Модулирующее влияние тормозных нейромедиаторов на центральную регуляцию дыхания у крыс тема диссертации и автореферата по ВАК РФ 14.00.16, кандидат биологических наук Тихомирова, Людмила Николаевна

• Тихомирова, Людмила Николаевна
• кандидат биологических наук
• 2000

Оглавление диссертации кандидат биологических наук Тихомирова, Людмила Николаевна

ВВЕДЕНИЕ

Глава 1 ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ

1.1. Функциональная организация центрального регулятора дыхания

1.1.1. Автогенератор дыхательного ритма

1.1.2. Хеморецепторный контур регуляции

1.1.3. Механорецепторный контур регуляции

1.2. Нейрогуморальные механизмы возникновения патологических типов дыхания

1.2.1. Патологические типы дыхания центрального происхождения

1.2.2. Периодические патологические типы дыхания

1.2.3. Метаболические последствия ишемии и гипоксии мозга

1.3. Общая характеристика нейромедиаторной организации центрального регулятора дыхания

1.3.1. Значение ГАМКергической системы в регуляции дыхания

1.3.2. Значение ГОМКергической системы в регуляции дыхания

1.3.3. Значение опиоидергической системы в регуляции дыхания

Глава 2 МЕТОДИКА ИССЛЕДОВАНИЙ

Глава 3 ВЛИЯНИЕ АКТИВАЦИИ ГОМКЕРГИЧЕСКОЙ СИСТЕМЫ

НА РЕГУЛЯЦИЮ ДЫХАНИЯ И ПОКАЗАТЕЛИ СИСТЕМНОЙ ГЕМОДИНАМИКИ

3.1. Влияние системного введения оксибутирата на дыхание и гемодинамику

3.1.1. Характер внешнего дыхания

3.1.2. Состояние системной гемодинамики

3.1.3. Сдвиги газового состава и показателей КОР артериальной крови

3.2. Оценка функционального состояния хеморецепторного контура регуляции

3.3. Оценка функционального состояния механорецепторного контура регуляции

3.4. Возрастные особенности реакции внешнего дыхания на активацию ГОМКергической системы

3.5. Значение пигментации в определении характера реакции внешнего дыхания на активацию ГОМКергической системы

Глава 4 ВЛИЯНИЕ АКТИВАЦИИ ГАМКЕРГИЧЕСКОЙ СИСТЕМЫ

НА РЕГУЛЯЦИЮ ДЫХАНИЯ И ПОКАЗАТЕЛИ СИСТЕМНОЙ ГЕМОДИНАМИКИ

4.1. Влияние системного введения фенибута на дыхание и гемодинамику

4.1.1. Характер внешнего дыхания

4.1.2. Состояние системной гемодинамики

4.2. Влияние системного введения баклофена на дыхание и гемодинамику

4.2.1. Характер внешнего дыхания

4.2.2. Состояние системной гемодинамики

4.3. Оценка функционального состояния хеморецепторного контура регуляции

4.4. Оценка функционального состояния механорецепторного контура регуляции

4.5. Эффекты центральных микровведений агонистов ГАМКергической системы в ядро одиночного пути

4.5.1. Дыхание и гемодинамика при стереотаксических микровведениях ГАМК

4.5.2. Дыхание и гемодинамика при стереотаксических микроинъекциях баклофена

4.5.3. Оценка состояния механорецепторного контура регуляции после микровведений ГАМК и баклофена в ЯОП

Глава 5 ВЛИЯНИЕ АКТИВАЦИИ ОПИОИДЕРГИЧЕСКОЙ

СИСТЕМЫ НА РЕГУЛЯЦИЮ ДЫХАНИЯ И ПОКАЗАТЕЛИ СИСТЕМНОЙ ГЕМОДИНАМИКИ

5.1. Влияние системного введения морфина на дыхание и гемодинамику

5.1.1. Характер внешнего дыхания

5.1.2. Сдвиги газового состава и показателей КОР артериальной крови

5.1.3. Состояние системной гемодинамики

5.2. Влияние системного введения фентанила на дыхание и гемодинамику.

5.2.1. Характер внешнего дыхания

5.2.2. Состояние системной гемодинамики

5.3. Оценка функционального состояния хеморецепторного контура регуляции

5.4. Оценка функционального состояния механорецепторного контура регуляции

Глава 6 ОБСУЖДЕНИЕ РЕЗУЛЬТАТОВ

ВЫВОДЫ

Введение диссертации (часть автореферата) на тему «Модулирующее влияние тормозных нейромедиаторов на центральную регуляцию дыхания у крыс»

Актуальность исследования.

Проблема коррекции нарушений центральной регуляции дыхания, ведущих к хорошо известным в клинике патологическим типам дыхания, возникла достаточно давно. Так, впервые характерные нарушения дыхательного ритмогенеза описаны Чейном у больных с сердечной недостаточностью (Cheyne J., 1818), но более подробно этот тип дыхания был изучен Стоксом (Stokes W., 1854) и в последствии получил название дыхание Чейна-Стокса. Так называемое дыхание Куссмауля впервые было описано у больных диабетом в 1874 г. (Kussmaul А., 1874), а патологическое дыхание Биота - в 1876 г. (Biot M.С., 1876) у больного менингитом. Апнейзис и гаспинг у экспериментальных животных впервые, по-видимому, наблюдал П.М. Альбицкий в 1911 г., хотя термины введены в научный оборот позднее T.J. Lumsden (1923). Однако, несмотря на столь давнее описание, до настоящего времени патофизиология не имеет не только общей теории патогенеза нарушений центральной регуляции дыхания, но даже не может с удовлетворительной полнотой объяснить природу возникновения ни одного из перечисленных отдельных типов патологического дыхания.

