Механизмы компенсаторных реакций дыхательной системы на инспираторные резистивные нагрузки тема диссертации и автореферата по ВАК РФ 03.00.13, доктор биологических наук Александрова, Нина Павловна

• Александрова, Нина Павловна
• доктор биологических наук
• 2003

Оглавление диссертации доктор биологических наук Александрова, Нина Павловна

ВВЕДЕНИЕ.

ГЛАВА1. ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ.

1.1. Структурно-функциональная организация дыхательного центра и регуляция дыхания.

1.1.1. Современные представления об анатомической организации дыхательного центра.

1.1.2. Генерация ритма и паттерна дыхательных движений.

1.2. Физиология дыхательных мышц и их свойства.

1.2.1. Диафрагма.

1.2.2. Межреберные мышцы.

1.2.3. Вспомогательные дыхательные мышцы.

1.2.4. Мышцы живота.7.

1.3. Анатомия и физиология верхних дыхательных путей.

1.3.1. Нос.:.

1.3.2. Глотка.

1.3.3. Гортань.v.

1.3.4. Сократительные свойства мышц верхних дыхательных путей.

1.3.5. Рефлексы с верхних дыхательных путей.

1.4. Анатомия и физиология нижних дыхательных путей.;.

1.4.1. Регуляция просвета воздухоносных путей.

1.4.2. Иннервация воздухоносных путей.

1.4.3. Рецепторы нижних дыхательных путей.

1.5. Реакции дыхания на механическую нагрузку.

1.5.1. Классификация нагрузок.

1.5.2. Классификация ответов.

1.5.3. Механизмы реакций дыхания на резистивную нагрузку.

1.6. Утомление дыхательных мышц.

1.6.1. Определение понятия утомления.

1.6.2. Методы исследования и способы оценки.

1.6.3. Центральное утомление.

1.6.4. Периферическое утомление.

1.6.5. Роль энергетического фактора в развитии утомления.

1.6.6. Повышение устойчивости дыхательных мышц к утомлению: тренировка, отдых, фармакологические средства.

Введение диссертации (часть автореферата) на тему «Механизмы компенсаторных реакций дыхательной системы на инспираторные резистивные нагрузки»

Актуальность проблемы. Реакции дыхательной системы на увеличение сопротивления дыханию изучаются на протяжении нескольких десятилетий (Холден, Пристли, 1937; Шик, 1959; Маршак, 1961; Cempbell et al., 1961; Milic-Emili, Tyler, 1963; Otis, 1964; Orthner, Yamamoto, 1974; Altose et al., 1975; Mead, 1976; Agostony et al., 1977; Шик, 1980; Бреслав и др., 1980, и мн. др.). Вместе с тем, и в настоящее время это направление исследований остается актуальным и является одним из приоритетных в области физиологии дыхания (Lavietes et al., 2000; Pillar et al., 2000; Tun et al., 2000; De Sousa et al., 2001; Davenport, Kifle, 2001; Ramires-Sarmiento et al., 2002; Barton, 2002; Babcock et al., 2002; Isaev et al., 2002, и др.). Сопротивление, которое преодолевают инспираторные мышцы в процессе легочной вентиляции, является важнейшим фактором, постоянно участвующим в регуляции дыхания (Бреслав, Глебовский, 1981). При этом наиболее изменчивым является его резистивный компонент, связанный с преодолением трения, создаваемого потоком газа в воздухоносных путях. Изучение механизмов компенсаторных реакций дыхательной системы на увеличение резистивного сопротивления имеет фундаментальное значение, т. к. оно необходимо для формирования целостного представления о механизмах регуляции дыхания. Не менее важным является клинический и прикладной аспект данного направления исследований. Как известно, при большинстве легочных заболеваний ведущим патофизиологическим механизмом является возрастание сопротивления потоку газа в воздухоносных путях вследствие нарушения бронхиальной проходимости, вызванного бронхоспазмом и отечно-воспалительными изменениями (Канаев, 1980). Увеличение сопротивления дыханию при развитии патологического процесса в легких снижает скорости воздушных потоков и увеличивает нагрузку на дыхательные мышцы, что приводит к ухудшению их сократительной способности, развитию гиповентиляции, появлению артериальной гиперкапнии (Гуков, Щелкунов, 1987; Marchand, Decramer, 2000; Barbarito et al., 2001; Larson et al., 2002). С увеличением сопротивления дыханию человек часто сталкивается и в процессе своей трудовой деятельности: работа с респираторами, противогазами, дыхание в среде с повышенной плотностью (гипербария).

Как известно, основной функцией системы регуляции дыхания является поддержание газового гомеостаза, т.е. предохранение организма, на сколько это возможно, от гиперкапнии и гипоксемии. Компенсаторные реакции дыхательной системы направлены на поддержание необходимого для этого уровня легочной вентиляции. Они выражаются в усилении эфферентной импульсации дыхательного центра, электрической активности дыхательных мышц и силы их сокращений, в результате чего обеспечивается достаточный уровень вентиляции даже в условиях затрудненного дыхания. Важно отметить, что достигается этот эффект за счет координированных изменений в режиме работы всей дыхательной мускулатуры. Вместе с тем, роль различных групп дыхательных мышц и механизмы координации их активности в процессе развития компенсаторных реакций исследованы явно недостаточно.

