депонированы 168 нуклеотидных последовательностей под номерами: КМ212957.1, КР143742.1-КР143744.1, КР165597.1-КР165605.1, КР184495.1 -КР184499.1, КР202936.1-КР202945.1,

P230541.1, KT962021-KT962025, KY210468-KY210499, KY210500-KY210529, ^242636.1.

Результаты настоящего исследования используются в лекциях, проводимых на кафедре клинической лабораторной диагностики ГБОУ ВПО «СевероЗападный государственный медицинский университет имени И. И. Мечникова» МЗ РФ и в учебном процессе кафедры инфекционных болезней и эпидемиологии ГБОУ ВПО «Первый Санкт-Петербургский государственный медицинский университет имени академика И.П. Павлова» МЗ РФ.

Разработанный метод выявления ДНК ВГВ используется в практической работе научно-методического центра по эпидемиологическому надзору за вирусными гепатитами, отделения диагностики ВИЧ-инфекции и СПИД-ассоциированных заболеваний, а также центральной клинико-диагностической лаборатории ФБУН «Санкт-Петербургский НИИ эпидемиологии и микробиологии им. Пастера».

Публикации результатов исследования

По теме диссертации опубликованы 42 печатных работы, в том числе 12 статей в рецензируемых научных журналах, рекомендованных ВАК Минобрнауки РФ, 3 главы монографии.

Объем и структура диссертации

Диссертация изложена на 148 страницах, состоит из введения, обзора литературы, материалов и методов, 3 глав результатов собственных исследований, заключения, выводов, практических рекомендаций, указателя литературы, включающего 182 источника, в том числе 47 отечественных и 135 зарубежных. Текст содержит 15 таблиц, 21 рисунок.

Глава 1. Молекулярно-эпидемиологическая характеристика и диагностика вирусного гепатита В (обзор литературы)

1.1. Вирус гепатита В 1.1.1. Молекулярно-биологическая структура вируса гепатита В

Вирус гепатита В (ВГВ) был открыт во второй половине ХХ века в результате обнаружения в крови аборигенов Австралии поверхностного антигена вируса гепатита В (НВбА§), названного «австралийский антиген» [66]. Пять лет спустя в сыворотке крови больного гепатитом В с помощью электронной микроскопии был обнаружен и описан вирион гепатита В, содержащий HBsAg [85].

ВГВ относится к роду ОгШоЬераёпау1гшев семейства Нераёпаутёае, представители которого характеризуются выраженной гепатотропностью, инфицируя преимущественно клетки печени млекопитающих, в том числе человека [121]. Различные маркеры вируса, а также интегрированные фрагменты, обнаруживают в клетках селезенки, красного костного мозга, поджелудочной железе, почках, клетках лимфатической системы [93]. Однако, не было показано корреляции между обнаружением вируса в вышеупомянутых тканях и органах и внепеченочными проявлениями заболевания [92].

Вирион ВГВ общим диаметром около 42 нм представляет собой внутренний электронно-плотный сферический нуклеокапсид диаметром 30-34 нм, содержащий ядерный антиген или коровый белок (НВеА§), а также вирусный геном и белок Р (ДНК-полимераза), и наружную липидосодержащую оболочку толщиной 7 нм, включающую три поверхностных гликопротеина - малый НБб-антиген (8НВбА§, НВбА§ или Б), средний (МНВбА§, М или ргеБ2) и большой (ьнвба§, Ь или ргеБ1) - в соотношени 4:1:1. Причем р^-домен белка L может быть обращен как наружу так и внутрь оболочки, геном ВГВ внутри нуклеокапсида представлен частично двуцепочечной кольцевой ДНК, которая на 5'-конце минус-цепи ковалентно связана с ТР-доменом белка Р. (рис. 1) [62].

Рисунок 1. Схема строения ВГВ (по 118).

1.1.2. Организация генома, гены и белки вируса гепатита B Геном ВГВ представлен частично двухцепочечной кольцевой ДНК общей протяженностью около 3200 п.н., однако за счет инсерций и делеций размер генома может варьировать на +/- 200 п.н. Молекула ДНК состоит из плюс- и минус-цепей, при этом минус-цепь терминально-избыточна и ковалентно связана с полимеразой на 5'-конце, а плюс-цепь 5'-концом соединена с минус-цепью в 200 нуклеотидах от ее 5'-конца в постоянной позиции, тогда как положение З'-конца может изменяться, за счет чего размер более короткой по сравнению с минус-цепью плюс-цепи варьирует от 1700 до 2800 нуклеотидов, у 5'-конца каждой цепи ДНК расположены короткие повторы длиной 11 п.о., DR1 и DR2, действующие как сайты инициации синтеза минус-цепи и плюс-цепи, соответственно (рис.2) [132].

Рисунок 2. Схема организации генома ВГВ серотипа ayw (по 118). Геномная ДНК и четыре ОРС показаны в центре рисунка. Обозначены прямые повторы и ЭЯ2, а также энхансеры. Внешними линиями показаны геномная и субгеномные РНК. Стрелками обозначены сайты начала транскрипции.

Геном ВГВ включает четыре гена с перекрывающимися открытыми рамками считывания (ОРС), за счет которых кодируют семь белков.

Ген Р размером 2532 п.н. кодирует вирусную полимеразу -мультифункциональный белок, состоящий из 844 аминокислот, участвующий в синтезе ДНК и РНК энкапсидации. Полимераза ВГВ состоит из четырех доменов: К-концевой домен, выполняющий при инициации синтеза минус-цепи ДНК функцию праймера; высококонсервативный спейсерный домен; RT-домен, выполняющий функцию обратной транскриптазы; С-концевой домен, обладающий активностью РНКазы Н [121].

Ген S протяженностью 678 п.н. кодирует белок НВsAg размером 226 аминокислотных остатков. Регионы Р^1 и Р^2, протяженностью 324-357 п.н. и 165 п.н. кодируют, соответственно, пептиды Р^1 и Р^2 размером 108-119 и 50 аминокислотных остатков. При этом поверхностные белки оболочки вириона

кодируются одной ОРС с общим стоп-кодоном (ТТА) и тремя отельными сайтами начала трансляции (AUG) (транскрипция регулируется preSl- и preS2/S-промоторами), обеспечивают белковым компонентом вирусную оболочку и собираются в агрегаты, которые секретируются, как субвирусные частицы [121].

Ген С и регион Pre-C протяженностью 555 п.н. и 87 п.н., соответственно, кодируют два белка: HBcAg размером 185 аминокислот и HBeAg размером 150 аминокислот, являющихся продуктом альтернативной инициации трансляции с двух AUG кодонов и пост-трансляционной модификации. С внутреннего AUG кодона строится структурный полипептид вирусного капсида Соге-белок размером 21 кДа. С расположенного выше по цепи AUG кодона кодируется белок preCore размером 24 кДа. PreCore регион кодирует сигнальную последовательность, которая направляет цепь по секреторному пути. Предшественник HBeAg переносится в аппарат Гольджи, расщепляется клеточными протеазами, производя HBeAg, секретирующийся в кровь. HBeAg не участвует в сборке вириона, и пока его функция не известна. HBeAg является важным маркером ХВГВ. Предполагают, что он играет роль в механизмах ускользания вируса от иммунного ответа организма [126].

Ген Х протяженностью 462 п.н. кодирует белок Х (HBx) размером 154 аминокислотных остатка. Белок X моделирует передачу сигнала от клетки и может прямо или косвенно влиять на хозяина и экспрессию вирусных генов [92]. Активность белка Х необходима для репликации in vivo и распространения вируса [121].

Поскольку только минус-цепь является кодирующей, транскрипция всех генов происходит в одном направлении, а терминация транскрипции осуществляется в общем для всех РНК поли(А)-сайте, находящемся в Core гене. При этом от расстояния между поли(А)-сайтом и промотором зависит распознавание поли(А)-последовательности как сигнала полиаденилирования. То есть в случае промотора гена S, расположенного приблизительно в 2 т.п.о. от поли(А)-последовательности, распознавание сигнала полиаденилирования

происходит при первой транскрипции, а в случае промотора Core, располагающегося менее чем в 200 п.о. от поли(А)-сайта, сигнал полиаденилирования в первый раз игнорируется и распознается только после того, как РНК полимераза пройдет круг и достигнет сайта терминации во второй раз [159].

