Оценка влияния массовой вакцинации против гепатита В на генетическое разнообразие вируса гепатита В, заболеваемость и неблагоприятные исходы инфекции. тема диссертации и автореферата по ВАК РФ 03.02.02, кандидат наук Клушкина, Виталина Владимировна

• Клушкина, Виталина Владимировна
• кандидат наук
• 2013

Оглавление диссертации кандидат наук Клушкина, Виталина Владимировна

ОГЛАВЛЕНИЕ

СПИСОК СОКРАЩЕНИЙ

ВВЕДЕНИЕ

ГЛАВА 1 ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ

1.1. Заболеваемость острым гепатитом В и хроническим гепатитом В в разных регионах Российской Федерации

1.2. Вирусный гепатит В - этиология, патогенез, клиника (краткая характеристика)

1.3. Генотипы и серотипы вируса гепатита В, мутации в HBsAg

1.4. Вакцины против гепатита В. Схемы вакцинации

1.5. Защитный гуморальный ответ на вакцинацию против ГВ. Факторы, влияющие на развитие поствакцинального ответа

1.6. Длительность сохранения защитного поствакцинального иммунитета к гепатиту В

1.7. Бустерная вакцинация

1.8. Влияние вакцинации против ГВ на заболеваемость ГВ

1.9. Методы оценки эффективности вакцинации

ГЛАВА 2: МАТЕРИАЛЫ И МЕТОДЫ ИССЛЕДОВАНИЯ

2.1. МАТЕРИАЛЫ ИССЛЕДОВАНИЯ

2.2. МЕТОДЫ ИССЛЕДОВАНИЯ

2.2.1. Определение серологических маркеров ВГВ-инфекции

2.2.2. Определение молекулярных маркеров ВГВ-инфекции

2.2.3. Математическая модель

2.2.4. Оценка влияния вакцинации против ГВ на среднюю продолжительность жизни населения

2.2.5. Методы статического анализа результатов исследований

РЕЗУЛЬТАТЫ ИССЛЕДОВАНИЯ

ГЛАВА 3. ЧАСТОТА ВЫЯВЛЕНИЯ МАРКЕРОВ ИНФИЦИРОВАНИЯ ВГВ СРЕДИ УСЛОВНО ЗДОРОВОГО НАСЕЛЕНИЯ РОССИЙСКОЙ ФЕДЕРАЦИИ

ГЛАВА 4. ГЕНЕТИЧЕСКОЕ РАЗНООБРАЗИЕ ВГВ В РЕГИОНАХ

РОССИЙСКОЙ ФЕДЕРАЦИИ

ГЛАВА 5. ОЦЕНКА ВЛИЯНИЯ ВАКЦИНАЦИИ ПРОТИВ ГЕПАТИТА В в РОССИЙСКОЙ ФЕДЕРАЦИИ

ОБСУЖДЕНИЕ ПОЛУЧЕННЫХ РЕЗУЛЬТАТОВ

ВЫВОДЫ

ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ

СПИСОК ЛИТЕРАТУРЫ

Введение диссертации (часть автореферата) на тему «Оценка влияния массовой вакцинации против гепатита В на генетическое разнообразие вируса гепатита В, заболеваемость и неблагоприятные исходы инфекции.»

ВВЕДЕНИЕ

Актуальность проблемы

Вирусный гепатит В (ГВ) - одна из наиболее серьезных и актуальных проблем здравоохранения. По широте распространения, уровню заболеваемости, тяжести течения и частоте развития хронических форм с переходом в цирроз (ЦП) и гепатоцеллюлярную карциному (ГЦК), причиняемому экономическому ущербу гепатит В занимает в России одно из ведущих мест в инфекционной патологии человека [24].

Безопасные и эффективные вакцины для профилактики гепатита В стали доступны для массового использования начиная с 1981 г. В 1992 г. Всемирная Организация Здравоохранения (ВОЗ) рекомендовала всем странам включить массовую вакцинацию новорожденных в государственные календари профилактических прививок. Почти 10 лет спустя, в 2003 г. 151 (79%) из 192 стран приняли универсальную стратегию вакцинации против гепатита В, которая включает вакцинацию новорожденных, подростков, медицинских работников и групп населения, имеющих повышенный риск инфицирования вирусом гепатита В (ВГВ) [99].

С 1998 года приказом Министерства Здравоохранения Российской Федерации № 375 от 18.12.1997 введен новый календарь профилактических прививок, в который впервые включена вакцинация против ГВ. В 2001 г. в календарь профилактических прививок включена, помимо иммунизации всех новорожденных в первые 24 часа жизни, вакцинация подростков 13 лет, а также лиц, составляющих группы риска.

С 1 января 2006 года стартовал национальный проект «Здоровье». В рамках этого проекта было запланировано провести массовую вакцинацию населения Российской Федерации (РФ). На 01.07.2010 по стране в целом привито 45 млн. взрослых в возрасте 18-59 лет [15].

Проведение глобальных противоэпидемических мероприятий приводит к необходимости их постоянной и всесторонней оценки. Положительное влияние массовой вакцинации можно оценивать по снижению частоты

выявления маркеров инфицирования вирусом гепатита В среди населения и уровня заболеваемости острым гепатитом В (ОВГ) и хроническим гепатитом В (ХВГ), а также смертности от ГВ и его исходов. Существует еще один показатель, на который массовая вакцинация не может не оказывать своего влияния. Этот показатель - средняя продолжительность жизни (СПЖ) населения.

В Российской Федерации целенаправленного изучения влияния вакцинопрофилактики против ГВ на расчетные показатели поражения населения заболеванием и его неблагоприятными исходами, а также на величину СПЖ населения ранее не проводилось.

При проведении массовой иммунизации приобретает особое значение феномен генетической изменчивости ВГВ. Благодаря особенностям механизма репликации вируса, включающей этап обратной транскрипции, геном ВГВ обладает очень высокой степенью вариабельности, наибольшей среди ДНК-содержащих вирусов [24]. Появление в геноме ВГВ мутаций, связанных с «вакцинным бегством», которые позволяют уходить от вакцин-ассоциированного иммунного ответа, дает вирусу преимущество в условиях вакцинации против ГВ. Поэтому актуальным становится изучение распространенности таких мутаций и оценка степени угрозы, которую они могут представлять для программы массовой иммунизации.

Вышеизложенное определило цели и задачи исследования.

ЦЕЛЬ ИССЛЕДОВАНИЯ

Дать характеристику генетического разнообразия вируса гепатита В и оценить влияние массовой вакцинации против гепатита В на заболеваемость, неблагоприятные исходы инфекции и на СПЖ населения в России.

