Филодинамическое исследование популяций ВИЧ-1 суб-субтипа А6 (IDU-A) на территории Пермского края и Иркутской области тема диссертации и автореферата по ВАК РФ 03.01.03, кандидат наук Лебедев Алексей Владимирович

• Лебедев Алексей Владимирович
• кандидат наук
• 2018

Оглавление диссертации кандидат наук Лебедев Алексей Владимирович

ВВЕДЕНИЕ

ГЛАВА 1. ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ

1.1 МОРФОЛОГИЯ, ЖИЗНЕННЫЙ ЦИКЛ И ПАТОГЕНЕЗ ВИЧ-1

1.1.1 Структура вириона

1.1.2 Жизненный цикл вируса и патогенез ВИЧ-инфекции

1.2 СТРУКТУРНО-ФУНКЦИОНАЛЬНАЯ ОРГАНИЗАЦИЯ ГЕНОМА ВИЧ-1

1.2.1 Нетранслируемая область

1.2.2 Гены и функции дополнительных белков

1.2.3 Гены и функции структурных белков

1.2.3.1 Ген pol: протеаза и обратная транскриптаза

1.2.3.2 Ген env: поверхностный гликопротеин gp120

1.3 ФАКТОРЫ ЭВОЛЮЦИИ ВИЧ-1

1.3.1 Ошибки репликации, рекомбинация и динамика репродукции ВИЧ-1

1.3.2 Естественный отбор, направляемый факторами иммунного ответа

1.3.3 Передача ВИЧ-1 и группы риска

1.4 ФАРМАКОРЕЗИСТЕНТНОСТЬ И ТРОПИЗМ ВИЧ-1

1.4.1 Мутации лекарственной устойчивости

1.4.2 Тропизм и смена используемых вирусом корецепторов

1.5 ФИЛОГЕОГРАФИЯ ВИЧ-1

1.5.1 Происхождение, классификация и генетическое разнообразие вируса

1.5.2 География субтипов, суб-субтипов и рекомбинантных форм вируса

1.5.3 Эпидемия суб-субтипа А6 (IDU-A) в России

ГЛАВА 2. МАТЕРИАЛЫ И МЕТОДЫ

2.1 ОБЪЕКТ ИССЛЕДОВАНИЯ

2.2 МАТЕРИАЛ ИССЛЕДОВАНИЯ

2.3 МЕТОДЫ ИССЛЕДОВАНИЯ

2.3.1 Экстракция тотальной ДНК из клеток

2.3.2 Амплификация фрагментов генов pol и env ВИЧ-1

2.3.3 Электрофорез и визуализация

2.3.4 Очистка амплифицированных ДНК-фрагментов

2.3.5 Определение первичной структуры полученных ДНК-фрагментов

2.3.6 Биоинформатические методы

2.3.6.1 Редактирование и выравнивание нуклеотидных последовательностей

2.3.6.2 Выбор оптимальной модели замещения нуклеотидов и филогенетический анализ

2.3.6.3 Оценка генетического разнообразия

2.3.6.4 Рекомбинационный анализ и определение АРОВЕС-3-гипермутаций

2.3.6.5 Тесты на селекцию и поиск адаптивно эволюционирующих участков генов

2.3.6.6 Определение потенциальных сайтов гликозилирования

2.3.6.7 Выявление мутаций лекарственной устойчивости и предсказание тропизма

2.4. СТАТИСТИЧЕСКАЯ ОБРАБОТКА ДАННЫХ

ГЛАВА 3. РЕЗУЛЬТАТЫ ИССЛЕДОВАНИЯ

3.1 ХАРАКТЕРИСТИКА ИССЛЕДУЕМОЙ ПОПУЛЯЦИИ

3.1.1 Клинико-эпидемиологическая характеристика включенных в исследование ВИЧ-инфицированных лиц

3.1.2 Последовательности расшифрованных участков генома ВИЧ-1

3.1.3 Субтиповая принадлежность используемых образцов ВИЧ-1 и АР0ВЕС30-индуцированные гипермутации

3.2 МОЛЕКУЛЯРНО-ГЕНЕТИЧЕСКАЯ ИСТОРИЯ ПОПУЛЯЦИЙ ВИЧ-1

СУБ-СУБТИПА А6 В ПЕРМСКОМ КРАЕ И ИРКУТСКОЙ ОБЛАСТИ

3.2.1 Время существования общего предка и демографическая история

популяции ВИЧ-1 суб-субтипа А6 вируса в исследуемых регионах

3.2.2 Генетическое разнообразие популяций ВИЧ-1 суб-субтипа А6 в разные периоды эпидемии

3.3 ГЕНЕТИЧЕСКОЕ РАЗНООБРАЗИЕ И СКОРОСТЬ ЭВОЛЮЦИИ СУБ-СУБТИПА А6 ВИЧ-1 СРЕДИ ИНЪЕКЦИОННЫХ НАРКОПОТРЕБИТЕЛЕЙ

И ГЕТЕРОСЕКСУАЛЬНЫХ ЛИЦ В ИССЛЕДУЕМЫХ РЕГИОНАХ

3.3.1 Генетическая дифференциация и скорость эволюции

3.3.2 Вариация адаптивно эволюционирующих сайтов

3.3.3 Распространенность и локализация N-связанных сайтов гликозилирования

3.4 ЛЕКАРСТВЕННАЯ УСТОЙЧИВОСТЬ И ТРОПИЗМ

3.4.1 Мутации резистентности ВИЧ-1 суб-субтипа А6 в Пермском крае и Иркутской области

3.4.2 Тропизм используемых в работе штаммов ВИЧ-1 суб-субтипа А6 и связь тропизма с клинико-лабораторными показателями пациентов

ГЛАВА 4. ОБСУЖДЕНИЕ РЕЗУЛЬТАТОВ

ЗАКЛЮЧЕНИЕ

ВЫВОДЫ

СПИСОК СОКРАЩЕНИЙ

ГЛОССАРИЙ

СПИСОК ЛИТЕРАТУРЫ

ПРИЛОЖЕНИЕ А

1. Регистрационные номера использованных в работе нуклеотидных последовательностей ВИЧ-1

2. Эволюционная модель замещения нуклеотидов, используемая в тестах на селекцию и для поиска адаптивно эволюционирующих участков генов

3. Алаймент аминокислотных последовательностей ВИЧ-1 от пациентов разных групп риска инфицирования

4. Графики корреляции между тропизмом ВИЧ и основными клинико-лабораторными показателями пациентов

Введение диссертации (часть автореферата) на тему «Филодинамическое исследование популяций ВИЧ-1 суб-субтипа А6 (IDU-A) на территории Пермского края и Иркутской области»

ВВЕДЕНИЕ

Актуальность темы и степень ее разработанности. По оценкам департамента Организации Объединенных Наций по ВИЧ/СПИДу (UNAIDS), в 2016 году около 36,7 млн. человек являлись носителями ВИЧ во всем мире, из которых 1,8 млн. приходилось на вновь выявленные случаи инфекции (http://aidsinfo.unaids.org/). Согласно данным этой организации, единственным регионом мира, где эпидемия ВИЧ-инфекции продолжает расти, является Восточная Европа и Центральная Азия. В этом регионе Россия, где общее число инфицированных людей составляет более 1,1 млн. человек, имеет первую по величине распространенность ВИЧ среди населения (0,78%). С учетом этого обстоятельства, в нашей стране ВИЧ-инфекция по-прежнему является одним из наиболее социально-значимых инфекционных заболеваний, оставаясь серьезной проблемой для здоровья и жизни граждан.

Филодинамические исследования приобретают сегодня все большее значение в эпидемиологии, поскольку позволяют лучше понять и оценить биологические и социальные движущие силы эпидемического процесса, строить прогнозы его развития, оптимизировать стратегии профилактики и лечения заболеваний [Калинина О.В. и др., 2015]. Эти исследования направлены на изучение того, как эпидемиологические, иммунологические и эволюционные процессы взаимодействуют друг с другом и влияют на формирование вирусных филогений. В отличие от других, не менее значимых для общественного здравоохранения динамично эволюционирующих вирусных патогенов человека (например, вирусов гриппа [Alkhamis, M. A. et al., 2015]), эволюционная история и филодинамика ВИЧ-1 в отдельно взятых регионах страны, как и в России в целом, остается недостаточно изученной [Shcherbakova N.S. et al., 2014; Kostaki E. et al., 2017].

ВИЧ-1 является одним из наиболее быстро эволюционирующих РНК-вирусов и самым изменчивым патогеном человека [Wain-Hobson S., 1993; Jenkins G.M. et al., 2002]. Высокая мутабильность и скорость воспроизводства

вирусной популяции обуславливают в условиях иммунного отбора в организме хозяина широкое разнообразие вируса в человеческой популяции [Hemelaar L.,

2012]. В настоящее время в составе полифилетического вида ВИЧ-1 выделяют несколько групп, субтипы и рекомбинантные формы [Foley B.T. et al., 2016], глобальное распределение которых неоднородно и сильно варьируется во всем мире, даже в регионах одного и того же континента [Hemelaar J., 2012]. Данное обстоятельство определяется, прежде всего, главенствующей ролью эффекта основателя в истории вирусной популяции: достаточно вирусу единожды попасть в некоторую эпидемиологическую сеть какого-либо региона, после чего происходит процесс неограниченного роста числа заражений этим вариантом вируса.

В России, как и в большинстве стран бывшего СССР, эпидемия ВИЧ-1 связана с суб-субтипом А6 ВИЧ-1, ранее именуемым вариантом IDU-A (A-FSU) [Bobkova M., 2013]. Старейшей известной популяцией данного суб-субтипа вируса является популяция города Одессы, охватывающая сеть инъекционных наркопотребителей (ПИН) и их половых партнеров [Diez-Fuertes F. et al., 2015]. Ухудшение социально-экономических условий жизни населения после развала СССР, увеличение масштабов злоупотребления наркотиками и рост трудовой миграции, послужили толчком к широкому распространению вируса за пределы этого региона, положив начало наиболее массовой волне эпидемии ВИЧ-инфекции на территории стран бывшего СССР: суб-субтип А6 быстро распространился по территории России, Беларуси и странам Центральной Азии, охватив различные эпидемиологические сети и группы риска [Bobkova M.,

2013].

В России одни из первых случаев ВИЧ-инфекции, вызванной данным суб-субтипом вируса, были зафиксированы на территории Пермского края (1996 г.) и Иркутской области (1999 г.) [Bobkov A. et al., 1997; Бобков А. Ф. и др., 2000; Бобков А.Ф. и др., 2001]. Активное распространение вируса главным образом парентеральным путем среди наркопотребителей привело к тому, что уже к концу 90-х годов прошлого века данный суб-субтип А6 стал

доминирующей формой ВИЧ-1 в регионах, определив молекулярно-генетический профиль эпидемии на многие годы вперед [Бобков А.Ф. и др., 2001; Зверев С.Я. и др., 2004]. Сегодня Пермский край и Иркутская область являются одними из наиболее неблагополучных по ВИЧ-инфекции регионов России, с величиной пораженности населения более 0,9% и 1,6%, соответственно [Информационный биллютень № 40, 2015]. Ранее проведенные исследования эпидемии в этих регионах касались в основном молекулярного мониторинга ВИЧ [Бобков А. Ф. и др., 2000; Бобков А.Ф., и др., 2001; Зверев С.Я. и др., 2004; Фельдблюм И.В. и др., 2007; Понамарева О.А. и др., 2016]. В этих работах были получены важные сведения о характере развития эпидемического процесса ВИЧ-инфекции в Пермском крае и Иркусткой области, определены основные пути распространения вируса и спектр циркулирующих субтипов ВИЧ-1. Однако, вопросы о возрасте, демографической и эволюционной динамике популяций доминирующего в регионах суб-сутипа А6 ВИЧ-1 оставались открытыми.

Настоящее исследование посвящено изучению этих вопросов.

Цель исследования - реконструировать эволюционную историю суб-субтипа А6 ВИЧ-1 в Пермском крае и Иркутской области с помощью филодинамического анализа нуклеотидных последовательностей вариантов вируса, полученных от инъекционных наркопотребителей и гетеросексуальных лиц.

Задачи исследования:

1. Определить частичные нуклеотидные последовательности генов pol и env ВИЧ-1 суб-субтипа А6 от инфицированных в разное время пациентов из Пермского края и Иркутской области.

2. Оценить возраст популяции суб-субтипа А6 ВИЧ-1 в Пермском крае и Иркутской области и реконструировать демографическую историю популяции вируса в этих регионах.

3. Проанализировать генетическое разнообразие и характер эволюции вариантов суб-субтипа А6 ВИЧ-1, циркулирующих среди инъекционных наркопотребителей и гетеросексуальных лиц на территории Пермского края и Иркутской области.

4. Предсказать тропизм исследуемых образцов суб-субтипа А6 ВИЧ-1; изучить взаимосвязь тропизма вируса с фактором риска инфицирования и клинико-лабораторными показателями пациентов.

5. Провести скрининг мутаций лекарственной устойчивости и установить уровень первичной резистентности суб-субтипа А6 ВИЧ-1 в Пермской крае и Иркутской области.

Научная новизна. Впервые проведено исследование филодинамики ВИЧ-1 суб-субтипа А6 в двух регионах России - Пермском крае и Иркутской области. Установлено наиболее вероятное время интродукции вируса в регионы и реконструирована демографическая история его популяции.

Продемонстрировано отсутствие генетической дифференциации между вариантами ВИЧ-1 суб-субтипа А6, выявленными среди ПИН и гетеросексуальных лиц, а также отсутствие выраженной адаптации вируса к способу передачи. Впервые оценена скорость накопления нуклеотидных замен во фрагментах генов структурных белков ВИЧ-1 суб-субтипа А6 в условиях медленного распространения вируса половым путем среди гетеросексуальных лиц; обнаружены различия в скорости эволюции данного суб-субтипа ВИЧ-1 при распространении в разных человеческих популяциях (группах риска).

Установлена вероятная сигнатура высококонсервативных для суб-субтипа А6 потенциальных сайтов гликозилирования гликопротеина gp120 ВИЧ-1.

Теоретическая и практическая значимость работы. Полученные данные дополнили существующие на сегодняшний день представления о развитии эпидемии ВИЧ-инфекции, вызванной вирусом суб-субтипа А6 в

Пермском крае и Иркутской области. Рассчитанная скорость накопления замен в разных участках генома ВИЧ-1 суб-субтипа А6 может быть использована для калибровки «молекулярных часов» в эволюции вируса, что позволит точнее датировать начало локальных эпидемий (вспышек ВИЧ-инфекции) вызванных данным суб-сутипом. Выявленные закономерности между иммунным статусом пациентов и тропизмом вируса позволяют в определенной степени прогнозировать эффективность применения в антиретровирусной (АРВ) терапии препаратов из класса антагонистов корецепторов ВИЧ. Продемонстрированный уровень первичной резистентности ВИЧ в регионах позволяет получить ценную информацию о циркуляции устойчивых штаммов вируса среди «наивных» пациентов, планирующих начало лечения. Наличие первично резистентных к АРВ-препаратам вариантов вируса у данной категории лиц следует учитывать при назначении терапии и выборе индивидуальной схемы лечения.