Список литературы диссертационного исследования кандидат наук Останкова Юлия Владимировна, 2018 год

СПИСОК ЛИТЕРАТУРЫ

1. Азимова, С. Особености клинического течения хронического вирусного гепатита НВУ в зависимости от его генотипов / С. Азимова, А. Дустов, М. Джамилов, Б. Курбонов, С. Умаров // Доклады Академии Наук Республики Таджикистан. - 2011. - т. 54, №5. - С.414-418.

2. Алсалих, Н.Д. Распространенность серологических маркеров вирусных гепатитов среди трудовых мигрантов, прибывающих в Российскую Федерацию / Н.Д. Алсалих, Д.А. Сычев, И.А. Потемкин, К.К. Кюрегян, М.И. Михайлов // Журнал Инфектологии. - 2017. - т.9, №2. - С. 80-85.

3. Аммосов, А.Д. Гепатит В / А.Д. Аммосов. - Новосибирск: Вектор-Бест, 2006. - 132 с.

4. Балмасова, И.П. Молекулярная биология вируса гепатита В и иммунопатогенез хронического вирусного гепатита В / И.П. Балмасова, Р.И. Сепиашвили, Е.С. Малова // ЖМЭИ. - 2016. - №2. - С. 119-126.

5. Баяндин, Р.Б. Генотипическое разнообразие изолятов и факторы риска инфекции вирусом гепатита В у отдельных групп населения Новосибирской области / Р.Б. Баяндин, А.В. Шустов, Г.В. Кочнева, Г.Ф. Сиволобова, А.А. Гражданцева, Л.А. Акинфеева, И.Г. Ракова, М.В. Алешина, В.Н. Букин, В.Г. Орловский, В.С. Беспалов, С.В. Нетесов // Инфекционные болезни. - 2004. - Т. 2. - № 3. - С. 39-44.

6. Баяндин, Р.Б. Частота обнаружения маркеров, генотипы вируса и факторы риска гепатита В у пациентов инфекционного отделения городской больницы Барнаула / Р.Б. Баяндин, А.В. Шустов, Г.В. Кочнева, Г.Ф. Сиволобова, А.А. Гражданцева, В.Б. Локтев, В.М. Гранитов, С.В. Нетесов // Инфекционные болезни. - 2007. - Т. 5. - № 5. - С. 5-10.

7. Ганина, А.А. Частота выявления "скрытого" гепатита В среди лиц с наркотической зависимостью и доноров крови / А.А. Ганина, К.К. Кюрегян, О.В. Исаева, П.Н. Дмитриев, С.Г. Марданлы, М.И. Михайлов // Наркология. - 2008. -т.7, №9(81). - С. 70-74.

8. Гасич, Е.Л. Генотипы вируса гепатита В, циркулирующие в республике Беларусь / Е.Л. Гасич, В.Ф. Еремин, Н.Д. Коломиец, С.В. Сосинович, Е.Г. Фисенко, В.В. Пашкович, В.Л. Зуева, Т.А. Рогачева, М.Г. Тулинова // Здравоохранение (Минск). - 2012. - № 11.- С. 48-55.

9. Дадашева, А.Э. О двух типах групп с высоким риском инфицирования вирусами гепатитов В и С: эпидемиологическое и клиническое значение / А.Э. Дадашева, М.К. Мамедов, М.И. Михайлов // В мире вирусных гепатитов. - 2011. -№ 1. - С. 12-14.

10. Даминов, Т.А. Клинико-эпидемиологические аспекты генотипов вируса гепатита В, встречающихся в Узбекистане / Т.А. Даминов, А.И. Камилов, Л.Н. Туйчиев, Т.Р. Хегай // Вопросы современной педиатрии. - 2003. - т. 2, № 3. -С. 98-100.

11. Демиденко, Т.П. Вирусные гепатиты / Т.П.Демиденко, В.А.Неверов. Под ред. Ю.В. Лобзина. - СПб. - 2011. - 229 с.

12. Елпаева, Е.А. Генетические варианты вируса гепатита В у пациентов с хроническим гепатитом В / Е.А. Елпаева, О.Е. Никитина, М.М. Писарева, И.В. Шилова, В.А. Грешнякова, М.П. Грудинин, О.И. Киселев // Журнал Инфектология. - 2015. - т.7, №3. - С44-50.

13. Елпаева, Е.А. Генотипическая характеристика вируса гепатита В у хронически инфицированных больных / Е. А. Елпаева, Е. А. Порецкова, А. Ю. Ковеленов, И. С. Аликян, Р. Б. Гальбрайх, М. П. Грудинин, Е. В. Эсауленко // Дальневосточный Журнал Инфекционной Патологии. - 2009. - № 15 - С. 56-59.

14. Жибурт, Е.Б. Новое в трансфузиологии (на конгрессах Международного общества переливания крови в Канкуне и Куала-Лумпуре) / Е.Б. Жибурт, М.Н. Губанова, С.В. Скорикова, Ж.К. Буркитбаев, Е.А. Шестаков, Д.М. Мамадалиев, С.Р. Мадзаев // Трансфузиология. - 2014. - Т.15, №3. - С. 44-60.

15. Жибурт, Е.Б. Менеджмент крови пациента / Е.Б. Жибурт, С.Р. Мадзаев, Е.А. Шестаков, А.А. Вергопуло. - М.: Национальный медико-хирургический центр имени Н.И. Пирогова, 2014. - 64 с.

16. Заботина, Е.Е. Эпидемиологические и молекулярно-генетические аспекты гепатитов В и С (по материалам Владимирской области): дис. ...канд. мед. наук: 14.02.02 / Заботина Екатерина Евгеньевна - М, - 2011. - 133 с.

17. Иванова Л.Ю. Информированность трудовых мигрантов из разных регионов об опасных инфекционных заболеваниях: ВИЧ, ИППП, туберкулез, гепатит (на материалах опроса иностранных работников в Санкт-Петербурге) // Электронный научный журнал «Социальные аспекты здоровья населения» - 2015.

- т.44, №4.

18. Ильченко, Л.Ю. Первичный диагноз: «невирусный хронический гепатит». Что это означает? / Л.Ю. Ильченко, И.А. Морозов, Е.А. Зверкова, А.А. Карлсен, К.К. Кюрегян, И.В. Гордейчук, Н.В. Петренко, И.Г. Федоров, Г.И. Сторожаков, М.И. Михайлов // Труды Института полиомиелита и вирусных энцефалитов имени М.П. Чумакова РАМН. - Медицинская вирусология. - 2015. - т. 29, № 1. - С. 33-43.

19. Кадырова, А. А. Эпидемиологическая характеристика и патогенетические особенности инфекций, вызванных вирусами гепатитов В и С у ВИЧ-инфицированных лиц, живущих в Азербайджане / А. А. Кадырова, А.Э. Дадашева, М.К. Мамедов // ВИЧ-инфекция и иммуносупрессии. - 2012. - т. 4. № 2.

- С. 116-119.

20. Кожанова, Т.В. Циркуляция вариантов вируса гепатита В, несущих мутации в гене полимеразы, среди ВГВ-инфицированных и ВГВ/ВИЧ-коинфицированных пациентов / Т.В. Кожанова, Л.Ю. Ильченко, О.В. Исаева, М.Н. Алексеева, А.А. Сарыглар, Н.И. Миронова, Н.И. Громова, М.Н. Цыкина, Ю.П. Зубков, К.К. Кюрегян, М.И. Михайлов // Современные технологии в медицине. - 2013. - т.5, №2 - С. 60-64.

21. Кочнева, Г.В. Этиология острых гепатитов и генотипическое разнообразие вирусов гепатитов А, В, С и Е в трех регионах Сибири / Г.В. Кочнева, А.А. Гражданцева, Г.Ф. Сиволобова, А.В. Шустов, И.В. Гаврилова, Е.В. Чуб, Р.Б. Баяндин, В.А. Терновой, Е.В. Чаусов, Л.А. Акинфеева, В.М. Гранитов,

Е.Г. Сахарова, Л.И. Губанова, В.Г. Орловский, С.В. Нетесов // Инфекционные болезни. - 2005. - т. 3, № 1. - С. 26-31.

22. Кочнева, Г.В. Генотипы и субгенотипы изолятов вируса гепатита В на территории Сибири / Г.В. Кочнева, В.А. Мануйлов, И.Г. Нетесова, Е.В. Чуб, Р.Б. Баяндин, Г.Ф. Сиволобова, А.А. Гражданцева, С.В. Нетесов // Проблемы Особо Опасных Инфекций. - 2011 - №3 (109). - С.31-35.