Для достижения поставленной цели определены следующие задачи: 1. Определить частоту выявления маркеров ГВ в разных возрастных группах населения в регионах РФ с различным уровнем заболеваемости ГВ, а также в группах, представляющих особое значение с точки зрения

распространения, хронизации инфекции и развития ее неблагоприятных исходов - среди детей в возрасте до пяти лет включительно, женщин детородного возраста и взрослых в возрасте от тридцати лет и старше;

2. Изучить генетическое разнообразие ВГВ, циркулирующего в обследованных регионах РФ, определить распространенность мутаций в геноме ВГВ, связанных с «вакцинным бегством» и оценить степень угрозы с их стороны для программы массовой вакцинации против ГВ;

3. Оценить с помощью математической модели влияние вакцинации против гепатита В на частоту развития неблагоприятных исходов инфекции, а также на СПЖ населения в России.

Научная новизна работы

Впервые показано сохранение риска перинатального заражения новорожденных, связанного с наличием недиагностированной ВГВ-инфекции у женщин детородного возраста.

Впервые продемонстрировано, что проводимая в РФ на протяжении 10 лет вакцинация против ГВ не привела к значительному увеличению доли мутантных вариантов ВГВ, связанных с «вакцинным бегством», их доля среди изолятов ВГВ составляет 3,2%. Также показано, что выявленные мутации в геноме ВГВ не оказывают значимого влияния на эффективность массовой вакцинации против ГВ и диагностики ВГВ с помощью современных тест-систем для выявления HBsAg.

Впервые, с помощью стандартной математической модели, проведена оценка положительного влияния вакцинации против ГВ на заболеваемость ГВ и смертность от ГВ и его исходов. Продемонстрировано, что регистрируемый в РФ уровень охвата новорожденных вакцинацией против ГВ, при введении первой дозы в первые 24 часа жизни, может обеспечить снижение заболеваемости острым и хроническим ГВ и ВГВ-ассоциированной смертности на 91% - 95%. Установлено, что охват >95% новорожденных вакцинацией против ГВ позволяет предотвратить снижение

Практическая значимость и внедрение результатов

Результаты определения серотипов вируса гепатита В циркулирующих на территории РФ позволяют рекомендовать проведение вакцинации против гепатита В в РФ вакцинами содержащими серотипы ау и ad.

На основании полученных данных об отсутствии увеличения распространенности мутантных вариантов ВГВ, связанных с «вакцинным бегством», в условиях массовой иммунизации против ГВ, представляется нецелесообразным изменение антигенных структур используемых вакцин и включение в них мутантных вариантов HBsAg.

Результаты оценки распространенности маркеров гепатита В среди условно здорового населения РФ показали необходимость продолжения вакцинации новорожденных против гепатита В с охватом >95% детей до года трех-дозовой вакцинацией на всей территории РФ.

Результаты оценки распространенности маркеров ГВ среди женщин детородного возраста в РФ показали необходимость введения новорожденным первой дозы вакцины против гепатита В в первые сутки после рождения.

Апробация работы

Материалы диссертационной работы доложены и обсуждены на международном конгрессе по вирусным гепатитам (13th International Symposium on Viral Hepatitis and Liver Disease (март 2009 г., Вашингтон), на конференции молодых ученых Института полиомиелита и вирусных энцефалитов им. М.П. Чумакова РАМН (апрель 2009 г., Москва), на Российской научно-практической конференции с международным участием «Вирусные гепатиты - эпидемиология, диагностика, лечение и профилактика» (май 2009 г., Москва), на научно-практической конференции «Актуальные проблемы медицинской вирусологии» (ноябрь 2009 г., Москва),

на международном конгрессе по вирусным гепатитам (14th International Symposium on Viral Hepatitis and Liver Disease, (22-25 июня 2012., Шанхай)).

Апробация диссертации состоялась 16 мая 2013 г. на заседании Ученого совета Института полиомиелита и вирусных энцефалитов им. М.П. Чумакова РАМН (протокол № 2 от 16 мая 2013 г.).

Научные положения, выносимые на защиту

1. Среди условно здорового населения РФ сохраняется высокая распространенность ВГВ-инфекции.

2. В РФ существует реальная опасность перинатального заражения новорожденных, так как среди женщин детородного возраста выявляются маркеры ГВ (HBsAg и HBeAg).

3. Разнообразие и структура генотипов и серотипов ВГВ на территории РФ за последние 10 лет в условиях проводимой вакцинации против ГВ не изменились.

4. Проведение в РФ на протяжении 10 лет вакцинации против ГВ не привело к значительному увеличению доли мутантных вариантов ВГВ, связанных с «вакцинным бегством». Циркулирующие на территории РФ мутантные формы ВГВ не оказывают значимого влияния на эффективность массовой вакцинации против ГВ и диагностики ВГВ с помощью современных тест-систем для выявления HBsAg.

5. Охват 96,1% - 99,6% новорожденных вакцинацией против ГВ с введением первой дозы в первые 24 часа жизни приводит к снижению заболеваемости острым и хроническим ГВ и ВГВ-ассоциированной смертности на 91-95%.

Публикации по теме диссертации

По теме диссертации опубликовано 5 научных работ, в том числе 4 статьи - в реферируемых журналах ВАК.

Объем и структура диссертации

Диссертация изложена на 120 страницах текста, состоит из введения, обзора литературы, описания материалов и методов исследования, 4 глав

собственных исследований и обсуждения полученных результатов, заключения, выводов, практических рекомендаций и списка литературы, включающего 26 отечественных и 77 зарубежных источников. Диссертационная работа иллюстрирована 16 таблицами, 30 рисунками.

ГЛАВА 1 ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ

1.1. Заболеваемость острым гепатитом В и хроническим гепатитом В в разных регионах Российской Федерации

Гепатит В является социально-значимой инфекцией, это связано с его широким и повсеместным распространением, а также тяжелыми отдаленными последствиями этого заболевания - циррозом печени и гепатоцеллюлярной карциномой. В зависимости от частоты выявления основного маркера инфицирования вирусом гепатита В - поверхностного антигена (HBsAg) различают гиперэндемичные регионы - частота выявления HBsAg среди условно здорового населения в них равна или превышает 8%, среднеэндемичные - частота выявления HBsAg в них составляет 2-7% среди условно здорового населения, и низкоэндемичные регионы - частота выявления НВ8А§ в них среди условно здорового населения менее 2% [64].

