Гиполипидемическое действие сесквитерпеновых лактонов при экспериментальной гиперлипидемии тема диссертации и автореферата по ВАК РФ 14.03.06, кандидат наук Кайдаш, Ольга Александровна

• Кайдаш, Ольга Александровна
• кандидат наук
• 2017

Оглавление диссертации кандидат наук Кайдаш, Ольга Александровна

ОГЛАВЛЕНИЕ

СОКРАЩЕНИЯ, ИСПОЛЬЗОВАННЫЕ В РАБОТЕ

ВВЕДЕНИЕ

ГЛАВА 1 ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ

1.1 Патогенез и экспериментальные модели дислипидемий

1.2. Растительные средства в терапии дислипидемий

2 МАТЕРИАЛЫ И МЕТОДЫ ИССЛЕДОВАНИЯ

2.1 Характеристика объектов исследования

2.2 Экспериментальные животные и условия эксперимента

2.3 Экспериментальные модели гиперлипидемии

2.4 Определение содержания триглицеридов в сыворотке крови

2.5 Определение содержания общего холестерина в сыворотке крови

2.6 Определение содержания жирных кислот в сыворотке крови

2.7 Определение содержания холестерина

в липопротеинах низкой плотности в сыворотке крови

2.8 Определение содержания холестерина

в липопротеинах высокой плотности в сыворотке крови

2.9. Определение содержания холестерина и триглицеридов в печени

2.10. Определение активности 3-гидрокси-3-метилглутарил КоА редуктазы

2.11. Оценка экспрессии генов, участвующих в метаболизме липидов

2.12. Модель определения времени опорожнения желудка

2.13. Статистическая обработка результатов

3. РЕЗУЛЬТАТЫ ИССЛЕДОВАНИЯ

3.1. Гиполипидемическое действие гроссгемина и людартина при

3.2. Влияние гроссгемина и людартина на экспрессию генов, участвующих в метаболизме липидов

3.3. Влияние гроссгемина и людартина на активность ГМГ-КоА редуктазы в печени крыс при экспериментальной гиперлипидемии,

3.4. Влияние гроссгемина и людартина на степень опорожнения желудка

4. ОБСУЖДЕНИЕ РЕЗУЛЬТАТОВ

ЗАКЛЮЧЕНИЕ

ВЫВОДЫ

СПИСОК ЛИТЕРАТУРЫ

СОКРАЩЕНИЯ, ИСПОЛЬЗОВАННЫЕ В РАБОТЕ

Апо - аполипопротеин

ГМГ-КоА редуктаза- 3-гидрокси-3-метилглутарил коэнзим А редуктаза

ЖК - жирные кислоты

ИА - индекс атерогенности

ЛВП - липопротеины высокой плотности

ЛНП - липопротеины низкой плотности

ЛОНП - липопротеины очень низкой плотности

ЛП - липопротеины

НАДН - никотинамидадениндинуклеотид ПЦР - полимеразная цепная реакция ТГ - триглицериды ХМ - хиломикроны ХС - холестерин

ХС-ЛВП - холестерин в липопротеинах высокой плотности

ХС-ЛНП - холестерин в липопротеинах низкой плотности

PPARa - ядерный а-рецептор, активирующий пролиферацию пероксисом

Введение диссертации (часть автореферата) на тему «Гиполипидемическое действие сесквитерпеновых лактонов при экспериментальной гиперлипидемии»

ВВЕДЕНИЕ

Актуальность темы. В настоящее время сердечно-сосудистые заболевания являются ведущей причиной заболеваемости и смертности в большинстве развитых стран [99]. По данным Всемирной Организации Здравоохранения, в 2012 г. от сердечно-сосудистых заболеваний умерли 17,5 млн. Из них 7,4 млн умерли от ишемической болезни сердца и 6,7 млн - от мозгового инсульта [26]. Наряду с такими факторами риска, как курение, малоподвижный образ жизни, ожирение, сахарный диабет, метаболический синдром, одной из основных причин сердечно-сосудистых заболеваний является атеросклероз [24, 211]. Дисли-пидемия, курение и артериальная гипертензия и их комбинации ответственны за более чем 75% случаев сердечно-сосудистых заболеваний, максимальный вклад в их прогрессирование вносит дислипидемия [16, 30]. Многочисленные международные исследования убедительно доказали, что смертность от сердечно-сосудистых заболеваний напрямую зависит от степени дислипидемии. Дислипидемии, вызывающие атеросклероз, диагностируют у 17% населения мира, что позволяет говорить об опасной неинфекционной эпидемии [92].

Для коррекции дислипидемий применяют гиполипидемические средства с различным влиянием на метаболизм холестерина (ХС) и триглицеридов (ТГ). Основной спектр гиполипидемических средств представлен ингибиторами 3-гидрокси-3-метилглутарил коэнзим А (ГМГ-КоА) редуктазы (статины), активаторами липопротеинлипазы (никотиновая кислота в больших дозах, фибраты), средствами, тормозящими всасывание ХС в кишечнике (эзетимиб). Терапевтическая эффективность этих средств доказана во многих экспериментальных и клинических исследованиях. Наиболее эффективными средствами являются статины [14, 88].

Представляет интерес создание новых эффективных и малотоксичных ги-полипидемических средств растительного происхождения. Сесквитерпеновые лактоны, экстрагированные из растений Сибири и Казахстана, по химическому строению близки статинам, но в отличие от них не повреждают скелетные

мышцы, не обладают гепатотоксичностью [61]. При условии достаточной гипо-липидемической активности они могут стать заменой статинов при их плохой переносимости или дополнить терапию статинами и другими лекарственными средствами для лечения атеросклероза.

Степень разработанности. Лактоны являются представителями класса терпеноидов. Терпеноиды оказывают гиполипидемическое влияние в эксперименте и клинике. Андрографолид и неоандрографолид уменьшают в крови содержание липопротеинов низкой плотности (ЛНП) при экспериментальной дислипидемии [125]. Экстракты, обогащенные терпеноидами, препятствуют нарушению обмена липидов и прогрессированию атеросклероза у больных [48, 207].

Сесквитерпеновые лактоны цинаропикрин, арглабин, леукомизин, косту-нолид проявляют гиполипидемические свойства при различных моделях гипер-липидемии у животных и в клеточной культуре [6, 49, 114, 143, 170, 191]. Гиполипидемическое влияние гроссгемина и людартина не изучалось. Установление таких эффектов у этих сесквитерпеновых лактонов позволит обосновать их включение в гиполипидемическую терапию.

Цель исследования. Изучить гиполипидемическое действие сесквитерпе-новых лактонов гроссгемина и людартина в сравнении с эффектами розуваста-тина, никотиновой кислоты и фенофибрата при моделях острой и хронической гиперлипидемии, установить механизмы влияния лактонов на метаболизм липидов.

Задачи исследования

1. Изучить влияние сесквитерпеновых лактонов гроссгемина и людартина в различных дозах на содержание ТГ, общего ХС, липопротеинов (ЛП) и жирных кислот (ЖК) при моделях острой гиперлипидемии.

2. Исследовать гиполипидемическое действие гроссгемина и людартина при модели хронической гиперлипидемии, вызванной длительным питанием кормом с высоким содержанием жиров и ХС.

3. Установить при модели хронической гиперлипидемии влияние гроссгемина и людартина на активность ключевого фермента синтеза ХС ГМГ-КоА ре-дуктазы и экспрессию генов, контролирующих синтез и активность рецепторов и ферментов метаболизма липидов в печени.

4. Изучить в эксперименте влияние гроссгемина и людартина на эвакуаторную функцию желудка.

5. Сравнить гиполипидемическое действие гроссгемина и людартина с влиянием референтных лекарственных средств - розувастатина, никотиновой кислоты и фенофибрата.

Научная новизна работы. Впервые установлено, что сесквитерпеновые лактоны гроссгемин и людартин оказывают в эксперименте гиполипидемическое действие. При моделях острой гиперлипидемии, вызванной введением этанола и тритона WR 1339, они эффективно снижают в сыворотке крови содержание ТГ, ЖК и общего ХС. Эти вещества обладают выраженным терапевтическим действием в дозе 10 мг/кг. При модели хронической гиперлипидемии, вызванной диетой с высоким содержанием животного жира (40% от калорийности), гроссгемин и людартин изменяют экспрессию генов.

Гроссгемин у животных, получавших пищу с высоким содержанием жира, повышает в печени экспрессию мРНК генов холестерин-7а-гидроксилазы, карнитин-пальмитоилтрансферазы 1, ГМГ-КоА редуктазы, рецептора ЛНП, уменьшает экспрессию мРНК гена ацилКоА: холестерин ацилтрансферазы и ингибирует ГМГ-КоА редуктазу.

Людартин на фоне атерогенной диеты снижает в печени крыс экспрессию мРНК гена ацилКоА: холестерин ацилтрансферазы, повышает экспрессию мРНК генов холестерин-7а-гидроксилазы, карнитин-пальмитоилтрансферазы 1, карнитин-пальмитоилтрансферазы 2, не влияет на активность ГМГ-КоА редуктазы. Людартин также задерживает эвакуацию содержимого желудка, что может тормозить всасывание ТГ в тонком кишечнике.

Теоретическая и практическая значимость работы. В результате исследования получены экспериментальные данные о гиполипидемической активно-

сти сесквитерпеновых лактонов гроссгемина и людартина. Гроссгемин и лю-дартин не слабее известных гиполипидемических средств - розувастатина, никотиновой кислоты и фенофибрата улучшают метаболизм липидов - уменьшают количество атерогенных фракций липидов, тормозят их утилизацию в печени и всасывание в кишечнике. Гроссгемин и людартин перспективны в качестве потенциальных лекарственных средств для применения в комплексной терапии атеросклеротической дислипидемии. По материалам исследований получен патент № 255309 «Гиполипидемическое фитосредство».

Методология и методы исследования. В диссертации использованы современные высокоинформативные методологические подходы. Исследования выполняли в сертифицированных лабораториях фармацевтической технологии, биологических моделей и центральной научно-исследовательской лаборатории ФГБОУ ВО СибГМУ Минздрава России. Эксперименты проводили на аутбред-ных белых крысах-самцах с адекватными моделями гиперлипидемии, вызванными введением в желудок этанола (5 г/кг), тритона WR 1339 (200 мг/кг), оливкового масла (5 мл/кг) и атерогенной диетой. Эффекты сесквитерпеновых лак-тонов сравнивали с действием широко применяемых гиполипидемических средств с доказанной эффективностью и различными механизмами лечебного эффекта - розувастатина, никотиновой кислоты и фенофибрата. В диссертации применены методы биохимической фармакологии, рекомендованные для аналогичных исследований «Руководством по проведению доклинических исследований лекарственных средств» (2013). Результаты обрабатывали с помощью непараметрических критериев Манна-Уитни и Вилкоксона для независимых и зависимых выборок.