23. Кузин, С.Н. Генетическое разнообразие вируса гепатита В на территории Республики Саха (Якутия) / С.Н. Кузин, Н.Н. Забелин, Е.И. Самохвалов, С.И. Семенов, Н.Н. Павлов, М.В. Терехова, И.К. Зверяева, Л.Е. Кузина, А.А. Кожевников // Эпидемиология и вакцинопрофилактика. - 2008. - т. 42, № 5. - С. 10-15.

24. Кузин, С.Н. Проблема диагностического ускользания вируса гепатита В / С.Н. Кузин, Е.И. Самохвалов, Н.Н. Забелин, Е.Н. Кудрявцева, Т.А. Семененко, Л.Е. Кузина, Д.К. Львов // Вопросы вирусологии. - 2013. - т.58, №2. - С.4-9.

25. Кюрегян, К.К. Лабораторная диагностика вирусных гепатитов / К.К. Кюрегян, А. Дьяррассуба, М.И. Михайлов // Инфекционные болезни: новости, мнения, обучение. - 2015. - №2(11). - С.26-36.

26. Левакова, И.А. Эпидемиологическая характеристика вирусных гепатитов В и С в отделениях гемодиализа в Санкт-Петербурге в современный период. Часть 1. Регистрация гемоконтактных вирусных гепатитов и серологические маркеры вирусных гепатитов В и С у пациентов отделений гемодиализа / И.А. Левакова, Е.В. Синайская, Л.Г. Сулягина, П.Н. Кислый, Г.Ю. Тимаховская, Н.В. Иванова, К.Г. Старосельский, В.Ю. Ряснянски, С.Л. Мукомолов // Инфекция и иммунитет. - 2011. - т. 1, № 2. - С. 143-150.

27. Лобзин, Ю.В. Клинико-эпидемиологическая характеристика гепатита В в Республике Саха (Якутия) / Ю.В. Лобзин, С.С. Слепцова, М.Н. Алексеева, А.Г. Рахманова // Инфекционные болезни. - 2004. - т. 2, № 2. - С 13-16.

28. Морозов, И.А. Скрытый гепатит В: клиническое значение и проблемы диагностики / И.А. Морозов, Л.Ю. Ильченко, И.Г. Федоров, И.В. Гордейчук, И.Н.

Гордейчук, А.К. Княженцева, Е.А. Зверкова, М.И. Михайлов, Г.И. Сторожаков // Архивъ Внутренней Медицины. - 2012. - №4 (6) - С.39-45.

29. Ногойбаева, К. А. Динамика заболеваемости хроническим гепатитом В в форме моноинфекции и в сочетании с гепатитом D в Кыргызской Республике за период 2010-2012 гг. / К. А. Ногойбаева, С. Т. Тобокалова, К. Т. Касымбекова, Г. М. Заирова // Казанский медицинский журнал. - 2014. - 95 (6). - С.921-924.

30. Онищенко, Г. Г. О мероприятиях, направленных на стабилизацию заболеваемости парентеральными вирусными гепатитами в Российской Федерации / Г. Г. Онищенко // Постановление Главного Государственного санитарного врача Российской Федерации. - 2013. - № 9. - С.1-9.

31. Писарева, М.М. Молекулярно-биологические особенности вируса гепатита В дикой и мутантной форм в трех регионах Российской Федерации: дис. канд. биол. наук: 03.00.06 / Писарева Мария Михайловна - СПб.: НИИ гриппа, 2007. -110 с.

32. Подымова, С.Д. Парентеральные острые вирусные гепатиты: современная диагностика, профилактика и лечение // Экспериментальная и клиническая гастроэнтерология. - 2012. - №12. - С.76-85.

33. Покровский, В.В. Развитие эпидемии ВИЧ-инфекции в России / В.В. Покровский // Эпидемиология и инфекционные болезни. - 2007. - №1. - С. 10-14.

34. Полукчи, Т.В. Состояние заболеваемости острыми и хроническими вирусными гепатитами в Южно-Казахстанской области / Т.В. Полукчи, Г.Н. Абуова, С.Т. Батырханова // Международный студенческий научный вестник. -2016. - № 4. - С.39-40.

35. Семененко, Т.А. Выявление маркёров вирусного гепатита В при обследовании доноров крови в воинских частях / Т.А. Семененко, В.Г. Акимкин, А.Д. Онуфриевич, В.И. Волоцкая, С.В. Скворцов, Л.В. Ярош, О.Г. Николаева // Военно-медицинский журнал. - 2017. - т.338, №8б. - С. 76-77.

36. Семененко, Т.А. Распространенность скрытых и мутантных форм гепатита В у пациентов гематологических отделений многопрофильного

стационара / Т.А. Семененко, Г.Ю. Никитина, В.В. Птушкин, Л.В. Ярош, Г.М. Кожевникова, В.О. Полонский, А.П. Суслов // Клиническая микробиология и антимикробная химиотерапия. - 2016. - т.18, №1. - С. 56-62.

37. Семененко, Т.А. Иммунопатогенез скрытой инфекции, вызванной вирусом гепатита В / Т.А. Семененко, А.П. Суслов // ЖМЭИ. - 2015. - №6. - С. 105-113.

38. Скорикова, С.В. Распространенность ВИЧ -, ВГС -, ВГВ -инфекций у доноров крови Астаны / С.В. Скорикова, Ж.К. Буркитбаев, Т.Н. Савчук, Е.Б. Жибурт // Вопросы вирусологии. - 2015. - т. 60 (1). - С. 34-36.

39. Чуланов, В.П. Эпидемиологическое и клиническое значение генетической гетерогенности вирусов гепатита А и В: автореф. дис. ...докт. мед. наук: 14.02.02 / Чуланов Владимир Петрович - Москва. - 2013. - 47 с.

40. Шайзадина, Ф.М. Эпидемиологическая ситуация вирусных гепатитов в небольшом городе центрального Казахстана / Ф.М. Шайзадина, М.М. Бейсекова, А.Т. Кутышева, Г.Т. Абуова, С.Т. Мендибай, С.М. Кудайбердиева // Международный журнал прикладных и фундаментальных исследований. - 2013. -№8-3. - С.88-89.

41. Шахгильдян, В. И. Поражения печени при вторичных заболеваниях у больных ВИЧ-инфекцией / В. И. Шахгильдян, А. В. Кравченко, Ю. Г. Пархоменко, О. А. Тишкевич, В. В. Серова, Б. М. Груздев // Терапевтический архив. -2002. - т. 74, №11. - С. 40-43.

42. Шахгильдян, И. В. Парентеральные вирусные гепатиты (эпидемиология, диагностика, профилактика) / И. В. Шахгильдян, М. И. Михайлов, Г. Г. Онищенко. М.: ГОУ ВУНМЦ МЗ РФ, 2003. - 383 с.

43. Шевцов, А.Б. Генотипы вируса гепатита В, циркулирующие на территории г. Астана / А.Б Шевцов., М.Л. Филипенко, Л.С. Киянбекова, А.П. Кравченко, А.Е. Омралина, А.Б. Абеев, Д.А. Мухамедьяров, Е.М. Раманкулов // Биотехнология. Теория и практика. - 2011. - №4. - С.14-23.

44. Шерстюк, Б.В. Актуальные проблемы морфологической диагностики соматических нарушений при наркомании / Б.В. Шерстюк, Ю.И. Пиголкин // Судебно-медицинская экспертиза. - 1999. - т.42, №2. - С. 29-32.

45. Эсауленко, Е.В. Вирусная нагрузка при хроническом гепатите в: корреляции с лабораторно-морфологическими показателями / Е. В. Эсауленко, О. Е. Никитина, Е. А. Порецкова, М. М. Писарева // Журнал Инфектологии. - 2012. -т. 4, № 2. - С.67-72.

46. Ющук, Н. Д. Вирусные гепатиты: клиника, диагностика, лечение / Н. Д. Ющук, Е. А. Климова, О. О. Знойко, Г. Н. Кареткина, С. Л. Максимов, И. В. Маев. М.: ГЭОТАР-Медиа, 2012. - 160 с.

47. Ющук, Н. Д. Протокол диагностики и лечения больных вирусными гепатитами В и С / Н. Д. Ющук, Е. А. Климова, О. О. Знойко, Г. Н. Кареткина, С. Л. Максимов, Ю.В. Мартынов, В.С. Шухов, К.Р. Дудина, И.В. Маев, В.Т. Ивашкин, М.В. Маевская, А.О. Буеверов, Е.А. Федосьина, Н.А. Малышев, Н.П. Блохина, И.Г. Никитин, А.В. Чжао, О.И. Андрейцева, П.О. Богомолов // Российский журнал гепатологии, гастроэнтерологии и колопроктологии. - 2010. -№ 6. - С. 4-60.

