Молекулярно-эпидемиологические особенности распространения ВИЧ-инфекции в Новосибирской области в 2008 - 2012 гг. тема диссертации и автореферата по ВАК РФ 03.01.03, кандидат наук Богачев, Владислав Викторович

• Богачев, Владислав Викторович
• кандидат наук
• 2014

Оглавление диссертации кандидат наук Богачев, Владислав Викторович

ВВЕДЕНИЕ......................................................................................................................................................3

1. ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ..............................................................................................................8

1.1. Общие сведения о ВИЧ-инфекции........................................................................8

1.2. Классификация ВИЧ..........................................................................................................8

1.3. История открытия ВИЧ....................................................................................................9

1.4. Структура вириона ВИЧ..................................................................................................10

1.5. Цикл репликации ВИЧ......................................................................................................11

1.6. Структура генома ВИЧ......................................................................................................17

1.7. Современная филогенетическая классификация ВИЧ........................22

1.8. Циркулирующая рекомбинантная форма 02_AG ВИЧ-1..................27

1.9. Антиретровирусная терапия........................................................................................28

1.10. Развитие устойчивости ВИЧ к антиретровирусным препаратам........................................................................................................................................................35

1.11. Эпидемиология ВИЧ............................................................................................................37

1.12. Стадии эпидемии ВИЧ-инфекции..........................................................................39

1.13. Географическая распространенность ВИЧ......................................................40

1.14. Пути передачи ВИЧ..............................................................................................................41

1.15. Факторы риска............................................................................................................................42

1.16. Развитие эпидемии ВИЧ-инфекции в РФ..................................................................46

Заключение по обзору литературы........................................................................................49

2. МАТЕРИАЛЫ И МЕТОДЫ..................................................................................................50

3. РЕЗУЛЬТАТЫ И ИХ ОБСУЖДЕНИЕ......................................................................55

ЗАКЛЮЧЕНИЕ..............................................................................................................................................96

ВЫВОДЫ..............................................................................................................................................................102

СПИСОК СОКРАЩЕНИЙ И ОБОЗНАЧЕНИЙ................................................................104

СПИСОК ИСПОЛЬЗОВАННОЙ ЛИТЕРАТУРЫ............................................................106

Введение диссертации (часть автореферата) на тему «Молекулярно-эпидемиологические особенности распространения ВИЧ-инфекции в Новосибирской области в 2008 - 2012 гг.»

ВВЕДЕНИЕ Актуальность проблемы

ВИЧ-инфекция - это хроническая и неизлечимая болезнь, этиологическим агентом которой является вирус иммунодефицита человека. На сегодняшний день вирус иммунодефицита человека (ВИЧ) представляет серьезную проблему для многих стран мира, в том числе и для Российской Федерации. По оценкам Всемирной организации здравоохранения (ВОЗ), в мире насчитывается порядка 35 млн ВИЧ-инфицированных лиц [1]. В РФ, согласно данным официальной статистики, их число приближается к 0,8 млн и с 2007 г. увеличивается примерно на 70 тысяч случаев в год. Следует отметить, что официально регистрируемые случаи ВИЧ-инфекции не в полной мере отражают реальную картину заболеваемости, что в основном связано со сложностями ранней диагностики заболевания и недостаточным объемом тестирования групп риска населения, среди которых преимущественно циркулирует ВИЧ.

Заболеваемость ВИЧ-инфекцией на большей части территории России, прежде всего, связана с распространением вируса в среде потребителей инъекционных наркотиков. Продолжительное время вирус циркулировал преимущественно лишь в этой группе риска. Однако в связи с тем что потребление наркотических препаратов практикуется среди молодого, сексуально активного населения, ВИЧ постепенно проник и в другие слои общества; с каждым годом все большее количество случаев заражения ВИЧ-инфекцией связано с незащищенными половыми контактами.

Уникальная степень генетической изменчивости ВИЧ способствует постоянному усложнению вирусной популяции, разнообразие которой в значительной степени варьируется в зависимости от географического положения территорий. По последним данным, с 1983 г. выявлено девять основных субтипов ВИЧ и более 60 циркулирующих рекомбинантных форм (СЫР) [2]. Наибольшее разнообразие генетических вариантов вируса наблюдается в странах Африки южнее Сахары [1], на других территориях могут циркулировать один и более эпидемиологически значимых генетических вариантов ВИЧ. Лидирующее положение по распростра-

нению в России и странах бывшего СССР занимает субтип А ВИЧ-1 [3]. В РФ обнаруживаются и иные генетические варианты ВИЧ-1, в основном это варианты субтипа В - они выявляются повсеместно (4-8 %); СЯРОЗАВ - в европейской части России [3,4]; Б1 - в г. Санкт-Петербург [3]; в - в Южном федеральном округе [5]; СКР02_АС - в Сибирском и Дальневосточном федеральном округе [6, 7]; также с низкой частотой на отдельных территориях регистрируются субтип С и С1Ш)1_АЕ [6]. Подобное разнообразие генетических вариантов ВИЧ в пределах одной страны характерно для популяции данного вируса.

Изучение специфики распространения и представленности ВИЧ в пределах конкретных территорий необходимо для принятия адекватных мер по диагностированию, терапии и противодействию дальнейшему увеличению числа ВИЧ-инфицированных лиц. На сегодняшний день в России таких исследований проводится недостаточно. Мониторинг молекулярно-эпидемиологической ситуации по ВИЧ-инфекции проводится лишь в некоторых субъектах федерации.

На фоне прогрессирования распространения ВИЧ, постоянно увеличивающегося числа ВИЧ-инфицированных лиц, принимающих препараты антиретрови-русной терапии (АРВТ), схемы которой с течением времени требуют корректировки с учетом возникающих мутаций устойчивости вируса, актуальность проведения подобных исследований на всей территории РФ не вызывает сомнений.

Цели и задачи исследования

Целью данной работы было исследование молекулярно-эпидемиологических особенностей распространения ВИЧ-инфекции в Новосибирской области в период 2008-2012 гг. и анализ циркулирующих генетических вариантов вируса на территориях Кемеровской области и Забайкальского края.

Для достижения указанных целей были поставлены следующие задачи:

1. Создать банк образцов плазмы крови, полученной от инфицированных ВИЧ-1 пациентов.

2. Осуществить анализ эпидемиологических данных для собранных клинических образцов.

3. Исследовать генетическое разнообразие вариантов ВИЧ, выделенных из клинических образцов крови.

4. Оценить распространенность отдельных генетических вариантов ВИЧ-1 на территориях СФО (Новосибирской и Кемеровской областях, Забайкальском крае).

5. Изучить филогенетические взаимосвязи современных генетических вариантов ВИЧ-1, распространяющихся на территориях СФО.

6. Выявить мутации, характерные для отдельных генетических вариантов ВИЧ-1.

7. Провести комплексный анализ территориальных особенностей развития эпидемии и генетических характеристик распространяющихся в СФО вариантов ВИЧ.

Научная новизна работы

1. Впервые в России выявлено распространение новой рекомбинантной формы CRF63 02A1 ВИЧ-1.

2. Охарактеризована территориальная специфика распространения генетических вариантов ВИЧ на территориях СФО (в Новосибирской и Кемеровской областях, Забайкальском крае).

3. Впервые описан спектр и распространенность мутаций, связанных с развитием устойчивости ВИЧ к антиретровирусным препаратам, среди вариантов вируса, циркулирующих на территории НСО.

4. Исследован паттерн мутаций, свойственный области гена pol эпидемиологически значимых для СФО вариантов ВИЧ-1, впервые выявлены мутации вируса, обладающие субтипической и территориальной спецификой.

Теоретическая и практическая значимость работы В работе расшифровано и депонировано в международной базе данных 337 фрагментов области гена pol ВИЧ-1 (KF374710.1-KF374934.1, JX290208.1-JX290271.1, HQ129978.1-HQ130008.1), в том числе 139 нуклеотидных последовательностей, впервые выявленных ВИЧ-1 нового рекомбинантного варианта CRF63 02А1.

Расшифрованные нуклеотидные последовательности фрагментов генома вирусов, изученные в работе, вносят существенное дополнение в сумму знаний о генетических особенностях современных российских вирусов иммунодефицита человека. Полученные сведения необходимы для разработки актуализированных тест-систем и лекарственных средств, эффективных в отношении распространяющихся в нашей стране ВИЧ-1.

Выявленные мутации устойчивости ВИЧ к лекарственным препаратам и их распространенность являются основополагающими данными, учитывающимися в клинической практике при выборе наиболее эффективных схем антиретровирус-ной терапии.

Проведенный анализ генетического разнообразия области pol ВИЧ-1 является базовой информацией, необходимой не только для проведения эпидемических расследований, но и для разработки новых средств терапии ВИЧ-инфекции.

Положения, выносимые на защиту

1. Генетические варианты CRF02_AG, циркулирующие на территории СФО, гетерогенны и имеют разную степень распространенности.

2. С 2008 г. в Новосибирской области наблюдается смена доминирующего генетического варианта ВИЧ-1 с субтипа А на CRF63_02A1.

3. Генетические варианты субтипа А, циркулирующие в СФО, образуют однородную монофилетическую группу.

4. Генетические варианты субтипа В ВИЧ-1, циркулирующие в СФО, включают гетерогенную группу вирусов.

5. В популяции ВИЧ, циркулирующих в СФО, существуют как общие для всех генетических вариантов мутации, так и специфичные для отдельно взятых генетических вариантов вируса и/или территорий.

Апробация работы и публикации По результатам работы с 2008 по 2014 гг. опубликовано 19 статей, из них 8 в журналах из списка научных журналов рекомендуемых ВАК Минобрнауки России, также материалы работы были представлены на всероссийских и международных конференциях, по итогам которых опубликовано 27 тезисов.

Вклад автора

Забор образцов крови от ВИЧ-инфицированных пациентов и их первичная обработка, а также сбор эпидемиологических данных проводились сотрудниками Новосибирского областного центра по профилактике и борьбе со СПИД и инфекционными заболеваниями. Обработка и анализ эпидемиологических данных проводились лично автором.

Выделение РНК, реакция обратной транскрипции, полимеразная цепная реакция (ПЦР) и очистка продуктов амплификации проводились лично автором и совместно с сотрудниками отдела ретровирусов П.Б. Барышевым, Е.А. Чубаревой, А.Г. Казачинской.

Секвенирование и очистка продуктов секвенирования проводилась лично автором и совместно с сотрудниками отдела ретровирусов П.Б. Барышевым, Е.А. Чубаревой, А.Г. Казачинской. Депонирование нуклеотидных последовательностей и построение филогенетических деревьев проводились лично автором и совместно сотрудниками отдела ретровирусов A.B. Тотмениным и П.Б. Барышевым. Поиск и анализ мутаций, содержащихся во фрагментах гена pol, проводились лично автором.