Нам представляется, что объективные причины отсутствия решающего прогресса в изучении патогенетических механизмов указанных паттернов дыхания связаны с отсутствием цельного законченного представления о самом механизме формирования дыхательного ритма. К настоящему времени существуют две основные концепции дыхательного ритмогенеза - пейсмекерная и осцилляторная, каждая из которых имеет свои достоинства и недостатки. Первая из них объясняет возникновение дыхательного ритма наличием в структурах центрального регулятора дыхания особых нейронов - водителей ритма, а вторая в качестве определяющего механизма указывает на циркулирующее в цепях дыхательных нейронов периодическое возбуждение.

Исследования центрального регулятора дыхания начались с момента открытия в XIX в. дыхательного центра (Legallois С., 1830; Flourens M.J.P., 1842; Миславский H.A., 1885), и первоначально уточнялась локализация так 6 называемого дыхательного центра. Затем, после внедрения в середине XX в. в практику исследования микроэлектродной стереотаксической методики, проводили изучение разрядов различных типов дыхательных нейронов (полных и поздних инспираторных и экспираторных, преинспираторных и т.д.), однако, оказалось, что этого мало для понимания механизмов дыхательного ритмогенеза. Поэтому в дальнейшем основные исследования были направлены на изучение взаимодействий между различными популяциями дыхательных нейронов, которые проводились с помощью морфологических и морфофизиологических методов. Эти опыты выявили широкораспространенные перекрывающиеся связи различных дыхательных нейронов. Но и этого оказалось недостаточно для формирования убедительной теории возникновения дыхательного ритма, поэтому следующим этапом исследований стало выяснение нейромедиаторной организации дыхательного центра. Проблема осложнилась тем, что, как показано экспериментально, в структурах дыхательного центра обнаружены практически все известные к настоящему времени нейромедиаторы и нейромодуляторы (Mueller R.A. et al., 1982, Borison H.L., 1981, Bianchi A.L. et al., 1995; Тараканов И.А., Сафонов B.A. 1998). Как полагают ведущие специалисты по ритмогенезу, особо важное значение в формировании дыхательного ритма имеют медиаторы тормозной природы, важнейшим из которых является ГАМК. Кроме того, согласно высказанным к настоящему времени представлениям, тормозные медиаторы могли бы являться продуктами ишемического или гипоксического метаболизма мозга, что означает возможное участие этих веществ в механизмах формирования центральных нарушений регуляции дыхания (Тараканов И.А., Сафонов В.А., 1998). Для проверки возможности участия тормозных медиаторов и некоторых модуляторов в возникновении ряда патологических паттернов дыхания и была проведена данная работа.

Таким образом, актуальность настоящего исследования определяется, во-первых, важной ролью медиаторов ГОМКергической, ГАМКергической и опиоидергической систем в центральной регуляции дыхания и, тем самым, способствует раскрытию нейромедиаторной организации ДЦ, и, во-вторых, высокой степенью участия указанных медиаторов в механизмах формирова7 ния патологических типов дыхания центрального происхождения, которые часто наблюдаются у больных с гипоксическими и ишемическими нарушениями работы мозга.

Цель и задачи иследования.

Целью данного исследования было изучение роли ГАМК-, ГОМК- и опиоидергической систем в функционировании трех важнейших элементов дыхательного центра - автогенератора дыхательного ритма, хемо- и механо-рецепторных регуляторов, а также оценка возможности участия зтих медиа-торных систем в формировании патологических типов дыхания центрального генеза.

Для достижения этой цели были поставлены следующие задачи:

1. Изучить участие ГАМК-, ГОМК- и опиоидных рецепторов в функционировании автогенератора дыхательного ритма.

2. Определить влияние данных медиаторных систем на чувствительность центрального регулятора дыхания к изменениям газового состава и рН артериальной крови.

3. Выяснить роль ГАМК-, ГОМК- и опиоидергической систем в осуществлении рефлексов, возникающих с механорецепторов дыхательных путей и легких.

Научная новизна.

Впервые проведено комплексное изучение роли основных тормозных медиаторных систем в центральной регуляции дыхания и в формировании патологических типов дыхания. Получены данные о различной роли ГАМК- и ГОМКергической систем у крыс.

Впервые на одном и том же виде лабораторных животных, а именно, на крысах получены две различные модели патологического апнейстического дыхания: с задержками на вдохе и на выдохе.

Получены убедительные доказательства того, что ГАМК- и ГОМК-рецепторы угнетают чувствительность ДС к импульсации от механорецепторов дыхательных путей и легких у крыс.

Теоретическая и практическая значимость.

Результаты проведенного исследования способствуют развитию и обоснованию нейро-гуморальной теории центральной регуляции дыхания. Сведения о роли основных тормозных нейромедиаторов и нейромодуляторов важны для понимания механизмов возникновения патологических типов дыхания в условиях ишемии и гипоксии мозга. Особое значение наши результаты имеют для распознавания и адекватной коррекции нарушений дыхательного ритма центрального генеза, которые возникают при ишемии и гипоксии мозга различного происхождения.

Основные положения, выносимые на защиту.

1. Значение ГАМК- и ГОМКергической систем в центральной регуляции дыхания у крыс различно, причем более активную роль в нарушении дыхательного ритма играет ГОМК-ергическая система. Доказано, что у крыс за формирование патологического апнейстического дыхания с задержками на выдохе ответственны ГОМК-рецепторы.

2. При активации ГОМК-рецепторов происходит значительное угнетение (до полного исчезновения) чувствительности дыхательной системы к углекислому газу и повышение чувствительности к кислороду. При активации ц-опиоидных рецепторов также происходит снижение чувствительности к гипер-капнии и появляется тенденция к снижению чувствительности к гипоксии.

3. Активация ГАМКв-рецепторов ядра одиночного пути полностью устраняет влияние афферентации с механорецепторов дыхательных путей и легких на регуляцию дыхания.

4. Стимуляция ц-опиоидных рецепторов в сочетании с ваготомией приводит к формированию периодического апнейстического дыхания с задержками на вдохе.

Апробация работы.