Так как в Российской Федерации частота выявления HBsAg среди условно здорового населения составляет 1,6% - 4,6 %, ее относят к регионам со средней эндемичностью по ГВ. Однако на территории страны имеются регионы, такие как Республика Тыва, которые являются гиперэндемичными по ГВ, так как частота выявления HBsAg среди условно здорового населения достигает 9,4 % [25].

Еще одним важными показателем интенсивности циркуляции ВГВ является регистрируемая заболеваемость острым и хроническим ГВ.

В 1999г. показатель заболеваемости ОГВ достиг 43,8 случаев на 100 ООО населения, что должно было привести к увеличению числа больных хроническими формами инфекции с исходами в цирроз печени и ГЦК. Но в 2000г. было зарегистрировано небольшое снижение заболеваемости ОГВ до

42,5 случаев на 100 ООО населения, а в последующие годы наблюдалось стойкое снижение заболеваемости ОГВ. В 2008г. показатель заболеваемости ОГВ в стране составил всего 4,0 случаев на 100 000 населения, а в 2011г. -1,7 случаев на 100 000 населения, что является рекордно низким за все годы наблюдения (Рисунок 1) [21].

Годы

Рисунок 1. Динамика заболеваемости ОГВ в РФ в 1999-2011 гг.

Снижение заболеваемости ОГВ наблюдается с 2001г. во всех федеральных округах страны (Рисунок 2). За 12 лет показатели заболеваемости снизились во много раз. При этом отмечается синхронность кривых заболеваемости ОГВ на разных территориях РФ [21].

Годы

УФО......СФО -«-СЗФО -н=—ЦФО--ПФО -Ш-ЮФО ДВФО

Рисунок 2. Динамика заболеваемости ОГВ в отдельных округах РФ в 1999-2011 гг.

Благоприятная тенденция к снижению заболеваемости ОГВ. наблюдаемая в настоящее время, обусловлена действием рядом факторов. Внешними факторами, которые способствовали снижению заболеваемости ОГВ, являются внедрение скрининга донорской крови на НВ$А§ и начало массовой вакцинации против ГВ.

Вакцинация против ГВ была включена в Национальный календарь профилактических прививок в декабре 1997г. приказом Минздрава РФ №375, что в дальнейшем (в сентябре 1998г.) было закреплено в Федеральном законе «Об иммунопрофилактике инфекционных болезней».

Еще одним фактором, повлиявшим на снижение заболеваемости ОГВ в РФ, является уменьшение числа инъекционных наркоманов. Рост заболеваемости ОГВ, отмечавшийся в конце 1990-х гг., был связан с ростом в стране внутривенной наркомании. Доля наркозависимых лиц среди

1997 1998 1999 2000 2001 2002 2003 2004 2005 2006 2007 2008

Годы

Рисунок 3. Удельный вес заражений при инъекционном введении психотропных препаратов в структуре путей передачи ВГВ в РФ в 1997 - 2008 гг.

Несмотря на снижение заболеваемости ОГВ, наблюдаемое в настоящее время в РФ, не наблюдается снижения заболеваемости впервые выявленным хроническим ГВ. На фоне активного распространения ГВ в 1999г. в стране началась официальная регистрация хронических гепатитов. Регистрируемый рост заболеваемости впервые выявленным ХГВ в 1999 - 2001гг был результатом объективного роста числа хронических случаев инфекции, который в свою очередь был следствием роста числа случаев ОГВ, а также результатом улучшения диагностики, которое позволило выявить накопившихся в РФ случаи ХГВ.

Рисунок 4. Динамика заболеваемости ХГВ в РФ в 1999 - 2011 гг.

Важно отметить, что показатели заболеваемости ХГВ в разных округах РФ значительно отличаются. Динамика регистрации новых случаев впервые выявленного ХГВ в Федеральных округах страны в 1999 — 2011 гг отражена на рисунке 5 [21].

Годы

*-УФО -♦-СФО —СЗФО —«-ЦФО---ПФО —ЮФО —ДВФО

Рисунок 5. Динамика заболеваемости ХГВ в отдельных округах РФ в 1999-2011 гг.

Все 12 лет регистрации самые низкие показатели заболеваемости ХГВ отмечались в Центральном и Южном ФО, то есть в регионах с наименьшими показателями заболеваемости ОГВ в предшествующие годы. В СевероЗападном и Дальневосточном ФО регистрировалось самое большое количество случаев заболевания ХГВ. В 2005 - 2008гг. самые высокие показатели заболеваемости ХГВ стабильно регистрировались в СевероЗападном ФО (27,4 - 31,1 случаев на 100 000 человек). Среднее положение по заболеваемости ХГВ занимают Уральский, Сибирский и Поволжский ФО. Не смотря на высокую заболеваемость ОГВ в этих округах в предшествующие годы, эти три региона не заняли ведущие места по заболеваемости ХГВ. Это может объясняться несколькими причинами. В первую очередь, доступностью и качеством клинико-диагностического обследования на разных территориях РФ. Стандартизация подходов к

постановке диагноза ХГВ во всех регионах требует, несомненно, длительного времени. Кроме того, в округах можно выделять отдельные территории, особенно неблагополучные по ХГВ. В Сибирском ФО и Дальневосточном ФО такими территориями являются Республики Тыва и Саха (Якутия), в которых заболеваемость ХГВ в 2011 гг. составила 54,88 и 34,22 случаев на 100 ООО населения соответственно, по сравнению с 14,18 и 23,69 случаев на 100 000 человек соответственно, зарегистрированными в 2011 г. по этим округам [21].

Высокий уровень заболеваемости ХГВ, регистрируемый в РФ является причиной общей высокой нагрузки ВГВ на популяцию и большого количества источников инфекции в популяции. Это определяет значимость внедрения и реализации программы массовой вакцинации для защиты восприимчивых лиц.

1.2. Вирусный гепатит В - этиология, патогенез, клиника (краткая

характеристика)

ГВ - широко распространенная инфекция человека, вызываемая вирусом гепатита В; в клинически выраженных случаях характеризуется симптомами острого поражения печени и интоксикацией, отличается многообразием клинических проявлений и исходов заболевания [1].

ВГВ относят к семейству Нерас1псытс1ае, к роду Ог(ИоИерас1паУ1гш. Основными характеристиками вирусов, составляющих это семейство, являются:

• преимущественный гепатотропизм;

• развитие персистирующей инфекции;

• возникновение вирус-ассоциированного первичного рака печени;

• наличие двухцепочечной ДНК (наименьшей из всех ДНК-сод ержащих вирусов, длиной около 3200 нуклеотидов);

• размер частицы - 40-48 нм;

• система репликации, включающая этап обратной транскрипции; Морфологически ВГВ представляет собой сложную сферическую частицу с диаметром 40^48 нм (в среднем - 42 нм). Частица состоит из ядра -нуклеокапсида, диаметром 28 нм, внутри которого находится двухцепочечная ДНК, концевой белок и фермент ДНК-полимераза Билипидный слой с интегрированными вирусными белками окружает икосаэдрический капсид (Т=4) (Рисунок 6).