Основные положения, выносимые на защиту 1. Сесквитерпеновые лактоны гроссгемин и людартин не слабее никотиновой кислоты и фенофибрата при моделях острой гиперлипидемии уменьшают в печени содержание ТГ и общего ХС, в сыворотке крови - количество ТГ, ХС, ЖК, ЛНП.

2. Гроссгемин и людартин при экспериментальной хронической гиперлипиде-мии, вызванной атерогенной диетой, снижают в сыворотке крови содержание ХС, ТГ, ЖК, ЛНП, в печени - количество ТГ и ХС. Гроссгемин ингиби-рует ГМГ-КоА редуктазу печени.

3. Гроссгемин и людартин при экспериментальной терапии хронической ги-перлипидемии повышают экспрессию генов холестерин-7а-гидроксилазы, карнитин-пальмитоилтрансферазы 1 и 2 и тормозят экспрессию гена ацил-КоА: холестерин ацилтрансферазы.

4. Гиполипидемической действие гроссгемина и людартина обусловлено модификацией экспрессии генов, кодирующих ферменты и рецепторы, участвующие в метаболизме липидов. Гроссгемин ингибирует ГМГ-КоА редук-тазу печени, людартин замедляет эвакуацию содержимого желудка и уменьшает уровень ТГ в постпрандиальном периоде.

Степень достоверности и апробация результатов. Высокая степень достоверности результатов подтверждается достаточным объемом экспериментального материала, использованием современных методов биохимической фармакологии и адекватных критериев для статистической обработки результатов.

Материалы настоящего исследования докладывались и обсуждались на IV Всероссийской научной конференции студентов и аспирантов с международным участием «Молодая фармация - потенциал будущего» (Санкт-Петербург, 2014), международной научно-практической конференции «Достижения и перспективы развития фитохимии» (Караганда, 2015), XXII Российском национальном конгрессе «Человек и лекарство» (Москва, 2015), международной научно-практической конференции «Современное общество, образование и наука» (Тамбов, 2015), конференциях сотрудников кафедры фармакологии Сибирского государственного медицинского университета.

Работа выполнена на основе НИР «Поиск перспективных источников ги-полипидемических средств на основе сесквитерпеновых лактонов и их производных» (договор на выполнение научно-исследовательских работ № 216 от

25.10.2012 г.) и «Поиск и изучение гиполипидемических средств на основе се-сквитерпеновых лактонов, флавоноидов и их производных» (договор на выполнение научно-исследовательских работ № 77/99 от 19.05.2015 г.) между АО Международный научно-производственный холдинг «Фитохимия» (г. Караганда, Казахстан) и ФГБОУ ВО СибГМУ Минздрава России.

Публикации. Материалы диссертации опубликованы в 6 научных статьях и материалах конференций, в том числе 3 статьи опубликованы в журналах, включенных в перечень рецензируемых научных журналов и изданий для опубликования основных научных результатов диссертаций, определенных Высшей аттестационной комиссией при Министерстве образования и науки Российской Федерации.

Личное участие автора. Совместно с научным руководителем автор участвовала в разработке концепции научной работы, постановке цели и задач исследования. Экспериментальная часть работы (создание моделей гиперлипиде-мии, введение лекарственных средств, проведение биохимических исследований), статистическая обработка и анализ данных выполнены лично автором.

Объем и структура диссертации. Диссертация изложена на 108 страницах машинописного текста, содержит 11 таблиц, иллюстрирована 14 рисунками. Работа состоит из введения, четырех глав (обзор литературы, материал и методы исследования, результаты собственных исследований, обсуждение), заключения, выводов и списка литературы. Библиографический указатель содержит 215 источников литературы, из них 30 отечественных и 185 зарубежных публикаций.

ГЛАВА 1 ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ

1.1 Патогенез и экспериментальные модели дислипидемий

Дислипидемия диагностируется при нарушенном соотношении в плазме одного или нескольких классов липопротеинов (ЛП) [8]. Патологические изменения уровня липидов проявляются гипертриглицеридемией, гиперхолестери-немией или смешанной гиперлипопротеинемией [156, 195, 213].

В настоящее время доказано, что дислипидемия, особенно постпрандиаль-ная, является одним из основных факторов риска развития атеросклероза [40, 81, 169]. Нарушение постпрандиального метаболизма липидов пролонгирует экспозицию ЛП в системном кровотоке, а также вызывает их окислительную модификацию с увеличением риска атеросклеротического поражения сосудов [157].

Атеросклероз - заболевание, обусловленное инфильтрацией липидами поврежденной интимы крупных и средних артерий и разрастанием соединительной ткани с образованием фиброзных бляшек, суживающих просвет сосудов [24].

Патогенез атеросклероза представляет собой многофакторный и динамичный процесс. В настоящее время нет единой теории, объясняющей и учитывающей все его стороны. Все заслуживающие внимания теории и гипотезы патогенеза атеросклероза можно объединить в рамки двух концепций: гипотеза «ответ на повреждение» и липидно-инфильтрационная гипотеза. Обе гипотезы не противоречат друг другу и во многом дополняют одна другую при объяснении различных процессов, возникающих при атеросклерозе [2, 13].

Липидная теория атеросклероза была выдвинута патоморфологом Н.Н. Аничковым, который совместно с С.С. Халатовым в 1913 г. показал, что добавление ХС и жира к обычному корму кроликов вызывает атеросклероз аорты и её ветвей [2]. Согласно этой теории, пусковым моментом развития атеросклероза является инфильтрация интимы и субэндотелия липидами и ЛП.

В основе гипотезы «ответ на повреждение», предложенной в середине 1970-х гг. американскими исследователями R. Ross и J. A. Glomset, в качестве фактора, инициирующего атеросклеротический процесс, рассматривается нарушение целостности эндотелия. В эндотелиальном слое повреждается цито-скелет, увеличивается расстояние между клетками, ослабляются межклеточные связи с экспозицией субэндотелиальных структур [35]. Повреждению эндотелия способствуют эндогенные и экзогенные химические факторы (метаболиты табачного дыма, катехоламины, продукты гликозилирования и перекисного окисления), повышение артериального давления, дислипидемия, модификация ЛП. В качестве повреждающих агентов также могут выступать бактериальная и вирусная инфекции и сопутствующие им клеточные и гуморальные иммунные и/или аутоиммунные реакции [13, 110, 177]. При повреждении эндотелия увеличивается экспрессия провоспалительных цитокинов (интерлейкин-1, фактор некроза опухоли-а), хемокинов, факторов роста тромбоцитов и фибробластов. Данные факторы вызывают адгезию и миграцию моноцитов и Т-лимфоцитов в интиму сосуда [66, 69].

В последующем моноциты дифференцируются в макрофаги. Они синтезируют рецептор фагоцитоза, позволяющий поглощать окисленные ЛНП. Цитоплазма макрофагов обогащается частицами липидов. Макрофаги трансформируются в пенистые клетки, образуют липидные полоски - предшественники зрелых фиброзных бляшек [131]. Окисленные ЛНП вызывают воспаление в интиме сосуда с гибелью эндотелиальных клеток и дисфункцией эндотелия. Ар-териолы утрачивают способность расширяться, возникает протромботическое состояние. Тромбоциты активируются и инициируют каскад факторов свертывания крови. Гладкомышечные клетки мигрируют в интиму и трансформируются в фибробластподобные клетки с частичной или полной потерей сократительных свойств. Фибробластоподобные клетки синтезируют коллагеновые и эластические волокна, отграничивающие липидное ядро от других тканей. Формируется «покрышка» атеросклеротической бляшки из пенистых клеток, богатых ХС [131, 208].

Таким образом, в развитии атеросклероза, наряду с дисфункцией эндотелия, важными этиологическими факторами являются дислипидемии. Липидный спектр плазмы характеризуются высоким уровнем ХС в ЛНП (ХС-ЛНП), ТГ, хиломикронов (ХМ) и их транспортных белков (аполипопротеина В). Содержание ХС липопротеинов высокой плотности (ХС-ЛВП) и их транспортного белка апо А-1 уменьшается [8, 23].

Первичные дислипидемии возникают в результате дефектов генов, регулирующих функции рецепторов, ферментов или транспортных белков, участвующих в обмене липидов [15, 67, 209].

Вторичные дислипидемии развиваются при заболеваниях печени, гормональных нарушениях (сахарный диабет, дисфункция щитовидной железы) или приеме лекарственных средств (мочегонные средства, Р-адреноблокаторы, им-мунодепрессанты) [9, 23].

Концентрация ХС в плазме регулируется его биосинтезом, всасыванием с пищей и экскрецией с желчью и калом [155]. Одним из процессов, определяющих уровень внутриклеточного ХС, является его транспорт в клетки в составе ЛНП путем рецептор-опосредованного пиноцитоза с участием рецепторов к ЛНП, расположенных на мембране гепатоцитов [107]. Фермент ГМГ-КоА ре-дуктаза локализован в эндоплазматическом ретикулуме и пероксисомах и лимитирует скорость биосинтеза ХС. Этот фермент экспрессируется во всех тканях, но в наибольшем количестве - в печени, которая играет центральную роль в регуляции метаболизма ХС и его концентрации в плазме [203]. Другим ключевым ферментом метаболизма ХС в гепатоцитах является ацил-КоА: холестерин ацилтрансфераза. Она катализирует образование эфиров ХС [155].

Печень устраняет избыток ХС из организма путем его секреции в желчь. ХС также преобразуется в желчные кислоты. Скорость их синтеза лимитирует холестерин-7а-гидроксилаза [64, 184]. Метаболизм ХС в печени с образованием желчных кислот обеспечивает их достаточное количество для переваривания и всасывания липидов [119].

В печени синтезируются и окисляются ЖК. Они либо синтезируются в гепатоцитах, либо поступают в гепатоциты в свободном виде (короткоцепочеч-ные ЖК) или в связи с глицерином (длинноцепочечные ЖК). Ацетил-КоА кар-боксилаза - ключевой фермент синтеза ЖК - катализирует карбоксилирование ацетил-КоА с образованием малонил-КоА. В гладком эндоплазматическом ре-тикулуме гепатоцитов ЖК активируются и сразу же используются для синтеза жиров, взаимодействуя с глицерол-3-фосфатом [78].