Общее руководство работой осуществлялось Н.М. Гашниковой. Работа выполнена в 2008-2012 гг.

Благодарности

Автор приносит благодарность своим коллегам по отделу и сотрудникам ГНЦ ВБ «Вектор», в тесном сотрудничестве с которыми была выполнена диссертационная работа, а именно: Н.М. Гашниковой, A.B. Тотменину, П.Б. Барышеву, Н.В. Унагаевой, Ю.В. Никоноровой, Е.А. Чубаревой, В.В. Гуторову, А.Г. Казачинской. Автор благодарен врачам Новосибирского областного центра по профилактике и борьбе со СПИД и инфекционными заболеваниями за предоставление образцов плазмы крови ВИЧ-инфицированных пациентов и эпидемиологических данных. Особую благодарность автор выражает своему научному руководителю Наталье Матвеевне Гашниковой за терпение и помощь в подготовке диссертационной работы.

ГЛАВА 1. ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ

1.1 Общие сведения о ВИЧ-инфекции

ВИЧ - вирус иммунодефицита человека, вызывающий ВИЧ-инфекцию, -хроническое инфекционное заболевание, при котором поражаются клетки иммунной системы, тем самым нарушая ее функции. Инфицирование вирусом приводит к прогрессирующей деградации иммунной системы и, в результате, к синдрому приобретенного иммунодефицита (СПИД). Период развития СПИД у разных людей варьируется в широких пределах (от 7 месяцев до 20 и более лет). Своевременно начатая антиретровирусная терапия (АРВТ) может замедлить развитие болезни путем уменьшения репродукции вируса. По оценке ВОЗ, ВИЧ-инфекция стала причиной ухода из жизни более 25 миллионов человек. В 2012 году в мире насчитывалось примерно 35 миллионов людей, инфицированных ВИЧ.

1.2 Классификация ВИЧ

Научная классификация вирусов иммунодефицита человека, разработанная международным комитетом по таксономии вирусов (ICTV): Домен: Вирусы Семейство: Retroviridae Род: Lentivirus

Вид: Human immunodeficiency virus 1 Вид: Human immunodeficiency virus 2.

Лентивирусы обладают некоторыми морфологическими и биологическими особенностями. Вирусы данного рода способны инфицировать многие биологические виды и вызывают хроническое заболевание с продолжительным инкубационным периодом [8]. Инфекционно активные лентивирусы существуют как оболочечные вирусы, геном которых представлен двумя одноцепочечными РНК положительной направленности. После проникновения в клетку-мишень вирусная РНК необходима лишь для реакции обратной транскрипции (ОТ), осуществляемой с помощью вирусного фермента, в результате которой

образуется двуцепочечная ДНК. Полученная вирусная ДНК транспортируется в клеточное ядро и интегрируется в клеточную ДНК с помощью вирусной интегразы и ряда кофакторов [9]. После встраивания есть два возможных варианта поведения вирусной ДНК: она либо находится в латентном состоянии, что позволяет ей и несущим ее клеткам избежать обнаружения иммунной системой, либо с ДНК осуществляется транскрипция РНК, которая в последующем служит матрицей для синтеза вирусных белков, или в качестве геномной РНК включается в состав новых вирусных частиц с последующим их выходом из клетки [9].

ВИЧ-1 более вирулентен и более инфекционен, чем ВИЧ-2, и обусловливает пандемию ВИЧ-инфекции [10]. ВИЧ-2 циркулирует преимущественно на территории Западной Африки [11]. ВИЧ передаются посредством сексуальных контактов, через кровь и от матери к ребенку и вызывают клинически неотличимый СПИД. Однако ВИЧ-2 характеризуется более длинным латентным периодом [12].

1.3 История открытия ВИЧ

Вирусы иммунодефицита человека предположительно возникли в Западной и Центральной Африке и попали в человеческую популяцию от обезьян. ВИЧ-2 более близок к вирусу иммунодефицита обезьян (ВИО) и может заражать многие виды приматов, не вызывая при этом симптомов иммунодефицита [13]; ВИЧ-1 заражает только человека и шимпанзе [14, 15].

Первый документально подтвержденный случай ВИЧ-инфекции в организме человека относится к 1959 г. [16]. Вирус, возможно, присутствовал в Соединенных Штатах Америки уже в 1966 г. [17]. Большинство случаев инфицирования ВИЧ, зарегистрированных за пределами Африки, эпидемиологически связаны с одним человеком; личность его не установлена, но известно, что он заразился на Гаити, а затем перенес инфекцию в США около 1969 г. [18].

Первыми официальными научно подтвержденными сообщениями о СПИД стали две статьи о необычных случаях развития пневмоцистной пневмонии и

саркомы Капоши у мужчин, имеющих секс с мужчинами (МСМ), опубликованные в 1981 г. [19, 20]. В июле 1982 г. впервые для обозначения новой болезни был предложен термин СПИД (AIDS). В дальнейшем велись работы над гипотезой о возможной инфекционной природе СПИД, что и было подтверждено в 1983 г. независимо в двух лабораториях (Институте Пастера во Франции под руководством JI. Монтанье и в Национальном институте рака в США под руководством Р. Галло). В ходе этих исследований был выделен новый ретровирус, который отнесли к группе HTLV вирусов, также было выдвинуто предположение о роли выделенного вируса в этиологии СПИДа человека [21, 22]. 1.4 Структура вириона ВИЧ

Вирионы ВИЧ представляют собой сферические частицы диаметром около 100-120 нм. Зрелые вирионы состоят из белковых молекул различных типов (рис.

Двухрядная пииедкам мембрана

Протеаза

ныйбапсж Инг «к раза

р24 Кале»ед

Обратная траккрилтаза

Рис. 1. Строение вируса иммунодефицита человека первого типа [23]

Белки ВИЧ подразделяются на структурные - Gag, Pol и Env, регуляторные - Tat, Rev,Vpu (Vpx), Vpr, Vif и Nef.

В состав вириона входят оболочка (капсид) и сердцевина (нуклеоид). Капсид зрелого вириона имеет форму усеченного конуса и образован примерно

2,000 копий вирусного белка р24. Стехиометрическое соотношение p24:gpl20 в вирионе составляет 60-100:1, a p24:Pol примерно 10-20:1 [24]. Кроме того, с капсидом ВИЧ-1 связываются приблизительно 200 копий клеточного циклофилина А, который вирус заимствует у зараженной клетки [25]. С капсидом также ассоциированы белки Nef и Vif (7-20 молекул Vif на вирион). Внутри вириона и, вероятнее всего, за пределами капсида обнаружен белок Vpr [24]. Внутри капсида вируса находится нуклеоид, который состоит из двух молекул вирусных (+)РНК и ферментов (обратная транскриптаза, протеаза, интеграза), окруженных белками р7 и р9. Иногда встречаются «многоядерные» вирионы, содержащие два или более нуклеоида [24].

Капсид ВИЧ окружен матриксной оболочкой, образованной -2,000 копями матриксного белка р17. Матриксная оболочка в свою очередь окружена двухслойной липидной мембраной, являющейся наружной оболочкой вируса. Она образована молекулами, захваченными вирусом во время его отпочковывания из клетки, в которой он сформировался. В липидную мембрану встроены 72 гликопротеиновых комплекса, каждый из которых образован тремя молекулами трансмембранного гликопротеина (gp41 или ТМ), служащими «якорем» комплекса, и тремя молекулами поверхностного гликопротеина (gpl20 или SU) [24]. С помощью gpl20 вирус присоединяется к СБ4-рецептору и корецептору, находящимся на поверхности мембраны клеток. В липидной мембране вируса также находятся мембранные белки клеток, в том числе человеческие лейкоцитарные антигены (HLA) I, II классов и молекулы адгезии [26]. 1.5 Цикл репликации ВИЧ

• Прикрепление, связывание с рецептором CD4, раздевание

Первичный контакт вируса с клеткой-мишеныо происходит на клеточной мембране. Для инфицирования вирусом иммунодефицита человека необходимо внедрить внутрь клетки вирусный геном. Мембрана клетки - не просто механическая преграда на пути вирусной РНК, функции ее выходят далеко за рамки ограничения и придания форм клетки, поддержания ее архитектуры и обмена веществ. Фосфолипидный бислой мембраны пронизан белками,

большинство из которых являются рецепторами. Способность вирусов инфицировать строго определенный тип клеток определяется их сродством к рецепторам, или тропизмом [27].

Основным условием проникновения ВИЧ в клетки является наличие на поверхности мембраны рецепторов двух типов, которые должны быть расположены близко друг к другу: это С04 и корецептор ССЯ5 или его аналог СХСЯ4 [27].

Рецептор С04 представляет собой мономерный гликопротеин массой 58 кДа, который обнаруживается на поверхности примерно 60 % Т-лимфоцитов, клеток-предшественников Т-лимфоцитов, находящихся в костном мозге и тимусе, а также на поверхности моноцитов, макрофагов, эозинофилов, дендритных клеток и клеток микроглии ЦНС [28]. Идентификация участка связывания §р120 на рецепторе СБ4 подтолкнула к попыткам использования свободных молекул СЭ4 (бСВ4) для нейтрализации циркулирующего вируса и предотвращения заражения новых клеток. Дальнейшие исследования показали несостоятельность этого пути решения проблемы.

Связывание §р120 с СЭ4 не только служит ключевым моментом в проникновении вируса в клетку, но также нарушает внутриклеточную передачу сигнала и стимулирует апоптоз лимфоцитов СБ4 [29]. Существуют так называемые С04-независимые штаммы, для проникновения в клетку которым связывание с СБ4 рецептором необязательно, и они легко нейтрализуются сывороткой ВИЧ-инфицированных, поэтому можно сделать вывод о том, что иммунный ответ препятствует размножению этих штаммов, обеспечивая селективный отбор [30].

Гликопротеин gpl20 сначала связывается с определенными эпитопами рецептора СБ4 [28]. От связывания §р120 с корецептором зависит успешность слияния внешней оболочки вируса с клеточной мембраной. Гликопротеин gp41 (трансмембранная часть гликопротеина £р160 внешней оболочки вируса) играет ключевую роль в слиянии внешней оболочки вируса и клеточной мембраны [28]. Предполагается, что gp41 действует подобно гемагглютинину вируса гриппа: после связывания gpl20 с рецептором СБ4 в gp41 происходят конформационные

изменения, в результате которых гидрофобный N-концевой фрагмент gp41 внедряется в мембрану клетки-мишени [28]. Гипотеза о том, что gp41 действует наподобие пружинной защелки, была подтверждена с помощью кристаллографического анализа его эктодоменных структур [31].

ВИЧ-1, возможно, также способен связываться с некоторыми интегринами, например а407, нарушая функции клеток и процессы миграции [32].