Результаты проведенных исследований были доложены и обсуждены на HI Internationa! Congress of Pathophysiology (Lahti 1998), XVII съезде физиологов России (Ростов-на-Дону, 1998), XVI Martin Days of Respiration (Martin, 1998), Всероссийской научной конференции с международным участием, посвященной 150-летию со дня рождения академика И.П. Павлова (С.9

Петербург, 1999), на международной конференции «Механизмы функционирования висцеральных систем» (С.-Петербург, 1999), на 9-м Национальном конгрессе по болезням органов дыхания (Москва, 1999), на Всероссийской конференции "Гипоксия. Механизмы, адаптация, коррекция" (Москва, 1999), на конференции молодых ученых «Развитие концепции физиологических систем» (Москва, 2000), XVII Martin's Days of Respiration (Martin, 2000), на I! Российском конгрессе по патофизиологии (Москва, 2000) и на Всероссийской конференции «Физиология нейротрансмиттеров» (Москва, 2000).

10

Заключение диссертации по теме «Патологическая физиология», Тихомирова, Людмила Николаевна

127 ВЫВОДЫ

1. ГОМКергическая система принимает активное участие в функционировании автогенератора дыхательного ритма: при дополнительной активации ее рецепторов оксибутиратом у крыс формируется периодическое апнейсти-ческое дыхание с задержками на выдохе. Этот эффект увеличивается с возрастом животного и не зависит от его пигментации.

2. ГОМКергическая система играет важную роль в деятельности хемо-рецепторного контура регуляции дыхания. После введения оксибутирата значительно уменьшается или полностью исчезает чувствительность дыхания к основному фактору метаболической регуляции - углекислому газу, но сохраняется чувствительность к кислороду. При активации ГОМК-рецепторов дыхательная система переходит от регуляции по углекислому газу к регуляции по кислороду.

3. ГОМКергическая система участвует в модуляции афферентной им-пульсации, приходящей к центральному регулятору дыхания по блуждающим нервам. При дополнительной активации ее рецепторов примерно у трети крыс отмечается потеря чувствительности к импульсации с механорецепторов легких (эффект «центральной» ваготомии).

4. ГАМКергическая система у крыс играет меньшую роль, по сравнению с ГОМКергической системой, в центральных механизмах регуляции дыхания, в частности не выявлено ее участие в работе хеморецепторного контура регуляции дыхания. Однако она включена в механизм формирования дыхательного ритма и участвует в обработке импульсации от механорецепторов легких. При микровведении ГАМК в ядра одиночного пути формируется апнейстиче-ское дыхание с задержками на вдохе и уменьшается чувствительность дыхательной системы к механорецепторной афферентации. Эти эффекты реализуются через ГАМКв-рецепторы, поскольку они воспроизводятся при микровведении избирательного агониста ГАМКв-рецепторов бакпофена.

5. Опиоидергическая система участвует в механизмах формирования дыхательного ритма. В обычных условиях эффект активации ^-опиоидных рецепторов морфином или фентанилом не выражен (замаскирован) вследствие

128 стабилизирующего дыхательный ритм влияния с блуждающих нервов, однако после введения указанных препаратов ваготомия приводит к возникновению периодического дыхания с задержками на вдохе.

6. Активация ц-опиоидных рецепторов морфином приводит к нарушению хеморецепторной регуляции дыхания: после введения морфина существенно ослабляется чувствительность к углекислому газу и даже проявляется тенденция к уменьшению чувствительности к кислороду.

7. Опиоидергическая система не играет заметной роли в функционировании механорецепторного контура регуляции дыхания: после системного введения морфина или фентанила не выявлено изменений реакции на двустороннюю ваготомию.

8. Усиленная активация рецепторов ГОМКергической, ГАМКергической и опиоидергической систем приводит к значительным нарушениям центральной регуляции дыхания. В патологических условиях, сопровождающихся накоплением медиаторов указанных систем во внеклеточной жидкости в зоне дыхательного центра, отмеченные изменения регуляции дыхания вызывают формирование патологических типов дыхания.

129

Список литературы диссертационного исследования кандидат биологических наук Тихомирова, Людмила Николаевна, 2000 год

1. Абросимов В.Н. Нарушения регуляции дыхания. // М.: Медицина, 1990.- 248с.

2. Альбицкий П.М. Об обратном действии или "последействии" углекислоты и о биологическом значении СОг, обычно содержащейся в организме. // Изв. имп. воен.-мед. акад.- С.-Пб.-1911.- Т.22,- №5,- С.118-141.

3. Баркрофт Дж. Основные черты архитектуры физиологических функций. // М.: 1937,-318с.

4. Боголепов Н.К. Коматозные состояния. // М.: Медгиз, 1962.- 492с.

5. Бреслав И.С. Паттерны дыхания: физиология, экстремальные состояния, патология. //Л.: Наука, 1984,-206с.

6. Бреслав И.С., Жиронкин А.Г., Салазкин В.Н., Шмелева A.M. Математический анализ реакций дыхательной системы человека на гипоксию и гиперкапнию. II Физиол. Журн. СССР.- 1972.-Т.58,- С. 1749-1755.

7. Войнов В.А. Нейрофизиологические механизмы нарушений центральной регуляции дыхания. // Автореф. дисс. . докт. мед. наук.- 1987.- Москва.

8. Гейманс К. и Кордье Д., Дыхательный центр. // Наркомздрав СССР Государственное издательство медицинской литературы, Москва — Ленинград. 1940

9. Елфимов А.Н. Физиологические особенности адаптивных реакций кардиореспираторной системы человека в различных условиях среды обитания. //Автореф. дисс. . докт. биол. наук.- 1996,- Москва.

10. Инюшкин АН. Значение воздействий лейцин-энкефалина и тиролиберина на вентральную поверхность мозга в регуляции дыхания. // Автореф. дисс. .канд. биол. наук,-1988.- Москва.

11. Кендел Э. (Kandel E.R.) Клеточные основы поведения. // М,- Мир,-1980.- 598с.