48. Abe, K. Molecular epidemiology of hepatitis B, C, D and E viruses among children in Moscow, Russia / K. Abe, E. Hayakawa, A.V. Sminov, A.L. Rossina, X. Ding, T.T. Huy, T. Sata, V.F. Uchaikin // Journal of Clinical Virology. - 2004. - v.30, №1. - P. 57-61.

49. Alavian, S.M. Military personals should be vaccinated against hepatitis B infection / S.M. Alavian // J. Arch Mil Med. - 2013. - v.2(1):e16450. - Режим доступа: http://jammonline.portal.tools/?page=article&article id=16450

50. Alberti, A. The interaction between hepatitis В virus and hepatitis С virus in acute and chronic liver disease / A. Alberti, P. Pontisso, L. Chemello, G. Fattovich, L. Benvegrn, F. Belussi, M.S. De Mitri // J. Hepatol. - 1995. - vol. 22. - P. 38-41.

51. Alestig, E. Genetic diversity of genotype D3 in acute hepatitis B / E. Alestig, A. Soderstrom, G. Norkrans, M. Lindh // J. Med Virol. - 2013. - vol.85(7). - P.1148-1154.

52. Alexiev, I. High Rate of Hepatitis B and C Coinfections Among People Living with HIV-1 in Bulgaria: 2010-2014 / I. Alexiev, M. Alexandrova, E. Golkocheva-Markova, P. Teoharov, A. Gancheva, A. Kostadinova, R. Dimitrova, I. Elenkov, T. Chervenjakova, M. Stoycheva, D. Nikolova, T. Varleva, M. Nikolova // AIDS Res Hum Retroviruses. - 2017. - v.33(3). - P.228-229.

53. Almeida, R.P. Detection of HBV DNA by nested-PCR in a HBsAg and anti-HBc negative blood bank donor / R.P. Almeida, D.D. Cardoso // J. Clin. Virol. - 2006. -36(3). - P.231-234.

54. Alter, M.J. Epidemiology of viral hepatitis and HIV co-infection / M.J. Alter // J. Hepatol. - 2006. - 44(1 Suppl). - P.S6-9.

55. Alvarez-Munoz, M.T. Occult hepatitis B virus infection among Mexican human immunodeficiency virus-1-infected patients / M.T. Alvarez-Munoz, A. Maldonado-Rodriguez, O. Rojas-Montes, R. Torres-Ibarra, F. Gutierrez-Escolano, G. Vazquez-Rosales, A. Gomez, O. Munoz, J. Torres, R. Lira // World J. Gastroenterol. -2014. - 20(37). - P.13530-13537.

56. Andernach, I.E. Slave Trade and Hepatitis B Virus Genotypes and Subgenotypes in Haiti and Africa / I.E. Andernach, C. Nolte, J.W. Pape, C.P. Muller // Emerg Infect Dis. - 2009. - vol.15. - P. 1222-1228.

57. Araujo, N.M. Hepatitis B virus intergenotypic recombinants worldwide: An overview / N.M. Araujo // Infect Genet Evol. - 2015. - v.36. - P.500-510.

58. Arauz-Ruiz, P. Molecular epidemiology of hepatitis B virus in Central America reflected in the genetic variabiliti of the small S gene / P. Arauz-Ruiz, H. Norder, K.A. Visona, L.O. Magnius // The Journal of Infectious Diseases. - 1997. - v. 176, №4. - P. 851-858.

59. Avazova, D. Hepatitis B virus transmission pattern and vaccination efficiency in Uzbekistan / D. Avazova, F. Kurbanov, Y. Tanaka, M. Sugiyama, I.

Radchenko, D. Ruziev, E. Musabaev, M. Mizokami // J. Med. Virol. - 2008. - vol. 80 (2). - P. 217-224.

60. Banerjee, P. Rare HBV Subgenotype D4 with Unique Genomic Signatures Identified in North-Eastern India - An Emerging Clinical Challenge? / P. Banerjee, R. K. Mondal, M. Nandi, S. Ghosh, M. Khatun, N. Chakraborty, S. Bhattacharya, A. RoyChoudhury, S. Banerjee, A. Santra, S. Sil, A. Chowdhury, P. Bhaumik, S. A. Datta // PLoS One. - 2014. - vol.9(10). - P. e109425. - Режим доступа: https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC4190083/

61. Baumert, T. F. Pathogenesis of hepatitis B virus infection / T. F. Baumert, R. Thimme, F. von Weizsäcker // World J. Gastroenterol. - 2007. - v.13. - P.82-90.

62. Beck, J. Hepatitis B virus replication / J. Beck, M. Nassal // World J. Gastroenterol. - 2007. - v. 13, №1. - P.48-64.

63. Bes, M. T cell responses and viral variability in blood donation candidates with occult hepatitis B infection / M., Bes V. Vargas, M. Piron, N. Casamitjana, J. I. Esteban, N. Vilanova, A. Pinacho, J. Quer, L. Puig, J. Guardia, S. Sauleda // J. Hepatol. - 2012. - 56(4). - P.765-774.

64. Bissinger, A.L. Epidemiology and Genotyping of Patients with Chronic Hepatitis B: Genotype Shifting Observed in Patients from Central Europe / A.L. Bissinger, C. Fehrle, C.R. Werner, U.M. Lauer, N.P. Malek, C.P. Berg // Pol. J. Microbiol. - 2015. - 64(1). - P.15-21.

65. Biswas, A. Characterization of the occult hepatitis B virus variants circulating among the blood donors from eastern India / A. Biswas, R. Panigrahi, P.K. Chandra, A. Banerjee, S. Datta, M. Pal, S. Chakraborty, P. Bhattacharya, S. Chakrabarti, R. Chakravarty // Scientific World Journal. - 2013. - 212704. - Режим доступа: https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC3834618/

66. Blumberg, B.S. A "New" Antigen in Leukemia Sera / B. S. Blumberg // JAMA J. Am. Med. Assoc. - 1965. - v. 191, №7. - P. 541-546.

67. Bokharaei-Salim, F. Distribution of hepatitis B virus genotypes in azerbaijani patients with chronic hepatitis B infection / F. Bokharaei-Salim, H. Keyvani, S.H.

Monavari, M. Esghaei, S. Fakhim, Pirkooh A. Ataei, B. Behnava // Hepat. Mon. - 2014.

- vol.14(12). - P.e25105. - Режим доступа: https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC4310019/

68. Brichler, S. African, Amerindian and European hepatitis B virus strains circulate on the Caribbean Island of Martinique / S. Brichler, G. Lagathu, M.A. Chekaraou, F. Le Gal, A. Edouard, P. Deny, R. Cesaire, E. Gordien // J. Gen. Virol. -2013. - vol. 94 (Pt 10). - P. 2318-2329.

69. Buti, M. Hepatitis B virus genome variability and disease progression: the impact of pre-core mutants and HBV genotypes / M. Buti, F. Rodriguez-Frias, R. Jardi, R. Esteban // J. Clin. Virol. - 2005. - v. 34,№1 - P.S79-S82.

70. Butt, F.A. Hepatitis delta virus genotype-1 alone cocirculates with hepatitis B virus genotypes A and D in Pakistan / F.A. Butt, I. Amin, M. Idrees, M. Iqbal // Eur. J. Gastroenterol Hepatol. - 2014. - vol.26(3). - P.319-324.

71. Cacciola, I. Occult hepatitis B virus infection in patients with chronic hepatitis C liver disease / I. Cacciola, T. Pollicino, G. Squadrito, G. Cerenzia, M. E. Orlando, G. Raimondo // N. Engl. J. Med. - 1999. - 341. - P.22-26.

72. Candotti, D. Transfusion-transmitted hepatitis B virus infection / D. Candotti, J. P. Allain // J. Hepatol. - 2009. - 51. - P.798-809.

73. Candotti, D. Maternofetal transmission of hepatitis B virus genotype E in Ghana, west Africa / D. Candotti, K. Danso, J-P. Allain // J. Gen. Virol. - 2007. - vol.88.

- P.2686-2695.

74. Chazouilleres, O. "Occult" hepatitis B virus as source of infection in liver transplant recipients / O. Chazouilleres, D. Mamish, M. Kim, K. Carey, T.L. Wright, L. Ferrell, J.P. Roberts, N.L. Ascher. // The Lancet. - 1994. - v.343, №8890. - P.142-146.