В соответствии с традиционной концепцией дыхания вдох осуществляется вследствие сокращения основной дыхательной мышцы -диафрагмы, а выдох является пассивным процессом, связанным с эластическими свойствами легких и грудной клетки. Однако, сокращения только диафрагмы могут быть достаточными лишь для спокойного дыхания. В свете современных исследований становится все более очевидным, что при увеличении вентиляторных запросов в процесс вентиляции легких вовлекается большое количество поперечно-полосатых мышц, расположенных в области грудной клетки, живота, носа, гортани и глотки (Scarf et al., 1978; Brouillette, Thach, 1979; Mathew et al. 1982; Van Lunteren et al. 1984; Goldman et al., 1985; De Troyer, Loring, 1986; Martin et al. 1990; Horner et al. 1991; Gauda et al. 1991; Александрова и др., 1998). Адаптивные перестройки паттерна дыхания, необходимые для адекватной вентиляции легких, требуют четкой координированной работы этих групп дыхательных мышц. Расстройство координации в работе дыхательных мышц может привести к неблагоприятным изменениям в биомеханике дыхательного акта, к деформации стенки грудной клетки, к обструкции верхних дыхательных путей, что ухудшает эффективность сокращений дыхательных мышц и увеличивает работу дыхания (Lunteren, 1988; Cherniack, 1990; Epstein, 1994). Такие нарушения часто наблюдаются при хронических обструкгивных заболеваниях легких, тетраплегии, болезни Паркинсона, мозжечковой атрофии (Sharp, 1985; Mier-Jedrzejowicz, Green, 1988; Tzelepis et al., 1988; Cahalin et al., 2002).

Все эти данные указывают на важность исследования моторной организации дыхательного акта и изучения компенсаторных реакций дыхательной системы с позиций новой концепции, рассматривающей компенсацию вентиляторных нагрузок как координированный двигательный акт, в котором участвуют различные групп дыхательных мышц. С этой точки зрения приоритетными направлениями при исследовании компенсаторных реакций дыхательной системы на увеличение сопротивления дыханию являются анализ механизмов координированных изменений в режиме работы дыхательной мускулатуры, исследование динамики ее функционального состояния при длительном действии добавочной инспираторной нагрузки, сравнительная оценка устойчивости разных групп дыхательных мышц к действию добавочной инспираторной нагрузки, исследование компенсаторных реакций в условиях дисфункции той или иной мышечной группы.

Анализируя литературу, касающуюся исследования компенсаторных реакций дыхательной системы на инспираторную резистивную нагрузку, нельзя не заметить, 4TQ основное внимание исследователей традиционно направлено на изучение лишь тех групп дыхательных мышц, сокращения которых изменяют объем грудной полости. При исследовании механизмов компенсации добавочной инспираторной нагрузки рассматриваются прежде всего основные инспираторные мышцы - диафрагма и межреберные (Sears, 1964; Shannon, Zechman, 1972; Гранит, 1973; Altose et al., 1975; Бреслав, Глебовский, 1981; Cherniack, Altoze, 1981; Younes, 1994). Вопрос о возможном участии в компенсаторных реакциях на сопротивление поперечно-полосатых мышц верхних дыхательных путей, также принимающих непосредственное участие в акте вдоха, практически не разработан. Между тем, активные сокращения этих мышц в фазу вдоха, одновременно с основными инспираторными мышцами, необходимы для адекватной вентиляции легких. Они стабилизируют просвет верхних дыхательных путей, противодействуя его сужению или перекрытию при увеличении отрицательного давления в воздухоносных путях во время инспирации, обеспечивая тем самым беспрепятственное поступление воздуха в легкие (Brouillette, Thach, 1979; Remmers et al., 1978; Onal et al., 1981; Bruce et al., 1^82; Hwang et al., 1983; John, Bledscoe, 1985). От синхронной работы и относительной силы сокращений мышц глотки, гортани и основных инспираторных мышц зависит эффективность вентиляции легких, а не редко и сама возможность осуществления вдоха. Недостаточная инспираторная активация мышц глотки может явиться причиной фарингеальной обструкции и вызвать остановку дыхания во время сна или анестезии (Safar et al., 1959; Gastant et al., 1969; Lugaresi et al., 1972; Strohl, 1986; Block et al., '1979; Horner, 1996; Pillar et al., 2001). При дыхании с добавочной инспираторной нагрузкой вероятность обструкции внеторакальных дыхательных путей значительно возрастает, так как во время нагруженных вдохов в верхних дыхательных путях создаются большие величины отрицательного давления, чем при спокойном дыхании. В особенности это касается фарингеального отдела верхних дыхательных путей, так как глотка смыкается всякий раз, когда коллапсирующая сила негативного инспираторного давления (а она зависит от силы сокращений основных дыхательных мышц) превышает силу сокращений фарингеальных мышц, расширяющую верхние дыхательные пути и поддерживающую их в открытом состоянии (Remmers, 1978; John, Bledscoe, 1985). Поэтому важно знать механизмы, координирующие работу этих групп дыхательных мышц.

В настоящее время установлено, что регуляция активности фарингеальных мышц непосредственно связана с общими механизмами управления дыханием (Onal et al., 1981). Известно, что во всех случаях усиления центральной инспираторной активности наряду с усилением сокращений диафрагмы наблюдается увеличение активности инспираторных мышц глотки и гортани, а также иннервирующих их нервов ( Bruce et al., 1982; Weiner et al., 1982; Hwang et al., 1983 ). Вместе с тем, встает вопрос об особенностях регуляции и степени идентичности механизмов активации мышц верхних дыхательных путей и основных дыхательных мышц, об относительной значимости этих механизмов для вовлечения в компенсаторную реакцию на сопротивление разных групп дыхательных мышц.

