Молекулярно-биологическая и структурная характеристика миокарда крыс при гиперхолестеринемии и введении верапамила тема диссертации и автореферата по ВАК РФ 03.03.04, кандидат наук Южик, Екатерина Игоревна

• Южик, Екатерина Игоревна
• кандидат наук
• 2013

Оглавление диссертации кандидат наук Южик, Екатерина Игоревна

ОГЛАВЛЕНИЕ

ОГЛАВЛЕНИЕ

СПИСОК УСЛОВНЫХ СОКРАЩЕНИЙ

ВВЕДЕНИЕ

ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ

Глава 1. МЕДИКО-БИОЛОГИЧЕСКИЕ АСПЕКТЫ АТЕРОСКЛЕРОТИЧЕСКОГО ПРОЦЕССА: МЕХАНИЗМЫ, МОДЕЛИРОВАНИЕ И КОРРЕКЦИЯ

1.1. Современные концепции патогенеза атеросклероза

1.2. Морфофункциональные аспекты атеросклеротического процесса

1.3. Медико-биологические аспекты моделирования

атеросклеротического процесса. Молекулярные механизмы

1.4. Фармакологическая коррекция гиперхолестеринемии и атерогенных повреждений: возможности восстановления структуры и метаболизма сердечной мышцы

1.5. Резюме

СОБСТВЕННЫЕ ИССЛЕДОВАНИЯ

Глава 2. МАТЕРИАЛ И МЕТОДЫ ИССЛЕДОВАНИЯ

2.1. Характеристика животных и экспериментальных моделей гиперхолестеринемии

2.2. Биохимические показатели крови

2.3. Метод щелочной диссоциации предварительно фиксированной в формалине ткани

2.4. Методы микроскопического анализа миокарда

2.5. Методы морфометрического и стереологического анализа

2.6. Оценка экспрессии генов ЯуЯ2 и 8ЕЯСА2а в миокарде крыс методом ОТ-ПЦР в реальном времени

2.7. Статистическая обработка

2.8. Резюме

Глава 3. ОБЩАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА ЭКСПЕРИМЕНТАЛЬНЫХ ГРУПП И БИОХИМИЧЕСКИЕ ПОКАЗАТЕЛИ СЫВОРОТКИ КРОВИ ПРИ

МОДЕЛИРОВАНИИ ГИПЕРХОЛЕСТЕРИНЕМИИ И ВВЕДЕНИИ ВЕРАПАМИЛА

3.1. Общая характеристика животных

3.2. Биохимические показатели сыворотки крови крыс при моделировании гиперхолестеринемии и введении верапамила

3.3. Резюме

Глава 4. СТРУКТУРНАЯ РЕОРГАНИЗАЦИЯ МИОКАРДА КРЫС ПРИ МОДЕЛИРОВАНИИ ГИПЕРХОЛЕСТЕРИНЕМИИ И ВВЕДЕНИИ ВЕРАПАМИЛА

4.1. Морфологические изменения миокарда крыс при моделировании гиперхолестеринемии и введении верапамила

4.2. Иммуногистохимический анализ пролиферативной активности кардиомиоцитов при моделировании гиперхолестеринемии и введении верапамила

4.3. Морфометрический и стереологический анализ миокарда крыс при моделировании гиперхолестеринемии и введении верапамила

4.4. Количественная оценка популяции кардиомиоцитов в сердце при моделировании хронической гиперхолестеринемии и введении верапамила

4.5. Резюме

Глава 5.ОЦЕНКА ЭКСПРЕССИИ ГЕНОВ ЯУК2 И 8ЕЯСА2А В МИОКАРДЕ КРЫС ПРИ МОДЕЛИРОВАНИИ

ГИПЕРХОЛЕСТЕРИНЕМИИ И ВВЕДЕНИИ ВЕРАПАМИЛА

Резюме

Глава 6. СТРУКТУРНАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА И МОЛЕКУЛЯРНЫЕ МЕХАНИЗМЫ ГИПЕРХОЛЕСТЕРИНОВЫХ ПОВРЕЖДЕНИЙ

МИОКАРДА (ОБСУЖДЕНИЕ РЕЗУЛЬТАТОВ ИССЛЕДОВАНИЯ)

ВЫВОДЫ

СПИСОК ЛИТЕРАТУРЫ

СПИСОК УСЛОВНЫХ СОКРАЩЕНИЙ

ИГХ - иммуногистохимия ИЛ - интерлейкин ИНФ - интерферон

ЛПВП - липопротеины высокой плотности

ЛПЛ - липопротеинлипаза

ЛПНП - липопротеины низкой плотности

ЛПОНП - липопротеины очень низкой плотности

ОТ - обратная транскрипция

ПЦР - полимеразная цепная реакция

ФИО - фактор некроза опухоли

ЭПР - эндоплазматический ретикулум

СЕТР- белок, транспортирующий эфиры холестерина

ЬСАТ- лецитин-холестерин ацилтрансфераза

ЬОЫ1- рецептор липопротеинов низкой плотности

МАРК- митоген-активируемая протеинкиназа

РРАЯ- ядерный рецептор-пролифератор пероксисом

РС8К- протеин-конвертаза субтилизин/кексин

ЯуЯ - рианодиновый рецептор

БЕЯСА - саркоплазматическая Са2+-АТФаза

Введение диссертации (часть автореферата) на тему «Молекулярно-биологическая и структурная характеристика миокарда крыс при гиперхолестеринемии и введении верапамила»

ВВЕДЕНИЕ

Актуальность темы. Гиперхолестеринемия является распространенной причиной сердечно-сосудистых патологий в человеческой популяции [Климов А.Н., 1977; Сох R.A., Garcia-Paimieri Iví.R., 1990; Ivlann D.L., 2002; Cole J.E. et al., 2010]. Изучение проблемы гиперхолестеринемии и атероскле-ротического процесса имеет длительную историю [Ignatowski А.С., 1908; Anitschkow N., Chalatow S., 1913; Duguid J.B., 1946; Zilversmit B.A., 1973; Kunitomo M. et al., 1986], однако по-прежнему остается актуальным. Гиперхолестеринемия приводит к структурно-функциональным перестройкам в сердце и развитию сердечной недостаточности [Семенова JI.A. и др., 1985; Непомнящих Л.М., 1991]. Морфогенез и механизмы холестеринового повреждения миокарда, в отличие от повреждений сосудов [Лысова Н.Л. и др., 2007; Соловьева Н.А. и др., 2008; Рагино Ю.И. и др., 2008, 2011; Соловьева Н.А., Лысенко А.И., 2010; Shah Р.К., 2002, 2003], мало изучены. Понимание процессов формирования компенсаторно-приспособительного ответа на тканевом и клеточном уровнях помогает выяснению закономерностей развития общих патологических процессов и позволяет решать частные задачи восстановления функции поврежденного миокарда.

Анализ литературы дает представление о комплексной природе холестериновых повреждений сосудов и сердца, затрагивающих различные функциональные системы организма, в том числе иммунную систему [Климов А.Н. и др., 2003; Нагорнев В.А. и др., 2007; Cole J.E. et al., 2010; Santos M.J., Fonseca J.E., 2010; Luczak M. et al., 2011], что создает дополнительные сложности при исследовании данной патологии. Особенности липидного обмена у крыс [Cullen P. et al., 2003; Xiangdong L. et al., 2011] позволяют изучать токсическое воздействие избыточного содержания холестерина в крови на миокард в отсутствие ишемии и вызванных ею метаболических нарушений в кардиомиоцитах.

В выяснении причин сократительной недостаточности сердца большую

роль играют методы молекулярной биологии и морфологии. Повышенный

2+

уровень холестерина в крови влияет на Са -сигналинг в кардиомиоцитах через изменение экспрессии белков, вовлеченных в транспорт кальция [Alvarez Е. et al., 2010; Luo T.Y. et al., 2004], a также изменяя функциональность ионных каналов, модулируя мембранный потенциал и активность ионных об-

менников [Luo T.Y. et al., 2004; D'Aranzo N. et al., 2011; Deng W. et al., 2012]. Нарушение Ca -сигналинга меняет электрофизиологические характеристики кардиомиоцитов - потенциал действия, плато потенциала действия; появляются осцилляции в работе Na+- и К+-ионных каналов [Noble D., Noble P.J., 2006; Ceylan-Isik A.F. et al., 2011; Liang S. et al., 2012; Rozanski G.J., 2012], что обусловливает формирование аритмогенной активности и снижение сократительной функции сердца.

В свою очередь, изменения сократительной функции кардиомиоцитов в результате модификации кальциевого обмена обусловливают развитие комплекса структурных перестроек мышечных клеток сердца, отражающих их функционирование в измененных условиях регуляции сократительной активности. Анализ морфофункциональных изменений миокарда при развитии гиперхолестеринемии должен включать не только характеристику структурной реорганизации кардиомиоцитов, выяснение типов их повреждения и форм гибели, но также и возможные изменения их пролиферативной активности и потенциал развития компенсаторно-приспособительных реакций. В конечном итоге интенсивность процессов гибели и регенераторной (в том числе, и пролиферативной) активности кардиомиоцитов в условиях гиперхолестеринемии определяет особенности ремоделирования миокарда, оценка которых имеет непосредственное отношение к прогнозу состояния, обратимости структурных перестроек и выбору способов коррекции атерогенных повреждений миокарда.

Одним из основных подходов к коррекции атеросклеротических повреждений органов и тканей в настоящее время является применение препаратов и биоактивных соединений (статинов, фибратов, секвестрантов желчных кислот, соЗ-жирных кислот и т. п.), снижающих уровень холестерина в крови. Применение препаратов и химических соединений, модулирующих активность ионных каналов, потенциал действия сарколеммы и сопряжение процесса сокращения-расслабления, определяется симптомами нарушений сердечной деятельности и связано, как правило, с лечением осложнений ате-росклеротического процесса, когда структурная реорганизация миокарда может носить необратимый характер.

Верапамил - блокатор кальциевых каналов, широко используемый при лечении гипертонии, коронарной болезни сердца и аритмии [Кулешова Э.В.,

1999; Ргошшеуег в. е1 а1., 2012; МПЬег§ Р. е1 а1., 2012)]. В последнее время появляются данные и о целесообразности использования верапамила для коррекции атерогенных повреждений сердца [УегБап О. е1 а1., 2009; 8а1аЬе1 Т.К. е1 а!., 2012]. Однако эти данные основаны преимущественно на статистическом анализе клинических данных, в то время как механизмы действия верапамила изучены недостаточно, что сужает область его применения и не позволяет предупредить нежелательные побочные эффекты. Использование верапамила в экспериментальной модели позволит изучить вклад внутриклеточных токов Са2+ в повреждение кардиомиоцитов при экспериментальной гиперхол естеринемии.

Цель исследования - изучить характер структурной реорганизации миокарда и изменений экспрессии мРНК белков, регулирующих внутриклеточный транспорт Са2+ в кардиомиоцитах, при моделировании хронической гиперхолестеринемии и введении верапамила.

Для достижения этой цели были поставлены следующие задачи:

1. Изучить характер структурной реорганизации миокарда крыс при моделировании хронической гиперхолестеринемии и введении верапамила.

2. Изучить динамику изменений общей численности кардиомиоцитов в сердце и субпопуляций кардиомиоцитов при моделировании хронической гиперхолестеринемии и введении верапамила.

3. С помощью иммуногистохимических методов изучить пролифера-тивную активность кардиомиоцитов при моделировании хронической гиперхолестеринемии и введении верапамила.

4. Изучить характер изменений экспрессии мРНК белков, регулирующих внутриклеточный транспорт Са2+ в кардиомиоцитах, при моделировании хронической гиперхолестеринемии и введении верапамила.