Рисунок 6. Строение вириона ВГВ.

Нуклеиновая кислота ВГВ представлена двухцепочечной кольцевой молекулой ДНК, протяженностью около 3200 п.н. Геном вируса включает в себя четыре гена: 8-ген (кодирующий HBsAg), состоящий из трех участков Рге-81, Рге-82 и 8; С-ген (кодирующий HBcAg), состоящий из участков Рге-С и С; Р-ген, кодирующий ДНК-полимеразу, обладающую функцией обратной транскриптазы; Х-ген, отвечающий за синтез Х-белка (Рисунок 7). Высокая информативная емкость ДНК ВГВ обеспечивается тем, что открытые рамки считывания частично перекрывают друг друга. ДНК ВГВ способна встраиваться (интегрировать) в клеточный геном и сохраняться в нем на протяжении многих лет.

СЖР1

1_-цепьДНК

,епь

нуклеотиды

пре-Б-зона

(ЖР2; Б-ген

01^4; Х-ген

Рисунок 7. Строение генома вируса гепатита В

Внутри нуклеокапсида ВГВ, помимо вирусной ДНК, находится ДНК-полимераза. Этот фермент необходим для достройки одноцепочечного участка короткой цепи ДНК ВГВ внутри вирусной частицы, а также для репликации вируса в гепатоците, в ходе которой происходит образование РНК-репликативного посредника (прегенома) с одновременной транскрипцией и трансляцией.

В ходе проникновения в клетку происходит удлинение (достраивание) короткой ("плюс") цепи ДНК. В ядре клеточная ДНК-зависимая РНК-полимераза синтезирует РНК размером 3500 нуклеотидов (прегеном) и мРНК, меньшие по размерам, для синтеза вирусных белков. Затем прегеном и вирусная ДНК-полимераза упаковываются во вновь синтезированный капсид, который переносится в цитоплазму. Здесь и происходит обратная транскрипция прегенома. На нем синтезируется новая "минус"-нить ДНК.

После завершения синтеза "миус"-нити ДНК прегеномная РНК разрушается. Вирионная ДНК-полимераза на "минус"-цепи синтезирует "плюс"-цепь. Вирусная ДНК, теперь уже двухцепочечная, может существовать в клетке довольно долго и возвращаться в ядро для следующего цикла репликации. Если новая вирусная частица не подвергается дальнейшей репликации, то сформировавшийся нуклеокапсид, проходя через мембрану клетки, покрывается суперкапсидом, отпочковывается от клетки, и в нем немедленно прекращается удлинение короткой "плюс"-цепи ДНК. Вот почему длина этой нити варьирует. При типичной острой форме гепатита В в крови последовательно появляются следующие серологические маркеры: HBsAg, HBeAg и антитела (IgM, IgG): анти-HBcAg. анти-HBeAg и анти-HBsAg [61].

Характерной особенностью ВГВ является формирование в процессе репликации избытка субвирусных частиц, которые состоят из билипидного слоя мембраны клетки, экспрессирующих на поверхности HBsAg. Количество таких частиц достигает 1014на мл сыворотки крови [55].

Считается, что ВГВ является одним из самых изменчивых ДНК-содержащих вирусов, частота синонимических замен в геноме ВГВ составляет 4.57 х 10-5/ сайт/ год [80]. Сложный цикл репликации ВГВ, включающий этап обратной транскрипции, обеспечивает его повышенный мутационный потенциал. Идентифицированы варианты ВГВ, имеющие мутации во всех генах вируса. В настоящее время описано более 150 мутантных вариантов ВГВ [78].

Одним из основных свойств вируса, обеспечивающего широкое распространение ВГВ, является его высокая инфекционность. Для заражения ГВ достаточно от 10 до 100 частиц вируса. Концентрация вирусных частиц в сыворотках крови с наличием HBsAg колеблется от Ю10 частиц в 1 мл до количеств, не доступных выявлению с помощью иммунной электронной микроскопии. Некоторые сыворотки крови с наличием ВГВ инфекционны

7 ft

даже в разведениях 10'—10 . ВГВ удается обнаружить во всех половых секретах инфицированного человека. Считают, что ВГВ в 100 раз более

инфекционен, чем ВИЧ. Высокая устойчивость ВГВ к различным воздействиям внешней среды также обеспечивает широкое распространение ГВ. ВГВ попадает в организм человека непосредственно в кровь (при парентеральных вмешательствах, гемотрансфузиях) или через слизистые оболочки, повреждения кожного покрова (при половых контактах, тесном бытовом контакте), вертикальной передаче, вызывая первичную вирусемию . Спектр проявлений инфекции, вызванной ВГВ, многообразен. От острого гепатита (включая молниеносную, или фульминантную форму) до хронического гепатита, который может переходить в ЦП и первичный рак печени [24].

Наиболее частым вариантом течения является острая циклическая форма, при которой выделяют четыре периода: инкубационный, продромальный (преджелтушный), желтушный (разгар заболевания) и реконвалесценцию. По тяжести заболевания ОГВ подразделяют на гепатит, имеющий легкое, среднетяжелое, тяжелое течение, включая и фульминантный гепатит, который в большинстве случаев заканчивается смертью больного. У взрослых и детей старшего возраста обычно острый гепатит протекает в легкой и среднетяжелой форме. В большинстве случаев ОГВ заканчивается выздоровлением. В реконвалесцента сохраняются антитела к HBsAg и HBcAg вируса ГВ, которые могут циркулировать многие годы [1].

В 5-10% случаев заболевание принимает затяжное или персистирующее течение. Развитие ХГВ зависит от возраста, когда произошло заражение. При перинатальном инфицировании (особенно, если мать имеет HBeAg) ХГВ развивается в 90% случаев, при инфицировании в возрасте от одного до пяти лет - в 20-50%, а среди взрослых - у 5% [56].

Хронический гепатит В - длительное воспалительное поражение печени вызванное ВГВ, которое может переходить в более тяжелое заболевание - цирроз, оставаться без изменений или регрессировать под влиянием лечения или спонтанно. Основными критерием для причисления

заболевания к ХГВ является сохранение диффузного воспаления печени более 6 месяцев. В большинстве случаев ХГВ протекает бессимптомно. [1].