Не менее важным представляется и другой аспект изучения компенсаторных реакций дыхательной системы на увеличение сопротивления дыханию - исследование изменений в функциональном состоянии дыхательных мышц по мере действия добавочной инспираторной нагрузки. Современными экспериментальными исследованиями и клиническими наблюдениями убедительно показано, что при длительном действии добавочной механической нагрузки на систему дыхания развивается утомление дыхательных мышц, проявляющееся в виде дыхательной недостаточности, сопряженной с гиперкапнией (Roussos, Macklem, 1977; Bazzy, Haddad, 1984; Aldrich, Appel, 1985; Grassino, 1985; Rochester, 1985; Александрова, Исаев, 1990). Известно, что ухудшение сократительной способности дыхательной мускулатуры и развитие диафрагмального утомления осложняет течение хронических обструктивных заболеваний легких (Канаев,1980; Гуков, Щелкунов, 1987; Чучалин, Айсанов, 1988; Marchand, Decramer, 2000; Barbarito et al., 2001; Larson et al., 2002). Высказывается предположение о возможной связи внезапных остановок дыхания у больных с обструктивной патологией легких с утомлением дыхательных мышц (Yanos et al., 1990). По мнению известного исследователя в области физиологии дыхания Д. Шарпа, проблема недостаточности дыхания - это прежде всего проблема недостаточности дыхательных мышц (Sharp, 1985). Тем не менее, многие принципиальные вопросы, касающиеся этой проблемы, остаются невыясненными: до сих пор нет единой точки зрения на механизмы развития утомления инспираторных мышц при увеличении сопротивления воздушному потоку, нет ясности в том, что является причиной снижения силы сокращений дыхательных мышц - ослабление центральной инспираторной активности (так называемое центральное утомление) или процессы, связанные с нарушением нервно-мышечной передачи, с ухудшением сократительных свойств мышечных волокон и т. п. (так называемое периферическое утомление). Остается невыясненным характер взаимодействия между утомленными мышцами и центрами, которые их контролируют: неизвестно, продолжает ли возрастать эфферентная стимуляция дыхательных мышц по мере ослабления их сокращений или же выходная активность дыхательного центра в этих условиях ослабевает и тем самым предохраняет дыхательные мышцы от чрезмерных сокращений и полного энергетического истощения. Анализ литературы свидетельствует также о существовании противоречивых точек зрения на роль гипоксического фактора в развитии утомления дыхательных мышц, его влияние на устойчивость инспираторных мышц к действию дыхательных нагрузок (Jardim et al., 1981; Bazzy et al., 1989; Ameredes, Clanton, 1989; Orr et al., 2000; Gudjionsdottir et al., 2001).

Предполагается, что утомлению подвержены не только основные дыхательные мышцы, но и мышцы верхних дыхательных путей (Lunteren, Manybay, 1992; Scardella et al., 1993). Однако известные на сегодняшний день факты явно недостаточны для того, чтобы сделать какие-либо определенные выводы относительно устойчивости этих мышц к действию добавочных инспираторных нагрузок, а также относительно роли утомления в генезе обструкции верхних дыхательных путей. Для выяснения этого вопроса особенно важное значение имеет сравнительное исследование утомляемости торакальных и фарингеальных мышц, так как от относительной силы их сокращений, как уже упоминалось, во многом зависит эффективность вентиляции легких.

Ухудшая функциональное состояние, утомление дыхательной мускулатуры, по сути дела, приводит к дисфункции той или иной группы дыхательных мышц. Поэтому при действии утомляющей нагрузки координированная работа разных групп дыхательных мышц приобретает первостепенное значение. В условиях неэффективных сокращений диафрагмы адекватная вентиляция легких не возможна без соответствующих изменений в режиме работы других групп дыхательных мышц, и прежде всего инспираторных мышц грудной клетки. Нарушение координированных взаимоотношений между этими группами дыхательных мышц изменяет биомеханику дыхательного акта, вызывает парадоксальные движения грудной клетки и живота, ухудшает эффективность работы дыхательной мускулатуры (Derenne et al., 1978; Miller et al., 2000; Cahalin et al., 2002). Поэтому изучение характера взаимодействия диафрагмы и инспираторных межреберных мышц в процессе компенсации добавочной инспираторной нагрузки также весьма актуально и требует специальной экспериментальной разработки.

При планировании собственного экспериментального исследования учитывалось, что ответы на поставленные вопросы требуют комплексного изучения моторной организации дыхательного акта при длительном действии инспираторной резистивной нагрузки с использованием синхронной регистрации силы сокращений и электрической активности разных групп дыхательных мышц, эфферентной активности дыхательного центра, объемно-временных параметров дыхания.

Цели и задачи исследования. Целью настоящей работы явилось комплексное исследование функционального состояния дыхательной мускулатуры и механизмов координированной работы разных групп дыхательных мышц при компенсации длительно действующей инспираторной резистивной нагрузки.

Для достижения этой цели были поставлены следующие задачи:

1. Проанализировать динамику объемно-временных параметров дыхания при длительно действующей инспираторной резистивной нагрузке.

2. Изучить характер координированных изменений в режиме работы диафрагмы, инспираторных мышц грудной клетки и мышц верхних дыхательных путей при компенсации инспираторной резистивной нагрузки.

3. Исследовать компенсаторную реакцию на сопротивление дыханию при развитии утомления основной инспираторной мышцы -диафрагмы, а также при дисфункции (денервации) фарингеальных мышц.

4. Исследовать механизмы синхронной активации основных инспираторных мышц и мышц глотки при увеличении сопротивления дыханию: а) оценить вклад механорецепторов верхних дыхательных путей и механорецепторов легких в рефлекторное усиление инспираторной активности фарингеальных мышц при увеличении сопротивления дыханию; б) сравнить степень влияния хеморецепториой активации не реактивность подбородочно-язычной мышцы и диафрагмы при действии инспираторной резистивной нагрузки.

5. Установить причину срыва компенсаторной реакции и остановки дыхания при действии тяжелой инспираторной нагрузки.

6. Выявить механизмы утомления диафрагмы, вызванного длительным действием инспираторной резистивной нагрузки.

