Синтез и противовирусная активность N-бензилзамещенных урацилов и их аналогов тема диссертации и автореферата по ВАК РФ 14.04.02, кандидат наук Парамонова, Мария Петровна

• Парамонова, Мария Петровна
• кандидат наук
• 2013

Оглавление диссертации кандидат наук Парамонова, Мария Петровна

ОГЛАВЛЕНИЕ

Введение

Глава 1 Литературный обзор

Глава 2 Обсуждение полученных результатов

2.1 Синтез 1-бензилурацилов, содержащих в положении 3 ацетанилидный фрагмент

2.2 Синтез 3-бензилурацилов, содержащих ацетанилидный фрагмент в положении 1

2.3 Синтез 1-циннамил-З-беизил-производных урацила

2.4 Синтез 1-[5-(фенокси)пентил]урацилов

2.5 Синтез 1-[ю-(фенокси)алкил и -алкенил]производных урацила

2.6 Анхимерное содействие атома кислорода при синтезе

1 -[оз-(фенокси)алкил]-производпых урацила

2.7 Синтез химерных соединений

Глава 3 Экспериментальная часть

Глава 4 ЯМР-спектроскопия

Глава 5 Биологическая активность

Заключение

Список сокращений

Список литературы

Введение диссертации (часть автореферата) на тему «Синтез и противовирусная активность N-бензилзамещенных урацилов и их аналогов»

ВВЕДЕНИЕ

Актуальность темы. Синдром приобретенного иммунодефицита (СПИД) является заболеванием, вызываемым вирусом иммунодефицита человека (ВИЧ). Вирус широко распространен в человеческой популяции. СПИД относится к особо опасным, медленно прогрессирующим болезням иммунной и центральной нервной системы [Genetics and Evolution о Г Infectious Diseases, 2010]. К настоящему времени СПИД явился причиной смерти более 20 млн. человек [Gallo, Montagnier, 2002, 2003]. Сейчас в мире насчитывается не менее 34 млн. ВИЧ-инфицированных людей, что ставит ВИЧ-инфекцию в один ряд с самыми значительными пандемиями в человеческой истории. Несмотря на усилия ВОЗ и правительств многих государств по профилактике и лечению СПИД [Programme on HIV/A1DS (UNAIDS) - UNAIDS World AIDS Day Report, 2011; Fleming, 2003], во многих странах, в том числе и в России, наблюдается неуклонный рост заболеваемости [Thurlow, Gow, George, 2009].

ВИЧ инфицирует, прежде всего, клетки иммунной системы (Т-лимфоциты, макрофаги и дендритные клетки) и некоторые другие типы клеток, содержащие рецептор CD4. Инфицированные ВИЧ CD4+ Т-лимфоциты постепенно гибнут [Etienne, Delaporte, Peeters, 2011; Wainberg, Jeang, 2008]. В результате этого субпопуляция CD4+ Т-лимфоцитов медленно сокращается и, вследствие этого, клеточный иммунитет снижается. По достижении критического уровня количества CD4+ Т-лимфоцитов организм становится восприимчивым к оппортунистическим (условно-патогенным) инфекциям, возбудителями которых являются Mycobacterium avium [Karakousis, Moore, Chaisson, 2004], Cryptosporidium parvum [Amenta, Nogare, 1999], Pneumocystis carinii [Castro, 1998], Toxoplasma gondii [Contini, 2008; Pereira-Chioccola, Vidal, Su, 2009], Cryptococcus neoformans [Aronis, Santos, Goldani, 2011], Histoplasma capsulatum [Sophie, Blandine, 2011] и Candida albicans [Sweet, 1995], а также вирусы Herpes zoster [Feller, Wood, Lemmer, 2007], Herpes simplex type 1 и type 2 [Freedman, Mindel, 20041,

цитомегаловирус [Lin, Warren, Lazzeroni, 2002; Salomon, 1997] и другие. В отсутствии высокоэффективной комплексной антиретро-вирусной терапии летальный исход наступает в течение 7-10 лет после инфицирования | Jaffar S., 2004].

Следует особо отметить тот факт, что цитомеголовирусная инфекция (ЦМВ-инфекция) является одной из основных причин заболеваемости и смертности у пациентов с нарушениями функций иммунной системой [Lin D.Y., 2002]. Известно, что цитомегаловирусом (ЦМВ) инфицировано до 90% взрослого городского населения, однако у здоровых людей эта инфекция обычно протекает бессимптомно. При ослабленном иммунитете этот вирус представляет серьезную угрозу для жизни пациентов, особенно у больных СПИДом, реципиентов трансплантации органов, а также у новорожденных с врожденной ЦМВ инфекцией. ЦМВ способен проникать через плаценту и инфицировать плод, что ведет к мертворождению и врожденным уродствам [Pereira, L., 2011].

Анти-ЦМВ лекарственные средства, которые в настоящий момент используются в клинике для лечения ЦМВ-инфекции, включают ганцикло-вир, цидофовир и фоскарнет. Однако их использование в клинике сопровождается множеством нежелательных эффектов. В частности, эти препараты проявляют заметную токсичность, имеют низкую биодоступпость и при длительной терапии возникают резистентные варианты вируса [Bcdard, J., 1999].

Степень разработанности темы. На сегодняшний день, пег эффективного лекарственного средства, способного полностью удалить вирус из организма. Несмотря на то, что разработаны различные лекарственные препараты, которые позволяют продлить и улучшить качество жизни ВИЧ-инфицированных людей, ЦМВ инфекция остается серьезной проблемой для таких пациентов [Springer, К. L., 2004]. Следует также подчеркнуть, что особо остро стоит проблема создания противовирусных средств, способных одновременно подавлять репродукцию различных

вирусов, в частности ВИЧ-1 и ЦМВ. По этим причинам поиск новых высокоэффективных противовирусных средств является одной из важнейших и актуальных проблем современной фармации.

В настоящее время в комплексной терапии ВИЧ-инфекции и вызываемого ею синдрома приобретенного иммунодефицита (СПИД) широко применяются ненуклеозидные ингибиторы обратной транскриптазы (невирапин и эфавиренз) [Broder, 2010; Volberding, 2012]. Эти ингибиторы связываются с вирусным ферментом в гидрофобном «кармане», удаленном от активного центра обратной транскриптазы примерно на 10 Â. Следует отметить, что, несмотря на достаточно интенсивный поиск ненуклеозидных ингибиторов репликации ВИЧ-1, данная проблема продолжает оставаться в ряду наиболее актуальных и значимых. Это связано с относительно высокой токсичностью препаратов, а также с высокой изменчивостью вируса, которая обуславливает появление лекарственно-устойчивых его штаммов, особенно в ходе длительной терапии. Такие штаммы появляются вследствие мутаций аминокислотных остатков в гидрофобном «кармане» связывания ненуклеозидных ингибиторов. Наибольшей клинической значимостью обладают мутации K103N, Y181C, Y188L и некоторые другие. Даже единичные замены могут привести к резистентности высокой степени в отношении одного ингибитора или кросс-резистентности к ненуклеозидным ингибиторам [Menéndez-Arias, Betancor, Matamoros, 2011]. В этой связи поиск новых противовирусных препаратов, эффективных как в отношении диких штаммов, так и в отношении клинически наиболее важных мутантпых изолятов для лечения ВИЧ-инфекции и СПИД, является чрезвычайно актуальной задачей.

В последние годы были введены в клиническую практику препараты второго поколения - этравирин [Regina La, Coluccia, Silvestri, 2010; Croxtall, 2012] и рилпиривирин [Miller, 2011; Schafer, Short, 2012], которые обладают способностью подавлять репродукцию большинства штаммов вируса, устойчивых к действию невирапина и эфавиренза. Соответственно, они

предназначены для лечения больных, ранее получавших терапию препаратами первого поколения. Следует особо отметить, что уже к настоящему времени выявлены новые штаммы ВИЧ-1, обладающие заметно меньшей чувствительности в этравирину [Pereira-Vaz, Duque, 2012] и рилпиривирину [Nicot, 2012] . Кроме того, эти препараты также проявляют определенную токсичность и вызывают побочные эффекты у ряда пациентов. Следовательно, дальнейший поиск новых соединений, способных блокировать репродукцию ВИЧ различных штаммов, по-прежнему остается значимым.

Цели и основные задачи исследования. Целью настоящего диссертационного исследования является разработка на основе производных урацила новых противовирусных агентов, эффективно ипгибирующих репродукцию ВИЧ-1 и ЦМВ.

Для достижения поставленной цели необходимо было решить следующие задачи:

• разработать простой и эффективный метод синтеза хлорацетанили-дов, являющегося исходным для синтеза 2-(3-бензил-2,6-диоксо-1,2,3,6-тетрагидропиримидин-1 -ил)-А^-фенилацетамидов;

• разработать простые и эффективные методы синтеза 2-(3-бензил-2,6-диоксо-1,2,3,6-тетрагидропиримидин-1-ил)-А/г-фенилацетамидов и их изомерных аналогов - 2-(3-бензил-2,4~диокси-3,4-дигидропиримидин-1(2Я)-ил)-./У-фенилацетамидов;

• разработать методы синтеза 1-циннамил-производных З-бензил-урацила - ряда соединений, содержащих при атомах азота несимметричные заместители;

• разработать простой и эффективный метод синтеза 1-[со-(фенокси)-алкил]урацилов;

• изучить физико-химические и спектральные свойства синтезированных соединений;

• изучить противовирусную активность синтезированных соединений in vitro в отношении вирусспецифических ферментов и на клеточных культурах, на основе данных скрининга выявить основные закономерности структура-противовирусная активность.

Научная новизна. В результате проведенных исследований были открыты новые классы ненуклеозидных ингибиторов репродукции ВИЧ-1 и ЦМВ, в основе которых лежит ядро урацила.