12. Крыжановский Г.Н., Тараканов И.А., Сафонов В.А, Участие ГАМКергической системы мозга в формировании дыхательного ритма. // Физиол. журн. СССР. 1993.-Т.79.- №11,- С.13-23

13. Лосев Н.И., Боголепов H.H., Бурд Г.С., Малкин В Б., Меерсон Ф.З. Гипоксия // Большая медицинская энциклопедия. Главн. ред. Б.В.Петровский. Изд. 3-е. М., Сов. энциклопедия, 1974. Т.5.-С.491-503.

14. Лосев Н.И., Войнов В.А, Сафонов В.А. О нейрофизиологических механизмах некоторых патологических форм дыхания. // Патол. физиол. и эксперим. тер.-1980,-№6,-С. 16-20.130

15. Машковский М.Д. Лекарственные средства. //Харьков: Торсинг, 1998,- С. 146.

16. Меркулова Н. А. Особенности и причины развития ассиметрий и других нарушений дыхания. //Автореф. дисс. докт. мед. наук.- Куйбышев,-1965.

17. Миславский H.A. О дыхательном центре. Казань. 1885; цит. по Избранные произведения. // М.: Медгиз, 1952,- С.21-94.

18. Мотин В.Г. Исследование роли опиоидных пептидов в регуляции сердечнососудистой и дыхательной функций. // Автореф. Дисс. .канд. биол. наук.-Москва.-1986.

19. Попова Л.М. Нейрореаниматология.//М.: Медицина, 1983.-272с.

20. Попова Л.М., Юсевич Ю.С., Сидоровская М.Д. Патогенез расстройств дыхания при синдроме Пиквика. //Ж. невропатологии и психиатрии 1968.- №4,- С.509-515.

21. Раевский К.С., Георгиев В.П. Медиаторные аминокислоты. // М.: Медицина, 1986.-240с.

22. Сафонов В.А., Ефимов В.Н., Чумаченко A.A. Нейрофизиология дыхания. // М.: Медицина, 1980.-225с.

23. Сергеев П.В., Шимановский Н.Л. Рецепторы физиологически активных веществ. // М.: Медицина, 1987,-400с.

24. Сергиевский М.В., Габдрахманов Р.Ш., Огородов A.M., Сафонов В.А., Якунин В.Е. Структура и функциональная организация дыхательного центра. Новосибирск, Изд-во НГУ, 1993,- 192с.

25. Сергиевский М.В., Песков Б.Я., Меркулова H.A. Дыхательный центр. // Физиология дыхания. Л.: Наука, 1973.-С.201-217.

26. Сидоровская М.Д. Клиника нарушений центральной регуляции дыхания при заболеваниях нервной системы различной этиологии. // Автореф. дис. . канд. мед. наук,- М., 1966.

27. Тараканов И.А., Сафонов В.А. Влияние фенибута на формирование дыхательного ритма. // Бюл. Эксперим. Биол. и Мед. 1995,- №6.- С.606-609

28. Тараканов И.А. Потеря чувствительности дыхательной системы к углекислому газу при активации ГАМКергической системы мозга. // Бюл. эксперим. биол. и мед. 1997,- №4.- С.385-390

29. Тараканов И.А. Чувствительность дыхательной системы к кислороду при активации ГАМКергической системы мозга // Бюл. Эксперим. Биол. и мед.- 1997,-№3,- С.264-268131

30. Тараканов И.А., Сафонов В.А. ГАМКергическая система и ее значение для регуляции дыхания. // Физол. чел-1998.- №5,- С. 116-128

31. Тараканов И.А, Сафонов В.А Сравнительный анализ изменений дыхания и системного кровообращения у кошек и крыс при активировании ГАМК-рецепторов. И Физиол. журн- 1998.-Т.84,- №4,- С.300-308

32. Тараканов И.А, Тихомирова Л.Н., Сафонов В.А. Действие ГАМК-положительных веществ на хеморефлекторную регуляцию дыхания. II Бюл. Экслерим. Биол. и мед.-1999,- №9,- С.274-278

33. Тараканов И.А, Тихомирова Л.Н., Сафонов В.А. Динамика чувствительности дыхательной системы к импульсации от механорецепторов легких при активации ГАМКергической системы. И Бюл. Экслерим. Биол. и мед.- 1999.- №3.- С.265-269

34. Толова С.В. Структура дыхательного акта при умирании и оживлении организма. //Автореф. дис. канд. мед. наук. М., 1967.

35. Холдэн Дж.С., Пристли Дж.Г. Дыхание. // М.-Л.: Медгиз, 1937,- С.463.

36. Adrian and Buytendijk. // Journ. of Phisiol.-1931.- V.74.- P.115

37. Akiyama Y., Nishimura M., Suzuki A., Yamamoto M., Kishi F.,Kawakami Y. Naloxone increases ventilatory response to hypercapnic hypoxia in healthy adult humans. // Am. Rew. Respir. Dis.-1990,-V. 142,- P.301-305.

38. Andresen M., Yang M.Y. Dynamics of sensory afferent synaptic transmission in aortic baroreceptor regions of nucleus tractus solitarius. II J. Neurophysiol- 1995.- V.74.-P. 1518-1528.

39. Armstead W.M. Opioids and nitric oxide contribute to hypoxia induced pial artery vasodilation in newborn pigs. // Amer.J.Phisiol.-Heart Circ.Phisiol- 1995.- V.37.-P.226-232.

40. Armstead W.M. The contribution of delta(1)- and delta(2)-opioid receptors to hypoxia-induced pial artery dilation in the newborn pig. // J. Cereb. Blood Flow Metab-1995.-V.15.- P.539-546.

41. Balazs R., Machiyama Y., Hammond В., Jullian Т., Richter D. The operation of y-aminobutyrate bypath of the tricarboxylic acid cycle in brain tissues in vitro. // Biochem. J.-1970- V.116,- P.447-467.

42. Ballanyi K., Lalley P.M., Hoch B. and Richter D.W. cAMP-dependent reversal of opioid-and prostaglandin-mediated depression of the isolated respiratory network in newborn rats.// J. Phisiol.-1997,- V.504.- P. 127-134.132

43. Ballanyi K., Onimaru H., Homma I. Respiratory network function in the isolated brainstem-spinal cord of newborn rats.// Progress in Neurobiology.- 1999,- V.59.-P.583-634.