75. Chen, B.F. High prevalence and mapping of pre-S deletion in hepatitis B virus carriers with progressive liver diseases / B.F. Chen, C.J. Liu, G.M. Jow, P.J. Chen, J.H. Kao, D.S. Chen // Gastroenterology. - 2006. - vol.130(4). - P.1153-1168.

76. Chen, J.D. Carriers of inactive hepatitis B virus are still at risk for hepatocellular carcinoma and liver-related death / J.D. Chen, H.I. Yang, U.H. Iloeje, S.L. You, S.N. Lu, L.Y. Wang // Gastroenterology. - 2010. - 138(5). - P.1747-1754.

77. Chevaliez, S. New virologic tools for management of chronic hepatitis B and C / S. Chevaliez, C. Rodriguez, J.-M. Pawlotsky // Gastroenterology. - 2012. - v. 142,№6. - P.1303-1313.

78. Chu, C.J. Hepatitis B virus genotype B is associated with earlier HBeAg seroconversion compared with hepatitis B virus genotype C / C.J. Chu, M. Hussain, A.S. Lok // Gastroenterology. - 2002. - 122. - P. 1756-1762.

79. Chu, C.J. Hepatitis B virus genotypes in the United States: results of a nationwide study / C.J. Chu, E.B. Keeffe, S.H. Han, R.P. Perrillo, A.D. Min, C. Soldevila-Pico, W. Carey, R.S. Brown, V.A. Luketic, N. Terrault // Gastroenterology. -2003. - 125. - P.444-451.

80. Cohen Stuart, J.W. Occult hepatitis B in persons infected with HIV is associated with low CD4 counts and resolves during antiretroviral therapy / J.W. Cohen Stuart, M. Velema, R. Schuurman, C.A. Boucher, A.I. Hoepelman // J. Med. Virol. -2009. - 81(3). - P.441-445.

81. Costantini, A. Molecular analysis of hepatitis B virus (HBV) in an HIV co-infected patient with reactivation of occult HBV infection following discontinuation of lamivudine-including antiretroviral therapy / A. Costantini, K. Marinelli, G. Biagioni, A. Monachetti, M.L. Ferreri, L. Butini, M. Montroni, A. Manzin, P. Bagnarelli // BMC Infect Dis. - 2011. - vol.11. - P.310. - Режим доступа: https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC3239326/

82. Cullen, B.R. Nuclear RNA export pathways. / B. R. Cullen // Mol. Cell. Biol.

- 2000. - v. 20, №12. - P.4181-4187.

83. Czaja, A.J. Hepatic inflammation and progressive liver fibrosis in chronic liver disease / A.J. Czaja // World Journal of Gastroenterology: WJG. - 2014. - 20(10).

- P.2515-2532.

84. Dandri, M. New insight in the pathobiology of hepatitis B virus infection // M. Dandri, S. Locarnini // Gut. - 2012. - v. 61, №1 - P.i6-i17.

85. Dane, D.S. Virus-like particles in serum of patients with Australia antigen associated hepatitis / D.S. Dane, C.H. Cameron, M. Briggs // Lancet. - 1970. - v.2. -P.695-698.

86. Devarbhavi, H.C. Preliminary results: outcome of liver transplantation for hepatitis B virus varies by hepatitis B virus genotype / H. C. Devarbhavi, A. J. Cohen, R. Patel, R. H. Wiesner, R. C. Dickson, M. B. Ishitani // Liver Transpl. - 2002. - v. 8, №6. - P.550-555.

87. Dickson, R.C. Transmission of hepatitis B by transplantation of livers from donors positive for antibody to hepatitis B core antigen / R.C. Dickson, J.E. Everhart, J.R. Lake // Gastroenterology. - 1997. - 113. - P.1668-1674.

88. Dufour, D.R. Hepatitis B surface antigen (HBsAg) assays--are they good enough for their current uses? / D.R. Dufour // Clin. Chem. - 2006. - 52(8). - P.1457-1459.

89. EASL Clinical Practice Guidelines: Management of chronic hepatitis B virus infection // J. Hepatol. - 2012. - v.57, №1. - P. 157-185.

90. Esmail, M.A. Genotyping of occult hepatitis B virus infection in Egyptian hemodialysis patients without hepatitis C virus infection / M.A. Esmail, W.K. Mahdi, R.M. Khairy, N.H. Abdalla // J. Infect Public Health. - 2016. - 9(4). - P.452-457.

91. Flodgren, E. Recent high incidence of fulminant hepatitis in Samara, Russia: molecular analysis of prevailing hepatitis B and D virus strains / E. Flodgren, S. Bengtsson, M. Knutsson, E.A. Strebkova, A.H. Kidd, O.A. Alexeyev, K. Kidd-Ljunggren // J. Clin. Microbiol. - 2000. - 38(9). - P.3311-2316.

92. Ganem, D. Hepatitis B virus infection--natural history and clinical consequences / D. Ganem, A. M. Prince // N. Engl. J. Med. - 2004. - v. 350, №11. -P.1118-1129.

93. Gao, S. Clinical relevance of hepatitis B virus variants / S. Gao // World J. Hepatol. - 2015. - v.7, №8. - P.1086-1096.

94. Garmiri, P. Deletions and recombinations in the core region of hepatitis B virus genotype E strains from asymptomatic blood donors in Guinea, west Africa / P. Garmiri, A. Loua, N. Haba, D. Candotti, J.P. Allain // J. Gen. Virol. - 2009. - vol.90 (Pt 10). - P.2442-2451.

95. Ge, G. Removing N-Terminal Sequences in Pre-S1 Domain Enhanced Antibody and B-Cell Responses by an HBV Large Surface Antigen DNA Vaccine / G. Ge, S. Wang, Y. Han, C. Zhang, S. Lu, Z. Huang // PLoS One - 2012. - v. 7, №7. -P.1-9.

96. Gerlich, W.H. Medical virology of hepatitis B: how it began and where we are now / W. H. Gerlich // Virol. J. - 2013. - V. 10, №1. - P.2-25.

97. Guo, J.T. Metabolism and function of hepatitis B virus cccDNA: Implications for the development of cccDNA-targeting antiviral therapeutics / J.T. Guo, H. Guo // Antiviral research. - 2015. - vol. 122. - P. 91-100.

98. Hollinger, F.B. Occult hepatitis B virus infection: a covert operation / F.B. Hollinger, G. Sood // J. Viral Hepat. - 2010. - 17(1). - P.1-15.

99. Hu, L.P. Occult HBV Infection May Be Transmitted through Close Contact and Manifest as an Overt Infection / L.P. Hu, D.P. Liu, Q.Y. Chen, T.J. Harrison, X. He, X.Y. Wang, H. Li, C. Tan, Q.L. Yang, K.W. Li, Z.L. Fang // PLoS One. - 2015. -10(10). - P.e0138552. - Режим доступа: https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC4601727/

100. Hundie, G.B. Molecular epidemiology and genetic diversity of hepatitis B virus in Ethiopia / G.B. Hundie, V.S. Raj, D.G. Michael, S.D. Pas, A.D. Osterhaus, M.P. Koopmans, S.L. Smits, B.L. Haagmans // J. Med Virol. - 2016. - vol.88(6). -P.1035-1043.

101. Huy, T.T. Genotype C of hepatitis B virus can be classified into at least two subgroups / T.T. Huy, H. Ushijima, V.X. Quang, K.M. Win, P. Luengrojanakul, K. Kikuchi, T. Sata, K. Abe // Journal of General Virology. - 2004. - v. 85. - P. 283-292.

102. Jeantet, D. Cloning and expression of surface antigens from occult chronic hepatitis B virus infections and their recognition by commercial detection assays / D.

Jeantet, I. Chemin, B. Mandrand, A. Tran, F. Zoulim, P. Merle, C. Trepo, A. Kay // J. Med Virol. - 2004. - 73. - P.508-515.

103. Kaneko, S. Detection of serum hepatitis B virus DNA in patients with chronic hepatitis using the polymerase chain reaction assay / S. Kaneko, R.H. Miller, S.M. Feinstone, M. Unoura, K. Kobayashi, N. Hattori, R.H. Purcell // Proc Natl Acad Sci U S A. - 1989. - vol.86(1). - P.312-316.

104. Kao J.-H. Molecular Epidemiology of Hepatitis B Virus / J.-H. Kao // Korean J. Intern. Med. - 2011. - v. 26, №3 - P.255-261.