Разработан новый способ синтеза хлорацетанилидов, отличающийся простотой и эффективностью от описанных в литературе методов.

Осуществлен синтез ранее не описанных в литературе 2-(3-бензил-2,6-диоксо-1,2,3,6-тетрагидропиримидин-1-ил)-А^-фенилацетамидов и их изомерных аналогов - 2-(3-бензил-2,4-диокси-3,4-дигидропиримидин-1(2//)-ил)-уУ-фенилацетамидов, являющихся потенциальными анти-ВИЧ-1 и анти-ЦМВ агентами.

Синтезированы новые анти-ВИЧ-1 агенты - 1-циннамил-производные 3 -бензилурацил а.

Разработаны условия и осуществлен синтез 1-[со-(фенокси)алкил|-урацилов путем конденсации 2,4-бис(триметилсилилокси)пиримидинов с 1-бром-со-(фенокси)алканами.

Обнаружено, что некоторые 2-(3-бензил-2,6-диоксо-1,2,3,6-тетрагидро-пиримидин-1-ил)-А^-фенилацетамиды проявляют мощную анти-ЦМВ активность в культуре HEL клеток, в то время как их структурные изомеры - 2-(3-бензил-2,4-диокси-3,4-дигидропиримидин-1(2//)-ил)-А^-фенилацетамиды активны в отношении ВИЧ-1 как в культуре МТ-4 клеток, так и в отношении ОТ ВИЧ-1.

Показано, соединения ряда 1-циннамил-З-бензилурацила являются эффективными ингибиторами репродукции ВИЧ-1 в культуре МТ-4 клеток и ОТ ВИЧ-1 как дикого типа, так и некоторых клинически важных мутантных вариантов ОТ. Кроме того, найдено, что соединения данного ряда проявляют заметную активность в отношении ЦМВ в культуре HEL клеток.

Найдено, что 1-[со-(фенокси)алкил]-производные урацила являются мощными ингибиторами репродукции ЦМВ в культуре HEL клеток.

Теоретическая и практическая значимость. Теоретическая значимость. Осуществлен синтез 56 новых производных урацила, содержащих различные заместители при атомах азота. Все целевые соединения исследованы в ФГБУН Институте молекулярной биологии им. В.А. Энгельгардта РАН (ИМБ РАН) (Москва) с целью выявления ингибиторной активности в отношении вирусного фермента обратной транкриптазы (ОТ) ВИЧ, и в Pera Интитуте Медицинских Исследований (Левен, Бельгия) для выявления противовирусной активности на клеточных культурах в отношении широкого ряда ДНК- и РНК-содержащих вирусов.

На основании скрининга и обнаруженных закономерностей структура-активность в ряду новых производных урацила выявлены структуры, которые в ближайшем будущем могут послужить для дальнейшего дизайна соединений на основе урацила, обладающих мощной противовирусной активностью, с целыо создания на их основе отечественных лекарственных средств для лечения ВИЧ-инфекции и СПИД, а также ЦМВ инфекции.

Практическая значимость. На основании результатов исследования составлено информационное письмо «Синтез и противовирусная активнос ть N-бензилзамещенных урацилов и их аналогов» (протокол № 2 от 12.04.2013 г.), материалы которого внедрены Волжским политехническим институтом (филиалом) ФГБОУ ВПО «ВолгГТУ» для проведения научных исследований и синтезу новых соединений гетероциклического ряда студентами и аспирантами кафедры химии и общей химической технологии (акт внедрения от 14.05.2013 г.).

Результаты диссертационного исследования внедрены в ФГБУП Институте молекулярной биологии им. В.А. Энгельгардта РАН (Москва) для проведения научных исследований в лабораториях института (акт внедрения № 12312-9311 от 06.09.2013 г.), а так же включены в материалы лекций и

используются в учебных и научно-исследовательских процессах кафедры общей и органической химии ГБОУ ВПО ВолгГМУ РФ.

Методология и методы исследования. На основе тщательного анализа литературных данных о строении и закономерности структура-противовирусная активность ряда известных пенуклеозидных ингибиторов обратной транскриптазы были выявлены структурные особенности данных соединений и разработана общая концепция создания новых ненуклеозидиых ингибиторов. Опираясь на данную концепцию, определены этапы синтеза целевых соединений, целесообразность проведения которого подтверждена методом компьютерного моделирования с использованием пакета ирофамм AutoDock Vina 1.1.2. Выбор оптимальных методов синтеза целевых соединений осуществлен в соответствии с поставленными задачами с учетом анализа источников релевантной научной литературы.

При проведении диссертационного исследования были использованы современные методы очистки и разделения сложных смесей, основанные на тонкослойной хроматографии с использованием пластин с закрепленным слоем сорбента и препаративной колоночной хроматографии. Для доказательства строения синтезированных целевых соединений использовались современные спектральные методы — 'Н и 13С ЯМР спектроскопия и различные варианты масс-спектрометрии, включающие методы электронного удара и масс-спектрометрию высокого разрешения.

Положения, выдвигаемые на защиту.

1. Некоторые 2-(3-бензил-2,6-диоксо-1,2,3,6-тетрагидропиримидип-1 -hji)-/V-фенилацетамиды проявляют мощную высокоселективную анти-1I.MB активность в культуре HEL клеток.

2. 2-(3-Бензил-2,4-диокси-3,4-дигидропиримидин-1(2Я)-ил)-Лг-фенилацетами-ды демонстрируют высокую активность в отношении ВИЧ-1 как в культуре МТ-4 клеток, так и в отношении ОТ ВИЧ-1.

3. 1-Циннамил-производные 3-бепзилурацила являются эффективными ингибиторами репродукции ВИЧ-1 в культуре МТ-4 клеток и ОТ ВИЧ-1 как

дикого типа, так и некоторых клинически важных мутантных вариантов ОТ, а также проявляют заметную ингибиторную апти-ЦМВ активность в культуре НЕЬ клеток.

4. 1-[ю-(Фенокси)алкил]-производные урацила показывают мощную апти-ЦМВ активность в культуре НЕЬ клеток.

Степень достоверности и апробация результатов. Достоверность результатов исследования определяется выбором методов, обеспечивающих получение надежных и однозначных результатов. Основные фрагменты диссертационной работы докладывались и обсуждались на IV Всероссийском научно-практическом семинаре молодых ученых с международным участием «Современные проблемы медицинской химии. Направленный поиск новых лекарственных средств» (Волгоград 2012), ежегодных научных конференциях Волгоградского государственного медицинского университета (2011-2012). Материалы диссертационной работы отражены в 9 публикациях: 3 статьи в иностранных журналах, включенных в перечень ВАК, 4 статьи и 2 тезисов.

Объем и структура диссертации. Диссертация изложена на 131 странице, состоит из введения, литературного обзора, 4 глав экспериментальных исследований, заключения, списка литературы. Работа иллюстрирована 40 рисунками и содержит 12 таблиц. Список литературы включает 184 наименования, из которых 175 из иностранных источников.

и

ГЛАВА 1 ЛИТЕРАТУРНЫЙ ОБЗОР

Этиологическим агентом синдрома приобретенного иммунодефицита, или СПИД является вирус иммунодефицита человека (ВИЧ), от которой по всему миру умерло более чем 20 миллионов человек [Gallo, Montagnier, 2002, 2003]. В настоящее время, насчитывается более 34 млн. ВИЧ-инфицированных людей, что ставит ВИЧ-инфекцию в один ряд с самыми страшными пандемиями в человеческой истории. Несмотря на все усилия ВОЗ по профилактике и лечению СПИД в некоторых странах, в том числе и в России, наблюдается рост заболевания [Programme on HIV/AIDS (UNAIDS) -UNAIDS World AIDS Day Report, 2011]. В частности, в некоторых регионах России темпы распространения ВИЧ с 2006 года выросли на 700 %.

Общее число россиян, инфицированных ВИЧ, зарегистрированных в Российской Федерации до 31 марта 2012 г. составило 665 590 человек (по данным, сообщенным на 30 мая 2012 г.), в том числе 5 968 детей в возрасте до 15 лет. На конец 2011 г. было зарегистрировано 650 165 инфицированных ВИЧ россиян (рисунок 1).

Общее количество ВИЧ- Нов"е СЛучаи ВИЧ"

инфицированных инфицирования

62385

2005 2006 2007 2008 2009 2010 2011 2012

2005 2006 2007 2008 2009 2010 2011

Рисунок 1 - Количество ВИЧ-инфицированных в России за 2005 2012 года (по данным Федерального научно-методического Центра по профилактике и борьбе со СПИДом)

За 2011 г. территориальными центрами по профилактике и борьбе со СПИД было сообщено о 62 385 новых случаях ВИЧ-инфекции среди граждан

Российской Федерации (в 2010 г. было сообщено о 58 187, 2009 г. - 58 300, в 2008 г. - 54 475 новых случаев). Показатель заболеваемости в 2011 г. составил 43,6 на 100 тыс. населения. В течение трех месяцев 2012 г. (за которое имеются полные данные, за исключение сведений по г. Москва) было сообщено о 15 425 новых случаях ВИЧ-инфекции, (за первые 3 мес. 2011 г. было зарегистрировано 14 892 новых случаев) [Справка: ВИЧ-инфекция в Российской Федерации в 2012 г., 2012].

В Российской Федерации ВИЧ-инфекция поражает преимущественно молодое население: за весь период наблюдения у 66 % эта инфекция была диагностирована в возрасте до 30 лет. Среди мужчин в возрасте 30-34 лег инфицированные ВИЧ составляли 2,2%, а среди женщин в возрасте 25-34 лег был 1% инфицированных.