7. Оценить роль энергетического фактора в развитии утомления дыхательных мышц.

8. Провести сравнительный анализ устойчивости диафрагмы, межреберных и фарингеальных мышц к действию инспираторной резистивной нагрузки и развитию утомления.

Положения, выносимые на защиту.

1. Компенсация инспираторной резистивной нагрузки достигается за счет координированной работы разных групп дыхательных мышц. Увеличение сопротивления дыханию вызывает резкий рост активности наружных межреберных мышц, приводя к увеличению относительного вклада инспираторных мышц грудной клетки в создание дыхательного объема. Координированная работа диафрагмы и наружных межреберных мышц позволяет компенсировать даже тяжелые инспираторные нагрузки, вызывающие утомление диафрагмы и ослабление ее сократительной способности.

2. Необходимым компонентом компенсаторной реакции на инспираторную резистивную нагрузку является усиление инспираторной активности фарингеальных мышц, сокращения которых расширяют и стабилизируют оро-фарингеальный просвет, предохраняя верхние дыхательные пути от окклюзии при усиленных вдохах. Вовлечение фарингеальных мышц в реакцию на инспираторную резистивную нагрузку обеспечивается, с одной стороны, снижением интенсивности вагально опосредованной тормозной импульсации, поступающей в дыхательный центр от механорецепторов легких, а с другой - усилением активирующих влияний от периферических хеморецепторов. Механорецепторы верхних дыхательных путей не участвуют в формировании вентиляторного ответа на инспираторную резистивную нагрузку и не являются необходимыми для вовлечения фарингеальных мышц в компенсаторную реакцию.

3. Основной причиной срыва компенсаторной реакции при действии тяжелой инспираторной резистивной нагрузки является утомление диафрагмы, которое состоит из двух компонентов - периферического и центрального. У наркотизированных животных периферический компонент, связанный с нарушением нервно-мышечной передачи, предшествует центральному компоненту, обусловленному снижением активности диафрагмальных мотонейронов. Изменение уровня энергетического снабжения дыхательных мышц влияет, прежде всего, на развитие периферического компонента их утомления.

Научная новизна. Впервые показано, что компенсаторные реакции дыхательной системы на увеличение сопротивления дыханию направлены не только на восстановление и стабилизацию дыхательного объема, но и на защиту верхних дыхательных путей от обструкции и окклюзии при нагруженных вдохах.

Установлено, что необходимым компонентом компенсаторной реакции является инспираторная активация мышц, расширяющих оро-фарингеальный просвет, среди которых наиболее мощной является подбородочно-язычная мышца. Эти данные открывают новое направление в исследовании механизмов реакций дыхательной системы на вентиляторные нагрузки, связанное с изучением функционального состояния мускулатуры верхних дыхательных путей.

Новые факты выявлены при исследовании механизмов рефлекторных ответов подбородочно-язычной мышцы на инспираторную резистивную нагрузку. Установлено, что афферентная информация от механорецепторов верхних дыхательных путей не является необходимой для вовлечения фарингеальных мышц в реакцию на увеличение сопротивления дыханию. Основным механизмом быстрого рефлекторного ответа этих мышц является ослабление тормозного афферентного потока от медленно адаптирующихся механорецепторов легких, вызванное снижением дыхательного объема и замедлением растяжения легких при увеличении сопротивления дыханию, что позволяет рассматривать дефляционный рефлекс Геринга-Брейера в качестве основного механизма этой реакции. Эти данные расширяют биологическую роль рефлекса Геринга-Брейера, позволяя связать ее с предохранением верхних дыхательных путей от обструкции при усиленных вдохах.

В ходе исследования получен ряд новых фактов, указывающих на то, что хеморецепторные механизмы активации фарингеальных мышц и диафрагмы не являются идентичными. Установлено, что в условиях инактивации периферических хеморецепторов наблюдается резкое ослабление вагально-опосредованных ответов подбородочно-язычной мышцы на окклюзию и ваготомию в отличие от аналогичных реакций диафрагмы и наружных межреберных мышц.

Сформирована новая точка зрения на развитие утомления дыхательных мышц. Этот процесс рассматривается как результат последовательного развития и взаимодействия периферических и центральных компонентов функциональной недостаточности дыхательных мышц. Показано, что развитие периферического компонента утомления диафрагмы является одним из механизмов остановки дыхания при действии инспираторной резистивной нагрузки в условиях гипоксии.

Выявлены разные типы координации диафрагмы и наружных межреберных мышц, позволяющие компенсировать даже тяжелую инспираторную нагрузку, вызывающую утомление дыхательной мускулатуры.

Теоретическое и практическое значение работы. Полученные в работе новые данные о механизмах регуляции активности фарингеальных мышц при дыхании с сопротивлением, о характере взаимодействия наружных межреберных мышц и диафрагмы при компенсации инспираторной резистивной нагрузки расширяют представления о центральных механизмах регуляции дыхания.

Экспериментально обоснованное заключение о взаимодействии центральных и периферических компонентов в развитии диафрагмального утомления имеет важное теоретическое значение для развития общей концепции утомления.

Работа вносит существенный вклад в развитие теоретических основ патофизиологии дыхания. Экспериментальные факты, обнаруженные при исследовании динамики и механизмов ухудшения сократительной способности дыхательных мышц при дыхании с повышенным сопротивлением, помогают понять причины дыхательной недостаточности и найти способы коррекции сократительной слабости диафрагмы при хронических обструктивных заболеваниях легких. Результаты, полученные при исследовании механизмов регуляции активности фарингеальных мышц при добавочном сопротивлении дыханию в условиях функциональной изоляции и моторной денервации мышц верхних дыхательных путей, позволяет понять механизмы синдрома сонного апноэ и могут быть полезными при исследовании особенностей вентиляции у ларингэктомированных больных, дышащих через трахеостому.