Корецептор CCR5 выступает в роли основного корецептора для макрофаго-тропных (М-тропных) штаммов ВИЧ: большинство людей с дефектным геном CCR5 невосприимчивы к ВИЧ-1 [33]. Эксперименты in vitro показали, что выделенные из крови этих людей Т-лимфоциты устойчивы к М-тропным штаммам ВИЧ-1, но остаются восприимчивыми к Т-тропным вирусным штаммам [28]. Во всем мире известно лишь несколько случаев ВИЧ-1-инфекции у людей, гомозиготных по делеции гена CCR5. Эпидемиологические исследования показали, что 10-20 % лиц европеоидной расы гетерозиготны по мутантному аллелю гена CCR5, а гомозиготны — около 1 % лиц европеоидной расы [34]. У жителей Африки и Азии такой делеции в гене CCR5 не обнаружено [34].

У лиц, гетерозиготных по делеции 32 пар нуклеотидов в гене CCR5, снижена экспрессия рецептора CCR5 на поверхности клеток [34]. Плотность рецепторов CCR5 на поверхности клетки влияет на скорость репликации ВИЧ не только in vitro, но и in vivo [34].

В результате слияния мембран в клетку попадает РНК ВИЧ в окружении нуклеокапсидных и капсидных белков. В раздевании вируса участвуют циклофи-лин А и ферменты, обеспечивающие фосфорилирование матриксного белка ВИЧ.

Обратная транскрипция и репликация ВИЧ

Обратная транскрипция происходит в несколько этапов и реализуется в цитоплазме. Формируется обратно-транскриптазный комплекс: РНК-геном ВИЧ, тРНК лизина, обратная транскриптаза (ОТ), интеграза, матриксный и нуклеокап-сидный белки, Vpr и некоторые белки клетки-хозяина [27]. После связывания праймеров тРНК в участке PB S (primer binding site) синтезируется короткий участок одноцепочечной ДНК, комплементарный U5 и R последовательности длин-

ного концевого повтора ВИЧ (long terminal repeat - LTR), после чего комплекс РНКазы H и ОТ разрушает R и U5 вирусной РНК и совершает «прыжок» на другой конец РНК. На следующей стадии происходит элонгация (-)ДНК с образованием гибрида РНК-ДНК. Затем комплекс РНКазы H и ОТ вновь разрушает РНК в составе гибрида и в роли ДНК-полимеразы приступает к синтезу второй цепи ДНК ВИЧ. Конечным итогом деятельности ОТ становится формирование двуце-почечной ДНК, имеющей два LTR - по одному на каждом конце провирусного генома [27].

Главная причина необычайно высокой изменчивости ВИЧ заключается в особенности работы вирусного фермента обратной транскриптазы. В отличие от других ДНК-полимераз, ОТ ВИЧ-1 не обладает 3'-5'- экзонуклеазной гидролитической активностью, поэтому синтез ДНК характеризуется повышенной частотой образования и накопления мутаций и, соответственно, большим количеством отличающихся друг от друга вариантов ВИЧ, содержащих в геноме различные наборы мутаций [35].

Транслокация ДНК в ядро клетки

Провирусная ДНК, сформировавшись в цитоплазме, транспортируется в ядро клетки в составе нуклеопротеинового преинтеграционного комплекса (PIC). В его составе кроме ДНК ВИЧ находятся те же белки, что окружают РНК на этапе обратной транскрипции, однако на этом этапе активно функционируют матрикс-ный белок (MA), интеграза (INT) и Vpr [27].

PIC - крупный комплекс, размеры которого значительно превышают размеры ядерных пор, поэтому процесс его переноса требует значительных энергетических затрат и усилий. На предварительном этапе важную роль играет цитоскелет: PIC, передвигаясь вдоль микротрубочек, достигает ядерной мембраны. Роль MA заключается в защите и стабилизации вирусной ДНК. Транслокация PIC обеспечивается корпоративными действиями всех его составных частей. Инициирующая роль принадлежит интегразе, в составе которой имеется сигнал ядерной локализации (NLS, Nuclear Localization Signal), с его помощью комплекс подтягивается к ядру, MA и Vpr на последующих этапах играют роль поддержки. В процесс

транспортировки также вовлекаются клеточные факторы (HMGA1, BAF, Ini-1, LEDGF/p75) [27].

Интеграция ДНК ВИЧ в клеточный геном

ВИЧ не отдает предпочтения ни одной из 23 пар хромосом человека, также не важна последовательность ДНК в участке интеграции. По всей видимости, решающую роль при интеграции ВИЧ играет доступность ДНК, то есть окружающая ее структура хроматина [27].

В ходе встраивания изменения происходят и с вирусной, и с клеточной ДНК. Провирусная ДНК становится короче на 2 нуклеотида, хромосомная ДНК удлиняется на 4-6 нуклеотидов. Все процессы осуществляются интегразой. Интеграция включает в себя 5 основных этапов [27]:

1. Вирусная ДНК в составе рибонуклеопротеинового комплекса, включающего вирусные белки СА, INT, RT, NC, попадает в ядро клетки.

2. В результате проявления экзонуклеазной активности INT на 3"-вирусной ДНК удаляются по 2 нуклеотида.

3. На каждом 3'-конце ДНК формируются новые гидроксильные группы.

4. Вследствие проявления эндонуклеазной активности и других активностей INT в хромосомной ДНК создаются одноцепочечные 5'-концы с избытком 4-6 нуклеотидов.

5. Клеточные ферменты репарации ДНК достраивают пробелы, используя лигазную активность INT, ковалентно соединяют концы вирусной и хромосомной ДНК, в результате на обоих флангах провируса образуются короткие повторы клеточной ДНК.

После встраивания провирусная ДНК навсегда остается в составе хромосомы и ведет себя так же, как и эукариотическая ДНК.

Транскрипция провирусной ДНК

Транскрипция провируса в общих чертах происходит так же, как и у клеточных генов, и включает в себя три основные фазы: инициацию, элонгацию и терминацию. Для всех генов есть только один промотор - LTR. Точка инициации

совпадает с началом области R, все регуляторные элементы промотора сосредоточены в области U3. Сигналы остановки и полиаденилирования находятся в области U5 [27].

В отсутствие белка Tat клеточная РНК-полимераза присоединяется к LTR и синтезирует короткую РНК, включающую петлеобразную РНК TAR, имеющую сродство к белку Tat. Затем РНК-полимераза покидает матрицу, до тех пор пока не произойдет присоединение Tat. Tat служит связующим звеном между провирусной ДНК и компонентами транскрипционного механизма клетки [27].

Сплайсинг и созревание РНК ВИЧ

В ходе транскрипции образуется лишь один вид молекул - полноразмерные мРНК, но для экспрессии генов в цитоплазме необходимы сплайсированные РНК нескольких видов: для синтеза белков Gag-Pol - полноразмерная несплайсированная мРНК; для формирования Env, Vif, Vpr и Vpu - однократно сплайсированная мРНК; для трансляции Tat, Rev и Nef необходимо наличие множественно сплайсированной мРНК. Сплайсинг осуществляется клеточными ферментами, которые не выпускают из ядра мРНК, содержащую интроны [27].

Белок Rev предотвращает сплайсинг вирусных мРНК путем транслокации РНК из ядра в цитоплазму. С помощью клеточных белков Rev ускоряет экспорт несплайсированной и не полностью сплайсированной форм мРНК в цитоплазму, что дает возможность осуществлять синтез всех белков вируса [27].

Сборка и созревание новых вирионов

В состав новых вирусных частиц входят РНК и вновь синтезированные белки. Различий между мРНК и геномной РНК ВИЧ выявить не удалось.

Список литературы диссертационного исследования кандидат наук Богачев, Владислав Викторович, 2014 год

СПИСОК ИСПОЛЬЗОВАННОЙ ЛИТЕРАТУРЫ

1. Сайт Всемирной организации здравоохранения. Информационный бюллетень. № 360 [Электронный ресурс]. - Женева: ВОЗ, 2013. Режим доступа: http://www.who.int/mediacentre/factsheets/fs360/ru, свободный. - Загл. с экрана.

2. HIV Sequence Compendium 2012 / W. Abfalterer, M. Dimitrijevic, В. Funk-houser [et al.]; editors Kuiken C., Foley В., Leitner T. [et al.]. - Los Alamos, New Mexico, 2012. —2 c.

3. Thomson, M.M. Molecular epidemiology of ШУ-1 in St Petersburg, Russia: predominance of subtype A, former Soviet Union variant, and identification of intrasubtype subclusters / M.M. Thomson, A. Vinogradova, E. Delgado [et al.] // J. Acquir. Immune. Defic. Syndr. - 2009. - V. 51. - P. 332-339.

4. Liitsola, K. HIV-1 genetic subtype A/B recombinant strain causing an explosive epidemic in injecting drug users in Kaliningrad / K. Liitsola, I. Tashkinova, T. Lauk-kanen [et al.] // AIDS. - 1998. - V. 12. - P. 1907-1919.

5. Bobkov, A. Identification of an env G subtype and heterogeneity of HIV-1 strains in the Russian Federation and Belarus / A. Bobkov, R. Cheingsong-Popov, M.Garaev // AIDS. - 1994. - V. 8. - P. 1649-1655.

6. Bobkova, M. Current Status of HIV-1 Diversity and Drug Resistance Monitoring In the Former USSR / M. Bobkova // AIDS Rev. - 2013. - V. 15. - P. 204-214.

7. Коломеец, A. H. Анализ распространенности лекарственной устойчивости ВИЧ-1 в регионах Сибирского федерального округа / А. Н. Коломеец, Е.С. Дов-гополюк, И. В. Сергеева // ВИЧ-инфекции и иммуносупрессии. - 2011. - №4. - С. 51-55.

8. Levy, J.A. HIV pathogenesis and long-term survival / J.A. Levy // AIDS. - 1993. -V. 7.-P. 1401-1410.

9. Smith, J.A. Following the path of the virus: the exploitation of host DNA repair mechanisms by retroviruses / J.A. Smith, R. Daniel // ACS ChemBiol. - 2006. - V. 1. -P. 217-226.

10. Gilbert, P.B. Comparison of HIV-1 and HIV-2 infectivity from a prospective cohort study in Senegal / P.B. Gilbert, I.W McKeague., G. Eisen [et al.] // Stat. Med. -2003.-V. 22.-P. 573-593.

11. Reeves, J.D. Human immunodeficiency virus type 2. / J.D. Reeves, R.W. Doms // J. Gen. Virol. - 2002. - V. 83. - P. 1253-65.

12. Сайт AVERT [Электронный ресурс]. - Хоршэм, Великобритания, 2013. -Режим доступа: http://www.avert.org/hiv-types.htm, свободный. - Загл. с экрана.