Международная база генетических данных GenBank пополнена набором частичных последовательностей генов pol и env ВИЧ-1 суб-субтипа А6, полученных в разные годы эпидемии.

Методология и методы исследования. Методологической основой исследования послужили современные подходы, теоретические и экспериментальные наработки к изучению филодинамики вирусных популяций. В работе использованы актуальные методы молекулярной биологии (автоматическая экстракция ДНК из клеток колоночным методом, ПЦР-амплификация целевых фрагментов генома, очистка нуклеиновых кислот на магнитных частицах и автоматическое секвенирование по Сэнгеру); современные биоинформатические методы анализа генетической информации (множественное выравнивание последовательностей, поиск адаптивно эволюционирующих участков белок-кодирующей части гена; Байесовский подход к выводу филогений, генотипическое предсказание фенотипа); а также

классические методы прикладной статистики (не)параметрические критерии сравнения выборок, регрессионный и многофакторный анализ).

Основные положения, выносимые на защиту.

1. Проникновение ВИЧ-1 суб-субтипа А6 на территорию Пермского края и Иркутскую области произошло за несколько лет до первых случаев его выявления среди ВИЧ-инфицированных лиц в регионах;

2. По мере увеличения доли полового пути передачи в распространении ВИЧ-1 суб-субтипа А6 на территории обоих регионов наблюдается замедление роста численности популяции вируса.

3. Варианты суб-субтипа А6 ВИЧ-1, выявляемые среди наркопотребителей и гетеросексуальных лиц, не обнаруживают генетической дифференциации и выраженной адаптации к способу передачи, но вместе с тем демонстрируют разную скорость эволюции.

4. Продемонстрировано наличие ассоциации между типом используемого ВИЧ-1 корецептора и уровнем CD4+ T-клеток; взаимосвязи тропизма вируса с другими показателями (вирусной нагрузкой, продолжительностью заболевания и фактором риска инфицирования) не обнаружено.

5. Низкий уровень распространенности мутаций первичной резистентности суб-субтипа А6 ВИЧ-1 к лекарственным препаратам в Пермском крае и Иркутской области указывает на отсутствие необходимости генотипирования вируса перед началом лечения.

Степень достоверности результатов. Достоверность полученных результатов обусловлена использованием достаточного для исследования объема фактического материала и применением адекватных поставленным задачам методов исследования. Подбор оптимальных эволюционных и демографических моделей проводили на основании величины информационного критерия Акайке. Достаточность временной структуры в наборе данных для филодинамического анализа была подтверждена

результатами регрессионного анализа. Оценка надежности результатов анализа генетических данных проводилась с использованием статистических методов численного ресэплинга (рандомизация, бутстрап) с генерацией 1x10 псевдовыборок; и методов Монте-Карло, с числом симуляций от 1x10 до 15x10 . Проверка статистических гипотез осуществлялась при допустимом в медико-биологических исследованиях 5%-ом уровне значимости (0,05).

Апробация работы и публикации. Основные результаты работы были представлены на следующих научных мероприятиях: 14th European AIDS conference/EACS, October 16-19, 2013, Brussels, Belgium (постерное сообщение); VII Ежегодном Всероссийском Конгрессе по инфекционным болезням с международным участием, 30 марта-1 апреля, 2012, Москва, Россия (публикация); XXII Российском национальном конгрессе "Человек и лекарство", 6-10 апреля, 2015, Москва, Россия; 5-ая Конференция по вопросам ВИЧ/СПИДа в Восточной Европе и Центральной Азии, 23-25 марта, 2016, Москва, Россия (публикация); NIH-RFBR Collaborative Research Partnership: Meeting to Identify Scientific Priorities for U.S. - Russia Research Collaboration in the Prevention and Treatment of HIV/AIDS Co-Morbidities and Workshop for Early-Career Investigators, 13-15 April, 2016, St. Petersburg,Russia (доклад, публикация); 14th European meeting on HIV & Hepatitis - treatment strategies & antiviral drug resistanse, 25-27 May, 2016, Rome, Italy (постерное сообщение);

По результатам диссертационной работы опубликовано 11 работ, из них 4 статьи в журналах, рекомендуемых ВАК, и 7 тезисов докладов в сборниках материалов различных российских и зарубежных конференций, симпозиумов и съездов.

Декларация личного участия автора. Выработка методологии лежащей в основе настоящего исследования проводилась автором самостоятельно. Получение образцов МКПК и сбор анамнеза участвующих в работе пациентов осуществляли сотрудники региональных Центров СПИД: д-р мед. наук. Зверев

С.Я. (Пермский край) и канд. мед. наук Нешумаев Д.А. (Иркутская область). Все последующие этапы работы выполнены автором лично. Самостоятельно проведен анализ и интерпретация полученных результатов; лично или при непосредственном участии автора подготовлены публикации по материалам исследования. Суммарное личное участие автора в работе составляет не менее девяноста пяти процентов.

Структура и объем диссертации. Диссертация изложена на 171 странице машинописного текста, содержит 10 таблиц и 24 рисунка. Материал представлен в виде общего введения, четырех глав - «Обзор литературы», «Материалы и методы исследования», «Результаты исследования» и «Обсуждение», а также заключения, выводов, списка литературы (307 наименований, из них 286 на иностранных языках) и приложения.

ГЛАВА 1. ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ

1.1 МОРФОЛОГИЯ, ЖИЗНЕННЫЙ ЦИКЛ И ПАТОГЕНЕЗ ВИЧ-1

Вирус иммунодефицита человека 1-го типа (Human immunodeficiency virus 1) является членом рода Lentivirus, подсемейства Orthoretrovirinae в семействе Retroviridae, представители которого относятся к оболочечным РНК-вирусам реплицирующийся через стадию обратной транскрипции. Как и многие другие лентивирусы (от лат. Lentus - медленный), ВИЧ-1 вызывает медленно прогрессирующее летальное заболевание восприимчивого организма. Являясь этиологическим агентом СПИДа, ВИЧ-1 в настоящее время относится к числу наиболее опасных и социально-значимых инфекционных агентов.

1.1.1 Структура вириона

Вирион ВИЧ-1 представляет собой частицу сферической формы диаметром 110-130 нм [Zhu P. et al., 2006; Carlson L.A. et al., 2008]. Вирусная оболочка (Envelope) состоит из липидной мембраны клеточного происхождения и содержит 7-14 тримерных комплексов, построенных из молекул поверхностного (SU) и трансмембранного (TM) гликопротеинов вируса [Zhu P. et al., 2006; Liu J. et al., 2008]. С внутренней стороны оболочки TM связан с вирусным матриксным белком (MA), покрывающим вирусный капсид конической формы. Последний сформирован молекулами капсидного белка (CA) и связан посредствам белка p6 с сердцевиной (cor) вириона. Сердцевина ВИЧ-1 образована двумя идентичными молекулами линейной позитивной одноцепочечной вирусной РНК, которая ассоциирована с белком нуклеокапсида (NC) и ферментами - обратной транскриптазой (RT), интегразой (IN); вирусоспецифическая протеаза (PR) находится за пределами кора, в

матриксе [Ganser-Pornillos B.K. et al., 2008]. Помимо вышеуказанных компонентов, в составе вириона находятся вспомогательные белки ВИЧ-1 - Vif, Nef, Vpr, а также молекулы некоторых клеточных пептидов и РНК [ Ott D.E., 2008; Sundquist W.I. et al., 2012]. В упрощенном виде ВИЧ-1 можно рассматривать как молекулярный объект, состоящий минимум из 12 вирусоспецифических белков и РНК.

1.1.2 Жизненный цикл и патогенез ВИЧ-1

ВИЧ-1 способен проникать в организм через интактные слизистые оболочки, поврежденные участки кожи или слизистой, а также путем парентеральной инокуляции. К ВИЧ-инфекции потенциально восприимчивы все клетки, экспрессирующие на своей поверхности CD4 и хемокиновые рецепторы CC или CXC-типа (например, CCR5 и CXCR4), однако основными мишенями ВИЧ-1 in vivo являются CD4+ Т-лимфоциты [Zhang Z. et al., 1999; Moris A. et al., 2006; Gorry P.R. et al., 2011; Lackner A.A. et al., 2012].

Развитие начальной инфекции в определенной степени зависит от пути заражения вирусом. Непосредственное попадание ВИЧ-1 в кровоток может привести как к прямому инфицированию CD4+ Т-лимфоцитов, так и пассивному переносу вирионов с током крови в селезенку или другие лимфоидные органы, где происходит заражение вирусом чувствительных клеток и его репликация [Lackner A.A. et al., 2012] (Рисунок 1). При контакте вируса со слизистыми (в основном при гомо- и гетеросексуальном половом акте) первичными мишенями ВИЧ-1 выступают дендритные клетки и макрофаги, которые затем передают вирус лимфоцитам посредством экзо-/трансцитоза; количество напрямую инфицированных CD4+ Т-лимфоцитов в этом случае невелико [Wu L., 2008; Coleman C.M. et al, 2013]. В дополнение к CD4 и хемокиновым рецепторам, у дендритных клеток и макрофагов важную роль в интернализации вируса выполняют расположенные на их поверхности

маннозные рецепторы лектина C-типа (например, DC-SIGN) [Cunningham A.L. et al, 2007]. Миграция дендритных клеток в региональные лимфоузлы вызывает инфекцию находящихся там CD4+ Т-лимфоцитов и, как следствие, приводит к интенсивной репликация вируса и развитию виремии [ Lackner A.A. et al, 2012; Coleman C.M. et al., 2013].

Острая инфекция, быстрая амплификация вируса

Первичное инфицирование «genetic bottleneck»

Ht

/

\

Лимфатические узлы

Лимфоидная ткань кишечника

Передача вируса новому хозяину

Системная инфекция

Грудной проток

Селезенка S \ ^

Резервуар

Мозг Печень

Легкие

Рисунок 1 - Иллюстрация жизненного цикла ВИЧ-1 с момента наступления продуктивной инфекции до передачи вируса другому человеку.

Феномен генетического узкого места («genetic bottleneck») при передаче вируса рассмотрен в п.1.3.3 настоящей главы. Рисунок адаптирован из статьи [Fraser C. et al., 2014].

Жизненный (репликативный) цикл ВИЧ-1 в типичных клетках-мишенях начинается с момента последовательного связывания SU с клеточным рецептором CD4 и одним из хемокиновых CC/CXC-корецепторов [Berger E.A. et al., 1998; Clapham P.R. et al, 2001]. После корецепторного взаимодействия TM ВИЧ-1 подвергается конформационному изменению, которое способствует

слиянию мембран вируса и клетки-мишени с высвобождением внутреннего содержимого вируса в цитоплазму клетки [Wilen C.V. et al, 2012]. Далее происходят последующие этапы раздевания и обратная транскрипция вирусного генома, опосредуемая вирусоспецифической RT [Hu W.S. et al, 2012]. Образовавшаяся в результате этого двуцепочечная ДНК-копия геномной РНК затем транспортируется в ядро, где происходит ее встраивание в геном клетки-хозяина с помощью вирусной IN [Craigie R. et al, 2012]. По завершении интеграции клеточные факторы активируют транскрипцию провирусной ДНК, опосредуемую клеточной РНК-полимеразой II [Wu Y., 2004]. Геномная РНК ВИЧ-1 нарабатывается, как и мРНК, но в отличие от нее не сплайсируется, а упаковывается вместе с полипротеинами Gag, Gag-Pol, Vif, Vpr и Nef в вирионы, которые высвобождаются почкованием. В ходе этого процесса в состав незрелого вириона включаются также вирусоспецифические Env-белки и некоторые клеточные пептиды. По мере созревания вирионов Gag и Gag-Pol полипротеины расщепляются вирусной протеазой до отдельных белков, что приводит к реорганизации вириона в инфекционную форму [Ganser-Pornillos B.K. et al, 2008].

Репродукция вируса в активированных CD4+ Т-лимфоцитах происходит очень быстро, в течение одного - двух дней, в то время как сформированный резервуар ВИЧ-1 в долгоживущих CD4+ Т-клетках пополняется и сохраняется на всю жизнь [Finzi D.et al., 1999; Chomont N. et al, 2011; Churchill M.J. et al., 2016]. После попадания вируса в кровь происходит массивная амплификация вируса в желудочно-кишечном тракте, селезенке и костном мозге, что приводит к обширной диссеминации и вторичной инфекции восприимчивых клеток [Simon V.et al., 2006; Fraser C.et al., 2014]. Считается, что пик виремии, достигаемый в этом периоде, ассоциируется с клиническими проявлениями синдрома острой ВИЧ-инфекции, в ходе которого происходит активация иммунной системы [Coffin J. et al., 2013] (Рисунок 2).

Период острой инфекции характеризуется высоким уровнем вирусной

7 3

нагрузки в крови пациента (до 10 и более копий РНК/см3), и относительно

быстрым снижением числа CD4+ Т-лимфоцитов. Недостаточно эффективный иммунный ответ на первичную инфекцию ВИЧ-1 ведет к переходу заболевания в хроническую фазу. Продолжающаяся, вследствие ограниченной репликации вируса, иммунная активация в этот период ведет к постепенному истощению пула CD4+ Т-клеток и наступлению функциональной иммуносупрессии. В отсутствие АРВ-терапии вирусная нагрузка постепенно нарастает, а количество CD4+ Т-клеток падает до критических отметок (менее 100 клеток/см ), что приводит к развитию СПИДа. В этот период больные в большей степени подвержены развитию неопластических состояний и оппортунистических инфекций, последствия которых на фоне ВИЧ-инфекции приводят к летальному исходу [Coffin L. et al., 2013; Okoye A.A. et al, 2013].

Острая

Асимптоматическая СПИД

н

<u

И О

н

<и

Q

U

о

«

о

к ЕТ

1200 1000 800 600

400

200

106

105

104

103

102

"1-1-1-1-г

0 3 6 9 12

Недели

п—I—I—I—I—I—г 1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 11 Годы

сь 0$* о да:

го р

у

о

н я к

а £

з

к а

к о

я и

и Р

К

Рисунок 2 - Динамика ВИЧ-инфекции в отсутствие антиретровирусной терапии.

На рисунке отражено естественное течение ВИЧ-инфекции в организме инфицированного человека с характерным изменением иммунного статуса (числа CD4+ Т-клеток) и вирусной нагрузки по мере прогрессии заболевания. Ниже графика схематично представлено изменение генетического разнообразия вирусной популяции в течение инфекции. Рисунок адаптирован из статьи [Маайе^ О. й а1., 2014].

0

1.2 СТРУКТУРНО-ФУНКЦИОНАЛЬНАЯ ОРГАНИЗАЦИЯ ГЕНОМА ВИЧ-1

Одним из атрибутов РНК-вирусов является относительно небольшой размер их геномов и наличие перекрывающихся генов. Геном ВИЧ-1 построен примерно из 9x10 н. о. и содержит 9 генов, расположенных в трех перекрывающихся рамках считывания, фланкированных с обоих концов длинными концевыми повторами (LTR). Три гена gag, pol и env кодируют одноименные полипротеины, которые в результате пострансляционного процессинга расщепляются вирусными и клеточными протеазами на отдельные белки, общие для всех ретровирусов. Шесть оставшихся генов кодируют дополнительные белки ВИЧ-1, в числе которых два регуляторных - Tat и Rev и четыре вспомогательных - Vif, , Vpr , Nef и Vpu. В совокупности геном ВИЧ-1 кодирует 16 индивидуальных белков, играющих важную роль во время репликативного цикла вируса.

