Структурная реорганизация миокарда при эндогенной и экзогенной гиперхолестеринемии и атеросклеротическом процессе тема диссертации и автореферата по ВАК РФ 14.03.02, кандидат наук Непомнящих, Роман Давидович

• Непомнящих, Роман Давидович
• кандидат наук
• 2013

Оглавление диссертации кандидат наук Непомнящих, Роман Давидович

ОГЛАВЛЕНИЕ

ВВЕДЕНИЕ

ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ

Глава 1. СОВРЕМЕННЫЕ ПРЕДСТАВЛЕНИЯ О СТРУКТУРНО-МЕТАБОЛИЧЕСКИХ ИЗМЕНЕНИЯХ МИОКАРДА ПРИ ГИПЕРХОЛЕСТЕРИНЕМИИ И АТЕРОСКЛЕРОЗЕ

1.1. Современные взгляды на этиологию и патогенез атеросклероза

1.2. Новые данные о роли гиперхолестеринемии в атерогенезе

1.3. Механизмы структурно-метаболических изменений миокарда при гиперхолестеринемии и атеросклерозе

1.4. Экспериментальные модели атеросклероза

1.5. Патоморфологические изменения в миокарде

при гиперхолестеринемии и атеросклерозе

1.6. Р е з ю м е

СОБСТВЕННЫЕ ИССЛЕДОВАНИЯ Глава 2. МАТЕРИАЛЫ И МЕТОДЫ ИССЛЕДОВАНИЯ

2.1. Общая характеристика материала

2.2. Моделирование эндогенной гиперхолестеринемии

у кроликов путем голодания

2.3. Моделирование эндогенной гиперхолестеринемии

у крыс путем голодания

2.4. Моделирование атеросклероза у кроликов введением экзогенного холестерина

2.5. Моделирование атеросклероза аорты и коронарных артерий у кроликов сочетанием эндогенной

и экзогенной гиперхолестеринемии

2.6. Методы патоморфологического исследования сердца

2.7. Морфометрический и стереологический анализ

миокарда и сосудов

2.8. Методы биохимического исследования сыворотки крови

2.9. Резюме

Глава 3. ТКАНЕВЫЕ И УЛЬТРАСТРУКТУРНЫЕ ИЗМЕНЕНИЯ

В МЫШЦЕ СЕРДЦА ПРИ ГИПЕРХОЛЕСТЕРИНЕМИИ

3.1. Патоморфологическое исследование миокарда кроликов

при моделировании эндогенной гиперхолестеринемии

3.2. Патоморфологическое исследование миокарда крыс

при моделировании эндогенной гиперхолестеринемии

3.3. Резюме

Глава 4. ТКАНЕВЫЕ И УЛЬТРАСТРУКТУРНЫЕ ИЗМЕНЕНИЯ В МЫШЦЕ СЕРДЦА ПРИ АТЕРОСКЛЕРОТИЧЕСКОМ ПРОЦЕССЕ

4.1. Патоморфологическое исследование миокарда кроликов при моделировании атеросклероза введением

экзогенного холестерина

4.2. Патоморфологическое исследование миокарда кроликов при моделировании атеросклероза аорты

и коронарных артерий сочетанием эндогенной и экзогенной гиперхолестеринмии

4.3. Резюме

Глава 5. ЗАКЛЮЧЕНИЕ

ВЫВОДЫ

ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ

СПИСОК ЛИТЕРАТУРЫ

Введение диссертации (часть автореферата) на тему «Структурная реорганизация миокарда при эндогенной и экзогенной гиперхолестеринемии и атеросклеротическом процессе»

ВВЕДЕНИЕ

Актуальность темы. Проблема атеросклероза, несмотря на многочисленные клинические и экспериментальные исследования (Аничков H.H., Цинзерлинг В.Д., 1953; Вихерт А.М, 1974; Нагорнев В.А., 1996; Жданов B.C. и др., 2002; Карпов P.C., 2003; Климов А.Н.,2003; Аронов Д.М., Лупанов В.П., 2009; Липовецкий Б.М., 2012; Ross R., Glomset J.A., 1976; Thompson G., 1994; Stoll G., Bendszus M., 2006; Couzin J., 2008; Sadeghi M.M. et al.; Frostegard J., 2013), в настоящее время остается еще нерешенной в отношении как этиологии, так и патогенеза. В морфогенезе ишемической болезни сердца и хронической сердечно-сосудистой недостаточности ведущее место придают стенозирующему атеросклерозу коронарных артерий и обусловленным этим процессом нарушениям органной гемодинамики (Мясников А.Л., 1965; Автандилов Г.Г., 1970; Вихерт A.M., 1975; Саркисов Д.С., 1977; Ганджа И.М., Фуркало Н.К., 1978; Анестиади В.Х., Нагорнев В.А., 1982; Сусеков A.B. и др., 2009; Черпаченко Н.М. и др., 2011). Однако непосредственная причина недостаточности миокарда - изменение структуры и метаболизма кардиомиоци-тов (Семенова Л.А., Целлариус Ю.Г., 1978; Авцын А.П., Шахламов В.А., 1979; Пауков B.C., Фролов В.А., 1982; Кухарчук В.В., Тарарак Э.М., 2010; Егорова И.Ф. и др., 2012; Цыплакова В.Г., 2012; Osipov R.M. et al., 2009; Ре-reira Т.М., et al., 2010; Goldberg I.J. et al., 2012; Drevinge C. et al., 2013).

При изучении пато- и морфогенеза атеросклероза основное внимание уделяется исследованию стенки крупных сосудов. Влияние атеросклероти-ческого процесса на сократительный миокард, его соединительнотканную строму и микроциркуляторное русло недостаточно изучено. В возникновении патологических изменений в миокарде играют роль не только циркуля-торные изменения, связанные с развитием атеросклеротических бляшек в коронарных артериях, но и метаболические повреждения мышечных клеток сердца и их внутриклеточных структур. Однако исследования, проведенные на ультраструктурном уровне, единичны (Мартынюк P.A. и др., 1976; Давид X. и др., 1977; Мишина C.B., 1984; Гудкова А.Я., 2012; Madamanchi N.R., Runge M.S., 2007; Xu Y. et al., 2013).

Современные морфологические наблюдения служат доказательством прямого повреждения миокарда животных, содержащихся на высокой холе-

стериновой диете (Нагорнев В.А., Бобрышев Ю.В., 1984; Карпов P.C., Дудко В.А.,1998; Чазов Е.И. и др., 2007; Рагино Ю.И. и др., 2011; Липовецкий Б.М., 2012; Fisher V.W., 1979; Clandinin М.Т., Yamashiro S., 1982; Famworth E.R. et al., 1983), однако специальные морфологические исследования миокарда при экспериментальном атеросклерозе единичны (Мартынюк P.A. и др., 1976; Мишина C.B., 1984) или посвящены отдельным структурам мышцы сердца (Osipov R.M. et al., 2009; Drevinge С. et al., 2013).

Эндогенная гиперхолестеринемия - один из важных факторов риска развития атеросклероза. К возникновению эндогенной гиперхолестерине-мии и липидозу аорты может приводить полное голодание, которое как сильный раздражитель нарушает липидный и углеводный обмен путем мобилизации липидов из депо, что сопровождется повышением уровня холестерина в крови (Соколова Р.И., Метелица В.И., 1971; Хомуло П.С.,1974; Мишина C.B., 1984; Kanamori H. et al., 2009).

Большая роль липидов в метаболизме сердца (Покровский A.A., 1974; Dontas L.A., 2011) привлекает внимание к сущности и значению жировой дистрофии миокарда (Чернышева Г.В. и др., 1969; Данилова K.M., 1972; Goldberg I.J. et al., 2012). Не ясен вопрос, влияет ли гиперхолестеринемия сама по себе на структурные элементы миокарда и каковы морфологические проявления этого воздействия.

Экспериментальный атеросклероз, воспроизведенный введением животным кристаллического холестерина, - широко используемая в морфологических исследованиях модель (Тарарак Э.М., Ариэль В.М., 1973; Зубжиц-кий Ю.Н. и др., 1974; Боцман Н.Е. и др., 1975; Климов А.Н., 1977; Нагорнев В.А., Бобрышев Ю.В., 1984; Толмачева Н.В., Сусликов В.Л., 2007; Rodriguez-Porcel M. et al., 2000; Ferdinandy P., 2003; Scarabelli T.M., Gotllieb R.A., 2004; McCommis K.S. et al., 2011). Однако в таких работах на первом плане стоит описание изменений в сосудистой стенке; сравнительное морфологическое изучение атеросклеротических изменений в сосудах и сердечной мышце кроликов методами морфометрии, световой и электронной микроскопии не проведено.

При кормлении кроликов одним холестерином не удается добиться изменений в миокарде, близких к изменениям, встречающимся у человека (Мясников А.Л. и др., 1963; Климов А.Н., 1977; Мишина C.B., 1984; Couzin

2008). Поэтому оправдана разработка новых экспериментальных моделей атеросклероза, при которых развитие атеросклеротических изменений было бы связано не только с экзогенными (введение холестерина), но и с эндогенными липидами. При этом возникала необходимость проведения сравнительного анализа изменений кардиомиоцитов, капилляров, стромы миокарда, коронарных артерий и аорты в динамике экспериментального атеросклероза.

В своих исследованиях мы уделили особое внимание ультраструктурному состоянию кардиомицитов и капилляров, учитывая возможность использования экспериментального материала для выяснения патогенеза атеросклероза. Мы провели системный анализ изменений аорты, артериального русла и миокарда при экспериментальном атеросклерозе по данным вскрытий, биохимического исследования сывротки крови, световой и электронной микроскопии.

Проследить ранние изменения миокарда в динамике этого заболевания в клинике сложно. Только в эксперименте на клеточном и ультраструктурном уровнях можно вскрыть тончайшие нарушения механизмов мышечной деятельности сердца.

Изложенное свидетельствует об актуальности изучения морфогенеза атеросклеротического процесса с помощью современных методов структурного анализа, позволяющих выявлять ранние повреждения кардиомиоцитов и паренхиматозно-стромальные взаимоотношения.

В качестве основных экспериментальных животных использованы взрослые кролики, так как у них и у человека есть общие факторы видовой предрасположенности к развитию атеросклероза, по сравнению с собаками и крысами, устойчивыми к атеросклеротическому процессу.

Цель и задачи исследования. Цель работы - изучить с помощью современного морфофункционального анализа общие закономерности структурных реакций кардиомиоцитов и капилляров при эндогенно и экзогенно вызванной гиперхолестеринемии у крыс и развитии атеросклеротического процесса в аорте и коронарных артериях у кроликов.

Для достижения этой цели были поставлены следующие задачи:

1. Изучить морфологические изменения в аорте, коронарных артериях и миокарде крыс при моделировании эндогенной гиперхолестеринемии.

2. Изучить морфологические изменения в аорте, коронарных артериях и миокарде кроликов в условиях эндогенной гиперхолестеринемии.

3. Изучить характер структурных изменений аорты, коронарных артерий и миокарда у кроликов в динамике экспериментального атеросклероза при введении экзогенного холестерина.

4. Изучить морфологические изменения в аорте, коронарных артериях и миокарде кроликов при моделировании атеросклеротического процесса путем сочетанной экзо- и эндогенной гиперхолестеринемии.

Научная новизна. Впервые с помощью комплексного патоморфоло-гического анализа (световая, электронная микроскопия, морфометрия и сте-реология) изучен миокард кроликов при моделировании атеросклеротического процесса и миокард крыс при моделировании гиперхолестеринемии для выяснения общих закономерностей внутриклеточной реорганизации кардиомиоцитов и ремоделирования миокарда. Установлено, что к общим закономерностям структурной реорганизации миокарда при разных способах моделирования гиперхолестеринемии у животных разных видов относятся усиление гетерогенности кардиомиоцитов, нарастание в них литиче-ских и деструктивных процессов, сопровождающихся усилением аутофаго-цитоза и апоптоза кардиомиоцитов, не связанных непосредственно с атеро-склеротическими повреждениями аорты и коронарных артерий. Эти изменения обусловливают развитие диффузного мелкоочагового кардиосклероза еще до возникновения препятствий кровотоку в коронарных артериях.

Впервые показано, что эндогенная гиперхолестеринемия у крыс и кроликов, вызванная путем полного голодания, не сопровождается развитием атерогенных изменений аорты и коронарных артерий, но обусловливает развитие жировой дистрофии кардиомиоцитов и умеренного диффузного кардиосклероза. Впервые выделены два основных варианта внутриклеточной реорганизации кардиомиоцитов атерогенного генеза: накопление большого количества липидных включений и литические и деструктурные изменения органелл с усилением аутофагических процессов.