Научная новизна. Впервые с помощью комплексного морфологического, биохимического и молекулярно-биологического анализа проведено изучение характера структурной реорганизации миокарда, пролиферативной активности кардиомиоцитов, изменений их общей численности в сердце крыс, а также изменений экспрессии мРНК ЯуИ2 и 8ЕЯСА2а в миокарде при моделировании хронической гиперхолестеринемии (в течение 64 сут) и введении верапамила. Показано, что морфологические изменения миокарда при содержании крыс на атерогенной диете с экзогенным холестерином или с

мерказолилом носят сходный характер (преобладание кардиомиоцитов с ли-тическими изменениями, выраженное полнокровие вен и капилляров, интер-стициальный отек, диффузный фиброз, гипертрофия и гиперплазия гладко-мышечных клеток в интрамуральиых артериях) и усиливаются по мере увеличения сроков цитопатического воздействия.

Впервые установлено, что введение верапамила способствует уменьшению выраженности литических изменений кардиомиоцитов и фибропла-стических реакций стромы с сохранением более выраженного диффузного фиброзирования стромы у крыс, получавших с кормом экзогенный холестерин.

Впервые показано, что морфофункциональные изменения миокарда при развитии гиперхолестеринемии и гипертриглицеридемии сопровождаются усилением пролиферативной активности кардиомиоцитов (индекс мечения ядер кардиомиоцитов Кл-67 повышен в 14-17 раз по сравнению с контролем через 30 сут эксперимента). Впервые установлено, что введение верапамила способствует более выраженному повышению пролиферативной активности кардиомиоцитов.

Впервые установлено, что содержание крыс на атерогенной диете с экзогенным холестерином первоначально приводит к уменьшению (на 17%) доли одноядерных и увеличению (на 35%) доли многоядерных кардиомиоцитов с инверсией этих показателей в более поздние сроки. Введение верапамила приводит к нормализации доли многоядерных клеток за счет уменьшения доли двуядерных кардиомиоцитов. Содержание крыс на атерогенной диете с мерказолилом не меняет соотношение субпопуляций кардиомиоцитов, при этом общая численность кардиомиоцитов через 64 сут уменьшается на 10%). Введение верапамила приводит к увеличению доли многоядерных кардиомиоцитов при сохранении уменьшенной общей численности кардиомиоцитов.

Впервые показано, что при содержании крыс на атерогенной диете с экзогенным холестерином или с мерказолилом в миокарде значительно уменьшается количество мРНК ЯуИ2 (в среднем на 70%>) и мРНК 8ЕЯСА2а (в среднем на 80%>). Введение верапамила способствует нормализации количества мРНК ЯуИ2 и 8ЕЯСА2а только при атерогенной диете с экзогенным холестерином.

Теоретическая и практическая значимость. Получены новые данные о характере структурной реорганизации миокарда, молекулярных механизмах нарушения сократительной функции кардиомиоцитов и их регенераторных стратегиях при развитии гиперхолестеринемии и введении верапамила, которые расширяют существующие представления о вариантах ремоделиро-вания и репаративной регенерации миокарда.

Установленное влияние верапамила на пролиферативную активность кардиомиоцитов, изменения общей численности клеток, соотношений одно-и многоядерных кардиомиоцитов, снижение выраженности литических повреждений клеток (цитопротекторный эффект), нормализация под его влиянием количества мРНК ЯуЯ2 и 8ЕЯСА2а в миокарде открывают новые перспективы использования данного препарата для оптимизации репаративных процессов миокарда при атерогенных кардиомиопатиях.

Основные положения, выносимые на защиту:

1. Атерогенная диета с введением экзогенного холестерина или мерка-золила обусловливает развитие гиперхолестеринемии и гипертриглицериде-мии у крыс, которые сопровождаются структурной реорганизацией миокарда, повышением пролиферативной активности кардиомиоцитов, изменениями общей численности кардиомиоцитов в сердце и пулов одно-, дву- и многоядерных клеток.

2. Введение верапамила существенно не влияет на уровень холестерина, но сопровождается достоверным увеличением уровня триглицеридов в сыворотке крови. Введение верапамила способствует уменьшению выраженности литических изменений кардиомиоцитов без выраженных изменений фибропластических реакций стромы, усилению пролиферативной активности кардиомиоцитов и увеличению доли многоядерных клеток.

3. Содержание крыс на атерогенной диете с экзогенным холестерином или с мерказолилом приводит к уменьшению в миокарде крыс Вистар количества мРНК ЯуЯ2 и 8ЕЯСА2а. Введение верапамила приводит к исчезновению статистических различий по количеству мРНК ЯуИ2 и 8ЕЯСА2а только при содержании на атерогенной диете с экзогенным холестерином.

Апробация работы. Результаты исследования представлены на 1-й Всероссийской научной конференции молодых ученых-медиков «Инновационные технологии в медицине XXI века» (Москва, 2012), XIX Российском

национальном конгрессе «Человек и лекарство» (Москва, 2012), IV Всероссийской научно-практической конференции с международным участием «Вопросы патогенеза типовых патологических процессов» (Новосибирск,

О Л 1 О ^ Нал7ии/л_гл^пс1'ЭГ\тэа'готтт_и/-\А,с //Т/"а »Л гтттгл гт/м^ттсг ОПТ О ч\ /'Л Ап^ггтзп О А 1 О Л

¿.v i J uv^w^wLiwivJiuiivm j mv uivw^^iivjiui ri/l ^ \J 1 // ^lnwivlJU)

Всероссийской конференции молодых ученых «Актуальные вопросы клинической и экспериментальной кардиологии» (Томск, 2013), 6-й Всероссийской конференции «Фундаментальные аспекты компенсаторно-приспособительных процессов» (Новосибирск, 2013), V Международной научно-практической конференции «Актуальные проблемы биологии, нанотехнологий и медицины» (Ростов-на-Дону, 2013), межлабораторной научной конференции в ФГБУ «Научно-исследовательский институт региональной патологии и па-томорфологии» СО РАМН (Новосибирск, 2013).

Публикации. По теме диссертации опубликовано 12 научных работ, из них 3 - в журналах по списку ВАК:

1. Южик Е.И., Лушникова Е.Л. Медико-биологические аспекты моделирования атеросклеротического процесса // Фундаментальные исследования. - 2012. - № Ю (1). - С. 176 - 183.

2. Южик Е.И. Медико-биологические аспекты моделирования атеросклеротического процесса // 1-я Всероссийская научная конференция молодых ученых-медиков «Инновационные технологии в медицине XXI века». -Москва, 2012.-С. 193- 195.

3. Непомнящих Л.М., Лушникова Е.Л., Южик Е.И. Структурная реорганизация миокарда при гиперхолестеринемии // XIX Российский национальный конгресс «Человек и лекарство». - Москва, 2012. - С. 542 - 543.

4. Клинникова М.Г., Южик Е.И., Непомнящих Р.Д. Влияние экспериментальной гиперхолестеринемии на структурную реорганизацию миокарда // IV Всероссийская научно-практическая конференция с международным участием «Вопросы патогенеза типовых патологических процессов». - Новосибирск, 2012. - С. 115 - 116.

5. Непомнящих Л.М., Лушникова Е.Л., Карпова A.A., Непомнящих Р.Д., Южик Е.И. Закономерности структурной реорганизации аорты, коронарных артерий и кардиомиоцитов атеросклеротического сердца // IV Всероссийская научно-практическая конференция с международным участием «Вопросы патогенеза типовых патологических процессов». - Новосибирск,

2012.-С. 202-204.

6. Непомнящих Л.М., Южик Е.И., Клинникова М.Г., Карпова A.A. Кар-диотоксические эффекты гиперхолестеринемии // Научно-образовательный

rhnrwiv/f //Т^яг>импттг»т^мсг ОП1 0\\ _ 1\Л>»гч/-т>а ОП10 _ С 1 1 А

v j.» V^ J ATA > > » VM^f^f I 1/t i^V J. M// t i'XUViVUWj 1 I V t XX I •

7. Южик Е.И. Гиперхолестеринемия как фактор, индуцирующий ремо-делирование миокарда // Всероссийская конференция молодых ученых «Актуальные вопросы клинической и экспериментальной кардиологии». -Томск, 2013.-С. 118-119.

8. Южик Е.И. Массометрические показатели крыс при моделировании алиментарной гиперхолестеринемии // 6-я Всероссийская конференция «Фундаментальные аспекты компенсаторно-приспособительных процессов». - Новосибирск, 2013. - С. 194 - 195.

9. Южик Е.И., Лушникова Е.Л., Клинникова М.Г. Фармакологическая коррекция гиперхолестеринемии и атерогенных повреждений: возможности восстановления структуры и метаболизма сердечной мышцы // Фундаментальные исследования. - 2013. - № 7 (2). - С. 456 - 464.

10. Лушникова Е.Л., Непомнящих Л.М., Клинникова М.Г., Молодых О.П., Южик Е.И., Непомнящих Р.Д., Пичигин В.И. Пролиферативная активность кардиомиоцитов при хронической гиперхолестеринемии // Клеточные технологии в биологии и медицине. - 2013. - № 4. - С. 231 - 237.

11. Южик Е.И., Лушникова Е.Л. Исследование паренхиматозно-стромальных взаимоотношений в миокарде крыс в условиях экспериментальной гиперхолестеринемии и при сочетанном действии верапамила // Актуальные проблемы биологии, нанотехнологий и медицины: Материалы V Международной научно-практической конференции. - Ростов-на-Дону: Изд-во Южного фед. ун-та, 2013. - С. 147 - 148.

12. Южик Е.И., Лушникова Е.Л. Исследование экспрессии генов RyR и SERCA2A в миокарде крыс Вистар в условиях экспериментальной гиперхолестеринемии и при сочетанном действии верапамила // Актуальные проблемы биологии, нанотехнологий и медицины: Материалы V Международной научно-практической конференции. - Ростов-на-Дону: Изд-во Южного фед. ун-та, 2013. - С. 148 - 149.

ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ

Глава 1. МЕДИКО-БИОЛОГИЧЕСКИЕ АСПЕКТЫ

АТЕРОСКЛЕРОТИЧЕСКОГО ПРОЦЕССА: МЕХАНИЗМЫ, МОДЕЛИРОВАНИЕ И КОРРЕКЦИЯ

1.1. Современные концепции патогенеза атеросклероза

В основе атеросклеротического процесса лежит нарушение липидного обмена, что выражается в отложении липидов в виде отдельных очагов или бляшек во внутренней оболочке артерий преимущественно эластического типа с последующим реактивным развитием соединительной ткани, что приводит к уплотнению стенок артерий, сужению их просвета, нередко с образованием в них тромбов [Климов А.Н., Никульчева Н.Г., 1995, 1999]. Вследствие этого развиваются дистрофические, некротические и склеротические изменения в органах, снабжаемых пораженными артериями. Атеросклероз встречается не только как самостоятельный процесс, но и сочетается с гипертонической болезнью, сахарным диабетом, гипотиреозом, поэтому его можно отнести к самым распространенным заболеваниям человека. В большом количестве случаев (до 50%) атеросклероз проявляется как системное заболевание, при котором поражения не ограничиваются одним сосудистым бассейном, а носят мультифокальный характер [Барбараш О.Л. и др., 2011].