Ниже в настоящей главе мы ограничимся кратким описанием нетранслируемой области, а также генов и функций дополнительных (вспомогательных) белков ВИЧ-1. Белки Pol - протеаза и обратная транскриптаза, а также поверхностный гликопротеин Env будут рассмотрены более подробно, поскольку предметом настоящего исследования являются фрагменты кодирующих их генов.

1.2.1 Нетранслируемая область

LTR ВИЧ-1 составляют около 640 н. о. и сегментированы на области U3, R и U5. Имея в своем составе цис-регуляторные элементы (в том числе промотор), LTR выступают в качестве точки конвергенции факторов транскрипционного механизма клетки-хозяина и вирусоспецифических белков, модулирующих экспрессию вирусной РНК и белков [Krebs F. et al., 2001] (Рисунок 3).

1.2.2 Гены и функции дополнительных белков

Гены tat и rev кодируют одноименные регуляторные белки ВИЧ-1, необходимые для экспрессии вирусного генома. Tat (транскрипционный трансактиватор) имеет решающее значение для активации транскрипции ВИЧ-1 с LTR, в то время как Rev (регулятор экспрессии белков вирионов) обеспечивает перенос частично (не)сплайсированных мРНК из ядра в цитоплазму [Romani B. et al., 2010; Jeang K.T., 2012].

LTi

1921 2086 790 1186 1879 2134

p6

MA CA p24 p17

634

P7

gag

pi p2 2292

2085 2253 2550

tat

6310

5831 6045 rev

5559 5970 6225

8379 8797

8469 9417

8379 9066

LTR|

8653

RT (p51/66) IN (p31)

И

SU (gp120) TM (gp41)

pol

5096 5850 6045

env

8795

9719

1000 2000 3000 4000 5000 6000 7000 8000

9000

Рисунок 3 - Карта генома ВИЧ-1.

Числа показывают координаты (положения нуклеотидов) областей, кодирующих вирусные белки относительно последовательности референсного штамма ВИЧ-1 HXB2 (GenBank Accession No: K03455). MA - капсид, MA - матрикс, NC - нуклеокапсид, PR - протеаза, RT - обратная транскриптаза, IN - интеграза, SU - поверхностный гликопротеин, ТМ -трансмембранный гликопротеин. Рисунок создан по материалам базы данных Лос-Аламос (https: //www.hiv.lanl.gov).

5041

5619

6062

4230

7758

PR 11

0

Продукты генов vif, vpr, nef и vpu не являются критическими факторами для экспрессии вирусного генома, однако они играют важную роль в патогенезе ВИЧ-1и уходе вируса от иммунного ответа. Vif (вирусный инфекционный фактор) обеспечивает инфекционность вируса, предотвращая включение в вирион клеточных цитидиндезаминаз (APOBEC3G и др.), активность которых вызывает гипермутации вирусного генома. Vpr (вирусный протеин R) выполняет важные функции в регулировке ядерного импорта пре-

интеграционного комплекса ВИЧ-1 и необходим для репликации вируса в неделящихся клетках. Vpu (вирусный протеин U) играет важную роль на этапе почкования вируса с поверхности клетки, опосредуя деградацию CD4 и инактивируя фактор BST-2 (тетерин) клетки-хозяина. Положительная роль Nef (негативный регуляторный фактор) в патогенезе ВИЧ-1 связана с его способностью понижать экспрессию молекул CD4 и MHC I на клеточной поверхности, а также предотвращать апоптоз зараженных клеток [Malim M.H. et al., 2008].

В широком смысле, дополнительные белки ВИЧ-1 модифицируют локальную среду в инфицированных клетках, обеспечивая репликацию, инфекционность и распространение вируса.

1.2.3. Гены и функции структурных белков

Ген gag кодирует белок-предшественник Gag массой 55 кДа (p55), регулирующий все этапы сборки вирионов, непосредственно участвуя в формировании вирусной частицы [Scarlata R. et al., 2003; Ganser-Pornillos B.K. et al., 2008]. Предшественник Gag содержит 4 домена - матриксный (MA), капсидный (CA), нуклеокапсидный (NC) и p6. В процессе созревания вириона р55 подвергается протеолизу с образованием одноименных доменам белков, а также двух спейсерных пептидов - SP1 и SP2. В зрелом вирионе белки Gag выполняют структурные функции: MA формирует внутреннюю матриксную оболочку, CA образует капсид, NC и p6 взаимодействует с геномной РНК, организуя сердцевину вирусной частицы [Freed, 2015]. Функция спейсерных пептидов до конца не ясна, однако они являются критическими факторами для правильной сборки вирионов [Checkley M.A. et al, 2010; de Marco A. et al., 2012]. После проникновения ВИЧ-1 в клетку белки Gag принимают опосредованное участие в обратной транскрипции вирусной РНК, ядерном

Список литературы диссертационного исследования кандидат наук Лебедев Алексей Владимирович, 2018 год

СПИСОК ЛИТЕРАТУРЫ

1. Бобков А. Ф. Эпидемиологическая и генетическая характеристика первых 40 случаев ВИЧ-инфекции на территории пермской области СНГ / А.Ф. Бобков, С.Я. Зверев, М. Р. Бобкова и др. // Вопросы вирусологии. - 2000. Т. 47- N 4. - С. 18-21.

2. Бобков А.Ф. Молекулярно-вирусологические особенности эпидемии ВИЧ-инфекции в России и других странах СНГ / А.Ф. Бобков, Е.В. Казеннова, Л.М. Селимова и др. // Вестник РАМН. - 2003. Т. 16 - N 12. - С. 83-85.

3. Бобков А.Ф. Молекулярно-генетическая характеристика ВИЧ-1 на территории России / А.Ф. Бобков, Е.В. Казеннова, М.Р. Бобкова и др. // Вестник РАМН. - 2002. Т. 12 - N 8. - С. 40-42.

4. Бобков А.Ф. Молекулярно-эпидемиологическая характеристика вспышки ВИЧ-инфекции в Иркутской области / А.Ф. Бобков, Е.В. Казеннова, Л.М. Селимова и др. // Журнал микробиологии, эпидемиологии и иммунобиологии. - 2001. N 4. - С. 18-20.

5. Зайцева Н.Н. Анализ распространенности первичной резистентности ВИЧ к антиретровирусным препаратам в Приволжском федеральном округе / Н.Н. Зайцева, О.В. Парфенова, О.Ю. Пекшева и др. // Медицинский Альманах. -2016. Т. 3 - N 43. - С. 93-95.

6. Зверев С.Я. Молекулярно-эпидемиологическая характеристика ВИЧ-инфекции на территории Пермской области в 1999-2002 гг. / С.Я. Зверев, Ю.И. Аликина, А.Л. Суханова и др. // Эпидемиология и инфекционные болезни. - 2004. Т. 5 - N 4. - С. 12-16.

7. Информационный биллютень № 30, 2007 год / Федеральный научно-методический центр по профилактике и борьбе со СПИДом [Электронный ресурс]. - № 30.- Режим доступа: http://www.hivrussia.ru/stat/bulletin.shtml

8. Информационный биллютень № 40, 2015 год / Федеральный научно-методический центр по профилактике и борьбе со СПИДом [Электронный ресурс]. - № 45.- Режим доступа: http://www.hivrussia.ru/stat/bulletin.shtml

9. Казеннова Е. В. Естественные полиморфизмы гена pol варианта ВИЧ-1 IDU-A / Е. В. Казеннова, И. А. Лаповок, В. Ю. Лага // ВИЧ-инфекция и иммуносупрессии. - 2012. Т. 4 - N 4. - С. 44-51.

10. Казеннова Е.В. Генетические варианты ВИЧ-1 в азиатской части России (2005-2010) / Е.В. Казеннова, И.А. Лаповок, А.Е. Гришечкин и др. // Вопросы вирусологии. - 2003. Т. 58 - N 4. - С. 28-35.

11. Казеннова Е.В. Молекулярно-эпидемиологичсекая характеристика очагов ВИЧ-инфекции среди наркоманов на Южном Урале / Е.В. Казеннова, М. Р. Бобкова, В.Б. Земеров и др. // Журнал микробиологии, эпидемиологии и иммунобиологии. - 2004. N 2. - С. 34-37.

12. Калинина О.В. Филодинамика популяций вируса гепатита С / О.В. Калинина, А.Б. Жебрун // Вестник РАМН. - 2015. Т. 70 - N 5. - С. 573-578.

13. Матиевская Н.В. Клинико-иммунологические и эпидемиологические особенности ВИЧ-инфекции в зависимости от тропизма ВИЧ-1 / Н.В. Матиевская, Д.Е. Киреев, М.Ю. Дмитрюкова и др. // ВИЧ-инфекция и иммуносупрессии. - 2016. Т. 7 - N 1. - С. 52-59.

14. Покровский В.И. Клиническая классификация ВИЧ-инфекции / В.И. Покровский, В.В. Покровский, О.Г. Юрин // Эпидемиология и инфекционные болезни. - 2001. N 1. - С. 7-10.

15. Пономарева О.А. Генетическое разнообразие ВИЧ-1 на территории Иркутской области / О. А. Понамарева, А. О. Ревизор, Е.А. Круглова // Лабораторная служба. - 2016. Т. 5 - N 1. - С. 33 - 37.

16. Суханова А. Л. Полиморфизм области генома, кодирующей протеазу и обратную транскриптазу, вариантов ВИЧ-1 подтипа А, распространенных на территории СНГ / А. Л. Суханова, Е. В. Богословска, А.И. Круглова // Молекулярная биология. - 2005. Т. 39 - N 6. - С. 1063-1071.

17. Суханова А.Л. Варианты вируса иммунодефицита человека типа 1, обнаруживаемые в России среди инфицированных половым путем / А.Л. Суханова, Е.В. Казеннова, М. Р. Бобкова и др. // Вопросы вирусологии. -2000. Т. 49- N 1. - С. 4-7.

18. Токунова И. О. Клинико-лабораторные особенности ВИЧ-инфекции в зависимости от тропизма вируса / И. О. Токунова, Н.В. Матиевская // Журнал Гродненского государственного медицинского университета. -2016. Т. 3 - N 55. - С. 75-78.

19. Фельдблюм И. В. Молекулярно-эпидемиологичсекие аспекты распространения ВИЧ-инфекции в Пермской крае / И.В. Фельблюм, С.Я. Зверев, А.В. Остапович и др. // Журнал микробиологии, эпидемиологии и иммунобиологии. - 2007. N 2. - С. 18-24.

20. Щелканов М.Ю. Серотипический профиль эпидемии ВИЧ-1 в Москве / М.Ю. Щелканов, Н.Г. Ярославцева, А.Н. Юдин и др. // Вопросы вирусологии. - 1999. - Т. 44. - N 5. - C. 224-229.

21. Щелканов М.Ю. Анализ иммунологической гетерогенности ВИЧ-1: I. «Аргинин-глутаминовый триггер» в четвёртой позиции верхушечного тетрапептида У3-петли gp120 / М.Ю. Щелканов, Н.Г. Ярославцева, А.Н. Юдин и др. // Молекулярная биология. - 1998. - Т. 32. - N 4. - С. 717-728.

22. Abebe A. Timing of the HIV-1 subtype C epidemic in Ethiopia based on early virus strains and subsequent virus diversification / A. Abebe, V. V. Lukashov, G. Pollakis, et al. // AIDS. - 2001. - Vol. 15 - N 12. - P. 1555-1561.

23. Abecasis A.B. Quantifying differences in the tempo of human immunodeficiency virus type 1 subtype evolution / A. B. Abecasis, A. M. Vandamme, P. Lemey // J Virol. - 2009. - Vol. 83 - N 24. - P. 12917-12924.

24. Abrahams M.R. Quantitating the multiplicity of infection with human immunodeficiency virus type 1 subtype C reveals a non-poisson distribution of transmitted variants / M. R. Abrahams, J. A. Anderson, E. E. Giorgi, et al. // J Virol. - 2009. - Vol. 83 - N 8. - P. 3556-3567.

25. Abram M.E. Nature, position, and frequency of mutations made in a single cycle of HIV-1 replication / M. E. Abram, A. L. Ferris, W. Shao, , et al. // J Virol. -2010. - Vol. 84 - N 19. - P. 9864-9878.

26. Addo M.M. Comprehensive epitope analysis of human immunodeficiency virus type 1 (HIV-1) -specific T-cell responses directed against the entire expressed

HIV-1 genome demonstrate broadly directed responses, but no correlation to viral load / M. M. Addo, X. G. Yu, A. Rathod, et al. // J Virol. - 2003. - Vol. 77 - N 3. - P. 2081-2092.

27. Aho K. Model selection for ecologists: the worldviews of AIC and BIC / K. Aho, D. Derryberry, T. Peterson // Ecology. - 2014. - Vol. 95 - N 3. - P. 631-636.

28. Alizon S. Within-host and between-host evolutionary rates across the HIV-1 genome / S. Alizon, C. Fraser // Retrovirology. - 2013. - Vol. 10. - P. 49.

29. Allen T.M. Selective escape from CD8+ T-cell responses represents a major driving force of human immunodeficiency virus type 1 (HIV-1) sequence diversity and reveals constraints on HIV-1 evolution / T. M. Allen, M. Altfeld, S. C. Geer, et al. // J Virol. - 2005. - Vol. 79 - N 21. - P. 13239-13249.

30. Altfeld M. Influence of HLA-B57 on clinical presentation and viral control during acute HIV-1 infection / M. Altfeld, M. M. Addo, E. S. Rosenberg, et al. // AIDS. - 2003. - Vol. 17 - N 18. - P. 2581-2591.

31. Altfeld M. HLA Alleles Associated with Delayed Progression to AIDS Contribute Strongly to the Initial CD8(+) T-Cell Response against HIV-1 / M. Altfeld, E. T. Kalife, Y. Qi, et al. // PLoS Med. - 2006. - Vol. 3 - N 10. - P. e403.

32. Armitage A.E. APOBEC3G-induced hypermutation of human immunodeficiency virus type-1 is typically a discrete "all or nothing" phenomenon / A. E. Armitage, K. Deforche, C. H. Chang, et al. // PLoS Genet. - 2012. - Vol. 8 - N 3. :e1002550.

33. Baele G. Improving the accuracy of demographic and molecular clock model comparison while accommodating phylogenetic uncertainty / G. Baele, P. Lemey, T. Bedford, et al. // Mol Biol Evol. - 2012. - Vol. 29 - N 9. - P. 2157-2167.

34. Bar K.J. Wide variation in the multiplicity of HIV-1 infection among injection drug users / K. J. Bar, H. Li, A. Chamberland, et al. // J Virol. - 2010. - Vol. 84 -N 12. - P. 6241-6247.

35. Barbour J.D. Evolution of phenotypic drug susceptibility and viral replication capacity during long-term virologic failure of protease inhibitor therapy in human

immunodeficiency virus-infected adults / J. D. Barbour, T. Wrin, R. M. Grant, et al. // J Virol. - 2002. - Vol. 76 - N 21. - P. 11104-11112.