Впервые при моделировании атеросклероза аорты и коронарных артерий у кроликов при введении экзогенного холестерина и сочетании эндогенной и экзогенной гиперхолестеринемии показано, что литические и деструктивные изменения кардиомиоцитов начинают манифестировать до по-

явления выраженных атеросклеротических изменений в аорте и коронарных артериях. Установлено, что усиление атеросклеротических поражений коронарных артерий способствует развитию диффузного мелкоочагового кардиосклероза.

Впервые описана динамика ультраструктурных изменений кардио-миоцитов и капилляров у крыс и кроликов при моделировании гиперхоле-стеринемии и атеросклероза, а также соотношение процессов повреждения и регенерации миокарда. Показано, что повреждения кардиомиоцитов обусловлены нарушением в них белково-синтетических процессов, что приводит к ингибированию процессов внутриклеточной регенерации, атрофии и апоптозу кардиомиоцитов с развитием диффузного мелкоочагового кардиосклероза.

Практическая значимость. Полученные в работе новые данные об общих закономерностях изменений кардиомиоцитов и капилляров при моделировании атеросклероза у кроликов и при моделировании гиперхолесте-ринемии у крыс путем эндо - и экзогенной гиперхолестеринемии имеет большое значение для понимания морфогенеза хронической сердечной недостаточности атерогенного генеза. Полученные данные о соотношениях паренхимы и стромы миокарда и особенностях репарации сердечных мио-цитов при экспериментальном атеросклерозе и гиперхолестеринемии способствуют разработке новых подходов к профилактике и лечению атеросклероза.

Основные положения, выносимые на защиту:

1. Моделирование эндогенной гиперхолестеринемии у крыс и кроликов путем полного голодания не вызывает атерогенных изменений аорты и коронарных артерий, но обусловливает развитие жировой дистрофии кардиомиоцитов и умеренного диффузного кардиосклероза. Выделены два основных варианта внутриклеточной реорганизации кардиомиоцитов в таких условиях: накопление большого количества липидных включений и литиче-ские и деструктивные изменения органелл с усилением аутофагических процессов.

2. При моделировании атеросклероза аорты и коронарных артерий у кроликов литические и деструктивные изменения кардиомиоцитов начинают манифестировать до появления выраженных атеросклеротических изме-

нений в аорте и коронарных артериях. Усиление атеросклеротических поражений коронарных артерий способствует развитию диффузного мелкоочагового кардиосклероза.

3. При развитии гиперхолестеринемии и в динамике атеросклеротиче-ского процесса наряду со значительными патологическими изменениями в кардиомиоцитах сохраняются процессы внутриклеточной регенерации, что способствует не только восстановлению нормальной ультраструктуры кар-диомиоцитов, но и обеспечивает их гипертрофический рост.

Апробация работы. Основные положения диссертации доложены и обсуждены на 1-й Всероссийской научной конференции молодых ученых-медиков «Инновационные технологии в медицине XXI века» (Москва, 2012), научно-образовательном форуме «Кардиология - 2012» (Москва, 2012), Всероссийской научно-практической конференции с международным участием «Вопросы патогенеза типовых патологических процессов» (Новосибирск 2012); 6-й Всероссийской конференции «Фундаментальные аспекты компенсаторно-приспособительных процессов» (Новосибирск, 2013), IV конференции молодых ученых и студентов «Экспериментальная и прикладная физиология. Инновационные подходы в физиологии и медицине» (Москва, 2013), межлабораторной научной конференции в ФГБУ Научно-исследовательском институте региональной патологии и патоморфологии СО РАМН (Новосибирск, 2013)»

Публикации. По теме диссертации опубликовано 11 работ, из них 4 -в рецензируемых журналах по списку ВАК и в системе цитирования (библиографической базе) Web of Science:

1. Непомнящих Р.Д. Структурная реорганизация аорты, коронарных артерий и кардиомиоцитов атеросклеротического сердца // 1-я Всероссийская научная конференция молодых ученых-медиков «Инновационные технологии в медицине XXI века». - Москва, 2012. - С. 169 - 170.

2. Лушникова E.JL, Молодых О.П., Непомнящих Р.Д. Моделирование атерогенных повреждений миокарда // Научно-образовательный форум «Кардиология 2012». - Москва. - С. 96.

3. Калинникова М.Г., Южик Е.И., Непомнящих Р.Д. Влияние экспериментальной гиперхолестеринемии на структурную реорганизацию миокарда // IV Всероссийская научно-практическая конференция с международным

участием «Вопросы патогенеза типовых патологических процессов». - Новосибирск, 2012. - С. 115 - 116.

4. Непомнящих J1.M., Лушникова Е.Л., Карпова А.А, Непомнящих Р.Д., Южик Е.И. Закономерности структурной реорганизации аорты, коронарных артерий и кардиомиоцитов атеросклеротического сердца // Материалы Всероссийской научно-практической конференции с международным участием «Вопросы патогенеза типовых патологических процессов». - Новосибирск, 2013. - С. 202 - 204.

5. Молодых О.П., Непомнящих Р.Д., Пичигин В.И. Моделирование атеросклеротического процесса и повреждений миокарда // 6-я Всероссийская конференция «Фундаментальные аспекты компенсаторно-приспособительных процессов». - Новосибирск, 2013. - С. 107 - 108.

6. Лушникова Е.Л., Непомнящих Л.М., Клинникова М.Г., Молодых О.П., Южик Е.И., Непомнящих Р.Д., Пичигин В.И. Пролиферативная активность кардиомиоцитов при хронической гиперхолнстеринемии // Клеточные технологии в биологии и медицине. - 2013. - № 4. - С. 231 - 237.

7. Непомнящих Л.М., Лушникова ЕЛ., Поляков Л.М., Молодых О.П., Клинникова М.Г., Русских Г.С., Потеряева О.Н., Непомнящих Р.Д., Пичигин В.И. Структурные реакции миокарда и липидный спектр сыворотки крови при моделировании гиперхолестеринемии и гипотиреоза // Бюллетень экспериментальной биологии и медицины. - 2013. - Т. 155, № 5. - С. 647 -652.

8. Лушникова Е.Л., Непомнящих Л.М., Пичигин В.И., Клинникова М.Г., Непомнящих Р.Д., Сергеевичев Д.С. Экспрессия мРНК аполипоротеи-на Е, аполипопротеина A-IV и матриксно-клеточных белков в миокарде и выраженность фибропластических процессов при экспериментальной гиперхолестеринемии гипотиреоза // Бюллетень экспериментальной биологии и медицины. - 2013. - Т. 155, № 8. - С. 240 - 244.

9. Непомнящих Р.Д., Пичигин В.И., Клинникова М.Г. Иммуноцитохи-мический анализ пролиферативной активности кардиомиоцитов при хронической гиперхолестеринемии // Тезисы IV конференции молодых ученых и студентов «Экспериментальная и прикладная физиология. Инновационные подходы в физиологии и медицине». - Москва, 2013. - С. 56.

10. Пичигин В.И., Непомнящих Р.Д., Лушникова Е.Л. Экспрессия мат-

риксно-клеточных белков и усиление фибропластических процессов в миокарде при моделировании хронической гиперхолестеринемии // Тезисы IV конференции молодых ученых и студентов «Экспериментальная и прикладная физиология. Инновационные подходы в физиологии и медицине». -Москва, 2013.-С. 84.

11. Nepomnyashchikh L.M., Lushnikova E.L., Polyakov L.P., Molodykh O.P., Klinnikova M.G., Russkikh G.S., Poteryaeva O.N., Nepomnyashchikh R.D., Pichigin V.I. Structural changes in the myocardium and serum lipid spectrum in experimental hypercholesterolemia and hypothyroidism // Bulletin of Experimental Biology and Medicine. - 2013. -Vol. 155, № 5, September. - P. 692 -696.

ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ

Глава I. СОВРЕМЕННЫЕ ПРЕДСТАВЛЕНИЯ О СТРУКТУРНО-МЕТАБОЛИЧЕСКИХ ИЗМЕНЕНИЯХ МИОКАРДА ПРИ ГИПЕРХОЛЕСТЕРИНЕМИИ И АТЕРОСКЛЕРОЗЕ

Сердечно-сосудистые заболевания на почве атеросклероза остаются одной из самых актуальных нерешенных задач медицины во всех развитых странах мира. Начиная с 1975 года, доля умерших от этой патологии прочно занимает первое место в структуре общей смертности, причем эти показатели в России являются одними из самых высоких (Шальнова С.А. и др., 2005; Оганов Р.Г., Масленникова Г.Я., 2007; Ощепкова Е.В., 2009; Шальнова С.А. и др., 2012). В 2007 году коэффициент смертности (число умерших на 100 000 населения) от болезней системы кровообращения в РФ составил 834 случая, тогда как в развитых европейских странах он ниже в 4 раза (Национальные рекомендации по кардиоваскулярной профилактике, 2011; Bertuccio Р. et al., 2011). В 2009 году в России от болезней системы кровообращения умерло 1136,7 тыс. человек, на их долю приходилось 56,5% всех смертей (Шальнова С.А. и др., 2012). Для сравнения, аналогичные показатели в США в 2008 году составили 811,9 тыс., или 32,3% (Roger V.L. et al., 2012).

В структуре сердечно-сосудистой смертности доминируют ишемиче-ская болезнь сердца (60% у мужчин, 41% - у женщин) и цереброваскуляр-ные заболевания (25% мужчин и 39% женщин), среди причин развития которых ведущее место занимает атеросклероз (Карпов P.C., Дудко В.А., 1998). Таким образом, в настоящее время атеросклероз является самым распространенным сосудистым заболеванием, которое особенно часто встречается в промышленно развитых странах, и (прямо или косвенно) обусловливает до 50% всех причин смерти (Чазов Е.И., 2008; Аронов Д.М., Лупанов В.П., 2009).

1.1. Современные взгляды на этиологию и патогенез атеросклероза

Согласно определению ВОЗ, «атеросклероз - это вариабельная комбинация изменений внутренней оболочки (интимы) артерий, включающих накопление липидов, сложных углеводов, фиброзной ткани, компонентов крови, кальцификацию и сопутствующие изменения средней оболочки

(медии)». Это определение отражает только достаточно поздние, видимые признаки «атерогенеза», т.е. изменений, происходящих в стенке артерий (органе-мишени), и не дает представления о наиболее ранних процессах в крови и тканях, приводящих к изменению морфологии сосудистой стенки, не затрагивает патофизиологических аспектов атеросклероза как заболевания, развивающегося на уровне всего организма (Карпов P.C., Дудко В.А., 1998).

Изучение любой болезни может быть успешным только в том случае, если удается выделить ведущее патогенетическое звено. Применительно к атеросклерозу такая возможность появилась при выяснении роли плазменных липопротеинов, являющихся основными носителями холестерина (ХС) в организме, а также клеток крови и сосудистой стенки в инициации атеро-склеротических поражений артерий (Нагорнев В.А., Мальцева C.B., 2005).

Если рассматривать болезнь как результат взаимодействия патогенного фактора с организмом человека, то атеросклероз следует оценивать как результат взаимодействия модифицированных апоВ-содержащих липопротеинов низкой плотности (мЛПНП) с клетками внутренних органов и тканей, в первую очередь - с артериальной стенкой (Климов А.Н., 1990; Нагорнев В.А., Яковлева O.A., 2001). Именно в этом взаимодействии, по словам А.Н.Климова и В.А.Нагорнева (1993), решается вопрос о том, «быть или не быть атеросклерозу».

Отсюда следует, что вторым ведущим этиологическим фактором должно быть состояние проницаемости стенки артерий. В механизмах становления заболевания эти два фактора носят двойственный характер, выступая одновременно и как этиологические факторы, и как составные компоненты патогенетического звена атеросклероза (Нагорнев В.А., Мальцева C.B., 2005). Этиологические факторы, способствующие образованию мЛПНП, с одной стороны, или повышению проницаемости стенки - с другой, рассматриваются как вторичные.

И.ВДавыдовский (1962) отмечал, что никакой фактор сам по себе не может быть причиной болезни, такой причиной является всегда отношение организма к этому фактору и наоборот. Модифицированные ЛПНП и повышенная проницаемость для них артериальной стенки необходимы и достаточны для возникновения патологического процесса в интиме артерий, в то

же время в реальных условиях этот процесс может развиваться только в присутствии клеток воспаления.