ЖК окисляются в митохондриях печени, куда они поступают простой диффузией или с участием транспортеров. ЖК с длинной углеводородной цепью переносятся через внешнюю мембрану митохондрий с помощью карнитина. Карнитин-пальмитоилтрансфераза 1 расположена на внешней мембране митохондрий и транспортирует длинноцепочечные ЖК в митохондрии, катализируя реакцию образования ацилкарнитина [63]. Ацилкарнитин проходит через межмембранное пространство к наружной стороне внутренней мембраны и транспортируется с помощью карнитин-ацил-карнитинтранслоказы на внутреннюю поверхность внутренней мембраны митохондрий, где карнитин-пальмитоилтрансфераза 2 катализирует перенос ацила на внутримитохондри-альный коэнзим А [63].

Для изучения способности веществ оказывать гиполипидемическое и ан-тиатеросклеротическое действие используют in vivo и in vitro ряд экспериментальных моделей гиперлипидемии с различными механизмами развития.

Идеальная модель для изучения дислипидемии на животных должна отображать развитие различных стадий заболевания, включая накопление пенистых клеток, образование атеросклеротических бляшек, а также соответствующих осложнений, таких как кальцификация, изъязвления, кровоизлияния, тромбоз и стеноз. Разрабатываются модели на животных, которые адекватно отражают патогенез атеросклероза, однако каждая из них имеет некоторые ограничения [44]. Как правило, нарушения обмена веществ у животных вызывают с помощью генетических манипуляций, диетотерапии, хирургии, введения ксенобиотиков (лекарств или токсинов), а также используют комбинации указан-

ных методов [197]. Выделяют острые и хронические модели гиперлипидемии [44].

Модель острой гиперлипидемии, вызванной однократным введением в желудок мышей или крыс 40% раствора этанола (5 г/кг), основана на его способности стимулировать секрецию адреналина и активировать липолиз. В результате усиления липолиза повышается уровень ЖК в плазме. Они включаются в печени в ТГ, скретируемые в составе липопротеинов очень низкой плотности (ЛОНП). [6, 168]. В патогенезе алкогольной гиперлипидемии важную роль играет недостаточное окисление ЖК в митохондриях. Кроме того, при метаболизме этанола образуется большое количество никотинамидадениндинуклеоти-да (НАДН). Этот кофермент нарушает цикл трикарбоновых кислот и окисление свободных ЖК с развитием гиперлипидемии [70, 106].

Гиперлипидемию моделируют однократным введением детергентов (твин 80, тритон WR 1339). Детергенты, ингибируя липопротеинлипазу эндотелия, препятствуют утилизации ЛП, богатых ТГ, и способствуют накоплению ТГ в крови экспериментальных животных [11, 25]. Увеличение концентрации общего ХС в крови при воздействии тритона WR 1339 обусловлено также повышенным всасыванием ХС из кишечника, усилением синтеза эндогенного ХС или нарушением его элиминации в составе ЛНП. Тритон WR 1339 усиливает синтез ХС в печени за счет активации ГМГ-КоА редуктазы и повышает экспрессию рецепторов, участвующих в метаболизме ЛНП [72]. Этот детергент уменьшает клиренс ЛП [11]. Тритоновая модель гиперлипидемии характеризуется значительным увеличением концентрации проатерогенных фракций и субфракций ЛП и оценивается как перспективная для изучения влияния фракционного и субфракционного состава ЛП на патогенез атеросклероза и исследования гипо-липидемических средств [5].

Для оценки способности веществ оказывать влияние на скорость пост-прандиального метаболизма липидов применяют модель гиперлипидемии, вызванной однократным введением в желудок животных оливкового масла в дозе 5 мл/кг [47].

В развитии гиперлипидемии и атеросклероза важную роль играют как эндогенные нарушения синтеза, транспорта, ферментативного превращения и катаболизма ХС и ТГ, так и экзогенные влияния в виде различных пищевых нагрузок [16]. У мышей и крыс, в отличие от людей, регистрируется низкий уровень ХС-ЛНП и высокий уровень ХС-ЛВП. У мышей это связано с отсутствием белка-транспортера эфиров ХС (СЕРТ), который осуществляет перенос эфиров ХС из липопротеинов высокой плотности (ЛВП) в ЛОНП и ЛНП [105]. Таким образом, у мышей 80% ХС плазмы локализовано в составе антиатерогенных ЛВП, что препятствует развитию гиперхолестеринемии и атеросклероза [43].

Для изучения гиполипидемической активности новых веществ широко используют способ моделирования гиперлипидемии с помощью длительного (от 2 нед до 3 мес) кормления экспериментальных животных высокожировой диетой, богатой ХС [25].

Наиболее часто для моделирования гиперлипидемии у грызунов применяют диету «западного типа», основанную на высоком содержании в пище насыщенных ЖК и ХС. Содержание жира в пище варьирует от 20% до 60%. Жиры представлены жирами животного (говяжье, свиное сало) и растительного (оливковое, кокосовое масло) происхождения [76]. Такая диета приводит к увеличению массы тела, нарушает толерантность к глюкозе, способствует повышению содержания циркулирующего в сыворотке крови ХС-ЛНП. Для ускорения развития гиперхолестеринемии к жировой диете добавляют холевую кислоту (0,1-0,5%). Холевая кислота способствует всасыванию ХС и других жиров и подавляет образование желчных кислот из ХС [76, 105].

Воспроизведение гиперлипидемии с помощью только атерогенной диеты является достаточно проблематичным у крыс и мышей [185]. Для преодоления ограничений используют ДНК-технологии, чтобы создать генетические модификации. Получены линии мышей с удаленными генами апо Е, рецептора ЛНП, печеночной липазы, а также с увеличенной экспрессией гена апо В-100 [111, 148, 196].

Аполипопротеин Е расположен на поверхности циркулирующих в крови ЛП (ХМ, ЛОНП, ЛВП) и является лигандом рецепторов в печени. В крови мышей с удаленным геном апо Е увеличивается уровень богатых ТГ ЛП, что приводит к развитию атеросклероза на фоне стандартной диеты [52]. После удаление у мышей гена, кодирующего рецептор ЛНП, повышается количество циркулирующих в крови атерогенных ЛП, но для развития атеросклероза у таких животных необходимо добавление в пищу ХС [104].

Для моделирования атеросклероза у кроликов используют диету с высоким содержанием ХС или многократно повреждают интиму аорты ренгеноконтра-стными полиэтиленовыми катетерами и/или оксидом азота [19]. Дополнительное повреждение интимы на фоне атерогенной диеты способствует более быстрому развитию атеросклеротических повреждений в брюшной аорте [57].

В настоящее время для скрининга лекарственных средств и углубленного изучения механизмов развития дислипидемии и атеросклероза используют культуры клеток. Они самовоспроизводятся, требуют меньших материальных затрат, работа с ними не обременена этическими ограничениями [18, 118, 153]. Для выяснения механизмов действия на липидный обмен ТГ и ХС в высоких концентрациях предложены модели гиперлипидемии in vitro, которые воспроизводятся добавление жировой эмульсии и/или ЖК к культурам клеток [163].

Добавление к культуре клеток рака толстой кишки (Caco-2) натрия олеата и лизофосфатидилхолина сопровождается ростом секреции ТГ и ХС преимущественно во фракциях ЛОНП и ЛНП, тогда как содержание липидов в ХМ и ЛВП остается низким. Модель гиперлипидемии на клетках Сасо-2, вызванная добавлением в культуральную среду ЖК, рекомендуется для изучения потенциальных гиполипидемических веществ, изменяющих транспорт липидов в кишечнике [42].

Известно, что нарушение обмена ХС и ТГ в гепатоцитах способствует развитию гиперлипидемии в результате изменения активности ферментов [4]. Культивирование клеточной культуры гепатомы человека с пальмитиновой, стеариновой и олеиновой кислотами (200 мкМ) снижает активность ферментов,

участвующих в окислительном фосфорилировании, за счет уменьшения количества цитохромов - транспортеров электронов в дыхательной цепи. Эти нарушения связаны с окислительным стрессом, вызванным избыточным количеством ЖК [128]. Культивирование гепатоцитов крыс с жировой эмульсией (липо-фундин) в течение 48 ч вызывает накопление ТГ, ЖК и окислительный стресс с нарушением функций клеток [126].

Список литературы диссертационного исследования кандидат наук Кайдаш, Ольга Александровна, 2017 год

СПИСОК ЛИТЕРАТУРЫ

1. Анализ взаимодействия аллелей генов липидного обмена при дислипиде-мии / И. В. Николаев, Р. В. Мулюкова, Л. Р. Каюмова и др. // Вавиловский журнал генетики и селекции. - 2014. - Т. 18, № 4/2. - С. 856-866.

2. Аронов, Д. М. Некоторые аспекты патогенеза атеросклероза / Д. М. Аронов, В. П. Лупанов // Атеросклероз и дислипидемии. - 2011. - № 1. - С. 48-56.

3. Березов Т. Т. Биологическая химия: учебник. - 3-е изд., перераб. и доп. -М.: Медицина, 2004. - 704 с.

4. Буеверова, Е. Л. Атерогенная дислипидемия и печень / Е. Л. Буеверова, О. М. Драпкина, В. Т. Ивашкин // Российские медицинские вести. - 2008. -Т. 13, № 1. - С. 17-23.

5. Влияние аторвастатина на липиды сыворотки крови мышей при экспериментальной липемии / В. М. Логинова, Ф. В. Тузиков, Н. А. Тузикова и др. // Бюллетень СО РАМН. - 2011. - Т. 31, № 2. - С. 133-137.

6. Гиполипидемическое действие леукомизина на модели острой гиперли-пидемии, индуцированной этанолом / Е. А. Роднова, В. В. Иванов, С. И. Ледюкова и др. // Бюллетень сибирской медицины. - 2013. - Т. 12, №. 1. -С. 43-48.

7. Гмурман, В. Е. Теория вероятности и математическая статистика / В. Е. Гмурман. - Москва: Высшая школа, 2006. - 284 с.

8. Евдокимова, Е. Г. Дислипидемия как фактор риска развития сердечно -сосудистых заболеваний и осложнений / Е. Г. Евдокимова. - Consilium medicum. - 2009. - Т. 11, № 10. - С. 93-99.

9. Звенигородская, Л. А. Гиполипидемическая терапия у больных с неалкогольной жировой болезнью печени / Л. А. Звенигородская, Н. Г, Самсо-нова, Е. А. Черкашова // Русский медицинский журнал. - 2011. - Т. 19, № 17. - С. 1061-1066.

10. Здравоохранение в России. 2015: Стат. сб. / Под ред. М. А. Дианова -М., 2015. - 174 с.

11. Изменения фракционного состава липопротеинов сыворотки крови мышей и крыс при липемии, вызванной тритоном 'К 1339 / Т. А. Короленко, Ф. В. Тузиков, Е. Д. Васильева и др. // Бюллетень экспериментальной биологии и медицины. - 2010. - Т. 149, № 5. - С. 499-502.