По данным федерального государственного статистического наблюдения Минздравсоцразвития на конец 2011 года численность ВИЧ-положительных больных в РФ составила 546 237 человек, однако важно учитывать, что в Российской Федерации к этому моменту уже умерло 108 824 ВИЧ-инфицированных (по данным Роспотребнадзора). Что соответствует данным персонифицированного учета, согласно которым за весь период наблюдения к концу 2011 г. было зарегистрировано более 650 тыс. случаев ВИЧ-инфекции. Только за 2011 г. численность больных ВИЧ-инфекцией увеличилась на 9,6%, а число новых случаев ВИЧ-инфекции выросло на 7% (в 2011 г. было выявлено 67 317 новых случаев ВИЧ-инфекции, а в 2010 г. - 62581 по данным Минздравсоцразвития). Число смертей среди инфицированных ВИЧ постоянно растет, в 2011 г. умерло 18 473 больных с ВИЧ-инфекцией, что па 16,3% больше, чем в 2010 г. (15 888) по данным Минздравсоцразвития.

Таким образом, в стране в 2011 г. наблюдалось ухудшение эпидемической ситуации по ВИЧ-инфекции. Сохранялся высокий уровень заболеваемости ВИЧ-инфекцией и не снижающиеся темпы прироста новых случаев заражения, увеличивалось общее число и число смертей ВИЧ-

инфицированных, активизировался выход эпидемии из уязвимых групп населения в общую популяцию.

Кроме губительного действия болезни для пациентов, ВИЧ-инфекция подрывает демографическую, экономическую, социальную и политическую стабильность [Gallo, Montagnier, 2002; Thurlow, Gow, George, 2009]. Борьба с эпидемией СПИДа, таким образом, имеет первостепенное значение для обеспечения экономической стабильности, а также для устранения разрушительного социального упадка [Thurlow, Gow, George, 2009].

Вирус иммунодефицита человека относят к семейству ретровирусов (Retroviridae), роду лентивирусов (Lentivirus). Международное научное название: Primate lentivirus group. Название Lentivirus происходит от латинского слова lente - медленный, что отражает одну из особенностей вирусов этой группы - медленную и неодинаковую скорость развития инфекционного процесса в макрооргапизме. Для лентивирусов характерен длительный инкубационный период [Encyclopedia of virology, 2008, Encyclopedia of Microbiology, 2009; Etienne, Delaporte, Peeters, 2011].

В роде лентивирусов различают 8 основных видов, один из которых HIV (Human immunodeficiency virus) - Вирус иммунодефицита человека (ВИЧ) [Etienne, Delaporte, Peeters, 2011; Maczulak, Ruskin, 2011; Worobcy, Han, 2004]. В природе ВИЧ существует в виде множества квазивидов, что связано с его высокой частотой генетических изменений в процессе репликации. При этом квазивиды являются одной таксономической единицей. Известны четыре типа ВИЧ:

- ВИЧ-1 - наиболее распространенная форма. Был открыт в 1983 году независимо в двух лабораториях: в Институте Пастера во Франции под руководством Люка Монтанье и в Национальном институте рака в США под руководством Роберта Галло [Etienne, Delaporte, Peeters, 2011; Gallo, 2002, 2006; Reynolds, Koning, 2012].

- ВИЧ-2. Был открыт в 1986 году. Генетически он очень близок к Т-лимфотропному вирусу макаков SIVmac, и в меньшей степени (около 60%) к вирусу ВИЧ-1. Известно, что ВИЧ-2 менее патогенен и передается с меньшей вероятностью, чем ВИЧ-1. Отмечено, что люди, инфицированные ВИЧ-2, обладают также слабым иммунитетом и к ВИЧ-1 [Encyclopedia of Microbiology, 2009; Etienne, Delaporte, Peeters, 2011; Gallo, Montagnier, 2002, 2003].

- ВИЧ-3 (ВИЧ-1 подтип О) - редкая разновидность, открытая в 1988 году. Не реагирует с антителами других известных групп и обладает значительными отличиями в структуре генома [Encyclopedia of virology, 2008; Etienne, Delaporte, Peeters, 2011; Sharp et al., 2001].

- ВИЧ-4 - редкая разновидность вируса, обнаруженная в 1986 году [Encyclopedia of virology, 2008; Sharp et al., 2001].

Несмотря на существование 4 типов ВИЧ, выделяют два основных типа ВИЧ-инфекции: ВИЧ-1 и ВИЧ-2 [Fleming, 2003; Gallo, 20061. Глобальная эпидемия ВИЧ-инфекции обусловлена распространением ВИЧ-1. ВИЧ-2 распространен преимущественно в Западной Африке. ВИЧ-3 и ВИЧ-4 не играют заметной роли в распространении эпидемии. Под термином ВИЧ, в основном, подразумевается ВИЧ-1 [Fleming, 2003; Ndour, Sow, 2000].

По внешнему виду вирионы ВИЧ представляют собой сферические частицы, диаметром около 100-130 нм. Строение зрелого вириопа ВИЧ представлено на рисунке 2.

Наружная оболочка вируса (суперкапсид), состоит из бимолекулярного слоя липидов, который имеет происхождение из клеточной мембраны клетки хозяина. В эту мембрану встроены рецепторные образования, стоящие из четырех молекул гликопротеииа gpl 20, которые нековалентно связаны с трансмембранными гликопротеинами gp41, встроенными во внешний слой липидной мембраны. Гликопротеин gp41 играет роль «якоря»,

удерживающего молекулы gpl20. С одной молекулой gp41 связаны 3-5 молекул gpl20, которые способны связываться с CD4 рецептором, что играет важную роль в процессе проникновения вируса в клетку. Так как мембрана имеет клеточное происхождение, то на ее поверхности и внутри нее сохраняется множество клеточных белков. Под наружной оболочкой располагается сердцевина вируса - нуклеоид (капсид), он имеет форму усеченного конуса. Промежуток между наружной вирусной мембраной и капсидом вируса заполнен матриксным белком р17. Внутри сердцевины располагаются две молекулы вирусной РНК, связанные с низкомолекулярными белками (р9 и р7) основного характера и вирусные ферменты: обратная транскриптаза, состоящая из двух субъединиц - р66/р51, протеаза - р22, интеграза - рЗ 1 [Fauci, 2003; Turner, Summers, 1999].

gpi20

Протеаза

Обратная транскриптаза

Липидная мембрана

Интеграза

Матриксные бепки

Рисунок 2 - Строение зрелого вириона ВИЧ

После попадания ВИЧ в организм, он «узнаёт» клетки-мишени, имеющие рецепторы С04 (макрофаги, микроглии, Т-хелперы, дендритные и

клетки Лангерганса, эндотелиальные клетки и эпителиальные клетки желудочно-кишечного тракта) (рисунок 3) [Fauci, 2003; Turner, Summers, 1999]. Гликопротеин gpl20 прикрепляется к рецептору CD4 белка клетки-хозяина с участием со-рецепторов (CCR5 или CXCR4) [Groot, Welsch, Sattentau, 2008]. Со-рецептор приводит к конформационным изменениям в gpl20, что высвобождает трансмембранный gp41, который протыкает мембрану клетки-хозяина, после чего происходит слияние вирусной оболочки и мембраны клетки-хозяина и проникновение вирусного капсида в цитоплазму клетки-хозяина [Ren, 2008; Freed, 2001; Reynolds, Koning, 2012].

В цитоплазме под действием ферментов разрушается капсид, освобождая вирусную РНК и вирус-специфические ферменты (обратную транскриптазу, протеазу и интегразу).

Рисунок 3 - Цикл репродукции вируса в клетке [Reynolds, Koning, 2012]

Под действием обратной транскриптазы (ОТ) в процессе транскрипции вирусная РНК превращается в двухцепочечпую провирусную ДИК. Oioi фермент РНК- и ДНК-зависимой ДНК-полимеразы, при этом возможно образование комплементарной цепи ДНК из матрицы РНК, а также ДНК. После формирования гибридных нитей РНК:ДНК, нить РНК разрушается другим активным центром ОТ, РНКазой, т.е. происходит деградация цепи РНК в РНК:ДНК-гибриде [Sluis-Cremer, Arion, Parniak, 2000J. ОТ катализирует ДНК-зависимую ДНК полимеризацию, приводящую к образованию двухцепочечпой провирусной ДНК, кодирующей вирусный геном [Ren, 2008].

Образовавшаяся провирусная ДНК транспортируется в клеточное ядро и под действием вирусного фермента интегразы встраивается в геном хозяина [Freed, 2001; Reynolds, Koning, 2012]. В процессе транскрипции синтезируются вирусный геном РНК и мРНК.

Вирусная мРНК покидает ядро и начинается биосинтез вирусных белков на рибосомах, в том числе и нефункциональных полипрочеинов (Gag и GagPol), которые должны быть расщеплены вирусным ферментом протеазой на функциональные белки pi7, р24, р7 и pli, рбб, р32 вирусного генома соответственно [Wensing, Maarseveen van, Nijhuis, 2010]. Также идем биосинтез гликопротеинов gpl40 и gp41, которые созревают в аппарате Гольджи и эндоплазматическом ретикулуме. Созревшие клеточные компоненты транспортируются к поверхности клеточной мембраны, где происходит самосборка вируса и отпочкование зрелого вириона от клетки [Reynolds, Koning, 2012].