36. Barroso H. Evolutionary and structural features of the C2, V3 and C3 envelope regions underlying the differences in HIV-1 and HIV-2 biology and infection / H. Barroso, P. Borrego, I. Bartolo, et al. // PLoS One. - 2011. - Vol. 6 - N 1. :e14548.

37. Battula N. On the fidelity of DNA replication. Lack of exodeoxyribonuclease activity and error-correcting function in avian myeloblastosis virus DNA polymerase / N. Battula, L. A. Loeb // J Biol Chem. - 1976. - Vol. 251 - N 4. -P. 982-986.

38. Bebenek K. Specificity and mechanism of error-prone replication by human immunodeficiency virus-1 reverse transcriptase / K. Bebenek, J. Abbotts, J. D. Roberts, et al. // J Biol Chem. - 1989. - Vol. 264 - N 28. - P. 16948-16956.

39. Bello G. Lack of temporal structure in the short term HIV-1 evolution within asymptomatic naive patients / G. Bello, C. Casado, S. Garcia, et al. // Virology. -2007. - Vol. 362 - N 2. - P. 294-303.

40. Berger E.A. A new classification for HIV-1 / E. A. Berger, R. W. Doms, E. M. Fenyo, et al. // Nature. - 1998. - Vol. 391 - N. 6664- P. 240.

41. Binley J.M. Comprehensive cross-clade neutralization analysis of a panel of antihuman immunodeficiency virus type 1 monoclonal antibodies / J. M. Binley, T. Wrin, B. Korber, et al. // J Virol. - 2004. - Vol. 78 - N 23. - P. 13232-13252.

42. Bleul C.C. The HIV coreceptors CXCR4 and CCR5 are differentially expressed and regulated on human T lymphocytes / C. C. Bleul, L. Wu, J. A. Hoxie, et al. // Proc Natl Acad Sci USA. - 1997. - Vol. 94 - N 5. - P. 1925-1930.

43. Bobkov A. An HIV type 1 epidemic among injecting drug users in the former Soviet Union caused by a homogeneous subtype A strain / A. Bobkov, R. Cheingsong-Popov, L. Selimova, et al. // AIDS Res Hum Retroviruses. - 1997. -Vol. 13 - N 14. - P. 1195-1201.

44. Bobkov A. An HIV type 1 subtype A strain of low genetic diversity continues to spread among injecting drug users in Russia: study of the new local outbreaks in

Moscow and Irkutsk / A. Bobkov, E. Kazennova, T. Khanina, et al. // AIDS Res Hum Retroviruses. - 2001. - Vol. 17 - N 3. - P. 257-261.

45. Bobkov A.F. Genotyping and phylogenetic analysis of HIV-1 isolates circulating in Russia / A. F. Bobkov, V. V Pokrovskii, L. M. Selimova, et al. // Vopr Virusol. - 1997. - Vol. 42 - N 1. - P. 13-16.

46. Bobkov A.F. An HIV type 1 subtype A outbreak among injecting drug users in Kazakhstan / A. F. Bobkov, E. V Kazennova, A. L. Sukhanova, et al. // AIDS Res Hum Retroviruses. - 2004. - Vol. 20 - N 10. - P. 1134-1136.

47. Bobkova M. Current status of HIV-1 diversity and drug resistance monitoring in the former USSR / M. Bobkova // AIDS Rev. - 2013. - Vol. 15 - N 4. - P. 204212.

48. Botarelli P. N-glycosylation of HIV-gp120 may constrain recognition by T lymphocytes / P. Botarelli, B. A. Houlden, N. L. Haigwood, et al. // J Immunol. -1991. - Vol. 147 - N 9. - P. 3128-3132.

49. Bou-Habib D.C. Cryptic nature of envelope V3 region epitopes protects primary monocytotropic human immunodeficiency virus type 1 from antibody neutralization / D. C. Bou-Habib, G. Roderiquez, T. Oravecz, et al. // J Virol. -1994. - Vol. 68 - N 9. - P. 6006-6013.

50. Boyum A. Separation of leukocytes from blood and bone marrow. Introduction / A. Boyum // Scand J Clin Lab Invest Suppl. - 1968. - Vol. 97. - P. 7.

51. Brennan T.P. Analysis of human immunodeficiency virus type 1 viremia and provirus in resting CD4+ T-cells reveals a novel source of residual viremia in patients on antiretroviral therapy / T. P. Brennan, J. O. Woods, A. R. Sedaghat, et al. // J Virol. - 2009. - Vol. 83 - N 17. - P. 8470-8481.

52. Brieu N. Interleukin-7 induces HIV type 1 R5-to-X4 switch / N. Brieu, P. Portales, M. J. Carles, et al. // Blood. - 2011. - Vol. 117 - N 6. - P. 2073-2074.

53. Brockman M.A. Escape and compensation from early HLA-B57-mediated cytotoxic T-lymphocyte pressure on human immunodeficiency virus type 1 Gag alter capsid interactions with cyclophilin A / M. A. Brockman, A. Schneidewind, M. Lahaie, et al. // J Virol. - 2007. - Vol. 81 - N 22. - P. 12608-12618.

54. Brumme Z.L. Molecular and clinical epidemiology of CXCR4-using HIV-1 in a large population of antiretroviral-naive individuals / Z. L. Brumme, J. Goodrich, H. B. Mayer, et al. // J Infect Dis. - 2005. - Vol. 192 - N 3. - P. 466-474.

55. Brut M. Toward in silico biomolecular manipulation through static modes: atomic scale characterization of HIV-1 protease flexibility / M. Brut, A. Esteve, G. Landa, et al. // J Phys Chem B. - 2014. - Vol. 118 - N 11 Cao L. Global site-specific N-glycosylation analysis of HIV envelope glycoprotein / L. Cao, J. K. Diedrich, D. W. Kulp, et al. // Nat Commun. 2821-2830c.

56. Bunnik E.M. Detection of inferred CCR5- and CXCR4-using HIV-1 variants and evolutionary intermediates using ultra-deep pyrosequencing / E. M. Bunnik, L. C. Swenson, D. Edo-Matas, et al. // PLoS Pathog. - 2011. - Vol. 7 - N 6. :e1002106.

57. Burke D.S. Recombination in HIV: an important viral evolutionary strategy / D. S. Burke // Emerg Infect Dis. - 1997. - Vol. 3 - N 3. - P. 253-259.

58. Burton D.R. Antibody responses to envelope glycoproteins in HIV-1 infection / D. R. Burton, J. R. Mascola // Nat Immunol. - 2015. - Vol. 16 - N 6. - P. 571576.

59. Buzon V. Crystal structure of HIV-1 gp41 including both fusion peptide and membrane proximal external regions / V. Buzon, G. Natrajan, D. Schibli, et al. // PLoS Pathog. - 2010. - Vol. 6 - N 5. :e1000880.

60. Cao L. Global site-specific N--glycosylation analysis of HIV envelope glycoprotein / L. Cao, J. K. Diedrich, D. W. Kulp, et al. // Nat Commun. - 2017.

- Vol. 8. - P. 149-154.

61. Capel E. Significant changes in integrase-associated HIV-1 replication capacity between early and late isolates / E. Capel, M. Parera, B. Clotet, et al. // Virology.

- 2013. - Vol. 444 - N 2. - P. 274-281.

62. Caplinskas S. Distinct HIV type 1 strains in different risk groups and the absence of new infections by drug-resistant strains in Lithuania / S. Caplinskas, V. V Loukachov, E. L. Gasich, et al. // AIDS Res Hum Retroviruses. - 2013. - Vol. 29

- N 4. - P. 732-737.

63. Carlson L.A. Three-dimensional analysis of budding sites and released virus suggests a revised model for HIV-1 morphogenesis / L. A. Carlson, J. A. Briggs, B. Glass, et al. // Cell Host Microbe. - 2008. - Vol. 4 - N 6. - P. 592-599c.

64. Cases-Gonzalez C.E. Mutational patterns associated with the 69 insertion complex in multi-drug-resistant HIV-1 reverse transcriptase that confer increased excision activity and high-level resistance to zidovudine / C. E. Cases-Gonzalez, S. Franco, M. A. Martinez, et al. // J Mol Biol. - 2007. - Vol. 365 - N 2. - P. 298-309.

65. Casper C.H. Link between the X4 phenotype in human immunodeficiency virus type 1 -infected mothers and their children, despite the early presence of R5 in the child / C. H. Casper, P. Clevestig, E. Carlenor, et al. // J Infect Dis. - 2002. - Vol. 186 - N 7. - P. 914-921.

66. Castro H. Persistence of HIV-1 transmitted drug resistance mutations / H. Castro, D. Pillay, P. Cane, et al. // J Infect Dis. - 2013. - Vol. 208 - N 9. - P. 1459-1463.

67. Ceccherini-Silberstein F. High sequence conservation of human immunodeficiency virus type 1 reverse transcriptase under drug pressure despite the continuous appearance of mutations / F. Ceccherini-Silberstein, F. Gago, M. Santoro, et al. // J Virol. - 2005. - Vol. 79 - N 16. - P. 10718-10729.

68. Cenci A. Characterization of Variable Regions of the Gp120 Protein from HIV-1 Subtype C Virus Variants Obtained from Individuals at Different Disease Stages in Sub-Saharan Africa / A. Cenci, L. Tavoschi, G. D. Avenio // J AIDS Clin Res. - 2012. N 8. : S8:006.

69. Chaudhury S. Identification of structural mechanisms of HIV-1 protease specificity using computational peptide docking: implications for drug resistance / S. Chaudhury, J. J. Gray // Structure. - 2009. - Vol. 17 - N 12. - P. 1636-1648.

70. Checkley M.A. HIV-1 envelope glycoprotein biosynthesis, trafficking, and incorporation / M. A. Checkley, B. G. Luttge, E. O. Freed // J Mol Biol. - 2011. -Vol. 410 - N 4. - P. 582-608.

71. Checkley M.A. The capsid-spacer peptide 1 Gag processing intermediate is a dominant-negative inhibitor of HIV-1 maturation / M. A. Checkley, B. G. Luttge, F. Soheilian, et al. // Virology. - 2010. - Vol. 400 - N 1. - P. 137-144.

72. Chiu T.K. Structure and function of HIV-1 integrase / T. K. Chiu, D. R. Davies // Curr Top Med Chem. - 2004. - Vol. 4 - N 9. - P. 965-977.

73. Chomont N. Maintenance of CD4+ T-cell memory and HIV persistence: keeping memory, keeping HIV / N. Chomont, S. DaFonseca, C. Vandergeeten, et al. // Curr Opin HIV AIDS. - 2011. - Vol. 6 - N 1- 30. - P. 36.

74. Churchill M.J. HIV reservoirs: what, where and how to target them / M. J. Churchill, S. G. Deeks, D. M. Margolis, et al. // Nat Rev Microbiol. - 2016. -Vol. 14 - N 1. - P. 55-60.

75. Cilliers T. The CCR5 and CXCR4 coreceptors are both used by human immunodeficiency virus type 1 primary isolates from subtype C / T. Cilliers, J. Nhlapo, M. Coetzer, et al. // J Virol. - 2003. - Vol. 77 - N 7. - P. 4449-4456.

76. Clapham P.R. HIV-1 receptors and cell tropism / P. R. Clapham, A. McKnight // Br Med Bull. - 2001. - Vol. 58. - P. 43-59.

77. Clavel F. HIV drug resistance / F. Clavel, A. J. Hance // N Engl J Med. - 2004. -Vol. 350 - N 10. - P. 1023-1035.

78. Clutter D.S. HIV-1 drug resistance and resistance testing / D. S. Clutter, M. R. Jordan, S. Bertagnolio, et al. // Infect Genet Evol. - 2016. - Vol. 46. - P. 292307.

79. Coetzer M. Evolution of CCR5 use before and during coreceptor switching / M. Coetzer, R. Nedellec, J. Salkowitz, et al. // J Virol. - 2008. - Vol. 82 - N 23. - P. 11758-11766.

80. Coffin J. HIV pathogenesis: dynamics and genetics of viral populations and infected cells / J. Coffin, R. Swanstrom // Cold Spring Harb Perspect Med. -2013. - Vol. 3 - N 1.: a012526.

81. Coleman C.M. Cellular and viral mechanisms of HIV-1 transmission mediated by dendritic cells / C. M. Coleman, C. S. Gelais, L. Wu // Adv Exp Med Biol. -2013. - Vol. 762. - P. 109-130.

82. Craigie R. HIV DNA integration / R. Craigie, F. D. Bushman // Cold Spring Harb Perspect Med. - 2012. - Vol. 2 - N 7. :a006890c.

83. Crawford H. Compensatory mutation partially restores fitness and delays reversion of escape mutation within the immunodominant HLA-B*5703-restricted Gag epitope in chronic human immunodeficiency virus type 1 infection / H. Crawford, J. G. Prado, A. Leslie, et al. // J Virol. - 2007. - Vol. 81 - N 15. -P. 8346-8351.

84. Crooks G.E. WebLogo: a sequence logo generator / G. E. Crooks, G. Hon, J. M. Chandonia, et al. // Genome Res. - 2004. - Vol. 14 - N 6. - P. 1188-1190.

85. Cunningham A.L. DC-SIGN «AIDS» HIV immune evasion and infection / A. L. Cunningham, A. N. Harman, H. Donaghy // Nat Immunol . - 2007. - Vol. 8 - N 6. - P. 556-558.

86. Curlin M.E. HIV-1 envelope subregion length variation during disease progression / M. E. Curlin, R. Zioni, S. E. Hawes, et al. // PLoS Pathog. - 2010. -Vol. 6 - N 12. : e1001228.

87. D'Arc M. Origin of the HIV-1 group O epidemic in western lowland gorillas / M. D'Arc, A. Ayouba, A. Esteban, et al. // Proc Natl Acad Sci USA. - 2015. - Vol. 112 - N 11. - P. 1343-1352.

88. Daar E.S. Baseline HIV type 1 coreceptor tropism predicts disease progression / E. S. Daar, K. L. Kesler, C. J. Petropoulos, et al. // Clin Infect Dis. - 2007. - Vol. 45 - N 5. - P. 643-649.

89. Darriba D. jModelTest 2: more models, new heuristics and parallel computing / D. Darriba, G. L. Taboada, R. Doallo, et al. // Nat Methods. - 2012. - Vol. 9 - N 8. - P. 772.

90. de Marco A. Role of the SP2 domain and its proteolytic cleavage in HIV-1 structural maturation and infectivity / A. de Marco, A. M. Heuser, B. Glass, et al. // J Virol. - 2012. - Vol. 86 - N 24. - P. 13708-13716.

91. Delport W. Datamonkey 2010: a suite of phylogenetic analysis tools for evolutionary biology / W. Delport, A. F. Poon, S. D. Frost, et al. // Bioinformatics. - 2010. - Vol. 26 - N 19. - P. 2455-2457.

92. Delviks-Frankenberry K.A. Minimal contribution of APOBEC3-induced G-to-A hypermutation to HIV-1 recombination and genetic variation / K. A. Delviks-Frankenberry, O. A. Nikolaitchik, R. C. Burdick, et al. // PLoS Pathog. - 2016. -Vol. 12 - N 5. :e1005646.