Результатом активно протекающего процесса с развитием тяжелых осложнений (ЦП и ГЦК) может стать полная потеря трудоспособности. При проведении исследования на Тайване было показано, что процент умерших от цирроза печени или первичного рака среди больных ХГВ составляет от 15% до 25% [63].

1.3. Генотипы и серотипы вируса гепатита В, мутации в HBsAg.

Непосредственное отношение к вакцинопрофилактике ГВ, имеет изучение генетического и серотипического разнообразия вируса. На основании степени различия нуклеотидной последовательности полного генома, превышающей 8%, или 4,1 % при анализе нуклеотидных последовательностей Б-гена происходит классификация ВГВ на генотипы. [77].

Различают 8 генотипов ВГВ, обозначаемых латинскими буквами А - Н, которые в свою очередь разделяют на субгенотипы, которые обозначают цифрами (А1, А2, В1 и т.д.). Исследования по молекулярной эпидемиологии ВГВ показали, что генотип А наиболее распространен в Северо-Западной Европе, Северной Америке и Африке. Генотипы В и С циркулируют в Азии. Генотип Э является наиболее распространенным во всем мире, встречается на всех континентах, однако преобладает в Средиземноморском регионе, Ближнем Востоке и Индии. Генотип Е выявлен в Африке, генотип Б -преимущественно в Новом Свете. Генотип О описан в Северной Америке и во Франции, а генотип Н - в Центральной Америке, Мексике и США (Калифорнии), и как и генотип Б, считается генотипом аборигенного населения Америки [44] .

В 1970-е гг. с помощью метода иммунодиффузии была установлена серологическая гетерогенность ВГВ. Было показано, что антигенный комплекс НВзА§ включает в себя несколько детерминант: общую

детерминанту - а (идентифицировано три пары ее варианта - а1, а2 и аЗ), две пары аллельных или подтиповых детерминант (Л или у иг или м? (четыре варианта — м?1,м?2,м?3,м>4) и дополнительные (минорные) детерминанты х, £ п, g, к, д. Сочетание антигенных детерминант НВзА£ определяет его серотип. Выделено девять основных серотипов ВГВ (аун>], аут>2, аум>3, аум?4, ауг, а<Лщ, ас1гц+, ас1\м2, асЫ?4) и пять более редких (смг, ас1гм, ас1уг, а(Лул>, снЛулчг) [24].

Позднее была установлена молекулярная основа серологических различий ВГВ. Оказалось, что вариации в аминокислотной последовательности продукта Б-гена в позициях 122 и 160 определяют специфичность (Л/у и м?/г, соответственно [79], а основание в позиции 127 влияет на выбор субдетерминант а, обозначаемых как \vJZw2, м>3 и м>4 [77]. Аминокислоты, определяющие иммунологические детерминанты НВзА£, приведены в таблице 1.

Таблица 1. Аминокислоты, определяющие иммунологические детерминанты HBsAg [86].

Позиция Аминокислота Детерминанта

122 Ьуэ £>

122 А^ Г

127 Рго м>1 */и>2

127 ТЬг м>3

127 Ьеи/11е м>4

160 Ьуэ ¡V

160 Ащ Я

* для реактивности по м>1 также необходимо присутствие аминокислот А^122, РЬе 134 и/или А1а159

С точки зрения вакцинопрофилактики ГВ наиболее важным вопросом является генетическая изменчивость ВГВ в участке д-детерминанты.

Протективный иммунитет, образующийся в результате вакцинации, обусловлен выработкой нейтрализующих HBsAg антител (анти-НВз), специфичных к дг-детерминанте. Выработка нейтрализующих антител к а-детерминанте обеспечивает перекрестную защиту от ВГВ всех генотипов. Прекращение ВГВ-инфекции почти всегда связано с сероконверсией НВ8А£ на анти-НВз. Однако в некоторых спорадических случаях заболевания ГВ, развившихся несмотря на проведенную вакцинацию, у пациентов одновременно выявляются HBsAg и анти-НВз

Общая для всех вариантов ВГВ а детерминанта является основным иммуногенным эпитопом HBsAg. Она расположена между аминокислотными позициями 122 и 137, и 139 и 149 [47] и формирует две конформационных петли, поддерживаемые несколькими дисульфидными связями (Рисунок 8) [28].

Список литературы диссертационного исследования кандидат наук Клушкина, Виталина Владимировна, 2013 год

СПИСОК ЛИТЕРАТУРЫ

1. Балаян М.С., Михайлов М.И. Энциколопедический словарь - Вирусные гепатиты. - М.: Амипресс. - 1999.

2. Бехтемиров Т.А. Успехи и проблемы вакцинопрофилактики гепатита В // Вакцинация. - 2001. - №3 (15). - С.4-5.

3. Брико Н.И. Критерии оценки эффективности вакцинации //Лечащий врач, - 2001.-№3

4. Вакцины против гепатита В. Документ по позиции ВОЗ // Еженедельный эпидемиологический бюллетень. - 2004. - №28.

5. Вирусные гепатиты в Российской Федерации. - 2009. - Справочник. Под редакцией Г.Г.Онищенко и А.Б.Жебруна. - СПб.: НИИЭМ им. Пастера. - 2009. - 220 с.

6. Вирусные гепатиты в Российской Федерации 2010. Справочник. Под редакцией Г.Г. и А.Б. Жербуна. - СПб.: НИИЭМ им. Пастера - 2010. -204 с.

7. Вирусные гепатиты в Российской Федерации. Аналитический обзор. Под ред. А. Б. Жебруна. - СПб.:НИИЭМ им. Пастера. - 2006. - №6.

8. Гордейчук И.В. Скрытая инфекция, вызванная вирусом гепатита В: эпидемиологическая, вирусологическая и клинико-морфологическая характеристика. Дис. ...к-та мед. наук - М.. - 2010 - 115с.

9. Данные Федеральной государственной статистической службы (Росстат): http://www.gks.ru

Ю.Михайлов М.И., Ильченко Л.Ю., Онищенко Г.Г. и др. Вакцинация против гепатита В, реализуемая в рамках национального проекта «Здоровье» и ее влияние на продолжительность жизни // Сборник тр. ИПВЭ «Медицинская вирусология». - том XXV 2008. - стр. 200-216.