13. Беляков, H.A. Вирус иммунодефицита человека - медицина / H.A., Беляков,

A.Г. Рахманова. - Спб: Балтийский медицинский образовательный центр, 2011. -18 с.

14. Gao, F. Origin of HIV-1 in the chimpanzee Pan troglodytes troglodytes / F. Gao, E. Bailes, D.L. Robertson // Nature. - 1999. - V. 397. - P. 436-441.

15. Keele, B. F. Chimpanzee Reservoirs of Pandemic and Nonpandemic HIV-1 /

B.F. Keele, F. van Heuverswyn, Y.Y. Li [et al.] // Science. - 2006. - V. 313. - P. 523526.

16. Zhu, T. An African HIV-1 Sequence from 1959 and Implications for the Origin of the epidemic / T. Zhu, В. T. Korber, A. J. Nahmias [et al.] // Nature. - 1998. - V. 391.-P. 594-597.

17. Kolata, G. Boy's 1969 Death Suggests AIDS Invaded U.S. / G. Kolata // The New York Times. - 1987. - 28 October.

18. Gilbert, M.T. The emergence of HIV/AIDS in the Americas and beyond / Gilbert M.T., Rambaut A., Wlasiuk G. [et al.] // Proc. Natl. Acad. Sei. USA. - 2007. - V. 104. -P. 18566-18570.

19. Centers for Disease Control. Pneumocystis Pneumonia - Los Angeles // Morbidity and Mortality Weekly Report. - 1981. - V. 30. - P. 250.

20. Centers for Disease Control. Kaposi's sarcoma and Pneumocystis pneumonia among homosexual men - New York City and California // Morbidity and Mortality Weekly Report. - 1981. - V. 30. - P. 305.

21. Barre-Sinoussi, F. Isolation of a T-lymphotropic retrovirus from a patient at risk for acquired immune deficiency syndrome (AIDS) / F. Barre-sinoussi, J.C. Chermann, F. Rey [et al.] // Science. - 1983. -V. 220. - P. 868-871.

22. Gallo, R.C. Isolation of human T-cell leukemia virus in acquired immune deficiency syndrome (AIDS) / R.C. Gallo, P.S. Sarin, E.P. Gelmann [et al.] // Science. -1983.-V. 220.-P. 865-867.

23. Сайт свободной энциклопедии Википедии [Электронный ресурс]. - Вики-педия, 2013. - Режим доступа: http://ru.wikipedia.org/wiki/BH4, свободный. - Загл. с экрана.

24. Levy, J.A. ШУ and the pathogenesis of AIDS / J.A. Levy // American Society for Microbiology. - 2007. - P. 8-11.

25. Turner, B.G. Structural biology of HIV / B.G. Turner // J. Mol. Biol. 1999. - V. 285.-P. 1-28.

26. Хоффман, К. Лечение ВИЧ-инфекции 2009 / К. Хоффман, Ю.К. Рокштро— М.: Р. Валент. 2010. — 44 с.

27. Беляков, Н.А. Вирус иммунодефицита человека - медицина / Н.А. Беляков, А.Г. Рахманова. - Спб: Балтийский медицинский образовательный центр, 2011. — 26-34 с.

28. Хоффман, К. Лечение ВИЧ-инфекции 2009 / К. Хоффман, Ю.К. Рокштро— М.: Р. Валент. 2010. — 2Ъ-А1 с.

29. Banda, N.K. Cross-linking CD4 by HIV gpl20 primes T cells for activation induced apoptosis / N.K. Banda, J. Bernier, D.K. Kurahara // J. Exp. Med. - 1992. - V. 176.-P. 1099-1106.

30. Edwards, T.G. Relationships between CD4 independence, neutralization sensitivity and exposure of a CD4-induced epitope in an HIV-l envelope protein / T.G. Edwards, T.L. Hoffman, F. Baribaud // J. Virol. - 2001. - V. 75. - P. 5230-5239.

31. Chan, D.C. Core structure of gp41 from the HIV envelope glycoprotein / D.C. Chan, D. Fass, J.M. Berger [et al.] // Cell. - 1997. - V. 89. - P. 263-273.

32. Arthos, J. HIV-1 envelope protein binds to and signals through integrin a4p7, the gut mucosal homing receptor for peripheral T cells / J. Arthos, C. Cicala, E. Martinelli // Nat. Immunol. - 2008. - V. 9. - P. 301-309.

33. Liu, R. Homozygous defect in HIV-1 coreceptor accounts for resistance of some multiply-exposed individuals to HIV-1 infection / R. Liu, W.A. Paxton, S. Choe // Cell.

- 1996. - V. 86. - P. 367-377.

34. Dean, M. Genetic restriction of HIV-1 infection and progression to AIDS by a deletion allele of the CKR5 structural gene. Hemophilia Growth and Development Study, Multicenter AIDS Cohort Study, Multicenter Hemophilia Cohort Study, San Francisco City Cohort, ALIVE Study / M. Dean, M. Carrington, C. Winkler // Science.

- 1996. - V. 273.-P. 1856-1862.

35. Singh, K. Structural aspects of drug resistance and inhibition of HIV-1 reverse transcriptase / K. Singh, B. Marchand, K.A. Kirby [et al.] // Viruses. - 2010. - V. 2. - P. 606-638.

36. Turner, B.G. Structural biology of HIV / B.G. Turner // J. Mol. Biol. - 1999. - V. 285.-P. 28-32.

37. Deng, L. Acetylation of HIV-1 Tat by CBP/P300 increases transcription of integrated HIV-1 genome and enhances binding to core histones/ L., Deng, C. de la Fuente, P. Fu [et al.] // Virology. - 2000. - V. 277. - P. 278-295.

38. Betts, M.R. Optimal antigens for HIV vaccines based on CD8+ T response, protein length, and seguence variability / M.R. Betts, K. Yusim, R.A. Koup // DNA and Cell Biology. - 2002. - V. 21. - P. 665-670.

39. Malim, M.H. HIV-1 accessory proteins — ensuring viral survival in a hostile environment / M.H. Malim, M. Emerman // Cell Host and Microbe. - 2008. - V. 3. - P. 388-398.

40. Neogi, U. Genetic architecture of HIV-1 genes circulating in north India and their functional implications / U. Neogi, V. Sood, L. Ronsard [et al.] // Indian J. Med. Res. -2011.-V. 134. —P. 769-778.

41. Cullen, B.R. Transcriptional interference in avian retroviruses - implications for the promoter insertion model of leukaemogenesis / B.R. Cullen, P.T. Lomedico, G. Ju // Nature. - 1984. - V. 307. - P. 241-245.

42. Беляков, H.A. Вирус иммунодефицита человека - медицина / Н.А., Беляков, А.Г. Рахманова. - Спб: Балтийский медицинский образовательный центр, 2011. -22-23 с.

43. Wei, P. A novel CDK9-associated C-type cyclin interacts directly with HIV-l Tat and mediates its high-affinity, loop-specific binding to TAR RNA / P. Wei, M.E. Garber, S.M. Fang [et al.] // Cell. - 1998. - V. 92. - P. 451^62.

44. Mariani, R. Species-specific exclusion of APOBEC3G from HIV-l virions by vif / R., Mariani, D. Chen, B. Schrofelbauer // Cell. - 2003. - V. 114. - P. 21-31.

45. Sheehy, A.M. Isolation of a human gene that inhibits HIV-l infection and is suppressed by the viral vif protein / A.M. Sheehy, N.C. Gaddis, J.D. Choi // Nature. - 2002. -V.418.-P. 646-650.

46. Miller R.H. HIV accessory proteins as therapeutic targets / R.H. Miller, N. Sarver // Nat. Med. - 1997. - V. 3. - P. 389-394.

47. Cullen, B.R. HIV-l auxiliary proteins: making connections in a dying cell / B.R. Cullen // Cell. - 1998. - V. 93. - P. 685-692.

48. Neil, S.J. Tetherin inhibits retrovirus release and is antagonized by HIV-l Vpu / S.J. Neil, T. Zang, P.D. Bieniasz // Nature. - 2008. - V. 451. - P. 425^130.

49. Collins, K.L. HIV-l nef protein protects infected primary cells against killing by cytotoxic T lymphocytes / K.L. Collins Chen B.K., Walker B.D. [et al.] // Nature. -1998. -V. 391.-P. 397-401.

50. Peter, F. HIV nef: The mother of all evil? / F. Peter // Immunity. - 1998. - V. 9. -P. 433-437.

51. Beer, B.E. Diversity and Evolution of Primate Lentiviruses / B.E. Beer // Human Retroviruses and AIDS. Theoretical Biology and Biophysics Group, Los Alamos National Laboratory, Los Alamos, NM. - 1999. - P. 460-74.

52. Hahn, B.H. AIDS as a zoonosis: scientific and public health implications / B.H. Hahn, G.M. Shaw, K.M. De Cock // Science. - 2000. - V. 287. - P. 607-614.

53. Gao, F. Origin of HIV-l in the chimpanzee Pantroglodytes troglodytes / F. Gao // Nature. - 1999.-V. 397.-P. 436-41.

54. Report on the global AIDS epidemic / UNAIDS. - Geneva: UNAIDS, 2012. - 7 P-

55. Ayouba, A. HIV-l group О infection in Cameroon, 1986 to 1998 / A. Ayouba, P. Mauclere, P.M. Martin [et al.]// Emerg. Infect. Dis. - 2001. - V. 7. - P. А66-Л61.

56. Roques, P. Phylogenetic analysis of 49 newly derived HIV-l group О strains: high viral diversity but no group M-like subtype structure / P. Roques // Virology. -2002.-V. 302.-P. 259-273.

57. Ayouba, A. HIV-l group N among HIV-l-seropositive individuals in Cameroon / A. Ayouba // AIDS. - 2000. - V. 14. - P. 2623-2625.

58. Robertson, D.L. HIV-l Nomenclature Proposal / D.L. Robertson - Los Alamos, NM: Human Retroviruses and AIDS, Theoretical Biology and Biophysics Group, Los Alamos National Laboratory, 1999. - P. 492-505.

59. Robertson, D.L. HIV-l nomenclature proposal / D.L. Robertson // Science. -2000.-V. 288. -P.55-56.

60. Carr, J.K. Full-length sequence and mosaic structure of a human immunodeficiency virus type 1 isolate from Thailand / J.K. Carr // J. Virol. - 1996. - V. 70. - P. 5935-5943.

61. Gao, F. The heterosexual human immunodeficiency virus type 1 epidemic in Thailand is caused by an intersubtype (A/E) recombinant of African origin / F. Gao // J. Virol. - 1996. - V. 70. - P. 7013-29.

62. Gao, F. An isolate of human immunodeficiency virus type 1 originally classified as subtype I represents a complex mosaic comprising three different group M subtypes (A, G, and I) / F. Gao // J. Virol. - 1998. - V. 72. - P. 10234-10241.