93. Diez-Fuertes F. Bayesian phylogeographic analyses clarify the origin of the HIV-1 subtype A variant circulating in former Soviet Union's countries / F. Diez-Fuertes, M. Cabello, M. M. Thomson // Infect Genet Evol. - 2015. - Vol. 33. -P. 197-205.

94. Drummond A.J. Bayesian phylogenetics with BEAUti and the BEAST 1.7 / A. J. Drummond, M. A. Suchard, D. Xie, et al. // Mol Biol Evol. - 2012. - Vol. 29 - N 8. - P. 1969-1973.

95. Dukhovlinova E. Two Independent HIV Epidemics in Saint Petersburg, Russia Revealed by Molecular Epidemiology / E. Dukhovlinova, A. Masharsky, O. Toussova, et al. // AIDS Res Hum Retroviruses. - 2015. - Vol. 31 - N 6. - P. 608-614.

96. Dunfee R.L. Loss of the N-linked glycosylation site at position 386 in the HIV envelope V4 region enhances macrophage tropism and is associated with dementia / R. L. Dunfee, E. R. Thomas, J. Wang, et al. // Virology. - 2007. - Vol. 367 - N 1. - P. 222-234.

97. Eshleman S.H. Antiretroviral drug resistance, HIV-1 tropism, and HIV-1 subtype among men who have sex with men with recent HIV-1 infection / S. H. Eshleman, M. Husnik, S. Hudelson, et al. // AIDS. - 2007. - Vol. 21 - N 9. - P. 1165-1174.

98. Evering T.H. Absence of HIV-1 evolution in the gut-associated lymphoid tissue from patients on combination antiviral therapy initiated during primary infection / T. H. Evering, S. Mehandru, P. Racz, et al. // PLoS Pathog. - 2012. - Vol. 8 - N 2.: e1002506.

99. Faria N.R. HIV epidemiology. The early spread and epidemic ignition of HIV-1 in human populations / N. R. Faria, A. Rambaut, M. A. Suchard, et al. // Science. - 2014. - Vol. 346 - N 6205. - P. 56-61.

100. Ferdats A. An HIV type 1 subtype A outbreak among injecting drug users in Latvia / A. Ferdats, V. Konicheva, I. Dievberna, et al. // AIDS Res Hum Retroviruses. - 1999. - Vol. 15 - N 16. - P. 1487-1490.

101. Finzi D. Latent infection of CD4+ T-cells provides a mechanism for lifelong persistence of HIV-1, even in patients on effective combination therapy / D. Finzi, J. Blankson, J. D. Siliciano, et al. // Nat Med. - 1999. - Vol. 5 - N 5. - P. 512-517.

102. Foley B.T. Primate immunodeficiency virus classification and nomenclature: Review / B. T. Foley, T. Leitner, D. Paraskevis, et al. // Infect Genet Evol. -2016. - Vol. 46. - P. 150-158.

103. Fouchier R.A. Phenotype-associated sequence variation in the third variable domain of the human immunodeficiency virus type 1 gp120 molecule / R. A. Fouchier, M. Groenink, N. A. Kootstra, et al. // J Virol. - 1992. - Vol. 66 - N 5. -P. 3183-3187.

104. Fraser C. Virulence and pathogenesis of HIV-1 infection: an evolutionary perspective / C. Fraser, K. Lythgoe, G. E. Leventhal et al., // Science - 2014. -Vol. 343 - N 6177. - P. 1243727.

105. Freed E.O. HIV-1 assembly, release and maturation / E. O. Freed // Nat Rev Microbiol. - 2015. - Vol. 13 - N 8. - P. 484-496.

106. Frentz D. Patterns of transmitted HIV drug resistance in Europe vary by risk group / D. Frentz, D. van de Vijver, A. Abecasis, et al. // PLoS One. - 2014. -Vol. 9 - N 4.: e94495.

107. Ganser-Pornillos B.K. The structural biology of HIV assembly / B. K. GanserPornillos, M. Yeager, W. I. Sundquist // Curr Opin Struct Biol. - 2008. - Vol. 18 - N 2. - P. 203-217.

108. Gao F. Origin of HIV-1 in the chimpanzee Pan troglodytes troglodytes / F. Gao, E. Bailes, D. L. Robertson, et al. // Nature. - 1999. - Vol. 397 - N 6718. - P. 436-441.

109. Gao F. Evidence of two distinct subsubtypes within the HIV-1 subtype A radiation / F. Gao, N. Vidal, Y. Li, et al. // AIDS Res Hum Retroviruses. - 2001.

- Vol. 17 - N 8. - P. 675-688.

110. Gao F. Unselected mutations in the human immunodeficiency virus type 1 genome are mostly nonsynonymous and often deleterious / F. Gao, Y. Chen, D. N. Levy, et al. // J Virol. - 2004. - Vol. 78 - N 5. - P. 2426-2433.

111. Go E.P. Comparative Analysis of the Glycosylation Profiles of Membrane-Anchored HIV-1 Envelope Glycoprotein Trimers and Soluble gp140 / E. P. Go, A. Herschhorn, C. Gu, et al. // J Virol. - 2015. - Vol. 89 - N 16. - P. 8245-8257.

112. Goetz M.B. Relationship between HIV coreceptor tropism and disease progression in persons with untreated chronic HIV infection / M. B. Goetz, R. Leduc, J. R. Kostman, et al. // J Acquir Immune Defic Syndr. - 2009. - Vol. 50 -N 3. - P. 259-266.

113. Goonetilleke N. The first T cell response to transmitted/founder virus contributes to the control of acute viremia in HIV-1 infection / N. Goonetilleke, M. K. Liu, J. F. Salazar-Gonzalez, et al. // J Exp Med. - 2009. - Vol. 206 - N 6. - P. 12531272.

114. Gorry P.R. Coreceptors and HIV-1 pathogenesis / P. R. Gorry, P. Ancuta // Curr HIV/AIDS Rep. - 2011. - Vol. 8 - N 1. - P. 45-53.

115. Gosselin A. HIV persists in CCR6+CD4+ T cells from colon and blood during antiretroviral therapy / A. Gosselin, T. R. Wiche Salinas, D. Planas, et al. // AIDS. - 2017. - Vol. 31 - N 1. - P. 35-48.

116. Goulder P.J. Evolution and transmission of stable CTL escape mutations in HIV infection / P. J. Goulder, C. Brander, Y. Tang, et al. // Nature. - 2001. - Vol. 412

- N 6844. - P. 334-338.

117. Gray E.S. N-linked glycan modifications in gp120 of human immunodeficiency virus type 1 subtype C render partial sensitivity to 2G12 antibody neutralization / E. S. Gray, P. L. Moore, R. A. Pantophlet, et al. // J Virol. - 2007. - Vol. 81 - N 19. - P. 10769-10776.

118. Grivel J.C. CCR5- and CXCR4-tropic HIV-1 are equally cytopathic for their T-cell targets in human lymphoid tissue / J. C. Grivel, L. B. Margolis // Nat Med. -1999. - Vol. 5 - N 3. - P. 344-346.

119. Gulick R.M. Maraviroc for previously treated patients with R5 HIV-1 infection / R. M. Gulick, J. Lalezari, J. Goodrich, et al. // N Engl J Med. - 2008. - Vol. 359 - N 14. - P. 1429-1441.

120. Gupta R.K. Global trends in antiretroviral resistance in treatment-naive individuals with HIV after rollout of antiretroviral treatment in resource-limited settings: a global collaborative study and meta-regression analysis / R. K. Gupta, M. R. Jordan, B. J. Sultan, et al. // Lancet. - 2012. - Vol. 380 - N 9849. - P. 1250-1258.

121. Hamers F.F. The HIV epidemic associated with injecting drug use in Europe: geographic and time trends / F. F. Hamers, V. Batter, A. M. Downs, et al. // AIDS. - 1997. - Vol. 11 - N 11. - P. 1365-1374.

122. Han C. Switching and emergence of CTL epitopes in HIV-1 infection / C. Han, A. Kawana-Tachikawa, A. Shimizu, et al. // Retrovirology. - 2014. - Vol. 11. -P. 38.

123. Harouse J.M. CD8+ T cell-mediated CXC chemokine receptor 4-simian/human immunodeficiency virus suppression in dually infected rhesus macaques / J. M. Harouse, C. Buckner, A. Gettie, et al. // Proc Natl Acad Sci USA. - 2003. - Vol. 100 - N 19. - P. 10977-10982.

124. Harrowe G. Amino acid substitutions in the V3 loop are responsible for adaptation to growth in transformed T-cell lines of a primary human immunodeficiency virus type 1 / G. Harrowe, C. Cheng-Mayer // Virology. -1995. - Vol. 210 - N 2. - P. 490-494.

125. Heled J. Bayesian inference of population size history from multiple loci / J. Heled, A. J. Drummond // BMC Evol Biol. - 2008. - Vol. 8. - P. 289c.

126. Hemelaar J. The origin and diversity of the HIV-1 pandemic / J. Hemelaar // Trends Mol Med. - 2012. - Vol. 18 - N 3. - P. 182-192.

127. Hemelaar J. Global and regional distribution of HIV-1 genetic subtypes and recombinants in 2004 / J. Hemelaar, E. Gouws, P. D. Ghys, et al. // AIDS. - 2006. - Vol. 20 - N 16. - P. 13-23.

128. Hemelaar J. Global trends in molecular epidemiology of HIV-1 during 2000-2007 / J. Hemelaar, E. Gouws, P. D. Ghys, et al. // AIDS. - 2011. - Vol. 25 - N 5. - P. 679-689.

129. Hizi A. Expression of soluble, enzymatically active, human immunodeficiency virus reverse transcriptase in Escherichia coli and analysis of mutants / A. Hizi, C. McGill, S. H. Hughes // Proc Natl Acad Sci USA. - 1988. - Vol. 85 - N 4. -P. 1218-1222.

130. Ho D.D. Rapid turnover of plasma virions and CD4 lymphocytes in HIV-1 infection / D. D. Ho, A. U. Neumann, A. S. Perelson, et al. // Nature. - 1995. -Vol. 373 - N 6510. - P. 123-126.

131. Hogg R.S. Forty-one near full-length HIV-1 sequences from Kenya reveal an epidemic of subtype A and A-containing recombinants, by Dowling et al / R. S. Hogg // AIDS. - 2003. - Vol. 17. -Suppl 4 . - P. 125-127.

132. Hu W.S. Retroviral recombination and reverse transcription / W. S. Hu, H. M. Temin // Science. - 1990. - Vol. 250 - N 4985. - P. 1227-1233.

133. Hu W.S. HIV-1 reverse transcription / W. S. Hu, S. H. Hughes // Cold Spring Harb Perspect Med. - 2012. - Vol. 2 - N 10. :a006882

134. Huang W. Coreceptor tropism in human immunodeficiency virus type 1 subtype D: high prevalence of CXCR4 tropism and heterogeneous composition of viral populations / W. Huang, S. H. Eshleman, J. Toma, et al. // J Virol. - 2007. - Vol. 81 - N 15. - P. 7885-7893.

135. Huang W. Characterization of human immunodeficiency virus type 1 populations containing CXCR4-using variants from recently infected individuals / W. Huang, J. Toma, E. Stawiski, et al. // AIDS Res Hum Retroviruses. - 2009. - Vol. 25 - N 8. - P. 795-802.

136. Hue S. HIV-1 pol gene variation is sufficient for reconstruction of transmissions in the era of antiretroviral therapy / S. Hue, J. P. Clewley, P. A. Cane, et al. // AIDS. - 2004. - Vol. 18 - N 5. - P. 719-728.

137. Hung C.S. Analysis of the critical domain in the V3 loop of human immunodeficiency virus type 1 gp120 involved in CCR5 utilization / C. S. Hung, N. Vander Heyden, L. Ratner // J Virol. - 1999. - Vol. 73 - N 10. - P. 82168226.

138. Hunt P.W. Prevalence of CXCR4 tropism among antiretroviral-treated HIV-1-infected patients with detectable viremia / P. W. Hunt, P. R. Harrigan, W. Huang, et al. // J Infect Dis. - 2006. - Vol. 194 - N 7. - P. 926-930.

139. Iyidogan P. Current perspectives on HIV-1 antiretroviral drug resistance / P. Iyidogan, K. S. Anderson // Viruses. - 2014. - Vol. 6 - N 10. - P. 4095-4139.

140. Jacobo-Molina A. HIV reverse transcriptase structure-function relationships / A. Jacobo-Molina, E. Arnold // Biochemistry. - 1991. - Vol. 30 - N 26. - P. 63516356.

141. Jacobo-Molina A. Crystal structure of human immunodeficiency virus type 1 reverse transcriptase complexed with double-stranded DNA at 3.0 A resolution shows bent DNA / A. Jacobo-Molina, J. Ding, R. G. Nanni, et al. // Proc Natl Acad Sci USA. - 1993. - Vol. 90 - N 13. - P. 6320-6324.

142. Jeang K.T. Multi-Faceted Post-Transcriptional Functions of HIV-1 Rev / K. T. Jeang // Biol. - 2012. - Vol. 1 - N 2. - P. 165-174.

143. Jern P. Likely role of APOBEC3G-mediated G-to-A mutations in HIV-1 evolution and drug resistance / P. Jern, R. A. Russell, V. K. Pathak, et al. // PLoS Pathog. - 2009. - Vol. 5 - N 4. :e1000367.

144. Jiang X. Characterizing the Diverse Mutational Pathways Associated with R5-Tropic Maraviroc Resistance: HIV-1 That Uses the Drug-Bound CCR5 Coreceptor / X. Jiang, F. Feyertag, C. J. Meehan, et al. // J Virol. - 2015. - Vol. 89 - N 22. - P. 11457-11472.

145. Jobes D. V. High incidence of unusual cysteine variants in gp120 envelope proteins from early HIV type 1 infections from a Phase 3 vaccine efficacy trial /

D. V Jobes, M. Daoust, V. Nguyen, et al. // AIDS Res Hum Retroviruses. - 2006.

- Vol. 22 - N 10. - P. 1014-1021.

146. Jones N.A. Determinants of human immunodeficiency virus type 1 escape from the primary CD8+ cytotoxic T-lymphocyte response / N. A. Jones, X. Wei, D. R. Flower, et al. // J Exp Med. - 2004. - Vol. 200 - N 10. - P. 1243-1256.

147. Joseph S.B. Bottlenecks in HIV-1 transmission: insights from the study of founder viruses / S. B. Joseph, R. Swanstrom, A. D. Kashuba, et al. // Nat Rev Microbiol. - 2015. - Vol. 13 - N 7. - P. 414-425.

148. Junqueira D.M. Reviewing the history of HIV-1: spread of subtype B in the Americas / D. M. Junqueira, R. M. de Medeiros, M. C. Matte, et al. // PLoS One.

- 2011. - Vol. 6 - N 11. :e27489.

149. Kaleebu P. Relation between chemokine receptor use, disease stage, and HIV-1 subtypes A and D: results from a rural Ugandan cohort / P. Kaleebu, I. L. Nankya, D. L. Yirrell, et al. // J Acquir Immune Defic Syndr. - 2007. - Vol. 45 -N 1. - P. 28-33.