Длительное время атеросклеротический процесс протекает скрыто, и только спустя десятилетия появляются клинические признаки. Они зависят от локализации процесса и степени повреждения сосудистого русла. Поражение венечных артерий может привести к стенокардии, инфаркту миокарда или внезапной сердечной смерти (первичной остановке сердца). При поражении артерий мозга возникают транзиторные ишемические атаки или инсульт. Поражение атеросклеротическим процессом артерий нижних конечностей приводит к появлению перемежающейся хромоты и гангрены. Атеросклеротический процесс в почечных артериях приводит к развитию стойкой артериальной гипертензии. При поражении брыжеечных артерий появляются симптомы ишемии кишечника. Внешними признаками атеросклеротического процесса могут быть ксантомы, ксантелазмы и сенильная дуга на роговице.

По предложению Комитета экспертов Всемирной организации здравоохранения (Бюллетень ВОЗ, 1985), атеросклероз представляет собой «вариа-

бельную комбинацию изменений интимы артерий (в отличие от артериол), состоящую из очагового накопления липидов, сложных углеводов, крови и кровяных веществ, фиброзной ткани, кальциевых отложений, и связанную с изменениями в медии». Однако это определение отражает лишь морфологическую сущность процесса и не затрагивает патогенетических аспектов заболевания.

Существует несколько гипотез, объясняющих возникновение атеросклероза. Большинство из них сводится к повреждениям эндотелия сосудов (обусловленному действием механических, химических, инфекционных агентов), изменению липопротеинового профиля, повышенной активности иммунной системы (развитию иммунного воспаления) и неопластическим изменениям в стенках сосудов [КлимовА.Н., 1977; Дзизинский A.A., 1997; Титов В.Н., 2000; Рагино Ю.И. и др., 2009, 2011; Партигулова A.C., Наумов В.Г., 2010; Миклишанская C.B. и др., 2013; Cole J.E. et al., 2010; Santos M.J., Fonseca J.E., 2010; Luczak M. et al., 2011; Tuttolomondo A. et al., 2012]. Однако четкой картины патогенеза атеросклеротического процесса до сих пор нет.

Одна группа концепций ставит во главу угла липопротеины и некоторые белки (фибриноген) плазмы крови и что, таким образом, начало развития атеросклероза вызывается веществами, поступающими в артериальную стенку из крови. Наибольшее признание получили следующие теории:

1. Инфильтрационная теория, успешно развитая H.H. Аничковым и его учениками, основывается на положении, согласно которому большая часть энергетических потребностей артериальной стенки, особенно ее структур, лишенных сосудов (интимы, внутренней третьей меди) восполняется за счет липидов плазмы крови. Поэтому делается допущение, что плазменные липи-ды поступают в сосудистую стенку путем просачивания (инфильтрации) плазмы в направлении от эндотелия к адвентиции.

2. Длительные исследования иммунологической составляющей атеросклероза привели к возникновению аутоиммунной теории патогенеза этого заболевания [Климов A.M. и др., 1982, 2003]. Липопротеины обладают не только гетероантигенными, но и при некоторых условиях аутоантигенными свойствами. В организме против липопротеинов могут образовываться специфические аутоантитела и, в конечном счете, циркулирующие в крови аутоиммунные комплексы липопротеин-антитело.

Предполагается, что появление при гиперхолестеринемии аутоанти-генных свойств у липопротеинов связано с образованием новых аполипопро-теинов или с изменением конформации липопротеиновых частиц, перегруженных холестерином, или с появлением промежуточных липопротеинов на пути трансформации ЛПОНП в ЛПНП [Климов А.Н. и др., 2003; Климов А.Н., Денисенко А.Д., 2007; Нагорнев В.А. и др., 2007]. Некоторые авторы полагают, что именно модифицированные в результате перекисного окисления ЛПНП (мЛПНП) ответственны за формирование атеросклеротических поражений аорты и артерий [Нагорнев В.А., 1996; Нагорнев В.А., Яковлева O.A., 2001; Нагорнев В.А. и др., 2004; Нагорнев В.А., Мальцева C.B., 2005].

3. Теория проникновения липопротеинов в сосудистую стенку интакт-ными частицами [Климов А.Н., 1977]. Согласно этой теории плазменные ли-попротеины поступают в сосудистую стенку в виде неизмененных частиц либо через межэндотелиальные пространства, либо путем пиноцитоза, либо с помощью того и другого механизмов одновременно. В пользу этой теории свидетельствуют такие факты, как наличие в сосудистой стенке спектра липопротеинов, сходного с таковым в плазме крови (ЛПВП, ЛПНП и ЛПОНП), а так же других плазменных белков (альбумина, фибриногена, гамма глобулина и др.).

4. Теория проникновения продуктов распада липопротеинов в сосудистую стенку после расщепления липопротеинов эндотелиальной ЛПЛ была выдвинута В.A. Zilversmit (1973). Согласно основным положениям этой теории частицы ЛПОНП и хиломикронов на поверхности эндотелия артериальной стенки подвергаются воздействию со стороны фермента ЛПЛ, расщепляющей триглицеридную часть ЛПОНП и хиломикронов, в результате этого образуются продукты деградации липопротеидных частиц и хиломикронов, потерявшие триглицериды и тем самым обогатившиеся холестерином. Эти продукты деградации захватываются артериальной стенкой путем пиноцитоза, фильтрации, свободной диффузии или иным путем. Автор подчеркивает значение в патогенезе атеросклероза экзогенного холестерина и косвенно триглицеридов, основная масса которых находится в составе ЛПОНП.

5. Авторы следующей теории [Scow R.O. et al., 1976] о переносе липи-дов в артериальную стенку путем латеральной диффузии после расщепления хиломикронов и липопротеинов ЛПЛ утверждают, что на поверхности эндо-

телиальных клеток капилляров жировой ткани при действии фермента жировой ткани ЛПЛ происходит гидролиз триглицеридов, находящихся в хило-микронах. Образующиеся при этом моноглицериды, жирные кислоты и не-зтерифецированный холестерин поступают в обращенную в просвет сосуда эндотелиальную мембрану и далее перемещаются внутри мембраны по принципу диффузии. Поскольку мембрана окружает эндотелиоцит со всех сторон, то перемещающиеся путем латеральной диффузии липиды поступают к внутренней поверхности эндотелия, где соприкасаясь с мембраной перицитов, «передают» липиды на мембрану этих клеток, а затем на мембрану жировых клеток.

6. S. Dayton и S. Hashimoto (1970) разработали теорию проникновения холестерина из плазмы в аорту путем физико-химического обмена. Согласно их мнению плазменные липопротеины, не проникая в сосудистую стенку, передают неэтерифицированный холестерин на собственные липопротеины сосуда или другие акцепторы.

7. В основе макрофагальной теории лежит известное событие - увеличение при гиперхолестеринемии в крови и интиме сосудов количества нагруженных липидами макрофагов («пенистых клеток»). Высказывалась точка зрения, что такие макрофаги проникают из кровяного русла через межклеточные эндотелиальные пространства в субэндотелиальное пространство артерий, поставляя таким путем липиды и прежде всего холестерин [Климов А.Н., 1977].

8. Тромболипидная теория. Более 150 лет назад Rokitansky (1852) высказал точку зрения, что атеросклеротические бляшки состоят из веществ, циркулирующих в крови, и в первую очередь, из фибрина. J.B. Duguid (1946) и J.F. Mustard (1961) разработали тромболипидную теорию, согласно которой липиды, накопившиеся в артериальной стенке притягивают к себе фибрин, а последний, осевший на пораженной поверхности, обладает способностью захватывать липиды. Не отрицается возможность заноса липидов тромбоцитами, задерживающимися между нитями фибрина на поверхности сосуда.

Все эти концепции не исключают, а скорее дополняют друг друга. Следует отметить, что согласно этим теориям, гиперхолестеринемия является одним из основных факторов, способствующих развитию эндотелиальной дисфункции и, как следствие, атеросклероза. Гиперхолестеринемия, как пра-

вило, возникает при повышенном образовании ЛПНП, нарушенном клиренсе ЛПНП или их комбинации. Согласно A.M. Климову [1977], вероятность развития атеросклероза и его осложнений тем больше, чем выше отношение:

ГГГТТ ТТТ I ГТГ-Т/"УТ ТТ-Г Jll-LTLLl -г J11 iwni 1.

лгтвп

При тяжелых формах атеросклероза, осложненных ишемической болезнью сердца, это отношение может достигать 6 единиц и более. Напротив, низкая величина указанного отношения характерна для лиц, не страдающих ишемической болезнью сердца и для долгожителей [Климов A.M., 1977].

Другая группа концепций объединяет теории и гипотезы, в которых главное значение, как первопричине развития атеросклеротического процесса придается изменениям соединительнотканных, эластических и других структур самой артериальной стенки, наступающих при воздействии разных факторов, в том числе и старения.

1. Теория повреждения эндотелиальной выстилки артериальной стенки [Zilversmit D.B., Newman H.A., 1966]. Предполагается, что липопро-теиды сами не проникают через неподвижный слой эндотелия внутрь сосуда и что обязательным условием для их проникновения является повреждение эндотелиальных клеток, что может происходить вследствие гемодинамиче-ских факторов, воздействия токсинов, образования тромбов и других причин.

Список литературы диссертационного исследования кандидат наук Южик, Екатерина Игоревна, 2013 год

СПИСОК ЛИТЕРАТУРЫ

1. Барбараш О.Л., Зыков М.В., Кашталап В.В., Барбараш Л.С. Распространенность и клиническая значимость мультифокального атеросклероза у пациентов с ишемическои болезнью сердца // Кардиология. — 2011. - № 8. - С. 66-71.

2. Бродский В.Я., Цирекидзе H.H., Коган М.Е. и др. Измерение абсолютного числа клеток в сердце и печени, количественное сохранение белков и ДНК в изолированных клетках // Цитология. - 1983. - №3. - С. 260 -265.

3. Вихерт A.M., Розинова В.Н., Некрасов A.C. и др. Снижение степени ли-поидной инфильтрации тканей кроликов при скармливании холестерина, освобожденного от продуктов его окисления // Бюл. экспер. биол. -1991.-Т. 111, №4. _с. 314-316.

4. Грачева Е.В., Самовилова H.H., Голованова Н.К., Проказова Н.В. Нейтральные липиды интимы артерий при атеросклерозе // Кардиол. вест.-2011.-Т. 6(18), № 1.-С. 49-52.

5. Григорьева М.В., Фатеев М.М., Кузьмин Ф.А. Особенности вариабельности сердечного ритма у наркотизированнх и бодрствующих иммобилизованных крыс при блокаде кальциевых каналов // Бюл. экпер. биол. -2012. - Т. 153, № 5. - С. 585 - 589.

6. Диагностика и лечение нарушений липидного обмена с целью профилактики и лечения атеросклероза. Российские рекомендации ВНОК. -М., 2004.-35 с.

7. Дзизинский A.A. Атеросклероз. - Иркутск: Изд-во Иркут. ун-та, 1997. 280 с.

8. Жданов B.C., Дробкова И.П., Чумаченко П.В. Воспалительная клеточная реакция и тучные клетки в интиме аорты и легочной артерии человека на ранних стадиях атеросклероза // Арх. патол. - 2006. - № 2. - С. 19-23.

9. Иванова О.В., Соболева Г.Н., Карпов Ю.А. Эндотелиальная дисфункция - важный этап развития атеросклеротического поражения сосудов (обзор литературы - 1) // Тер. архив. - 1997. - № 6. - С. 75 - 78.

10. Климов А.Н. Причины и условия развития атеросклероза / Под ред. Ко-сицкого Г.И. Превентивная кардиология: М. «Медицина». - 1977. - С. 260-321.

11. Климов А.Н, Денисенко А.Д. О кажущейся и действительной атеро-генности иммунных комплексов ЛПНП-IgG в плазме крови и артериальной стенке // Вестник Российской АМН. - 2007. - № 7. - С. 3 - 6.

