Лечение незлокачественных гистиоцитозов у детей тема диссертации и автореферата по ВАК РФ 14.00.09, доктор медицинских наук Минков, Милен Лазаров

• Минков, Милен Лазаров
• доктор медицинских наук
• 2005

Оглавление диссертации доктор медицинских наук Минков, Милен Лазаров

страница

ВВЕДЕНИЕ

Актуальность проблемы

Цель исследования

Задачи исследования

Научная новизна

Практическая значимость

Внедрение результатов работы

Глава 1. ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ

Определение гистиоцитозов

Понятие системы фагоцитирующих мононуклеаров

Классификация гистиоцитозов

Гистиоцитоз из клеток Лангерганса (ГКЛ)

Диагностический поиск при подозрении на ГКЛ

Начальное обследование пациентов с 19 установленным диагнозом

Стратификация

Лечение

Осложнения

Катамнестическое наблюдение

Реабилитация пациентов

Первичный гемофагоцитарный лимфогистиоцитоз (ПГЛГ)

Эпидемиология

Генетические аспекты

Патогенез

Клинико-лабораторные проявления

Диагностические критерии

Дифференциальный диагноз

Клиническое течение и прогноз

Лечение

Глава 2. КЛИНИЧЕСКИЙ МАТЕРИАЛ И МЕТОДЫ 55 ИССЛЕДОВАНИЯ

Пациенты с моносистемным ГКЛ

Пациенты с полисистемным ГКЛ

Пациенты с ПГЛГ

Статистическая обработка данных

Глава 3. ХАРАКТЕРИСТИКА И РЕЗУЛЬТАТЫ ЛЕЧЕНИЯ 71 МОНОСИСТЕМНОГО ГКЛ

Клиническая характеристика

Результаты лечения

Осложнения

Глава 4. РЕЗУЛЬТАТЫ ЛЕЧЕНИЯ И ОПРЕДЕЛЕНИЕ 86 ПРОГНОЗА ПОЛИСИСТЕМНОГО ГКЛ

Результаты програмного и непрограмного лечения

Результаты лечения по протоколам разной степени 89 интенсивности

Прогностические факторы и показания к альтернативным 92 методам лечения

Характеристика обострений ГКЛ

Осложнения ГКЛ

Глава 5. ХАРАКТЕРИСТИКА И ЛЕЧЕНИЕ ПГЛГ

Клинико-лабораторная характеристика

Результаты лечения

Течение и исход

Причины летальных исходов

Введение диссертации (часть автореферата) на тему «Лечение незлокачественных гистиоцитозов у детей»

Актуальность проблемы

Термин «гистиоцитозы» (гистиоцитарные синдромы) является сборным термином для всех заболеваний, морфологическим субстратом которых является первичная пролиферация и накопление клеток системы фагоцитирующих макрофагов (СФМ). Иными словами, этим термином охвачена вся патология СФМ. В 1987 г. Международным обществом по изучению гистиоцитозов была разработана первая международная классификация, уточнена терминология и критерии диагностики отдельных нозологических форм гистиоцитозов [192]. Создание классификации послужило своеобразным отправным моментом к широкому проведению исследований по патогенезу, разработке критериев диагностики, изучению прогностических факторов и оптимизации терапии гистиоцитозов. По мере улучшения представлений о гистиоцитозах в 1997 г. был проведен пересмотр классификации при участии экспертов Histiocyte Society и ВОЗ [64]. В этой классификации гистиоцитозы разделены на незлокачественные и злокачественные. Необходимые критерии диагностики злокачественных гистиоцитозов разработаны теоретически достаточно хорошо, однако за исключением лейкозов с моноцитарным компонентом в клинической практике они практически не встречаются. Гистиоцитозы в целом являются редкими заболеваниями у детей и подростков, поэтому разработка и апробация новых методов их лечения требует от исследователя «коллекционирования» больных, что возможно на современном уровне при проведении кооперированных исследований и объединении усилий нескольких клиник. На настоящем этапе наиболее хорошо охарактеризованы самые частые формы незлокачественных гистиоцитозов, а именно гистиоцитоз из клеток Лангерганса (TKJI) и первичный гемофагоцитарный лимфогистиоцитоз (ПГЛГ). Тем не менее, нерешенными остаются еще многие проблемы в отношении показаний и выбора методов терапевтического вмешательства при первичном поражении и рецидивах, катамнестического наблюдения больных, мониторинга и коррекции отдаленных последствий. По данным исследователей предыдущих десятилетий смертность пациентов с полисистемной формой ГКЛ (ранее обозначаемая как болезнь Леттерера-Зиве и синдром Хенда-Шюллера-Крисчена) достигала свыше 50% [153]. Протокольное лечение заболевания, внедренное разными кооперативными группами с начала 80-х годов [43,57,77,119,122], а также лечение по протоколам международных исследований начала 90-х годов [75,143] позволило снизить смертность до 20%. В настоящее время проводятся исследования с целью раннего выявления пациентов с неблагоприятным прогнозом и соответственно введения новых более эффективных методов лечения для этой группы больных [18, 29]. Давно уже известен факт, что у многих пациентов с не угрожаемых жизни моносистемным и полисистемным ГКЛ, бывает хроническое течение на протяжение нескольких лет или эпизоды обострения после начальной ремиссии. Удивительно то, что в литературе практически не встречаются работы посвященные проблемам обострений ГКЛ (М. Минков, в печати). Кроме того, отсутствуют надеждные эпидемиологические данные об осложнениях ГКЛ в детском возрасте [95].

В отношении ПГЛГ нужно подчеркнуть, что на протяжение многих лет он был недостаточно освящен в международной литературе и, за исключением описания отдельных клинических случаев [1,13], практически не был представлен в отечественной литературе. В связи с тем, он не был известен врачам, в том числе неонатологам, специалистам по раннему детству и гематологам. Соответственно диагноз ставился исключительно редко и можно предположить, что многие дети наблюдались под другими диагнозами. Благодаря международной кооперации удалось установить единые критерии диагностики, позволяющие своевременно распознать болезнь и рано начать лечение [104]. До внедрения современных протоколов химиотерапии, иммуносупрессивной терапии и трансплантации костного мозга, при использовании неадекватного лечения (антибиотики, кортикостероиды, спленэктомия) прогноз оставался крайне неблагоприятным. С применением современной стратегии лечения ГЛГ на международном уровне удалось поднять выживаемость с 0-10% [23,115,116,158] до 60% [98,107]. За последнее десятилетие нами [10,11,15] и другими авторами [6] проведена соответствующая просветительская и практическая работа по внедрению международных стандартов в России, которая должна улучшить выявляемость заболевания, а также медицинское обеспечение пациентов.