11. Кузин С.Н., Заботина Е.Е., Забелин H.H., Кудрявцева E.H. и др. Неоднородность вируса гепатита В и диагностические возможности современных тест-систем для выявления HBsAg // Журнал

12.Мануйлов В.А., Нетесова И.Г., Осипова Л.П., Шустов A.B., Баяндин РБ, Кочнева Г.В., C.B. Нетесов. Генетическая вариабельность изолятов вируса гепатита В среди населения Ямало-Ненецкого автономного округа // Молекулярная генетика, микробиология и вирусология. -2005. - №4. - С.30 - 4.

13. Нетесова И.Г., Свенсон П.Д., Осипова Л.П., Губина М.А., Посух О.Л., Нетесов C.B. и др. Определение подтипов HBsAg вируса гепатита В в Западной Сибири // Медицинская вирусология. - 2003. - 71(2): 183-7.

14. О мероприятиях, направленных на ликвидацию острого гепатита В в Российской Федерации. Постановление № 34 от 30.05.2012

15. О ходе иммунизации населения в рамках национального календаря профилактических прививок. Национальный проект «Здоровье» . Протокол № 13от 20.07. 2010.

16. Письмо Федеральной службы по надзору в сфере защиты прав потребителей и благополучия человека № 01/21-8-32 от 10.01.2008 «О тактике иммунизации против гепатита В при удлинении интервалов между прививками».

17. Приказ Министерства здравоохранения и социального развития РФ от 31 января 2011 г. №51н. Об утверждении национального календаря профилактических прививок и календаря профилактических прививок по эпидемическим показаниям.

18. Рудакова A.B., Лобзин Ю.В., Хвещук П.Ф. Противовирусная терапия хронического гепатита В: анализ эффективности затрат // Клинические микробиология антимикробиология химиотерапия. - 2002. - 1(4): 50 -60.

19. Сведения о выполнении сетевого графика реализации приоритетного национального проекта «Здоровье» на 1 января 2011 года

20. Сведения о контингентах детей, подростков и взрослых, привитых против инфекционных заболеваний. Форма федерального статистического наблюдения №6.

21. Сведения об инфекционных и паразитарных заболеваниях. Форма федерального статистического наблюдения №2

22. Храпунова И. А. Состояние внутрибольничной инфекционной заболеваемости медицинских работников в лечебно-профилактических учреждениях Москвы // Эпидемиология и инфекционные болезни. -2002. - №2. - С.20-23.

23. Червонская Г.П. Календарь прививок - ошибка медицины XX века. -М.: Иммунология. - 2006. - 122с.

24. Шахгильдян И.В., Михайлов М.И., Онищенко Г.Г. Парентеральные вирусные гепатиты (эпидемилогия, диагностика, профилактика). - М.: ГОУ ВУНМЦ МЗ РФ. - 2003. - 384 с.

25. Шахгильдян И.В., Михайлов М.И., Хухлович П.А., Ясинский А.А., Лыткина И.Н., Храпунова И.А., Шулакова Н.М., Башкова В.В., Романенко В.В. Современная эпидемиологическая характеристика гепатита В // Гастроэнтерология. - 2006. - №2

26. Эпидемиологический надзор за гепатитом В: Методические указания. - М.: Федеральный центр гигиены и эпидемиологии Роспотребнадзора. -2011.-47с.

27. Alper СА, Kruskall MS, Marcus-Bagley D, et al Genetic prediction of nonresponse to hepatitis В vaccine. N Engl J Med. - 1989. - 321(11):708-712.

28. Ashton-Rickardt PG, Murray K. Mutants of the hepatitis В virus surface antigen that define some antigenically essential residues in the immunodominant a region. J Med Virol. - 1989. -Nov;29(3): 196-203.

29. Atkinson W, Pickering LK, Schwartz B, et al. General Recommendations on Immunization // Recommendations of Advisory Committee on

Immunization Practices and the American Academy of Family Physicians.

- 2002. - 51(RR02):1 - 36.

30. Averhoff F, Mahoney F, Coleman P, et al: Immunogenicity of hepatitis B vaccines: implications for persons at occupational risk of hepatitis B virus infection. Am J Prev Med. - 1998; 15(l):l-8.

31. Banatvala J, Van Damme P, Oehen S. Lifelong protection against hepatitis B: the role of vaccine immunogenicity in immune memory. Vaccine. - 2000

- 19:877-85.

32. Banatvala JE, Van Damme P: Hepatitis B vaccine-do we need boosters. J Viral Hepat. - 2003. - 10(1): 1-6.

33. Bruguera M, Cremades M, Salinas R, et al: Impaired response to recombinant hepatitis B vaccine in HIV-infected persons. J Clin Gastroenterol. - 1992. - 14(l):27-30.

34. Bryan JP, Sjogren MH, Perine PL, Legters LJ: Low-dose intradermal and intramuscular vaccination against hepatitis B. Clin Infect Dis. -1992. -14(3):697-707.

35. Carman W.F. The clinical significance of surface antigen variants of hepatitis B virus // J. Viral Hepat. - 1997. - N. 4. - P. 11-20.

36. Centers for Disease Control and Prevention. A comprehensive immunization strategy to eliminate transmission of hepatitis B virus infection in the United States: recommendations of the Advisory Committee on Immunization Practices (ACIP). Part 1. Immunization of infants, children, and adolescents. MMWR Recomm. Rep. - 2005. - 54(RR-16):1-31.

37. Chang M.-H. Breakthrough HBV infection in vaccinated children in Taiwan: surveillance for HBV mutants. Review. Antiviral Therapy. - 2010.

- 15:463^69.

38. Chang MH, Chen CJ, Lai MS, Hsu HM, Wu TC, Kong MS, Liang DC, Shau WY, Chen DS. Universal hepatitis B vaccination in Taiwan and the

incidence of hepatocellular carcinoma in children. Taiwan Childhood Hepatoma Study Group. N Engl J Med. - 1997. - Jun 26. - 336(26): 1855-9.

39. Chang MH. Hepatitis B virus infection. Semin Fetal Neonatal Med. -2007; 12: 160-67.

40. Chaves SS, Groeger J, Helgenberger L, Auerbach SB, Bialek SR, Hu DJ, Drobeniuc J. Improved anamnestic response among adolescents boosted with a higher dose of the hepatitis B vaccine. Vaccine. - 2010. - Apr l;28(16):2860-4.

41. Clements ML, Miskovsky E, Davidson M, et al: Effect of age on the immunogenicity of yeast recombinant hepatitis B vaccines containing surface antigen (S) or PreS2+S antigens. J Infect Dis. - 1994. - 170(3):510-516.

42. Collier AC, Corey L, Murphy VL, Handsfield HH: Antibody to human immunodeficiency virus (HIV) and suboptimal response to hepatitis B vaccination. Ann Intern Med. - 1988. - 109(2):101-105.