63. Nasioulas, G. Molecular analysis of the full length genome of HIV type 1 subtype I: evidence of A/G/I recombination / G. Nasioulas // AIDS Res. Hum. Retroviruses. -1999.-V. 15.-P. 745-758.

64. HIV-l Circulating Recombinant Forms. Сайт Los Alamos National Laboratory [Электронный ресурс]. - Los Alamos, NM, 2012. - Режим доступа:

http://www.hiv.lanl.gov/content/hiv-db/CRFs/CRFs.html, свободный. - Загл. с экрана.

65. Peeters, М. Recombinant HIV sequences: Their role in the global epidemic / M., Peeters // HIV Sequence Compendium 2000. Theoretical Biology and Biophysics Group, Los Alamos National Laboratory, Los Alamos, NM. - 2000. - P. 39-54.

66. Peeters, M. Characterization of a highly replicative intergroup M/O human immunodeficiency virus type 1 recombinant isolated from a Cameroonian patient / M., Peeters // J. Virol. - 1999. - V. 73. - P. 7368-7375.

67. Takehisa, J. Human immunodeficiency virus type 1 intergroup (M/O) recombination in Cameroon / J. Takehisa // J. Virol. - 1999. - V. 73. - P. 6810-20.

68. Sarr, A.D. HIV-1 and HTV-2 dual infection: lack of HIV-2 provirus correlates with low CD4+ lymphocyte counts / A.D. Sarr, // AIDS. - 1998. - V. 12. - P. 131-137.

69. Gottlieb, G.S. Molecular epidemiology of dual HIV-l/HIV-2 seropositive adults from Senegal, West Africa / G.S. Gottlieb // AIDS Res. Hum. Retroviruses. - 2003. -V. 19.-P. 575-84.

70. Peeters, M. Genetic diversity of HIV in Africa: impact on diagnosis, treatment, vaccine development and trials / M. Peeters if AIDS. - 2003. - V. 17. - P. 2547-2560.

71. Mokili, J.L. Identification of a novel clade of human immunodeficiency vims type 1 in Democratic Republic of Congo / J.L. Mokili // AIDS Res. Hum. Retroviruses. -2002.- V. 18.-P. 817-823

72. Triques, K. High diversity of HIV-1 subtype F strains in Central Africa / K. Triques // Virology. - 1999. - V. 259. - P. 99-109.

73. Triques, K. Near-full-length genome sequencing of divergent African HIV type 1 subtype F viruses leads to the identification of a new HIV type 1 subtype designated К / К. Triques // AIDS Res. Hum. Retroviruses. - 2000. - V. 16. - P. 139-151.

74. Gao, F. Evidence of two distinct subsubtypes within the HIV-1 subtype A radiation / F. Gao // AIDS Res. Hum. Retroviruses. - 2001. - V. 17. - P. 675-688.

75. Van der Auwera, G. Reanalysis of full-length HIV type 1 group M subtype К and subsubtype F2 with an MS-DOS bootscanning program / G. van der Auwera // AIDS Res. Hum. Retroviruses.-2001.-V. 17.-P. 185-189.

76. Kalish, M.L. Early HIV type 1 strains in Thailand were not responsible for the current epidemic / M.L. Kalish // AIDS Res. Hum. Retroviruses. - 1994. - V.10. -P.1573-1575.

77. Abebe, A. Identification of a genetic subcluster of HIV type 1 subtype С (С') widespread in Ethiopia / A. Abebe // AIDS Res. Hum. Retroviruses. - 2000. - V. 16. -P.1909-1914.

78. Yamaguchi, J. Near full-length genomes of 15 HIV type 1 group О isolates / J. Yamaguchi // AIDS Res. Hum. Retroviruses. -2003. - V.19. -P. 979-988.

79. Roques, P. Phylogenetic characteristics of three new HIV-1 N strains and implications for the origin of group N / P. Roques // AIDS. - 2004. - V. 18. - P. 1371-1381.

80. Yamaguchi, J. Identification of a new HIV-2 subtype based on phylogenetic analysis of full length genomic sequence / J. Yamaguchi // AIDS Res. Hum. Retroviruses. - 2000. - V. 16. - P. 925-930.

81. HIV-1 subtypes: implications for epidemiology, pathogenicity, vaccines and diagnostics / Workshop Report from the European Commission (DG XII, INCO-DC) and the Joint United Nations Programme on HIV // AIDS. - 1997. - V. 11. - P. 17-36.

82. Letvin, N.L. Progress in the development of an HIV-1 vaccine / N.L. Letvin // Science. - 1998. - V. 280. - P. 1875-1880.

83. HIV Molecular Immunology Database. Сайт Los Alamos National Laboratory [Электронный ресурс]. - Los Alamos, NM, 2012. - Режим доступа: http://www.hiv.lanl.gov/content/immunology/index.html, свободный. - Загл. с экрана.

84. Kostrikis, L.G. Quantitative analysis of serum neutralization of human immunodeficiency virus type 1 from subtypes А, В, C, D, E, F, and I: lack of direct correlation between neutralization serotypes and genetic subtypes and evidence for prevalent serum-dependent infectivity enhancement / L.G. Kostrikis, // J. Virol. - 1996. - V. 70. -P. 445-458.

85. Moore, J.P. Inter- and intraclade neutralization of human immunodeficiency virus type 1: genetic clades do not correspond to neutralization serotypes but partially correspond to gpl20 antigenic serotypes / J.P. Moore // J. Virol. - 1996. - V. 70. - P. 427444.

86. Mascola, J.R. Two antigenically distinct subtypes of human immunodeficiency virus type 1: viral genotype predicts neutralization serotype / J.R. Mascola // J. Infect. Dis. - 1994. - V. 169. - P. 48-54

87. Bures, R. Regional clustering of shared neutralization determinants on primary isolates of clade C human immunodeficiency virus type 1 from South Africa / R. Bures // J. Virol. - 2002. - V. 76. - P. 2233-2244.

88. Cao, H. Cytotoxic T-lymphocyte crossreactivity among different human immunodeficiency virus type 1 clades: implications for vaccine development / H. Cao // J. Virol. - 1997. - V. 71. - P. 8615-8623.

89. Ferrari, G. Clade B-based HIV-1 vaccines elicit cross-clade cytotoxic T lymphocyte reactivities in uninfected volunteers / G. Ferrari // Proc. Natl. Acad. Sei. U. S. A.- 1997. -V. 94.-P. 1396-1401.

90. Cao, H. Cellular immunity to human immunodeficiency virus type 1 (HIV-1) clades: relevance to HIV-1 vaccine trials in Uganda / H. Cao // J. Infect. Dis. — 2000. -V. 182.-P. 1350-1356.

91. Durali, D. Cross-reactions between the cytotoxic T-lymphocyte responses of human immunodeficiency virus-infected African and European patients / D. Durali // J. Virol. - 1998. - V. 72. - P. 3547-3553.

92. Approaches to the development of broadly protective HIV vaccines: challenges posed by the genetic, biological and antigenic variability of HIV-1 / Report from a meeting of the WHOUNAIDS Vaccine Advisory Committee Geneva, 21-23 February 2000 // AIDS. - 2001. - V. 15. - P. W1-W25.

93. Hanke, T. Design and construction of an experimental HIV-1 vaccine for a year-2000 clinical trial in Kenya / T. Hanke // Nat. Med. - 2000. - V. 6. - P.951-955.

94. Koch W.H. Evaluation of United States licensed human immunodeficiency virus immunoassays for detection of group M viral variants / W.H. Koch // J. Clin. Microbiol. -2001.-V. 39.-P. 1017-1020.

95. Parekh, B. Impact of HIV type 1 subtype variation on viral RNA quantitation / B. Parekh // AIDS Res. Hum. Retroviruses. - 1999. - V. 15. - P.133-142.

96. Zhuang J., , Yu H., Klarmann G., Ron Y., Preston B.D., Dougherty J.P. Human immunodeficiency virus type 1 recombination: Rate, fidelity, and putative hot spots / J. Zhuang, A.E. Jetzt, G. Sun [et al.] / // J. Virol. - 2002. - V. 76. - P. 11273-11282.

97. Li, Y. Identification of a Novel Second-Generation Circulating Recombinant Form (CRF48_01B) in Malaysia: A Descendant of the Previously Identified CRF33_01B / Y. Li, K.K. Tee, H. Liao [et al.] // J. Acquir. Immune. DeficSyndr. -2010.-V. 54.-P. 129-136

98. Hemelaar, J. WHO-UNAIDS Network for HIV Isolation and Characterisation. Global trends in molecular epidemiology of HIV-1 during 2000-2007 / J. Hemelaar E. Gouws, P.D. Ghys [et al.] // AIDS. - 2011. - V. 25. - P. 679-689.

99. Konings, F.A. Human Immunodeficiency Virus Type 1 (HIV-1) Circulating Recombinant Form 02_AG (CRF02_AG) has a Higher In Vitro Replicative Capacity Than its Parental Subtypes A and G / F.A. Konings, S.T. Burda, M.M. Urbanski [et al.] // J. Med. Virol. - 2006. - V. 78. - P. 523-534.

100. Carr, J.K. The AG recombinant IbNG and novel strains of groupMHIV-l are common in Cameroon / J.K. Carr, J.N. Torimiro, N.D. Wolfe [et al.] // Virology. -2001.-V. 286. — P. 168-181.

101. Konings, F.A. VI181 substitution in the reverse transcriptase gene of HIV type 1 CRF02_AG strains infecting drugnaive individuals in Cameroon / F.A., Konings P.N., Nyambi // AIDS Res. Hum. Retroviruses. - 2004. - V. 20. - P. 673-678.

102. Fischetti, L. Higher viral load may explain the dominance of CRF02_AG in the molecular epidemiology of HIV in Ghana / L. Fischetti, O. Opare-Sem, D. Candotti [et al.]//AIDS.-2004.-V. 18.-P. 1208-1210.

103. Sarr, A.D. Viral dynamics of primary HIV-1 infection in Senegal, West Africa / A.D. G. Sarr Eisen, A. Gueye-Ndiaye // J. Infect. Dis. - 2005. - V. 191. - P. 14601467.

104. Сайт Los Alamos National Laboratory [Электронный ресурс]. - Los Alamos, NM, 2012. - Режим доступа: http://www.hiv.lanl.gov/content/sequence/HIV/ CRFs/breakpoints.html#CRF02, свободный. - Загл. с экрана.

105. Беляков, Н.А. Вирус иммунодефицита человека - медицина / Н.А., Беляков, А.Г. Рахманова. - Спб: Балтийский медицинский образовательный центр, 2011. — 330-333 с.

106. Хоффман, К. Лечение ВИЧ-инфекции 2009 / К. Хоффман, Ю.К. Рокштро— М.: Р. Валент. 2010. — 152-153 с.