Материалы проведенного исследования могут стать основой для разработки рекомендаций по оптимизации функции дыхания при тяжелой трудовой и спортивной деятельности. Часть результатов диссертационного исследования вошла в Руководство по физиологии дыхания (Санкт-Петербург, 1994), они могут быть использованы также в лекционных курсах по физиологии человека и животных.

Апробация работы. Основные результаты работы были доложены на заседаниях Ученого совета и отдела физиологии висцеральных систем Института физиологии им. И. П. Павлова РАН; на совещание "Кислородные режимы организма, работоспособность, утомление при напряженной мышечной деятельности", (Каунас, 1987); на конференции "Центральные механизмы регуляции дыхания и кровообращения", (Куйбышев, 1988); на международной конференции по патофизиологии дыхания (Москва, 1991); на конференции "Механизмы регуляции физиологических функций" (Ленинград, 1992); на Международной конференции "Современные достижения в спортивной медицине" (Санкт-Петербург, 1994); на Всероссийской конференции "Физиологические механизмы развития экстремальных состояний" (Санкт-Петербург, 1995); на I Всероссийском конгрессе по патофизиологии" (Москва, 1996); на XXXIII международном конгрессе по физиологическим наукам (Санкт-Петербург, 1997); на 7 Национальном конгрессе по болезням органов дыхания (Москва, 1997); на заседании Санкт-Петербургского общества физиологов, биохимиков и фармакологов им. И. М. Сеченова (Санкт-Петербург, 1997); на XVII съезде Всероссийского физиологического общества им. И. П. Павлова (Санкт-Петербург, 1998); на Международной конференции "Механизмы функционирования висцеральных систем" (Санкт-Петербург, 1999); на рабочем совещании проблемной комиссии по физиологии дыхания Ученого Совета РАН (Москва, 1999); на Международной конференции, посвященной 75 летию со дня рождения А. М. Уголева (Санкт-Петербург, 2001); на XVIII съезде физиологического общества им. И. П. Павлова (Казань, 2001); на Международном конгрессе Европейского Респираторного Общества (Стокгольм, 2002; Вена 2003).

Публикации. По теме диссертации опубликовано более 50 работ в отечественной и зарубежной печати.

Структура и объем диссертации. Диссертация состоит из введения, обзора литературы, описания основных методических приемов, использованных в работе, четырех глав, посвященных изложению и обсуждению результатов собственных экспериментальных исследований, общего заключения, выводов и списка цитированной литературы. Объем диссертации составляет 338 страниц печатного текста, включая 63 рисунка и 6 таблиц. Список цитированной литературы включает 449 источников, в том числе 62 отечественных и 387 зарубежных.

Заключение диссертации по теме «Физиология», Александрова, Нина Павловна

ВЫВОДЫ

1. Компенсаторная реакция дыхательной системы на длительно действующую инспираторную резистивную нагрузку состоит из двух фаз: фазы быстрой компенсации, которая начинается с первого нагруженного вдоха и характеризуется резким ростом внутригрудного инспираторного давления, и фазы стабилизации, при которой достигнутая величина внутригрудного давления сохраняется без изменений в течение всего времени действия нагрузки, поддерживая вентиляцию легких на уровне, необходимом для обеспечения нормального газового состава артериальной крови.

2. Компенсация инспираторной резистивной нагрузки является активным процессом, который опосредуется центральными механизмами регуляции дыхания и осуществляется за счет координированных изменений в режиме работы разных групп дыхательных мышц - диафрагмы, инспираторных мышц грудной клетки и мышц верхних дыхательных путей.

3. Эффективная компенсация добавочного сопротивления дыханию достигается за счет перераспределение степени участия диафрагмы и межреберных мышц в дыхательном акте: одновременно с усилением активности диафрагмы наблюдается резкий рост активности наружных межреберных мышц, в результате чего относительный вклад инспираторных мышц грудной клетки в создание дыхательного объема увеличивается, а диафрагмы снижается.

4. Необходимым компонентом компенсаторной реакции дыхательной системы на инспираторную резистивную нагрузку является инспираторная активация фарингеальных мышц, сокращения которых расширяют и стабилизируют просвет верхних дыхательных путей в области глотки. Рефлекторное усиление инспираторной активности фарингеальных мышц снижает обструктивное воздействие добавочной инспираторной нагрузки, облегчая работу основных дыхательных мышц по преодолению добавочного сопротивления дыханию, что позволяет рассматривать их в качестве особой группы вспомогательных инспираторных мышц.

5. Основным механизмом вовлечения фарингеальных мышц в реакцию на инспираторную резистивную нагрузку является ослабление тормозных объемно-зависимых вагальных влияний от механорецепторов легких (дефляционный рефлекс Геринга-Брейера), а также усиление активирующих влияний от хеморецепторов на инспираторные нейроны ядра подъязычного нерва. Афферентная информация от механорецепторов верхних дыхательных путей не вносит существенного вклада в формирование вентиляторного ответа на инспираторную резистивную нагрузку и не является необходимой для вовлечения фарингеальных мышц в компенсаторную реакцию на увеличение сопротивления дыханию.

6. Инспираторные мышцы глотки, иннервируемые подъязычным нервом, более чувствительны к хеморецепторным воздействиям, чем диафрагма. В отличие от диафрагмы, доминирующая роль в регуляции их активности принадлежит афферентой информации от периферических хеморецепторов.