12. Использование фармакогенетического тестирования для предотвращения нежелательных лекарственных реакций при терапии статинами / Н. А. Румянцев, В. Г. Кукес, Р. Е, Казаков и др. // Терапевтический архив. -2017. - Т. 89, № 1. - С. 82-86.

13. Карпов, Р. С. Атеросклероз: патогенез, клиника, функциональная диагностика, лечение / Р. С. Карпов, В. А. Дудко. - Томск: STT, 1998. - 672 с.

14. Карпов, Ю. А. Европейские рекомендации по лечению дислипидемий -2016. Липидснижающая терапия у пациентов с острым коронарным синдромом и чрескожными коронарными вмешательствами / Ю. А. Карпов, О. С. Булкина // Медицинский совет. - 2016. - № 17. - С. 18-23.

15. Костюкевич, О. И. Дислипидемия у кардиологических пациентов с со-четанным поражением ЖКТ: новое в патогенезе и современные возможности терапии / О.И. Костюкевич // Русский медицинский журнал. -2011. - Т. 19, № 14. - С. 870-873.

16. Котюжинская, С. Г. Патогенетические аспекты липитранспортной системы у больных атеросклерозом при жировой нагрузке / С. Г. Котюжин-ская, А. И. Гоженко, А. А. Свирский // Актуальш проблеми сучасно! ме-дицини: Вюник украшсько! медично! стоматолопчно! академп. -2014. -Т. 45, № 1. - С. 90-94.

17. Лацерус, Л. А. Растительные терпеноиды как возможные противоопухолевые агенты / Л. А. Лацерус, А. Ю. Барышников // Российский биотерапевтический журнал. - 2010. - Т. 9, № 1. - С. 3-8.

18. Макаров, М. С. Флуоресценция в исследовании клеток: пути и возможности / М. С. Макаров // Молекулярная медицина. - 2013. - Т. 11, № 4. -С. 10-14.

19. Моделирование атерогенной гиперлипидемии у кроликов [Электронный ресурс] / М. А. Демидова, О. В. Волкова, Е. Н. Егорова и др. // Современные проблемы науки и образования. - 2011. - № 3. - Режим доступа: http://www.science-education.ru/ru/article/view?id=4689.

20. Оценка цитотоксичности сесквитерпенового у-лактона гроссгемина на клеточной культуре гепатомы крыс // Ю. А. Пфаргер, А. В. Ратькин, О. А. Кайдаш и др. // Современное общество, образование и наука: сборник научных трудов по материалам Международной научно-практической конференции 31 марта 2015 г. - Тамбов: ООО «Консалтинговая компания Юком», 2015. - Ч. 6. - С. 108-109.

21. Перова, Н. В. Фенофибрат в лечении атерогенных дислипопротеидемий и атеросклероза / Н. В. Перова // Ожирение и метаболизм. - 2007. - Т. 4, № 3. - С. 2-7.

22. Племенков, В. В. Медико-биологические свойства и перспективы тер-пеноидов (изопреноидов) / В. В. Племенков, О. А. Тевс // Химия растительного сырья. - 2014. - № 4. - С. 5-20.

23. Рекомендации европейского общества кардиологов и европейского общества атеросклероза по лечению дислипидемий / Z. Reiner, A. L. Cata-pano, G. De Backer et al. // Рациональная фармакотерапия в кардиологии. - 2012. - Т. 8, № 1. - С. 3-60.

24. Руководство по кардиологии: учебное пособие в 3 т. / Под ред. Г. И. Сторожакова, А. А. Горбаченкова - М.: ГЭОТАР-Медиа, 2008. - Т. 1. -682 с.

25. Руководство по проведению доклинических исследований лекарственных средств. Часть первая / Под ред. А. Н. Миронова. - М.: Гриф и К, 2013. - 944 с.

26. Сердечно-сосудистые заболевания [Электронный ресурс] / Всемирная организация здравоохранения. - Режим доступа: http://www.who.int /mediacentre/factsheets/fs317/ru/#.

27. Торшин, И. Ю. Сосудистые заболевания сердца, мозга и молекулярные гены. Часть 2: роль молекулярных генов в системе гемостаза и формировании атеросклероза / И. Ю. Торшин, О. А. Громова // Трудный пациент. - 2008. - Т. 6, № 4. - С. 5-11.

28. Хафизьянова, Р. Х. Математическая статистика в экспериментальной фармакологии / Р. Х. Хафизьянова, И. М. Бурыкин, Г. Н. Алеева. - Казань: Медицина, 2006. - 374 с.

29. Хелдт Г. В. Биохимия растений: пер. с англ. / М.: БИНОМ; Лаборатория знаний, 2011. - 471 с.

30. Частота дислипидемий у жителей городской популяции / Е. Н. Воробьева, А. С. Казызаева, Е. А. Шарлаева и др. // Известия АлтГУ. - 2014. - № 3. - С. 30-33.

31. 2016 ESC/EAS Guidelines for the management of dyslipidemias / A. L. Cat-apano, I. Graham, G. De Backer et al. // Eur. Heart. J. - 2016. - Vol. 37, N 39. - P. 2999-3058.

32. Activation of peroxisome proliferator-activated receptor-a in mice induces expression of the hepatic low-density lipoprotein receptor / Z. Huang, X. Zhou, A. C. Nicholson et al. // Br. J. Pharmacol. - 2008. - Vol. 155, N 4. - P. 596-605.

33. Activation of sphingosine-1-phosphate signalling as a potential underlying mechanism of the pleiotropic effects of statin therapy / E. E. Egom, R. A. Rose, L. Neyses et al. // Crit. Rev. Clin. Lab. Sci. - 2013. - Vol. 50, N 3. - P. 79-89.

34. Active sesquiterpene lactones against Leishmania amazonensis and Leishma-nia braziliensis / A. M. Sosa, S. Amaya, E. Capusiri et al. // Nat. Prod. Res. -2016. - Vol. 12, N 1. - P. 1-5.

35. A definition of initial, fatty streak, and intermediate lesions of atherosclerosis. A report from the Committee on Vascular Lesions of the Council on Arteriosclerosis, American Heart Association / H. C. Stary, A. B. Chandler, S. Glagov et al. // Arterioscler. Tromb. - 1994. - Vol. 14, N 5. - P. 840-856.

36. Adisakwattana, S. Lipid-lowering mechanisms of grape seed extract (Vitis vinifera L) and its antihyperlidemic activity / S. Adisakwattana, J. Moonrat, S. Srichairatetal // J. Med. Plant Res. - 2010. - Vol. 4, N 20. - P. 2113-2120.

37. AIP1 suppresses atherosclerosis by limiting hyperlipidemia-induced inflammation and vascular endothelial dysfunction / Q. Huang, L. Qin, S. Dai et al. // Arterioscler. Thromb. Vasc. Biol. - 2013. - Vol. 33, N 4. - P. 795-804.

38. Alagumanivasagam, G. A review on medicinal plants with potential hypolipidemic activity / G. Alagumanivasagam, P. Veeramani // Int. J. Pharmacy Anal. Res. - 2015. - Vol. 4, N 2 - P. 129-134.

39. American association of clinical endocrinologists' guidelines for management of dyslipidemia and prevention of atherosclerosis / P. Jellinger, D. Smith, A. Mehta et al. // Endocr. Pract. - 2012. - Vol. 1, N 1. - P. 1-78.

40. American association of clinical endocrinologists' protocol for standardized production of clinical practice guidelines - 2010 update / J. I. Mechanick, P. M. Camacho, R. H. Cobi et al. // Endocr. Pract. - 2010. - Vol. 16, N 2. - P. 270-283.

41. A new colorimetric method for the determination of free fatty acids with acyl-CoA synthetase and acyl-CoA oxidase / K. Hosaka, T. Kikuchi, N. Mit-suhida, A. Kawaguchi // J. Biochem. - 1981. - Vol. 89, N 6. - P. 1799-1803.

42. An in vitro assay system for antihyperlipidemic agents by evaluating lipoprotein profiles from human intestinal epithelium-like cells / J. Takahashi, K. Ogihara, Y. Naya et al. // Biotech. - 2013. - Vol. 3, N 3. - P. 213-218.

43. Animal models for the atherosclerosis research: a review / L. Xiangdong, L. Yuanwu, Z. Hua et al. // Protein Cell. - 2011. - Vol. 2, N 3. - P. 189-201.

44. Animal models of atherosclerosis / F. R. Kapourchali, G. Surendiran, L. Chen et al. // World J. Clin. Cases. - 2014. - Vol. 2, N 5. - P. 126-132.

45. Antidiabetic effect of burdock (Arctium lappa L.) root ethanolic extract on streptozotocin-induced diabetic rats / J. Cao, C. Li, P. Zhang et al. // Afr. J. Biotechnol. - 2012. - Vol. 11, N 37. - P. 9079-9085.

46. Antihyperlipidemic effect of Ficus dalhousiae miq. stem bark on triton WR-1339 and high fat diet-induced hyperlipidemic rats / S. Surya, R. A. Kumar, B. Carla, C. Sunil // Bull. Faculty Pharm. - 2016. - Vol. 13, N 4. - P. 1-5.

47. Antihyperlipidemic sesquiterpenes and new sesquiterpene glycosides from the leaves of Artichoke (Cynara scolymus L.): structure requirement and mode of action / H. Shimoda, K. Ninomiya, N. Nishida et al. // Bioorg. Med. Chem. Lett. - 2003. - Vol. 13, N 2. - P. 223-228.

48. Antihypertensive and antihyperlipidemic effects of Achillea wilhelmsii / S. Asgary, G. H. Naderi, N. Sarrafzadegan et al. // Drugs Exp. Clin. Res. -2000. - Vol. 26, N 1. - P. 89-93.

49. Anti-inflammatory and antiatherogenic effects of the NLRP3 inflammasome inhibitor arglabin in ApoE2Ki mice fed a high-fat diet / A. Abderrazak, D. Couchie, D. F. Mahmood et al. // Circulation. - 2015. - Vol. 131, N 12. - P. 1061-1070.

50. Antimicrobial activity of sesquiterpene lactones isolated from traditional medicinal plant, Costus speciosus (Koen ex. Retz.) Sm. / V. Duraipandiyan, N. A. Al-Harbi, S. Ignacimuthu, C. Muthukumar // Biomed. Cent. Complement. Altern. Med. - 2012. - Vol. 12, N 13. - P. 1-6.

51. Antiulcerogenic activity of the essential oil of Hyptis martiusii Benth. (La-miaceae) / G. F. Caldas, I. Costa, J. B. Silva et al. // J. Ethnopharmacol. -2011. - Vol. 137, N 9. - P. 886-892.

52. ApoE-deficient mice develop lesions of all phases of atherosclerosis through out the arterial tree / Y. Nakashima, A. S. Plump, E. W. Raines et al. // Arte-rioscler. Thromb. - 1994. - Vol. 14, N 1. - P. 133-140.