12. Климов А.Н, Нагорнев В.А, Денисенко А=Д, Константинов В.О. Аутоиммунная теория патогенеза атеросклероза и новые пути его лечения // Вестник Российской АМН. - 2003. - № 12. - С. 29 - 34.

13. Климов А.Н, Нагорнев В.А, Зубжицкий Ю.Н. и др. Роль иммунологических факторов в патогенезе атеросклероза // Кардиология. - 1982. - № 12.-С. 22-26.

14. Климов А.Н, Никульчева Н.Г. Липиды, липопротеиды и атеросклероз. - СПб.: Питер, 1995. - 298 с.

15. Климов А.Н, Никульчева Н.Г. Обмен липидов, липопротеидов и его нарушения. - СПб.: Питер, 1999. - 512 с.

16. Короленко Т.А, Тузиков Ф.В, Васильева Е.Д, Черканова М.С, Тузи-кова H.A. Изменения фракционного состава липопротеинов сыворотки крови мышей и крыс при липемии, вызванной Тритоном WR 1339 // Бюл. экпер. биол. - 2010. - Т. 149, № 5. - С. 499 - 502.

17. Короленко Т.А, Черканова М.С.Дороленко Э.Ц. Влияние аторвастати-на на активность матриксных металлопротеаз и хитотриозидазы при экспериментальной липемии у самцов и самок мышей // Бюл. экпер. биол. - 2009. - Т. 148, № 9. - С. 257 - 261.

18. Крыжановский С.П, Кузнецова Т.А, Запорожец Т.С, Макаренкова И. Д. Влияние биологически активной добавки к пище из икры морских ежей на биохимические показатели крови мышей при алиментарной ги-перхолестеринемии // Тихоокеанский медицинский журнал. - 2011. - № 1.-С. 62-64.

19. Кулешова Э.В. Антагонисты кальция и их роль при лечении заболеваний сердечно-сосудистой системы (часть 2) // Вестник аритмологии. -1999.-№ И.-С. 28-34.

20. Кумскова Е.М, Аксенов Д.В, Коновалова Г.Г, Тихазе А.К, Ланкин В.З. Роль окислительных процессов в увеличении атерогенности частиц липопротеидов низкой плотности //'Кардиология. - 2012. - № 6. - С. 61 -66.

21. Лакин Г.Ф. Биометрия: Учебное пособие для биол. спец. вузов - 4-е

изд., перераб. и доп. - М.: Высш. шк., - 1990. - 352 с.

22. Ланкин В.З., Тихазе А.К., Капелько В.И. и др. Механизмы окислительной модификации липопротеидов низкой плотности при окислительном

*î «р^ОPîJÎ^ÎxONA CXpCCCâX

,/,/ Бипуими?. - 2007 -T 72.-Г. 1330 — 1341,

23. Логинова В.М., Тузиков Ф.В., Тузикова H.A., Короленко Т.А. Сравнительная характеристика моделей липемии, вызываемых введением Тритона WR-1339 и полоксамера 407, у мышей // Бюл. экпер. биол. — 2013. — Т. 155, №2.-С. 255 -258.

24. Лушникова Е.Л., Непомнящих Л.М., Толстикова Т.Г. Патоморфология мышечных клеток сердца при действии циклофосфамида и тритерпено-идов. - М.: Изд-во РАМН, - 2009. - 272 с.

25. Лушникова Е.Л., Клинникова М.Г., Молодых О.П., Непомнящих Л.М. Ультраструктурные критерии регенераторно-пластической недостаточности кардиомиоцитов при антрациклиновой кардиомиопатии // Бюлд экспер. биол. - 2005. - Т. 139, № 4. - С. 470 - 475.

26. Лысова Н.Л., Трусов O.A., Щеголев А.И., Мишнев О.Д. Патологическая анатомия нестабильной атеросклеротической бляшки при ишеми-ческой болезни сердца // Арх. патол. - 2007. - № 4. - С. 22-25.

27. Миклишанская C.B., Лякишев A.A., Кухарчук В.В. Клиническое значение липид-ассоциированной фосфолипазы А2 // Кардиология. — 2013. — № 3. - С. 59-70.

28. Нагорнев В.А. Атерогенез и иммунное воспаление // Бюл. экспер. биол. - 1996.-Т. 122, №7. -С. 4-8.

29. Нагорнев В.А., Бобрышев Ю.В. Структурно-функциональная характеристика поверхности эндотелия аорты при экспериментальной гиперхо-лестеринемии // Арх. патол. - 1984. -№ 1. - С. 50-57.

30. Нагорнев В.А., Мальцева C.B. Аутоиммунные и воспалительные механизмы развития атеросклероза // Арх. патол. - 2005. - № 5. - С. 6-15.

31. Нагорнев В.А., Мальцева C.B., Селиверстова В.Г., Скуренко Г.Е., Вос-каньянц A.H.ClamydiapneumoniaKaK патогенетический фактор риска в развитии атеросклероза и его осложнений // Арх. патол. - 2004. - № 2. -С. 52-60.

32. Нагорнев В.А., Пигаревский П.В., Мальцева C.B., Восканьянц А.Н. Аутоантигены при атерогенезе, играющие патогенетическую роль // Арх

патол. - 2007. - № 4. - С. 11-15.

33. Нагорнев В.А, Яковлева O.A. Микроциркуляция липопротеидов низкой плотности через эндотелий в норме и при атеросклерозе // Регионарное кровообращение и микроциркуляция. - 2001. - Т. 1. - С. 14-20.

34. Непомнящих JÏ.M, Лушникова Е.Л, Клинникова М.Г, Молодых О.П. Влияние препаратов с противоопухолевой активностью - доксорубици-на и циклофосфана - на структурную реорганизацию миокарда крыс и численность кардиомиоцитов // Сибирский онкологический журнал. -2011.-№4.-С. 30-35.

35. Непомнящих Л.М, Розенберг В.Д. Морфологические проявления «ате-росклеротического сердца» (патологоанатомическое и экспериментальное исследование) // Бюллетень СО РАМН. - 2006. - №2. - С. 118 - 125.

36. Непомнящих Л.М, Лушникова Е.Л, Семенов Д.Е. Очаговая деградация цитоплазматических органелл в кардиомиоцитах при регенераторно-пластической недостаточности миокарда // Бюл. экспер. биол. - 2000. -Т. 130, № 12.-С. 675-680.

37. Непомнящих Л.М. Морфогенез важнейших общепатологических процессов в сердце. - Новосибирск: Наука. Сиб. отделение, - 1991. - 352 с.

38. Непомнящих Л.М, Лушникова Е.Л, Колесникова Л.В. и др. Морфо-метрический и стереологический анализ миокарда. Тканевая и ультраструктурная организация. - Новосибирск: Наука. Сиб. отделение, -1984.- 160 с.

39. Непомнящих Л.М, Филюшина Е.Е, Мишина С.В, Семенова Л.А, Мартынюк P.A. Морфологическая характеристика миокарда кроликов при экспериментальном атеросклерозе // Арх. патол. - 1976. - № 5. - С. 42 - 47.

40. Панин Л.Е, Бутусова В.Н, Рязанцева Н.В, Новицкий В.В. Влияние липопротеинов крови и аполипопротеинов A-I, С и Е на микровязкостные свойства мембран эритроцитов // Бюл. экпер. биол. - 2009. - Т. 148, № 9. - С. 273 - 276.

41. Партигулова A.C., Наумов В.Г. Воспаление при атеросклерозе: роль ренин-ангиотензин-альдостероновой системы и ее блокады // Кардиология.-2010.-№ 10.-С. 50-55.

42. Погожева A.B. Применение природных фитостеринов для коррекции

нарушений липидного обмена // Кардиология. - 2011. - № 5. - С. 75 -80.

43. Погожева A.B., Дербенева С.А. Оценка эффективности применения продукта, обогащенного фитостеринами, в диетотерапии больных с сердечно-сосудистыми заболеваниями // Кардиология. - 2008. - № 9. - С. 47 -49.

44. Рагино Ю.И, Чернявский A.M., Волков А.М, Волкова И.И, Воевода М.И. Факторы и механизмы развития коронарного атеросклероза. - Новосибирск: Наука, 2011. - 168 с.

45. Рагино Ю.И, Чернявский А.М, Еременко Н.В. и др. Ключевые лабора-торно-диагностические биомаркеры коронарного атеросклероза // Кардиология. - 2011. - № 3. - С. 42 - 46.

46. Рагино Ю.И, Чернявский А.М, Полонская Я.В. и др. Изменение содержания провоспалительных цитокинов и деструктивных металлопро-теиназ в процессе развития атеросклеротического очага до нестабильной бляшки // Кардиология. - 2009. - № 6. - С. 43 - 50.

47. Руководство по экспериментальному (доклиническому) изучению новых фармакологических веществ / Под общей редакцией чл.-кор. РАМН, проф. Р.У.Хабриев. - 2-изд, перераб. и доп. - М.: ОАО Издательство «Медицина», 2005. - 832 с.

48. Семенова JI.A, Непомнящих JI.M, Семенов Д.Е. Морфология пластической недостаточности мышечных клеток сердца. - Новосибирск: Наука. Сиб. отделение, - 1985. - 241 с.

49. Соколова Р.И, Метелица В.И. Изменения аорты при эндогенной ги-перхолестеринемии у кроликов (электронно-микроскопическое исследование) // Кардиология. - 1971. - № 6. - С. 72 - 75.

50. Соловьева H.A., Лысенко А.И. Изменения эндотелиальных клеток, предшествующие образованию эрозий интимы коронарных артерий и аорты, при атеросклерозе человека // Арх. патол. - 2010. - № 3. - С. 19 -23.

51. Соловьева H.A., Лысенко Л.В, Лысенко А.И. Анализ гетерогенности цитологических и морфометрических показателей ядер эндотелия аорты и легочной артерии при атеросклерозе // Арх. патол. - 2008. - № 3. - С. 37-41.

52. Судаков Н.П., Никифоров С.Б., Констанитинов Ю.М., Клименков И.В., Новикова М.А., Лепехова С.А. Роль перекисно-модифицированных ли-попротеидов в механизмах развития митоходриальной дисфункции сосудов при атеросклерозе // Бюллетень ВСНЦ СО РАМН. — 2008. — № 4 (62).-С. 85 -89.

53. Титов В.Н. Общность атеросклероза и воспаления: специфичность атеросклероза как воспалительного процесса // Биохимия. - 2000. - № 4. -С. 3-10.

54. Чернов С.А., Стеклов В.И., Тесля А.Н., Кучмин А.Н., Черкашин Д.В., Чурсина Т.В., Евсюков К.Б. Резистентная гиперхолестеринемия в клинической практике: новый взгляд на причины и возможные пути лечения// Военно-медицинский журнал. - 2010. - № 11. - С. 25 - 30.

55. Abraham D., Handler С., Dashwood М., Coghlan G. Advances in vascular medicine. - Springer-Verlag: London Limited. -2010.-451 p.

56. Abumrad N.A., Davidson N.O. Role of the gut in lipid homeostasis // Physiol. Rev. - 2012. - Vol. 92. - P. 1061 - 1085.

57. Ahn J., Kim J. Nutritional status and cardiac autophagy // Diabetes Metab. J. -2013.-Vol. 37.-P. 30-35.

58. Akan A.A., Sengul N., Simsek S., Demirer S. The effects of splenectomy and splenic autotransplantation on plasma lipid levels // J. Invest. Surg. -2008. - Vol. 21. - P. 369 - 372.