7. Длительное действие инспираторной резистивной нагрузки вызывает утомление дыхательных мышц, приводящее к гиповентиляции с последующей прогрессирующей артериальной гиперкапнией и гипоксемией. Инспираторные мышцы грудной клетки и мышцы верхних дыхательных путей более устойчивы к утомляющему воздействию добавочной инспираторной нагрузки, чем диафрагма, утомление которой является одним из механизмов срыва компенсаторной реакции, а также остановки дыхания при действии тяжелой инспираторной нагрузки в гипоксических условиях.

S. Утомление диафрагмы является постепенно развивающимся процессом, состоящим из периферического и центрального компонентов. У наркотизированных животных периферический компонент диафрагмального утомления предшествует центральному компоненту и проявляется в снижении электрической активности и силы сокращений диафрагмы на фоне неослабевающей активности диафрагмального нерва, что указывает на ухудшение нервно-мышечной передачи. Центральный компонент утомления развивается при более длительном действии нагрузки и проявляется в снижении активности диафрагмальных мотонейронов, вызывая дальнейшее ослабление сокращений диафрагмы. Изменение уровня энергетического снабжения дыхательных мышц влияет, прежде всего, на развитие периферического компонента их утомления, обуславливая более раннее проявление его признаков при гипоксии и замедляя этот процесс при гипероксии.

9. Компенсация тяжелой инспираторной нагрузки, вызывающей утомление диафрагмы и ослабление ее сократительной способности, осуществляется двумя способами: либо посредством резкого увеличения активности инспираторных мышц грудной клетки на фоне постепенного ослабления электрической активности диафрагмы ("межреберный" тип компенсации), либо за счет многократно повторяющихся, синхронных, но противоположно направленных изменений в активности диафрагмы и наружных межреберных мышц ("реципрокный" тип компенсации).

ГЛАВА 7. ЗАКЛЮЧЕНИЕ

В заключение хотелось бы обратить внимание на наиболее важные и интересные факты, полученные нами в результате проведенного экспериментального исследования. А также на основании собственных экспериментальных данных и анализа литературы составить целостное представление об основных закономерностях и механизмах компенсаторных процессов, необходимых для выполнения основной функции системы внешнего дыхания - гомеостатической, которая заключается в обеспечении адекватного легочного газообмена, необходимого для поддержания постоянства газового состава крови.

Для моделирования компенсаторных реакций дыхательной системы мы использовали наружную инспираторную поток-резистивную нагрузку, которая увеличивает неэластическое сопротивление дыханию, усиливает нагрузку на инспираторные мышцы, нарушает биомеханические соотношения в системе внешнего дыхания, и допускается к использованию в качестве модели обструктивных заболеваний легких (Cherniack, Altose, 1987; Younes, 1994).

В исследованиях на человеке и животных было показано, что изменения в дыхательном объеме при вентиляторной нагрузке оказываются значительно меньшими, чем ожидалось бы, если учитывать только пассивные механические свойства легких и грудной клетки. Это указывало на роль активных компенсаторных механизмов, действующих при нагруженном дыхании, которые поддерживают дыхательный объем и вентиляцию легких на требуемом уровне (Campbell et al., 1961; Pengelly et al., 1971; McClelland et al., 1972). В наших экспериментах, также как и в работах других авторов (см. обзор Younes, 1994) было показано, что у наркотизированных животных даже небольшое увеличение сопротивления дыханию вызывает резкую перестройку паттерна дыхания: на первом же нагруженном вдохе происходит замедление скорости инспираторного потока, уменьшение дыхательного объема и удлинение вдоха при одновременном компенсаторном увеличении отрицательного внутригрудного давления, постепенный рост которого по мере действия нагрузки восстанавливает дыхательный объем. Аналогичная реакция наблюдается и у бодрствующих животных (Phillipson et al., 1976; Bowes et al., 1983; Hutt et al., 1991; Petrozzino et al., 1993). Анализ динамики объемно-временных параметров дыхательного цикла при длительном действии добавочной инспираторной нагрузки позволил нам выделить в компенсаторных реакциях дыхательной системы две фазы: фазу быстрой компенсации и фазу стабилизации. Фаза быстрой компенсации начинается с первого нагруженного вдоха и занимает несколько минут, в зависимости от величины нагрузки. В течение этой фазы происходит рост внутригрудного инспираторного давления и наблюдается тенденция к постепенному возврату объемно-временных параметров к их базовым, контрольным величинам. Во второй фазе, фазе стабилизации, внутригрудное инспираторное давление поддерживается без изменений на уровне, достигнутом за время восстановительной фазы, стабилизируется дыхательный объем, вентиляция легких и газовый состав артериальной крови. Фаза стабилизации может поддерживаться в течение нескольких часов без изменений, однако она резко сокращается или полностью отсутствует при действии чрезмерных инспираторных нагрузок, не поддающихся компенсации.

Известно, что у наркотизированных и бодрствующих животных, также как и у наркотизированного или спящего человека, компенсация добавочной инспираторной нагрузки не является полной: вентиляция легких приближается к своим фоновым значениям, но не достигает их, оставаясь на более низком уровне (Bazzy, Haddad, 1984; Scardella et al., 1989; Wiegand et al., 1988). Наши исследования показали, что отсутствие полной компенсации не связано с исчерпанием компенсаторных возможностей дыхательной системы. Неполная компенсация наблюдается даже при дыхании с легкой инспираторной нагрузкой. Дальнейшее увеличение инспираторной резистивной нагрузки на этом фоне вызывает новый компенсаторный рост отрицательного внутригрудного давления, заканчивающийся его стабилизацией на более высоком уровне. При этом вентиляция легких попрежнему компенсируется не в полной мере. Происходит небольшой сдвиг в газовом составе альвеолярного воздуха в сторону гипоксии и гиперкапнии, однако резких изменений не наблюдается. Это позволяет предположить, что компенсаторные реакции дыхательной системы осуществляются по принципу наименьших энергетических затрат, подобно регуляции паттерна дыхания. Известно, что частота и глубина дыхания регулируются таким образом, что энергия, расходуемая дыхательными мышцами на поддержание требуемой вентиляции, оказывается минимальной при данных биомеханических условиях (Rohrer, 1925; Otis et al., 1950). По-видимому, тоже самое характерно и для компенсации добавочной инспираторной нагрузки. Величина компенсаторной реакции достигает такого уровня, который дает возможность избежать резких изменений в газовом составе крови. Вместе с тем реакция не столь высока, чтобы полностью нормализовать газовый состав, что потребовало бы чрезмерного напряжения всей системы регуляции дыхания, перенапряжения дыхательной мускулатуры и, в связи с этим, дополнительного потребления энергии.