44. Batten T.F.C. Immunolocalization of putative neurotransmitters innervating autonomic regulating neurones of cat ventral medulla. //Brain Res. Bull.-1995,- V.37- P.487-506.

45. Bennett J.A., Mc William P.N., Shepheard S.L. A gamma-aminobutyric acid-mediated inhibition of neurones in the nucleus tractus solitarius of the cat. // J. Physiol.(Lond.). -1987,- V.392.-P.417-430.

46. Bertrand F., Hugelin A. Respiratory synchronizing function of nucleus parabrachialis medialis: pneumotaxic mechanisms. II J. Neurophysiol. -1971.- V.34 №2.- P. 189-207.

47. Bianchi A.L., Denavit-Saubie M., Champagnat J. Central control of breathing in mammals: neuronal circuitry, membrane properties, and neurotransmitters. // Phisiol. Rew. 1995,- V.75.- №1.- P.1 -45.

48. Biot M.C. Contribution a I'etude du phenomene respiratoire de Cheyne-Stokes. // Lyon Med.-1876,-V.23.- P.517-528, 561-567.5Q.Bormann J., Feigenspan A. GABA(C) receptors. // Trends Neurosci. -1995.- V.18.-№12.- P.515-519.

49. Bowery N.G., Hill D.R., Hudson A.L. Characteristics of GABAB receptor binding sites in rat whole brain synaptic membranes. II Brit. J. Pharmacol.-1983 V.78.- P. 191-206.

50. Breckenridge C.G., Hoff H.E. Pontine and medullary regulation of respiration in the cat. II Amer. J. Physiol. -1950,-V. 160,- №2,- P.385-394.

51. Brodie D.A., Borison H.L. Evidence for a medullary inspiratory pacemaker. Functional concept of central regulation of respiration. // Amer. J. Physiol. -1957,- V.188.- №2,-P.347-354.

52. Bronstein DM, Scafer MKH, Watson SJ, Akil H. Evidence that beta-endorphin is sinthesized in cells in the nucleus tractus solitarius detection of POMC messenger RNA. // Brain Res. - 1992.-V.587.-P.269-275133

53. Carlsson A. Biswas В., Lindquist M. Influence of GABA and GABA-like drugs on monoamivergic mechanisms. // Advances in Biochemical Psichopharmacology.ed. by Costa and Gessa. Raven Press, New York, 1977,- V.16

54. Cherniack N.S. Abnormal breathing patterns: Their mechanisms and clinical significance. // J.A.M.A.-1974,- V.230.- P.57-58.

55. Cheyne J. A case of apoplexy in which the fleshy part of the heart was converted into fat. // Dublin Hosp. Rep.- 1818.- V.2.- P.216-223.

56. Comroe J.H. Physiology of respiration. // Chicago, Year Book Med. Publ., 1969, 245P.

57. Cottle M. Degeneration studies of primary afferents of the IXth and the Xth cranial nerves in the cat. // J. Сотр. Neurol.-1964,- V.122.- P.329-343.

58. Da Silva A.M.T., Hartley В., Hamosh P., Quest J.A., Gillis R.A. Respiratory depressant effects of GABA alpha- and beta-receptor agonists in the cat. // J. Appl. Physiol. -1987,-V.62.- №6,- P.2264-2272.

59. Davidson S., Gil-Ad I., Rogovin H., Laron Z., Reisner S.H., Cardiorespiratory depression and plasma (^-endorphin levels in low-birth weight infants during the first day of life. II Am. J. Dis. Child. 1987;141:145-8.

60. Dean J.В., Lawing W.L., Millhorn D.E. CO2 decreases membrane conductance and depolarizes neuron in the nucleus tractus solitarius. // Exp. Brain Res. -1989.- V.76.-P.656-661.

61. Denavit-Saubie M., Champagnat J. The effect of some depressing amino acids on bulbar respiratory and non-respiratory neurons. // Brain Res. -1975.- V.97.- P.356-361.

62. Denavit-Saubie M., Champagnat J., Zieglgansberger. Effects of opiates and methionine-enkephalin on pontine and bulbar respiratory neurones of the cat. // Brain Res.-1978,-V. 155,- P.55-67.

63. Ebihara S., Takishima Т., Shirasaki Т., Akaike N. Regional variation of excitatory and inhibitory amino acid-induced responses in rat dissociated CNS neurons. // Neurosci. Res.-1992,- VA4.- P.61-71.

64. Eldridge F.L., Millhorn D.E. Central regulation of respiration by endogenous neurotransmitters and neuromodulators. II Ann. Rev. Physiol. -1981,-V.43.- P. 121-135.

65. Elliot K.A.C., Hobbiger F. Gamma aminobutyric acid: circulatory and respiratory effects in different species; re-investigation of the anti-strychnine action in mice. // J. Physiol.(Lond.).-1959,-V. 146,- P.70-84.

66. Enna S.J., Maggi A. Minireview. Biochemical pharmacology of GABAergic agonists. If Life Sci.-1979,- V.24.- P. 1727-1738.134

67. Fahn S. Regional distribution studies of GABA and other putative neurotransmitters and their enzymes. // GABA in nervous system function. Ed. by E.Roberts, T.N. Chase, D.B.Tower, Raven Press, New York, 1976.- P.169-186.

68. Feldman J.L., Smith J.C. Cellular mechanisms underlying modulation of breathing pattern in mammals. II Ann, N. Y. Acad. Sci. -1989,- V.563.- P. 114-130.

69. Ferber C., Sanchez P., Lemoine P., Mouret J. Successful treatment of sleep apnoeas with naltrexone. A clinical, polysomnographic and oxymetric study. // C. R. Acad. Sci. Paris.-1988,-V.307.- P.695-700.