59. Alvarez E., Cairrao E., Morgado M. et al. Testosterone and cholesterol vasodilation of rat aorta involves L-type calcium channel inhibition // Advances in Pharmacological Sciences. - 2010. - Vol. 2010. - P. 534184.

60. Anelli Т., Sitia R. Protein quality control in the early secretory pathway // EMBO J. - 2008. - Vol. 27. - P. 315 - 327.

61. Anversa P., Kajstura J., Leri A., Bolli R. Life and death of cardiac stem cells: a paradigm shift in cardiac biology // Circulation. - 2006. - Vol. 113.— P.1451 - 1463.

62. Anversa P., Beghi C., Kikkawa Y., Olivetti G. Myocardial infarction in rats. Infarct size, myocyte hypertrophy, and capillary growth // Circ. Res. - 1986. -Vol. 58.-P. 26-37.

63. Anversa P., Beghi C., Levicky V. et al. Effects of strenuous exercise on the quantitative morphology of left ventricular myocardium in the rat // J. Mol.

Cell Cardiol. - 1985. - Vol. 17. - P. 587 - 595.

64. Asai K, Kuzuya M, Naito M. et al. Effects of splenectomy on serum lipids and experimental atherosclerosis // Angiology. - 1988. - Vol. 39. - P. 497 -

65. D'Avanzo N, Hyrc K, Enkvetchakul D. et al. Enantioselective protein-sterol interactions mediate regulation of both prokaryotic and eukaryotic inward rectifier K+ channels by cholesterol // PLoS ONE. - 2011. - Vol. 6. - P. el9393.

66. Babaev V.R, Fazio S, Gleaves L.A. et al. Macrophage lipoprotein lipase promotes foam cell formation and atherosclerosis in vivo // J. Clin. Invest. -1999. - Vol. 103. - P. 1697 - 1705.

67. Balkman C, Ojamaa K, Klein I. Time course of the in vivo effects of thyroid hormone on cardiac gene expression // Endocrinology. - 1992. - Vol. 130.-P. 2001 -2006.

68. Baranowski M. Biological role of liver X receptors // J. Phys. Pharm. -2008. - Vol. 59, suppl. 7. - P. 31 - 55.

69. Barry W.H, Bridge J.H. Intracellular calcium homeostasis in cardiac myocytes// Circulation, - 1993. - Vol. 87. - P. 1806 - 1815.

70. Beltowski J, Wojcicka G, Jamroz-Wisniewska A. Adverse effects of statins - mechanisms and consequences // Curr. Drug Saf. - 2009. - Vol. 4. - P. 209 -228.

71. Beltrami A.P, Barlucchi L, Torella D. et al. Adult cardiac stem cells are multipotent and support myocardial regeneration // Cell. - 2003. - Vol. 114.-P. 763-776.

72. Beltrami A.P, Urbanek K, Kajstura J. et al. Evidence that human cardiac myocytes divide after myocardial infarction // N. Engl. J. Med. - 2001. - Vol. 344.-P. 1750- 1757.

73. Benditt E.P, Benditt J.M. Evidence for a monoclonal origin of human atherosclerotic plaques // Proc. Natl. Acad. Sci. - 1973. - Vol. 70. - P. 1753 -1756.

74. Bergmann O, Bhardwaj R.D, Bernard S. et al. Evidence for cardiomyocyte renewal in humans // Science. - 2009. - Vol. 324. - P. 98 - 102.

75. Bers D.M. Cardiac excitation-contraction coupling // Nature. - 2002. - Vol. 415.-P. 198-205.

76. Besler C, Heinrich K, Riwanto M. et al. High-density lipoprotein-mediated

anti-atherosclerotic and endothelial-protective effects: A potential novel therapeutic target in cardiovascular disease // Curr. Pharm. Des. - 2010. - Vol. 16.-P. 1480- 1493.

77. Biankenhorn D.H., Nessirn S.A., Johnson R.L. et al. Beneficial effects of combined colestipol-niacin therapy on coronary atherosclerosis and coronary venous bypass grafts // JAMA. - 1987. - Vol. 257. - P. 3233 - 3240.

78. Bollini S., Smart N., Riley PR. Resident cardiac progenitor cells: at the heart of regeneration // J. Mol. Cell. Cardiol. - 2011. - Vol. 50. - P. 296 - 303.

79. Breuer H.W. Hypertriglyceridemia: A review of clinical relevance and treatment options: Focus on cerivastatin // Curr. Med. Res. Opin. - 2001. -Vol. 17.-P. 60-73.

80. Bruckert E., Labreuche J., Amarenco P. Meta-analysis of the effect of nicotinic acid alone or in combination on cardiovascular events and atherosclerosis//Atherosclerosis. - 2010. - Vol. 210. - P. 353 -361.

81. Bruel A., Christoffersen T.E., Nyengaard J.R. Growth hormone increases the proliferations of existing cardiac myocytes and the total number of cardiac myocytes in the rat heart // Cardiovasc. Res. - 2007. - Vol. 76, N 3. - P. 400 -408.

82. Bruel A., Oxlund H., Nyengaard J.R. The total length of myocytes and capillaries, and total number of myocyte nuclei in the rat heart are time-dependently increased by growth hormone // Growth Horm. IGF Res. - 2005. -Vol. 15.-P. 256-264.

83. Brufau G., Canela M.A., Rafecas M. Phytosterols: Physiologic and metabolic aspects related to cholesterol-lowering properties // Nutr. Res. - 2008. -Vol. 28.-P. 217-225.

84. Buhaescu I., Izzedine H. Mevalonate pathway: A review of clinical and therapeutical implications // Clin. Biochem. - 2007. - Vol. 40. - P. 575 - 584.

85. Bustin S.A. Quantification of mRNA using real-time reverse transcription PCR (RT-PCR): trends and problems// J. Mol. Endocrinol. - 2002. - Vol. 29. -P. 23 -39.

86. Catalano M., Cislaghi C., Carzaniga G. et al. Effects of treatment with verapamil SR and captopril on the lipid profile of hypertensive patients // Drugs. -1992.-Vol. 44.-P. 88-93.

87. Ceylan-Isik A.F., Sreejayan N., Ren J. Endoplasmic reticulum chaperon tau-

roursodeoxycholic acid alleviates obesity-induced myocardial contractile dysfunction // J. Mol. Cell Cardiol. - 2011. - Vol. 50. - P. 107 - 116.

88. Chen Q, Wang E, Ma L, Zhai P. Dietary resveratrol increases the expression of hepatic 7a-hydroxylase and ameliorates hypercholesterolemia in high-fat fed C57BL/6J mice // Lipids Health Dis. - 2012. - Vol. 11:56. DOI: 10.1186/1476-511X-11-56.

89. Chen X, Zhang X, Kubo H. et al. Ca2+ influx-induced sarcoplasmic reticulum Ca2+ overload causes mitochondrial-dependent apoptosis in ventricular myocytes // Circ. Res. - 2005. - Vol. 97. - P. 1009 - 1017.

90. Cheng H, Lederer W.J, Cannell M.B. Calcium sparks: elementary events underlying excitation-contraction coupling in heart muscle// Science. - 1993. -Vol. 262.-P. 740-744.

91. Chennamsetty I, Kostner K.M, Claudel T. et al. Nicotinic acid inhibits hepatic APOA gene expression: studies in humans and in transgenic mice // J. Lipid. Res. - 2012. - Vol. 53. - P. 2405 - 2412.

92. Chi D.S, Fitzgerald S.M, Pitts S. et al. MAPK-dependent regulation of IL-1- and beta-adrenoreceptor-induced inflammatory cytokine production from mast cells: Implications for the stress response // BMC Immunol. - 2004. -Vol. 21.-P. 5-22.

93. Chien S. Effects of disturbed flow on endothelial cells // Ann. Biomed. Engineer. - 2008. - Vol. 36. - P. 554 - 562.

94. Christoffersen C, Bollano E, Lindegaard M.L.S. et al. Cardiac lipid accumulation associated with diastolic dysfunction in obese mice // Endocrinology. - 2003. - Vol. 144. - P. 3483 - 3490.

95. Clandinin M.T, Yamashiro S. Dietary factors affecting the incidence of dietary fat-induced myocardial lesions // J. Nutr. - 1982. - Vol. 112. - P. 825 -828.

96. Clinton S.K, Underwood R, Hayes L. et al. Macrophage colony-stimulating factor gene expression in vascular cells and in experimental and human atherosclerosis//Am. J. Pathol. - 1992. - Vol. 140.-P. 301 -316.

97. Cnop M, Foufelle F, Velloso L.A. Endoplasmic reticulum stress, obesity and diabetes // Trends Mol. Med. - 2012. - Vol. 18. - P. 59 - 68.

98. Cole J.E, Georgiou E, Monaco C. The expression and functions of toll-like receptors in atherosclerosis // Mediators of Inflammation. - 2010. - Vol.

2010.-P. 1 - 18.

99. Cole L.K, Dolinsky V.W, Dyck J.R.B, Vance D.E. Impaired phosphatidylcholine biosynthesis reduces atherosclerosis and prevents lipotoxic cardiac dysfunction in ApoE"7" mice // Circ Res.- 2011. - Vol. 108. - P. 686 - 694.

100. Cordero A, Moreno-Arribas J, Bertomeu-Gonzalez V. et al. Low level of high-density lipoproteins cholesterol are independently associated with acute coronary heart disease in patients hospitalized for chest pain // Rev. Esp. Cardiol. - 2012. - Vol. 65.-P. 319-325.

101.Cox R.A, Garcia-Palmieri M.R. Cholesterol, triglycerides, and associated lipoproteins // Clinical methods: the history, physical, and laboratory examinations. 3rd edition. Boston: Butterworths. - 1990. - P. 153 - 160.

102.Csont T, Sarkozy M, Sz Cs G. et al. Effect of a multivitamin preparation supplemented with phytosterol on serum lipids and infarct size in rats fed with normal and high cholesterol diet // Lipids Health Dis. - 2013. - Vol. 12. -P. 138.

103.Cullen P, Baetta R, Bellosta S, Bernini F. et al. Rupture of the atherosclerotic plaque. Does a good animal model exist // Atherioscler. Thromb. Vase. Biol. - 2003. - Vol. 23. - P. 535 - 542.

104.Dayton S, Hashimoto S. Origin of cholesteryl oleate and other esterified lipids of rabbit atheroma // Atherosclerosis, - 1970. - Vol. 12. - P. 371 - 381.

105.Deb A, Wang S, Skelding K.A. et al. Bone marrow-derived cardiomyo-cytes are present in adult human heart: A study of gender-mismatched bone marrow transplantation patients // Circulation. - 2003. - Vol. 107. - P. 1247 -1249.

106.Deng W, Bukiya A.N, Rodriguez-Menchaca A.A. et al. Hypercholesterolemia induces upregulation of Kach cardiac currents via a mechanism independent of pip2 and G(3y // J. Biol. Chem, - 2012. - Vol. 287. - P. 4925 -4935.

107. van Ditzhuijzen N.S, van den Heuvel M, Sorop O, van Duin R. W. et al. Invasive coronary imaging in animal models of atherosclerosis // Neth. Heart J.-2011.-Vol. 19.-P. 442-446.

108.Dolgin E. Trial puts niacin and cholesterol dogma in the line of fire // Nature med. - 2011. -Vol. 17.-P. 756.

109.Dontas I.A, Marinou K.A, Iliopoulos D, Tsantila N. et al. Changes of

blood biochemistry in the rabbit animal model in atherosclerosis research; a time or stress-effect // Lipids Health Dis. - 2011. - Vol. 10. - P. 139 - 144.