43. Dentinger CM, McMahon BJ, Butler JC, et al: Persistence of antibody to hepatitis B and protection from disease among Alaska natives immunized at birth. Pediatr Infect Dis J. - 2005. - 24(9):786-792.

44. Devesa M, Loureiro CL, Rivas Y, Monsalve F, Cardona N, Duarte MC, Poblete F, Gutierrez MF, Botto C, Pujol FH. Subgenotype diversity of hepatitis B virus American genotype F in Amerindians from Venezuela and the general population of Colombia. J Med Virol. - 2008. - Jan. -80(1 ):20-6.

45. Diamant EP, Schechter C, Hodes DS, Peters VB: Immunogenicity of hepatitis B vaccine in human immunodeficiency virus-infected children. Pediatr Infect Dis J. - 1993. - 12(10):877-878.

46. Documenting the Impact of Hepatitis B Immunization: best practices for conducting a serosurvey. - 2011.

47. Dreesman GR, Sanchez Y, Ionescu-Matiu I, Sparrow JT, Six HR, Peterson DL, Hollinger FB, Melnick JL. Antibody to hepatitis B surface antigen after

a single inoculation of uncoupled synthetic HBsAg peptides. Nature. - 1982. - Jan 14. - 295(5845):158-60.

48. Duval B, Deceuninck G: Seroprotection rates after late doses of hepatitis B vaccine. Pediatrics. - 2002. - 109(2):350-351.

49. Edby I. Millman. Hepatitis B, thevirus, thedisease, thevaccine // PlenumPress. - 1984. - p. 144

50. Farrell J. & Dienstad J. Epidemiology and prevention of hepatitis B virus infection. (In Hepatitis B virus. Human virus guides. Edited by CI. Lai & S. Locarnini). International medical press. - 2002.

51. Fitzsimons D, Francois G, Hall A, et al: Long-term efficacy of hepatitis B vaccine, booster policy, and impact of hepatitis B virus mutants. Vaccine . -2005. - 23(32):4158-4166.

52. Floreani A, Baldo V, Cristofoletti M, et al: Long-term persistence of anti-HBs after vaccination against HBV: an 18 year experience in health care workers. Vaccine. - 2004. - 22(5-6):607-610.

53. Fraser GM, Ochana N, Fenyves D, et al: Increasing serum creatinine and age reduce the response to hepatitis B vaccine in renal failure patients. J Hepatol. - 1994. - 21(3):450^154.

54. Galazka A, Milstein J, Zaffran M: Thermostability of vaccines (WHO/GPV/98.07), Geneva, World Health Organization. - 1998.

55. Ganem D., Prince A.M. Hepatitis B virus infection-natural history and clinical consequences // N. Engl. J. Med. - 2004. - Vol. 350. — P. 1118— 1122.

56. Goldstein S.T, Zhou F., Hadler S.C., Bell B.P., Mast E.E., Margolis H.S. A mathematical model to estimate global hepatitis B disease burden and vaccination impact. Int J Epidemiol. - 2005. - Dec. - 34(6): 1329-39.

57. Hamatake R.K., Lau J.Y.N. Hepatitis B and B protocols // Humana press Inc.-2004.-Vol.1.

58. Hammitt L.L., Hennessy T.W., Fiore A.E., Hummel K.B., Dunaway E. et al. Hepatitis B immunity in children vaccinated with recombinant hepatitis B

vaccine beginning at birth: a follow-up study at 15 years. Vaccine. - 2007. -25:6958-64.

59.Heijtinketal R.A. Hepatitis B surface antigen derived from yeast cells used to establish an influence of antigenic subtype (adw, adr, ayw) in measuring the immune response after vaccination. Vaccine, -v.20. - 2002. - pp. 2191— 2196

60. Hessel L., West D.J.: Antibody responses to recombinant hepatitis B vaccines. Vaccine. - 2002. - 20(17-18):2164-2165.

61. Hepatitis B virus edited by Lai C.L. & Locarnini S. 2-nd edition. -International Medical Press Ltd. - 2008.

62. Hipgrave D.B., Maynard J.E., Biggs B.A.: Improving birth dose coverage of hepatitis B vaccine. Bull World Health Organ. - 2006. - 84(1):65-71.

63. Hsieh C.C., Tzonou A., Zavitsanos X. et al. Age at first establishment of chronic hepatitis B virus infection and hepatocellular carcinoma risk. A birth order study//Am. J. Epidemiol. - 1992. - Vol. 136.-P. 1115-1121.

64. http://www.who.int/mediacentre/factsheets/fs204/en/index.html

65.Jack A.D., Hall A.J., Maine N., et al: What level of hepatitis B antibody is protective. J Infect Dis. - 1999. - 179(2):489-492.

66.Kamili S. Infectivity and vaccination efficacy studies in animal models of HBV S and pol gene mutants. Review. Antiviral Therapy. - 2010. - 15:477485.

67. Kane M.A. Global status of hepatitis B immunisation. Lancet. - 1996. -Sep. - P. 348-696.

68. Kim M.J., Nafziger A.N., Harro C.D., et al: Revaccination of healthy nonresponders with hepatitis B vaccine and prediction of seroprotection response. Vaccine. - 2003. - 21(11-12): 1174-1179.

69. Lee SS, Young BW, Wong KH, Lim WL. The implication of a reduced-dose hepatitis B vaccination schedule in low risk newborns. Vaccine. -2002.-20:3752-4.

70. Lindstrom A., Odeberg J. Pyrosequencing for Detection of Lamivudine-Resistant Hepatitis B Virus // J. Clin. Microbiol. - 2003. - Vol. 42. - P. 4788^795.

71. Malmstrom S., Hannoun C., Lindh M. Mutation analysis of lamivudine resistant hepatitis B virus strains by TaqMan PCR // J. Virol. Methods. -2007. - Vol.143. - P. 147-152.

72. Melnick J.L.: Thermostability of poliovirus, measles, and hepatitis B vaccines. Vaccine Res. - 1995. - 4:1-11.

73. Microbiology and Microbial Infections edt. L. Collier et al., 9thed., Vol. 1, OxfordUniversity Press. - 1998. - P.770

74. Middleman A.B, Kozinetz C.A, Robertson L.M, et al: The effect of late doses on the achievement of seroprotection and antibody titer levels with hepatitis B immunization among adolescents. Pediatrics. -2001. -107(5): 1065-1069.