Сразу же после инфицирования, вирус начинает быстро размножатся, накапливаясь в лимфоидиых органах: тимусе, селезенке и лимфатических узлах, а в крови определяется высокий уровень вирусных частиц [Hollingsworth, Anderson, Fraser, 2008]. Число CD4+ Т-клеток в крови снижается на 20-40% в результате разрушения их вирусом, или апоптоза (запрограммированной гибели клеток), или в результате связывания частиц

ВИЧ с поверхностью клетки, что делает их уязвимыми к разрушению Т-киллерами [Dahl, Josefsson, Palmer, 2010; Reynolds, Koning, 20121. В результате этого клеточный иммунитет снижается. При достижении критического уровня количества CD4+ Т-лимфоцитов организм становится восприимчивым к оппортунистическим (условно-патогенным) инфекциям, возбудителями которых являются Mycobacterium avium [Karakousis, Moore, Chaisson, 2004], Cryptosporidium parvum [Amenta, Nogare, 1999], Pneumocystis carinii [Castro, 1998], Toxoplasma gondii [Contini, 2008; Pereira-Chioccola, Vidal, Su, 2009], Cryptococcus neoformans [Aronis, Santos, Goldani, 20111, Histoplasma capsulatum [Sophie, Blandine, 2011] и Candida albicans [Sweet, 1995], а также вирусы вариселла-зостер [Feller, Wood, Lemmer, 20071, герпеса простого типа 1 и 2 [Freedman, Mindel, 2004], цитомегаловирус (ЦМВ) [Lin, Warren, Lazzeroni, 2002; Salomon и др., 1997] и другие. В отсутствии высокоэффективной комплексной антиретро-вирусной терапии летальный исход наступает в течение 7-10 лет после инфицирования [AIDS and Other Manifestations of HIV Infection, 2004; Jaffar и др., 2004].

Следует особо отметить тот факт, что ЦМВ-инфекция является одной из основных причин заболеваемости и смертности у пациентов с нарушениями функций иммунной системой. Известно, что ЦМВ инфицировано до 90% взрослого городского населения, однако у здоровых людей эта инфекция обычно протекает бессимптомно [Sinclair, Sissons, 2006]. При ослабленном иммунитете этот вирус представляет серьезную угрозу для жизни пациентов, особенно у больных СПИДом [Вагосо, 2008; Jackson, Mason, Wills, 2011], реципиентов трансплантации органов [Nashan et al., 2012], а также у новорожденных с врожденной ЦМВ инфекцией [Pereira, 2011]. ЦМВ способен проникать через плаценту и инфицировать плод, что ведет к мертворождению и врожденным уродствам [Pereira, 2011]. Кроме того, исследования показали, что ЦМВ может быть причиной аутоиммунных расстройств [Toyoda-Akui et al., 2011], диабета [Hjelmesaeth et al., 20041,

Список литературы диссертационного исследования кандидат наук Парамонова, Мария Петровна, 2013 год

СПИСОК ЛИТЕРАТУРЫ

1. Гюнтер, X. Введение в курс спектроскопии ЯМР / X. Гюнтер. - М. : Мир, 1984.-478 с.

2. Дероум, Э. Современные методы ЯМР для химических исследований / Э. Дероум. - М. : Мир, 1992. - 403 с.

3. Жунке, А. Ядерный магнитный резонанс в органической химии / А. Жунке. - М. : Мир, 1974. - 176 с.

4. Ионин, Б.И. ЯМР-спектроскопия в органической химии / Б.И. Иопин, Б.А. Ершов. - Л. : Химия, 1983. - 272 с.

5. Николенко, Г.Н. Механизмы лекарственной устойчивости ВИЧ-1 к нук-леозидным и ненуклеозидным ингибиторам обратной транскриптазы / Т.Н. Николенко, А.Т. Котелкин, С.Ф. Орешкова // Молек. Биология. -2011.-Т. 45, № 1.-С. 108-126.

6. Новиков, М.С. Синтез 5-(ариламино)-1-бензилурацилов / М.С Новиков, А.А. Озеров // Химия гетероцикл. соединений. - 2005. - Т. 6. - С. 887892.

7. Поконова, Ю.В. Галоидэфиры. Способы получения, свойства, применение / Ю.В. Поконова. - М. : Химия, 1966. - 340 с.

8. Сергеев, Н.М. Спектроскопия ЯМР / Н.М. Сергеев. - М. : Изд-во Москов. ун-та, 1981. - 280 с.

9. Справка: ВИЧ-инфекция в Российской Федерации в 2012 г. // Федеральный научно-методический Центр по профилактике и борьбе со СПИДом [Электронный ресурс]. - 2012. - Режим доступа: http://www.hivrussia.ru/stat/2012-3.shtml.

10. AIDS and Other Manifestations of HIV Infection / ed. by P. Gary, M. Wormser. - Amsterdam : Elsevier Inc., 2004. - 1000 p.

11. Amenta, M. Intestinal protozoa in HIV-infected patients: effect of rifaximin in Cryptosporidium parvum and Blastocystis hominis infections / M. Amenta, H. Nogare // J. Chemother. - 1999. - Vol. 11, № 5. - P. 391-395.

12. Anderson, A.C. Winning the arms race by improving drug discovery against mutating targets / A.C. Anderson // ACS Chem. Biol. - 2012. - Vol. 7, № 2. -P. 278-288.

13. Aronis, M. Disseminated Histoplasma capsulatum and Cryptococcus neoformans Co-Infection in Patients with AIDS / M. Aronis, R. Dos Santos, L. Goldani // Mycopathologia. - 2011. - Vol. 172, № 3. - P. 233-236.

14. Auwerx, J. The phenylmethylthiazolylthiourea nonnucleoside reverse transcriptase (RT) inhibitor MSK-076 selects for a resistance mutation in the active site of human immunodeficiency virus type 2 RT / J. Auwerx // J. Virol. - 2004. - Vol. 78, № 14. - P. 7427-7437.

15. Balzarini, J. Current Status of the Non-nucleoside Reverse Transcriptase Inhibitors of Human Immunodeficiency Virus Type 1 / J. Balzarini // Curr. Top. Med. Chem. - 2004. - Vol. 4, № 9. - P. 921-944.

16. Baroco, A.L. Gastrointestinal cytomegalovirus disease in the immunecomp-romised patient / A.L. Baroco // Curr. Gastroenterol. Rep. - 2008. - Vol. 10, №4.-P. 409-416.

17. Bedard, J. Comparative study of the anti-human cytomegalovirus activities and toxicities of a tetrahydrofuran phosphonate analogue of guanosine and cidofovir / J. Bedard, S. May, M. Lis // Antimicrob. Agents Chemother. -1999. - Vol. 43, № 3. - P. 557-567.

18. Bellamy, F.D. Selective reduction of aromatic nitro compounds with stannous chloride in non acidic and non aqueous medium / F.D. Bellamy, K. Ou // Tetrahedron Lett. - 1984. - Vol. 25, № 8. - P. 839-842.

19. Bethune, M. Non-nucleoside reverse transcriptase inhibitors (NNRTIs), their discovery, development, and use in the treatment of HIV-1 infection: a review of the last 20 years (1989-2009) / M. Bethune // Antiviral Res. - 2010. -Vol. 85, № l.-P. 75-90.

20. Bissantz, C. A medicinal chemist's guide to molecular interactions / C. Bissantz, B. Kuhn, M. Stahl // J. Med. Chem. - 2010. - Vol. 53, № 14. - P. 5061-5084.

21. Bollini, M. Computationally-guided optimization of a docking hit to yield catechol diethers as potent anti-HIV agents. / M. Bollini // J. Med. Chem. -2011.-Vol. 54, №24.-P. 8582-8591.

22. Bowser, J.R. Cleavage of silicon-nitrogen bonds by acid chlorides: an unusual synthetic route to amides / J.R. Bowser, P.J. Williams, K. Kurz // J. Org. Chem. - 1983. - Vol. 48, № 22. - P. 4111-4113.

23. Broder, S. The development of antiretroviral therapy and its impact on the HIV-1/AIDS pandemic / S. Broder // Antiviral Res. - 2010. - Vol. 85, № 1. -P. 1-18.

24. Browne, D. Synthetic spectroscopic models related to coenzymes and base pairs. II. Evidence for intramolecular base-base interactions in dinucleotide analogs / D. Browne, J. Eisinger, N. Leonard // J. Am. Chem. Soc. - 1968. -Vol. 90, № 26. - P. 7302-7323.

25. Byrnes, E.W. New antiarrhythmic agents. 1. Primary alpha-amino anilides / E.W. Byrnes // J. Med. Chem. - 1979. - Vol. 22, № 10. - P. 1171-1176.

26. Caplar, V. Bis-adeninyl and bis-uracilyl hexadiyne derivatives of nucleoba-ses / V. Caplar, M. Zinic // Tetrahedron Lett. - 1995. - Vol. 36, № 25. - P. 4455-4458.

27. Caposio, P. The role of cytomegalovirus in angiogenesis / P. Caposio, S.L. Orloff, D.N. Streblow // Virus Res. - 2011. - Vol. 157, № 2. - P. 204-211.

28. Castro, M. Treatment and prophylaxis of Pneumocystis carinii pneumonia / M. Castro // Semin. Respir. Infect. - 1998. - Vol. 13, № 4. - P. 296-303.

29. Chrisp, P. Foscarnet. A review of its antiviral activity, pharmacokinetic properties and therapeutic use in immunocompromised patients with cytomegalovirus retinitis / P. Chrisp, S.P. Clissold // Drugs. - 1991. - Vol. 41, № l.-P. 104-129.

30. Clercq, E. De. Therapeutic potential of HPMPC as an antiviral drug / E. De Clercq // Rev. Med. Virol. - 1993. - Vol. 3, № 2. - P. 85-96.

31. Clercq, E. De. The role of non-nucleoside reverse transcriptase inhibitors (NNRTIs) in the therapy of HIV-1 infection / E. De Clercq // Antiviral Res. -

1998. - Vol. 38, № 3. - P. 153-179.

32. Clercq, E. De. Perspectives of non-nucleoside reverse transcriptase inhibitors (NNRTIs) in the therapy of HIV-1 infection / E. De Clercq // Farmaco. -

1999.-Vol. 54, № 1-2.-P. 26-45.

33. Clercq, E. De. Antiviral drugs in current clinical use / E. De Clercq // J. Clin. Virol. - 2004. - Vol. 30, № 2. - P. 115-133.