110.Drobnik J., Dabrowski R., Szczepanowska A. et al. Response of aorta connective tissue matrix to injury caused by vasopressin-induced hypertension or hypercholesterolemia // J. Phys. Pharm. - 2000. - Vol. 51, suppl. 3. - P. 521 -533.

111.Drolet M.-C., Roussel E., Deshaies Y. et al. A high fat/high carbohydrate diet induces aortic valve disease in C57BL/6J mice // J. Am. Coll. Cardiol. -2006.-Vol. 47.-P. 850-855.

112.Duguid J.B. Thrombosis as a factor in the pathogenesis of coronary atherosclerosis // J. Pathol. Bacteriol. - 1946. - Vol. 58. - P. 207 - 212.

113.Duntas L.H., Brenta G. The effect of thyroid disorders on lipid levels and metabolism // Med. Clin. North Am. - 2012. - Vol. 96. - P. 269 - 281.

114.Eifert S., Rasch A., Beiras-Fernandez A. et al. Gene polymorphisms in APOE, NOS3, and LIPC genes may be risk factors for cardiac adverse events after primary CABG // J. Cardiothor. Surg. - 2009. - Vol. 4. - P. 46.

115.Erickson J.R., He B.J., Grumbach I.M., Anderson M.E. CaMKII in the cardiovascular system: sensing redox states // Physiol. Rev. - 2011. - Vol. 91. -P. 889-915.

116. Fang L., Green S.R., Baek J.S., Lee S.H. et al. In vivo visualization and attenuation of oxidized lipid accumulation in hypercholesterolemic Zebrafish // J. Clin. Invest. - 2011. - Vol. 121. - P. 4861 - 4869.

117.Farnworth E.R., Kramer J.K., Corner A.H., Thompson B.K. The methionine and choline status of rat diets and their effects on nutrition and myocardial lesions // J. Nutr. - 1983. - Vol. 113. - P. 2442 - 2454.

118.Farris S.D., Hu J.H., Krishnan R. et al. Mechanisms of urokinase plasminogen activator (uPA)-mediated atherosclerosis: role of the uPA receptor and S100A8/A9 proteins // J. Biol. Chem. - 2011. - Vol. 286. - P. 22665 - 22677.

119. Fisher V.W. Myocardial structural response following administration of a fatty diet to rats // Exp. Mol. Pathol. - 1979. - Vol. 30. - P. 215 - 229.

120.Figulla H.R., Vetterlein F., Glaubitz M., Kreuzer H. Inhomogenous capillary flow and its prevention by verapamil and hydralazine in the cardiomyopathy Syrian hamster // Circulation. - 1987. - Vol. 76. - P. 208 - 216.

121. Frommeyer G., Eckardt L., Milberg P. Calcium handling and ventricular

tachyarrhythmias // Wien Med. Wochenschr. - 2012. - Vol. 162. - P. 283 -286.

122.G H.B, Rao V.S, Kakkar V.V. Friend turns foe: transformation of antiinflammatory HDL to proinflammatory HDL during acute-phase response // Colesterol. - 2011. - Article ID 274629, 7 pages.

123.Gerdes J, Li L, Schluter C, Duchrow M. et al. Immunobiochemical and molecular biologic characterization of the cell proliferation-associated nuclear antigen that is defined by monoclonal antibody Ki-67 // Am. J. Pathol. -1991.-Vol. 138.-P. 867-873.

124.Ghattas A, Griffiths H.R, Devitt A. et al. Monocytes in coronary artery disease and atherosclerosis: Where are we now? // J. Am. Coll. Cardiol. -2013.-Vol. 62.-P. 1541 - 1551.

125.Gounopoulos P, Merki E, Hansen L.F, Choi S.H, Tsimikas S. Antibodies to oxidized low density lipoprotein: Epidemiological studies and potential clinical applications in cardiovascular disease // Minerva Cardioangiol. -2007.-Vol. 55.-P. 821 -837.

126.Grandi N.C, Brenner H, Hahmann H. et al. Calcium, phosphate and the risk of cardiovascular events and all-cause mortality in a population with stable coronary heart disease // Heart. - 2012. - Vol. 98. - P. 926 - 933.

127.Groenendyk J, Sreenivasaiah P.K, Kim do H. et al. Biology of endoplasmic reticulum stress in the heart // Circ. Res. - 2010. - Vol. 107. - P. 1185 -1197.

128. Grossman E, Messerli F.H. Calcium antagonists // Prog. Cardiovasc. Dis. -2004.-Vol. 47.-P. 34-57.

129.Gruber C, Kohlstedt K, Loot A.E. et al. Stereological characterization of left ventricular cardiomyocytes, capillaries, and innervation in the nondiabet-ic, obese mouse // Cardiovasc. Pathol. - 2012. - Vol. 21. - P. 346 - 354.

130.Gustafsson A.B, Gottlieb R.A. Recycle or die: The role of autophagy in cardioprotection // J. Mol. Cell. Cradiol. - 2008. - Vol. 44. - P. 654 - 661.

131. Gustafsson S, Lind L, Soderberg S, Ingelsson E. Associations of circulating adiponectin with measures of vascular function and morphology // J. Clin. Endocrinol. Metab. - 2010. - Vol. 95. - P. 2927 - 2934.

132. Hartvigsen K, Binder C.J, Hansen L.F. et al. A diet-induced hypercholes-terolemic murine model to study atherogenesis without obesity and metabolic

syndrome // Arterioscler. Thromb. Vase. Biol. - 2007. - Vol. 27. - P. 878 -885.

133. Hasenfuss G. Alterations of calcium-regulatory proteins in heart failure// Cardiovasc. Res., - 1998. - Vol. 37. - P. 279 - 289.

134. Higashi Y., Itabe H., Fukase H. et al. Transmembrane lipid transfer is crucial for providing neutral lipids during very low density lipoprotein assembly in endoplasmic reticulum // J. Biol. Chem. - 2003. - Vol. 278. - P. 21450 -21458.

135.Hippisley-Cox J., Coupland C. Unintended effects of statins in men and women in England and Wales: population based cohort study using the QRe-search database // BMJ. - 2010. - Vol. 340. - P. C2197 - 2208.

136.Hiroi Y., Kim H.H., Ying H. et al. Rapid nongenomic actions of thyroid hormone//PNAS. -2006. - Vol. 103.-P. 14104- 14109.

137.Hu Z., Gong H., Yang M., Niu Y. et al. The granulocyte colony-stimulating factor promotes atherosclerosis in high-fat diet rabbits // Heart. - 2011. - Vol. 97.-P. A27.

138. Huang Y.,Walker K.E., Hanley F. et al. Cardiac systolic and diastolic dysfunction after a cholesterol-rich diet// Circulation. - 2004. - Vol. 109. - P. 97 - 102.

139.Ignatowski A.C. Influence of animal food on the organism of rabbits // Izv. Imp. Voyenno-Med. Akad. Peter. - 1908. - Vol. 16. - P. 154 - 173.

140.1maizumi K. Diet and atherosclerosis in apolipoprotein E-deficient mice // Biosci. Biothechnol. Biochem. - 2011. - Vol. 75. -P. 1023 - 1035.

141. Im S.S., Yousef L., Blaschitz C. et al. Linking lipid metabolism to the innate immune response in macrophages through sterol regulatory element binding protein-1 a// Cell Metab. - 2011. -Vol. 13.-P. 540-549.

142.Inoue Y., Toda. T., Igawa T. et al. The response of serum and hepatic lipids and the aortic wall to different levels of dietary cholesterol: a comparative study between hyperlipidemia-and-atherosclerosis-prone quail and commercially available quail // Tohoku J. Exp. Med. - 1995. - Vol. 175. - P. 1 - 13.

143.1shii A., Vinuela F., Murayama Y., Yuki I. et al. Swine model of carotid artery atherosclerosis: experimental induction by surgical partial ligation and dietary hypercholesterolemia // Am. J. Neuroradiol. - 2006. - Vol: 27. - P. 1893 - 1899.

144.Kajstura J, Leri A, Finato N. et al. Myocyte proliferation in end-stage cardiac failure in humans // PNAS. - 1998. - Vol. 95. - P. 8801 - 8805.

145.Karbek B, Ozbek M, Bozkurt N. C. et al. Heart-type fatty acid binding protein (H-FABP): relationship with arterial intima-media thickness and role as diagnostic marker for atherosclerosis in patients with impaired glucose metabolism // Cardiovascular Diabetology, - 2011. - Vol. 10. - P. 37.

146.Kelley J, Hemontolor G, Younis W. et al. Mast cell activation by lipoproteins // Methods Mol. Biol. - 2006. - Vol. 315. - P. 341 - 348.

147.Khalil M.F, Wagner W.D, Goldberg I.J. Molecular interactions leading to lipoprotein retention and the initiation of atherosclerosis // Arterioscler. Thromb. Vase. Biol. - 2004. - Vol. 24. - P. 2211 - 2218.

148.Khurana S, Raufman J.-P, Pallone T. L. Bile acids regulate cardiovascular function// Clin. Trans. Sci, - 2011. - Vol. 4. - P. 210 - 218.

149. Kiss M, Czimmerer Z, Nagy L. The role of lipid-activated nuclear receptors in shaping macrophage and dendritic cell function: From physiology to pathology // J. Allergy Clin. Immunol. - 2013. - Vol. 132. - P. 264 - 286.

150. Klein I, Danzi S. Thyroid disease and the heart // Circulation. - 2007. -Vol. 116.-P. 1725- 1735.

151.Kunimoto M, Yamaguchi Y, Futagawa Y. et al Lipid deposition in the aorta of adjuvant arthritic rats with hypercholesterolemia // Jap. J. Pharmacol. -1986.-Vol. 42.-P. 261 -267.

152.Lacoste L, Lam J.Y, Hung J. et al. Hyperlipidemia and coronary disease. Correction of the increased thrombogenic potential with cholesterol reduction //Circulation. - 1995.-Vol. 92.-P. 3172-3177.

153.Lazar M.A. Thyroid hormone receptors: multiple forms, multiple possibilities // Endocr. Rev. - 1993. - Vol. 14. - P. 184 - 193.

154. Lee I.A, Lee J.H, Baek N.I, Kim D.H. Antihyperlipedemic eefect of crocin isolated from the fructus of Gardenia jasminoides and its metabolite Crocetin // Biol. Pharm. Bull. - 2005. - Vol. 28. - P. 2106 - 2110.

155. Leri A, Kajstura J, Anversa P. Role of cardiac stem cells in cardiac pathophysiology: a paradigm shift in human myocardial biology // Circ. Res. -2011. - Vol. 109. - P. 941 - 961.

156. Li Y, Hu S, Ma G. et al. Acute myocardial infarction induced functional cardiomyocytes to re-enter the cell cycle // Am. J. Transl. Res. - 2013. - Vol.

5.-P. 327-335.

157. Liang S., Lin C., Li Y. et al. L-type calcium current in right ventricular outflow tract myocytes of rabbit heart // Sci. China Life Sci., - 2012. - Vol. 55. -

TJ /11 A ¿1

r, ti - tu.

158. Lin H.Y., Tang H.Y., Davis F.B. et al. Nongenomic regulation by thyroid hormone of plasma membrane ion and small molecule pumps // Discov. Med. - 2012. - Vol. 14. - P. 199 - 206.

159. Lin Y., Mousa S.S., Elshourbagy N., Mousa S.A. Current status and future directions in lipid management: Emphasizing low-density lipoproteins, high-density lipoproteins, and triglycerides as targets for therapy // Vase. Health Risk Manag. - 2010. - Vol. 3. - P. 73 - 85.