150. Keele B.F. Identification and characterization of transmitted and early founder virus envelopes in primary HIV-1 infection / B. F. Keele, E. E. Giorgi, J. F. Salazar-Gonzalez, et al. // Proc Natl Acad Sci USA. - 2008. - Vol. 105 - N 21. -P. 7552-7557.

151. Keele B.F. Chimpanzee reservoirs of pandemic and nonpandemic HIV-1 / B. F. Keele, F. Van Heuverswyn, Y. Li, et al. // Science. - 2006. - Vol. 313 - N 5786.

- P. 523-526.

152. Kim E.Y. Human APOBEC3 induced mutation of human immunodeficiency virus type-1 contributes to adaptation and evolution in natural infection / E. Y. Kim, R. Lorenzo-Redondo, S. J. Little, et al. // PLoS Pathog. - 2014. - Vol. 10 -N 7. :e1004281.

153. Kohlstaedt L.A. Crystal structure at 3.5 A resolution of HIV-1 reverse transcriptase complexed with an inhibitor / L. A. Kohlstaedt, J. Wang, J. M. Friedman, et al. // Science. - 1992. - Vol. 256 - N 5065. - P. 1783-1790.

154. Koot M. Conversion rate towards a syncytium-inducing (SI) phenotype during different stages of human immunodeficiency virus type 1 infection and prognostic value of SI phenotype for survival after AIDS diagnosis / M. Koot, R. van Leeuwen, R. E. de Goede, et al. // J Infect Dis. - 1999. - Vol. 179 - N 1. - P. 254-258.

155. Kostaki E. Spatiotemporal characteristics of the HIV-1 CRF02_AG epidemic in Russia and central Asia / E. Kostaki, T. Karamitros, M. Bobkova, et al. // AIDS Res Hum Retroviruses. - 2017. - Vol. 33 - N 11. - P. 1140-1148.

156. Krebs F.C. Lentiviral LTR-directed expression, sequence variation, and disease pathogenesis. In: HIV Sequence Compendium 2001 / F.C. Krebs, T.H. Hogan, S.J. Quiterio // Theoretical Biology and Biophysics Group, Los Alamos National Laboratory: Los Alamos. - 2001. -P. 1-42.

157. Kuiken C. Genetic analysis reveals epidemiologic patterns in the spread of human immunodeficiency virus / C. Kuiken, R. Thakallapalli, A. Esklid, et al. // Am J Epidemiol. - 2000. - Vol. 152 - N 9. - P. 814-822.

158. Kurbanov F. Human immunodeficiency virus in Uzbekistan: epidemiological and genetic analyses / F. Kurbanov, M. Kondo, Y. Tanaka, et al. // AIDS Res Hum Retroviruses. - 2003. - Vol. 19 - N 9. - P. 731-738.

159. Kwong P.D. Structure of an HIV gp120 envelope glycoprotein in complex with the CD4 receptor and a neutralizing human antibody / P. D. Kwong, R. Wyatt, J. Robinson, et al. // Nature - 1998. - Vol. 393 - N 6686. - P. 648-659.

160. Kwong P.D. HIV-1 evades antibody-mediated neutralization through conformational masking of receptor-binding sites / P. D. Kwong, M. L. Doyle, D. J. Casper, et al. // Nature. - 2002. - Vol. 420 - N 6916. - P. 678-682.

161. Lackner A.A. HIV pathogenesis: the host / A. A. Lackner, M. M. Lederman, B. Rodriguez // Cold Spring Harb Perspect Med. - 2012. - Vol. 2 - N 9. :a007005.

162. Lai A. HIV-1 A1 Subtype Epidemic in Italy Originated from Africa and Eastern Europe and Shows a High Frequency of Transmission Chains Involving

Intravenous Drug Users / A. Lai, G. Bozzi, M. Franzetti, et al. // PLoS One. -2016. - Vol. 11 - N 1. :e0146097.

163. Larder B.A. Site-specific mutagenesis of AIDS virus reverse transcriptase / B. A. Larder, D. J. Purifoy, K. L. Powell, et al. // Nature. - 1987. - Vol. 327 - N 6124. - P. 716-717.

164. Lasky L.A. Delineation of a region of the human immunodeficiency virus type 1 gp120 glycoprotein critical for interaction with the CD4 receptor / L. A. Lasky, G. Nakamura, D. H. Smith, et al. // Cell. - 1987. - Vol. 50 - N 6. - P. 975-985.

165. Lemey P. HIV evolutionary dynamics within and among hosts / P. Lemey, A. Rambaut, O. G. Pybus // AIDS Rev. - 2006. - Vol. 8 - N 3. - P. 125-140.

166. Lengauer T. Bioinformatics prediction of HIV coreceptor usage / T. Lengauer, O. Sander, S. Sierra, et al. // Nat Biotechnol. - 2007. - Vol. 25 - N 12. - P. 14071410.

167. Leonard C.K. Assignment of intrachain disulfide bonds and characterization of potential glycosylation sites of the type 1 recombinant human immunodeficiency virus envelope glycoprotein (gp120) expressed in Chinese hamster ovary cells / C. K. Leonard, M. W. Spellman, L. Riddle, et al. // J Biol Chem. - 1990. - Vol. 265 - N 18. - P. 10373-10382.

168. Levin J.G. Nucleic acid chaperone activity of HIV-1 nucleocapsid protein: critical role in reverse transcription and molecular mechanism / J. G. Levin, J. Guo, I. Rouzina, et al. // Prog Nucleic Acid Res Mol Biol. - 2005. - Vol. 80. - P. 217286.

169. Li H. Identification of an N-linked glycosylation in the C4 region of HIV-1 envelope gp120 that is critical for recognition of neighboring CD4 T cell epitopes / H. Li, P. C. Chien Jr., M. Tuen, et al. // J Immunol. - 2008. - Vol. 180 - N 6. -P. 4011-4021.

170. Li H. High Multiplicity Infection by HIV-1 in Men Who Have Sex with Men / H. Li, K. J. Bar, S. Wang, et al. // PLoS Pathog. - 2010. - Vol. 6 - N 5. - P. :e1000890.

171. Librado P. DnaSP v5: a software for comprehensive analysis of DNA polymorphism data / P. Librado, J. Rozas // Bioinformatics. - 2009. - Vol. 25 - N 11. - P. 1451-1452.

172. Lin N.H. Prevalence and clinical associations of CXCR4-using HIV-1 among treatment-naive subtype C-infected women in Botswana / N. H. Lin, L. M. Smeaton, F. Giguel, et al. // J Acquir Immune Defic Syndr. - 2011. - Vol. 57 - N 1. - P. 46-50.

173. Liu J. Molecular architecture of native HIV-1 gp120 trimers / J. Liu, A. Bartesaghi, M. J. Borgnia, et al. // Nature. - 2008. - Vol. 455 - N 7209. - P. 109113.

174. Lombardi F. A Conserved glycan in the C2 domain of HIV-1 envelope acts as a molecular switch to control X4 utilization by clonal variants with identical V3 loops / F. Lombardi, K. J. Nakamura, T. Chen, et al. // PLoS One. - 2015. - Vol. 10 - N 6. :e0128116c.

175. Lopatukhin A. HIV-1 genotyping tropism profile in an HIV-positive population throughout the Russian Federation / A. Lopatukhin, D. Kireev, D. Kuevda, et al. // Cogent Med. - 2017. - Vol. 4 - N 1. - P. 1311470.

176. Lukashov V. V Circulation of subtype A and gagA/envB recombinant HIV type 1 strains among injecting drug users in St. Petersburg, Russia, correlates with geographical origin of infections / V. V Lukashov, R. Huismans, A. G. Rakhmanova, et al. // AIDS Res Hum Retroviruses. - 1999. - Vol. 15 - N 17. -P. 1577-1583.

177. Lythgoe K.A. New insights into the evolutionary rate of HIV-1 at the within-host and epidemiological levels / K. A. Lythgoe, C. Fraser // Proc Biol Sci. - 2012. -Vol. 279 - N 1741. - P. 3367-3375.

178. Maartens G. HIV infection: epidemiology, pathogenesis, treatment, and prevention / G. Maartens, C. Celum, S. R. Lewin // Lancet. - 2014. - Vol. 384 -N 9939. - P. 258-271.

179. Mager P.P. The active site of HIV-1 protease / P. P. Mager // Med Res Rev. -2001. - Vol. 21 - N 4. - P. 348-353.

180. Malherbe D.C. HIV-1 envelope glycoprotein resistance to monoclonal antibody 2G12 is subject-specific and context-dependent in macaques and humans / D. C. Malherbe, R. W. Sanders, M. J. van Gils, et al. // PLoS One. - 2013. - Vol. 8 - N 9. :e75277.

181. Malim M.H. HIV Restriction Factors and Mechanisms of Evasion / M. H. Malim, P. D. Bieniasz // Cold Spring Harb Perspect Med. - 2012. - Vol. 2 - N 5. :a006940.

182. Malim M.H. HIV-1 accessory proteins-ensuring viral survival in a hostile environment / M. H. Malim, M. Emerman // Cell Host Microbe. - 2008. - Vol. 3

- N 6. - P. 388-398.

183. Maljkovic Berry I. Unequal evolutionary rates in the human immunodeficiency virus type 1 (HIV-1) pandemic: the evolutionary rate of HIV-1 slows down when the epidemic rate increases / I. Maljkovic-Berry, R. Ribeiro, M. Kothari, et al. // J Virol. - 2007. - Vol. 81 - N 19. - P. 10625-10635.

184. Masemola A. Hierarchical targeting of subtype C human immunodeficiency virus type 1 proteins by CD8+ T-cells: correlation with viral load / A. Masemola, T. Mashishi, G. Khoury, et al. // J Virol. - 2004. - Vol. 78 - N 7. - P. 3233-3243.

185. Masharsky A.E. A substantial transmission bottleneck among newly and recently HIV-1-infected injection drug users in St Petersburg, Russia / A. E. Masharsky, E. N. Dukhovlinova, S. V. Verevochkin, et al. // J Infect Dis. - 2010. - Vol. 201 -N 11. - P. 1697-1702.

186. Masquelier B. Genotypic and phenotypic resistance patterns of human immunodeficiency virus type 1 variants with insertions or deletions in the reverse transcriptase (RT): multicenter study of patients treated with RT inhibitors / B. Masquelier, E. Race, C. Tamalet, et al. // Antimicrob Agents Chemother. - 2001.

- Vol. 45 - N 6. - P. 1836-1842.

187. Mathys L. Several N-Glycans on the HIV Envelope Glycoprotein gp120 Preferentially Locate Near Disulphide Bridges and Are Required for Efficient Infectivity and Virus Transmission / L. Mathys, J. Balzarini // PLoS One. - 2015.

- Vol. 10 - N 6. :e0130621.

188. McMichael A.J. The immune response during acute HIV-1 infection: clues for vaccine development / A. J. McMichael, P. Borrow, G. D. Tomaras, N. Goonetilleke, et al. // Nat Rev Immunol. - 2010. - Vol. 10 - N 1- 11-23 c.

189. Mehraj V. Immune Suppression by Myeloid Cells in HIV Infection: New Targets for Immunotherapy / V. Mehraj, M. A. Jenabian, K. Vyboh, et al. // Open AIDS J. - 2014. - Vol. 8. - P. 66-78.

190. Melikian G.L. Non-nucleoside reverse transcriptase inhibitor (NNRTI) cross-resistance: implications for preclinical evaluation of novel NNRTIs and clinical genotypic resistance testing / G. L. Melikian, S. Y. Rhee, V. Varghese, et al. // J Antimicrob Chemother. - 2014. - Vol. 69 - N 1. - P. 12-20.

191. Meloni S.T. Distinct human immunodeficiency virus type 1 subtype A virus circulating in West Africa: sub-subtype A3 / S. T. Meloni, B. Kim, J. L. Sankale, et al. // J Virol. - 2004. - Vol. 78 - N 22. - P. 12438-12445.

192. Menzo S. Processivity and drug-dependence of HIV-1 protease: determinants of viral fitness in variants resistant to protease inhibitors / S. Menzo, A. Monachetti, C. Balotta, et al. // AIDS. - 2003. - Vol. 17 - N 5. - P. 663-671.

193. Miura T. HLA-B57/B*5801 human immunodeficiency virus type 1 elite controllers select for rare gag variants associated with reduced viral replication capacity and strong cytotoxic T-lymphocyte [corrected] recognition / T. Miura, M. A. Brockman, A. Schneidewind, et al. // J Virol. - 2009. - Vol. 83 - N 6. - P. 2743-2755.

194. Moore P.L. The C3-V4 region is a major target of autologous neutralizing antibodies in human immunodeficiency virus type 1 subtype C infection / P. L. Moore, E. S. Gray, I. A. Choge, et al. // J Virol. - 2008. - Vol. 82 - N 4. - P. 1860-1869.

195. Moore P.L. Specificity of the autologous neutralizing antibody response / P. L. Moore, E. S. Gray, L. Morris // Curr Opin HIV AIDS. - 2009. - Vol. 4 - N 5. -P. 358-363.

196. Moore P.L. Limited neutralizing antibody specificities drive neutralization escape in early HIV-1 subtype C infection / P. L. Moore, N. Ranchobe, B. E. Lambson, et al. // PLoS Pathog. - 2009. - Vol. 5 - N 9. :e1000598.

197. Moris A. Dendritic cells and HIV-specific CD4+ T cells: HIV antigen presentation, T-cell activation, and viral transfer / A. Moris, A. Pajot, et al. // Blood. - 2006. - Vol. 108 - N 5. - P. 1643-1651.

198. Mosier D.E. Highly potent RANTES analogues either prevent CCR5-using human immunodeficiency virus type 1 infection in vivo or rapidly select for CXCR4-using variants / D. E. Mosier, G. R. Picchio, R. J. Gulizia, et al. // J Virol. - 1999. - Vol. 73 - N 5. - P. 3544-3550.

199. Mourad R. A phylotype-based analysis highlights the role of drug-naive HIVpositive individuals in the transmission of antiretroviral resistance in the UK / R. Mourad, F. Chevennet, D. T. Dunn, et al. // AIDS. - 2015. - Vol. 29 - N 15. - P. 1917-1925.

200. Nabatov A.A. Simultaneous introduction of HIV type 1 subtype A and B viruses into injecting drug users in southern Ukraine at the beginning of the epidemic in the former Soviet Union / A. A. Nabatov, O. N. Kravchenko, M. G. Lyulchuk, et al. // AIDS Res Hum Retroviruses. - 2002. - Vol. 18 - N 12. - P. 891-895.

201. Nadai Y. HIV-1 epidemic in the Caribbean is dominated by subtype B / Y. Nadai, L. M. Eyzaguirre, A. Sill, et al. // PLoS One. - 2009. - Vol. 4 - N 3. :e4814.

202. Navia M.A. Three-dimensional structure of aspartyl protease from human immunodeficiency virus HIV-1 / M. A. Navia, P. M. Fitzgerald, B. M. McKeever, et al. // Nature. - 1989. - Vol. 337 - N 6208. - P. 615-620.

203. Nikolenko G.N. Mechanisms of HIV-1 drug resistance to nucleoside and non-nucleoside reverse transcriptase inhibitors / G. N. Nikolenko, A. T. Kotelkin, S. F. Oreshkova, et al. // Mol Biol. - 2011. - Vol. 45 - N 1. - P. 108-126.