34. Clercq, E. De. Non-nucleoside reverse transcriptase inhibitors (NNRTIs): past, present, and future / E. De Clercq // Chem. Biodiversity. - 2004. -Vol. 1, № 1. - P. 44-64.

35. Clercq, E. De. The design of drugs for HIV and IICV / E. De Clercq // Nat. Rev. Drug Discov. - 2007. - Vol. 6, № 12.-P. 1001-1018.

36. Clercq, E. De. A 40-Year Journey in Search of Selective Antiviral Chemotherapy / E. De Clercq // Annu. Rev. Pharmacol. Toxicol. — 2011.— Vol. 51. - P. 1-24.

37. Contini, C. Clinical and diagnostic management of toxoplasmosis in the immunocompromised patient / C. Contini // Parassitologia. - 2008. - Vol. 50, № l.-P. 45-50.

38. Croxtall, J.D. Etravirine: a review of its use in the management of treatment-experienced patients with FIIV-1 infection / J.D. Croxtall // Drugs. - 2012. -Vol. 72, № 6. - P. 847-869.

39. Dahl, V. HIV reservoirs, latency, and reactivation: prospects for eradication / V. Dahl, L. Josefsson, S. Palmer // Antiviral Res. - 2010. - Vol. 85, № 1. - P. 286-294.

40. Das, K. Roles of conformational and positional adaptability in structure-based design of TMC125-R165335 (etravirine) and related non-nucleoside reverse

transcriptase inhibitors that are highly potent and effective against wild-type and drug-resistant HIV-1 varian / K. Das // J. Med. Chem. - 2004. - Vol. 47, № 10.-P. 2550-2560.

41. Deak, G. A new type of anticonvulsant: l-aryl-3-oxotetrahydroisoquinolines / G. Deak, L. Hazai, L. Sterk // J. Med. Chem. - 1977. - Vol. 20, № 11. - P. 1384-1388.

42. Dodean, R.A. Synthesis and heme-binding correlation with antimalarial activity of 3,6-bis-(co-N,N-diethylaminoamyloxy)-4,5-difluoroxanthone / R.A. Dodean//Bioorg. Med. Chem. - 2008. - Vol. 16, № 3. - P. 1174-1183.

43. Draminski, M. Strucrural analogues of 5,6-tetramethyleneuracil ribosides -inhibitors of enzymes participating in nucleic acid synthesis / M. Draminski, E. Frass, J. Greger // Coll. Czech. Chem. Commun. - 1985. - Vol. 50, № 1. -P. 280-285.

44. Effland, R.C. Synthesis of l,4-benzodiazepino[4,5-<f][l,4]benzoxazepines / R.C. Effland, G.C. Helsley, J.J. Tegeler // J. Heterocyclic Chem. - 1982. -Vol. 19, №3.-P. 537-539.

45. Encyclopedia of microbiology / ed. by M. Schaechter. - 3rd ed. - Boston : Academic Press, 2009. - 1024 p.

46. Encyclopedia of virology / ed. by W.J. Mahy, M.H. Van Regenmortel. -London : Academic Press, 2008. - 624 p.

47. Etienne, L. Origin and Emergence of HIV/AIDS // Genetics and Evolution of Infect. Diseases / L. Etienne, E. Delaporte. - 1st ed. - Amsterdam : Elsevier Inc., 2011.-P. 689-710.

48. Familiar, O. Inhibitory activity against Mycobacterium tuberculosis thymidine monophosphate kinase of acyclic nucleoside analogues with a distal imidazoquinolinone / O. Familiar, H. Munier-Lehmann // Eur. J. Med. Chem.-2010.-Vol. 45, № 12.-P. 5910-5918.

49. Fauci, A. HIV and AIDS: 20 years of science / A. Fauci // Nat. Med. 2003. - Vol. 9, № 7. - P. 839-843.

50. Faulds, D. Ganciclovir / D. Faulds, R.C. Heel // Drugs. - 1990. - Vol. 39, №4.-P. 597-638.

51. Feller, L. Herpes zoster infection as an immune reconstitution inflammatory syndrome in HIV-seropositive subjects: a review / L. Feller, N.H. Wood, J. Lemmer // Oral Surg. Oral Med. Oral Pathol. - 2007. - Vol. 104, № 4. - P. 455-460.

52. Fleming, P.L. The Epidemiology of HIV and AIDS // AIDS and Other Manifestations of HIV Infection / P.L. Fleming. - Boston : Academic Press, 2003.-P. 3-29.

53. Freed, E.O. HIV-1 Replication / E.O. Freed // Somat. Cell Mol. Genet. -2001.-Vol. 26, № 1-6.-P. 13-33.

54. Freedman, E. Epidemiology of herpes and HIV co-infection / E. Freedman, A. Mindel // J. HIV Ther. - 2004. - Vol. 9, № 1. - P. 4-8.

55. Gall-Istok, K. Synthesis of isoquinobenzodiazepinediones / K. Gall-Istok, L. Sterk, G. Toth, G. Deak // J. Heterocyclic Chem. - 1984. - Vol. 21, № 4. - P. 1045-1048.

56. Gallo, R.C. Historical essay. Prospects for the future / R.C. Gallo, L. Montagnier// Science. - 2002. - Vol. 298, № 5599. - P. 1730-1741.

57. Gallo, R.C. Historical essay. The early years of HIV/AIDS / R.C. Gallo // Science. - 2002. - Vol. 298, № 5599. - P. 1728-30.

58. Gallo, R.C. The discovery of HIV as the cause of AIDS. / R.C. Gallo, L. Montagnier // N. Engl. J. Med. - 2003. - Vol. 349, № 24. - P. 2283-2285.

59. Gallo, R.C. A reflection on HIV/AIDS research after 25 years / R.C. Gallo // Retrovirol. - 2006. - Vol. 3, № 1. - P. 72-94.

60. Genetics and Evolution of Infectious Diseases / ed. M. Tibayrenc. -Amsterdam : Elsevier, 2010. - 772 p.

61. Goux, C. Palladium(0)-catalysed allylation of uracils and thiouracils. Influence of the solvent on the regioselectivity of the allylation / C. Goux, S.

Sigismondi, D. Sinou // Tetrahedron. - 1996. - Vol. 52, № 28. - P. 95219534.

62. Gowda, B.T. !H and l3C NMR Spectral Studies on N-(/,£-Dichlorophenyl)-and N-(/,£-Dimethylphenyl)-acetamides and Substituted Acetamides / B.T. Gowda // Z. Naturforsch. - 2007. - Vol. 62. - P. 84-90.

63. Gray G.R. Anchimeric Assistance by Benzyloxy Groups and the Effect of Configuration on an Intramolecular Displacement Reaction of the Pentitols / G.R. Gray, F.C. Hartman // J. Org. Chem. - 1965. - Vol. 30, № 6. - P. 20202024.

64. Groot, F. Efficient FIIV-1 transmission from macrophages to T cells across transient virological synapses / F. Groot, S. Welsch, Q. Sattentau // Blood. -2008.-Vol. Ill, №9. -P. 4660^1663.

65. Grothe, W. Ueber die Einwirlcung von Kaliumsulfhydrat, Kaliumcyanid und Kaliumrhodanid auf Chloracetylanilide / W. Grothe // Arch. Pharm. - 1900. -Vol. 238, № 8.-P. 600-614.

66. ITartline, C.B. Inhibition of herpesvirus replication by a series of 4-oxo-dihydroquinolines with viral polymerase activity / C.B. Hartline, S.L. Williams-Aziz, N.L. Kushner // Antiviral Res. - 2005. - Vol. 65, № 2. - P. 97-105.

67. Hiller, S.A. Pyrimidine nucleoside analogues. 5-Substituted 1-(1,3-dihydroxypropyl-2)uracils / S.A. Hiller, D.E. Zarin, R.A. Zhuk // Nucleic Acids Res. - 1976. - Vol. 3, № 3. - P. 721-728.

68. Hjelmesaeth, J. Asymptomatic cytomegalovirus infection is associated with increased risk of new-onset diabetes mellitus and impaired insulin release after renal transplantation / J. Hjelmesaeth // Diabetologia - 2004. - Vol. 47, №9.-P. 1550-1556.

69. Hollingsworth, T.D. HIV-1 transmission, by stage of infection / T.D. Hollingsworth, R.M. Anderson, C. Fraser // J. Infect. Dis. - 2008. - Vol. 198, №5.-P. 687-693.

70. Holy, A. Synthesis of (3-hydroxy-2-phophonylmethoxypropyl) derivatives of heterocyclic bases / A. Holy, I. Rosenberg // Collect. Czech. Chem. Commun.- 1989.-Vol. 57, №4.-P. 2470-2501.

71. Hopkins, A.L. Design of non-nucleoside inhibitors of HIV-1 reverse transcriptase with improved drug resistance properties / A.L. Hopkins // J. Med. Chem. - 2004. - Vol. 47, № 24. - P. 5912-5922.

72. Hromatka, O. Uber die Synthese des 2,3,4,8-Tetrahydrobenzoxepino-[5,4,3-ef]-l,4-benzodiazepin-3-ons / O. Hromatka, M. Knollmuller, M. Foroutan-Rad // Monatsh. Chem. - 1974. - Vol. 105, № 5. - P. 1057-1066.

73. Isono, Y. Synthesis of l-benzyl-3-(3,5-dimethylbenzyl)uracil derivatives with potential anti-PIIV activity / Y. Isono, N. Sakakibara, P. Ordonez // Antivir. Chem. Chemother. - 2011. - Vol. 22, № 2. - P. 57-65.

74. Jackson, S.E. Human cytomegalovirus immunity and immune evasion / S.E. Jackson, G.M. Mason, M.R. Wills // Virus Res. - 2011. - Vol. 157, № 2. - P. 151-160.