75. Nainan O.V., Stevens C.E., Taylor P.E., Margolis H.S. Hepatitis B virus antibody resistant mutants among mothers and infants with chronic HBV infection // Viral hepatitis and liver disease / Ed. M. Rizetto, R.H. Purcell, J.L. Gerin, G. Verme. - Turin: Edizioni Minerva Medica. - 1997. - P. 132134.

76. Ngui S.L., CTConnell S., Eglin R.P. et al. Low detection rate and maternal provenance of hepatitis B virus S gene mutants in cases of failed postnatal immunoprophylaxis in England and Wales // J. Infect. Dis. - 1997. -Vol.176.-P.1360-1365.

77. Norder H., Courouce A.M, Magnius L.O. Molecular basis of hepatitis B virus serotype variations within the four major subtypes. J Gen Virol. -1992.-Dec.-73 (Pt 12):3141-5.

78. Norder H., Courouce A.M., Magnius L.O. Complete genomes, phylogenetic relatedness, and structural proteins of six strains of the hepatitis B virus, four of which represent two new genotypes // J. Virol. - 1994. - Vol. 198. - P. 489-503.

79. Okamoto H, Omi S, Wang Y, Itoh Y, Tsuda F, Tanaka T, Akahane Y, Miyakawa Y, Mayumi M. The loss of subtypic determinants in alleles, d/y or w/r, on hepatitis B surface antigen. Mol Immunol. - 1989. - Feb. -26(2): 19-205.

80. Otto BF, Suarnawa IM, Stewart T, et al: At-birth immunisation against hepatitis B using a novel pre-filled immunisation device stored outside the cold chain. Vaccine. - 1999. - 18(5-6):498-502.

81. Patel P, Armstrong G, Samandari T, Talekar S, Yamanguchi K, Kuhnert W, et al. Long term effectiveness of hepatitis B vaccine in Palau. In: Presented at: abstracts of the infectious diseases society of American 43rd annual meeting. - 2004.

82. Petersen KM, Bulkow LR, McMahon BJ, et al: Duration of hepatitis B immunity in low risk children receiving hepatitis B vaccinations from birth. Pediatr Infect Dis. - 2004. - 23(7):650-655.

83. Plotkin, Orenstein, Offit. Vaccines, 5th Edition. - 2008.

84. Redfield RR, Innis BL, Scott RM, et al: Clinical evaluation of low-dose intradermally administered hepatitis B virus vaccine. A cost reduction strategy. -1985. - 254(22):3203-3206.

85. Samandari T, Fiore AE, Negus S, et al: Differences in response to a hepatitis B vaccine booster dose among Alaskan children and adolescents vaccinated in infancy. Pediatrics. - 2007. - 120:e373-e381.

86. Schaefer S. Hepatitis B virus taxonomy and hepatitis B virus genotypes // World J. Gastroenterol. - 2007. - Vol. 13. - P. 14-21.

87. Shaw Jr FE, Guess HA, Roets JM, et al: Effect of anatomic injection site, age and smoking on the immune response to hepatitis B vaccination. -1989. - 7(5):425^130.

88. Shih S. Functional significance of naturally occurring hepatitis B virus variants. (In Hepatitis B virus. Human virus guides. Edited by CI. Lai & S. Locarnini). International medical press. -2002.

89. Sloan RD, Ijaz S, Moore PL, Harrison TJ, Teo CG, Tedder RS. Antiviral resistance mutations potentiate hepatitis B virus immune evasion through disruption of its surface antigen a determinant. Antivir Ther. -2008. -13(3):439^17.

90. Stratton K, Gable A, McCormick MC, ed. Thimerosal-containing vaccines and neurodevelopmental disorders. Immunization Safety

Review, Washington, DC: National Academy Press. - 2001:1.

91. Tallo T, Tefanova V, Priimägi L, Schmidt J, Katargina O, Michailov M, Mukomolov S, Magnius L, Norder H. D2: major subgenotype of hepatitis B virus in Russia and the Baltic region. J Gen Virol. - 2008. - Aug. - 89(Pt 8): 1829-39.

92. Tallo T. Molecular epidemiology of hepatitis A, B and C in Estonia. Thesis for doctoral degree (PhD). Published by Karolinski Intitute, Sweden. - 2008.

93. Torresi J, Earnest-Silveira L, Civitico G, Walters TE, Lewin SR, Fyfe J, Locarnini SA, Manns M, Trautwein C, Bock TC. Restoration of replication phenotype of lamivudine-resistant hepatitis B virus mutants by compensatory changes in the "fingers" subdomain of the viral polymerase selected as a consequence of mutations in the overlapping S gene. Virology. - 2002. - Jul. - 299(l):88-99.

94. Van Damme P, Cramm M, Safary A, et al: Heat stability of a recombinant DNA hepatitis B vaccine. - 1992. - 10(6):366-367.

95. Van der Sande MA, Waight PA, Mendy M, Zaman S, Kaye S, Sam O, et al. Long-term protection against HBV chronic carriage of Gambian adolescents vaccinated in infancy and immune response in HBV booster trial in adolescence. - 2007. - 2(August (l)):e753.

96. Van der Sande MA, Waight P, Mendy M, et al: Long-term protection against carriage of hepatitis B virus after infant vaccination. J Infect Dis. -2006. - 193(11): 1528—1535.

97. West DJ: Clinical experience with hepatitis B vaccines. Am J Infect Control. - 1989. - 17(3):172—180.

98. Winter AP, Follett EA, Mclntyre J, et al: Influence of smoking on immunological responses to hepatitis B vaccine. - 1994. - 12(9):771-772.

99. World Health Organization Department of Vaccines and Biologicals. Introduction of hepatitis B vaccine into childhood immunization services: Management guidelines, including information for health workers and parents. Geneva: World Health Organization. - 2001. - Report No.: WHO/V&B/OL31.

100. Wu JS, Hwang LY, Goodman KJ, Beasley RP, Hepatitis. B vaccination in high-risk infants: 10-year follow-up. J Infect Dis. - 1999. - 179(June (6)):1319-25.

101. Zanetti AR, Mariano A, Romano L, D'Amelio R, Chironna M, Coppola RC, et al. Long-term immunogenicity of hepatitis B vaccination and policy for booster: an Italian multicentre study. - 2005. - 366:1379-84.

102. Zuckerman JN: Protective efficacy, immunotherapeutic potential, and safety of hepatitis B vaccines. J Med Virol. - 2006. - 78(2): 169-177.

103. Zuin G, Principi N, Tornaghi R, et al: Impaired response to hepatitis B vaccine in HIV infected children. - 1992. - 10(12):857-860.