Подтверждением того, что одна гиперхолестеринемия без реакции сосудистой стенки не приводит к развитию атеросклероза, являются данные, полученные в эксперименте на «нокаутированных» по апопротеину Е мышах, у которых возникают спонтанные атеросклеротические изменения аорты, особенно быстро при содержании на атерогенном рационе. При дополнительном «нокауте» (двойной нокаут) по интерферону-у (Gupta S. et al., 1997), или по Т-лимфоцитам (Emeson Е.Е. et al., 1996), или по моноцитарно-му хемоадгезивному белку - МСР-1 (Gu L. et al., 1998), или его рецептору -CCR2 (Dawson Т.С. et al., 1999), или по главному комплексу гистосовмести-мости - МНС I, II, или при удаленном тимусе (Fyfe A.I. et al., 1994), т. е. в условиях выключения основных факторов, обеспечивающих развитие иммунного воспаления in situ, несмотря на высокую гиперхолестеринемию, атеросклеротические поражения не развиваются.

Показано, что, помимо липидной составляющей, в формировании атеромы принимают участие такие факторы как белки острой фазы воспаления, в том числе С-реактивный белок, фибриноген, плазменный амилоид А, различные генные мутации (например, мутация ингибитора активаторов плаз-миногена) и многие другие (Аронов Д.М., Лупанов В.П., 2011; Libby P. et al., 2002).

Таким образом, развитие знаний о патогенезе атеросклероза привело к возрождению на новом этапе концепции Р.Вирхова о ключевой роли процессов воспаления в атерогенезе (Нагорнев В.А., 1996; Libby P. et al., 2009). В настоящее время наиболее распространена точка зрения, связывающая липидную и воспалительную гипотезы, включая индукцию модифицированными ЛПНП процессов воспаления в стенке сосуда, что запускает биологические реакции, участвующие в инициации, прогрессировании и развитии осложнений атеросклероза (Климов А.Н. и др., 2003; Пигаревский П.В. и др., 2005; Hanson G.K., 2005; Stoll G., Bendszus M., 2006; Packard R.R., Libby P., 2008; Frostegard J., 2013).

Анализ данных литературы позволяет суммировать современные взгляды на этиологию и патогенез атеросклероза тремя концептуальными положениями (Карпов Р.С., 2003). Во-первых, атеросклероз — это многофактор-

ное заболевание, и связать его развитие с одним каким-либо фактором невозможно. Его этиология обусловлена взаимодействием генетических и внешних факторов, ни один из которых не является самостоятельной причиной заболевания.

Во-вторых, атеросклероз и все болезни, им обусловленные, связаны с образом жизни и выработанными привычками, основными элементами которых являются: пищевой рацион с повышенным содержанием насыщенных жиров, холестерина, калорий, поваренной соли; курение, злоупотребление алкоголем; низкая физическая активность. Различные сочетания этих компонентов приводят к тем биохимическим и физиологическим изменениям, которые объединяются под названием «факторы риска» и могут трансформироваться в атеросклероз.

Третье концептуальное положение заключается в том, что в развитии атеросклеротического поражения артерий взаимодействуют две морфо-функциональные системы, составляющие два ключевых звена атерогенеза, -сосудистая стенка и кровь (плазменные факторы и форменные элементы).

Три клеточных компонента крови (моноциты, Т-лимфоциты и тромбоциты) вместе с тремя клеточными типами стенки артерий (эндотелиаль-ными клетками, гладкомышечными клетками и дендритными клетками) составляют клеточный «костяк» атерогенеза (Koltsova Е.К., Ley К., 2011; Moore K.J., Tabas I., 2011; Van Vre E.A. et al., 2011). К этим клеткам следует добавить и тучные клетки (Жданов B.C. и др., 2006), хотя, по мнению некоторых исследователей (Нагорнев В.А. и др., 2007), их роль в начальных стадиях атерогенеза остается сомнительной, особенно в случаях отсутствия об-лигатных паразитов в интиме артерий. Среди плазменных факторов особая роль придается атерогенным липопротеинам.

Таким образом, до настоящего времени нет всеобъемлющей теории развития и становления атеросклероза. Доминирующие на сегодня гипотезы - «ответ на повреждение (дисфункцию) эндотелия», липидно-инфильтраци-онная и иммуно-воспалительная гипотезы - в принципе не противоречат и во многом дополняют одна другую (Аронов Д.М., Лупанов В.П., 2009; Сусеков A.B. и др., 2009).

Важный для понимания этиологии атеросклероза вопрос, являются ли нарушения баланса липопротеинов первопричиной или же только фактором,

способствующим инфильтрации уже измененной сосудистой стенки, остается дискуссионным. В пользу первичности изменений сосудистой стенки свидетельствуют: очаговый характер нарушений утилизации ею холестерина; преимущественная локализация атеросклеротических бляшек в участках артериальной системы, которые в большей степени подвергаются гемоди-намическому удару (так называемые ритмические структуры аорты) или в которых возникают завихрения потока крови (устья артериальных ветвей); морфологическая неоднородность клеток эндотелия по периферии фиброзной бляшки и участие в ее морфогенезе локальных нарушений свертываемости крови; нередкое расхождение между выраженностью атеросклероза и степенью гиперхолестеринемии (Лилли Л., 2003; Со1шп I., 2008). Имеются морфологические и экспериментальные подтверждения атерогенной роли очаговых изменений структуры и функции артериальных стенок, предшествующих их липидной инфильтрации (Лилли Л., 2003).

В то же время, по мнению большинства исследователей, главной и часто встречающейся причиной дисфункции эндотелия является именно ги-перхолестеринемия. Иначе говоря, гиперхолестеринемия - этиологический фактор атеросклероза; она запускает механизм атерогенеза, началом которого является дисфункция эндотелия (Аронов Д.М., Лупанов В.П., 2011).

Список литературы диссертационного исследования кандидат наук Непомнящих, Роман Давидович, 2013 год

СПИСОК ЛИТЕРАТУРЫ

1. Автандилов Г.Г. Введение в количественную патологическую морфологию. -М., 1980.-216 с.

2. Автандилов Г.Г. Динамика атеросклеротического процесса у человека (Вопросы морфогенеза и патогенеза). - М., 1970. - 208 с.

3. Автандилов Г.Г., Гевондян Т.А. Роль интрамурального артериального русла сердца человека в патогенезе коронарного атеросклероза и инфаркта миокарда (стереометрическое исследование) // Арх. патол. - 1979. -№ 11. -С. 38-44.

4. Авцын А.П., Шахламов В.А. Ультраструктурные основы патологии клетки. - М: Медицина, 1979. - 320 с.

5. Анестиади В.Х., Нагорнев В.А. Морфогенез атеросклероза. - Кишинев, 1982.-324 с.

6. Аничков H.H., Цинзерлинг В.Д. Современное состояние проблемы атеросклероза // Атеросклероз. - М., 1953. - С. 7 - 18.

7. Аронов Д.М., Лупанов В.П. Атеросклероз и коронарная болезнь сердца. - Москва: "Триада-Х", 2009. - 248 с.

8. Аронов Д.М., Лупанов В.П. Некоторые аспекты патогенеза атеросклероза // Атеросклероз и дислипидемии. - 2011. - С. 48 - 56.

9. Боцман Н.Е., Клипикова Л.В., Голинко О.Н. Влияние пищевых рационов на патоморфологию экспериментального атеросклероза кроликов // Морфология. (Респуб. межвед. сборник). - Киев 1975, вып 2. - С. 14 - 15.

10. Вахабова У.К. Компенсаторно-приспособительные процессы в миокарде при экспериментальном атеросклерозе коронарных артерий // Всесоюз. науч. конф. по возрастной морфологии. Самарканд, 1972. - С 32 - 33.

11. Вихерт A.M. К вопросу об этиологии, патогенезе и гистогенезе атеросклероза // Кардиология. - 1974. - № 12. С. 61 - 66.

12. ГанджаИ.М., Фуркало Н.К. Атеросклероз. - Киев, 1978. -271 с.

13. Грацианский H.A., Качалков Д.В., Давыдов С.А. Связь реакции коронарных артерий на внутрикоронарное введение ацетилхолина с факторами риска ишемической болезни сердца. Кардиология 1994;12:21-26.

14. Гудкова А .Я., Рыбакова М.Г., Бокерия Л.А., Шляхто Е.В. Гипертрофическая кардиомиопатия. Клинико-морфологические сопоставления //

Арх. патол. -2012-№4.-С. 8- 12.

15. Давид X, Берищ Д, Грос Ф, Пфайфер. Ультраструктурные изменения сердечной мышцы после кормления холестерином // VI Всесоюз. съезд патологоанатомов. - М, 1977. - С 83 - 84.

16. Давыдовский И.В. Проблема причинности в медицине (этиология).

- М, Государственное издательство медицинской литературы, 1962. - 176 с.

17. Данилова K.M. Липидный метаболизм и жировая дистрофия миокарда. Метаболизм и структура сердца в норме и патологии. - Новосибирск, 1972.-с. 15-23.

18. Дзизинский A.A. Патогенез клинических проявлений атеросклероза // Бюл. СО АМН СССР. - 1984. - № 4. - С. 23 - 28.

19. Дзизинский А.А, Чмир В.П. Гиперлипидемия, гемодинамика и транскапиллярный обмен у больных атеросклерозом // Кардиология. - 1980.

- № 9. - С. 107-113.

20. Егорова И.Ф, Сухачева Т.В, Серов P.A., Скопин И.И, Никитина Т.Г, Мироненко В.А, Иродова Н.Л, Куц Э.В. Структурная перестройка кардиомиоцитов у больных с дилатационной кардиомиопатией и клапанными пороками сердца//Арх. патол. -2012. -№ 4. - С. 3 - 12.

21. Жданов B.C., Веселова С.П, Дробкова И.П, Галахов И.Е. Патология коллагеновых волокон в атеросклеротических бляшках в коронарных артериях при ишемической болезни сердца // Арх. патол. - 2011. - Том 73, № 6. - С. 3 - 6.

22. Жданов B.C., Вихерт A.M., Стернби Н.Г. Эволюция и патология атеросклероза у человека. - М.: "Триада — X", 2002, - 144 с.

23. Жданов B.C., Дробкова И.П, Чумаченко П.В. Воспалительная клеточная реакция и тучные клетки в интиме аорты и легочной артерии человека на ранних стадиях атеросклероза // Арх. патол. - 2006. - № 2. - С. 19-23.

24. Зубжицкий Ю.Н, Нагорнев В.А, Петрова-Маслакова Л.Г. Иммунологическое и иммуноморфологическое исследование экспериментального атеросклероза у кроликов // Вести. АМН СССР. - 1974. - № 11. С 57 - 61.

25. Иванова О.В, Соболева Г.Н, Карпов Ю.А. Эндотелиальная дисфункция - важный этап развития атеросклеротического поражения сосудов // Тер. арх. - 1997. - №. 6. - С. 75 - 78.

26. Карпов P.C. Современные проблемы атеросклероза: взгляд клини-

циста // Бюл. сибирской медицины. - 2003. - № 1. - С 13-29.

27. Карпов P.C., Дудко В.А. Атеросклероз: патогенез, клиника, функциональная диагностика, лечение. - Томск: STT, 1998. - 672 с.

28. Кирк Е.С., Сонненблик Э.Г. Топография ишемии и некрозов, возникающих в результате окклюзии коронарных артерий. Патофизиология пограничной зоны. Метаболизм миокарда / Под ред. Е.И. Чазова, Х.Е. Моргана. -М: Медицина, 1979.-408 с.

29. Климов А.Н. Аутоиммунная теория патогенеза и концепция модифицированных липопротеидов // Вестник АМН СССР. - 1990. - № 11. - С. 30-36.

30. Климов А.Н. Причины и условия развития атеросклероза // Под ред. Косицкого Г.И. Превентивная кардиология. - М. Медицина. - 1977. - С. 260 -321.

31. Климов А.Н., Нагорнев В.А. Методические аспекты этиологии и патогенеза атеросклероза // Кардиология. - 1993. - Вып. 3. - С. 5 - 10.

32. Климов А.Н., Нагорнев В.А., Денисенко А.Д, Константинов В.О. Аутоимунная теория патогенеза атеросклероза и новые пути его лечения // Вестник РАМН. - 2003. -№12.-С 29- 34.

33. Климов А. Н., Никульчева Н.Г. Обмен липидов и липопротеидов и его нарушения. - СПб., 1999. - 500 с.

34. Кухарчук В.В. Липидно-инфильтрационная теория. Действительно ли меняется сценарий? // Кардиол. вестник. - 2009. - Т. I (XVI), № 3. - 63 -66.