53. A review of hyperlipidemia and medicinal plants / A. Kumar, A. Dhaliya Sa-lam, A. S. Surya et al. // Int. J. Biomed. Sci. - 2013. - Vol. 2, N 4. - P. 219237.

54. A review on medicinal plants with potential hypolipidemic activity / G. Venu, E. Madhavi, A. Ruckmani, Y. Venkataramana // Int. J. Pharm. Bio. Sci. -2013. - Vol. 4, N 4. - P. 729-740.

55. A review on promising natural agents effective on hyperlipidemia / M. Bah-mani, M. Mirhoseini, H. Shirzad et al. // J. Evid. Based Compl. Altern. Med.

- 2015. - Vol. 20, N 3. - P. 1569-1574.

56. Arif, R. The biological activity of Centaurea L. species / R. Arif, E. Kupeli, F. Ergun // Gazi University J. Sci. - 2004. - Vol. 17, N 1. - P. 149-164.

57. A robust rabbit model of human atherosclerosis and atherothrombosis / A. Phinikaridou, K. J. Hallock, Y. Qiao, J. A. Hamilton // J. Lipid. Res. - 2009.

- Vol. 20, N 5. - P. 787-797.

58. A spectrophotometric method for the determination of free fatty acid in serum using acyl-coenzyme A synthetase and acyl-coenzyme A oxidase / C. Matsubara, Y. Nishikawa, Y. Yoshida, K. Takamura // Anal. Biochem. -1983. - Vol. 130, N 1. - P. 128-133.

59. Bodor, E. T. Nicotinic acid: an old drug with a promising future / E. T. Bo-dor, S. Offermanns // Br. J. Pharmacol. - 2008. - Vol. 153, N 1. - P. 68-75.

60. Borensztajn, J. The inhibition in vivo of lipoprotein lipase (clearing-factor lipase) activity by triton WR-1339 / J. Borensztajn, M. S. Rone, T. J. Kotlar // Biochem. J. - 1976. - Vol. 15, N 3. - P. 539-543.

61. Brahmkshatriya, P. P. Terpenes: chemistry, biological role, and therapeutic applications / P. P. Brahmkshatriya, P. S. Brahmkshatriya // Natural Products.

- Berlin, Heidelberg: Springer, 2013. - P. 2665-2691.

62. Cardiovascular benefits and diabetes risks of statin therapy in primary prevention: an analysis from the JUPITER trial / P. M. Ridker, A. Pradhan, J. G. MacFadyen et al. // Lancet. - 2012. - Vol. 380, N 9841. - P. 565-571.

63. Carnitine palmitoyltransferases 1 and 2: biochemical, molecular and medical aspects / J. P. Bonnefont, F. Djouadi, C. Prip-Buus et al. // Mol. Aspects Med. - 2004. - Vol. 24, N 5-6. - P. 495-520.

64. Chen, Z. Y. Cholesterol-lowering nutraceuticals and functional foods / Z. Y. Chen, R. Jiao, K. Y. Ma // J. Agric. Food Chem. - 2008. - Vol. 56, N 19. - P. 8761-8773.

65. Clark, R. L. Embryotoxicity of the artemisinin antimalarials and potential consequences for use in women in the first trimester / R. L. Clark // Reprod. Toxicol. - 2009. - Vol. 28, N 3. - P. 285-296.

66. Combined inhibition of CCL2, CX3CR1, and CCR5 abrogates Ly6C (hi) and Ly6C (lo) monocytosis and almost abolishes atherosclerosis in hypercholes-terolemic mice / C. Combadiere, S. Potteaux, M. Rodero et al. // Circulation. - 2008. - Vol. 117, N 17. - P. 1649-1657.

67. Congenital lipodystrophia and dyslipidemia / X. Prieur, C. Le May, J. Magré, B. Cariou // Curr. Atheroscler. Rep. - 2014. - Vol. 16, N 9. - P. 437-450.

68. P-Conglycinin combined with fenofibrate or rosuvastatin have exerted distinct hypocholesterolemic effects in rats / E. S. Ferreira, M. A. Silva, A. Demonte et al. // Lipids Health Dis. - 2012. - Vol. 11, N 1. - P. 1-8.

69. CXC chemokine ligand 4 induces a unique transcriptome in monocyte-derived macrophages / C. A. Gleissner, I. Shaked, K. M. Little, K. Ley // J. Immunol. - 2010. - Vol. 184, N 23. - P. 4810-4818.

70. Dahiru, D. Effect of aqueous extract of Ziziphus mauritiana leaf on cholesterol and triglyceride levels in serum and liver of rats administered alcohol / D. Dahiru, O. Obidoa // Pakistan J. Nutr. - 2009. - Vol. 8, N 12. - P. 18841888.

71. De Smet, E. Effects of plant sterols and stanols on intestinal cholesterol metabolism: suggested mechanisms from past to present / E. De Smet, R. P. Mensink, J. Plat // Mol. Nutr. Food Res. - 2012. - Vol. 56, N 7. - P. 10581072.

72. Determining hepatic triglyceride production in mice: comparision of polox-amer 407 with triton WR 1339 / J. S. Millar, D. A. Cromley, M. G. McCoy et al. // J. Lipid. Res. - 2005. - Vol. 46, N 9. - P. 2023-2028.

73. Developmental toxicity of artesunate and an artesunate combination in the rat and rabbit / R. L. Clark, T. White, S. Clode et al. // Birth Defects Res. Dev. Reprod. Toxicol. - 2004. - Vol. 71, N 6. - P. 380-394.

74. Developmental toxicity of artesunate in the rat: comparison to other artemisi-nins, comparison of embryotoxicity and kinetics by oral and intravenous routes and relationship to reticulocyte count / R. L. Clark, S. A. Lerman, E. M. Cox, T. E. White // Birth Defects Res. Dev. Reprod. Toxicol. - 2008. -Vol. 83, N 4. - P. 397-406.

75. Dewick, P. M. The biosynthesis of C5-C25 terpenoid compounds / P. M. Dewick // Nat. Prod. Rep. - 2002. - Vol. 19, N 2. - P. 181-222.

76. Diet-induce atherosclerosis/hypercholesterolemia in rodent models [Электронный ресурс]. - 2008. - Режим доступа: http: //www.researchdiets .com/product-literature.

77. Direct and ecological costs of resistance to herbivory / S. Y. Strauss, J. A. Rudgers, J. A. Lau, R. E. Irwin // Trends Ecol. Evol. - 2002. - Vol. 17, N 6. - P. 278-285.

78. Dyslipidemia: review of lipid metabolism and vascular cell physiology / A. Helkin, J. J. Stein, S. Lin et al. // Vasc. Endovascular Surg. - 2016. - Vol. 50, N 2. - P. 107-118.

79. Effect of different levels of cigarette smoking on lipid peroxidation, glutathione enzymes and paraoxonase1 activity in healthy people / Z. A. Solak, C. Kabaroglu, G. Cok et al. // Clin. Exp. Med. - 2005. - Vol. 5, N 3. - P. 99105.

80. Effect of Eclipta prostrata on lipid metabolism in hyperlipidemic animals / Y. Zhao, L. Peng, W. Lu et al. // Exp. Gerontol. - 2015. - Vol. 62, N 1. - P. 3744.

81. Effect of potentially modifiable risk factors associated with myocardial infarction in 52 countries (the INTERHEART study): case-control study / S. Yusuf, S. Hawken, S. Ounpuu et al. // Lancet. - 2004. - Vol. 364, N 9438. -P. 937-952.

82. Effect of rosuvastatin on insulin sensitivity in an animal model of insulin resistance: evidence for statin-induced hepatic insulin sensitization / M. Naples,

L. M. Federico, E. Xu et al. // Atherosclerosis. - 2008. - Vol. 198, N 1. - P. 94-103.

83. Effect of ShanZha, a Chinese herbal product, on obesity and dyslipidemia in hamsters receiving high-fat diet / D. H. Kuo, C. H. Yeh, P. C. Shieh et al. // J. Ethnopharmacol. - 2009. - Vol. 124, N 3. - P. 544-550.

84. Effects of an aqueous extract of Crataegus pinnatifida Bge. var. major NEBr. fruit on experimental atherosclerosis in rats / J. Y. Zhang, R. X. Liang, L. Wang et al. // J. Ethnopharmacol. - 2013. - Vol. 148, N 2. - P. 563-569.

85. Effects of fenofibrate on lipid metabolism in adipose tissue of rats / A. V. Ferreira, G. G. Parreira, A. Green, L. M. Botion // Metabolism. - 2006. -Vol. 55, N 6. - P. 731-735.

86. Effects of long-term fenofibrate therapy on cardiovascular events in 9795 people with type 2 diabetes mellitus (the FIELD study): randomized controlled trial / A. Keech, R. J. Simes, P. Barter et al. // Lancet. - 2005. - Vol. 366, N 9500. - P.1849-1861.

87. Effects of y-terpinene on lipid concentrations in serum using triton WR 1339-treated rats / Y. Takahashi, N. Inaba, S. Kuwahara, W. Kuki // Biosci. Biotech. Biochem. - 2003. - Vol. 67, N 11. - P. 2448-2450.

88. Efficacy and safety of LDL-lowering therapy among men and women: metaanalysis of individual data from 174,000 participants in 27 randomized trials / J. Fulcher, R. O'Connell, M. Voysey et al. // Lancet. - 2015. - Vol. 385, N 9976. - P. 1397-1405.

89. Efficacy and safety of more intensive lowering of LDL cholesterol: a metaanalysis of data from 170,000 participants in 26 randomized trials / C. Baigent, L. Blackwell, J. Emberson et al. // Lancet. - 2010. - Vol. 376, N 9753. - P. 1670-1681.

90. Efficacy and safety of statin treatment for cardiovascular disease: a network meta-analysis of 170,255 patients from 76 randomized trials / E. J. Mills, P. Wu, G. Chong et al. // Quarterly J. Med. - 2011. - Vol. 104, N 2. - P. 109124.

91. Egom, E. E. Biochemistry of statins / E. E. Egom, H. Hafeez // Adv. Clin. Chem. - 2016. - Vol. 73, N 2. - P. 127-168.

92. ESC/EAS guidelines for the management of dyslipidaemias: the task force for the management of dyslipidaemias of the European Society of Cardiology (ESC) and the European Atherosclerosis Society (EAS) / A. L. Catapano, Z. Reiner, G. De Backer et al. // Eur. Heart J. - 2011. - Vol. 32, N 14. - P. 1769-1818.