107. Sham, H.L. АВТ-378, a highly potent inhibitor of the HIV protease / H.L. Sham D.J. Kempf, A. Molla // Antimicrob. Agents. Chemother. - 1998. - V. 42. - P. 32183224.

108. Хоффман, К. Лечение ВИЧ-инфекции 2009 / К. Хоффман, Ю.К. Рокштро— М.: Р. Валент. 2010. - 156-157 с.

109. Mocroft, A. Normalisation of CD4 counts in patients with HIV-1 infection and maximum virological suppression whoare taking combination antiretroviral therapy: an observational cohort study / A. Mocroft, A.N. Phillips, J. Gatell // Lancet. - 2007. - V. 370.-P. 407-413.

110. Хоффман, К. Лечение ВИЧ-инфекции 2009 / К. Хоффман, Ю.К. Рокштро— М.: Р. Валент. 2010. — 159 с.

111. Хоффман, К. Лечение ВИЧ-инфекции 2011 / К. Хоффман, Ю.К. Рокштро— М.: Р. Валент. 2012.— 86 с.

112. Хоффман, К. Лечение ВИЧ-инфекции 2011 / К. Хоффман, Ю.К. Рокштро— М.: Р. Валент. 2012. — 99 с.

113. Wensing, A.M. Prevalence of drug-resistant HIV-1 variants in untreated individuals in Europe: implicationsfor clinical management / A.M. Wensing, D.A. van de Vijver, G. Angarano // J. Infect. Dis. - 2005. - V. 192. - P. 958-966.

114. Хоффман, К. Лечение ВИЧ-инфекции 2011 / К. Хоффман, Ю.К. Рокштро— М.: Р. Валент. 2012. — 106-108 с.

115. Youle, М. Overview of boosted protease inhibitors in treatment-experienced HIV-infected patients / Youle M. // J. Antimicrob. Chemother. - 2007. - V. 60. - P. 1195-1205.

116. Hammer, S.M. Treatment for adult HIV infection: 2006 recommendations of the International AIDS Society-USA panel / S.M. Hammer, M.S. Saag, M. Schechter // JAMA. - 2006. - V. 296. - P. 827-843.

117. Eron, J. The KLEAN study of fosamprenavir-ritonavir versus lopinavir-ritonavir, each in combination with abacavir-lamivudine, for initial treatment of HIV infection over 48 weeks: a randomized non-inferiority trial / J. Eron, P. Yeni, J. Gather // Lancet. - 2006. - V. 368. - P. 476-482.

118. Malan, D.R. Efficacy and safety of atazanavir, with or without ritonavir, as part of once-daily highly active antiretroviral therapy regimens in antiretroviral-naive patients / D.R. Malan, E. Krantz, N. David // J. AIDS. - 2008. - V. 47. - P. 161-167.

119. Ananworanich, J. Absence of resistance mutations in antiretroviral-naive patients treated with ritonavir-boosted saquinavir / J. Ananworanich, B. Hirschel, S. Sirivicha-yaku // Antivir. Ther. - 2006. - V. 11. - P. 631-635.

120. Ortiz, R. Efficacy and safety of once-daily darunavir/ritonavir versus lop-inavir/ritonavir in treatment-naive HIV-1-infected patients at week 48 / R. Ortiz, E. Dejesus, H. Khanlou // AIDS. - 2008. - V. 22. - P. 1389-1397.

121. Alkhatib, G. CC CKR5: a RANTES, MIP-1 alpha, MlP-lbeta receptor as a fusion cofactor for macrophage-tropic HIV-1 / G. Alkhatib, C. Combadiere, C.C. Broder // Science. - 1996. - V. 272. - P. 1955-1958.

122. Deng, H. Identification of a major co-receptor for primary isolates of HIV-1. / H. Deng, R. Liu, W. Ellmeier // Nature. 1996. - V. 3 81. P. 661-666.

123. Doranz, B.J. A dual-tropic primary HIV-1 isolate that uses fusin and the beta-chemokine receptors CKR-5, CKR-3, and CKR-2b as fusion cofactors / B.J. Doranz, J. Rucker, Y. Yi//Cell. - 1996. - V. 85.-P. 1149-1158.

124. Jensen, M.A. Predicting HIV-1 coreceptor usage with sequence analysis / M.A. Jensen, A.B. van't Wout // AIDS Rev. - 2003. - V. 5. - P. 104-112.

125. Briz, V. HIV entry inhibitors: mechanisms of action and resistance pathways / V. Briz, E. Poveda, V. Soriano // J. Antimicrob. Chemother. - 2006. - V. 57. - P. 619-627.

126. Root, M.J. Protein design of an HIV-1 entry inhibitor / M.J. Root, M.S. Kay, P.S. Kim // Science. - 2001. - V. 291. - P. 884-888.

127. Nair, V. HIV integrase as a target for antiviral chemotherapy. / V. Nair // Rev. Med. Virol.-2002.-V. 12.-P. 179-93.

128. Lataillade, M. The hunt for HIV-1 integrase inhibitors / M. Lataillade, M.J. Koz-al // AIDS Patient. Care STDS. - 2006. - V. 20. - P. 489-501.

129. Хоффман, К. Лечение ВИЧ-инфекции 2011 / К. Хоффман, Ю.К. Рокштро— М.: Р. Валент. 2012. — 325 с.

130. Perelson, A.S. HIV-l dynamics in vivo: virion clearance rate, infected cell lifespan, and viral generation time / A.S. Perelson, A.U. Neumann, M. Markowitz // Science.- 1996,-V. 271.-P. 1582-1586.

131. De Mendoza, C. Mechanisms of resistance to antiviral drugs - clinical implications / C. De Mendoza, O. Gallego, V. Soriano // AIDS Rev. - 2002. - V. 4. - P. 64-82.

132. Naeger, L.K. Increased drug susceptibility of HIV-l reverse transcriptase mutants containing Ml 84V and zidovudine associated mutations: analysis of enzyme pro-cessivity, chain-terminator removal and viral replication / L.K. Naeger, N.A. Margot, M.D. Miller // Antivir. Ther. - 2001. - V. 6. - P. 115-126.

133. Meyer, P.R. Differential removal of thymidine nucleotide analogues from blocked DNA chains by HIV reverse transcriptase in the presence of physiological concentrations of 2'-deoxynucleoside triphosphates / P.R. Meyer, S.E. Matsuura, R.F. Schinazi [et al.] // Antimic. Agents Chemother. - 2000. - V. 44. - P. 3465-3472.

134. Clavel, F. HIV drug resistance. / F. Clavel, A.J. Hance // N. Engl. J. Med. - 2004. -V.350.-P. 1023-1035.

135. Vingerhoets, J. An update of the list of NNRTI mutations associated with decreased virologic response to etravirine (ETR): multivariate analyses on the pooled DUET-1 and DUET-2 clinical trial data. / J. Vingerhoets, M. Peeters, H. Azijn // XVIIth Int. Drug. Res. Workshop. - 2008. - Abstract 24.

136. Molina, J-M. Once-daily atazanavir/ritonavir versus twice-daily lop-inavir/ritonavir, each in combination with tenofovir and emtricitabine, for management of antiretroviral-naive HIV-l-infected patients: 48 week efficacy and safety results of the CASTLE study / J-M. Molina, J. Andrade-Villanueva, J. Echevarria // Lancet. -2008. - V. 372. - P. 646-655.

137. Nijhuis, M. Increased fitness of drug resistant HIV-l protease as a result of acquisition of compensatory mutations during suboptimal therapy / M. Nijhuis, R. Schuurman, D. de Jong // AIDS. - 1999. - V. 13. - P. 2349-2359.

138. Johnson, J.A. Sensitive testing demonstrates a high prevalence of transmitted drug resistance among conventionally genotyped wildtype HIV-l infections / J.A. Johnson, J.F. Li, X. Wei [et al.] // Antiviral. Therapy. - 2007. - V. 12. - S46 (Abstract 39).

139. Хоффман, К. Лечение ВИЧ-инфекции 2011 / К. Хоффман, Ю.К. Рокштро— М.: Р. Валент. 2012. — 332 с.

140. Fransen, S. Loss of raltegravir susceptibility in treated patients is conferred by multiple non-overlapping genetic pathways. / S. Fransen, S. Gupta, R. Danovich // XVII International HIV Drug Resistance Workshop. - 2008. - Abstract 7.

141. Miller, M.D. Longitudinal analysis of resistance to HIV-l integrase inhibitor raltegravir: results from P005 a phase II study in treatment-experienced patients./ M.D. Miller, R.M. Danovich, Y. Ke // 17th IHDRW. - 2008. - Abstract 6.

142. Хоффман, К. Лечение ВИЧ-инфекции 2009 / К. Хоффман, Ю.К. Рокштро— М.: Р. Валент. 2010. — 33 с.

143. Report on the global AIDS epidemic / UNAIDS. - Geneva: UNAIDS, 2012. - 89 p.

144. Report on the global AIDS epidemic / UNAIDS. - Geneva: UNAIDS, 2012. - 12 P-

145. Руководство по вопросам ВИЧ-тестирования и консультирования по инициативе медицинских работников и лечебно-профилактических учреждениях / ВОЗ. - Женева: ВОЗ, 2007. - 6-7 с.

146. Методические рекомендации по второму поколению эпидемического надзора за ВИЧ / Всемирная организация здравоохранения и Объединенная Программа Организации Объединенных Наций по СПИДу. - Женева: ВОЗ, 2000. -32-33 с.

147. Sharp, P.M. Origins of HIV and the AIDS Pandemic / P.M. Sharp, B.H. Hahn // Cold Spring Harb. Perspect. Med. - 2011. - V. 1. - a006841.

148. McCutchan, F.E. Global epidemiology of HIV / F.E. McCutchan, // J. Med. Virol. - 2006. - V. 78. - Suppl 1. S7-S12.

149. Aggarwal I. Evidence for onward transmission of HIV-l non-B subtype strains in the United Kingdom / I. Aggarwal, M. Smith, I.D. Tatt [et al.] // J. Acquir. Immune. Defic. Syndr. - 2006. - V. 41. - P. 201-209.

150. Хоффман, К. Лечение ВИЧ-инфекции 2009 / К. Хоффман, Ю.К. Рокштро— М.: Р. Валент. 2010. — 26-28 с.

151. Suligoi, В. Epidemiology of human immunodeficiency virus infection in blood donations in Europe and Italy / B. Suligoi, M. Raimondo, V. Regine [et al.] // Blood Transfus. -2010. - V. 8. - P. 178-185.

152. Bartholomew, C.F. Human bites: a rare risk factor for HIV transmission / C.F. Bartholomew, A.M. Jones // AIDS. - 2006. - V. 20. - P. 631-632.