В связи с вышеперечисленным, проведение кооперированных исследований по оценке эффективности современных методов терапии незлокачественных гистиоцитозов у детей является актуальной задачей педиатрии и гематологии, представлющей собой новое научное и практическое направление.

Цель исследования

Улучшение результатов лечения детей и подростков с незлокачественными гистиоцитозами на основании разработки и внедрения в практику научно-обоснованных методов терапии, системы катамнестического наблюдения больных, мониторинга и коррекции осложнений заболевания.

Задачи исследования

1. Разработать показания к различным видам лечения незлокачественных гистиоцитозов у детей и подростков.

2. Оценить эффективность различных видов лечения незлокачественных гистиоцитозов у детей и подростков.

3. Разработать критерии оценки прогноза при отдельных гистиоцитозах у детей и подростков.

4. Разработать оптимальную тактику лечения рецидивов незлокачественных гистиоцитозов у детей и подростков.

5. Разработать рекомендации по профилактике и лечению осложнений основного процесса незлокачественных гистиоцитозов у детей и подростков.

6. Разработать систему катамнестического наблюдения за больными гистиоцитозами.

Научная новизна

Впервые в детской гематологии разработаны показания для лечения различных форм незлокачественных гистицитозов. Оптимальным методом лечения ГКЛ с изолированным монофокальным поражением костей является хирургическое удаление, при этом радикальность не обязательна. Оптимальным методом терапии дииссеминированного процесса при ГКЛ является системная терапия состоящая из преднизолона и виибластина. Для пациентов с плохим прогнозом необходимо разработать повые способы лечения. Оптимальным методом лечения ПГЛГ является иммуно-химиотерапия по протоколу HLH-94 с последующей аллогенной трансплантацией стволовых клеток от подходящего донора.

Показана высокая эффективность рекомендуемых методов лечения незлокачественных гистиоцитозов. Пятилетняя выживаемость больных ГКЛ с моноочаговым и полиочаговым поражением скелета составила 100%, а у пациентов с полисистемной формой ГКЛ 80%. Общая пятилетняя выживаемость больных

ПГЛГ составила 48%, но в группе пациентов у которых была проведена аллогенная трансплантация стволовых клеток выживаемость приблизилась к 100%.

Впервые разработаны надеждные критерии прогноза полисистемного ГКЛ. На основание поражения органов к моменту установления диагноза удалось создать баллную систему оценки прогноза. Максимальное колличество баллов (9 баллов) предвещает очень плохой прогноз. В качестве независимого прогностического признака ГКЛ разработан критерий раннего ответа на терапию. Этот параметер позволяет провести коррекцию оценки прогноза и изменить тактику ведения у конкретного больного на ранном этапе лечения.

Впервые в мире охарактеризованы рецидивы полисистемного ГКЛ у детей и подростков и на основание имеющихся данных предложен алгоритм выбора противорецидивной терапии.

Выяснены наиболее эффективные принципы терапии незлокачественных гистиоцитозов у детей и подростков, структура и частота встречаемости осложнений, проведено динамическое наблюдение больных после выписки из стационара, на основании которых разработана схема катамнестического ведения пациентов, позволяющая рано выявлять осложнения и своевременно их корригировать.

Практическая значимость

Результаты лечения незлокачественных гистиоцитозов у детей и подростков в остром периоде и рецидиве принципиально улучшены с помощью разработки и внедрения в практику дифференцированных принципов терапии различных форм заболевания.

Проведение кооперированных исследований с участием 2-х отделений РФ позволило не только набрать необходимое для исследований количество больных, но и одновременно внедрить новые методы лечения в практику.

В практику предлагается баллная система оценки прогноза полисистемного ГКЛ и стандартизированная система катамнестического наблюдения больных незлокачественными гистиоцтозами с учётом индивидуального риска и сроков возникновения различных осложнений.

Внедрение результатов работы

Результаты работы доложены: на Съезде педиатров России (Москва, 1998 г.), на III Всероссийском конгрессе гематологов и трансфузиологов (Санкт-Петербург, 1996), на Рабочем совещании «Совершенствование специализированной помощи детям и подросткам с гематологическими и онкологическими заболеваниями в РФ» (Москва, 2004 г.), на ежегодных встречах Histiocyte Society с 1996 по 2004 гг., и на ежегодном съезде SIOP (Кайро, 2003).

По теме диссертации опубликовано 65 работ, в том числе 54 зарубежом, опубликованы 2 монографии (в соавторстве).

Диссертация апробирована 26 ноября 2004 г. на совместной научно-практической конференции сотрудников НИИ детской гематологии МЗ РФ, Российского государственного медицинского университета и Российской детской клинической больницы.

Полученные теоретические и практические результаты работы используются в лекционном курсе клинических ординаторов и курсантов ФУВ на кафедре педиатрии с курсом гематологии/онкологии РГМУ, а также в практической работе ряда центров и отделений детской гематологии Российской Федерации.

Заключение диссертации по теме «Педиатрия», Минков, Милен Лазаров

ВЫВОДЫ

1. Моносистемная форма ГКЛ представлена в большинстве случаев изолированным поражением скелета и имеет хороший прогноз. Рецидивы этой формы ГКЛ возникают также в пределах скелета и не сказываются на выживаемости.

2. Применение системного лечения у пациентов с полифокальным поражением скелета привело к снижению частоты рецидивов по сравнению с литературными данными.

3. Системная химиотерапия с применением комбинации из преднизолона и винбластина является хорошо аппробированным эффективным методом лечения пациентов с полисистемным ГКЛ.