75. Jaffar, S. The natural history of HIV-1 and HIV-2 infections in adults in Africa: a literature review / S. Jaffar // Bull. World Health Organ. - 2004. -Vol. 82, № 6. - P. 462-469.

76. Jewell, N.A. Nucleoside reverse transcriptase inhibitors and HIV mutagenesis / N.A. Jewell, R. Chen, R. Raices // J. Antimicrob. Chemother. - 2003. -Vol. 52, №4.-P. 547-550.

77. Jochmans, D. Novel HIV-1 reverse transcriptase inhibitors / D. Jochmans // Virus Res.-2008.-Vol. 134, № 1-2.-P. 171-185.

78. Kamal, A. DNA binding potential and cytotoxicity of newly designed pyrrolobenzodiazepine dimers linked through a piperazine side-armed-alkane spacer / A. Kamal,, D.R. Reddy, E. Laxman // Bioorg. Med. Chem. - 2006. -Vol. 14, №2.-P. 385-394.

79. Karakousis, P.C. Mycobacterium avium complex in patients with HIV infection in the era of highly activc antiretroviral therapy / P.C. Karakousis, R.D. Moore, R.E. Chaisson // Lancet. - 2004. - Vol. 4, № 9. - P. 557-565.

80. Kelley, J.L. Irreversible enzyme inhibitors. 202. Candidate active-site-directed irreversible inhibitors of 5-fluoro-2'-deoxyuridine phosphorylase from Walker 256 rat tumor derived from l-benzyl-5-(3-ethoxybenzyl)uracil / J.L. Kelley, B.R. Baker // J. Med. Chem. - 1982. - Vol. 25, № 5. - P. 600603.

81. Kertesz, D.J. Discovery of piperidin-4-yl-aminopyrimidines as HIV-1 reverse transcriptase inhibitors. N-benzyl derivatives with broad potency against resistant mutant viruses / D.J. Kertesz // Bioorg. Med. Chem. Lett. - 2010. -Vol. 20, № 14.-P. 4215-4218.

82. Kim, D.H. Clinical efficacy of long-term low dose acyclovir for VZV infection prophylaxis after allogeneic peripheral blood stem cell transplantation / D.H. Kim // Biol. Blood Mar. Transplant. - 2007. - Vol. 13, №2.-P. 127-131.

83. Kim, S. A New Convenient Synthesis of Hydantoin Derivatives by the Phase-Transfer Method / S. Kim, M. Kwon // Synthesis. - 1982. - Vol. 1982, № 9. - P. 795-796.

84. Kimura, T. Hypnotic action of N3-substituted arabinofuranosyluracils on mice / T. Kimura // Chem. Pharm. Bull. - 2001. - Vol. 49, № 1. - P. 111 -113.

85. Kizuka, H. Adrenoceptor antagonist activity of bivalent ligands. Diamide analogs of practolol / LI.Kizuka, R.N. Hanson // J. Med. Chem. - 1987. -Vol. 30, №4.-P. 722-726.

86. Kotani, T. Highly selective aldose reductase inhibitors. 3. Structural diversity of 3-(arylmethyl)-2,4,5-trioxoimidazolidineacetic acids / T. Kotani // J. Med. Chem. - 1997. - Vol. 40, № 5. - P. 684-694.

87. Kumar, S. Heterocalixarenes. 1. Calix[2]uracil[2]arene: Synthesis, X-ray Structure, Conformational Analysis, and Binding Character / S. Kumar, D. Paul, M.S. Hundal // J. Org. Chem. - 1999. - Vol. 64, № 21. - P. 7717-7726.

88. Kundu, N.G. Studies on uracil derivatives and analogues. Part 8. A non-catalytic method for the conversion of uracil derivatives into dihydrouracil derivatives / N.G. Kundu // Perkin Trans. - 1985. - № 12. - P. 1295-1302.

89. Latxague, L. Synthesis of unsaturated silicon analogues of acyclonucleosi-des / L. Latxague, J. Thibon, G. Deleris // Tetrahedron Lett. - 1998. - Vol. 39, №23.-P. 4025-4028.

90. Liang, Y. Access to oxetane-containing psico-nucleosides from 2-methyleneoxetanes: a role for neighboring group participation? / Y. Liang // J. Org. Chem. - 2011. - Vol. 76, № 24. - P. 9962-9974.

91. Lin, D. Cytomegalovirus retinitis after initiation of highly active antiretroviral therapy in HIV-infected patients: natural history and clinical predictors / D. Lin, J. Warren, L. Lazzeroni // Retina. - 2002. - Vol. 22, № 3. - P. 268-277.

92. Lin, W.O. 8,9-Methylenedioxy-3,4-dihydro-benzotriazocin-2(lH)-ones / W.O. Lin, E. Souza Coutinho // Monatsh. Chem. - 1983. - Vol. 114, № 11.-P. 1231-1235.

93. Lofgren, N. Studies on Local Anesthetics XI / N. Lofgren, C. Tegner, R. Bonnichsen // Acta Chem. Scand. - 1955. - Vol. 9. - P. 493-496.

94. Lopez, F.J. Synthesis, pharmacology and pharmacokinetics of 3-(4-Aryl-piperazin-l-ylalkyl)-uracils as uroselective alA-antagonists / F.J. // Bioorg. Med. Chem. Lett.-2003.-Vol. 13,№11.-P. 1873-1878.

95.Lozano, A.E. Synthesis of Aromatic Polyisophthalamides by in Situ Sily-lation of Aromatic Diamines / A.E. Lozano, J. de Abajo, J.G. de la Campa // Macromolecules. - 1997. - Vol. 30, № 8. - P. 2507-2508.

96.Maczulak, A.E. Encyclopedia of Microbiology / A.E. Maczulak, R. Ruskin. -San Diego : Facts., 2011. - 858 p.

97. Malik, V. Regioselective synthesis of 1-allyl- and 1-arylmethyl uracil and thymine derivatives / V. Malik, P. Singh, S. Kumar // Tetrahedron. - 2005. -Vol. 61, № 16.-P. 4009-4014.

98. Malik, V. Unique chlorine effect in regioselective one-pot synthesis of 1-alkyl-allyl-3-(o-chlorobenzyl)uracils: anti-HIV activity of selected uracil derivatives / V. Malik, P. Singh, S. Kumar // Tetrahedron. - 2006. - Vol. 62, №25.-P. 5944-5951.

99. Mansuri, M. l-(2-Deoxy-2-fluoro- beta - D-arabinofuranosyl)-5-ethyl-uracil. A highly selective antiherpes simplex agent / M. Mansuri, I. Ghazzouli // J. Med. Chem.- 1987.-Vol. 30, № 5.-P. 867-871.

100. Martelli, S. Synthesis and antineoplastic evaluations of 1,4-bis(aminoalkanamido)-9,10-anthracenediones / S. Martelli // J. Med. Chem. -1988.-Vol. 31, № 10.-P. 1956-1959.

101. Martinez, A. Recent strategies in the development of new human cytomegalovirus inhibitors / A. Martinez, A. Castro // Med. Res. Rev. - 2001. -Vol. 21, №3.-P. 227-244.

102. Maruyama, T. Synthesis and antiviral activity of 1,3-disubstituted uracils against HIV-1 and HCMV / T. Maruyama, S. Kozai // Antivir. Chemother. -2003. - Vol. 14, № 5. - P. 271-279.

103. Maruyama, T. Antiviral activity of 3-(3,5-dimethylbenzyl)uracil derivatives against HIV-1 and HCMV / T. Maruyama // Nucleosid. Nucleotid. Nucleic Acids.-2007.-Vol. 26, № 10-12.-P. 1553-1558.

104. Menendez-Arias, L. HIV-1 reverse transcriptase connection subdomain mutations involved in resistance to approved non-nucleoside inhibitors / L. Menendez-Arias, G. Betancor, T. Matamoros // Antiviral Res. - 2011. -Vol. 92, №2.-P. 139-149.

105. Mercorelli, B. Early inhibitors of human cytomegalovirus: state-of-art and therapeutic perspectives / B. Mercorelli, D. Lembo, A. Loregian // Pharmacol. Ther.-2011.-Vol. 131, №3.-P. 309-329.

106. Meth-Cohn, O. A versatile new synthesis of quinolines and related fused pyridines. Part 8. Conversion of anilides into 3-substituted quinolines and into quinoxalines / O.Meth-Cohn, B. Tarnowski, A. Robinson // Perkin Trans. -1981.-№ 8-P. 1537-1546.

107. Miller, C.D. Rilpivirine: a new addition to the anti-HIV-1 armamentarium / C.D. Miller, J. Crain, B. Tran // Drugs Today. - 2011. - Vol. 47, № 1. - P. 515.

108. Miwa, N. Comparative efficacy of acyclovir and vidarabine on the replication of varicella-zoster virus / N. Miwa // Antiviral Res. - 2005. - Vol. 65, № l.-P. 49-55.

109.Moreno-Manas, M. Palladium-catalyzed allylation of pyrimidine-2,4-diones (uracils) and of 6-membered heterocyclic ambident sulfur nucleophiles / M. Moreno-Manas, R. Pleixats, M. Villarroya // Tetrahedron. - 1993. - Vol. 49, №7.-P. 1457-1464.

1 lO.Muraglia, E. Tetrazole thioacetanilides: potent non-nucleoside inhibitors of " WT HIV reverse transcriptase and its K103N mutant / E. Muraglia // Bioorg. Med. Chem. Lett. - 2006. - Vol. 16, № 10. - P. 2748-5272.

111.Nashan, B. Review of cytomegalovirus infection findings with mammalian target of rapamycin inhibitor-based immunosuppressive therapy in de novo renal transplant recipients / B. Nashan // Transplantation - 2012. - Vol. 93, № 11.-P. 1075-1085.