105. Kato, H. Hepatitis B virus genotypes in Uzbekistan and validity of two different systems for genotyping / H. Kato, R. Ruzibakiev, N. Yuldasheva, T. Hegay, F. Kurbanov, B. Achundjanov, L. Tuichiev, S. Usuda, R. Ueda, M. Mizokami // J. Med. Virol. - 2002. - vol. 67(4). - P. 477-483.

106. Khaled, I.A. Prevalence of HBV genotypes among Egyptian hepatitis patients / I.A. Khaled, O.M. Mahmoud, A.F. Saleh, E.E. Bioumie // Mol Biol Rep. - 2011. -vol.38. - P. 4353-4357.

107. Khan, A. Epidemiological and clinical evaluation of hepatitis B, hepatitis C, and delta hepatitis viruses in Tajikistan / A. Khan, F. Kurbanov, Y. Tanaka, A. Elkady, M. Sugiyama, A. Dustov, M. Mizokami // J. Med. Virol. - 2008. - vol. 80(2). - P. 268276.

108. Khedive, A. Hepatitis B virus surface antigen (HBsAg) mutations are rare but clustered in immune epitopes in chronic carriers from Sistan-Balouchestan Province, Iran / A. Khedive, I. Sanei-Moghaddam, S.M. Alavian, E. Saberfar, M. Norouzi, M. Judaki, S. Ghamari, S.M. Jazayeri // Arch. Iran. Med. - 2013. - vol. 16(7). - P. 385-389.

109. Kim, K.H. Spontaneous HBsAg loss in Korean patients: relevance of viral genotypes, S gene mutations, and covalently closed circular DNA copy numbers / K.H. Kim, H.Y. Chang, J.Y. Park, E.S. Park, Y.K. Park, K.H. Han, S.H. Ahn // Clin. Mol. Hepatol. - 2014.- vol. 20(3). - P. 251-260.

110. Kishk, R. Genotype characterization of occult hepatitis B virus strains among Egyptian chronic hepatitis C patients / R. Kishk, H.A. Atta, M. Ragheb, M. Kamel, L. Metwally, N. Nemr // East. Mediterr. Health. J. - 2014. - vol. 20(2). - P. 130-138.

111. Komas, N.P. Cross-sectional study of hepatitis B virus infection in rural communities, Central African Republic / N.P. Komas, U. Vickos, J.M. Hübschen, A. Bere, A. Manirakiza, C.P. Muller, A. Le Faou // BMC Infect Dis. - 2013. - 13. - P. 286. - Режим доступа: https: //www.ncbi.nlm.nih. gov/pmc/articles/PMC3694350/

112. Kramvis, A. Relationship of serological subtype, basic core promoter and precore mutations to genotypes/subgenotypes of hepatitis B virus / A. Kramvis, K. Arakawa, M.C. Yu, R. Nogueira, D.O. Stram, M.C. Kew // J. Med Virol. - 2008. -v.80. - P.27-46.

113. Kramvis, A. Epidemiology of hepatitis B virus in Africa, its genotypes and clinical associations of genotypes / A. Kramvis, M.C. Kew // Hepatol. Res. - 2007. -vol. 37(s1). - P.S9-S19.

114. Kramvis, A. Subgenotype A1 of HBV-tracing human migrations in and out of Africa / A. Kramvis, D. Paraskevis // Antivir Ther. - 2013. - vol.18(3 Pt B). - P.513-521.

115. Kramvis, A. The clinical implications of hepatitis B virus genotypes and HBeAg in pediatrics / A. Kramvis // Rev Med Virol. - 2016. - v.26(4). - P. 285-303.

116. Kramvis, A. Analysis of the complete genome of subgroup A' hepatitis B virus isolates from South Africa / A. Kramvis, L. Weitzmann, W.K. Owiredu, M.C. Kew // Journal of General Virology. - 2002. - v. 83. - P. 835-839.

117. Kuo, A. Chronic hepatitis B infection / A. Kuo, R. Gish // Clin. Liver Dis. -2012. - v. 16, №2 - P.347-369.

118. Lamontagne, R.J. Hepatitis B virus molecular biology and pathogenesis / R.J. Lamontagne, S. Bagga, M.J. Bouchard // Hepatoma Res. - 2016. - v.2. - p.163-186.

119. Liang, T. J. Characterization and biological properties of a hepatitis B virus isolated from a patient without hepatitis B virus serologic markers / T. J. Liang, H. E. Blum, J. R. Wands // Hepatology. - 1990. - v.12(2). - p.204-212.

120. Lin, C.-L. Hepatitis B Virus Genotypes and Variants / C.-L. Lin, J.-H. Kao // Cold Spring Harb. Perspect. Med. - 2015. - V. 5, №5 - P.a021436-a021436. - Режим доступа: https: //www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC4448583/

121. Locarnini, S. Molecular genetics of HBV infection / S. Locarnini, F. Zoulim // Antivir. Ther. - 2010. - v.15, SUPPL. 3 - P.3-14.

122. Loua, A. Evaluation of residual infectious risk among blood donors in National Center of Blood Transfusion in Conakry / A. Loua, E.M. Sow, F.B. Magassouba, M. Camara, M.A. Baldé // Transfus Clin Biol. - 2004. - vol. 11(2). - P.98-100.

123. Maddalena, D. C. High level of genetic heterogeneity in S and P genes of genotype D hepatitis B virus / D. C. Maddalena, C. Giambelli, E. Tanzi, D. Colzani, M. Schiavini, L. Milazzo, F. Bernini, E. Ebranati, A. Cargnel, R. Bruno, M. Galli, G. Zehender // Virology. - 2007. - 365. - P. 113-124.

124. Margolis, H.S. Hepatitis B: evolving epidemiology and implications for control / H.S. Margolis, M.J. Alter, S.C. Hadler // Seminars in Liver Disease. - 1991. -v. 11. - P. 84-92.

125. Marite, B. Occult hepatitis B in Cuban HIV patients / B. Marite, M.C. Montalvo, Lde L. Rodriguez, S. Sariego, D. Verdasquera, M. Vincent, A. Gutiérrez, M. Sánchez // MEDICC Rev. - 2011. - v. 13(2). - P.32-37.

126. Milich, D.R. The secreted hepatitis B precore antigen can modulate the immune response to the nucleocapsid: a mechanism for persistence / D. R. Milich, M. K. Chen, J. L. Hughes, J. E. Jones // J. Immunol. - 1998. - v. 160, №4. - P.2013-2021.

127. Mitri, M.S. Hepatitis B virus-related hepatocarcinogenesis: molecular oncogenic potential of clear or occult infections / M.S. Mitri, R. Cassini, M. Bernardi // Eur. J. Cancer. - 2010. - 46. - P.2178-2186.

128. Modi, A.A. Viral hepatitis and HIV in Africa / A.A. Modi, J.J. Feld // Aids Rev. - 2007. - v.9. - P.25-39.

129. Mokdad, A.A. Liver cirrhosis mortality in 187 countries between 1980 and 2010: a systematic analysis / A.A. Mokdad, A.D. Lopez, S. Shahraz, R. Lozano, A.H.

Mokdad, J. Stanaway, C.J. Murray, M. Naghavi // BMC. Med. - 2014. - vol. 12. - P. 145. - Режим доступа: https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC4169640/

130. Morales-Romero, J. Occult HBV infection: a faceless enemy in liver cancer development / J. Morales-Romero, G. Vargas, R. García-Román // Viruses. - 2014. - v. 6, №4. - P. 1590-1611.

131. Mulrooney-Cousins, P. M. Persistent occult hepatitis B virus infection: experimental findings and clinical implications / P. M. Mulrooney-Cousins, T. I. Michalak // World J. Gastroenterol. - 2007. - v.13. - P.5682-5686.

132. Nassal, M. Hepatitis B viruses: Reverse transcription a different way / M. Nassal // Virus Res. - 2008. - v. 134, №1-2. - P.235-249.

133. Nikolopoulos, G.K. Impact of hepatitis B virus infection on the Progression of AIDS and mortality in HIV-infected individuals: a cohort study and meta-analysis / G.K. Nikolopoulos, D. Paraskevis, E. Hatzitheodorou, Z. Moschidis, V. Sypsa, X. Zavitsanos, V. Kalapothaki, A. Hatzakis // Clin. Infect. Dis. - 2009. - v.48. - P.1763-1771.