204. Novitsky V.A. Molecular epidemiology of an HIV-1 subtype A subcluster among injection drug users in the Southern Ukraine / V. A. Novitsky, M. A. Montano, M. Essex // AIDS Res Hum Retroviruses. - 1998. - Vol. 14 - N 12. - P. 10791085.

205. Olshevsky U. Identification of individual human immunodeficiency virus type 1 gp120 amino acids important for CD4 receptor binding / U. Olshevsky, E. Helseth, C. Furman et al. // J Virol. - 1990. - Vol. 64. - N 12. - P. 5701-5707.

206. Okoye A.A. CD4(+) T-cell depletion in HIV infection: mechanisms of immunological failure / A. A. Okoye, L. J. Picker // Immunol Rev. - 2013. - Vol. 254 - N 1. - P. 54-64.

207. Ott D.E. Cellular proteins detected in HIV-1 / D. E. Ott // Rev Med Virol. - 2008.

- Vol. 18 - N 3. - P. 159-175.

208. Overbaugh J. The Antibody Response against HIV-1 / J. Overbaugh, L. Morris // Cold Spring Harb Perspect Med. - 2012. - Vol. 2 - N 1. :a007039.

209. Pagan I. Reconstructing the timing and dispersion routes of HIV-1 subtype B epidemics in the Caribbean and Central America: a phylogenetic story / I. Pagan, A. Holguin // PLoS One. - 2013. - Vol. 8 - N 7. :e69218.

210. Pandrea I. HIV type 1 genetic diversity and genotypic drug susceptibility in the Republic of Moldova / I. Pandrea, D. Descamps, G. Collin, et al. // AIDS Res Hum Retroviruses. - 2001. - Vol. 17 - N 13. - P. 1297-1304.

211. Pao D. Long-term persistence of primary genotypic resistance after HIV-1 seroconversion / D. Pao, U. Andrady, J. Clarke, et al. // J Acquir Immune Defic Syndr. - 2004. - Vol. 37 - N 5. - P. 1570-1573.

212. Parkin N.T. Human immunodeficiency virus type 1 gag-pol frameshifting is dependent on downstream mRNA secondary structure: demonstration by expression in vivo / N. T. Parkin, M. Chamorro, H. E. Varmus // J Virol. - 1992.

- Vol. 66 - N 8. - P. 5147-5151.

213. Pastore C. Conserved changes in envelope function during human immunodeficiency virus type 1 coreceptor switching / C. Pastore, R. Nedellec, A. Ramos, et al. // J Virol. - 2007. - Vol. 81 - N 15. - P. 8165-8179.

214. Pastore C. Intrinsic obstacles to human immunodeficiency virus type 1 coreceptor switching / C. Pastore, A. Ramos, D. E. Mosier // J Virol. - 2004. - Vol. 78 - N 14. - P. 7565-7574.

215. Peeters M. Characterization of a highly replicative intergroup M/O human immunodeficiency virus type 1 recombinant isolated from a Cameroonian patient / M. Peeters, F. Liegeois, N. Torimiro, et al. // J Virol. - 1999. - Vol. 73 - N 9. -P. 7368-7375.

216. Pena-Pineda A.C. Automated subtyping of HIV-1 genetic sequences for clinical and surveillance purposes: Performance evaluation of the new REGA version 3 and seven other tools / A.C. Pena-Pineda, N.R. Faria, S. Imbrechts et al. // Infectious Genetics and Evolution. - 2013. N 19. - P. 337-348.

217. Perelson A.S. HIV-1 dynamics in vivo: virion clearance rate, infected cell lifespan, and viral generation time / A. S. Perelson, A. U. Neumann, M. Markowitz, et al. // Science. - 1996. - Vol. 271 - N 5255. - P. 1582-1586.

218. Perelson A.S. Modeling the within-host dynamics of HIV infection / A. S. Perelson, R. M. Ribeiro // BMC Biol. - 2013. - Vol. 11. - P. 96.

219. Plantier J.C. A new human immunodeficiency virus derived from gorillas / J. C. Plantier, M. Leoz, J. E. Dickerson, et al. // Nat Med. - 2009. - Vol. 15 - N 8. - P. 871-872.

220. Poch O. Identification of four conserved motifs among the RNA-dependent polymerase encoding elements / O. Poch, I. Sauvaget, M. Delarue, et al. // EMBO J. - 1989. - Vol. 8 - N 12. - P. 3867-3874.

221. Pollakis G. N-linked glycosylation of the HIV type-1 gp120 envelope glycoprotein as a major determinant of CCR5 and CXCR4 coreceptor utilization / G. Pollakis, S. Kang, A. Kliphuis, et al. // J Biol Chem. - 2001. - Vol. 276 - N 16. - P. 13433-13441.

222. Pollakis G. Phenotypic and genotypic comparisons of CCR5- and CXCR4-tropic human immunodeficiency virus type 1 biological clones isolated from subtype C-infected individuals / G. Pollakis, A. Abebe, A. Kliphuis, et al. // J Virol. - 2004.

- Vol. 78 - N 6. - P. 2841-2852.

223. Poon A.F. Evolutionary interactions between N-linked glycosylation sites in the HIV-1 envelope / A. F. Poon, F. I. Lewis, S. L. Pond, et al. // PLoS Comput Biol.

- 2007. - Vol. 3 - N . :e11.

224. Prabu-Jeyabalan M. Substrate shape determines specificity of recognition for HIV-1 protease: analysis of crystal structures of six substrate complexes / M. Prabu-Jeyabalan, E. Nalivaika, C. A. Schiffer // Structure. - 2002. - Vol. 10 - N 3. - P. 369-381.

225. Preston B.D. Fidelity of HIV-1 reverse transcriptase / B. D. Preston, B. J. Poiesz, L. A. Loeb // Science. - 1988. - Vol. 242 - N 4882. - P. 1168-1171.

226. Pybus O.G. Evolutionary analysis of the dynamics of viral infectious disease / O. G. Pybus, A. Rambaut // Nat Rev Genet. - 2009. - Vol. 10 - N 8. - P. 540-550.

227. Ragonnet-Cronin M. Automated analysis of phylogenetic clusters / M. Ragonnet-Cronin, E. Hodcroft, S. Hue, et al. // BMC Bioinformatics. - 2013. - Vol. 14. - P. 317.

228. Rambaut A. Exploring the temporal structure of heterochronous sequences using TempEst (formerly Path-O-Gen) / A. Rambaut, T. T. Lam, L. Max Carvalho, et al. // Virus Evol. - 2016. - Vol. 2 - N 1. :vew007.

229. Rambaut A. The causes and consequences of HIV evolution / A. Rambaut, D. Posada, K. A. Crandall, et al. // Nat Rev Genet. - 2004. - Vol. 5 - N 1. - P. 5261.

230. Redd A.D. Previously transmitted HIV-1 strains are preferentially selected during subsequent sexual transmissions / A. D. Redd, A. N. Collinson-Streng, N. Chatziandreou, et al. // J Infect Dis. - 2012. - Vol. 206 - N 9. - P. 1433-1442.

231. Regoes R.R. The HIV coreceptor switch: a population dynamical perspective / R. R. Regoes, S. Bonhoeffer // Trends Microbiol. - 2005. - Vol. 13 - N 6. - P. 269277.

232. Ribeiro R.M. Naive and memory cell turnover as drivers of CCR5-to-CXCR4 tropism switch in human immunodeficiency virus type 1: implications for therapy / R. M. Ribeiro, M. D. Hazenberg, A. S. Perelson, et al. // J Virol. - 2006. - Vol. 80 - N 2. - P. 802-809.

233. Richman D.D. Rapid evolution of the neutralizing antibody response to HIV type 1 infection / D. D. Richman, T. Wrin, S. J. Little, et al. // Proc Natl Acad Sci USA. - 2003. - Vol. 100 - N 7. - P. 4144-4149.

234. Riva C. Identification of a possible ancestor of the subtype A1 HIV Type 1 variant circulating in the former Soviet Union / C. Riva, L. Romano, F. Saladini, A. Lai, et al. // AIDS Res Hum Retroviruses. - 2008. - Vol. 24 - N 10. - P. 1319-1325.

235. Rizzuto C.D. A conserved HIV gp120 glycoprotein structure involved in chemokine receptor binding / C. D. Rizzuto, R. Wyatt, N. Hernandez-Ramos, et al. // Science. - 1998. - Vol. 280 - N 5371. - P. 1949-1953.

236. Robertson D.L. HIV-1 nomenclature proposal / D. L. Robertson, J. P. Anderson, J. A. Bradac, et al. // Science. - 2000. - Vol. 288 - N 5463. - P. 55-56.

237. Robertson D.L. Recombination in HIV-1 / D. L. Robertson, P. M. Sharp, F. E. McCutchan, B. H. Hahn // Nature. - 1995. - Vol. 374 - N 6518. - P. 124-126.

238. Romani B. Functions of Tat: the versatile protein of human immunodeficiency virus type 1 / B. Romani, S. Engelbrecht, R. H. Glashoff // J Gen Virol. - 2010. -Vol. 91- N Pt 1. - P. 1-12.

239. Rong R. Role of V1V2 and other human immunodeficiency virus type 1 envelope domains in resistance to autologous neutralization during clade C infection / R. Rong, F. Bibollet-Ruche, J. Mulenga, et al. // J Virol. - 2007. - Vol. 81 - N 3. -P. 1350-1359.

240. Rong R. Escape from autologous neutralizing antibodies in acute/early subtype C HIV-1 infection requires multiple pathways / R. Rong, B. Li, R. M. Lynch, et al. // PLoS Pathog. - 2009. - Vol. 5 - N 9. :e1000594.

241. Rose P.P. Detecting hypermutations in viral sequences with an emphasis on G-A hypermutation / P. P. Rose, B. T. Korber // Bioinformatics. - 2000. - Vol. 16 - N 4. - P. 400-401.

242. Rousseau C.M. Extensive intrasubtype recombination in South African human immunodeficiency virus type 1 subtype C infections / C. M. Rousseau, G. H. Learn, T. Bhattacharya, et al. // J Virol. - 2007. - Vol. 81 - N 9. - P. 4492-4500.

243. Russell E.S. The genetic bottleneck in vertical transmission of subtype C HIV-1 is not driven by selection of especially neutralization-resistant virus from the

maternal viral population / E. S. Russell, J. J. Kwiek, J. Keys, et al. // J Virol. -2011. - Vol. 85 - N 16. - P. 8253-8262.

244. Sanger F. DNA sequencing with chain-terminating inhibitors / F. Sanger, S. Nicklen, A. R. Coulson // Proc Natl Acad Sci USA. - 1977. - Vol. 74 - N 12. -P. 5463-5467.

245. Santos A.F. Conservation patterns of HIV-1 RT connection and RNase H domains: identification of new mutations in NRTI-treated patients / A. F. Santos, R. B. Lengruber, E. A. Soares, et al. // PLoS One. - 2008. - Vol. 3 - N 3. :e1781.

246. Santos L.H. Computational drug design strategies applied to the modelling of human immunodeficiency virus-1 reverse transcriptase inhibitors / L. H. Santos, R. S. Ferreira, E. R. Caffarena // Mem Inst Oswaldo Cruz. - 2015. - Vol. 110 - N 7. - P. 847-864.

247. Sarafianos S.G. Structure and function of HIV-1 reverse transcriptase: molecular mechanisms of polymerization and inhibition / S. G. Sarafianos, B. Marchand, K. Das, et al. // J Mol Biol. - 2009. - Vol. 385 - N 3. - P. 693-713.

248. Scanlan C.N. The broadly neutralizing anti-human immunodeficiency virus type 1 antibody 2G12 recognizes a cluster of alpha 1-2 mannose residues on the outer face of gp120 / C. N. Scanlan, R. Pantophlet, M. R. Wormald, et al. // J Virol. -2002. - Vol. 76 - N 14. - P. 7306-7321.

249. Scarlata S. Role of HIV-1 Gag domains in viral assembly / S. Scarlata, C. Carter // Biochim Biophys Acta. - 2003. - Vol. 1614 - N 1. - P. 62-72.

250. Scheid J.F. Broad diversity of neutralizing antibodies isolated from memory B cells in HIV-infected individuals / J. F. Scheid, H. Mouquet, N. Feldhahn, , et al. // Nature. - 2009. - Vol. 458 - N 7238. - P. 636-640.

251. Schlub T.E. Fifteen to twenty percent of HIV substitution mutations are associated with recombination / T. E. Schlub, A. J. Grimm, R. P. Smyth, et al. // J Virol. - 2014. - Vol. 88 - N 7. - P. 3837-3849.

252. Schultz A.K. jpHMM: improving the reliability of recombination prediction in HIV-1 / A. K. Schultz, M. Zhang, I. Bulla, et al. // Nucleic Acids Res. - 2009. -Vol. 37- N 6. - P. 647-651.

253. Shankarappa R. Consistent viral evolutionary changes associated with the progression of human immunodeficiency virus type 1 infection / R. Shankarappa, J. B. Margolick, S. J. Gange, et al. // J Virol. - 1999. - Vol. 73 - N 12. - P. 10489-10502.

254. Shaw G.M. HIV transmission / G. M. Shaw, E. Hunter // Cold Spring Harb Perspect Med. - 2012. - Vol. 2 - N 11. - P. 1-23.

255. Shchelkanov M.Yu. Variability Analysis of HIV-1 gp120 V3 Region: III. Distinctions between various sets of peptide fragments derived from the sequences belonging to different HIV-1 taxons / M.Yu. Shchelkanov, I.V. Yaroslavtsev, A.N. Yudin, et al. // Journal of Biomolecular Structure and Dynamics. - 1997. - Vol. 15. - N 3. - P. 537-546.

256. Shcherbakova N.S. Short communication: Molecular epidemiology, phylogeny, and phylodynamics of CRF63_02A1, a recently originated HIV-1 circulating recombinant form spreading in Siberia / N.S. Shcherbakova, L.A. Shalamova, E. Delgado, et al. // AIDS Res Hum Retroviruses. - 2014. - Vol. 30 - N 9. - P. 912919.

257. Shen C. Origin and dynamics of HIV-1 subtype C infection in India / C. Shen, J. Craigo, M. Ding, et al. // PLoS One. - 2011. - Vol. 6 - N 10. :e25956.

258. Shepherd J.C. Emergence and persistence of CXCR4-tropic HIV-1 in a population of men from the multicenter AIDS cohort study / J. C. Shepherd, L. P. Jacobson, W. Qiao, et al. // J Infect Dis. - 2008. - Vol. 198 - N 8. - P. 11041112.

259. Simon V. HIV/AIDS epidemiology, pathogenesis, prevention, and treatment / V. Simon, D. D. Ho, Q. Abdool Karim // Lancet. - 2006. - Vol. 368 - N 9534. - P. 489-504.

260. Sluis-Cremer N. Proteolytic processing of an HIV-1 pol polyprotein precursor: insights into the mechanism of reverse transcriptase p66/p51 heterodimer formation / N. Sluis-Cremer, D. Arion, M. E. Abram, et al. // Int J Biochem Cell Biol. - 2004. - Vol. 36 - N 9. - P. 1836-1847.