35. Кухарчук В.В., Тарарак Э.М. Атеросклероз: от А.Л. Мясникова до наших дней//Кардиол. вестник. - 2010. - № 1.-С. 12-20.

36. Ланкин В.З. О роли свободных радикалов в атерогенезе. - Кардиол. вестник. - 2009. - Т. I (XVI), № 3. - С 61 - 62.

37. Лилли Л. Патофизиология заболеваний сердечно-сосудистой системы (под ред.; Пер. с англ.), - М.; Бином. Лаборатория знаний, 2003. - 598 с.

38. Липовецкий Б.М. Дислипидемии, атеросклероз и их связь с ишеми-ческой болезнью сердца и мозга. - СПб: Эко-Вектор, 2012. - 79 с.

39. Лушникова Е.Л., Клинникова М.Г., Молодых О.П., Непомнящих Л.М. Морфологические проявления ремоделирования сердца при дилатаци-

онной кардимоиопатии антрациклинового генеза // Бюл. экспер. биол. -2004. - Т. 138, № 12. - С. 684 - 689.

40. Лушникова Е.Л., Калинникова М.Г, Молодых О.П, Непомнящих Л.М. Ультраструктурные критерии регенераторно-пластической недостаточности кардиомиоцитов при антрациклиновой кардиомиопатии // Бюл. экспер. биол. - 2005. - Т. 139, № 4. - С. 470 - 475.

41. Лушникова Е.Л, Непомнящих Л.М, Клинникова М.Г, Молодых О.П. Ультраструктурные проявления нарушений регенерации кардиомиоцитов при действии доксорубицина // Морфология. - 2005. - Т. 128, № 4. - С. 81-84.

42. Лысенко А.И, Соловьева Н.А. Морфологические формы Chlamydia pneumonia при продуктивном и персистирующем циклах развития в эндоте-лиальных клетках коронарных артерий и аорты человека при атеросклерозе // Арх. патол. - 2012. - Том 74, № 1. - С. 26 - 31.

43. Лысова Н.Л, Трусов А.И, Щеголев А.И, Мишнев О.Д. Патологическая анатомия нестабильной атеросклеротической бляшки при ишемиче-ской болезни сердца // Арх. патол. - 2007. - № 4. - С. 22-25.

44. Мартынюк Р.А, Семенова Л.А, Неделькина С.В. Морфологические изменения в миокарде крыс при экспериментальной гиперхолестери-немии // Актуальные проблемы клинической и экспериментальной общей патологии. - Новосибирск, 1979. - С 45 - 47.

45. Мартынюк Р.А, Семенова Л.А, Целлариус Ю.Г. Морфологическое отражение нарушения биосинтеза белков в миокардиальных клетках кроликов при острой дифтерийной интоксикации // Арх. патол. - 1976, - № 1. - С. 58-62.

46. Мишина С.В. Патологоанатомические и ультраструктурные изменения миокарда при экспериментальном атеросклерозе. Автореф. дис. ... канд. мед. наук. - Москва, 1984. - 20 с.

47. Мишина С.В, Непомнящих Л.М. Тканевые и ультраструктурные изменения аорты, коронарных артерий и сердечной мышцы при моделировании атеросклероза // Актуальные проблемы клинической и экспериментальной общей патологии. - Новосибирск, 1979. - С. 48 - 56.

48. Мясников А.Л. Гипертоническая болезнь и атеросклероз. - М.: Медицина, 1965.-615 с.

49. Мясников А.Л., Чазов Е.И., Шхвацабая И.К., Киптидзе Н.Н. Экспериментальные некрозы миокарды. - М.: Медицина, 1963. - 204 с.

50. Нагорнев В.А. Атерогенез и иммунное воспаление // Бюл. экспер. биол. - 1996. - № 7, - С. 4 - 8.

51. Нагорнев В.А., Бобрышев Ю.В. Структурно-функциональная характеристика поверхности эндотелия аорты при экспериментальной гипер-холестеринемии // Арх. патол. - 1984. -№ 1. - С. 50 - 57.

52. Нагорнев В.А., Мальцева С.В. Аутоимунные и воспалительные механизмы развития атеросклероза // Арх. патол. - 2005. - № 5. - С. 6 - 15.

53. Нагорнев В.А., Мальцева С.В., Селиверстова В.Г., Сокуренко Г.Ю., Восканьянц А.Н. Chlamidia pneumonia как патогенетический фактор риска в развитии атеросклероза и его осложнений // Арх. патол. - 2004. - № 2. - С. 52-60.

54. Нагорнев В.А., Пигаревский П.В., Мальцева С.В., Восканьянц А.Н. Аутоантигены при атерогенезе, играющие патогенетическую роль // Арх. патол.-2007.-№4.-С. 11-15.

55. Нагорнев В.А., Яковлева О.А. Микроциркуляция липопротеидов низкой плотности через эндотелий в норме и при атеросклерозе // Регионарное кровообращение и микроциркуляция. - 2001. - Т. 1,№ 1.-С. 14-19.

56. Национальные рекомендации по кардиоваскулярной профилактике // Кардиоваскулярная терапия и профилактика. - 2011. - Т. 10. - № 6. - Приложение 2. - С. 1 - 64.

57. Непомнящих Л.М. Альтеративная недостаточность мышечных клеток сердца при метаболических и ишемических повреждениях. - М., 1998.

58. Непомнящих Л.М. Морфогенез важнейших общепатологических процессов в сердце. - Новосибирск: Наука. Сиб. отделение, - 1991. -352 с.

59. Непомнящих Л.М. Электронно-микроскопическая характеристика основных форм острых повреждений кардиомиоцитов // Бюл. экспер. биол. - 1997.-Т. 124. -№ 12.-С. 686-692.

60. Непомнящих Л.М., Лушникова Е.Л., Колесникова Л.В. и др. Мор-фометрический и стереологический анализ миокарда. Тканевая и ультраструктурная организация. - Новосибирск: Наука. Сиб. отделение, 1984. -160 с.

61. Непомнящих Л.М., Лушникова Е.Л., Семенов Д.Е. Очаговая дегра-

дация цитоплазматических органелл в кардиомиоцитах при регенераторно-пластической недостаточности миокарда // Бюл. экспер. биол. - 2000. - Т. 130, № 12.-С. 675-680.

62. Непомнящих JT.M, Лушникова ЕЛ, Семенов Д.Е. Регенераторно-пластическая недостаточность сердца: Морфологические основы и молекулярные механизмы. - М, 2003.

63. Непомнящих Л.М, Розенберг В.Д. Морфологические проявления «Атеросклеротического сердца» (патологоанатомическое и экспериментальное исследование) // Бюл. СО РАМН. - 2006. - № 2 (120). - С. 118 - 125.

64. Непомнящих Л.М, Семенов Д.Е. Апоптоз кардиомиоцитов как крайнее проявление регенераторно-пластической недостаточности миокарда // Бюл. экспер. биол. - 2000. - Т. 130, № 9. - С. 336 - 341.

65. Непомнящих Л.М, Филюшкина Е.Е, Мишина С.В, Семенова Л.А, Мартынюк P.A. Морфологическая характеристика миокарда кроликов при экспериментальном атеросклерозе // Арх. патол. - 1976. -№ 5. - С. 42 - 47.

66. Оганов Р.Г, Масленникова Г.Я. Демографическая ситуация и сердечно-сосудистые заболевания в России: пути решения проблем. Кардио-васк тер и проф 2007;8:7-14.

67. Ощепкова Е.В. Смертность населения от сердечно-сосудистых заболеваний в Российской Федерации в 2001-2006 гг. и пути по ее снижению // Кардиология. - 2009. - № 2. - С. 67 - 72.

68. Пальцев М.А, Аничков Н.М. Патологическая анатомия. -М.: Медицина, 2001.-736 с.

69. Пауков B.C., Фролов В.А. Элементы теории патологии сердца. -М.: Медицина, 1982. - 270 с.

70. Пигаревский П.В, Мальцева С.В, Селиверстова В.Г. Иммунная система, атеросклероз и персистирующая инфекция // Вестник РАМН - 2005. -№2.-С. 17-22.

71. Пискун Р.П, Савицкая A.A. Состояние аорты при атеросклерозе в эксперименте // Буковин. мед. в!сн. - 2009. - Т. 13, № 4. - С. 223 - 226.

72. Покровский A.A. Роль биохимии в развитии науки о питании. Некоторые закономерности ассимиляции пищевых веществ на уровне клетки и целого организма. -М, 1974. - 127 с.

73. Рагино Ю.И, Чернявский A.M., Волков A.M., Волкова И.И, Воево-

да М.И. Факторы и механизмы развития коронарного атеросклероза. - Новосибирск: Наука, - 2011. - 168 с.

74. Саркисов Д.С. Внутриклеточная регенерация и структурно-функциональный анализ биологических процессов в норме и патологии // Арх. анат. - 1978. -№ 6.-С. 15-26.

75. Саркисов Д.С. Очерки по структурным основам гомеостаза. - М.: Медицина, 1977.-352 с.

76. Семенова JI.A., Непомнящих Л.М., Целлариус Ю.Г. Ультраструктурные основы альтеративной и пластической недостаточности миокарда // Бюл. Сиб. отд-ния АМН СССР. - 1984. - № 6. - С. 24 - 32.

77. Семенова Л.А., Целлариус Ю.Г. Ультраструктура мышечных клеток сердца при очаговых метаболических повреждениях. - Новосибирск: Наука, 1978.- 144 с.

78. Синицина Т.А. Экспериментальный атеросклероз коронарных артерий сердца. - Л., 1964. - 168 с.

79. Соколова Р.И., Метелица В.И. Изменения аорты при эндогенной гиперхолестеринемии у кроликов (электронно-микроскопическое исследование) //Кардиология. - 1971.-№ 6.-С. 72-75.

80. Соловьева H.A., Лысенко А.И. Изменения эндотелиальных клеток, предшествующие образованию эрозий интимы коронарных артерий и аорты, при атеросклерозе человека // Арх. патол. - 2010. - № 3. - С. 19 - 23.

81. Соловьева H.A., Лысенко Л.В., Лысенко А.И. Анализ гетерогенности цитологических и морфометрических показателей ядер эндотелия аорты и легочной артерии при атеросклерозе // Арх. патол. - 2008. - № 3. - С. 37 -41.

82. Струков А.И., Кактурский Л.В. О применении морфометрии в патологии // Арх. патол. 1979. - № 6. - С. 3 - 9.

83. Сусеков A.B., Титов В.Н., Ланкин В.З., Кухарчук В.В. Дискуссия по статье J.Couzin «Cholesterol veers off script» // Кардиол. вестник. - 2009. -№ 1. - С. 56-55.

84. Тарарак Э.М., Ариэль В.М. Гистоморфологическое исследование обратимости экспериментального атеросклероза. - Вестн. АМН СССР. -1973.-С. 74-80.

85. Толмачева Н.В., Сусликов В.Л. Исследование риска атеросклероза

в условиях экспериментального моделирования // Успехи современного естествознания. - 2007. - № 12 - С. 61 - 62.

86. Хомуло П.С. Нейрогенный атеросклероз и механизмы его развития // Кардиология. - 1974. - № 5. - С. 140 - 147.

87. Целлариус Ю.Г, Семенова J1.A, Непомнящих JT.M. Очаговые повреждения и инфаркт миокарда: Световая, поляризационная и электронная микроскопия. - Новосибирск: СО АМН СССР, 1980. - 71 с.

88. Целлариус Ю.Г, Семенова JT.A, Непомнящих JT.M. Патологоана-томическая диагностика преднекротических изменений и инфаркта миокарда методом поляризационной микроскопии. - Метод, реком. - М, 1979. - 24 с.

89. Цыпленкова В.Г. Механизмы старения и гибели кардиомиоцитов при некоронарогепных заболеваниях сердца // Арх. патол. - 2012. - Т. 74, № 1.-С. 22-25.

90. Чазов Е.И, Пути снижения смертности от сердечно-сосудистых заболеваний // Тер. архив. - 2008. - № 8. - С. 11-16.

91. Чазов Е.И, Кухарчук В.В, Бойцов С.А. Руководство по атеросклерозу и ишемической болезни сердца. - М.: Медиа Медика, 2007. - 736 с.

92. Чернышева Г.В, Клименко Е.Д, Амарантова Г.Г, Поткин В.Е. К вопросу о белковом и липидном обмене миокарда при гиперхолестерине-мии, вызванной различными способами. - Кардиология. - 1969. - № 11. С. -102- 107.