4. При применении схем полихимиотерапии разной степени интенсивности около 20% пациентов с полисистемным ГКЛ имеют неблагоприятный прогноз. Баллная система оценки прогноза учитывающая пораженные органы на момент установления диагноза позволяет раннее выявление группы пациентов с плохим прогнозом.

5. Ответ на начальную терапию является самостоятельным прогностическим фактором с высокой значимостью и может применяться для коррекции тактики ведения на раннем этапе терапии полисистемного ГКЛ.

6. Рецидивы полисистемного ГКЛ, возникающих после полной ремиссии не оказывают влияние на показатель общей выживаемости, но увеличивают риск осложнении в 2,2 раза.

7. Первичный гемофагоцитарный лимфогистиоцитоз диагностируется преимущественно у детей ранненго возраста. Основными клинико-лабораторными проявлениями являются: лихорадка (94% больных), гепатоспленомегалия (100%), двух-трёхростковая цитопения, гипер-триглицеридемия, гипофибриногенемия и гипербилирубинемия (100-60%), реже неврологическиие нарушения и лимфаденопатия (50-40%).

8. Течение ГЛГ всегда прогрессирующее, эпизоды его реактиваций возникают при любом варианте полихимиотерапии и характеризуются симптомокомплексом различной степени выраженности, но в целом соответствуют клинике первичного проявления.

9. Протокол "HLH-94", не являясь радикальным, наиболее предпочтителен среди методов лекарственной терапии, так как сопровождается меньшей частотой эпизодов активации процесса, позволяет добиваться качественных продолжительных ремиссий и подготовить больного к трансплантации костного мозга.

10. Алогенная ТКМ, является единственным методом полного излечения первичного ГЛГ.

ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ

1. Результаты лечения незлокачественных гистиоцитозов у детей и подростков в остром периоде и рецидиве принципиально улучшаются с помощью применения дифференцированных принципов терапии различных форм заболевания.

2. Проведение кооперированных международных исследований позволяет не только набрать необходимое количество больных, но и одновременно внедрить новые методы лечения в практику отделений и центров-участников исследования.

3. Система катамнестического наблюдения больных незлокачественными гистиоцитозами позволяет учитывать индивидуальный риск и сроки возникновения различных осложнений.

Список литературы диссертационного исследования доктор медицинских наук Минков, Милен Лазаров, 2005 год

1. Ерина Т.А., Минков M.JL, Сартан J1.C. - Фамильный гемофагоцитарный лимфогистиоцитоз - Педиатрия, 1992, №2, С. 87-89.

2. Земскова В.И. Клиническое течение и лечение (химиотерапия) X-гистиоцитоза у детей - Автореф. дисс. канд. мед. наук, М., 1983, 24 С.

3. Касымов И.А. Солитарные формы эозинофильной гранулёмы костей у детей (клиника, диагностика, лечение) - Автореф. дисс. канд. мед. наук, М., 1993, 18 С.

4. Кошечкина Н.А., Бадамшина JI.M., Ширяев С.В., Земскова В.И. -Рентгенологическое исследование в диагностике и динамическом наблюдении гистиоцитоза X у детей Тезисы III Всесоюзной конференции по детской онкологии, М., 19-21 ноября, 1991, С. 120-122.

5. Лукина Е.А., Козловская А.С., Капланская И.Б., Мокеева Р.А. Гистиоцитоз X - гистиоцитоз из клеток Лангерганса - Гематология и трансфузиология, 1990, №9, С. 10-15.

6. Махонова Л.А., Дурнов Л.А. Гистиоцитарные заболевания у детей - Мед. инф. агенство, М., 93 С.

7. Минков М.Л., Сърбинова М., Кисляк Н.С., Чернов В.М., Финогенова Н.А. -Гистиоцитарные синдромы у детей: вопросы классификации и критерии диагностики Педиатрия, 1992, №10-12, С. 49-53.

8. Минков М.Л., Румянцев А.Г. — Гистиоцитоз из клеток Лангерганса: современные проблемы классификации, диагностики и лечения — Вестник травматологии и ортопедии, 1994, №2, С. 23-27.

9. Минков M.Jl. Гистиоцитоз из клеток Лангерганса у детей: прогностические факторы, стратификация и результаты лечения заболевания - Автореф. дисс. канд. мед. наук, М., 1995, 41 С.

10. Минков М.Л., Гусева Н.А., Позднякова О.О., Ерина Т.А., Болотов А.А., Масчан А.А. Ретроспективный анализ пяти случаев гемофагоцитарного лимфогистиоцитоза у детей - Педиатрия, 1997, №4, С. 38-41.

11. Минков М.Л., Новичкова Г.А., Чернов В.М. Гемофагоцитарный лимфогистиоцитоз у детей: практические рекомендации диагностики и лечения - Педиатрия, 1997, №4, С. 100-106.

12. Новичкова Г.А. Гемофагоцитарные лимфогистиоцитозы у детей - Автореф. дисс. канд. мед. наук, М., 1999,24 С.

13. Павловская А.И., Симонова О.И. Синдром эритрофагоцитарного гистиоцитоза у ребёнка с первичным иммунодефицитом - Архив патологии, 1989, №4, С. 75-79.

14. Пичугина Л.Ю. — Клиническое течение и лечение диссеминированных форм Лангергансово-клеточного гистиоцитоза у детей Автореф. дисс. канд. мед. наук, М., 1999,24 С.

15. Новичкова Г.А., Масчан А.А., Минков М.Л. Гемофагоцитарный лимфогистиоцитоз: эпидемиология, диагностика, клинические особенности -Гематология и трансфузиология, 1999, Том 44, №6, С. 46.

16. Таратынов Н.И. — К вопросу о связи местной эозинофилии с образованием в тканях кристаллов Charcot-Leyden Казанский мед. журнал, 1913, Том 13, №1, С. 39-52.

17. Abt, A. F. and Е. J. Denenholz Letterer-Siwe's Disease; splenohepatomegaly associated with widespread hyperplasia of nonlipoid-storing macrophages;discussion of the so-called reticulo-endothelioses Am J Dis Child 1936, 51 (3): 499-522.