93. Evaluation of hypoglycemic activity of total lignans from Fructus Arctii in the spontaneously diabetic Goto-Kakizaki rats // Z. Xu, J. Ju, K. Wanget et al. //J. Ethnopharmacol. - 2014. - Vol. 151, N 1. - P. 548-555.

94. Evaluation of hypolipidemic Marrubium vulgare effect in triton WR-1339-induced hyperlipidemia in mice / A. Y. Ibrahim, S. F. Hendawy, A. A. El-sayed, E. A. Omer // Asian Pac. J. Trop. Med. - 2016. - Vol. 9, N 5. - P. 453-459.

95. Fazio, S. The role of fibrates in managing hyperlipidemia: mechanism of action and clinical efficacy / S. Fazio, M. F. Luton // Curr. Atheroscler. Rep. -2004. - Vol. 6, N 2. - P. 148-157.

96. Fibrates modify the expression of key factors involved in bile-acid synthesis and biliary-lipid secretion in gallstone patients / N. Roglans, M. Vázquez-Carrera, M. Aleqret et al. //Eur. J. Clin. Pharmacol. - 2004. - Vol. 59, N 12. -P. 855-861.

97. Fibrates suppress bile acid synthesis via peroxisome proliferator-activated receptor-alpha-mediated down regulation of cholesterol 7a-hydroxylase and sterol 27-hydroxylase expression / S. M. Post, H. Duez, P. P. Gervois et al. //Arterioscler. Thromb. Vasc. Biol. - 2001. - Vol. 21, N 11. - P. 1840-1845.

98. Folch, J. A simple method for the isolation and purification of total lipides from animal tissues / J. Folch, M. Lees, G. H. Sloane-Stanley // J. Biol. Chem. - 1957. - Vol. 226, N 1. - P. 497-509.

99. Forecasting the future of cardiovascular disease in the United States: a policy statement from the American Heart Association / P. A. Heidenreich, J. G.

Trogdon, O. A. Khavjou et al. // Circulation. - 2011. - Vol. 123, N 8. - P. 933-944.

100. Fu, Z. D. Atorvastatin induces bile acid-synthetic enzyme CYP7A1 by suppressing FXR signaling in both liver and intestine in mice / Z. D. Fu, J. Y. Cui, C. D. Klaassen // J. Lipid Res. - 2014. - Vol. 55, N 12. - P. 2576-2586.

101. Galyfos, G. Pleiotropic effects of statins in the perioperative setting / G. Ga-lyfos, A. Sianou, K. Filis // Ann. Card. Anaesth. - 2017. - Vol. 20, N 1. - P. 43-48.

102. Gbaguidi, G.F. The inhibition of the human cholesterol 7a-hydroxylase gene (CYP7A1) promoter by fibrates in cultured cells is mediated via the liver x receptor a and peroxisome proliferator-activated receptor a heterodimer // G. F. Gbaguidi, L. B. Agellon // Nucleic. Acids Res. - 2004. - Vol. 32, N 3. - P. 1113-1121.

103. Gebhardt, R. Differential inhibitory effects of garlic derived organosulfur compounds on cholesterol biosynthesis in primary rat hepatocyte culture / R. Gebhardt, H. Beck // Lipids. - 1996. - Vol. 31, N 12. - P. 1269-1276.

104. Getz, G. S. Animal models of atherosclerosis / G. S. Getz, C. A. Reardon // Atheroscler. Thromb. Vasc. Biol. - 2012. - Vol. 35, N 5. - P. 1104-1115.

105. Getz, G. S. Diet and murine atherosclerosis / G. S. Getz, C. A. Reardon // Ar-terioscler. Thromb. Vasc. Biol. - 2006. - Vol. 26, N 2. - P. 242-249.

106. Ginkgo biloba extract prevents ethanol induced dyslipidemia / P. Yao, F. Song, K. Li et al. // Am. J. Chin. Med. - 2007. - Vol. 35, N 4. - P. 643-652.

107. Goldstein, J. L. Protein sensors for membrane sterols / J. L. Goldstein, R. A. Bose-Boyd, M. S. Brown // Cell. - 2006. - Vol. 124, N 1. - P. 35-46.

108. Gonzalez, L. Dyslipidemia: review of dyslipidemia treatment in patients with noncoronary vascular disease / L. Gonzales, A. Helkin, V. Gahtan // Vasc. Endovascular Surg. - 2016. - Vol. 50, N 2. - P. 119-135.

109. Gupta, M. Gastric retention in neonates / M. Gupta, Y. W. Brans // Pediatrics. - 1978. - Vol. 62, N 1. - P. 26-29.

110. Gurevich, V. S. Influenza, autoimmunity and atherogenesis / V. S. Gurevich // Autoimmun. Rev. - 2005. - Vol. 4, N 2. - P. 101-105.

111. Haemodynamically significant plaque formation and regional endothelial dysfunction I cholesterol-fed ApoE-/-mice / M. E. Johansson, U. Hagg, J. Wikstrom et al. // Clin. Sci. (Lond.). - 2005. - Vol. 108, N 6. - P. 531-538.

112. Heidarian, E. Effect of silymarin on liver phoshpatidate phosphohydrolase in hyperlipidemic rats / E. Heidarian, M. Rafieian-Kopaei // Biosci. Res. - 2012.

- Vol. 9, N 2. - P. 59-67.

113. Hennekens, C. H. Current perspectives on lipid lowering with statins to decrease risk of cardiovascular disease / C. H. Hennekens // Clin. Cardiol. -2001. - Vol. 24, N 1. - P. 2-5.

114. Hepatocurative potential of sesquiterpene lactones of Taraxacum officinale on carbon tetrachloride induced liver toxicity in mice / A. Mahesh, R. Jeva-chandran, L. Cindrella et al. // Acta. Biol. Hung. - 2010. - Vol. 61, N 2. - P. 175-190.

115. HMG-CoA reductase, cholesterol 7a-hydroxylase, LDL receptor, SR-B1, and ACAT in diet-induced syndrome X / C. K. Roberts, K. Liang, R. J. Barnard et al. // Kidney Int. - 2004. - Vol. 66, N 4. - P. 1503-1511.

116. Hochholzer, W. The facts behind niacin / W. Hochholzer, D. D. Berg, R. P. Giugliano // Ther. Adv. Cardiovasc. Dis. - 2011. - Vol. 5, N 5. - P. 227-240.

117. Hosseini, A. A. Review on the effects of Allium sativum (Garlic) in metabolic syndrome / A. Hosseini, H. Hosseinzadeh // J. Endocrinol. Invest. - 2015.

- Vol. 38, N 11. - P. 1147-1157.

118. HPLC analysis of lipoproteins in culture medium of hepatoma cells: an in vitro system for screening antihyperlipidemic drugs / M. Itoh, Y. Abe, Y. Iwa-ma et al. // Biotechnol. Lett. - 2009. - Vol. 31, N 7. - P. 953-957.

119. Hypocholesterolemic mechanism of Chlorella: Chlorella and its indigestible fraction enhance hepatic cholesterol catabolism through up-regulation of cholesterol 7a-hydroxylase in rats / S. Shibata, K. Hayakawa, Y. Egashira, H. Sanada // Biosci. Biotechnol. Biochem. - 2007. - Vol. 71, N 4. - P. 916-925.

120. Hypolipidaemic activity of aqueous Ocimum basilicum extract in acute hyperlipidaemia induced by triton WR-1339 in rats and its antioxidant property / S. Amrani, H. Harnafi, M. Aziz et al. // Phytother. Res. - 2006. - Vol. 20, N 12. - P. 1040-1045.

121. Hypolipidemic activity of a hydroalcoholic extract of Cyperus scariosus Linn. root in guinea pigs fed with a high cholesterol diet / H. M. Chawda, D. R. Mandavia, P. H. Parmar et al. // Chin. J. Nat. Med. - 2014. - Vol. 12, N 11. - P. 819-826.

122. Hypolipidemic activity of Moringa oleifera Lam., Moringaceae, on high fat diet induced hyperlipidemia in albino rats / P. G. Jain, S. D. Patil, N. G. Has-wani et al. // Brazil. J. Pharmacogn. - 2010. - Vol. 20, N 6. - P. 969-973.

123. Hypolipidemic and antioxidant activity of the aqueous extract from the uneaten pulp of the fruit from Cordia dichotoma in healthy and hyperlipidemic Wistar albino rats / S. A. El-Newary, A. M. Sulieman, S. R. El-Attar, M. Z. Sitohy // J. Nat. Med. - 2016. - Vol. 70, N 3. - P. 1-15.

124. Hypolipidemic effects of Alismatis Rhizome on lipid profile in mice fed high-fat diet / H. Dan, J. Wu, M. Peng et al. // Saudi Med. J. - 2011. - Vol. 32, N 7. - P. 701-707.

125. Hypolipidemic effects of andrographolide and neoandrographolide in mice and rats / T. Yang, H. X. Shi, Z. T. Wang, C. H. Wang // Fitother. Res. -

2013. - Vol. 27, N 4. - P. 618-623.

126. Ilan, E. Triacylglycerol-mediated oxidative stress inhibits nitric oxide production in rat isolated hepatocytes / E. Ilan, O. Tirosh, Z. Madar // J. Nutr. -2005. - Vol. 135, N 9. - P. 2090-2095.

127. In vitro antihyperlipidemic potential of triterpenes from stem bark of Protor-hus longifolia / R. A. Mosa, J. J. Naidoo, F. S. Nkomo et al. // Planta Med. -

2014. - Vol. 80, N 18. - P. 1685-1691.

128. In vitro treatment of HepG2 cells with saturated fatty acids reproduces mitochondrial dysfunction found in nonalcoholic steatohepatitis / I. Garda-Ruiz,

P. Solis-Munoz, D. Fernandez-Moreira et al. // Dis. Model Mech. - 2015. -Vol. 8, N 2. - P. 183-191.

129. In vivo anti-hyperlipidemic activity of the triterpene from the stembark of Protorhus longifolia (Benrh) Engl / K. E. Machaba, S. Z. Cobongela, R. A. Mosa et al. // Lipids Health Dis. - 2014. - Vol. 13, N 131. - P. 1-7.

130. Incidence of hospitalized rhabdomyolysis in patients treated with lipid-lowering drugs / D. J. Graham, J. A. Staffa, D. Shatin et al. // J. American Med. Association. - 2004. - Vol. 292, N 21. - P. 2585-2590.

131. Inflammation in atherosclerosis: transition from theory to practice / P. Lib-by, Y. Okamoto, V. Z. Rocha, E. Folco // Circ. J. - 2010. - Vol. 74, N 2. -P. 213-220.

132. Influence of fenofibrate treatment on triacylglycerides, diacylglycerides and fatty acids in fructose fed rats / T. Kopf, H. L. Schaefer, M. Troetzmueller et al. // PLoS. One. - 2014. - Vol. 9, N 9. - e106849.