134. Norder, H. The T(1858) variant predisposing to the precore stop mutation correlates with one of two major genotype F hepatitis B virus clades / H. Norder, P. Arauz-Ruiz, L. Blitz, F.H. Pujol, J.M. Echevarria, L.O. Magnius // Journal of General Virology. - 2003. - v. 84, №8. - P. 2083-2087.

135. Norder, H. Genetic diversity of hepatitis B virus strains derived worldwide: genotypes, subgenotypes, and HBsAg subtypes / H. Norder, A.M. Couroucé, P. Coursaget, J.M. Echevarria, S.D. Lee, I.K. Mushahwar, B.H. Robertson, S. Locarnini, L.O. Magnius // Intervirology. - 2004. - v. 47, №6. - P. 289-309.

136. Norder, H. Comparison of the amino acid sequences of nine different serotypes of hepatitis B surface antigen and genomic classification of the corresponding hepatitis B virus strains / H. Norder, B. Hammas, S. Losfdahl, A.M. Courouce, L.O. Magnius // Journal of General Virology. - 1992a. - v. 73, №5. - P. 1201-1208.

137. Oluyinka, O.O. Occult Hepatitis B Virus Infection in Nigerian Blood Donors and Hepatitis B Virus Transmission Risks / O.O. Oluyinka, H.V. Tong, S. Bui Tien,

A.H. Fagbami, O. Adekanle, O. Ojurongbe, C.T Bock., P.G. Kremsner, T.P. Velavan // PLoS One. - 2015. - vol.10(7). - P.e0131912. - Режим доступа: https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC4492924/

138. Ozaras, R. Epidemiology of HBV subgenotypes D / R. Ozaras, B.I. Inanc, M. Yemisen, F. Tabak // Clin. Res. Hepatol. Gastroenterol. - 2015. - vol. 39(1). - P. 28-37.

139. Park, G.T. A negative regulatory element and its binding protein in the upstream of enhancer II of hepatitis B virus / G. T. Park, Y. W. Yi, C. Y. Choi, H. M. Rho // DNA Cell Biol. - 1997. - v. 16, №12. - P.1459-1465.

140. Peto, T.J. Efficacy and effectiveness of infant vaccination against chronic hepatitis B in the Gambia Hepatitis Intervention Study (1986-90) and in the nationwide immunisation program / T.J. Peto, M.E. Mendy, Y. Lowe, E.L. Webb, H.C. Whittle, A.J. Hall // BMC Infect Dis. - 2014. - v.14. - P.7. - Режим доступа: https: //www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC3898092/

141. Piroth, L. The evolution of hepatitis B virus serological patterns and the clinical relevance of isolated antibodies to hepatitis B core antigen in HIV infected patients / L. Piroth, C. Binquet, M. Vergne, A. Minello, C. Livry, J.B. Bour, M. Buisson, M. Duong, M. Grappin, H. Portier, P. Chavanet // J. Hepatol. - 2002. -v.36(5). - P.681-686.

142. Pisano, M.B. Hepatitis B virus infection in blood donors in Argentina: prevalence of infection, genotype distribution and frequency of occult HBV infection / M.B. Pisano, S. Blanco, H. Carrizo, V.E. Re, S. Gallego // Arch. Virol. - 2016. -vol.161(10). - P.2813-2817.

143. Pollicino, T. Impact of hepatitis B virus (HBV) preS/S genomic variability on HBV surface antigen and HBV DNA serum levels / T. Pollicino, G. Amaddeo, A. Restuccia, G. Raffa, A. Alibrandi, G. Cutroneo, A. Favaloro, S. Maimone, G. Squadrito, G. Raimondo // Hepatology. - 2012. - v. 56, №2. - P.434-443.

144. Pollicino, T. Molecular and functional analysis of occult hepatitis B virus isolates from patients with hepatocellular carcinoma / T. Pollicino, G. Raffa, L.

Costantino, A. Lisa, C. Campello, G. Squadrito, M. Levrero, G. Raimondo // Hepatology. - 2007. - v.45. - P.277-285.

145. Pollicino, T. Hepatitis B virus maintains its pro-oncogenic properties in the case of occult HBV infection / T. Pollicino, G. Squadrito, G. Cerenzia, I. Cacciola, G. Raffa, A. Craxi, F. Farinati, G. Missale, A. Smedile, C. Tiribelli, E. Villa, G. Raimondo // Gastroenterology. - 2004. - v.126(1). - P. 102-110.

146. Pourkarim, M.R. Molecular identification of hepatitis B virus genotypes/subgenotypes: revised classification hurdles and updated resolutions / M.R. Pourkarim, S. Amini-Bavil-Olyaee, F. Kurbanov, M. Van Ranst, F. Tacke // World J. Gastroenterol. - 2014. - v.20(23). - P. 7152-7168.

147. Pourkarim, M.R. Molecular characterization of hepatitis B virus strains circulating in Belgian patients co-infected with HIV and HBV: Overt and occult infection / M.R. Pourkarim, P. Lemey, S. Amini-Bavil-Olyaee, L. Houspie, J. Verbeeck, M. Rahman, P. Maes, E. Vanwijngaerden, F. Nevens, M. Van Ranst // J. Med Virol. -2011. - v.83. - P.1876-1884.

148. Pourkarim, M.R. Evolutionary analysis of HBV "S" antigen genetic diversity in Iranian blood donors: a nationwide study / M.R. Pourkarim, Z. Sharifi, A. Soleimani, S. Amini-Bavil-Olyaee, F.A. Elsadek, S. Sijmons, J. Vercauteren, G. Karimi, P. Lemey, P. Maes, S.M. Alavian, M. Van Ranst // J. Med Virol. - 2014. - vol.86(1). - P.144-155.

149. Power, J.P. HBV reactivation after fludarabine chemotherapy identified on investigation of suspected transfusion-transmitted Hepatitis B virus / J.P. Power, M.El Chaar, J. Temple, M. Thomas, D. Spillane, D. Candotti, J.P. Allain // J. Hepatol. - 2010.

- vol.53(4). - P.780-787.

150. Raffa, G. Analysis of occult hepatitis B virus infection in liver tissue of HIV patients with chronic hepatitis C / G. Raffa, S. Maimone, A. Cargnel, T. Santantonio, G. Antonucci, M. Massari, M. Schiavini, G. Caccamo, T. Pollicino, G. Raimondo // AIDS.

- 2007. - v.21. - P.2171-2175.

151. Raimondo, G. Statements from the Taormina expert meeting on occult hepatitis B virus infection / G. Raimondo, J. P. Allain, M. R. Brunetto, M. A. Buendia,

D. S. Chen, M. Colombo, A. Craxi, F. Donato, C. Ferrari, G. B. Gaeta, W. H. Gerlich, M. Levrero, S. Locarnini, T. Michalak, M. U. Mondelli, J. M. Pawlotsky, T. Pollicino, D. Prati, M. Puoti, D. Samuel, D. Shouval, A. Smedile, G. Squadrito, C. Trepo, E. Villa,

H. Will, A. R. Zanetti, F. Zoulim // J. Hepatol. - 2008. - v.49. - P.652-657.

152. Raimondo, G. Occult HBV infection / G. Raimondo, G. Caccamo, R. Filomia, T. Pollicino // Semin Immunopathol. - 2013. - v.35. - P.39-52.

153. Raimondo, G. Occult hepatitis B virus infection / G. Raimondo, T. Pollicino,

I. Cacciola // J. Hepatol. - 2007. - vol. 46. - P. 160-170.

154. Rizvi, M. Prevalence of genotype D in chronic liver disease patients with occult HBV infection in northern region of India / M. Rizvi, M. Azam, A. Sultan, I. Shukla, A. Malik, M.R. Ajmal, F. Khan, H. Sami // Indian J. Pathol. Microbiol. - 2014. -vol. 57(4). - P. 537-541.

155. Ruzibakiev, R. Risk factors and seroprevalence of hepatitis B virus, hepatitis C virus, and human immunodeficiency virus infection in Uzbekistan / R. Ruzibakiev, H. Kato, R. Ueda, N. Yuldasheva, T. Hegay, D. Avazova, F. Kurbanov, M. Zalalieva, L. Tuichiev, B. Achundjanov, M. Mizokami // Intervirology. - 2001. - vol. 44(6). - P. 327332.

156. Sagnelli, C. Occult HBV infection in the oncohematological setting / C. Sagnelli, M. Macera, M. Pisaturo, R. Zampino, M. Coppola, E. Sagnelli // Infection. -2016. - v.44(5). - P.575-582.