В компенсации добавочного сопротивления дыханию участвуют компенсаторные механизмы разных уровней: от пассивных свойств отдельного мышечного волокна до высших отделов центральной нервной системы. Молекулярная структура скелетных мышц, в том числе и дыхательных, такова, что сила их сокращений может меняться без изменений в эфферентной нервной активности. Известно, что дыхательные мышцы могут увеличивать силу сокращения при уменьшении скорости укорочения и увеличении длины покоя их мышечных волокон (Agostoni, Fehn, 1960; Black, Hyatt, 1969; Younes, Riddle, 1981; Edwards, Faulkner, 1985). Длина дыхательных мышц является функцией объема, а скорость ее укорочения -функцией скорости воздушного потока. Поэтому инспираторные механические нагрузки, уменьшая объемные изменения и замедляя скорость инспираторных потоков, увеличивают силу сокращений дыхательных мышц при данном уровне активации. Однако компенсаторное значение этих механизмов вряд ли можно поставить на первое место. Принимая важное участие в компенсации добавочных инспираторных нагрузок, они тем не менее не являются определяющими. Компенсация добавочного сопротивления дыханию является активным процессом, в котором обязательное участие принимают центральные механизмы регуляции дыхания. Исследования нейрональной активности свидетельствуют о том, что в основе изменения моторного паттерна дыхания при увеличении инспираторной резистивной нагрузки лежит усиление активности инспираторных нейронов дыхательного центра и соответствующих мотонейронов спинного мозга (Shannon, Zahman, 1972). Нейрональные механизмы не только обеспечивают усиление центральной инспираторной активности при дыхании с сопротивлением, но и координируют сокращения разных групп дыхательных мышц.

Эффективная вентиляция легких даже при спокойном дыхании может осуществляться лишь при том условии, что дыхательные мышцы сокращаются координированным образом и в определенной последовательности (Epstein, 1994). Наше исследование показало, что для компенсаторных реакций дыхательной системы координированное действие дыхательных мышц приобретает особенно важное значение. Синхронная активация диафрагмы, мышц верхних дыхательных путей и инспираторных мышц грудной клетки, пропорциональное усилении их активности, попеременное увеличении работы той или другой мышечной группы является эффективным противодействием утомляющей нагрузке, позволяет поддерживать необходимый уровень колебаний внутригрудного давления при дисфункции отдельных дыхательных мышц, обеспечивает стабилизацию грудной клетки, предупреждает коллапс верхних дыхательных путей, возможный при резком увеличении негативного инспираторного давления при нагруженных вдохах.

Исследование роли мышц верхних дыхательных путей в компенсаторных реакциях на инспираторную резистивную нагрузку мы провели на примере фарингеальных мышц, т. к. именно глотка является тем участком верхних дыхательных путей, который наиболее подвержен обструкции и окклюзии при различных обстоятельствах: например, у пациентов с синдромом обструктивного апноэ во сне, у анестезированных и спящих взрослых людей, у детей с аномалиями верхних дыхательных путей, при синдроме внезапной детской смерти (Lugaresi et al., 1972; Scarf et al., 1978; Remmers et al., 1978; Strohl et al., 1978; Block et al., 1979; Horner, 1996; Kobayashi et al., 1996). Нижние дыхательные пути и гортань не играют существенной роли в генезе периодической окклюзии во время сна, что доказывается восстановлением регулярных движений воздушного потока при фарингеальной интубации. Причиной окклюзии является снижение тонуса фарингеальных мышц, фазные инспираторные сокращения которых расширяют и стабилизируют оро-фарингеальный просвет, противодействуя коллапсирующей силе негативного инспираторного давления, генерируемого во время вдоха.

Следует сказать, что при исследовании компенсаторных реакций на увеличение сопротивления дыханию мышцы верхних дыхательных путей обычно не принимаются во внимание. В литературе устоялась точка зрения, согласно которой верхние дыхательные пути не вовлекаются в ответы на дыхательные нагрузки (см. обзор Younes, 1994). В большой степени это связано с исследованиями проведенными на ларингэктомированных больных, в которых было показано, что изменение давления в изолированных орофарингеальных путях, моделирующее действие инспираторной резистивной нагрузки, не влияет на объемно-временные параметры дыхательного цикла, а вентиляторный ответ на увеличение сопротивления дыханию у людей с интактными верхними дыхательными путями и у ларингэктомированных больных не имеет качественных отличий (O'Donnell et al., 1988). Порог восприятия резистивных нагрузок у пациентов дышащих через трахеостому и нормальных людей также не отличается (Noble et al., 1972). С одной стороны наше исследование подтвердило эти данные, показав, что афферентная информация от рецепторов верхних дыхательных путей не вносит существенного вклада в вентиляторный ответ на нагрузку. С другой стороны, мы показали, что дисфункция (паралич) фарингеальных мышц увеличивает сопротивление дыхательных путей, усиливает обструктивное воздействие добавочной инспираторной нагрузки и значительно затрудняет ее компенсацию, увеличивая нагрузку на основные дыхательные мышцы.