112.Ndour, M. AIDS caused by IIIV1 and HIV2 infection: are there clinical differences? Results of AIDS surveillance 1986-1997 at Fann Flospital in Dakar, Senegal / M. Ndour, P. Sow // Trop. Med. Int. Health. - 2000. -Vol. 5,№ 10.-P. 687-691.

113.Neumeyer, J.L. Isoquinolines. 5. Synthesis and antiarrhythmic activity of benzylisoquinoline derivatives / J.L. Neumeyer // J. Med. Chem. - 1977. -Vol. 20, № 7. - P. 894-898.

114.Nicot, F. Minority variants associated with resistance to HIV-1 nonnucleoside reverse transcriptase inhibitors during primary infection / F. Nicot // J. Clin. Virol.-2012.-Vol. 55, №2.-P. 107-113.

115.Novikov, M.S. The Silyl Method for the Synthesis of 1[2-(Phenoxy)ethyl]uracils / M.S. Novikov, A.A. Ozerov // Chem. Heterocycl. Compd. - 2005. - Vol. 41, № 7. - P. 905-908.

116.Novikov, M.S. l-[2-(2-Benzoyl- and 2-benzylphenoxy)ethyl]uracils as potent anti-HIV-1 agents / M.S Novikov // Bioorg. Med. Chem. - 2011. - Vol. 19, № 19.-P. 5794-5802.

117.Nowick, J. Molecular recognition in micelles: the roles of hydrogen bonding and hydrophobicity in adenine-thymine base-pairing in SDS micelles / J. No-wick, S. Chen, G. Noronha // J. Am. Chem. Soc. - 1993. - Vol. 115, № 17. -P. 7636-7644.

118.0'Meara, J. Scaffold hopping in the rational design of novel HIV-1 nonnucleoside reverse transcriptase inhibitors / J. O'Meara // Bioorg. Med. Chem. Lett. - 2007. - Vol. 17, № 12. - P. 3362-3366.

119.0gilvie, K.K. Uracil analogues of the acyclonucleoside 9-[[2-hydroxy-l-(hydroxymethyl)ethoxy]-methyl]guanine (BIOLF-62) / K.K. Ogilvie // Can. J. Chem.-1984.-Vol. 62, № 1.-P. 16-21.

120.0ien, N.L. Broad-spectrum antiherpes activities of 4-hydroxyquinoline carboxamides, a novel class of herpesvirus polymerase inhibitors / N.L. Oi-en // Antimicrob. Agents Chemother. - 2002. - Vol. 46, № 3. - P. 724-730.

121 .Oishi, Y. Novel synthesis of high molecular weight aramids from N-silylated aromatic diamines and aromatic diacid chlorides / Y. Oishi, M. Kakimoto, Y. Imai // Macromolecules. - 1987. - Vol. 20, № 3. - P. 703-704.

122.Pauwels, R. New non-nucleoside reverse transcriptase inhibitors (NNRTIs) in development for the treatment of LIIV infections / R. Pauwels // Curr. Opin. Pharmacol. - 2004. - Vol. 4, № 5. - P. 437-446.

123.Pearson, R.G. Hard and soft acids and bases / ed. by R.G. Pearson. -Stroudsburg : Dowden, Hutchinson & Ross, 1973. - 480 p.

124.Pereira, L. Have we overlooked congenital cytomegalovirus infection as a cause of stillbirth? / L. Pereira // J. Infect. Dis. - 2011. - Vol. 203, № 11. - P. 1510-1512.

125.Pereira-Chioccola, V. Toxoplasma gondii infection and cerebral toxoplasmosis in HIV-infected patients / V. Pereira-Chioccola, J. Vidal, C. Su // Future Microbiol. - 2009. - Vol. 4, № 10. - P. 1363-1379.

126.Pereira-Vaz, J. Prevalence of etravirine resistance associated mutations in HIV-1 strains isolated from infected individuals failing cfavirenz: comparison between subtype В and non-B genetic variants / J. Pereira-Vaz, V. Duque // J. Med. Virol.-2012.-Vol. 84, №4.-P. 551-554.

127.Perez, M. Synthesis, binding affinity and intrinsic activity of new anilide derivatives of serotonin at human 5-HT1D receptors / M. Perez // Eur. J. Med. Chem.- 1997.-Vol. 32, №2.-P. 129-134.

128.Perno, C. Overcoming resistance to existing therapies in HIV-infected patients: the role of new antiretroviral drugs / C. Perno, G. Moyle, M. Schechter // J. Med. Virol. - 2008. - Vol. 80, № 4. - P. 565-576.

129.Phadtare, S. Synthesis of Nl-(4-hydroxy-l,2-butadien-l-yl)thymine an analog of З'-deoxythymidine / S. Phadtare, J. Zemlicka // J. Org. Chem. - 1989. -Vol. 54, № 15. - P. 3675-3679.

130.Programme on HIV/AIDS (UNAIDS) - UNAIDS World AIDS Day Report [Электронный ресурс]. - Geneva, 2011. - Режим доступа: http://www.woiidaidscampaign.org/2011/11 /unaids-world-aids-day-report-2011/.

131.Rajeswari, S. A new synthesis of amides from acyl fluorides and N-silylamines / S. Rajeswari, R.J. Jones, M.P. Cava // Tetrahedron Lett. - 1987. - Vol. 28, № 43. - P. 5099-5102.

132.Reddy, P.S. A New Synthesis of 2-Aryl-2H-Pyrazino[2,l-B]quinazolin-3,6[lH,4H]-diones / P.S. Reddy, C. Nagaraju // Synth. Commun. - 1991. -Vol. 21, №2.-P. 173-181.

133.Regina, G. La. Looking for an active conformation of the future HIV type-1 non-nucleoside reverse transcriptase inhibitors / G. La Regina, A. Coluccia, R. Silvestri // Antivir. Chem. Chemother. - 2010. - Vol. 20, № 6. - P. 213— 237.

134.Ren, J. Phenylethylthiazolylthiourea (PETT) Non-nucleoside Inhibitors of HIV-1 and HIV-2 Reverse Transcriptases Structural And Biochemical Analyses / J. Ren, J. Diprose, R. Esnouf// J. Biol. Chem. - 2000. - Vol. 275, № 8.-P. 5633-5639.

135.Ren, J. Structural mechanisms of drug resistance for mutations at codons 181 and 188 in HIV-1 reverse transcriptase and the improved resilience of sccond generation non-nucleoside inhibitors / J. Ren // J. Mol. Biol. - 2001. - Vol. 312, №4.-P. 795-805.

136.Ren, J. Structural basis for drug resistance mechanisms for non-nucleoside inhibitors of HIV reverse transcriptase / J. Ren, D.K. Stammers // Virus Res. -2008.-Vol. 134, № 1-2.-P. 157-170.

137.Ren, J. Structural basis for the improved drug resistance profile of new generation benzophenone non-nucleoside HIV-1 reverse transcriptase inhibitors / J. Ren //J. Med. Chem. - 2008. - Vol. 51, № 16.-P. 5000-5008.

138.Reynolds, C. In search of a treatment for HIV - current therapies and the role of non-nucleoside reverse transcriptase inhibitors (NNRTIs) / C. Reynolds, C. de Koning // Chem. Soc. Rev. - 2012. - Vol. 41, № 13. - P. 4657-4670.

139.Roberts, J. The accuracy of reverse transcriptase from HIV-1 / J. Roberts, K. Bebenek, T. Kunkel // Science. - 1988. - Vol. 242, № 4882. - P. 1171-1173.

140.Robins, M.J. Nucleic acid related compounds. Convenient and high-yield syntheses of N-[(2-hydroxyethoxy)methyl] heterocycles as "acyclic

nucleoside" analogues / M.J. Robins, P.W. Hatfield // Can. J. Chem. - 1982. -Vol. 60, №5.-P. 547-553.

141.Rudkevich, D.M. Calixarene Salenes: A Bifunctional Receptor for NaH2PO.i / D.M. Rudkevich, W. Verboom, D.N. Reinhoudt // J. Org. Chem. - 1994. -Vol. 59, № 13. - P. 3683-3686.

142.Salomon, N. Clinical features and outcome of HIV-related cytomegalovirus pneumonia / N. Salomon, T. Gomez // AIDS - 1997. - Vol. 11, № 3. - P. 319-324.

143.Sauter, F. Synthese neuer Derívate des 2-Amino-4,5,6,7-tetrahydro-benzothiophen-3-carbonitrils: basische Substitutions-produkte und anelliertc Thieno-[l,2,4]-triazolopyrimidine / F. Sauter, P. Stanety // Monatsh. Chem. -1975.-Vol. 106, № 5.-P. 1111-1116.

144.Schafer, J.J. Rilpivirine, a novel non-nucleoside reverse transcriptase inhibitor for the management of HIV-1 infection: a systematic review / J.J Schafer, W.R. Short //Antivir. Ther. - 2012. -Vol. 17, №8.-P. 1495-1502.

145.Sharp, P.M. The origins of acquired immune deficiency syndrome viruses: where and when? / P.M. Sharp // Phil. Trans. R. Soc. - 2001. - Vol. 356, № 1410.-P. 867-876.

146.Shimizu T. Synthesis of N3-Substituted Uridine and Related Pyrimidine Nucleosides and Their Antinociceptive Effects in Mice / T. Shimizu // Chem. Pharm. Bull.-2005.-Vol. 53, № 3. - P. 313-318.

147.Sinclair, J. Latency and reactivation of human cytomegalovirus / J. Sinclair, P. Sissons // J. Gen. Virol. - 2006. - Vol. 87, № 7. - P. 1763-1779.

148.Singh, H. A Facile Synthesis of monosubstituted and Unsymmetrically 1,3-Disubstituted Uracils / H. Singh, P. Agarwal, S. Kumar // Synthesis. - 1990. -Vol. 1990, №6.-P. 520-522.