70. Fishbein W.N., Bessman S.P. y-Hydroxybutyrate in mammalian brain. // J. Biol. Chem.-1964,- V.239.- P.357-361.

71. Florez J., Borison H.L. Effects of central depressant drugs on respiratory regulation in the decerebrate cat. // Respir. Phisiol.-1969,- V.6.- P.318-329.

72. Florez J., Mediavilla A, Pazos A. Respiratory effects of (^-endorphin, D-Ala2-met-enkephalinamide, and met-enkephalin injected into the lateral ventricule and the pontomedullary subarachnoid space. // Brain Res-1980.- V. 199,- P. 197-206.

73. Flourans M.J.P. Recherches experimentales sur proprietes etles fonctions du systeme nerveux dans les animaux vertebres. I11842, Paris.

74. Gautier H., Bertrand F. Respiratory effects of pneumotaxic centre lesions and subsequent vagotomy in chronic cats. // Resp. Physiol.-1975.- V.23.- P.71-85.

75. Ghose K., Holmes K.M., Matthewson K. Complications of baclofen overdosage. I I Postgrad. Med. J.- 1980,- V.56.- №662,- P.865-867.

76. Giarman N.J., Roth R.H. Differential estimation of y-hydroxybutyric acid in rat blood and brain. // Science (Wash.).-1964,-V. 145,- P.583-584.

77. Greer J.J., Carter J.E. and Al-Zubaidu Z. Opioid depression of respiration in neonatal rats.// J. Phisiol.485,845-855. 1995

78. Grelot L., Iscoe S., Bianchi A.L. Effects of amino acids on the excitability of respiratory bulbospinal neurons in solitary and para-ambigual regions of medulla in cat. // Brain Res. -1988.- V.443.- №1/2,- P.27-36.

79. Gueneron J.P., Ecoffey C., Carli P., Benhamou D., Gross J.B. Effect of naloxone infusion on analgesia and respiratory depression after epidural fentanyl. // Anesth. Analg.-1988,- V.67.- P.35-38.

80. Haddad G.G., Shaeffer J.I., Chang K.J. Opposite effects of the mu and delta opioid receptor agonists on ventilation in conscious adult dog. // Brain Res 1984.- V.323.-P.955-965.135

81. Hassen a.H., Feuersteiri G., Faden A.I. Selective cardiorespiratory effects mediated by mu opioid receptors in the nucleus ambiguus. // Neuropharmacol.-1984,- V.23.- P.407-415.

82. Haugstad, T.S., Hegstad, E., Langmoen, I.A Calcium-dependent release of gamma-aminobutyric acid (GABA) from human cerebral cortex. // Neurosci. Lett.- 1992.-V.141.- P.61-64.

83. Hedner T., Hedner J., Jonason J., Lundberg D. Evidence suggesting a role for substance p in central respiratory regulation in the rat. // Acta Physiol. Scand.- 1981.-V.112.- P.487-489.

84. Hedner T., Iversen I., Lundborg P. GABA concentrations in the cerebrospinal fluid of newborn infants. // Early Human Dev.-1982.- V.7.- P.53-58.

85. Hedner J.A., Jonason J., Lundberg D. Respiratory effects of gamma-hydroxybutiric acid in anesthetized rats. // Neural Transm.-1980,- V.49.- P. 179-186.

86. Hill J.M., Kaufman MP. Attenuation of reflex pressor and ventilator responses to static muscular contraction by intrathecal opioids. // J. Appl. Phisiol.- 1990.-V.68.- P.2466-2472.

87. Hoff H.E., Breckenridge C.G. Medullary origin of respiratory periodicity in the dog. // Amer. J. Physiol.-1949.- V. 158,- P. 157-172.

88. Howard R.S., Sears T.A The effects of opiates on the respiratory activity of thoracic motoneurones in the anaesthetized and decerebrate rabbit. // J. Phisiol. Lond.-1991.-V.437.- P. 181-199.

89. Howell L.L., Bergman J., Morse W.H. Effects of levorphanol and several kappa-selective opioids on respiration and behavor in rhesus monkeys. // J. Pharmacol. Exp. Ther.-1992,- V.262.- P.907-915.

90. Huang J., Suguihara C., Hehre D., Lin J., Bancalari E. Effects of GABA receptor blockage on the respiratory response to hypoxia in sedated newborn piglets. //J. Appl. Physiol.- 1994,- V.77.- P. 1006-1010.

91. Jansen A.H., Chernick V. Site of central chemosensitivity in fetal sheep. // J. Appl. Physiol. -1975,- V.39.- №1.- P. 1 -6.

92. Johnson S.M., Trouth C.O., Smith J.C. Chemosensitivity of respiratory pacemaker neurons in the pre-Botzinger complex in vitro. // Soc. Neurosci. /\ibsfr.-1998.- V.24-P.346-347.

93. Jsom G.E., Elshowing R.M. Naloxone induced enhancement of carbon dioxid stimulated respiration. II Life Sci.-1982,- V.31.- №2.- P. 113-118.

94. Kalia M., Mesulam M.M. Brain stem projections of sensory and motor components of the vagus complex in the cat: II. Laryngeal, tracheobronchial, pulmonary, cardiac and gastrointestinal branches. // J. Comp. Neurol.-1980.-V. 193.- P.467-508.

95. Kerr D.I.B., Ong J. GABA^) receptors. //Pharmacol. Then- 1995,- V.67.- №2-P. 187-246.

96. Khoo M.C.K., Kronauer R.E., Strohl K.P., Slutsky A.S. Factors inducing periodic breathing in humans: A general model. // J. Appl. Physiol.: Respir. Environ. Exercise Physiol.-1982.- V.53.- P.644-659.

97. Kinney H.C., Filiano J.J. Brainstem research in sudden infant death syndrome. // Pediatrician.-1988.- V.15.- P.240-250.

98. Kinney H.C., Ottoson C.K., White W.F. Three-dimensional distribution of 3H-naloxone binding to opiate receptors in the human fetal and infant brainstem. // J. Comp. Neurol.-1990,- V.291.- P.55-78.