18. Akkari, V. et al. Hematopoietic stem cell transplantation in patients with severe Langerhans cell histiocytosis and hematological dysfunction: experience of the French Langerhans Cell Study Group - Bone Marrow Transplant. 2003, 31 (12): 1097-103.

19. Ambruso, D. R. et al. Successful treatment of lymphohistiocytic reticulosis with phagocytosis with epipodophyllotoxin VP 16-213 - Cancer 1980, 45 (10): 2516-20.

20. Arceci, R. J. Treatment Options - Commentary - Br J Cancer Suppl 1994, 23 (6): S58-S60.

21. Arico, M. et al. Pathogenesis of haemophagocytic lymphohistiocytosis - Br J Haematol, 2001, 114 (4): 761-69.

22. Arico, M. and Egeler, R. M. Clinical aspects of Langerhans cell histiocytosis -Hem Oncol Clinics North Am, 1998, 12(2).

23. Arico, M. et al. Hemophagocytic lymphohistiocytosis. Report of 122 children from the International Registry. FHL Study Group of the Histiocyte Society -Leukemia 1996, 10 (2): 197-203.

24. Avery, M. E., J. G. Mcaffee, and J. G. Giuld The course and prognosis of reticuloendotheliosis (eosinophilic granuloma, Sch+G+ller-Christian disease and Letterer Siwe disease): a study of 40 cases - Am J Med 1957, 22: 636-52.

25. Basset, F. and C. Nezelof Les Histiocytoses - Presse Med 1983, 12: 2809-14.

26. Beier, F. R., L. G. Thatcher, and M. E. Lahey Treatment of reticuloendotheliosis with vinblastine sulfate - J Pediatr 1963, 63: 1087-92.

27. Bejaoui, M. et al. The accelerated phase of Chediak-Higashi syndrome. -Arch.Fr.Pediatr 1989, 46 (10): 733-36.

28. Berke, G. The CTL's kiss of death - Cell 1995, 81 (1): 9-12.

29. Bernard, F. et al. Association between 2-CdA and Ara-C as a rescue of pediatric patients with LCH, hematological dysfunction and failure to standard therapy -Pediatr Blood Cancer 2004 43: 198.

30. Berry, D. H. and D. L. Becton Natural History of Histiocytosis-X - Hematol Oncol Clin North Am 1987,1 (1): 23-34.

31. Berry, D. H. et al. Histiocytosis X in bone only - Medical and Pediatric Oncology 1990,18:292-94.

32. Berry, D. H. et al. Natural history of histiocytosis X: a Pediatric Oncology Group Study - Medical and Pediatric Oncology 1986, 14: 1-5.

33. Birbeck, M. S., A. S. Breathnach, and J. D. Everall An Electron Microscope Study of Basal Melanocytes and High-level Clear Cells (Langerhans Cells) in Vitiligo - J Invest Derm 1961, 37: 51-63.

34. Blanche, S. et al. Treatment of hemophagocytic lymphohistiocytosis with chemotherapy and bone marrow transplantation: a single-center study of 22 cases -Blood 1991, 78(1): 51-54.

35. Bokkerink, J. P. M. et al. Histiocytosis X. Retrospective study of 28 cases - Eur Paediatr Haematol Oncol 1984, 1: 89-101.

36. Bom, L. P. A. "Langerhans Cell Histiocytosis." Diss. University of Amsterdam, 1994.

37. Boyd, A. W. et al. Activated killer cell lymphoma: an erythrophagocytic syndrome simulating histiocytic medullary histiocytosis - Pathology 1988, 20 (3): 265-70.

38. Broadbent, V. et al. Spontaneous remission of multi-system Histiocytosis X -Lancet 1984,4: 253-54.

39. Broadbent, Y. and J. Pritchard Histocytosis X - current controversies - Arch Dis Child 1985, 60: 605-07.

40. Cassady, J. R. Current Role of Radiation Therapy in the Management of Histiocytosis-X - Hematol/Oncol Clin North Am 1987, 1 (1): 123-29.

41. Caux, C. and e. al GM-CSF and TNFa cooperate in the generation of dendritis Langerhans cells - Nature 1992, 360: 258-60.

42. Ceci, A., R. Colella, and M. Castello Natural history and prognosis of histiocytosis X: an Italian multicentric study - Riv Ital Ped 1983, 9: 479-88.

43. Ceci, A. et al. Langerhans Cell Histiocytosis in Childhood: Results from the Italian Cooperative AIEOP-CNR-H.X'83 Study - Medical and Pediatric Oncology 1993,21: 259-64.

44. Chap, L. and S. D. Nimer Chronic myelogenous leukemia following repeated radiation therapy for histiocytosis X - Leuk Lymphoma 1994, 12 (3-4): 315-16.

45. Christian, H. A. Defects in membranous bones, exophthalmos and diabetes insipidus; an unusual syndrome of dyspituitarism: a clinical study - Med Clin North Am 1920, 3: 849-71.

46. Chung, M. A. Galactosemia in infancy: diagnosis, management, and prognosis -PediatrNurs. 1997, 23 (6): 563-69.

47. Clementi, R. et al. Adult onset and atypical presentation of hemophagocytic lymphohistiocytosis in siblings carrying PRF1 mutations - Blood 2002, 100 (6): 2266-67.

48. Clementi, R. et al. Six novel mutations in the PRF1 gene in children with haemophagocytic lymphohistiocytosis - J Med Genet. 2001, 38 (9): 643-46.

49. Dimentberg, R. and K. Brown Diagnostic Evaluation of Patients with Histiocytosis X - J Pediatr Orthopaedics 1990, 10: 733-41.

50. Dufourcq-Lagelouse, R. et al. Linkage of familial hemophagocytic lymphohistiocytosis to 10q21-22 and evidence for heterogeneity Am.J.Hum.Genet. 1999, 64 (1): 172-79.

51. Dufourcq-Lagelouse, R. et al. Genetic basis of hemophagocytic lymphohistiocytosis syndrome (Review) - Int.J.Mol.Med. 1999, 4 (2): 127-33.

52. Dunger, D. B. et al. The frequency and natural history of diabetes insipidus in children with Langerhans cell histiocytosis - N Engl J Med 1989, 321: 1157-62.