149.Skaric, V. Synthetic routes to thiazolo pyrimidin-7-ones via l-allyl-2-thiouracil / V. Skaric, A. Cizmek // Perkin Trans. - 1984. - № 7. - P. 22212224.

150.Sluis-Cremer, N. Molecular mechanisms of HIV-1 resistance to nucleoside reverse transcriptase inhibitors (NRTIs) / N. Sluis-Cremer, D. Arion, M.A. Parniak//Cell. Mol. Life Sci. - 2000.-Vol. 57, № 10.-P. 1408-1422.

151. Sluis-Cremer, N. Mechanisms of inhibition of HIV replication by non-nucleoside reverse transcriptase inhibitors / N. Sluis-Cremer, G. Tachedjian // Virus Res. - 2008. - Vol. 134, № 1-2.-P. 147-156.

152.Smith, I.L. Clinical Failure of CMV Retinitis With Intravitreal Cidofovir Is Associated With Antiviral Resistance / I.L. Smith // Arch. Ophthalmol. -1998.-Vol. 116, №2.-P. 178.

153.Snip, E. Gel formation properties of a uracil-appended cholesterol gelator and cooperative effects of the complementary nucleobases / E. Snip, K. Koumoto, S. Shinkai // Tetrahedron. - 2002. - Vol. 58, № 43. - P. 8863-8873.

154.Soltani Rad, M.N. One-pot synthesis of N-alkyl purine and pyrimidine derivatives from alcohols using Tslm: a rapid entry into carboacyclic nucleoside synthesis / M.N. Soltani Rad, A. Khalafi-Nezhad, S. Behrouz // Tetrahedron. - 2008. - Vol. 64, № 8. - P. 1778-1785.

155.Sophie, M. Disseminated histoplasmosis with cutaneous lesions in an HIV patient / M. Sophie, B. Blandine // Eur. J. Dermatol. - 2011. - Vol. 21, № 1. -P. 128-138.

156.Springer, K.L. Cytomegalovirus infection in the era of HAART: fewer reactivations and more immunity / K.L. Springer, A. Weinberg // J. Antimicrob. Chemother. - 2004. - Vol. 54, № 3. - P. 582-586.

157.Su, T. Nucleosides. Synthesis and antiviral effects of several l-(2-deoxy-2-fluoro-beta-D-arabinofuranosyl)-5-alkyluracils. Some structure-activity relationships / T. Su, K. Watanabe // J. Med. Chem. - 1986. - Vol. 29, № 1. -P. 151-154.

158.Suzuki, M. Synergistic antiviral activity of acyclovir and vidarabine against herpes simplex virus types 1 and 2 and varicella-zoster virus / M. Suzuki, T. Okuda, K. Shiraki // Antiviral Res. - 2006. - Vol. 72, № 2. - P. 157-161.

159.Sweeney, Z.K. Design of annulated pyrazoles as inhibitors of HIV-1 reverse transcriptase / Z.K. Sweeney // J. Med. Chem. - 2008. - Vol. 51, № 23. - P. 7449-7458.

160.Sweet, S. Candida albicans isolates from HIV-infected and AIDS patients exhibit enhanced adherence to epithelial cells / S. Sweet // J. Med. Microbiol. 1995. - Vol. 43, № 6. - P. 452-457.

161.Szmuszkovicz, J. An unusual rearrangement of a benzoxazepinone to an indoline / J. Szmuszkovicz, L.G. Laurian, T.A. Scahill // J. Org. Chem. -1986.-Vol. 51, №25.-P. 5001-5002.

162.Taddei, M. Aminosilanes in Organic Synthesis: Preparation of N,N'~ Disubstituted Putresceine Derivatives / M. Taddei, F. Tempesti // Synth. Commun.- 1985. -Vol. 15, № 11.-P. 1019-1024.

163.Thibon, J. Synthesis of Silicon Analogues of Acyclonucleotides Incorporate in Oligonucleotide Solid-Phase Synthesis / J. Thibon, L. Latxague, G. Dele-ris // J. Org. Chem. - 1997. - Vol. 62, № 14. - P. 4635-1642.

164.Thurlow, J. HIV/AIDS, growth and poverty in KwaZulu-Natal and South Africa: an integrated survey, demographic and economy-wide analysis / J. Thurlow, J. Gow, G. George // J. Int. AIDS Soc. - 2009. - Vol. 12. - P. 18-24.

165.Tjoeng, F. Einfache Darstellung von 2-Amino-to-(uracil-l-yl and thymin-1-yl)-n-alkansauren / F. Tjoeng, E. Breitmaier, G. Jung // Chem. Ber. - 1976. -Vol. 109, №7.-P. 2615-2621.

166.Tona, M. A comparative study on the photo-induced arylation of (3-dicarbonyl compounds by arylazosulfides and its use in the synthesis of methyl labeled 2-arylpropionic acids / M. Tona, F. Sanchez-Baeza, A. Messegucr // Tetrahedron. - 1994. - Vol. 50, № 27. - P. 8117-8126.

167.Toyoda-Akui, M. Association of an overlap syndrome of autoimmune hepatitis and primary biliary cirrhosis with cytomegalovirus infection / M. Toyoda-Akui // Int. J. Gen. Med. - 2011. - Vol. 4. - P. 397^102.

168.Trott, O. AutoDock Vina: improving the speed and accuracy of docking with a new scoring function, efficient optimization, and multithreading / O. Trott, A.J. Olson // J. Comput. Chem. - 2010. - Vol. 31, № 2. - P. 455-61.

169.Tucker, T.J. Discovery of 3-{5-[(6-amino-lH-pyrazolo[3,4-b]pyridine-3-yl)methoxy]-2-chlorophenoxy}-5-chlorobenzonitrile (MK-4965): a potent, orally bioavailable HIV-1 non-nucleoside reverse transcriptase inhibitor with improved potency against key mutant viruses / T.J. Tucker // J. Med. Chem. -2008. - Vol. 51, № 20. - P. 6503-6511.

170.Tucker, T.J. The design and synthesis of diaryl ether second generation HIV-1 non-nucleoside reverse transcriptase inhibitors (NNRTIs) with enhanced potency versus key clinical mutations / T.J. Tucker // Bioorg. Med. Chem. Lett. - 2008. - Vol. 18, № 9. - P. 2959-2966.

171.Turner, B.G. Structural biology of HIV / B.G. Turner, M.F. Summers // J. Mol. Biol. - 1999. - Vol. 285, № 1. - P. 1-32.

172.Vejdelek, Z. 4-(Aminoacylamido)-s-hydrindacenes and related compounds: Synthesis and pharmacological screening / Z. Vejdelek, J. Holubek, M. Protiva // Collect. Czech. Chem. Commun. - 1982. - Vol. 47, №> 12. - P. 3297-3305.

173.Vejdelek, Z. N-(Aminoacyl) and N-(aminoalkyl) derivatives of 4-cyclo-pentylaniline and N-ethyl-4-cyclopentylaniline; Synthesis and pharmacological screening / Z. Vejdelek, M. Bartosova, M. Protiva // Collect. Czech. Chem. Commun. - 1983. - Vol. 48, № l.-P. 156-162.

174.VoIberding, P. Sande's HIV/AIDS Medicine. Medical Management of AIDS 2013 / P. Volberding . - Boston : Saunders, 2012. - 596 p.

175.Wagner, P.J. Photochemistry of delta-haloketones: anchimeric assistance in triplet-stategamma - hydrogen abstraction and beta-elimination of halogen atoms from the resulting diradicals / P.J. Wagner, M.J. Lindst, J.II. Sedon // J. Am. Chem. Soc. - 1981.-Vol. 103, № 13.-P. 3842-3849.

176.Wainberg, M.A. 25 years of HIV-1 research - progress and perspectives / M.A. Wainberg, T. Jeang // BMC Med. - 2008. - Vol. 6. - P. 31-35.

177.Wang, G. Synthesis of AZT 5'-triphosphate mimics and their inhibitory effects on HIV-1 reverse transcriptase / G. Wang // J. Med. Chem. - 2004. -Vol. 47, № 27. - P. 6902-6913.

178. Weinberg, A. Mutations conferring foscarnet resistance in a cohort of patients with acquired immunodeficiency syndrome and cytomegalovirus retinitis / A. Weinberg, D.A. Jabs, S. Chou // J. Infect. Dis. - 2003. - Vol. 187, № 5. - P. 777-784.

179.Wensing, A.M. Fifteen years of HIV Protease Inhibitors: raising the barrier to resistance / A.M. Wensing, N.M. van Maarseveen, M. Nijhuis // Antiviral Res. - 2010. - Vol. 85, № 1. - P. 59-74.

180.Wittenburg E. Allcyl- and Silyl-Derivate des Thymins / E. Wittenburg // Chem. Ber. - 1966. - Vol. 99, № 7. - P. 2380-2390.

181.Wolfbeis, O.S. Synthesis of new reagents for the fluorescence dcrivatisation of thiols and alcohols / O.S. Wolfbeis, H. Mahod // Monatsh. Chem. - 1983. -Vol. 114, №5.-P. 599-604.

182.Worobey, M. The origins and diversification of HIV // Sande's HIV/ AIDS Medicine / M. Worobey, G. Han. - Amsterdam : Elsevier Inc., 2004. - 215 p.

183.Wu, F. Benzhydryl as an efficient selective nitrogen protecting group for uracils / F. Wu, M.G. Buhendwa, D.F. Weaver // J. Org. Chem. - 2004. Vol. 69, №26.-P. 9307-9309.

184.Zhou, Y.F. Association between prior cytomegalovirus infection and the risk of restenosis after coronary atherectomy / Y.F. Zhou // N. Engl. J. Med. -1996. - Vol. 335, № 9. - P. 624-630.