157. Samal, J. Molecular mechanisms underlying occult hepatitis B virus infection / J. Samal, M. Kandpal, P. Vivekanandan // Clin. Microbiol. Rev. - 2012. - v.25. -P.142-163.

158. Sarkar, N. Virological Characteristics of Acute Hepatitis B in Eastern India: Critical Differences with Chronic Infection / N. Sarkar, A. Pal, D. Das, D. Saha, A. Biswas, B. Bandopadhayay, M. Chakraborti, M. Ghosh, R. Chakravarty // PLoS One. -2015. - vol. 10(11). - P.e0141741. - Режим доступа: https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC4646492/

159. Seeger, C. Molecular biology of hepatitis B virus infection / C. Seeger, W.S. Mason // Virology. - 2015. - v.479-480C. - P.672-686.

160. Shafritz, D. A. Integration of Hepatitis B Virus DNA into the Genome of Liver Cells in Chronic Liver Disease and Hepatocellular Carcinoma — Studies in Percutaneous Liver Biopsies and Post-Mortem Tissue Specimens / D. A. Shafritz, D. Shouval, H. I. Sherman, S. J. Hadziyannis, M. C. Kew. // N. Engl. J. Med. - 1981. -v.305. - P.1067-1073

161. Shi, Y.-H. Correlation between hepatitis B virus genotypes and clinical outcomes / Y.-H. Shi // Jpn. J. Infect. Dis. - 2012. - v. 65, №6. - P.476-482.

162. Squadrito, G. Impact of occult hepatitis B virus infection on the outcome of chronic hepatitis C / G. Squadrito, I. Cacciola, A. Alibrandi, T. Pollicino, G. Raimondo // J. Hepatol. - 2013. - v.59(4). - P.696-700.

163. Tallo, T. Hepatitis B virus genotype D strains from Estonia share sequence similarity with strains from Siberia and may specify ayw4 / T. Tallo, H. Norder, V. Tefanova, T. Krispin, L. Priimagi, S. Mukomolov, M. Mikhailov, L. O. Magnius // J. Med. Virol. - 2004. - v. 74, №2. - P.221-227.

164. Tallo, T. D2: major subgenotype of hepatitis B virus in Russia and the Baltic region / T. Tallo, V. Tefanova, L. Priimagi, J. Schmidt, O. Katargina, M. Michailov, S. Mukomolov, L. Magnius, H. Norder // Journal of General Virology. - 2008. - v. 89. -P. 1829-1839.

165. Tatematsu, K. A genetic variant of hepatitis B virus divergent from known human and ape genotypes isolated from a Japanese patient and provisionally assigned to new genotype J / K. Tatematsu, Y. Tanaka, F. Kurbanov, F. Sugauchi, S. Mano, T. Maeshiro, T. Nakayoshi, M. Wakuta, Y. Miyakawa, M. Mizokami // J. Virol. - 2009. -v.83(20). - P.10538-10547.

166. Thakur, V. Profile, spectrum and significance of HBV genotypes in chronic liver disease patients in the Indian subcontinent / V. Thakur, R. C. Guptan, S. N. Kazim, V. Malhotra, S. K. Sarin // J. Gastroenterol. Hepatol. - 2002. - v. 17, №2. - P.165-170.

167. Thiers, V. Transmission of hepatitis B from hepatitis-B-seronegative subjects / V. Thiers, D. Kremsdorf, H. Schellekens, A. Goudeau, J. Sninsky, E. Nakajima, D. Mack, F. Driss, J. Wands, P. Tiollais, C. Brechot // The Lancet. - 1988. - v.332, №8623. - P.1273-1276.

168. Thio, C.L. HIV-1, hepatitis B virus, and risk of liver-related mortality in the multicenter cohort study (MACS) / C.L. Thio, E.C. Seaberg, R. Skolasky, J. Phair, B. Visscher, A. Muñoz, D.L. Thomas // Lancet. - 2002. - v.360. - P.1921-1926.

169. Thompson, J.D. CLUSTAL W: improving the sensitivity of progressive multiple sequence alignment through sequence weighting, position-specific gap penalties and weight matrix choice / J. D. Thompson, D. G. Higgins, T. J. Gibson // Nucleic Acids Res. - 1994. - v. 22, №22. - P.4673-4680.

170. Torbenson, M. Occult hepatitis B / M. Torbenson, D. L. Thomas // Lancet Infect. Dis. - 2002. - v.2. - P.479-486.

171. Tramuto, F. Occult hepatitis B infection in the immigrant population of Sicily, Italy / F. Tramuto, C.M. Maida, G.M. Colomba, P. Di Carlo, G. Mazzola, V. Li Vecchi, M. Affronti, G. Montalto, F. Vitale // J. Immigr Minor Health. - 2013. -vol.15(4). - P.725-731.

172. Vaezjalali, M. Hepatitis B viral DNA among HBs antigen negative healthy blood donors / M. Vaezjalali, S. Rashidpour, H. Rezaee, B. Hajibeigi, M. Zeidi, L. Gachkar, S. Aghamohamad, R. Najafi, H. Goudarzi // Hepat. Mon. - 2013. - v.13. -P.e6590.

173. Wong, D. K. Occult hepatitis B infection and HBV replicative activity in patients with cryptogenic cause of hepatocellular carcinoma / D. K. Wong, F. Y. Huang, C. L. Lai, R. T. Poon, W. K. Seto, J. Fung, I. F. Hung, M. F. Yuen // Hepatology. -2011. - v.54. - P.829-836.

174. Yim, H.J. Natural history of chronic hepatitis B virus infection: what we knew in 1981 and what we know in 2005 / H.J. Yim, A.S. Lok // Hepatology. - 2006. -v.43(2 Suppl 1). - P.S173-S181.

175. Yousif, M. Analysis of ultra-deep pyrosequencing and cloning based sequencing of the basic core promoter/precore/core region of hepatitis B virus using newly developed bioinformatics tools / M. Yousif, T.G. Bell, H. Mudawi, D. Glebe, A. Kramvis // PLoS One. - 2014. - v. 9, №4. - P. e95377. - Режим доступа: https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC3989311/

176. Yuen, M.F. Hepatitis B virus genotypes: natural history and implications for treatment / M.F. Yuen, C.L. Lai // Expert. Rev. Gastroenterol. Hepatol. - 2007. - v.1. -P. 321-328.

177. Zabransky, T. Post-Soviet Central Asia: a summary of the drug situation / T. Zabransky, V. Mravcik, A. Talu, E. Jasaitis // Int. J. Drug Policy. - 2014 - v.25(6). -P. 1186-1194.

178. Zampino, R. Hepatitis B virus burden in developing countries / R. Zampino, A. Boemio, C. Sagnelli, L. Alessio, L. E. Adinolfi, E. Sagnelli, N. Coppola / World J. Gastroenterol. - 2015. - v.21(42). - P.11941-11953.

179. Zarski, J.-P. Characteristics of patients with dual infection by hepatitis B and C viruses / J.-P. Zarski, B., Bohn A. Bastie, J.-M. Pawlotsky, M. Baud, F. Bost-Bezeaux, J. T. van Nhieu, J.-M. Seigneurin, C. Buffet, D. Dhumeaux // Journal of Hepatology. - 1998. - v.28(1). - P.27-33.

180. Zehender, G. Spatial and Temporal Dynamics of Hepatitis B Virus D Genotype in Europe and the Mediterranean Basin / G. Zehender, E. Ebranati, E. Gabanelli, R. Shkjezi, A. Lai // PLoS ONE. - 2012. - vol. 7. - P.e37198. - Режим доступа: https: //www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC3360700/

181. Zerbini, A. The characteristics of the cell-mediated immune response identify different profiles of occult hepatitis B virus infection / A. Zerbini, M. Pilli, C. Boni, P. Fisicaro, A. Penna, V. P. Di, T. Giuberti, A. Orlandini, G. Raffa, T. Pollicino, G. Raimondo, C. Ferrari, G. Missale // Gastroenterology. - 2008. - v. 134. - P. 1470-1481.

182. Zhang, H.W. Risk factors for acute hepatitis B and its progression to chronic hepatitis in Shanghai, China / H.W. Zhang, J.H. Yin, Y.T. Li, C.Z. Li, H. Ren, C.Y. Gu,

H.Y. Wu, X.S. Liang, P. Zhang, J.F. Zhao, X.J. Tan, W. Lu, S. Schaefer, G.W. Cao // Gut. - 2008. - v.57(12). - P.1713-1720.