53. Egeler, R. M. "Langerhans Cell Histiocytosis and Other Histiocytic Disorders." Diss. University of Amsterdam, 1993.

54. Egeler, R. M. and D'Angio, G. J. Langerhans cell histiocytosis - J Ped 1995 127(1): 1-11.

55. Egeler, R. M. and M. E. Nesbit. "Current Concepts and Treatment of Langerhans Cell Histiocytosis." Ed. A. B. P.A.Voute and J.Lemerle. 1 vols. Berlin: Springer Verlag, 1992. 162-72.

56. Egeler, R. M. and M. E. Nesbit Langerhans cell histiocytosis and other disorders of monocyte- histiocyte lineage - Crit Rev Oncol Hematol 1995, 18 (1): 9-35.

57. Egeler, R. M. et al. Intralesional infiltration of corticosteroids in localized Langerhans' cell histiocytosis - J Pediatr Orthop 1992, 12 (6): 811-14.

58. Fadeel, В., S. Orrenius, and J. I. Henter Induction of apoptosis and caspase activation in cells obtained from familial haemophagocytic lymphohistiocytosis patients - Br.J Haematol. 1999, 106 (2): 406-15.

59. Favara, В. E. Langerhans' cell histiocytosis: pathobiology and pathogenesis - Sem Oncol 1991, 18: 3-7.

60. Favara, В. E., R. C. Carthy, and G. W. Mierau. "Histiocytosis X." Ed. Finegold & Bennington. 1986.

61. Favara, В. E. et al. Contemporary classification of histiocytic disorders. The WHO Committee On Histiocytic/Reticulum Cell Proliferations. Reclassification Working Group of the Histiocyte Society - Medical and Pediatric Oncology 1997, 29 (3): 157-66.

62. Favara, В. E. and R. Jaffe Pathology of Langerhans Cell Histiocytosis -Hematol/Oncol Clin North Am 1987, 1 (1): 75-97.

63. Feldges, A. Childhood histiocytosis X: clinical aspects and therapeutic approaches - Haematology and Blood Transfusion 1981, 27: 225-28.

64. Feldmann, J. et al. Muncl3-4 is essential for cytolytic granules fusion and is mutated in a form of familial hemophagocytic lymphohistiocytosis (FHL3) - Cell 2003, 115 (4): 461-73.

65. Fiorillo, A. et al. Familial erythrophagocytic lymphohistiocytosis: adverse prognostic significance of delayed diagnosis - Haematologica 1993, 78 (4): 242-44.

66. Fiorillo, A. et al. Bone lesions in Langerhans cell histiocytosis - Clin Pediatr Phila 1993,32(2): 118-20.

67. Fischer, A. et al. Treatment of four patients with erythrophagocytic lymphohistiocytosis by a combination of epipodophyllotoxin, steroids, intrathecal methotrexate, and cranial irradiation - Pediatrics 1985, 76 (2): 263-68.

68. Foucar, К. and Foucar, E. The mononuclear phagocyte and immunoregulatory effector (M-PIRE) system: evolving concepts - Semin Diagn Pathol 1990 7(1): 418.

69. Frelinger, J. G. and e. al Mouse epidermal la-molecules have a bone marrow origin - Nature 1979, 282: 321.

70. Fujiwara, F., S. Hibi, and S. Imashuku Hypercytokinemia in hemophagocytic syndrome - Am.J Pediatr Hematol Oncol 1993, 15 (1): 92-98.

71. Gadner, H. et al. Histiocytosis: Diagnosis and treatment - Monogr Paediatr 1986, 18: 368-86.

72. Gadner, H. et al. A randomized trial of treatment for multisystem Langerhans' cell histiocytosis - J Pediatr 2001, 138 (5): 728-34.

73. Gadner, H. et al. Treatment strategy for Disseminated Langerhans cell Histiocytosis. DAL HX-83 Study Group - Medical and Pediatric Oncology 1994, 23 (2): 72-80.

74. Gadner, H. et al. Langerhanszell-Histiozytose im Kindesalter - Ergebnisse der DAL- HX 83 Studie - Klin.P++diat. 1987, 199: 173-82.

75. Gadner, H. et al. VP-16 and the treatment of histiocytosis letter. - Eur J Pediatr 1994, 153 (5): 389.

76. Gencik, A., E. Signer, and H. Muller Genetic analysis of familial erythrophagocytic lymphohistiocytosis - Eur J Pediatr 1984, 142 (4): 248-52.

77. Goransdotter, Ericson K. et al. Spectrum of perforin gene mutations in familial hemophagocytic lymphohistiocytosis - Am.J.Hum.Genet. 2001, 68 (3): 590-97.

78. Gramatovici, R. and G. J. D'Angio Radiation therapy in soft-tissue lesions in Histiocytosis X (Langerhans' Cell Histiocytosis) - Medical and Pediatric Oncology 1988,16: 259-62.

79. Granert, С. et al. Kala-azar in a one-year-old Swedish child. Diagnostic difficulties because of active hemophagocytosis - Acta Paediatr. 1993, 82 (9): 79496.

80. Greenberger, J. S et al. Results of treatment of 127 patients with systemic histiocytosis (Letterer-Siwe Syndrome, Schuller-Christian Syndrome and multifocal eosinophilic granuloma) - Medicine 1981, 60: 311-38.

81. Greenberger, J. S. Radiation therapy in children: continued need to assess risk versus gain editorial; comment. [see comments] - Int J Radiat Oncol Biol Phys 1992, 23 (3): 675-76.

82. Greenberger, J. S. et al. Radiation therapy in patients with histiocytosis: Management of diabetes insipidus and bone lesions - Int J Radia Oncol Biol Phys 1979,5: 1749-55.

83. Griffin, T. W. The treatment of advanced Histiocytosis X with sequential hemibody irradiation - Cancer 1977, 39: 2435.

84. Grois, N. et al. Report of the Histiocyte Society Workshop on "Central Nervous System (CNS) Disease in Langerhans Cell Histiocytosis (LCH)" - Medical and Pediatric Oncology 1997, 29: 73-78.