93. Черпаченко Н.М, Дробкова И.П, Веселова С.П, Жданов B.C. Морфометрическая характеристика атеросклеротических бляшек в коронарных артериях человека при ишемичской болезни сердца по данным определения их индекса нестабильности // Арх. патол. - 2011. - Т. 73, № 6. - С. 6 -10.

94. Шальнова С.А, Конради А.О, Карпов Ю.А, Концевая A.B., Деев АД, Капустина A.B., Худяков М.Б, Шляхто Е.В, Бойцов С.А. Анализ смертности от сердечно-сосудистых заболеваний в 12 регионах Российской Федерации, участвующих в исследовании «Эпидемиология сердечнососудистых заболеваний в различных регионах России» // Российский кардиологический журнал. - 2012. - №. 5. - С. 6 - 11.

95. Шальнова С.А, Деев АД, Оганов Р.Г. Факторы, влияющие на смертность от сердечно-сосудистых заболеваний в российской популяции //

Кардиоваск. тер. и проф. - 2005. - № 4. - С. 4 - 9.

96. Abraham D., Handler С., Dashwood М., Coghlan G. Advances in vascular medicine. - Springer-Verlag: London Ltd., 2010,-451 p.

97. Ahn J., Kim J. Nutritional status and cardiac autophagy // Diabetes Metab. J. - 2013. - Vol. 37. - P. 30-35.

98. Ait-Oufella H., Taleb S., Mallat Z., Tedgui A. Recent advances on the role of cytokines in atherosclerosis // Arterioscler Thromb Vase Biol. - 2011. -Vol. 31.-P. 969-979.

99. Anversa P., Loud A.V., Giacomelli F., Wiener J. Absolute morphometric study of myocardial hypertrophy in experimental hypertension. II. Ultrastructure of myocytes and interstitium //Lab. Invest. - 1978. - Vol. 38(5). - P. 597-609.

100. Assman G. (Ed.). Lipid metabolism disorders and coronary heart disease. - Munchen: MMV-Medizin-Verlag, 1993. - 281 p.

101. Atkinson J.B., Hoover R.L., Berry K.K., Swift L.L. Cholesterol-fed heterozygous Watanabe heritable hyperlipidemic rabbits: a new model for atherosclerosis//Atherosclerosis. - 1989. - Vol. 78. - P. 123-136.

102. Azfer A., Niu J., Rogers L.M., Adamski FM, Kolattukudy PE. Activation of endoplasmic reticulum stress response during the development of ischemic heart disease // Am J Physiol Heart Circ Physiol. - 2006. - Vol. 291. - P. H1411-H1420.

103. Baranowski M. Biological role of liver X receptors // J. Phys. Pharm. -2008.-Vol. 59. Suppl. 7.-P 31 -55.

104. Baranowski M., Gorski J. Heart sphingolipids in health and disease// Adv. Exp. Med. Biol. - 2011.-Vol. 721.-P. 41-56.

105. Barba I., Chavarria L., Ruiz-Meana M., Mirabet M., Agullo E., Garcia-Dorado D. Effect of intracellular lipid droplets on cytosolic Ca2+ and cell death during ischaemia-reperfusion injury in cardiomyocytes // J Physiol. - 2009. - Vol. 587.-P. 1331-1341.

106. Bartus M., Lomnicka M., Lorkowska В., Franczyk M., Kostogrys R.B., Pisulewski P.M., Chlopicki S. Hypertriglyceridemia but not hypercholesterolemia induces endothelial dysfunction in the rat // Pharmacol Rep. - 2005. - Vol. 57 Suppl.-P. 127-137.

107. Bauersachs J, Galuppo P, Fraccarollo D, Christ M, Ertl G. Improvement of left ventricular remodeling and function by hydroxymethylglutaryl coen-

zyme a reductase inhibition with cerivastatin in rats with heart failure after myocardial infarction// Circulation. -2001. - Vol. 104. - P. 982-985.

108. Bertuccio P, Levi F, Lucchini F, Chatenoud L, Bosetti C, Negri E, La Vecchia C. Coronary heart disease and cerebrovascular disease mortality in young adults: recent trends in Europe // Eur. J. Cardiovasc. Prev. Rehabil. - 2011. -Vol. 18.-P. 627-634.

109. Bocan T.M.A, Mueller SB, Mazur MJ, Uhlendorf PG, Brown EQ, and Kieft KA. The relationship between the degree of dietary-induced hypercholesterolemia in the rabbit and the atherosclerotic lesion formation. Atherosclerosis. -1993.-Vol. 102.-P. 9-22.

110. Bonetti P.O., Lerman L.O, Lerman A. Endothelial dysfunction: a marker of atherosclerotic risk // Arterioscler Thromb Vase Biol. - 2003. - Vol. 23.-P. 168-175.

111. Born G, Toggle D, Poole-Wilson P. Calcium antagonism and atherosclerosis. - London: Sci. Press Ltd, 1991. - 90 p.

112. Borradaile N.M, Han X, Harp JD, Gale SE, Ory DS, et al. Disruption of endoplasmic reticulum structure and integrity in lipotoxic cell death // J. Lipid. Res. - 2006. - Vol. 47. - P. 2726-2737.

113. Brevetti G, Silvestro A, Schiano V, Chiariello M.: Endothelial dysfunction and cardiovascular risk prediction in peripheral arterial disease: additive value of flow-mediated dilation to ankle-brachial pressure index // Circulation. -2003. - Vol. 108. - P. 2093-2098.

114. Brown B, Zhao H, Sacco D. et al. Atherosclerosis regression, plague disruption and cardiovascular events: a rationale for lipid lowering in coronary disease // Ann. Rev. Med. - 1993. - Vol. 44. - P. - 3365 - 3376.

115. Buja L.M, Kita T, Goldstein J.L, Watanabe Y, Brown M.S. Cellular pathology of progressive atherosclerosis in the WHHL rabbit. An animal model of familial hypercholesterolemia // Arteriosclerosis. - 1983. - Vol. 3. - P. 85-101.

116. Cal R, Juan-Babot O, Brossa V, Roura S, Galvez-Monton C, Portoles M, Rivera M, Cinca J, Badimon L, Llorente-Cortes V. Low density lipoprotein receptor-related protein 1 expression correlates with cholesteryl ester accumulation in the myocardium of ischemic cardiomyopathy patients // J Transl Med.-2012 Vol. 10. doi: 10.1186/1479-5876-10-160.

117. Castellano J, Farre J, Fernandes J, Bayes-Genis A, Cinca J,

Badimon L., Hove-Madsen L., Llorente-Cortes V. Hypoxia exacerbates Ca(2+)-handling disturbances induced by very low density lipoproteins (VLDL) in neonatal rat cardiomyocytes // J Mol Cell Cardiol. - 2011. - Vol. 50. - P. 894-902.

118. Chabowski A., Gorski J., Calles-Escandon J., Tandon N.N., Bonen A. Hypoxia-induced fatty acid transporter translocation increases fatty acid transport and contributes to lipid accumulation in the heart // FEBS Lett. - 2006. - Vol. 580.-P. 3617-3623.

119. Chang L,, Milton H., Eitzman D.T., Chen Y.E. Paradoxical roles of perivascular adipose tissue in atherosclerosis and hypertension // Circulation Journal. - 2013. - Vol. 77. - P. 11 - 18.

120. Cheng X.W., Huang Z., Kuzuya M., Okumura K., Muroara T. Cysteine protease cathepsins in atherosclerosis-based vascular disease and its complications // Hypertension. - 2011. - Vol. 58. - P. 978 - 986.

121. Chilian W.M., Eastham C.L., Marcus M.L. Microvascular distribution of coronary resistance in beating left ventricle // Am. J. Physiol. Heart Circ. Physiol. - 1986. - Vol. 251. - P. H779-H788.

122. Chlopicki S., Gryglewski R.J. Endothelial secretory function and ath-erothrombosis // The Eicosanoids. Ed. P Curtis-Prior. - John Wiley and Sons, Ltd., 2004.-P. 267-276.

123. Civelek M., Manduchi E, Riley R.J, Stoeckert C.J., Davies P.F. Coronary artery endothelial transcriptome in vivo: identification of endoplasmic reticulum stress and enhanced reactive oxygen species by gene connectivity network analysis // Circ Cardiovasc Genet. - 2011. - Vol. 3. - P. 243-252.

124. Clandinin M.T., Yamashiro S. Dietary factors affecting the incidence of dietary fat-induced myocardial lesions // J. Nutr. - 1982. - Vol. 112. - P. 825828.

125. Cole J.E., Georgiou E., Monaco C. The expression and functions of toll-like receptors in atherosclerosis // Mediators of Inflammation. - 2010. - Vol. -2010.-P. 1 - 18.

126. Cooper A., Heagerty A.M. Endothelial dysfunction in human intra-myocardial small arteries in atherosclerosis and hypercholesterolemia // Am J Physiol. - 1998. - Vol. 275. - P. H1482-H1488.

127. Couzin J. Cholesterol veers off script // Science. - 2008. - Vol. 322. -P. 220-223.

128. Davidson M.H. Update on CETP inhibition // J Clin Lipidol. - 2010. -Vol. 4.-P. 394-398.

129. Davies P.F. Hemodynamic shear stress and the endothelium in cardiovascular pathophysiology // Nat Clin Pract Cardiovasc Med. - 2009. - Vol. 1. - P. 16-26.

130. Dawson T.C, Kuziel W.A, Osahar T.A, Maeda N. Absence of CC chemokine receptor-2 reduces atherosclerosis in apolipoprotein E-deficient mice //Atherosclerosis. - 1999.-Vol. 143(1).-P. 205-211.

131. de Lorgeril M, Salen P, Bontemps L, et al. Effects of lipid lowering drugs on left; ventricular function and exercise tolerance in dyslipidemic coronary patients // J Cardiovasc Pharmacol. - 1999. - Vol. 33. - P. 473-478.

132. De Meyer G.R, Martinet W. Autophagy in the cardiovascular system // Biochim Biophys Acta. - 2009. - Vol. - 1793. - P. - 1485-1495.

133. Dontas I.A, Marinou K.A, Iliopoulos D, Tsantila N. et al. Changes of blood biochemistry in the rabbit animal model in atherosclerosis research. - Vol. a time or stress-effect//Lipids Health Dis. -2011,- Vol. 10.-P. 139- 144.

134. Dornas W.C. Experimental atherosclerosis in rabbits // Clinic. Experiment. Cardiol. - 2011.-Vol. 2, № 11.-P. 1 -4.

135. Dornas W.C, Oliveira T.T, Augusto L.E, Nagem T.J. Experimental atherosclerosis in rabbits // Arq Bras Cardiol. - 2010 Aug. - Vol. 95(2). - P. 2728.

136. Drevinge C, Karlsson L.O, Stahlman M, Larsson T, Sundelin J.P, Grip L, Andersson L, Boren J, Levin M.C. Cholesteryl esters accumulate in the heart in a procine model of ischemia and reperfiision // PLoS One. - 2013. - Vol. 8, № 4. - e61942.doi: 10.1371/journal.pone.0061942

137. Drobnik J, Dabrowski R, Szczepanowska A. et al. Response of aorta connective tissue matrix to injury caused by vasopressin-induced hypertension or hypercholesterolemia // J. Phys. Pharm. - 2000. - Vol. 51, suppl. 3. - P. 521 -533.

138. Drolet M.-C, Roussel E, Deshaies Y. et al. A high fat/high carbohydrate diet induces aortic valve disease in C57BL/6J mice // J. Am. Coll. Cardiol, -2006.-Vol. 47.-P. 850 - 855.

139. Duntas L.H, Brenta G. The effect of thyroid disorders on lipid levels and metabolism // Med Clin North Am. - 2012. - Vol. 96(2). - P. 269-81.

140. d'Uscio LV, Baker TA, Mantilla CB, Smith L, Weiler D, Sieck GC, Katusic ZS. Mechanism of endothelial dysfunction in apolipoprotein E-deficient mice // Arterioscler Thromb Vase Biol. -2001.- Vol. 21 (6). - P. 1017-22.

141. Egashira K., Inou T., Hirooka Y., Yamada A., Maruoka Y., Kai PI., Sugimachi M., Suzuki S., Takeshita A. (1993) Impaired coronary blood flow response to acetylcholine in patients with coronary risk factors and proximal atherosclerotic lesions // J. Clin. Invest. - Vol. 91. - P. 29-37.