153. Gaur, A. Practice of offering a child pre-masticated food: an unrecognized possible risk factor for HIV transmission / A. Gaur, K. Domínguez, M. Kalish // 15th CROI. -2008.-Abstract 613b.

154. Henderson, D.K. Risk for occupational transmission of human immunodeficiency virus type 1 (HIV-l) associated with clinical exposures. A prospective evaluation / D.K. Henderson, B.J. Fahey, M. Willy // Ann. Intern. Med. - 1990. - V. 113. - P. 740746.

155. Rockstroh, J.K. Male to female transmission of HIV in a cohort of hemophiliacs-frequency, risk-factors and effect of sexual counseling / J.K. Rockstroh, S. Ewig, T. Bauer // Infection. - 1995. - V. 23. - P. 29-32

156. Mahiane, S.G. Transmission probabilities of HIV and herpes simplex virus type 2, effect of male circumcision andinteraction: a longitudinal study in a township of South Africa / S.G. Mahiane, C. Legeai, D. Taljaard // AIDS. - 2009. - V. 23. - P. 377383.

157. Vernazza, P. HIV transmission under highly active antiretroviral therapy / P. Vernazza, B. Hirschel, E. Bernasconi [et al.] // Lancet. - 2008. - V. 372. - 1806-1807.

158. Sturmer, M. Is transmission of HIV-I in non-viraemic serodiscordant couples possible? / M. Sturmer, H.W. Doerr, A. Berger // Antivir. Ther. - 2008. - V. 13. - P. 729-732.

159. Centers for Disease Control. Investigations of persons treated by HIV-infected health-care workers - United States MMWR // MorbMortal. Wkly. Rep. - 1993. - V. 42.-P. 329-31.

160. Castro, K.G. Transmission of HIV in Belle Glade, Florida: lessons for other communities in the US / K.G. Castro, S. Lieb, H.W. Jaffe // Science. - 1988. - V. 239. -P. 193-197.

161. Голиусова, М.Д. Эпидемия ВИЧ-инфекции в Российской Федерации и ее особенности на современном этапе / М.Д. Голиусова // ЖМЭИ. - 2011. - №6. - С. 97-100.

162. Bobkov, A. Genetic heterogenety of HIV type 1 in Russia: Identification of H variants and relationship with epidemiological data / A. Bobkov, Cheingsong-Popov R., Selimova L. [et al.] // AIDS Res. Hum. Retroviruses. - 1996. - V. 12. - P. 1687-1690.

163. Leinikki, P. Identification of genetic subtypes of HIV-1 circulating on the territory of Russia / P. Leinikki, K. Liitsola, T. Laukkanen [et al.] // Zh. Mikrobiol. - 1996. -V.6.-P. 25-28.

164. Kazennova, E.V. Analysis of gag gene subtypes of HIV-1 variants isolated in Russia by comparative assessment of heteroduplex electrophoretic mobility / E.V. Kazennova, A.F. Bobkov, L.M. Selimova [et al.] // Vopr. Virusol. - 2001. - V. 45. - P. 12-16.

165. Bobkov, A. HIV type 1 gagD/envG recombinants in Russia / A. Bobkov, E. Kazennova, L. Selimova [et al.] // AIDS Res. Hum. Retroviruses. - 1998. - V. 14. - P. 1597-99.

166. Bobkov, A.F. Temporal trends in the HIV-1 epidemic in Russia: predominance of subtype A / A.F. Bobkov, E.V. Kazennova, L.M. Selimova [et al.] // J. Med. Virol. -2004.-V. 74.-P. 191-196.

167. Plantier, J.C. HIV-1 resistance genotyping on dried serum spots / J.C. Plantier, R. Dachraoui, V. Lemee [et al.]// AIDS. - 2005. - V. 19. - P. 391-397.

168. Сайт Федерального научно-методического центра по профилактике и борьбе со СПИДом [Электронный ресурс] - М: Федеральный научно-методический центр по профилактике и борьбе со СПИДом, 2012. - Режим доступа: http://hivrussia.ru/stat, свободный. - Загл. с экрана.

169. Сайт ГБУЗ НСО «Центр СПИД» [Электронный ресурс]. - Кольцово: ГБУЗ НСО «Центр СПИД», 2012. - Режим доступа: http://spidnso.ru/index.php/professionals, свободный. - Загл. с экрана.

170. Мониторинг ВИЧ-инфекции в Евразии. Атлас вирусов иммунодефицита человека / Э. В. Карамов, Н. М. Гашникова, И. Г. Дроздов [и др.]. - Новосибирск: ЦЭРИС. - 2009. - 350-355 с.

171. Rumyantseva, О.A. Epidemiological networks and drug resistance of HIV type 1 in Krasnoyarsk region, Russia / O.A. Rumyantseva, I.A. Olkhovskiy, M.A. Malysheva // AIDS Res Hum Retroviruses. - 2009. - V. 25. - P. 931-936.

172. Kazennova, E.V. Molecular and epidemiology studies of HIV-1 prevalence in the Republic of Sakha (Yakutia) / E.V. Kazennova, O.V. Antonova, S.N. Kuzin // Vopr. Vi-rusol. - 2011. - V. 56. - P. 30-34.

173. Laga, V.Iu. Molecular-genetic characterization of the HIV-1 variants abundant in Kirghizia / V.Iu. Laga, E.V. Kazennova, A.V. Vasil'ev [et al.] // Vopr. Virusol. - 2012. -V. 57.-P. 26-32.

174. Eyzaguirre, L.M. Genetic characterization of HIV-1 strains circulating in Kazakhstan / L.M. Eyzaguirre, I.B. Erasilova, Y. Nadai [et al.] // J. Acquir. Immune. Defic. Syndr. - 2007. - V. 46. - P. 19-23.

175. Palm, A.A. Faster progression to AIDS and AIDS-related death among seroinci-dent individuals infected with recombinant HIV-1 A3/CRF02_AG compared with sub-subtype A3 / A.A. Palm, J. Esbjornsson, F. Mansson [et al.] //J. Infect. Dis. - 2014. - V. 209. P. 721-728.

176. Korber, B. Evolutionary and immunological implications of contemporary HIV-1 variation / B. Korber, B. Gaschen, K. Yusim [et al.] // Br. Med. Bull. - 2001. - V. 58. -P. 19—42.

177. Theys, К. Treatment-associated polymorphisms in protease are significantly associated with higher viral load and lower CD4 count in newly diagnosed drug-naive HIV-1 infected patients / K. Theys, K. Deforche, J. Vercauteren [et al.] // Retrovirolo-gy. -2012.- V. 9.-P. 81-94.

178. Дементьева H.E. Анализ субтипов и фармакорезистентных вариантов ВИЧ, циркулирующих среди ВИЧ-инфицированных пациентов Санкт-Петербурга. / Н.Е. Дементьева, Н.В. Сизова, З.Н. Лисицина [и др.] // ВИЧ-инфекция и иммуно-супрессии. -2011.- №4. - С. 34-43.

179. Vandamme A.M. European recommendations for the clinical use of HIV drug resistance testing: 2011 update.; European HIV Drug Resistance Guidelines Panel / A.M. Vandamme, R.J. Camacho, F. Ceccherini Silberstein [et al.]// AIDS Rev. - 2011. - V. 13.-P. 77-108.

180. Geretti, A.M. Effect of HIV-1 subtype on virologic and immunologic response to starting highly active antiretroviral therapy / A.M. Geretti, L. Harrison, H. Green [et al.]// Clin Infect Dis. - 2009. - V. 48. - P. 1296-1305.

181. Vasudev, R.R. Clade-Specific Differences in the Induction of Neuropathogenesis / R.R. Vasudev, R.S. Andrew, A.E. Eliseo [et al.] // J. of Neuroscience. - 2008. - V. 28. -P. 10010-10016.

182. Sacktor, N. HIV subtype D is associated with dementia, compared with subtype A, in immunosuppressed individuals at risk of cognitive impairment in Kampala, Uganda / N. Sacktor, N. Nakasujja, R.L. Skolasky [et al.] // Clin. Infect. Dis. - 2009. - V. 49. -P. 780-786.

183. Van de Vijver, D.A The calculated genetic barrier for antiretroviral drug resistance substitutions is largely similar for different HIV-1 subtypes / D.A. Van de Vijver, A.M. Wensing, G. Angarano [et al.]// J. Acquir. Immune. Defic. Syndr. - 2006. -V. 41.-P. 352-60.

184. Zimmer, J.M. Impact on replicative fitness of the G48E substitution in the protease of HIV-1: an in vitro and in silico evaluation / J.M. Zimmer, F. Roman, С. Lambert [et al.] // J. Acquir. Immune Defic. Syndr. - 2008. - V. 48. - P. 255-262.

185. Harrigan, P.R. Baseline HIV drug resistance profile predicts response to ritonavir-saquinavir protease inhibitor therapy in a community setting / P.R. Harrigan, K. Hertogs, W. Verbiest [etal.] //AIDS. - 1999.-V. 13.-P. 1863-1871.

186. Masquelier, B. R57K polymorphism in the human immunodeficiency virus type 1 protease as predictor of early virological failure in a cohort of antiretroviral-naive patients treated mostly with a nelfinavir-containing regimen / B. Masquelier, C. Droz, M. Dary [et al.] // Antimicrob. Agents Chemother. - 2003. - V. 47. - P. 3623-3626.

187. Sanches, M. Crystallization of a non-B and a B mutant HIV protease / M. Sanches, N.H. Martins, A. Calazans [et al.] // Acta. Crystallogr. D. Biol. Crystallogr. -2004. - V. 60. - P. 1625-1627.

188. Kemp, S.D. A novel polymorphism at codon 333 of human immunodeficiency virus type 1 reverse transcriptase can facilitate dual resistance to zidovudine and L-2',3'-dideoxy-3-thiacytidine / S.D. Kemp, C. Shi, S. Bloor [et al.] // J. Virol. - 1998. -V. 72.-P. 5093-5098.

189. Kuritzkes, D.R. Effect of zidovudine resistance mutations on virologic response to treatment with zidovudine-lamivudine-ritonavir: genotypic analysis of human immunodeficiency virus type 1 isolates from AIDS clinical trials group protocol 315.ACTG Protocol 315 Team / D.R. Kuritzkes, A. Sevin, B. Young [et al.] // J. Infect. Dis.-2000. - V. 181.-P. 491^97.

190. Handema, R. Prevalence of drug-resistance-associated mutations in antiretroviral drug-naive Zambians infected with subtype C HIV-1 / R. Handema, H. Terunuma, F. Kasolo [et al.] // AIDS Res. Hum. Retroviruses. - 2003. - V. 19. - P. 151-160.

191. Simpore, J. Effective program against mother-to-child transmission of HIV at Saint Camille Medical Centre in Burkina Faso / J. Simpore, V. Pietra, S. Pignatelli [et al.] // J. Med. Virol. - 2007. - V. 79. - P. 873-879.