160. Liu J., Miyakawa H., Liu J.H. et al. Effects of verapamil on hepatic glutathione in the rat // Res. Commun. Mol. Pathol. Pharmacol. - 1995. - Vol. 87. -P. 307-314.

161.Lluis M., Fernandez-Sola J., Castellvi-Bel S. et al. Evaluation of myocyte proliferation in alcoholic cardiomyopathy: telomerase enzyme activity (TERT) compared with Ki-67 expression // Alcohol Alcohol. - 2011. - Vol. 46. - P. 534-541.

162.Luczak M., Formanowicz D., Pawliczak E., Wanic-Kossowska M. et al. Chronic kidney disease-related atherosclerosis - proteomic studies of blood plasma // Proteome Science. - 2011. - Vol. 9. - P. 25.

163. Luo T.Y., Su M.J., Yang Y.F. et al. Effect of hypercholesterolemia on myocardial function in New Zealand white rabbits // J. Biomed. Sci. - 2004. -Vol. 11.-P. 829-837.

164.Maiolino G., Rossito G., Caielli P. et al. The role of oxidized low-density lipoproteins in atherosclerosis: The myths and the facts // Mediators of Inflammation. - 2013. - P. 1 - 13.

165.Mamputu J.C., Levesque L., Renier G. Proliferative effect of lipoprotein lipase on human vascular smooth muscle cells // Arterioscler. Thromb. Vase. Biol. - 2000. - Vol. 20. - P. 2212 - 2219.

166. Mann D.L. Tumor necrosis factor-induced signal transduction and left ventricular remodeling // J. Card. Fail. - 2002. - Vol. 8. - P. S379 - S386.

167.Mannarino E., Pirro M., Córtese C. et al. Effects of a phytosterolenriched dairy product on lipids, sterols and 8-isoprostane in hypercholesterolemic pa-

tients: A multicenter Italian study // Nutrit. Metabol. Cardiovasc. Dis. - 2009. -Vol. 19.-P. 84-90.

168.Marciniak S.J, Ron D. Endoplasmic reticulum stress signaling in disease // Physiol. Rev. - 2006. - Vol. 86. - P. 1133 - 1149.

169. Marks A.R. Cardiac intracellular calcium release channels: role in heart failure// Circ. Res, - 2000. - Vol. 87. - P. 8 - 11.

170.McAlpine C.S, Werstuck G.H. The development and progression of atherosclerosis: Evidence supporting a role for endoplasmic reticulum (ER) stress signaling // Cardiovasc. Hematol. Disord. Drug Targets. - 2013. - Vol. 13. -P. 158- 164.

171. Mead J.R, Ramji D.P. The pivotal role of lipoprotein lipase in atherosclerosis // Cardiovasc. Res. - 2002. - Vol. 55. - P. 261 - 269.

172.Mebius R.E, Kraal G. Structure and function of the spleen // Nature Reviews Immunology. - 2005. - Vol. 5. - P. 606 - 616.

173.Michalopoulos G.K, DeFrances M.C. Liver regeneration // Science. - 1997. -Vol. 276.-P. 60-66.

174. Michel D.L, Andrews K.L, Woollard K.J, Chin-Dusting J.P. et al. Imaging leukocyte adhesion to the vascular endothelium at high intraluminal pressure // J. Vis. Exp. - 2011. - Vol. 54. - P. e3221.

175.Mikaelian I, Buness A, De Vera-Mudry M.-C.et al.. Primary endothelial damage is the mechanism of cardiotoxicity of tubulin-binding drugs // Toxi-cological Sciences.-2010.-Vol. 117.-P. 144 - 151.

176.Milberg P, Fink M, Pott C. Blockade of I(Ca) suppresses early afterdepo-larizations and reduces transmural dispersion of repolarization in a whole heart model of chronic heart failure // Br. J. Pharmacol. - 2012. - Vol. 166. -P. 557-568.

177. Mustard J.F. Platelets, thrombosis and vascular disease // Can. Med. Assoc. J. - 1961.-Vol. 85.-P. 621 -630.

178.Nakajima K, Nakano T, Tanaka A. The oxidative modification hypothesis of atherosclerosis: The comparison of atherogenic effects on oxidizex LDL and remnant lipoproteins in plasma // Clin. Chim. Acta. - 2006. - Vol. 367. -P. 36-47.

179.Naegele H, Behnke B, Gebhardt A, Strohbeck M. Effects of antihypertensive drugs on cholesterol metabolism of human mononuclear leukocytes and

hepatoma cells // Clin. Biochem. - 1998. - Vol. 31. - P. 37 - 45.

180. Neyrinck A.M., Van Hee V.F., Bindeis L.B., De Backer F. et al. Polyphe-nol-rich extract of pomegranate peel alleviates tissue inflammation and hy-percholesterolaemia in high-fat diet-induced obese mice: potential implication of the gut microbiota // Brit. J. Nutr. - 2012. - P. 1 - 8.

181.Nicholls S.J., Tuzcu E.M., Sipahi I. et al. Statins, High-Density Lipoprotein Cholesterol, and Regression of Coronary Atherosclerosis // JAMA. - 2007. -Vol. 297.-P. 499-508.

182. Noble D., Noble P. J. Late sodium current in the pathophysiology of cardiovascular disease: consequences of sodium-calcium overload // Heart, - 2006. - Vol. 92, supple IV. - P. ivl - iv5.

183. O'Brien K.D., Ferguson M., Gordon D. et al. Lipoprotein lipase is produced by cardiac myocytes rather than interstisial cells in human myocardium // Ar-teroscler. Thromb. - 1994. - Vol. 14. - P. 1445 - 1451.

184. O'Brien K.D., Gordon D., Deeb S. et al. Lipoprotein lipase is synthesized by macrophage-derived foam cells in human coronary atherosclerotic plaques // J. Clin. Invest. - 1992. - Vol. 89. - P. 1544 - 1550.

185.0sipov R.M., Bianchi C., Feng J. et al. Effect of hypercholesterolemia on myocardial necrosis and apoptosis in the setting of ischemia-reperfusion // Circulation. - 2009. - Vol. 120. - P. S22 - S30.

186,Ostlund R.E., Racette S.B., Okeke A., Stenson W.F. Phytosterols that are naturally present in commercial corn oil significantly reduce cholesterol absorption in humans // Am. J. Clin. Nutr. - 2002. - Vol.75. - P. 1000 - 1004.

187. Özdemir B.H., Sezgin A., Haberai M. Apoptosis and proliferation of cardi-omyocytes and interstitial mononuclear cells: association with rejection and macrophage infiltration // Transplant. Proceed. - 2009. - Vol. 41. - P. 2890 -2892.

188.Pagler T.A., Wang M., Mondal M. et al. Deletion of ABCA1 and AB CGI impairs macrophage migration because of increased RAC1 signaling // Circ. Res.-2011.-Vol. 108.-P. 194-200.

189. Pan S.Y., Yang R., Han Y.F. et al. High doses of bifendate elevate serum and hepatic triglyceride levels in rabbits and mice: animal models of acute hypertriglyceridemia // Acta Pharmacol. - 2006. - Vol. 27. - P. 673 - 678.

190.Parihar A., Parihar M.S., Zenebe W.J., Ghafourifar P. Statins lower calci-

um-induced oxidative stress in isolated mitochondria // Hum. Exp. Toxicol. -2012.-Vol. 31.-P. 355 -363.

191.Pucci E, Chiovato L, Pinchera A. Thyroid and lipid metabolism // Int. J.

/-\1 __ n .1 .j A /f _ x _ 1_ T~"\"_____1 O A A A T r _ 1 r\ A r\ T> C 1 AH 1 1 O

woes. Jtveiai. ivieiau. j^ibuiu. - 2000. - Vol. 24, Suppl. 2. - ± . SI 09 - 112.

192.Quaini F, Urbanek K, Beltrami A.P. et al. Chimerism of the transplanted heart // N. Engl. J. Med. - 2002. - Vol. 346. - P. 5 - 15.

193.Rajabi M, Kassiotis C, Razeghi P, Taegtmeyer H. Return to the fetal gene program protects the stressed heart: A strong hypothesis // Heart Fail. Rev. -2007.-Vol. 12.-P. 331 -343.

194.Rayner K.J, Fernandez-Hernando C, Moore K.J. MicroRNAs regulating lipid metabolism in atherogenesis // Thromb. Haemost. - 2012. - Vol. 107. - P. 642 - 647.

195.Rekhter M.D, Hicks G.W, Brammer D.W. et al. Hypercholesterolemia causes mechanical weakening of rabbit atheroma: local collagen loss as a prerequisite of plaque rupture // Circ. Res. - 2000. - Vol. 86. - P. 101 - 108.

196. Rizos C.V, Elisaf M.S., Liberpoulos E.N. Effects of Thyroid dysfunction on lipid profile // Open Cardiovasc. Med. J. - 2011. - Vol. 5. - P. 76 - 84.

197. Rocha M, Banuls C, Bellod L. et al. A review on the role of phytosterols: New insights into cardiovascular risk // Curr. Pham. Des. - 2011. - Vol. 17. -P. 4061 -4075.

198. Rogers K.A, Karnovsky M.J. Dietary fish oil enhances monocyte adhesion and fatty streak formation in the hypercholesterolemic rat // Am. J. Pathol. -1988.-Vol. 132.-P. 382-388.

199.Rozanski G. J.Physiological remodeling of potassium channels in the heart // Cardiovasc. Res, - 2012. - Vol. 93. - P. 218 - 219.

200.Rzymski T, Milani M, Singleton D.C, Harris A.L. Role of ATF4 in regulation of autophagy and resistance to drugs and hypoxia // Cell Cycle. - 2009. -Vol. 8.-P. 3838-3847.

201.Salabei J.K, Balakumaran A, Frey J.C. et al. Verapamil stereoisomers induce antiproliferative effects in vascular smooth muscle cells via autophagy // Toxicol. Appl. Pharmacol. - 2012. - Vol. 262. - P. 265 - 272.

202. Salter A.M., Hayashi R, al-Seeni M, Brown N.F. et al. Effects of hypothyroidism and high-fat feeding on mRNA concentrations for the low-density-lipoprotein receptor and on acyl-CoA:cholesterol acyltransferase activities in

rat liver // Biochem. J. - 1991. - Vol. 276. - P. 825 - 832.

203.Sallinen P., Mànttâri S., Leskinen H. et al. Time course of changes in the expression of DHPR, RyR(2), and SERCA2 after myocardial infarction in the rat left ventricle// Mol. Cell Biochem., - 2007. - Vol. 303. - P. 97 - 103.

204. Santillo M., Migliaro A., Mondola P., Laezza C. et al. Dietary and hypothyroid hypercholesterolemia induces hepatic apolipoprotein E expression in the rat: direct role of cholesterol // FEBS Letters. - 1999. - Vol. 463. - P. 83 -86.

205. Santos M.J., Fonseca J.E. Metabolic syndrome, inflammation and atherosclerosis - the role of adipokines in health and in systemic inflammatory rheumatic diseases // Acta Reumatol. Port. - 2009. - Vol. 34. - P. 590 - 598.

206. Scheuner D., Song B., McEwen E. et al. Translational control is required for the unfolded protein response and in vivo glucose homeostasis // Mol. Cell. -2001.-Vol. 7.-P. 1165- 1176.

207. Schieffer B., Selle T., Hilfiker A. et al. Impact of interleukin-6 on plaque development and morphology in experimental atherosclerosis // Circulation. -2004. - Vol. 110. - P. 3493 - 3500.

208. Scow R.O., Blanchette-Mackie E.J., Smith L.C. Role of capillary endothelium in the clearance of chylomicrons. A model for lipid transport from blood by lateral diffusion in cell membranes // Circ. Res. - 1976 - Vol. 39. - P. 149 - 162.