133. Inhibition of adipogenesis by oligonol through Akt-mTOR inhibition in 3T3-L1 adipocytes / J. Y. Park, Y. Kim, J. A. Im et al. // Evid. Based Complement Alternat. Med. - 2014. - Vol. 2014, N 1. - P. 1-14.

134. Inhibitory effects of flavonoids from Abelmoschus manihot flowers on triglyceride accumulation in 3T3-L1 adipocytes / Y. An, Y. Zhang, C. Li et al. / Fitoterapia. - 2011. - Vol. 82, N 4. - P. 595-600.

135. Inhibitory mechanism of costunolide, a sesquiterpene lactone isolated from Laurus nobilis, on blood-ethanol elevation in rats: involvement of inhibition of gastric empting and increase in gastric juice secretion // H. Matsuda, H. Shimoda, K. Nimomia et al. // Alcohol Alcohol. - 2002. - Vol. 37, N 2. - P. 121-127.

136. Ito, M. K. Long-chain omega-3 fatty acids, fibrates and niacin as therapeutic options in the treatment of hypertriglyceridemia: a review of the literature / M. K. Ito // Atherosclerosis. - 2015. - Vol. 242, N 2. - P. 647-656.

137. Ivanescu, B. Sesquiterpene lactones from Artemisia Genus: biological activities and methods of analysis / B. Ivanescu, A. Miron, A. Corciova // J. Anal. Methods Chem. - 2015. - Vol. 2015, N 1. - P. 1-22.

138. Iyer, D. Effect of chloroform and aqueous basic fraction of ethanolic extract from Apium graveolens L. in experimentally-induced hyperlipidemia in rats / D. Iyer, U. K. Patil // J. Complement Integr. Med. - 2011. - Vol. 8, N 1. - P. 1-13.

139. Klop, B. Alcohol and plasma triglycerides / B. Klop, A. T. Do Rego, M. C. Cabezas // Curr. Opin. Lipidol. - 2013. - Vol. 24, N 4. - P. 321-326.

140. Kuzuyama, T. Mevalonate and nonmevalonate pathways for the biosynthesis of isoprene units / T. Kuzuyama // Biosci. Biotechnol. Biochem. - 2002. -Vol. 66, N 8. - P. 1619-1627.

141. Lau, B. H. Suppression of LDL oxidation by garlic compounds is a possible mechanism of cardiovascular health benefit / B. H. Lau // J. Nutr. - 2006. -Vol. 136, N 3. - P. 765-768.

142. Levitan, I. Oxidized LDL: diversity, patterns of recognition, and pathophysiology / I. Levitan, S. Volkov, P. V. Subbaiah // Antioxid. Redox Signal. -2010. - Vol. 13, N 1. - P. 39-75.

143. Lin, X. Potential anti-cancer activities and mechanisms of costunolide and dehydrocostus lactone / X. Lin, Z. Peng, C. Su // Int. J. Mol. Sci. - 2015. -Vol. 16, N 5. - P. 10888-10906.

144. Lin, Y. Triterpenic acids present in hawthorn lower plasma cholesterol by inhibiting intestinal ACAT activity in hamsters / Y. Lin, M. A. Vermeer, E. A. Trautwein // Evid. Based Complement. Alternat. Med. - 2011. - Vol. 2011, N 1. - P. 1-9.

145. Lipase-based quantization of triacylglycerols in cellular lipid extracts: requirement for presence of detergent and prior separation by thin-layer chro-matography / P. P. Van Veldhoven, J. V. Swinnen, M. Esquent, G. Verhoe-ven // Lipids. - 1997. - Vol. 32, N 12. - P. 1297-1300.

146. Lipid-lowering effects of zerumbone, a natural cyclic sesquiterpene of Zingiber zerumbet Smith, in high-fat diet-induced hyperlipidemic hamsters / T. F. Tzeng, H. J. Lu, S. S. Liou et al. // Food Chem. Toxicol. - 2014. - Vol. 69, N 2. - P. 132-139.

147. Lipoprotein subfractions in metabolic syndrome and obesity: clinical significance and therapeutic approaches / D. Nikolic, N. Katsiki, G. Montalto et al. // Nutrients. - 2013. - Vol. 5, N 3. - P 928-948.

148. Low density lipoprotein receptor negative mice expressing human apolipo-protein B-100 develop complex atherosclerotic lesions on a chow diet: no accentuation by apolipoprotein (a) / D. A. Sanan, D. L. Newland, R. Tao et al. // Proc. Natl. Acad. Sci. USA. - 1998. - Vol. 95, N 8. - P. 4544-4549.

149. Low-density lipoprotein cholesterol can be chemically measured: a new superior method / M. Okada, H. Matsui, Y. Ito et al. // J. Lab. Clin. Med. - 1998. - Vol. 132, N 3. - P. 195-201.

150. Mechanism of action of fibrates on lipid and lipoprotein metabolism / B. Staels, J. Dallongeville, J. Auwerx et al. // Circulation. - 1998. - Vol. 98, N 19. - P. 2088-2093.

151. Miller, P. E. Approach to statin use in 2016: an update / P. E. Miller, S. S. Martin // Curr. Atheroscler. Rep. - 2016. - Vol. 18, N 5. - P. 20-28.

152. Mitochondrial dysfunction and tissue injury by alcohol, high fat, nonalcoholic substances and pathological conditions through post-translational protein modifications / B. J. Song, M. Akbar, M. A. Abdelmegeed et al. // Redox. Biol. - 2014. - Vol. 3, N 1. - P. 109-123.

153. Models to study atherosclerosis: a mechanistic insight // V. Singh, R. L. Ti-wari, M. Dikshit, M. K. Barthwal // Curr. Vasc. Pharmacol. - 2009. - Vol. 7, N 1. - P. 75-109.

154. Moreno, L. E. Lethal effect of dehydroleucodine (DhL) on amphibian Bufo arenarum embryos / L. E. Moreno, A. O. Jua'rez, L. E. Pelzer // Food Chem. Toxicol. - 2012. - Vol. 50, N 3-4. - P. 672-674.

155. Naringenin 7-O-cetyl ether as inhibitor of HMG-CoA reductase and modulator of plasma and hepatic lipids in high cholesterol-fed rats / M. K. Lee, S. S. Moon, S. E. Lee et al. // Bioorg. Med. Chem. - 2003. - Vol. 11, N 3. - P. 393-398.

156. Nelson, R. H. Hyperlipidemia as a risk factor for cardiovascular disease / R. H. Nelson // Prim. Care. - 2013. - Vol. 40, N 1. - P. 195-211.

157. New and emerging regulators of intestinal lipoprotein secretion / C. Xiao, S. Dash, C. Morgantini, G. F. Lewis // Atherosclerosis. - 2014. - Vol. 233, N 2. - P. 608-615.

158. Niacin increases HDL biogenesis by enhancing DR4-dependent transcription of ABCA1 and lipidation of apolipoprotein A-I in HepG2 cells / L. H. Zhang, V. S. Kamanna, S. H. Ganji et al. // J. Lipid Res. - 2012. - Vol. 53, N 5. - P. 941-950.

159. Nicotinic acid (niacin): new lipid-independent mechanisms of action and therapeutic potential / M. Lukasova, J. Hanson, S. Tunaru, S. Offermanns // Trends Pharmacol. Sci. - 2011. - Vol. 32, N 12. - P. 700-707.

160. Nicotinic acid and monomethyl fumarate-induced flushing involves GPR109A expressed by keratinocytes and COX-2-dependent prostanoid formation in mice / J. Hanson, A. Gille, S. Zwykiel et al. // J. Clin. Invest. -2010. - Vol. 120, N 8. - P. 2910-2919.

161. Nicotinic acid: pharmacological effects and mechanisms of action / A. Gille, E. T. Bodor, K. Ahmed, S. Offermanns // Annu. Rev. Pharmacol. Toxicol. -

2008. - Vol. 48, N 1. - P. 79-106.

162. Normoglycemic and hypolipidemic effect of costunolide isolated from Cos-tus speciosus (Koen ex. Retz.) Sm. in streptozotocin-induced diabetic rats / J. Eliza, P. Daisy, S. Ignacimuthu, V. Duraipandivan // Chem. Biol. Interact. -

2009. - Vol. 179, N 2-3. - P. 329-334.

163. Nutritional lipid-induced oxidative stress leads to mitochondrial dysfunction followed by necrotic death in FaO hepatocytes / O. Tirosh, E. Ilan, S. Anavi et al. // Nutrition. - 2009. - Vol. 25, N 2. - P. 200-208.

164. Oesterle, A. Pleiotropic effects of statins on the cardiovascular system / A. Oesterle, U. Laufs, J. K. Liao // Circ. Res. - 2017. - Vol. 120, N 1. - P. 229243.

165. Pfaffl, M. W. A new mathematical model for relative quantification in realtime RT-PCR / M. W. Pfaffl // Nucleic. Acids. Res. - 2001. - Vol. 29, N 9. -P. e45.

166. Pharmacoepidemiology safety study of fibrate and statin concomitant therapy / C. Enger, R. Gately. E. E. Ming et al. // Am. J. Cardiol. - 2010. - Vol. 106, N 11. - P. 1594-1601.

167. Pharmacological doses of niacin stimulate the expression of genes involved in carnitine uptake and biosynthesis and improve the carnitine status of obese Zucker rats / A. Couturier, R. Ringseis, E. Most, K. Eder // BioMed Central Pharmacol. Toxicol. - 2014. - Vol. 15, N 1. - P. 1-9.

168. Phenolic acids suppress adipocyte lypolisis via activation of the nicotinic acid receptor GRP109A (HM74a/PUMA-G) / N. Ren, R. Kaplan, M. Hernandez et al. // J. Lipid Res. - 2011. - Vol. 50, N 5. - P. 908-914.

169. Pirillo, A. Postprandial lipemia as a cardiometabolic risk factor / A. Pirillo, G. D. Norata, A. L. Catapano / Curr. Med. Res. Opin. - 2014. - Vol. 30, N 8. - P. 1489-1503.

170. Pitchai, D. In vitro and in silico evaluation of NF-kB targeted costunolide action on estrogen receptor-negative breast cancer cells - a comparison with normal breast cells / D. Pitchai, A. Roy, S. Banu // Phytother. Res. - 2014. -Vol. 28, N 10. - P. 1499-1505.

171. Plant sterols and plant stanols in the management of dyslipidemia and prevention of cardiovascular disease / H. Gylling, J. Plat, S. Turley et al. // Atherosclerosis. - 2014. - Vol. 232, N 2. - P. 346-360.

172. Pleiotropic effects of niacin: current possibilities for its clinical use / M. Ze-man, M. Vecka, F. Perlik et al. // Acta. Pharm. - 2016. - Vol. 66, N 4. - P. 449-469.