261. Stamatatos L. Neutralizing antibodies generated during natural HIV-1 infection: good news for an HIV-1 vaccine? / L. Stamatatos, L. Morris, D. R. Burton, et al. // Nat Med. - 2009. - Vol. 15 - N 8. - P. 866-870.

262. Starcich B.R. Identification and characterization of conserved and variable regions in the envelope gene of HTLV-III/LAV, the retrovirus of AIDS / B.R. Starcich, G.M. Shaw, B.H. Hahn, et al. // Cell. - 1986. Vol. 45 - N 5. - P. 637648.

263. Streeck H. Human immunodeficiency virus type 1-specific CD8+ T-cell responses during primary infection are major determinants of the viral set point and loss of CD4+ T cells / H. Streeck, J. S. Jolin, Y. Qi, et al. // J Virol. - 2009. - Vol. 83 -N 15. - P. 7641-7648.

264. Sundquist W.I. HIV-1 assembly, budding, and maturation / W. I. Sundquist, H. G. Krausslich // Cold Spring Harb Perspect Med. - 2012. - Vol. 2 - N 7. - P. a006924.

265. Sutherland K.A. Contribution of Gag and protease to variation in susceptibility to protease inhibitors between different strains of subtype B human immunodeficiency virus type 1 / K. A. Sutherland, J. L. Mbisa, P. A. Cane, et al. // J Gen Virol. - 2014. - Vol. 95- N 1. - P. 190-200.

266. Tamura K. MEGA6: Molecular Evolutionary Genetics Analysis version 6.0 / K. Tamura, G. Stecher, D. Peterson, et al. // Mol Biol Evol. - 2013. - Vol. 30 - N 12. - P. 2725-2729.

267. Tang H. epitopes immediately below the base of the V3 loop of gp120 as targets for the initial autologous neutralizing antibody response in two HIV-1 subtype B-infected individuals / H. Tang, J. E. Robinson, S. Gnanakaran, et al. // J Virol. -2011. - Vol. 85 - N 18. - P. 9286-9299.

268. Tang M.W. HIV-1 antiretroviral resistance: scientific principles and clinical applications / M. W. Tang, R. W. Shafer // Drugs. - 2012. - Vol. 72 - N 9. - P. 125.

269. Tasca S. R5X4 viruses are evolutionary, functional, and antigenic intermediates in the pathway of a simian-human immunodeficiency virus coreceptor switch / S.

Tasca, S. H. Ho, C. Cheng-Mayer // J Virol. - 2008. - Vol. 82 - N 14. - P. 70897099.

270. Thomas J.A. Mutations in human immunodeficiency virus type 1 nucleocapsid protein zinc fingers cause premature reverse transcription / J. A. Thomas, W. J. Bosche, T. L. Shatzer, et al. // J Virol. - 2008. - Vol. 82 - N 19. - P. 9318-9328.

271. Thomson M.M. New insights into the origin of the HIV type 1 subtype A epidemic in former Soviet Union's countries derived from sequence analyses of preepidemically transmitted viruses / M. M. Thomson, E. V de Parga, A. Vinogradova, et al. // AIDS Res Hum Retroviruses. - 2007. - Vol. 23 - N 12. - P. 1599-1604.

272. Tomaras G.D. Initial B-cell responses to transmitted human immunodeficiency virus type 1: virion-binding immunoglobulin M (IgM) and IgG antibodies followed by plasma anti-gp41 antibodies with ineffective control of initial viremia / G. D. Tomaras, N. L. Yates, P. Liu, et al. // J Virol. - 2008. - Vol. 82 -N 24. - P. 12449-12463.

273. Travers S.A. Conservation, compensation, and evolution of N-linked glycans in the HIV-1 group M subtypes and circulating recombinant forms / S. A. Travers // ISRN AIDS. - 2012. - Vol. 2012. - P. 823605.

274. Tully D.C. Differences in the selection bottleneck between modes of sexual transmission influence the genetic composition of the HIV-1 founder virus / D. C. Tully, C. B. Ogilvie, R. E. Batorsky, et al. // PLoS Pathog. - 2016. - Vol. 12 - N 5. :e1005619.

275. Turnbull E.L. Kinetics of expansion of epitope-specific T cell responses during primary HIV-1 infection / E. L. Turnbull, M. Wong, S. Wang, et al. // J Immunol. - 2009. - Vol. 182 - N 11. - P. 7131-7145.

276. Ustina V. Epidemiology of HIV in Estonia / V. Ustina, K. Zilmer, L. Tammai, et al. // AIDS Res Hum Retroviruses. - 2001. - Vol. 17 - N 1. - P. 81-85.

277. Vallari A. Four new HIV-1 group N isolates from Cameroon: Prevalence continues to be low / A. Vallari, P. Bodelle, C. Ngansop, et al. // AIDS Res Hum Retroviruses. - 2010. - Vol. 26 - N 1. - P. 109-115.

278. Vallari A. Confirmation of putative HIV-1 group P in Cameroon / A. Vallari, V. Holzmayer, B. Harris, et al. // J Virol. - 2011. - Vol. 85 - N 3. - P. 1403-1407.

279. van Rij R.P. Differential coreceptor expression allows for independent evolution of non-syncytium-inducing and syncytium-inducing HIV-1 / R. P. van Rij, H. Blaak, J. A. Visser, et al. // J Clin Invest. - 2000. - Vol. 106 - N 12. - P. 1569.

280. Vandekerckhove L.P. European guidelines on the clinical management of HIV-1 tropism testing / L. P. Vandekerckhove, A. M. Wensing, R. Kaiser, et al., testing European Consensus Group on clinical management of tropism // Lancet Infect Dis. - 2011. - Vol. 11 - N 5. - P. 394-407.

281. Venkatakrishnan B. Mining the protein data bank to differentiate error from structural variation in clustered static structures: an examination of HIV protease / B. Venkatakrishnan, M. L. Palii, M. Agbandje-McKenna, et al. // Viruses. - 2012. - Vol. 4 - N 3. - P. 348-362.

282. Vessiere A. Diagnosis and monitoring of HIV-1 group O-infected patients in Cameroun / A. Vessiere, D. Rousset, A. Kfutwah, et al. // J Acquir Immune Defic Syndr. - 2010. - Vol. 53 - N 1. - P. 107-110.

283. Vidal N. Identification and molecular characterization of subsubtype A4 in central Africa / N. Vidal, C. Mulanga, S. E. Bazepeo, et al. // AIDS Res Hum Retroviruses. - 2006. - Vol. 22 - N 2. - P. 182-187.

284. Vondrasek J. HIVdb: a database of the structures of human immunodeficiency virus protease / J. Vondrasek, A. Wlodawer // Proteins. - 2002. - Vol. 49 - N 4. -P. 429-431.

285. Vrancken B. The genealogical population dynamics of HIV-1 in a large transmission chain: bridging within and among host evolutionary rates / B. Vrancken, A. Rambaut, M. A. Suchard, et al. // PLoS Comput Biol. - 2014. -Vol. 10 - N 4. :e1003505.

286. Walter B.L. Functional characteristics of HIV-1 subtype C compatible with increased heterosexual transmissibility / B. L. Walter, A. E. Armitage, S. C. Graham, et al. // AIDS. - 2009. - Vol. 23 - N 9. - P. 1047-1057.

287. Wang W. A systematic study of the N-glycosylation sites of HIV-1 envelope protein on infectivity and antibody-mediated neutralization / W. Wang, J. Nie, C. Prochnow, et al. // Retrovirology. - 2013. - Vol. 10. - P. 14.

288. Waters L. The impact of HIV tropism on decreases in CD4 cell count, clinical progression, and subsequent response to a first antiretroviral therapy regimen / L. Waters, S. Mandalia, P. Randell, et al. // Clin Infect Dis. - 2008. - Vol. 46 - N 10. - P. 1617-1623.

289. Watts J.M. Architecture and secondary structure of an entire HIV-1 RNA genome / J. M. Watts, K. K. Dang, R. J. Gorelick, et al. // Nature. - 2009. - Vol. 460 - N 7256. - P. 711-716.

290. Wei X. Antibody neutralization and escape by HIV-1 / X. Wei, J. M. Decker, S. Wang, et al. // Nature. - 2003. - Vol. 422 - N 6929. - P. 307-312.

291. Wilen C.B. HIV: cell binding and entry / C. B. Wilen, J. C. Tilton, R. W. Doms // Cold Spring Harb Perspect Med. - 2012. - Vol. 2 - N 8. - P. 1-13.

292. Wlodawer A. Inhibitors of HIV-1 protease: a major success of structure-assisted drug design / A. Wlodawer, J. Vondrasek // Annu Rev Biophys Biomol Struct. -1998. - Vol. 27. - P. 249-284.

293. Wodarz D. Dynamics of macrophage and T cell infection by HIV / D. Wodarz, A. L. Lloyd, V. A. Jansen, et al. // J Theor Biol. - 1999. - Vol. 196 - N 1. - P. 101113.

294. Wolinsky S.M. Selective transmission of human immunodeficiency virus type-1 variants from mothers to infants / S. M. Wolinsky, C. M. Wike, B. T. Korber, et al. // Science. - 1992. - Vol. 255 - N 5048. - P. 1134-1137.

295. Worobey M. Direct evidence of extensive diversity of HIV-1 in Kinshasa by 1960 / M. Worobey, M. Gemmel, D. E. Teuwen, et al. // Nature. - 2008. - Vol. 455 - N 7213. - P. 661-664.

296. Wu L. Biology of HIV mucosal transmission / L. Wu // Curr Opin HIV AIDS. -2008. - Vol. 3 - N 5. - P. 534-540.

297. Wu Y. HIV-1 gene expression: lessons from provirus and non-integrated DNA / Y. Wu // Retrovirology. - 2004. - Vol. 1. - P. 13.

298. Wyatt R. Functional and immunologic characterization of human immunodeficiency virus type 1 envelope glycoproteins containing deletions of the major variable regions / R. Wyatt, N. Sullivan, M. Thali, et al. // J Virol. -1993. - Vol. 67 - N 8. - P. 4557-4565.

299. Yang O.O. Human immunodeficiency virus type 1 clade B superinfection: evidence for differential immune containment of distinct clade B strains / O. O. Yang, E. S. Daar, B. D. Jamieson, et al. // J Virol. - 2005. - Vol. 79 - N 2. - P. 860-868.

300. Yao N. Polymorphism characteristics of HIV-1 gpl20 and 5 hypervariable regions / N. Yao, C. Zhang, Q. Liu, J. Liu, et al. // Turk J Med Sci. - 2015. - Vol. 45 - N 1. - P. 47-54.

301. Yebra G. Phylogenetic and demographic characterization of HIV-1 transmission in Madrid, Spain / G. Yebra, A. Holguin, D. Pillay, et al. // Infect Genet Evol. -2013. - Vol. 14. - P. 232-239.

302. Yebra G. Analysis of the history and spread of HIV-1 in Uganda using phylodynamics / G. Yebra, M. Ragonnet-Cronin, D. Ssemwanga, et al. // J Gen Virol. - 2015. - Vol. 96- N 7. - P. 1890-1898.

303. Zhang M. Tracking global patterns of N-linked glycosylation site variation in highly variable viral glycoproteins: HIV, SIV, and HCV envelopes and influenza hemagglutinin / M. Zhang, B. Gaschen, W. Blay, et al. // Glycobiology. - 2004. -Vol. 14 - N 12. - P. 1229-1246.

304. Zhang Z. Sexual transmission and propagation of SIV and HIV in resting and activated CD4+ T cells / Z. Zhang, T. Schuler, M. Zupancic, et al. // Science. -1999. - Vol. 286 - N 5443- 1353-1357.

305. Zhu P. Distribution and three-dimensional structure of AIDS virus envelope spikes / P. Zhu, J. Liu, J. Bess Jr. , et al. // Nature. - 2006. - Vol. 441 - N 7095.

- P. 847-852.

306. Zhu T. Genotypic and phenotypic characterization of HIV-1 patients with primary infection / T. Zhu, H. Mo, N. Wang, et al. // Science. - 1993. - Vol. 261

- N 5125. - P. 1179-1181.

307. Zhuang, J. Human immunodeficiency virus type 1 recombination: rate, fidelity, and putative hot spots / J. Zhuang, A. E. Jetzt, G. Sun et al. // J Virol. - 2002. -Vol. 76. - N 22. - P. 11273-11282.

ПРИЛОЖЕНИЕ А

1. Регистрационные номера использованных в работе нуклеотидных

последовательностей ВИЧ-1

Таблица А. 1 - Регистрационные номера всех используемых в работе последовательностей ВИЧ-1 в базе данных Лос-Аламосской национальной лаборатории.

Субтип (суб-субтип) Дата получения изолята GenBank Accession No.

Последовательности, полученные в рамках настоящей работы *

А6 1996 KR817642, KR817643

KU714966-KU714969; KU714972;

А6 1997 MG428650-MG428653; KR493351-KR493353

KU714970; KU714971; KU714973-

А6 1998 KU714977; MG428654-MG428660; KR493355-KR493356; KR493359

А6 2000 KU714978-KU714984;

KR493360-KR493362;

А6 2001 KU714985-KU714987; KR493363;

MG428661-MG428670

А6 2002 KU714988; KR493364-KR493365

А6 2003 KU714989; KR493366;

KT737389-KT737390

KU714990-KU714998; KU715000-

А6 2004 KU715011; MG428671- MG428673;

KR493367-KR493374; KR493376; KR493378-KR493380

А6 2005 KU714999; KU715012;

MG428674-MG428678;

MG515145- MG515154; MG515269-

А6 2008 MG515276; KT737399- KT737403;

KT737411- KT737421; KT737423-KT737424;

KP659663-KP659735; KR260741-

А6 2011 KR260780; KR260782-KR260785; KR260787-KR260789;

А6 2012 KC254616-KC254643; KC509772-

KC509783; KC509789-KC509790;

^509792-^509793; ^509795; KC509797-KC509802; ^509804-

^509807; ^509809-^509824^509826-KC509827; KC509829-KC509836; KP057516-KP057528; ХР057530-KP057534; KP057537-KP057557;

KP057559-KP057579

Последовательности референсных-штаммов

А1 1990 L22943, L22957

А1 1992 AB098333, AB253422

А1 1994 AF069670, ^1680814; AF004885

А1 1995 ^168088

А1 1997 AF361873

А1 1998 AF484507

А1 1999 0152842; 0152844; KT152845

А1 2000 AF457070

А1 2003 KF716499

А1 2005 FJ388894

А1 2006 FJ670523

А1 2007 KP718918; KJ190266; KJ190273

А1 2008 KP718928

А1 2010 KX228810

А1 2011 KF716475

А1 2015 KY496622

А2 1994 AY288086; AY288087; AF286237

А2 1997 AF286238; AF286241; AJ877907

А2 2000 AJ429867

А2 2001 GU201516

А2 2003 DQ877746; DQ879040

А2 2007 HQ993873

А2 2008 1X460128

А2 - AY116036; AY444195; HQ111195

А3 1996 AY521630, AJ389774

А3 2001 AY521631, AY521629

А3 2002 EU178017

А3 2008 1X460045

А4 1997 AM000053, AM000054

А4 2002 AM000055

А6 2000 AF413987

А6 2002 AY500393

А6 2003 EU861977

B 1983 K03455