85. Grois, N. et al. Diabetes insipidus in Langerhans cell histiocytosis: results from the DAL-HX 83 study - Medical and Pediatric Oncology 1995, 24 (4): 248-56.

86. Grois, N. et al. Course and clinical impact of magnetic resonance imaging findings in diabetes insipidus associated with Langerhans cell histiocytosis - Pediatr Blood Cancer 2004,43 (1): 59-65.

87. Grois, N. et al. Central Nervous System Disease in Langerhans Cell Histiocytosis- Br J Cancer Suppl 1994, 23 (8): S24-S28.

88. Grois, N. G. et al. Central nervous system disease in Langerhans cell histiocytosis- Hematol Oncol Clin.North Am. 1998, 12 (2): 287-305.

89. Hand, A. Polyuria and tuberculosis - Arch Pediat 1893, 10: 673-75.

90. Hand, A. Defects of membranous bones, exophthalmos and polyuria in childhood: is it dyspituitarism? - Am J Med Science 1921, 162: 509-15.

91. HASHIMOTO, K. and M. S. Pritzker Electron microscopic study of reticulohisticytoma. An unusual case of comgenital self-healing reticulohistiocytosis - Arch Dermat 1973, 107: 263-70.

92. Haupt, R. et al. Permanent consequences in Langerhans cell histiocytosis patients: a pilot study from the Histiocyte Society-Late Effects Study Group - Pediatr Blood Cancer 2004,42 (5): 438-44.

93. Hawkins, M. M. et al. Epipodophyllotoxins, alkylating agents, and radiation and risk of secondary leukaemia after childhood cancer - BMJ 1992, 304: 951-58.

94. Henter, J. I. Biology and treatment of familial hemophagocytic lymphohistiocytosis: importance of perforin in lymphocyte-mediated cytotoxicity and triggering of apoptosis - Med.Pediatr.Oncol. 2002, 38 (5): 305-09.

95. Henter, J. I. et al. HLH-94: a treatment protocol for hemophagocytic lymphohistiocytosis. HLH study Group of the Histiocyte Society -Med.Pediatr.Oncol. 1997, 28 (5): 342-47.

96. Henter, J. I. et al. Familial hemophagocytic lymphohistiocytosis. Primary hemophagocytic lymphohistiocytosis - Hematol.Oncol Clin.North Am 1998, 12 (2): 417-33.

97. Henter, J. I. et al. Lipoprotein alterations and plasma lipoprotein lipase reduction in familial hemophagocytic lymphohistiocytosis - Acta Paediatr.Scand. 1991, 80 (6-7): 675-81.

98. Henter, J. I. et al. Familial hemophagocytic lymphohistiocytosis and viral infections - Acta Paediatr. 1993, 82 (4): 369-72.

99. Henter, J. I. and G. Elinder Familial hemophagocytic lymphohistiocytosis. Clinical review based on the findings in seven children - Acta Paediatr.Scand. 1991,80 (3): 269-77.

100. Henter, J. I. et al. Successful induction with chemotherapy including teniposide in familial erythrophagocytic lymphohistiocytosis - Lancet 1986, 2 (8520): 1402.

101. Henter, J. I., G. Elinder, and A. Ost Diagnostic guidelines for hemophagocytic lymphohistiocytosis. The FHL Study Group of the Histiocyte Society -Semin.Oncol. 1991,18 (1): 29-33.

102. Henter, J. I. et al. Hypercytokinemia in familial hemophagocytic lymphohistiocytosis - Blood 1991, 78 (11): 2918-22.

103. Henter, J. I. et al. Incidence in Sweden and clinical features of familial hemophagocytic lymphohistiocytosis - Acta Paediatr.Scand. 1991, 80 (4): 428-35.

104. Henter, J. I. et al. Treatment of hemophagocytic lymphohistiocytosis with HLH-94 immunochemotherapy and bone marrow transplantation - Blood 2002, 100 (7): 2367-73.

105. Hesse, C. et al. Familial hemophagocytic lymphohistiocytosis. Verh.Dtsch.Ges.Pathol. 1991, 75: 200-04.

106. Hoefsmit, E. С. M., A. M. Duijvestijn, and W. A. Kamperdijk Relation Between Langerhans Cells, Veiled Cells and Interdigitating Cells - Immunobiology 1982, 161:255-65.

107. Imashuku, S. Clinical features and treatment strategies of Epstein-Barr virus-associated hemophagocytic lymphohistiocytosis - Crit Rev.Oncol Hematol 2002, 44 (3): 259-72.

108. Ishii, E. et al. Clinical and epidemiologic studies of familial hemophagocytic lymphohistiocytosis in Japan. Japan LCH Study Group - Med Pediatr Oncol 1998, 30 (5): 276-83.

109. Jaffe, E. S. Histiocytoses of lymph nodes: biology and differential diagnosis -Semin.Diagn.Pathol. 1988, 5 (4): 376-90.

110. Jaffe, E. S. et al. Malignant lymphoma and erythrophagocytosis simulating malignant histiocytosis - Am.J Med 1983, 75 (5): 741-49.

111. Jaffe, R. Review of human dendritic cells: isolation and culture from precursors -Pediatr Pathol 1993, 13 (6): 821-37.

112. Janka, G. E. Familial hemophagocytic lymphohistiocytosis - Eur.J.Pediatr. 1983, 140 (3): 221-30.

113. Janka, G. E. Familial hemophagocytic lymphohistiocytosis: therapy in the German experience - Pediatr.Hematol.Oncol. 1989, 6 (3): 227-31.

114. Katz, S. I. Epidermal Langerhans Cells are Derived from Cells Originating in Bone Marrow - Nature 1979, 282: 324-25.

115. Komp, D. M. Long-term sequelae of Histiocytosis X - Am J Pediatr Hematol Oncol 1981,3(2): 165-67.

116. Komp, D. M. Historical Perspectives of Langerhans Cell Histiocytosis - Hematol Oncol Clin North Am 1987, 1 (1): 9-21.

117. Komp, D. M. et al. A staging system for Histiocytosis X: a Southwest Oncology Group Study - Cancer 1981, 47: 798-800.