99. Kokka N., Elliot H.W., Way E.L. some effect of morphine on respiration and metabolism of rats. // J. Pharmacol. Exp. Ther-1965,- V.148.- P.386-392.

100. Kumazava T., Eguchi K., Tadaki E. Naloxone-reversible respiratory inhibition induced by muscular thin-fiber afferents in decerebrated cats. II Neurosci. Lett.-1985.-V.53.-P.81-85.

101. Lalley P.M. Effects of baclofen and gamma-aminobutyric acid on different types of medullary respiratory neurons. // Brain Res. -1986,- V.376.- P.392-395.137

102. Legallois C. Experiences sur le principe de la vie. //1812,- Paris, p.244.

103. Li Y.W., Guyenet P.G. Neuronal inhibition by a GABAB receptor agonist in the rostral ventrolateral medulla of the rat // Amer. J. Physiol. Regul. Integr Corp. Physiol.- 1995,-V.37.- P.R428-437.

104. Ling G.S.F., Spiegel K., Lockhart S.H., Pasternak G.W. Separation of opioid analgesia from respiratory depression: evidence for different receptor mechanisms. // J. Pharmacol. Exp. Ther.- 1985.-V.232, 1.- P. 149-155.

105. Lockwood A.H., 1976 (цит. по Поповой Л.М., 1983)

106. Lumsden T.J. The regulation of respiration. Part 1. Observations on the respiratory centres in the cat. // J. Physiol. (Lond.).-1923,- V.57.- P. 153-160.

107. Lutz, P.L., Ortiz, M., Leone-Kabler, S., Schulman, A. Regional changes in amino acid levels of the neonate rat brain during anoxia and recovery. // Neurochem. Res-1994,-V. 19,-P. 1283-1287.

108. Maitre M.V., Hechler V., Vayer Ph., Gobaille S., Cash C.D., Schmitt M., Bourguignon J.J. A specific y-hydroxybutyrate receptors ligand possesses both antagonistic and anticonvulsant properties. // J. Pharmacol. Exp. Ther.- 1990.- V.255.-P.657.

109. Margaill I., Miquet J.M., Doble A, Blanchard J.C., Boireau A. K(ATP) channels modulate GABA release in hippocampal slices in the absence of glucose. // Fundam. Clin. Pharmacol.-1992,- V. 6,- P.295-300.

110. McMillen I.C. Opioid peptides: a role in sudden infant death syndrome. // Aust. Paediatr. J.-1986.- V.22 Suppl. 1,- P.75-76.

111. Meyer Т., Hoch В., Ballanyi K. Endogenous frequency depression of the isolated respiratory network of fetal rats.// Eur.J.Phisiol. 1999

112. Millhorn D.E., Eldridge F.L., Kiley J.P., Waldrop T.G. Excitatory and inhibitory effects of morphine on the intercostal-to-phrenic respiratory reflex. // Respir. Phisiol.-1985,- V.62.- P.79-84.

113. Morin-Surun M.P., Boudinot E., Fournie-Zaluski M.C., Champagnat J., Roques B.P., Denavit-Saubie M. Control of breaphing by endogenous opioid peptides: possible involvement in sudden infant death syndrome. // Neurochem. Int.-1992,- V.20.- P. 103107.

114. Morin-Surun M.P., Boudinot E., Gacel G., Champagnat J., Roques B.P., Denavit-Saubie M. Different effects of delta and mu opiate agonists on respiratory neurons. If Eur. J. Pharmacol.-W84.-y.98.- P.235-240.

115. Morin-Surun M.P., Gacel G., Champagnat J., Denavit-Saubie M., Roques B.P. Pharmacological identification of delta and mu opiate receptors on bulbar respiratory neurons. // Eur. J. Pharmacol.-1984,- V.98.- P.241-247.

116. Moss I.R., Denavit-Saubie M., Eldridge F.L., Gillis R.A., HercenmanM., Lahiri S. Neuromodulators and transmitters in respiratory control. // Federation Proc- 1986.-V.45.- P.2133-2147.

117. Moss I.R., Friedman E. 0-endorphin: effects on respiratory regulation. // Life Sci.-1978.-V.23,-P. 1271-1276.

118. Moss I.R.,Scarpellî E.M. p-endorphin central depression of respirstory and circulation. // J.Appl.Phisiol-1981.- V.50.- P. 1011 -1016139

119. Nattie E.E. CO2, brainstem chemoreceptors and breathing. // Progr. In Neurobiol. -1999.-* V.59.- P.299-331.

120. Nattie E.E., Li A. Central chemoreception in the region of the ventral respiratory group of the rat. // J. Appl. Phisiol. 1996,- V.81P. 1987-1995

121. North J.B., Jennett S. Abnormal breathing patterns associated with acute brain damage. II Arch. Neurol.-1974.-V.31.- №5,- P.338-344.

122. Obrietan K. van den Pol A.N. GABA neurotransmission in the hypothalamus: Developmental reversal from Ca2+ elevating to depressing. // J. Neurosci.- 1995.-V.15.- P.5065-5077.

123. Okabe S., Woch G., Kubin L. Role of GABAb receptors in the control of hypoglossal motoneurons in vivo. // Neuroreport.-1994.- V.5.- P.2573-2576.

124. Onimaru H., Arata A., Homma I. Neuronal mechanisms of respiratory rhythm generation: an approach using in vitro preparation. // Jpn. J. Phisiol- 1997,- V.47.-P.385-403.

125. Onimaru H., Homma I. Respiratory rhithm generator neurons in medulla of brainstem spinal cord preparation from newborn.// Brain Res- 1987.-V.403.-P.380-384.

126. O'Regan M.H., Simpson R.E., Perkins L.M., Phillis J.W. Adenosine receptor agonists inhibit the release of gamma-aminobutyric acid (GABA) from the ischemic rat cerebral cortex. //Brain Res.- 1992,- V.582.- P.22-26.