209. Seidah N.G., Chrétien M. Proprotein and prohormone convertases: a family of subtilases generating diverse bioactive polypeptides // Brain Res. - 1999. -Vol. 848.-P. 45-62.

210.Shalhoub J., Falck-Hansen M.A., Davies A.H., Monaco C. Innate immunity and monocyte-macrophage activation in atherosclerosis // J. Inflam. - 2011. -Vol. 8.-P. 9.

211. Sharma S., Adrogue J.V., Golfman L. et al. Intramyocardial lipid accumulation in the failing human heart resembles the lipotoxic rat heart // FASEB J. -2004. - Vol. 18. - P. 1692 - 1700.

212. Shin M.J., Lee J.H., Jang Y. et al. Micellar phytosterols effectively reduce cholesterol absorption at low doses // Ann. Nutr. Metab. - 2005. - Vol. 49. -P. 346-351.

213. Shinkai H. Cholesteryl ester transfer-protein modulator and inhibitors and

their potential for the treatment of cardiovascular diseases // Vase. Health Risk Manag. - 2012. - Vol. 8. - P. 323 - 331.

214.Silverstein R.L, Li W, Park Y.M, Rahaman S.O. Mechanisms of cell signaling by the scavenger receptor CD36: implications in atherosclerosis and thrombosis // Transactions of The American Clinical And Climatological Association. - 2010. - Vol. 121. - P. 206 - 220.

215. Singh V, Tiwari R.L, Dikshit M, Barthwal M.K. Models to study atherosclerosis: a mechanistic insight // Curr. Vase. Pharmacol. - 2009. - Vol. 7. -P. 75- 109.

216. Stein O, Thiery J, Stein Y. Is there a genetic basis for resistance to atherosclerosis? // Atherosclerosis. - 2002. - Vol. 160. - P. 1 - 10.

217. Stocker R, Keaney J.F, Jr. Role of oxidative modifications in atherosclerosis//Physiol. Rev. - 2004. - Vol. 84.-P. 1381 - 1478.

218. Suzuki S, Nishimaki-Mogami T, Tamehiro N. et al. Verapamil increases the apolipoprotein-mediated release of cellular cholesterol by induction of ABCA1 expression via Liver X receptor-independent mechanism // Arterio-scler. Thromb. Vase. Biol. - 2004. - Vol. 24. - P. 519 - 525.

219.Tabas I. The role of endoplasmic reticulum stress in the progression of atherosclerosis // Circ. Res. - 2010. - Vol. 107. - P. 839 - 850.

220. Takahashi K, Takeya M, Sakashita N. Multifunctional roles of macrophages in the development and progression of atherosclerosis in humans and experimental animals // Med. Electron. Microsc. - 2002. - Vol. 35. - P. 179 — 203.

221.Tavridou A, Ragia G, Manolopoulos V.G. Emerging targets for the treatment of dyslipidemia // Curr. Med. Chem. - 2011. - Vol. 18. - P. 909-922.

222.Taub R. Liver regeneration: from myth to mechanism // Nat. Rev. Mol. Cell Biol. - 2004. - Vol. 5. - P. 836 - 847.

223.Tedgui A, Mallat Z. Cytokines in atherosclerosis: pathogenic and regulatory pathway // Physiol. Rev. - 2006. - Vol. 86. - P. 515 - 581.

224. Tenenbaum A, Medvedofsky D, Fisman E.Z. et al. Cardiovascular events in patients received combined fibrate/statin treatment versus statin monotherapy: Acute Coronary Syndrome Israeli Surveys data // PLoS One. - 2012. -Vol. 7.-P. e35298.

225.Thompson P.D, Clarkson P, Karas R.H. Statin-associated myopathy //

JAMA. - 2003. - Vol. 289. - P. 1681 - 1690.

226.Tian L., Fu M. The relationship between high density lipoprotein subclass profile and plasma lipid concentration // Health and Disease, - 2010. - Vol. 9.

D 11O

— A . 1 1 <J — 1 Z-W.

227.Tiwari A., Bansal V., Chugh A., Mookhtiar K. Statins and myotoxicity: A therapeutic limitation // Expert. Opin. Drug. Saf. - 2006. - Vol. 5. - P. 651 -666.

228.Treinys R., Jurevicius J. L-type Ca2+ channels in the heart: structure and regulation // Medicina (Kaunas). - 2008. - Vol. 44. - P. 491 - 499.

229. Tuttolomondo A., Di Raimondo D., Pecoraro R. et al. Atherosclerosis as an inflammatory disease // Curr. Pharm. Des. - 2012. - Vol. 18. - P. 4266 -4288.

230.Unger R.H The physiology of cellular liporegulation // Annu. Rev. Physiol.

- 2003. - Vol. 65. - P. 333 - 347.

231.Urbanek K., Torella D., Sheikh F. et al. Myocardial regeneration by activation of multipotent cardiac stem cells in ischemic heart failure // PNAS. -2005. - Vol. 102. - P. 8692 - 8697.

232. Vanhoutte P.M. Regeneration of the endothelium in vascular injury // Car-diovasc. Drugs Ther. - 2010. - Vol. 24. - P. 299 - 303.

233. Vargas F., Moreno J.M., Rodriguez-Gomez I. et al. Vascular and renal function in experimental thyroid disorders // Eur. J. Endocrinol. - 2006. - Vol. 154. - P. 197-212.

234. Varret M., Abifadel M., Rabes J.P., Boileau C. Genetic heterogeneity of autosomal dominant hypercholesterolemia // Clin. Genet. - 2008. - Vol. 73. - P. 1 - 13.

235. Varret M., Rabes J.P., Saint-Jore B. et al. A third major locus for autosomal dominant hypercholesterolemia maps to Ip34.1-p32 // Am. J. Hum. Genet. -1999.-Vol. 64.-P. 1378- 1387.

236. Verdeguer F., Castro C., Kubicek M., Pla D. et al. Complement regulation in murine and human hypercholesterolemia and role in the control of macrophage and smooth muscle cell proliferation // Cardiovasc. Res. - 2007. - Vol. 76.-P. 340-350.

237. Vergnes L., Phan J., Strauss M. et al. Cholesterol and cholate components of an atherogenic diet induce distinct stages of hepatic inflammatory gene ex-

pression // J. Biol. Chem. - 2003. - Vol. 278. - P. 42774 - 42784.

238.Versari D, Virdis A, Ghiadoni L. et al. Effect of verapamil, trandolapril and their combination on vascular function and structure in essential hyper-

toneiwp r»Qtipnte // A thprnc-Wnci e —9000 _ VrJ 9fK _P 01 A —

b. WXXt^rj. * V ^/WVlVllkU / / 1 IVllVi VÜV1V1 VU1U< M W X • T Vit M Vw/ « X • ^ 1 I V«

239. Vlasblom R, Muller A, Musters R.J. et al. Contractile arrest reveals calcium-dependent stimulation of SERCA2a mRNA expression in cultured ventricular cardiomyocytes // Cardiovasc. Res. - 2004. - Vol. 63. - P. 537 - 544.

240. Vrins C.L.J. From blood to gut: Direct secretion of cholesterol via transintestinal cholesterol efflux // World J. Gastroenterol. - 2010. - Vol. 16. - P. 5953 -5957.

241. Wanders D, Plaisance E.P, Judd R.L. Lipid-lowering drugs and circulating adiponectin // Vitam. Horm. - 2012. - Vol. 90. - P. 341 - 374.

242. Wang X, Greilberger J, Jürgens G. Calcium and lipoprotein lipase syner-gistically enhance the binding and uptake of native and oxidized LDL in mouse peritoneal macrophages // Atherosclerosis. - 2000. - Vol. 150. - P. 357-363.

243. Wang Z, Huang Z, Lu G. et al. Hypoxia during pregnancy in rats leads to early morphological changes of atherosclerosis in adult offspring // Am. J. Physiol. Heart Circ. Physiol. - 2009. - Vol. 296. - P. H1321 - H1328.

244. Waring C.D, Vicinanza C, Papalamprou A. et al. The adult heart responds to increased workload with physiologic hypertrophy, cardiac stem cell activation, and new myocyte formation // Eur. Heart J. - 2012. doi:10.1093/ eurheartj/ehs338.

245. Whitman S.C, Rateri D.L, Szilvassy S.J. et al. Macrophage-specific expression of class A scavenger receptors in LDL receptor-/- mice decreases atherosclerosis and changes spleen morphology // J. Lipid Res. - 2002. - Vol. 43.-P. 1201 - 1208.

246.Xiangdong L, Yuanwu L, Hua Z, Liming R. et al. Animal models for the atherosclerosis research: a review // Protein Cell. - 2011. - Vol. 2. - P. 189 -201.

247. Xu R, Chen J, Cong X et al. Lovastatin protects mesenchymal stem cells against hypoxia- and serum deprivation-induced apoptosis by activation of PI3K/Akt and ERK1/2 // J. Cell. Biochem. - 2008. - Vol. 103. - P. 256 -269.

e

248. Yasuda T., Ishida T., Rader D.J. Update on the role of endothelial lipase in high-density lipoprotein metabolism, reverse cholesterol transport, and atherosclerosis // Circ. J. - 2010. - Vol. 74. - P. 2263 - 2270.

249. Yokoyama M., Origasa H., Matsuzaki M. et al. Effects of eicosapentaenoic acid on major coronary events in hypercholesterolaemic patients (JELIS): A randomised open-label, blinded endpoint analysis // Lancet. - 2007. - Vol. 369.-P. 1090- 1098.

250.Yoshida H. Front line of oxidized kipoproteins: Role of oxidized lipoproteins in atherogenesis and cardiovascular disease risk // Rinsho Byori. - 2010. -Vol. 58.-P. 622-630.

251.Younce C.W., Kolattukudy P.E. MCP-1 causes cardiomyoblast death via autophagy resulting from ER stress caused by oxidative stress generated by inducing a novel zinc-finger protein, MCPIP // Biochem. J. - 2010. - Vol. 426.-P. 43 -53.

252. Yui H., Imaizumi U., Beppu H. et al. Comparative effects of verapamil, nicardipine, and nitroglycerin on myocardial ischemia/reperfusion injury // Anesthes. Res. Pract. - 2011. - Vol. 2011:521084. doi: 10.1155/2011/521084.

253. Zhang Z., Zhang M., Li Y. et al. Simvastatin inhibits the additive activation of ERK1/2 and proliferation of rat vascular smooth muscle cells induced by combined mechanical stress and oxLDL through LOX-1 pathway // Cell Signal. - 2013. - Vol. 25. - P. 332 - 340.

254. Zhu X.Y., Bentley M.D., Chade A.R., Ritman E.L. et al. Early changes in coronary artery wall structure detected by microcomputed tomography in experimental hypercholesterolemia // Am. J. Physiol. Heart Circ. Physiol. -2007. - Vol. 293. - P. H1997 - H2003.

255.Zilversmit D.B. A proposal linking atherogenesis to the interaction of endothelial lipoprotein lipase with triglyceride-rich lipoproteins // Circ. Res. -1973.-Vol. 33.-P. 633 -638.

256.Zilversmit D.B., Newman H.A. Does a metabolic barrier to circulating cholesterol protect the arterial wall? // Circulation. - 1966. - Vol. 33. - P. 7.

257.Zimmermann R., Panzenbock U., Wintersperger A. et al. Lipoprotein lipase mediates the uptake of glycated LDL in fibroblasts, endothelial cells, and macrophages // Diabetes. - 2001. - Vol. 50. - P. 1643 - 1653.