118. Komp, D. M. et al. Quality of survival in histiocytosis X: a Southwest Oncology Group Study - Medical and Pediatric Oncology 1980, 8: 35-40.

119. Komp, D. M. et al. Prednisolone, methotrexate and 6-mercaptopurine in the treatment of histiocytosis X - Cancer Treat Rep 1979, 63: 2125-26.

120. Ladisch, S. and H. Gadner Treatment of Langerhans Cell Histiocytosis -Evolution and Current Approaches - Br J Cancer Suppl 1994, 23 (6): S41-S46.

121. Ladisch, S. et al. LCH-I: A Randomized Trial of Etoposide versus Vinblastine in Disseminated Langerhans Cell Histiocytosis - Medical and Pediatric Oncology 1994, 15.

122. Ladisch, S. et al. Immunologic and clinical effects of repeated blood exchange in familial erythrophagocytic lymphohistiocytosis - Blood 1982, 60 (4): 814-21.

123. Lahey, E. Histiocytosis X : an analysis of prognostic factors - J Ped 1975, (87): 184-89.

124. Lahey, M. E. Prognosis in reticuloendotheliosis in children - J.Pediatr 1962, 60 (2): 664-71.

125. Lahey, M. E. Histiocytosis X - comparison of three treatment regimens - J.Pediatr 1975,87: 179-83.

126. Lahey, M. E. Prognostic factors in histiocytosis X - Am J Pediatr Hematol Oncol 1981,3 (1): 57-60.

127. Lasser, A. The Mononuclear Phagocytic System: A Review - Hum Pathol 1983, 14(2): 108-26.

128. Lavin, P. T. and M. E. Osband Evaluating the role of therapy in Histiocytosis-X -Hematol Oncol Clin North Am 1987, 1: 35-47.

129. Leikin, S. L. Immunobiology of Histiocytosis X - Hematol/Oncol Clin North Am 1987, 1 (1): 49-61.

130. Letterer, E. Aleukaemische Retikulose.(Ein Beitrag zu den proliferativen Erkrankungen des Retikuloendothelialapparates - Frankf Zeit Pathol 1924, 30: 37794.

131. Lichtenstein, L. Histiocytosis X. Integration of Eosinophilic Granuloma of Bone, "Letterer-Siwe Disease" and "Schueller-Christian Disease" as Related Manifestations of a Single Nosologic Entity - A.M.A.Arch Pathol 1953, 56: 84102.

132. Maia, D. M. and C. P. Garwacki X-linked lymphoproliferative disease: pathology and diagnosis - Pediatr Dev.Pathol. 1999,2 (1): 72-77.

133. Matus-Ridley, M. et al. Histiocytosis X in children: Patterns of disease and results of treatment - Medical and Pediatric Oncology 1983, 11: 99-105.

134. McClain, K. et al. Virus-associated histiocytic proliferations in children. Frequent association with Epstein-Barr virus and congenital or acquired immunodeficiencies - Am.J Pediatr Hematol Oncol 1988, 10 (3): 196-205.

135. McCormick, J. et al. Novel perforin mutation in a patient with hemophagocytic lymphohistiocytosis and CD45 abnormal splicing - Am.J.Med.Genet. 2003, 117A (3): 255-60.

136. McLelland, J. et al. Langerhans cell histiocytosis: the case for conservative treatment - Arch Dis Child 1990, 65: 301-03.

137. McLelland, J., J. Pritchard, and A. C. Chu Current Controversies - Hematol Oncol Clin North Am 1987, 1 (1): 147-62.

138. Minehan, K. J. et al. Radiation therapy for diabetes insipidus caused by Langerhans'cell histiocytosis - Int J Radiat Oncol Biol Phys 1992, 23 (3): 519-24.

139. Minkov, M. et al. Preliminary results of the LCH-II clinical trial of the Histiocyte Society - Medical and Pediatric Oncology 2003 41(4): 263.

140. Minkov, M. et al. Immunosuppressive treatment for chemotherapy-resistant multisystem Langerhans cell histiocytosis - Medical and Pediatric Oncology 2003, 40 (4): 253-56.

141. Minkov, M. et al. Treatment of multisystem Langerhans cell histiocytosis. Results of the DAL-HX 83 and DAL-HX 90 studies. DAL-HX Study Group - Klin.Padiatr. 2000, 212 (4): 139-44.

142. Minkov, M. et al. Response to initial treatment of multisystem Langerhans cell histiocytosis: an important prognostic indicator - Medical and Pediatric Oncology 2002, 39 (6): 581-85.

143. Minkov, M. L. and A. G. Rumyantsev LCH : nomenclature, diagnosis and therapy - Vestnik travmatologii i ortopedii 1994, (2): 23-27.

144. Nanduri, V. R. et al. Growth and endocrine disorders in multisystem Langerhans' cell histiocytosis - Clin.Endocrinol.(Oxf) 2000, 53 (4): 509-15.

145. Nanduri, V. R. et al. Basilar invagination as a sequela of multisystem Langerhans' cell histiocytosis - J Pediatr 2000, 136 (1): 114-18.

146. Nanduri, V. R. et al. Cognitive outcome of long-term survivors of multisystem langerhans cell histiocytosis: a single-institution, cross-sectional study - J Clin.Oncol 2003, 21 (15): 2961-67.

147. Nanduri, V. R. et al. Labyrinthine involvement in Langerhans' cell histiocytosis -Int.J Pediatr Otorhinolaryngol. 1998, 46(1-2): 109-15.

148. Nesbit, M. E. and W. Krivit. "Histiocytosis." Ed. H.Bloom and J.Lemerle. New York: 1974. 193-200.

149. Nezelof, C., F. Basset, and M. F. Rousseau Histiocytosis X; Histogenetic Arguments for a Langerhans Cell Origin - Biomedicine 1973, 18: 365-71.

150. Nezelof, C., F. Frileux-Herbet, and J. Cronier-Sachot Disseminated histiocytosis X. Analysis of prognostic factors based on a retrospective study of 50 cases -Cancer 1979, 44: 1824-38.