127. Orlowski J.P. Cerebrospinal fluid endorphins and the infant apnea sindrome. // Pediatrics.-1986,-V.78.- P.233-237

128. Orlowski J.P., Lonsdale D., Denco C.W. Beta-endorphin levels in infant apnea sindrome: a preliminary communication. // Cleve Clin. Q.-1982.- V.49.- P.87-92.

129. Palmer A.M., Marion D.W., Botscheller M.L., Bowen D.M., DeKosky S.T. Increased transmitter amino acid concentration in human ventricular CSF after brain trauma. // Neuroreport.- 1994,- V.6.- P. 153-156.

130. Paxinos G., Watson C. The rat brain in steriotaxic coordinates // Sydney, 1986.-118 p

131. Phillis J.W., Perkins L.M., Smith-Barbour M., O'Regan M.H. Transmitter amino acid release from rat neocortex: Complete versus incomplete ischemia models. // Neurochem. Res.-1994,- V. 19.- P. 1387-1392.140

132. Plum F. et al., 1958 (цит. по Поповой Л.М., 1983)

133. Plum F., 1964 (цит. по Поповой Л.М., 1983)

134. Richardson C.A. Unique spectral peak in phrenic nerve activity characterizes gasps in decerebrate cats. // J. Appl. Physiol. -1986,- V.60.- №3,- P.782-790.

135. Richerson G.B. Cellular mechanism of sensitivity to pH in the mammalian respiratory system. // Kaila K., Ransom B.R. (Eds.), "pH and Brain Function". Willey-Liss, New York-1998.-P.509-533.

136. Richerson G.B. Respons to C02 in neurons in the rostral ventral medulla in vitro. // J. Neurophisiol. 1995.-V.36.- P.207-216.

137. Richter D.W. Generation and maintenance of the respiratory rhythm. II J. Exp. Biol.-1982.-V. 100.- P.93-107.

138. Richter D.W., Ballantyne D., Remmers J.E. How is the respiratory rhythm generated? II News Physioi. Sci.-1986.- V.1.- P. 109-112.

139. Roberts E., Frankel S. y-Aminobutyric acid in brain: its formation from glutamic acid. // J. Biol. Chem.-1950,- V.187,- P.55-63.

140. Saha S., Batten T.F.C., McWilliam P.N. Glutamate, gamma-aminobutyric acid and tachykinin-immunoreactive synapses in the cat nucleus tractus solitarii. // J. Neurocytol- 1995,-V.24.- P.55-74.

141. Shannon D.C., KelleyD. Impaired regulation of alveolar ventilation and sudden infant death syndrome. // Science-1977,- V.197.- P.367-8

142. Shook J.E., Watkins W.D. and Camporesi E.M. Differential role of opioid receptors in respiration, respiratory disease, and opiate-induced respiratory depression.// Ann.Rev.Respir.Dis.-1990,- V.142.- P.895-909.

143. Snead O.C. Minireview. Gamma Hidroxibutirate. II Life Sci.- 1977.- V.20-P. 1935-1944

144. Snead O.C., Morley B.J. Ontogeny of y-hydroxybutyric acid. I. Regional concentrations in developing rat, monkey and human brain. // Dev. Brain Res.-198.1,-V.1.- P.579-589.141

145. Snead O.C., Lin C.C., Bearden L.J. Studies on the relation of y-hydroxybutyric acid (GHB) to y-aminobutyric acid (GABA). // Biochem. Pharmacol.- 1982.- V.31.- P.3917-3923.

146. Snead O.C., Lin C.C. Gamma-hydroxybutyric acid binding sites in rat and human brain synaptosomal membranes. // Biochem. Pharmacol.-1984.- V.33.- P.2587-2590.

147. St.John W.M., Bledsoe T.A., Sokol H.W. Identification of medullary loci critical for neurogenesis of gasping. // J. Appl. Physiol-1980,- V.56.- №4.- P.1008-1019.

148. St.John W.M., Zhou D., Fregosi R.F. Expiratory neural activities in gasping. // J. Appl. Physiol. -1989.- V.66.- №1.- P.223-231.

149. Stokes W. Diseases of the heart and the aorta. Dublin, 1854.

150. Takita K., Herlenius E., Lindahl S.G. and Yamamoto Y. Age and temperature-dependent effects of opioids on medulla oblongata respiratory activity: an in vitro study in newborn rat.// Brain.res. 800,308-311. 1998

151. Tang P.C. Brain stem control of respiratory depth and rate in the cat. // Resp. Physiol. -1967.- V.3.- №3,- P.349-366.

152. Trippenbach T. Baclofen-induced block of the Hering-Breuer expiratory-promoting reflex in rats // Canad. J. Phisiol. Pharmacol.-1995,- V.73.- №6.- P.706-713.

153. Van Bockstaele E.J., Aston-Jones G. Integration in the ventral medulla and coordination of sympathetic, pain and arousal functions. // Clin. Exp. Hypertension.-1995,-V.17.- P.153-165.

154. Van der Hevden J.A.M., Dekloet E.R., Korf J., Versteeg D.H.G. GABA content of discrete brain nuclei and spinal cord of the rat. // J. Neurochem.- 1979,- V.33.- P.857-861,

155. Wang S.C., Ngai S.H., Frumin M.J. Organization of central respiratory mechanisms in the brain stem of the cat: genesis of normal respiratory rhythmicity. // Amer. J. Physiol. -1957.- V. 190,- №2,- P.333-342.

156. Wood J.D. A possible role for gamma-aminobutyric acid in the homeostatic control of brain metabolism under conditions of hypoxia. // Exp. Brain Res.- 1967.-V.4.- P.81-84.

157. Xia Y. and Haddad G.G. Ontogeny and distribution of opioid receptors in the rat brainstem.// Brain Res. 549,181-193. 1991

158. Yamada K.A., Moerschbaecher J.M., Hamosh P., Gillis R.A. Pentobarbital causes cardiorespiratory depression by interacting with a GABAergic system at the ventral surface of the medulla. // J. Pharmacol. Exp. Ther. -1983.-V.226, №2,- P.349-355.