142. Emeson E.E., Shen M.L., Bell C.G., Qureshi A. Inhibition of atherosclerosis in CD4 T-cell-ablated and nude (nu/nu) C57BL/6 hyperlipidemic mice // Am J Pathol. - 1996. - Vol. 149(2). - P. 675-85.

143. Farnworth E.R., Kramer J.K., Corner A.H., Thompson B.K. The methionine and choline status of rat diets and their effects on nutrition and myocardial lesions // J. Nutr. - 1983. - Vol. 113. - P. - 2442 - 2454.

144. Ferdinandy P. Myocardial ischaemia/reperfusion injury and preconditioning: effects of hypercholesterolaemia/hyperlipidaemia // Br. J. Pharmacol. -2003.-Vol. 138.-P. 283 -285.

145. Ferdinandy P., Schulz R., Baxter G.F. Interaction of cardiovascular risk factors with myocardial ischaemia/reperfusion injury and preconditioning, and postconditioning //Pharmacol. Rev. - 2007. - Vol. 59, № 4. - P. 410 -458.

146. Fisher V.W. Myocardial structural response following administration of a fatty diet to rats // Exp. Mol. Pathol. - 1979. - Vol. 30. - P. 215 - 229.

147. Forstermann U., Miigge A., Alheid U., Haverich A., Frolich J. C. Selective attenuation of endothelium-mediated vasodilation in atherosclerotic human coronary arteries // Circ. Res. - 1988. - Vol. 62. - P. 185-190.

148. Frostegard J. Immunity, atherosclerosis and cardiovascular disease // BMC Med.-2013.-Vol. 11.-P. 117 doi: 10.1186/1741-7015-11-117.

149. Fujita S., Terasaki F., Otsuka K., Katashima T., Kanzaki Y., Kawamura K., Tanaka T. Markedly increased intracellular lipid droplets and disruption of intercellular junctions in biopsied myocardium from a patient with arrhythmogenic right ventricular cardiomyopathy // Hear Vessel. - 2008. - Vol. 23. - P. 440-444.

150. Furchgott R.F., Zawadzki J.V. The obligatory role of endothelial cells in the relaxation of arterial smooth muscle by acetylcholine // Nature. - 1980. -Vol. 288.-P. 373 -376.

151. Fyfe A.I., Qiao J.H., Lusis A.J. Immune-deficient mice develop typical

atherosclerotic fatty streaks when fed an atherogenic diet. J Clin Invest. - 1994 Dec. - Vol. 94(6). - P. - 2516-20.

152. Gerrity R.G, Richardson M, Somer J.B, Bell F.P, Schwartz C.J. Endothelial cell morphology in areas of in vivo Evans blue uptake in the aorta of young pigs: II. Ultrastructure of the intima in areas of differing permeability to proteins // Am J Pathol. - 1977. - Vol. 89. - P. 313-334.

153. Gerrity R.G. The role of the monocyte in atherogenesis: I. Transition of blood-borne cells in fatty lesions // Am J Pathol. - 1981. - Vol. 103. - P. 181— 190.

154. Gerrity R.G, Goss J.A, Soby L. Control of monocyte recruitment by chemotactic factor(s) in lesion-prone areas of swine aorta // Arteriosclerosis. -1985.-Vol. 5.-P. 55-66.

155. Gerrity R.G, Natarajan R, Nadler J.L, Kimsey T. Diabetes-induced accelerated atherosclerosis in swine // Diabetes. - 2001. - Vol. - 1654-1665.

156. Getz G.S, Reardon C.A. Animal models of atherosclerosis // Arterio-scler // Thromb. Vase. Biol. - 2012. - Vol. 32, N 5. - P. - 1104 - 1115.

157. Getz G.S, Reardon C.A. Apoprotein E as a lipid transport and signaling protein in the blood, liver and artery wall // J. Lipid. Res. - 2009. - Vol. 50. -P. S156—S161.

158. Getz G.S, VanderLaan P.A, Reardon C.A. The immune system and murine atherosclerosis // Curr. Drug. Targets. - 2007. - Vol. 8. - P. - 1297-1306.

159. Glembotski C.C. Endoplasmic reticulum stress in the heart // Circ Res. -2007.-Vol. 101.-P. 975-984.

160. Goldberg I.J, Trent C.M, Schulze P.C. Lipid metabolism and toxicity in the heart//Cell.-2012.-Vol. 15, №6.-P. 805 -812.

161. Goldfarb J.W, Roth M, Han J. Myocardial fat deposition after left ventricular myocardial infarction: assessment by using MR water-fat separation imaging // Radiology. - 2009. - Vol. 253. - P. 65-73.

162. Goldstein J.L, Brown M.S. The low-density lipoprotein pathway and its relation to atherosclerosis // Annu. Rev. Biochem. - 1977. - Vol. 46. - P. 897930.

163. Groenendyk J, Sreenivasaiah P.K, Kim do H. et al. Biology of endoplasmic reticulum stress in the heart // Circ. Res. - 2010. - Vol. 107. - P. - 11851197.

164. Grundtman C., Kreutmayer S.B., Almanzar G., Wick M.C., Wick G. Heat shock protein 60 and immune inflammatory responses in atherosclerosis // Arterioscler Thromb Vase Biol. - 2011. - Vol. 31. - P. 960 - 968.

165. Gu L., Okada Y., Clinton S.K., Gerard C., Sukhova G.K., Libby P., Rollins B.J. Absence of monocyte chemoattractant protein-1 reduces atherosclerosis in low density lipoprotein receptor-deficient mice // Mol Cell. - 1998. - Vol. 2(2).-P. 275-81.

166. Gupta S., Pablo A.M., Jiang X., Wang N., Tall A.R., Schindler C. IFN-gamma potentiates atherosclerosis in ApoE knock-out mice // J Clin Invest. -1997. - Vol. 99(11). - P. 2752-61.

167. Gustafsson A.B., Gottleb R.A. Autophagy in ischemic heart disease // Circ. Res.-2009.-Vol. - 104.-P. 150- 158.

168. Gustafsson A.B., Gottlieb R.A. Recycle or die: The role of autophagy in cardioprotection // J. Mol. Cell. Cradiol. - 2008. - Vol. 44. - P. 654 - 661.

169. Hannun Y.A., Obeid L.M. Principles of bioactive lipid signalling: lessons from sphingolipids // Nat. Rev. Mol. Cell Biol. - 2008. - Vol. 9. - P. 139150.

170. Hanson G.K. Inflammation, atherosclerosis and coronary artery disease // N. Engl. J. Med. - 2005. - Vol. 352. - P. - 1685 - 1695.

171.Hatt P.Y., Berjal G., Moravec J., Swynghedauw B. Heart failure: an electron microscopic study of the left ventricular papillary muscle in aortic insufficiency in the rabbit//J Mol Cell Cardiol. - 1970. - Vol. 1(3). - P. 235-47.

172. Havel R.J., Kita T., Kotite L. Concentration and composition of lipoproteins in blood plasma of the WHHL rabbit. An animal model of human familial hypercholesterolemia // Arteriosclerosis. - 1982. - Vol. 2, N. 6. - P. 467-474.

173. Hayashidani S, Tsutsui H, Shiomi T, et al. Fluvastatin, a 3-hydroxy-3 methylglutaryl coenzyme a reductase inhibitor, attenuates left ventricular remodeling and failure after experimental myocardial infarction // Circulation. - 2002. -Vol. 105.-P. 868-73.

174. Heitzer T., Schlinzig T., Krohn K., Meinertz T., Munzel T: Endothelial dysfunction, oxidative stress, and risk of cardiovascular events in patients with coronary artery disease // Circulation. - 2001. - Vol. 104. - P. 2673-2678.

175. Hexeberg S., Willumsen N,, Rotevatn S., Hexeberg E., Berge R.K. Cholesterol induced lipid accumulation in myocardial cells of rats // Cardiovasc.

Res. - 1993. - Vol. 27(3). - P. 442-6.

176. Homma Y. Predictors of atherosclerosis. J Atheroscler Thromb. - 2004.

- 11.-265-270.

177. Huang Y, Schwender S.W, Rail S.C, Sanan D.A., Mahley R.W. Apolipoprotein E2 transgenic rabbits. Modulation of the type III hyper-lipoproteinemic phenotype by estrogen and occurrence of spontaneous atherosclerosis // J Biol Chem. - 1997. - Vol. 272. - P. -22685-22694.

178. Huang Y, Walker K.E, Hanley F, Narula J, Houser S.R, Tulenko T.N. Cardiac Systolic and Diastolic Dysfunction After a Cholesterol-Rich Diet // Circulation. -2004. - Vol. 109. - P. 97 - 102.

179. Imaizumi K. Diet and atherosclerosis in apolipoprotein E-deficient mice //Biosci. Biothechnol. Biochem. - 2011. - Vol. 75. - P. - 1023 - 1035.

180. Ishii A, Vinuela F, Murayama Y, Yuki I. et al. Swine model of carotid artery atherosclerosis: experimental induction by surgical partial ligation and dietary hypercholesterolemia // Am. J. Neuroradiol. - 2006. - Vol. 27. - P. - 1893

- 1899.

181. Itabe H. Oxidized low-density lipoproteins: what is understood and what remains to be clarified //Biol. Pharm. Bull. -2003. - Vol. 26(1). - P. 1-9.

182. Jawien J. Mouse experimental models of atherosclerosis in pharmacology // J. Clinic. Experiment. Cardiol. - 2011, S. - P. 1 doi.org/10.4172/2155-9880.S1-001

183. Jawien J, Nastalek P, Korbut R. Mouse models of experimental atherosclerosis // J. Physiol. Pharmacol. - 2004. - Vol. 55, № 3. - P. 503 - 517.

184. Kanamori H, Takemura G, Maruyama R. et al. Functional significance and morphological characterization of starvation-induced autophagy in the adult heart//Am. J. Pathol. - 2009.-Vol. 174, N 5. - P. - 1705-1714.

185. Kawaguchi H, Miyoshi N, Miura N. et al. Microminipig, a non-rodent experimental animal optimized for life science research: novel atherosclerosis model induced by high fat and cholesterol diet // J. Pharmacol. Sci. - 2011. - Vol. 115.-P. 115-121.

186. Klose M, Marina D, Hartoft-Nielsen M.L, Klefter O, Gavan V, Hilsted L, Rasmussen AK, Feldt-Rasmussen U. Central hypothyroidism and its replacement have a significant influence on cardiovascular risk factors in adult hypopituitary patients // J Clin Endocrinol Metab. - 2013. - Vol. 98(9). - P. -

3802-10.

187. Knaapen M.W., Davies MJ, De Bie M, Haven AJ, Martinet W, Kockx MM. Apoptotic versus autophagic cell death in heart failure // Cardiovasc Res. -2001.-Vol. 51.-P. 304-312.

188. Knight-Lozano C.A., Young C.G., Burow D.L., Hu Z.Y., Uyeminami D., Pinkerton K.E., Ischiropoulos H., Ballinger S.W. Cigarette smoke exposure and hypercholesterolemia increase mitochondrial damage in cardiovascular tissues//Circulation. - 2002. - Vol. 105.-P. 849-854.

189. Kobayashi T., Ito T., Shiomi M. Roles of the WHHL rabbit n transla-tional research on hypercholesterolemia and cardiovascular diseases // J. Biomed. Biotechn. -2011, doi: 10.1155/2011 /406473.

190. Koltsova E.K., Ley K. How dendritic cells shape atherosclerosis // Trends Immunol. - 2011. - Vol. 32 (11). - P. 540 - 547.

191. Kostin S., Pool L, Elsasser A, Hein S, Drexler HC, Arnon E, Hayakawa Y, Zimmermann R, Bauer E, Klovekorn WP, Schaper J. Myocytes die by multiple mechanisms in failing human hearts // Circ Res. - 2003. - Vol. 92(7). - P. 71524.

192. Kritchevsky D. Herman award lecture, 1992: Lipid nutrition - a personal perspective // Am J Clin Nutr. - 1992. - Vol. 56. - P. 730-734.

193. Krum H., McMurray J.J. Statins and Chronic Heart Failure: Do We Need a Large-Scale Outcome Trial? // J. Amer. Col. Cardiol. - Vol. 39, N. 10. -2002 .-P. 1567-73

194. Kunimoto M., Yamaguchi Y., Futagawa Y. et al Lipid deposition in the aorta of adjuvant arthritic rats with hypercholesterolemia // Jap. J. Pharmacol. -1986.-Vol. 42.-P. 261 -267.

195. Kuo L., Davis M.J., Cannon M.S., Chilian W.M. Pathophysiological consequences of atherosclerosis extend into the coronary microcirculation // Circ. Res. - 1992. - Vol. 70. - P. 465-476.