192. Stürmer, M. Correlation of phenotypic zidovudine resistance with mutational patterns in the reverse transcriptase of human immunodeficiency virus type 1: interpretation of established mutations and characterization of new polymorphisms at codons 208, 211, and 214 / M. Stürmer, S. Staszewski, H.W. Doerr [et al.] // Antimicrob. Agents Chemother. - 2003. - V. 47. - P. 54-61.

193. Roudinskii N.I., Sukhanova A.L., Kazennova E.V., Weber J.N., Pokrovsky V.V., Mikhailovich V.M., Bobkov A.F. Diversity of human immunodeficiency virus type 1 subtype A and CRF03_AB protease in Eastern Europe: selection of the V77I variant and its rapid spread in injecting drug user populations / N.I. Roudinskii // J. Virol. -2004 - V. 78. - P. 11276-11287.

194. Vázquez de Parga, E. Analysis of drug resistance-associated mutations in treatment -naive individuals infected with different genetic forms of HIV-1 circulating in countries of the former Soviet Union / E. Vázquez de Parga, A. Rakhmanova, L. Pérez-Alvarez [et al.]// J. Med. Virol. - 2005. - V. 77. - P. 337-344.

195. Fernández-García, A.The analysis of near full-length genome sequences of HIV type 1 subtype A viruses from Russia supports the monophyly of major intrasubtype clusters / A. Fernández-García, A. Revilla, E. Vázquez-de Parga [et al.] // AIDS Res. Hum. Retroviruses. - 2012. - V. 28. - P. 1340-1343.

196. Vergne, L. Genotypic drug resistance interpretation algorithms display high levels of discordance when applied to non-B strains from HIV-1 naive and treated patients / L. Vergne, J. Snoeck, A. Aghokeng [et al.] // FEMS Immunol. Med. Microbiol. -2006. -V. 46.-P. 53-62.

197. Azam, M. Emergence of drug resistance-associated mutations in HIV-1 subtype C protease gene in north India / M., Azam, A. Malik, M. Rizvi [et al.] // Virus Genes. -2013.-V. 47.-P. 422—428.

198. Liu, J. Polymorphisms and drug resistance analysis of HIV-1 CRF01_AE strains circulating in Fujian Province, China / J. Liu, J. Yue, S. Wu [et al.] // Arch. Virol. -2007. - V. 52. - P. 1799-1805.

199. Eastman, P.S. Genotypic changes in human immunodeficiency virus type 1 associated with loss of suppression of plasma viral RNA levels in subjects treated with ritonavir (Norvir) monotherapy / P.S. Eastman, J. Mittler, R. Kelso [et al.] // J. Virol. -1998.-V. 72.-P. 5154-5164.

200. Patick, A.K. Genotypic and phenotypic characterization of human immunodeficiency virus type 1 variants isolated from patients treated with the protease inhibitor

nelfínavir / A.K. Patick, M. Duran, Y. Cao [et al.]// Antimicrob. Agents Chemother. -1998. - V.42. - P. 2637-2644.

201. Селимов, JI. M. Показатели CD4+и CD8+ Т-лимфоцитов пациентов, инфицированных вариантами вируса иммунодефицита человека 1-го типа подтипа А, несущими мутации V77I в протеазе и A62V в обратной транскриптазе / Л. М. Селимов, Л. В. Серебровская, Л. А. Иванова [и др.] // Вопросы вирусологии. - 2010. - №2 - С. 22-26.

202. Суханова, А.Л. Полиморфизм области генома, кодирующей протеазу и обратную транскриптазу, вариантов ВИЧ-1 подтипа А, распространенных на территории СНГ / А.Л. Суханова, Н.И. Рудинский, Е.В. Богословская // Молекулярная биология. - 2005. - №6. - С. 1063-1071.

203. Svicher, V. Involvement of novel human immunodeficiency virus type 1 reverse transcriptase mutations in the regulation of resistance to nucleoside inhibitors / V. Svicher, T. Sing, M.M. Santoro [et al.] // J. Virol. - 2006. - V. 80. - P. 7186-7198.

204. Pérez-Alvarez, L. High incidence of non-B and recombinant HIV-1 strains in newly diagnosed patients in Galicia, Spain: study of genotypic resistance / L. Pérez-Alvarez, R. Carmona, M Muñoz [et al.] // Antivir. Ther. - 2003. - V. 8. - P. 355-60.

205. Houssaini, A. Scoring methods for building genotypic scores: an application to didanosine resistance in a large derivation set / A. Houssaini, L. Assoumou, V. Miller [et al.] // PLoS One. - 2013. - V. 8. - e59014.

206. Ojesina, A.I. Subtype-specific patterns in HIV Type 1 reverse transcriptase and protease in Oyo State, Nigeria: implications for drug resistance and host response / A.I. Ojesina, J.L. Sankalé, G. Odaibo [et al.] // AIDS Res. Hum. Retroviruses. - 2006. - V. 22. - P. 770-779.

207. Tebit, D.M. Analysis of the diversity of the HIV-1 pol gene and drug resistance associated changes among drug-naive patients in Burkina Faso / D.M. Tebit, L. Sanga-ré, F. Tiba // J. Med. Virol. - 2009. - V. 81. - P. 1691-1701.

208. Tebit, D.M. Genotypic and phenotypic analysis of HIV type 1 primary isolates from western Cameroon / D.M. Tebit, L. Zekeng, L. Kaptué [et al.] // AIDS Res. Hum. Retroviruses. - 2002. - V. 18. - P. 39-48.

209. Descamps, D. Mutations associated with virological response to da-runavir/ritonavir in HIV-l-infected protease inhibitor-experienced patients / D. Descamps, S. Lambert-Niclot, A.G. Marcelin [et al.]// J. Antimicrob. Chemother. -2009.-V. 63.-P. 585-592.

210. Rusconi, S. Susceptibility to PNU-140690 (Tipranavir) of human immunodeficiency virus type 1 isolates derived from patients with multidrug resistance to other protease inhibitors / S. Rusconi, S. La Seta Catamancio, P. Citterio [et al.] // Antimicrob. Agents Chemother. - 2000. - V. 44. - P. 1328-1332.

211. Yu, G. Genetic diversity and drug resistance of HIV type 1 circulating recombinant Form_BC among drug users in Guangdong Province / G. Yu, Y. Li, J. Li // AIDS Res. Hum. Retroviruses. - 2009. - V. 25. - P. 869-875.

212. Shanmugasundaram, U. Analysis of selection pressure and mutational pattern of HIV type 1 reverse transcriptase region among treated and nontreated patients / U. Shanmugasundaram, S. Solomon, V. Madhavan [et al.] // AIDS Res. Hum. Retroviruses. - 2010. - V. 26. - P. 1093-1096.

213. Deshpande, A. Analysis of RT sequences of subtype C HIV-type 1 isolates from indian patients at failure of a first-line treatment according to clinical and/or immunological WHO guidelines / A. Deshpande, A.C. Jeannot, M.H. Schrive [et al.] // AIDS Res. Hum. Retroviruses. - 2010. - V. 26. - P. 343-350.

214. Gatanaga, H. Impact of human leukocyte antigen-B*51-restricted cytotoxic T-lymphocyte pressure on mutation patterns of nonnucleoside reverse transcriptase inhibitor resistance / H. Gatanaga, H. Ode, A. Hachiya [et al.] // AIDS. - 2010. - V. 24. -F15-22.

215. Fleury, H.J. Susceptibility to antiretroviral drugs of CRF01_AE, CRF02_AG, and subtype C viruses from untreated patients of Africa and Asia: comparative genotypic and phenotypic data. / H.J. Fleury, T. Toni, N.T. Lan [et al.] // AIDS Res. Hum. Retroviruses. - 2006. - V. 22. - P. 357-366.

216. Lindstrom, A. HIV-1 transmission cluster with M41L 'singleton' mutation and decreased transmission of resistance in newly diagnosed Swedish homosexual men / A.

Lindstrom, A. Ohlis, M. Huigen [et al.] // Antivir. Ther. - 2006. - V. 11. - P. 1031— 1039.

217. Konings, F.A. Protease mutations in HIV-1 non-B strains infecting drug-nanve villagers in Cameroon / F.A. Konings, P. Zhong, M. Agwara [et al.] // AIDS Res. Hum. Retroviruses. - 2004. - V. 20. - P. 105-109.

218. Monno, L. Genotypic analysis of the protease and reverse transcriptase of non-B HIV type 1 clinical isolates from naive and treated subjects / L. Monno, L. Scudeller, G. Brindicci [et al.] // Antiviral. Res. - 2009. - V. 83. - P. 118-126.

219. Avi, R. Absence of genotypic drug resistance and presence of several naturally occurring polymorphisms of human immunodeficiency virus-1 CRF06_cpx in treatment-naive patients in Estonia / R. Avi, K. Huik, M. Sadam [et al.] // J. Med. Virol. -2009.-V. 81.-P. 953-958.

220. Trinh, Q.D. Drug resistance mutations in the HIV type 1 protease and reverse transcriptase genes in antiretroviral-naive Vietnamese children / Q.D. Trinh, N.T. Pham, N.T. Le Nguyen [et al.] // AIDS Res. Hum. Retroviruses. 2012. 28. P. 1305-7.

221. Dulioust, A. Constrained evolution of human immunodeficiency virus type 1 protease during sequential therapy with two distinct protease inhibitors / A., Dulioust, S. Paulous, L. Guillemot [et al.] // J. Virol. - 1999. - V. 73. - P. 850-854.

222. Shafer, R.W. Identification of biased amino acid substitution patterns in human immunodeficiency virus type 1 isolates from patients treated with protease inhibitors / R.W. Shafer, P. Hsu, A.K. Patick // J. Virol. - 1999. - V. 73. - P. 6197-6202.

223. Marcelin, A.G. Genotypic inhibitory quotient as predictor of virological response to ritonavir-amprenavir in human immunodeficiency virus type 1 protease inhibitor-experienced patients / A.G. Marcelin, C. Lamotte, C. Delaugerre [et al.]// Antimicrob. Agents. Chemother. - 2003. - V. 47. - P. 594-600.

224. Manosuthi, W. Protease polymorphisms in HIV-1 subtype CRF01_AE represent selection by antiretroviral therapy and host immune pressure / W. Manosuthi, D.M. Butler, J. Pérez-Santiago [et al.] // AIDS. - 2010. - V. 24. - P. 411-416.Сайт ГУЗ «Краевой центр по профилактике и борьбе со СПИД и инфекционными заболеваниями» [Электронный ресурс]. - Чита: ГУЗ «Краевой центр по профилактике и борьбе со

СПИД и инфекционными заболеванями»,' 2012. - Режим доступа: http://chitaids.net/express, свободный. - Загл. с экрана.