173. Postprandial endothelial dysfunction in hypertriglyceridemic subjects: molecular mechanisms and gene expression studies / G. D. Norata, L. Grigore, S. Raselli et al. // Atherosclerosis. - 2007. - Vol. 193, N 2. - P. 321-327.

174. Postprandial recruitment of neutrophils may contribute to endothelial dysfunction / A. J. van Oostrom, T. P. Sijmonsma, C. Versevden et al. // J. Lipid. Res. - 2003. - Vol. 44, N 3. - P. 576-583.

175. Prassl, R. Human low density lipoprotein: the mystery of core lipid packing / R. Prassl // J. Lipid. Res. - 2011. - Vol. 52, N 2. - P. 187-188.

176. Protective effects of the Alisma orientalis extract on the experimental nonalcoholic fatty liver disease / X. Hong, H. Tang, L. Wu, A. Li // J. Pharm. Pharmacol. - 2006. - Vol. 58, N 10. - P. 1391-1398.

177. Rajendran, P. The vascular endothelium and human diseases / P. Rajendran, T. Rengarajan, J. Thangavel // Int. J. Biol. Sci. - 2013. - Vol. 9, N 10. - P. 1057-1069.

178. Rapid reverse phase-HPLC assay of HMG-CoA reductase activity / M. Moz-zicafreddo, M. Cuccioloni, A. M. Eleuteri, M. Angeletti // J. Lipid Res. -2010. - Vol. 51, N 8. - P. 2460-2463.

179. Ras, R. T. LDL-cholesterol-lowering effect of plant sterols and stanols across different dose ranges: a meta-analysis of randomised controlled studies / R. T. Ras, J. M. Geleijnse, E. A. Trautwein // Br. J. Nutr. - 2014. - Vol. 112, N 2. - P. 214-219.

180. Regulation of human apo A-1 by gemfibrozil and fenofibrate through selective peroxisome proliferators-activated receptor modulation / H. Dues, B. Le-febvre, P. Poulain et al. // Atherosclerosis Thromb. Vasc. Biol. - 2005. - Vol. 25, N 3. - P. 585-591.

181. Rideout, T. C. Triglyceride-lowering response to plant sterol and stanol consumption / T. C. Rideout, C. P. Marinangeli, S. V. Harding // J. AOAC Int. -2015. - Vol. 98, N 3. - P. 707-715.

182. Risk of incident diabetes among patients treated with statins: population based study / A. A. Carter, T. Gomes, X. Camacho et al. // Brit. Med. J. -2013. - Vol. 346, N 2610. - P. 1-11.

183. Role of the PPAR-a agonist fenofibrate in severe pediatric burn / I. E. Elijah, E. B0rsheim, D. M. Maybauer et al. // Burns. - 2012. - Vol. 38, N 4. - P. 481-486.

184. Russell, D. W. Bile acid biosynthesis / D. W. Russell, K. D. Setchell // Biochemistry. - 1992. - Vol. 31, N 20. - P. 4737-4749.

185. Russell, J. C. Small animal models of cardiovascular disease: tools for the study of the roles of metabolic syndrome, dyslipidemia, and atherosclerosis / J. C. Russell, S. D. Proctor // Cardiovasc. Pathol. - 2006. - Vol. 15, N 6. - P. 318-330.

186. Safety considerations with fibrate therapy / M. H. Davidson, A. Armani, J. M. McKenney et al. // Am. J. Cardiol. - 2007. - Vol. 99, N 6A. - P. 3-18.

187. Schmidt, T. J. Structure-activity relationships of sesquiterpene lactones / T. J. Schmidt // Stud. Nat. Prod. Chem. - 2006. - Vol. 33, N 2. - P. 309-392.

188. Screening of herbal extracts for activation of the human peroxisome prolife-rator-activated receptor / O. Rau, M. Wurglics, T. Dingermann et al. // Pharmacy. - 2006. - Vol. 61, N 11. - P. 952-956.

189. Serebruany, V. L. Statins increase risk of hemorrhagic stroke by inhibition of the PAR-1 receptor / V. L. Serebruany, A. I. Malinin, C. H. Hennekes // Ce-rebrovasc. Dis. - 2007. - Vol. 24, N 5. - P. 477-479.

190. Sesquiterpene lactone fraction from Artemisia khorassanica inhibits inducible nitric oxide synthase and cyclooxygenase-2 expression through the inactiva-tion of NF-kB / S. A. Emami, S. Z. Taghizadeh Rabe, M. Iranshahi et al. // Immunopharmacol. Immunotoxicol. - 2010. - Vol. 32, N 4. - P. 688-695.

191. Sesquiterpene lactones derived from Saussurea lappa induce apoptosis and inhibit invasion and migration in neuroblastoma cells / K. Tabata, Y. Nishi-mura, T. Takeda et al. // J. Pharmacol. Sci. - 2015. - Vol. 127, N 4. - P. 397403.

192. Sesquiterpene lactones from Gynoxys verrucosa and their anti-MRSA activity / P. E. Ordonez, C. L. Quave, W. F. Reynolds et al. // J. Ethnopharmacol. -2011. - Vol. 137, N 2. - P. 1055-1059.

193. Shipman, K. E. Use of fibrates in the metabolic syndrome: A review / K. E. Shipman, R. C. Strange, S. Ramachandran // World J. Diabetes. - 2016. -Vol. 7, N 5. - P. 74-88.

194. Sirtori, C. R. The pharmacology of statins / C. R. Sirtori // Pharmacol. Res. -2014. - Vol. 88, N 1. - P. 3-11.

195. Spontaneous atherosclerosis in aged lipoproteinlipase-deficient mice with severe hypertriglyceridemia on a normal chow diet / X. Zhang, R. Qi, X. Xian et al. // Circ. Res. - 2008. - Vol. 102, N 2. - P. 250-256.

196. Spontaneous hypercholesterolemia and arterial lesions in mice lacking apoli-potein E / S. H. Zhang, R. L. Reddick, J. A. Piedrahita et al. // Science. -1992. - Vol. 258, N 5081. - P. 468-471.

197. Srinivasan, K. Animal models in type 2 diabetes research: an overview / K. Srinivasan, P. Ramarao // Ind. J. Med. Res. - 2007. - Vol. 125, N 3. - P. 451-472.

198. Staels, B. Therapeutic roles of peroxisome proliferator-activated receptor agonists / B. Staels, J. C. Fruchart // Diabetes. - 2005. - Vol. 54, N 20. - P. 2460-2270.

199. Tenenbaum, A. Fibrates are an essential part of modern anti-dyslipidemic arsenal: spotlight on atherogenic dyslipidemia and residual risk reduction / A. Tenenbaum, E. Z. Fisman // Cardiovasc. Diabetol. - 2012. - Vol. 11, N 125. - P. 1-10.

200. The ACAT inhibitor avasimibe increases the fractional clearance rate of postprandial triglyceride-rich lipoproteins in miniature pigs / J. R. Burnett, D. E. Telford, P. H. Barrett, M. W. Huff // Biochim. Biophys. Acta. - 2005. -Vol. 1738, N 1-3. - P. 10-18.

201. The different facets of dyslipidemia and hypertension in atherosclerosis / J. Hurtubise, K. McLellan, K. Durr et al. // Curr. Atheroscler. Rep. - 2016. -Vol. 18, N 12. - P. 1-12.

202. The effect of silymarin on liver injury induced by thioacetamide in rats / N. Kabiri, M. Ahangar-Darabi, M. Setorki, M. Rafieian-Kopaei //J. Herb. Med. Pharmacol. - 2013. - Vol. 2, N 2. - P. 29-33.

203. The mechanism of dietary cholesterol effects on lipids metabolism in rats / Y. M. Wang, B. Zhang, Y. Xue et al. // Lipids Health. Dis. - 2010. - Vol. 9, N 4. - P. 1-6.

204. Toth, P. P. Cholesterol absorption blockade with ezetimibe / P. P. Toth, M. H. Davidson // Curr. Drug Targets Cardiovasc. Haematol. Disord. - 2005. -Vol. 5, N 6. - P. 455-462.

205. Toxicological evaluation of a chicory root extract / B. M. Schmidt, N. Ilic, A. Poulev, I. Raskin // Food Chem. Toxicol. - 2007. - Vol. 45, N 7. - P. 11311139.

206. Various terpenoids derived from herbal and dietary plants function as PPAR modulators and regulate carbohydrate and lipid metabolism / T. Goto, N. Ta-kahashi, S. Hirai, T. Kawada // PPAR Res. - 2010. - Vol. 2010, N 1. - P. 19.

207. Wang, M. Y. Spice up your lipids: the effects of curcumin on lipids in human / M. Y. Wang // Nutrition Bytes. - 2012. - Vol. 16, N 1. - P. 1-8.

208. Weber, C. Atherosclerosis: current pathogenesis and therapeutic options / C. Weber, H. Noels // Nat. Med. - 2011. - Vol. 17, N 11. - P. 1410-1422.

209. Weissglas-Volkov, D. Genetic causes of high and low serum HDL-cholesterol / D. Weissglas-Volkov, P. Pajukanta // J. Lipid Res. - 2010. -Vol. 51, N 8. - P. 2032-2057.

210. WHO guidelines for a healthy diet and mortality from cardiovascular disease in european and american elderly: the CHANCES project / N. Jankovic, A. Geelen, M. T. Streppel et al. // Am. J. Clin. Nutr. - 2015. - Vol. 102, N 4. -P. 745-756.

211. Witztum, J. L. The influence of innate and adaptive immune responses on atherosclerosis / J. L. Witztum, A. H. Lichtman // Annu. Rev. Pathol. - 2014.

- Vol. 9, N 2. - P. 73-102.

212. Yeh, Y. Y. Cholesterol lowering effect of garlic extracts and organosulfur compounds: human and animal studies / Y. Y. Yeh, L. Liu // J. Nutr. - 2001.

- Vol. 131, N 3S. - P. 989-993.

213. Yuan, G. Hypertriglyceridemia: its etiology, effects and treatment / G. Yuan, K. Z. Al-Shali, R. A. Hegele // Canadian Med. Assoc. J. - 2007. - Vol. 176, N 8. - P. 1113-1120.

214. Zanwar, A. A. Antihyperlipidemic effect of Flax lignan concentrate in triton induced hyperlipidemic rats / A. A. Zanwar, M. V. Hegde, S. L. Bodhankar // Int. J. of Pharm. - 2012. - Vol. 8, N 3. - P. 355-363.

215. Zhou, Q. Pleiotropic effects of statins - basic research and clinical perspectives / Q. Zhou, J. K. Liao // Circ. J. - 2010. - Vol. 74, N 5. - P. 818-826.