196. Kwon H.M., Lee B.K., Kim D. et al. Experimental hypercholester-ineinia induces ultrastructural changes in the elastic laminae of rabbit aortic valve // Yonosei Med. Journ. - 1998. - Vol. 39, № 4. - P. 345 - 354.

197. Lakatta E. Arterial and cardiac aging: major shareholders in cardiovascular disease enterprises, III: cellular and molecular clues to heart and arterial aging. Circulation. - 2003. - Vol. 107. - P. 490^197.

198. Lars Bastiaanse EM, Atsma DE, Kuijpers MMC, et al. The effect of sarcolemmal cholesterol content on intracellular calcium ion concentration in cultured cardiomyocytes. Arch Biochem Biophys 1994. - Vol. 313. - P. 58-63.

199. Lemasters J.J. Necrapoptosis and the mitochondrial permeability transition: shared pathways to necrosis and apoptosis // Am. J. Physiol. - 1999. - Vol. 276.-P.G1-G6.

200. Liao F, Andalibi A, deBeer F.C. et al. Genetic control of inflammatory gene induction and NFkappa B-lilce transcription factor activation in response to an atherogenic diet in mice // J Clin Invest - 1993. - Vol. 91. - P. - 2572-2579.

201. Libby P, DiCarli M, Weissleder R. The vascular biology of atherosclerosis and imaging targets //J. Nucl. Med. -2010. - Vol. 51. - P. 33S-37S

202. Libby P, Ridker P.M., Hanson G.K. Inflammation in atherosclerosis // J. Am. Coll. Cardiol. -2009. - Vol. 54, № 23, doi 10.1016/j.jacc.2009.09.009

203. Libby P, Ridker P.M., Maseri A. Inflammation and atherosclerosis // Circulation. - 2002. - Vol. 105. - P. - 1 135 - 1 143.

204. Listenberger L.L, Han X, Lewis S.E, Cases S, Farese R.V, Ory D.S, Schaffer J.E: Triglyceride accumulation protects against fatty acid-induced lipo-toxicity // Proc Natl Acad Sci 2003. - Vol. 100. - P. 3077-3082.

205. Llorente-Cortes V, Otero-Viñas M, Sanchez S, Rodriguez C, Badimon L: Low density lipoprotein upregulates low-density lipoprotein receptor-related protein expression in vascular smooth muscle cells: possible involvement of sterol regulatory element binding protein-2-dependent mechanism // Circulation. -2002. - Vol. 106. - P. 3104-3110.

206. Madamanchi N.R, Runge M.S. Mitochondrial dysfunction in atherosclerosis//Circ. Res. - 2007.-Vol. 100.-P. 460-473.

207. Maron B.J, Ferrans V.J, Roberts W.C. Ultrastructural features of degenerated cardiac muscle cells in patients with cardiac hypertrophy // Am J Pathol. - 1975. - Vol. 79(3). - P. 387-434.

208. Maruyama R, Goto K, Takemura G. et al. Morphological and biochemical characterization of basal and starvation-induced autophagy in isolated adult rat cardiomyocytes // Am J Physiol Heart Circ Physiol. - 2008. - Vol. 295. -P. H1599-H1607.

209. Maxwell A.J, Niebauer J, Lin P.S. et al. Hypercholesterolemia impairs exercise capacity in mice // Vascular Medicine. - 2009. - Vol. - 14. - P. 249 -

210. McCommis K.S., McGee A.M., Laughlin M.H., Bowles D.K., Baines C.P. Hypercholesterolemia increases mitochondrial oxidative stress and enhances the MPT response in the porcine myocardium: beneficial effects of chronic exercise // Am. J. Physiol. Regul. Integr. Comp. Physiol. - 2011. - Vol. 301, № 5. - P. R1250 -R1258.

211. Mehta J.L. The role of LOX-1, a novel lectin-like receptor for oxidized low density lipoprotein, in atherosclerosis // Can J Cardiol. - 2004. - Vol. 20, SupplB.-P. 32B-36B

212. Melax H., Leeson T.S. Comparative electron microscope studies of the myocardium in adult rats fed on normal and cholesterol diets // J Mol Cell Cardiol. - 1975. - Vol. 7(3). - P. 195-202.

213. Mercer J.R., Cheng K.K., Figg N., Gorenne I., Mahmoudi ML, Griffin J., Vidal-Puig A., Logan A., Murphy M.P., Bennett M. DNA damage links mitochondrial dysfunction to atherosclerosis and the metabolic syndrome // Circ. Res. -2010.-Vol. 107.-P. 1021-1031.

214. Mertens A., Holvoet P. Oxidized LDL and HDL: antagonists in athero-thrombosis // FASEB J. - 2001. - Vol. 15. - P. 2073-2084.

215. Meyrelies S.S., Peotta V.A., Pereira T.M., Vasquez E.C. Endothelial dysfunction in the apolipoprotein E-deficient mouse: insights into the influence of diet, gender and aging // Lipids Health Dis. - 2011. - Vol. 10. doi: 10.1186/1476-51IX-10-211.

216. Miyata S., Minobe W., Bristow M., et al. Myosin heavy chain isoform expression in the failing and nonfailing human heart. Circ Res. - 2000. - Vol. 86. -P. 386-390.

217. Moncada S., Radomski M.W., Palmer R.M. Endothelium-derived relaxing factor. Identification as nitric oxide and role in the control of vascular tone and platelet function // Biochem. Pharmacol. - 1988. - Vol. 37(13). - P. 24952501.

218. Moore K.J., Tabas I. The cellular biology of macrophages in atherosclerosis//Cell. - 2011.-Vol. 145 (3).-P. 341 -355.

219. Morrison E.S., Scott R.F., Lee W.M., Frick J., Kroms M., Cheney C.P. Oxidative phosphorylation and aspects of calcium metabolism in myocardia of hypercholesterolaemic swine with moderate coronary atherosclerosis // Cardio-

vase. Res. - 1977. - Vol. 11(6). - P. 547-53.

220. Myklebust R, Soetersdal T.S, Engedal H, Ulstein M, Odegarden S. Ultrastructural studies on the formation of myoflilaments and myofibrils in the human embryonic and adult hypertrophied heart // Anat. Embryol. (Berl.). - 1978. -Vol. 152(2).-P. 127-140.

221. Nadal-Ginard B, Kajstura J, Leri A, Anversa P. Myocyte Death, Growth, and Regeneration in Cardiac Hypertrophy and Failure // Circ. Res. -2003.-Vol. 92.-P. 139-150.

222. Nakashima Y, Plump A.S, Raines E.W, Breslow J.L, Ross R. ApoE-deficient mice develop lesions of all phases of atherosclerosis throughout the arterial tree // Arterioscler Thromb. - 1994. - Vol. 14. - P. 133-140.

223. Narula J, Arbustini E, Chandrashekhar Y, Schwaiger M. Apoptosis and the systolic dysfunction in congestive heart failure: story of apoptosis interrupts and zombie myocytes // Cardiol Clin. - 2001. - Vol. 19. - P. 113-126.

224. Narula J, Haider N, Virmani R, DiSalvo TG, Kolodgie FD, Hajjar RJ, Schmidt U, Semigran MJ, Dec GW, Khaw BA. Apoptosis in myocytes in endstage heart failure//N Engl J Med. - 1996. - Vol. 335.-P. - 1182-1189.

225. Nievelstein P.F, Fogelman A.M., Mottino G, Frank J.S. Lipid accumulation in rabbit aortic intima 2 hours after bolus infusion of low density lipoprotein. A deep-etch and immunolocalization study of ultrarapidly frozen tissue // Arterioscler. Thromb. - 1991. - Vol. 11. -P. - 1795-1805.

226. Okere I.C, Chandler M.P, McElfresh T.A. et al.. Differential effects of saturated and unsaturated fatty acid diets on cardiomyocyte apoptosis, adipose distribution, and serum leptin // Am. J. Physiol. Heart Circ. Physiol. - 2006. -Vol. 291.-P. H38-H44.

227. Onat D, Brillon D, Colombo P.C, Schmidt A.N. Human vascular endothelial cells: a model system for studying vascular inflammation in diabetes and atherosclerosis // Curr. Diab. Rep. - 2011. - Vol. 11 (3). - P. 193 - 202.

228. Ong S.-B, Gustafsson A.B. New roles for mitochondria in cell death in the reperfused myocardium // Cardiovasc. Res. - 2012. - Vol. 94. - P. 190 - 196.

229. Orlandi A, Francesconi A, Marcellini M. et al. Role of ageing and coronary atherosclerosis in the development of cardiac fibrosis in the rabbit // Cardiovasc. Res. - 2004. - Vol. 64. - P. 544 - 552.

230. Osipov R.M, Bianchi C, Feng J, Clements R.T, Liu Y, Robich M.P,

Glazer H.P., Sodha N.R., Sellke F.W. Effect of hypercholesterolemia on myocardial necrosis and apoptosis in the setting of ischemia-reperfusion // Circulation. -2009.-Vol. 120.-P. S22-S30.

231. Packard R.R., Libby P. Inflammation in atherosclerosis: from vascular biology to biomarker discovery and risk prediction // Clin. Chem. - 2008. - Vol. 54.-P. 24-38.

232. Paigen B., Morrow C., Brandon C. et al. Variation in susceptibility to atherosclerosis among inbred strains of mice // Atherosclerosis - 1985. - Vol. 57. -P. 65-73.

233. Pereira T.M.C, Nogueira B.V., Lima L.C.F. et al. Cardiac and vascular changes in eldery atherosclerotic mice: the influence of gender // Lipids in Health and Disease. - 2010. - Vol. - 9. P. 87.

234. Perman J.C., Bostrom P, Lindbom M, Lidberg U, Stahlman M, Hagg D, Lindskog H, Scharin Tang M, Omerovic E, Mattsson Hulten L, Jeppsson A, Petursson P, Olivecrona HG, Strickland DK, Ekroos K, Olofsson SO, Boren J: The VLDL receptor promotes lipotoxicity and increases mortality in mice following an acute myocardial infarction // J Clin Invest. - 2011. - Vol. 121. - P. 26252640.

235. Prescott M.F., McBride C.H., Hasler-Rapacz J., Von Linden J., Rapacz J. Development of complex atherosclerotic lesions in pigs with inherited hyper-LDL cholesterolemia bearing mutant alleles for apolipoprotein B // Am J Pathol. - 1991.-Vol. 139.-P. 139-147.

236. Racela A.S., Grady Ii.J., Higginson J., Svoboda J. Protein deficiency in rhesus monkeys // Amer. J. Path. - 1966. - Vol. 49. - P. 419 - 433.

237. Raines E.W., Ferri N. The immune system and atherogenesis. Cytokines affecting endothelial and smooth muscle cells in vascular disease. J Lipid Res. - 2005. - Vol. 46. - P. - 1081-1092.

238. Rezvan A., Ni C-W., Alberts-Grill N., Jo H. Animal, in vitro, and ex vivo models of flow-dependent atherosclerosis: role of oxidative stress // Antioxidants & Redox Signaling.-2011.-Vol. 15, doi: 1089/ars.2010.3365

239. Rodriguez-Porcel M., Lerman A., Ritman E.L., Wilson S.H., Best P.J., Lerman L.O. Altered myocardial microvascular 3D architecture in experimental hypercholesterolemia // Circulation. - 2000. - Vol. 102, N 17. - P. - 2028 - 2030.

240. Rodriguez-Porcel M., Lerman L.O., Herrmann J., Sawamura T., Napoli

C, Lerman A. Hypercholesterolemia and hypertension have synergistic deleterious effects on coronaiy endothelial function // Arterioscler. Thromb. Vase. Biol. -2003.-Vol. 23, N5.-P. 885 -891.

241. Roger V.L, Go A.S, Lloyd-Jones D.M. et al. Heart Disease and Stroke Statistics 2012 Update: A Report From the American Heart Association // Circulation. - 2012. - Vol. 125. - P. e2-e220.

242. Rosenfeld M.E, Tsukada T, Chait A. et al. Fatty streak expansion and maturation in Watanabe heritable hyperlipidemic and comparably hypercholester-olemic fat-fed rabbits // Arteriosclerosis - 1987. - Vol. 7. - P. 24-34.

243. Rosnowski A, Kujawa M. Succinic dehydrogenase activity of the myocardium in experimental atherosclerosis // J Mol Cell Cardiol. - 1977. - Vol. 9(1). -P. 81-85.