151. Ohadi, M. et al. Localization of a gene for familial hemophagocytic lymphohistiocytosis at chromosome 9q21.3-22 by homozygosity mapping -Am.J.Hum.Genet. 1999, 64 (1): 165-71.

152. Osband, M. E. and C. Pochedly Histiocytosis X: An Overview - Hematol Oncol Clin North Am 1987, 1 (1): 1-7.

153. Parajuli, P. et al. Cytolysis of human dendritic cells by autologous lymphokine--activated killer cells: participation of both T cells and NK cells in the killing - J Leukoc.Biol. 1999, 65 (6): 764-70.

154. Perreault, C. and e. al Study of Langerhans Cells after Allogeneic Bone Marrow Transplantation - Blood 1984, 63 (4): 807-11.

155. Perry, M. C. et al. Familial erythrophagocytic lymphohistocytosis. Report of two cases and clinicopathologic review - Cancer 1976, 38 (1): 209-18.

156. Prayer, D. et al. MR imaging presentation of intracranial disease associated with Langerhans cell histiocytosis - AJNR Am.J Neuroradiol. 2004, 25 (5): 880-91.

157. Prosch, H. et al. Central diabetes insipidus as presenting symptom of Langerhans cell histiocytosis - Pediatr Blood Cancer 2004, 43 (5): 594.

158. Raney, R. B. and G. J. D'Angio Langerhans' cell histiocytosis (histiocytosis X): Experience at the Children's Hospital of Philadelphia, 1970-1984 - Medical and Pediatric Oncology 1989, 17: 20-28.

159. Richter, M. P. and G. J. D'Angio The role of radiation therapy in the management of children with Histiocytosis X - Am J Pediatr Hematol Oncol 1981, 3: 161.

160. Risdall, R. J. Pathologic anatomy: virus-associated hemophagocytic syndrome -Minn.Med 1980, 63 (12): 879-80.

161. Risdall, R. J. et al. Bacteria-associated hemophagocytic syndrome - Cancer 1984, 54 (12): 2968-72.

162. Risdall, R. J. et al. Virus-associated hemophagocytic syndrome: a benign histiocytic proliferation distinct from malignant histiocytosis - Cancer 1979, 44 (3): 993-1002.

163. Rowden, G., M. Lewis, and A. Sullivan la-antigen expression on human epidermal Langerhans cells - Nature 1977, 268: 247-48.

164. Sanal, О. et al. Griscelli's syndrome: clinical features of three siblings - Turk.J Pediatr 1993,35 (2): 115-19.

165. Sandoval, C. et al. Secondary acute myeloid leukemia in children previously treated with alkylating agents, intercalating topoisomerase II inhibitors and irradiation - J Clin Oncol 1919.

166. Schueller, A. Ueber eigenartige Schaedeldefekte im Jugendalter - Fortschr Roentgenstr 1915, 23 (1): 12-18.

167. Selch, M. T. and R. G. Parker Radiation therapy in the management of Langerhans cell histiocytosis - Medical and Pediatric Oncology 1990, 18: 97-102.

168. Sessa, S., D. Sommelet, and P. Lancombes Treatment of Langerhans Cell Histiocytosis in Children - J Bone Joint Surg 1994, 76 (10): 1513-25.

169. Sheehan, M. P. et al. Topical Nitrogen Mustard: An Effective Treatment for Cutaneous Langerhans Cell Histiocytosis - J Pediatr 1991, 119: 317-12.

170. Siegel, J. S. and C. A. Coltman Histiocytosis X: response to vinblastine sulfate -JAMA 1966,197: 123-26.

171. Siwe, S. Die Retikuloendotheliose - ein neues Krankheitsbild unter den Hepatosplenomegalien - Zeit Kinderheilk 1933, 55: 212-47.

172. Smith, I., B. Cook, and M. Beasley Review of neonatal screening programme for phenylketonuria - BMJ 1991, 303 (6798): 333-35.

173. Smith, M. et al. Report of the cancer therapy evaluation program monitoring plan for secondary acute myeloid leukemia following treatment with epipodophyllotoxins - JNCI 1993, 85: 554-58.

174. Smith, P. J., H. Ekert, and P. E. Campbell Improved prognosis in disseminated histiocytosis - Medical and Pediatric Oncology 1976, 2: 371-77.

175. Starling, K. A. Chemotherapy of Histiocytosis-X - Hematol/Oncol Clin North Am 1987, 1 (1): 119-22.

176. Starling, К. A. et al. Therapy of Histiocytosis X With Vincristine, Vinblastine and Cyclophosphamide - Am J Dis Child 1972, 123: 105-10.

177. Steinman, R. M. Dendritic cells - Transplantation 1981 31 (3): 151-55.

178. Stephan, J. L. et al. Treatment of familial hemophagocytic lymphohistiocytosis with antithymocyte globulins, steroids, and cyclosporin A - Blood 1993, 82 (8): 2319-23.

179. Stepp, S. E. et al. Perforin gene defects in familial hemophagocytic lymphohistiocytosis - Science 1999,286 (5446): 1957-59.

180. STINGL, G., K. Tamaki, and S. Katz Origin and Functions of Epidermal Langerhans Cells - Immunol Rev 1980, 53: 149-74.

181. Titgemeyer, C. et al. Pattern and course of single-system disease in Langerhans cell histiocytosis data from the DAL-HX 83- and 90-study - Medical and Pediatric Oncology 2001,37 (2): 108-14.

182. Volc-Platzer, В., G. STINGL, and e. al Cytogenetic identification of allogeneic epidermal Langerhans cells in bone marrow graft recipient - NEJM 1984, 310 (17): 1123.

183. Ware, R. et al. Familial erythrophagocytic lymphohistiocytosis: late relapse despite continuous high-dose VP-16 chemotherapy - Med Pediatr Oncol 1990, 18 (1): 27-29.

184. Writing Group of the Histiocyte Society Report and Recommendations of the Workshop on the Childhood Histiocytoses: Concepts and Controversies - Medical and Pediatric Oncology 1986, 14: 116-17.

185. Writing Group of the Histiocyte Society Histiocytosis Syndromes in Children -Lancet 1987, 1: 208-09.