244. Ross R. Atherosclerosis - an inflammatory disease // N Engl J Med. -1999.-Vol. 340.-P. 115-126.

245. Ross R, Glomset J.A. The pathogenesis of atherosclerosis // N. Engl. J. Med. - 1976. - Vol. 295. - P. 369 - 377.

246. Roy Chowdhury S.K, Sangle G.V, Xie X, Stelmack G.L, Halayko A.J, Shen G.X. Effects of extensively oxidized low-density lipoprotein on mitochondrial function and reactive oxygen species in porcine aortic endothelial cells. Am J Physiol Endocrinol Metab. - 2010. - Vol. 298. - P. E89-E98.

247. Rzymski T, Milani M, Singleton D.C, Harris A.L. Role of ATF4 in regulation of autophagy and resistance to drugs and hypoxia // Cell Cycle. - 2009. -Vol. 8.-P. 3838-3847.

248. Sadeghi M.M, Glover D.K, Lanza G.M. et al. Imaging atherosclerosis and vulnerable plague // J. Nucl. Med. - 2010. - Vol. 51. - P. 51S - 65S.

249. Salter A.M., Hayashi R, al-Seeni M, Brown N.F. et al. Effects of hypothyroidism and high-fat feeding on mRNA concentrations for the low-density-lipoprotein receptor and on acyl-CoA-cholesterol acyltransferase activities in rat liver // Biochem. J. - 1991. - Vol. 276. - P. 825 - 832.

250. Santillo M, Migliaro A, Mondola P, Laezza C. et al. Dietary and hypothyroid hypercholesterolemia induces hepatic apolipoprotein E expression in the rat: direct role of cholesterol // FEBS Letters. - 1999. - Vol. 463. - P. 83 - 86.

251. Santos M.J, Fonseca J.E. Metabolic syndrome, inflammation and atherosclerosis - the role of adipokines in health and in systemic inflammatory

rheumatic diseases // Acta Reumatol. Port. - 2009. - Vol. 34. - P. 590 - 598.

252. Scarabelli T.M., Gottlieb R.A. Functional and clinical repercussions of myocyte apoptosis in the multifaceted damage by ischemia/reperfusion injury: old and new concepts after 10 years of contributions // Cell Death Differ. - 2004. -Vol. 11.-P. S144-S152.

253. Schaffer J.E. Lipotoxicity: when tissues overeat // Curr Opin Lipidol 2003.-Vol. l.-P. 281-287.

254. Segal R, Pitt B, Poole-Wilson P, et al. Effects of HMGCoA reductase inhibitors (statins) in patients with heart failure // Eur J Heart Fail. - 2000. - Vol. 2(suppl 2). - P. 96.

255. Sellke F.W., Armstrong M.L., Harrison D.G. Endothelium-dependent vascular relaxation is abnormal in the coronary microcirculation of atherosclerotic primates // Circulation. - 1990.-Vol. 81.-P. 1586-1593.

256. Shalhoub J., Falck-Hansen M.A., Davies A.H., Monaco C. Innate immunity and monocyte-macrophage activation in atherosclerosis // J. Inflam. -2011.-Vol. 8.-P. 9.

257. Shaw J., Kirshenbaum L.A. Molecular regulation of autophagy and apoptosis during ischemic and non-ischemic cardiomyopathy // Autophagy. -2008. - Vol. 4(4). - P. 427-434.

258. Shimamoto T. Contraction of endothelial cells as a key mechanism in atherogenesis // Atherosclerosis III / Ed. G. Schettler, A. Weizel. - New York, 1974.-P. 64-72.

259. Shiomi M., Ito T. The Watanabe heritable hyperlipidemic (WHIIL) rabbit, its characteristics and history of development: a tribute to the late Dr. Yo-shio Watanabe // Atherosclerosis. - 2009. - Vol. 207. - P. 1-7.

260. Shiomi M., Ito T., Shiraishi M., Watanabe Y. Inheritability of atherosclerosis and the role of lipoproteins as risk factors in the development of atherosclerosis in the WHHL rabbits: risk factors related to coronary atherosclerosis are different from those related to aortic atherosclerosis // Atherosclerosis. - 1992. -Vol. 96.-P. 43-52.

261. Sima AV, Stancu CS, Simionescu M. Vascular endothelium in atherosclerosis // Cell Tissue Res. - 2009 Jan. - Vol. 335(1). - P. 191-203. doi: 10.1007/s00441-008-0678-5.

262. Simionescu M, Antohe F. Functional ultrastructure of the vascular en-

dothelium: changes in various pathologies // Handb Exp Pharmacol. - 2006. -Vol. (176 Pt 1).-P. 41-69.

263. Simionescu M. Implications of Early Structural-Functional Changes in the Endothelium for Vascular Disease // Arterioscler. Thromb. Vase. Biol. - 2007. -Vol. 27.-P. 266-274.

264. Singh V, Tiwari R.L, Dikshit M, Barthwal M.K. Models to study atherosclerosis: a mechanistic insight // Curr. Vase. Pharmacol. -2009. - Vol. 7. - P. 75- 109.

265. Steinberg D. Lipoproteins and the pathogenesis of atherosclerosis // Circulation. - 1987. - Vol. 76. - P. 508 - 514.

266. Steinberg D, Parthasarathy S, Carew T.E. et al. Beyond cholesterol. Modifications of low-density lipoprotein that increase its atherogenicity // New Engl. J. Med. - 1989. - Vol. 320. - P. 915 - 924.

267. Stoll G, Bendszus M. Inflammation and atherosclerosis: novel insights into plaque formation and destabilization // Stroke. - 2006. - Vol. 37(7). - P. -1923 - 1932.

268. Sun Y, Weber K.T. Infarct scar: a dynamic tissue // Cardiovasc Res -2000.-Vol. 46.-P. 250-6.

269. Suurmeijer A.J.H, Clement S, Francesconi A, Bocchi L, Angelini A, Spagnoli L.G, et al. Alpha-actin isoform distribution in normal and failing human heart: a morphological, morphometric, and biochemical study // J Pathol - 2003. -Vol. 199.-P. 387-97.

270. Swynghedauw B. Molecular mechanisms of myocardial remodeling // Physiol. Rev. - 1999. - Vol. 79. - P. 215 - 262.

271. Tabas I. Macrophage death and defective inflammation resolution in atherosclerosis//Nat. Rev. Immunol. - 2010. - Vol. 10(1). - P. 36-46.

272. Tabas I. The Role of Endoplasmic Reticulum Stress in the Progression of Atherosclerosis //Circ Res. -2010. -Vol. 107.-P. 839-850

273. Tanzawa K, Shimada Y, Kuroda M. WHHL-rabbit: a low density lipoprotein receptor-deficient animal model for familial hypercholesterolemia // FEBS Letters. - 1980.-Vol. 118,N l.-P. 81-84.

274. Tedgui A, Mallat Z. Cytokines in atherosclerosis: pathogenic and regulatory pathway // Physiol. Rev. - 2006. - Vol. 86. - P. 515 - 581.

275. Teupser D, Persky A.D, Breslow J.L. Induction of atherosclerosis by

low-fat, semisynthetic diets in LDL receptor-deficient C57BL/6 and FVB/NJ mice: comparison of lesions of the aortic root, brachiocephalic artery, and whole aorta (en face measurement) // Arterioscler Thromb Vase Biol. - 2003. - Vol. 23. -P. - 1907-1913.

276. Thomson G. A handbook of hyperlipidaemia. - London, 1994. - 200 p.

277. Unger R.H The physiology of cellular liporegulation // Annu. Rev. Physiol. - 2003. - Vol. 65. - P. 333-347.

278. van Herpen N.A., Schrauwen-Hinderling V.B. Lipid accumulation in nonadipose tissue and lipotoxicity. Physiol Behav 2008. - 94. - P. 231-241.

279. van Vre E.A., van Brussel I., Bosmans J.M., Vrints C.J., Bult H. Dendritic cells in human atherosclerosis: from circulation to atherosclerotic plaques // Mediators Inflamm. - 2011. - Article ID 941396. doi: 10.1155/2011/941396.

280. Vasguez E.C., Peotta V.A., Gava A.L. et al. Cardiac and vascular phe-notypes in the apolipoprotein E-deficient mouse // J. Biomed. Sci. - 2012. - Vol. 19.-P.-22.

281. Verdeguer F., Castro C., Kubicek M., Pla D. et al. Complement regulation in murine and human hypercholesterolemia and role in the control of macrophage and smooth muscle cell proliferation // Cardiovasc. Res. - 2007. - Vol. 76. -P. 340-350.

282. Vigh L., Maresca B., Harwood J.L.. Does the membrane's physical state control the expression of heat shock and other genes? // Trends Biochem. Sci. - 1998.-Vol. 23.-369-374.

283. Vinten-Johansen J. Involvement of neutrophils in the pathogenesis of lethal myocardial reperfusion injury // Cardiovasc. Res. - 2004. - Vol. 61. - P. 481 -497.

284. Vita J.A,, Keaney J.F. Endothelial function: a barometer for cardiovascular risk? // Circulation. - 2002. - 106. - 640-642.

285. Watanabe Y., Ito T., Kondo T. Breeding of a rabbit strain of hyper-lipidemia and characteristic of this strain // Experimental Animals. - 1977. - Vol. 26, N 1. - P. 35-42.

286. Weber C., Schober A., Zernecke A. Chemokines: key regulators of mononuclear cell recruitment in atherosclerotic vascular disease // Arterioscler Thromb Vase Biol. - 2004. - Vol. 24. - P. - 1997-2008.

287. Weiss J.N., Korge P., Honda H.M., Ping P. Role of the mitochondrial

permeability transition in myocardial disease // Circ. Res. - 2003. - Vol. 93. - P. 292-301.

288. Werns S.W., Walton J.A, Hsia H.H, Nabel E.G., Sanz M.L., Pitt B: Evidence of endothelial dysfunction in angiographicaliy normal coronary arteries of patients with coronary artery disease // Circulation. - 1989. - Vol. 79. - P. 287-291.

289. Wick G, Knoflach M, Xu Q. Autoimmune and inflammatory mechanisms in atherosclerosis // Annu. Rev. Immunol. - 2004. - Vol. 22. - P. 361-403.

290. Woollard K.J, Geissmann F. Monocytes in atherosclerosis: subsets and functions // Nat Rev Cardiol. - 2010. - Vol. 7. - P. 77-86.

291. Xiangdong L, Yuanwu L, Hua Z, Liming R. et al. Animal models for the atherosclerosis research: a review // Protein Cell. - 2011. - Vol. 2. - P. 189 -201.

292. Xu C, Bailly-Maitre B, Reed JC. Endoplasmic reticulum stress: cell life and death decisions // J Clin Invest. - 2005. - Vol. 115. - P. - 2656 -2664.

293. Xu Y, Ma L.-L, Zhou C. et al. Hypercholesterolemic myocardium is vulnerable to ischemia-reperfusion injury and refractory to sevoflurane-induced protection // PLoS ONE. - 2013. - Vol. 8, № 10. - e76652. doi. - P. 10.1371/ journal, pone.0076652

294. Younce C.W, Kolattukudy P.E. MCP-1 causes cardiomyoblast death via autophagy resulting from ER stress caused by oxidative stress generated by inducing a novel zinc-finger protein, MCPIP // Biochem. J. - 2010. - Vol. 426. -P. 43-53.

295. Young M.E, Guthrie P.H, Razeghi P, Leighton B, Abbasi .S, Patil S, Youker K.A, Taegtmeyer H: Impaired long-chain fatty acid oxidation and contractile dysfunction in the obese Zucker rat heart // Diabetes. - 2002. - Vol. 51. -P.2587-2595.

296. Zeiher A.M., Drexler H, Wollschlager H, Just H. Modulation of coronary vasomotor tone in humans. Progressive endothelial dysfunction with different early stages of coronary atherosclerosis // Circulation. - Vol. 1991. - Vol. 83. -P. 391-401.

297. Zhao Z-Q, Vinten-Johansen J. Myocardial apoptosis and ischemic preconditioning // Cardiovasc. Res. - 2002. - Vol. 55. - P. 438 - 455.

298. Zhu X.Y, Bentley M.D, Chade A.R, Ritman E.L. et al. Early changes

(jft

in coronary artery wall structure detected by microcomputed tomography in experimental hypercholesterolemia 11 Am. J. Physiol. Heart Circ. Physiol. - 2007. -Vol. 293. - P. H1997-H2003.

299. Zolk O., Schenke C., Sarikas A. The ubiquitin-proteasome system: focus on the heart // Cardiovasc. Res. - 2006. - Vol. 70(3). - P. 410-421.