Полученные нами факты свидетельствуют о том, что активация фарингеальных мышц синхронно с основными инспираторными мышцами является обязательным компонентом компенсаторной реакции на увеличение сопротивления дыханию. Рефлекторное усиление инспираторных сокращений фарингеальных мышц снижает рост сопротивления дыхательных путей, вызванный действием добавочной инспираторной нагрузки, что облегчает работу основных дыхательных мышц по преодолению добавочного сопротивления дыханию. В критических ситуациях, осложненных гипоксическим воздействием и грозящих остановкой дыхания, нередко наблюдается, так называемая, "предъактивация" основной инспираторной мышцы глотки - подбородочно-язычной. Предактивация выражается в более раннем появлении инспираторного разряда в подбородочно-язычной мышце по сравнению с диафрагмой, что особенно важно для предохранения фарингеальных путей от обструкции в первой половине вдоха, когда скорость воздушного потока является максимальной. Исходя из участия фарингеальных мышц в компенсаторных реакциях на увеличение сопротивления дыханию мы считаем, что их следует рассматривать в качестве вспомогательной дыхательной мускулатуры.

Исследование механизмов вовлечения фарингеальных мышц в реакцию на инспираторную резистивную нагрузку показало, что активация рецепторов верхних дыхательных путей не является необходимой для рефлекторного ответа фарингеальных мышц на увеличение сопротивления дыханию. Механорецепторы верхних дыхательных путей несомненно принимают участи в регуляции активности мышц расположенных в области носа, глотки и гортани (Brouillette, Thach,1979; Mathew et al., 1982; Horner et al., 1991; Innes et al., 1995; Shea et al., 2000; Pillar et al., 2001). Однако при увеличении сопротивления дыханию их роль состоит не столько в рефлекторном усилении активности мышц, расширяющих просвет дыхательных путей, сколько в торможении активности диафрагмы при резком увеличении субатмосферного давления в дыхательных путях. Об этом свидетельствует достоверное снижение скорости нарастания электрической активности диафрагмы при увеличении отрицательного давления в изолированных верхних дыхательных путях (Lunteren et al., 1984). Снижение силы сокращений основных дыхательных мышц позволяет сделать давление в верхних дыхательных путях менее отрицательным и таким образом предохранить их от обструкции и коллапса.

Основными механизмами, способствующими рефлекторному усилению активности фарингеальных мышц при увеличении сопротивления дыханию является ослабление объемно-зависимой тормозной вагальной связи (рефлекс Геринга-Брейера) и усиление активирующих влияний от периферических хеморецепторов. Сравнение реакций на инспираторную резистивную нагрузку у интактных и ваготомир о ванных животных, дышащих через трахеостомическую канюлю указывает на то, что рефлекс Геринга-Брейера опосредует быстрый ответ подбородочно-язычной мышцы, основной инспираторной мышцы глотки, на добавочную инспираторную нагрузку, вызывая удлинение инспираторного разряда подбородочно-язычной мышцы и возрастание пиковой величины ее электрической активности в первом же нагруженном вдохе. По аналогии с механизмом, обеспечивающим усиление активности диафрагмы на первом нагруженном вдохе (Eldridge, 1975; Cherniack, Altose, 1981; Younes, 1994), мы предполагаем, что добавочное сопротивление дыханию, снижая скорость и объем вдоха, и уменьшая тем самым тормозный афферентный поток от медленно адаптирующихся рецепторов трахеи и бронхов, увеличивает продолжительность инспираторных разрядов подъязычного нерва и подбородочно-язычной мышцы. В результате пиковая величина активности подбородочно-язычной мышцы успевает достичь за время инспирации большей величины, чем в контроле, при ненагруженном дыхании.

Считается, что участие вагальных обратных объемных связей в реакциях на добавочную инспираторную нагрузку не является полностью компенсаторным, в смысле защиты альвеолярной вентиляции. С одной стороны увеличение силы сокращения дыхательных мышц, вызванное ослаблением тормозной афферентной импульсации от медленноадаптирующихся рецепторов легких, помогает восстанавливать дыхательный объем, а следовательно и вентиляцию легких т. е. имеет компенсаторное значение, однако, происходящее в тоже самое время удлинение вдоха и снижение частоты дыхания способствует противоположному эффекту - снижению вентиляции легких. Полученные нами данные позволяют предположить, что основная роль рефлекса Геринга-Брейера в компенсаторных реакциях на вентиляторную нагрузку состоит не столько в защите альвеолярной вентиляции, сколько в стабилизации просвета верхних дыхательных путей и предохранении их от коллапсирующих воздействий резко возрастающего негативного инспираторного давления при увеличении сопротивления дыханию.

Кроме медленно адаптирующихся рецепторов растяжения легких существуют и другие легочные рецепторы, чья афферентная импульсация передается по ветвям вагуса. Это ирритантные рецепторы и альвеолярные j-рецепторы. Однако важность стимуляции этих рецепторов для приспособления к вентиляторным нагрузкам не установлена. Необходимо также заметить, что стимуляция пульмональных механорецепторов может влиять на механические свойства аппарата вентиляции легких и через действие на гладкие мышцы воздухоносных путей (Stein, Widdicombe, 1975; Федин и др. 1997). Известно, что сокращение гладких мышц во время вдоха препятствует втягиванию дорсальной стенки трахеи, делая ее более жесткой и стабилизируя тем самым диаметр трахеи. При обструктивном дыхании этот механизм может иметь компенсаторное значение, противодействуя коллапсирующей силе негативного давления в дыхательных путях и повышению сопротивления дыханию.

Как известно, важнейшим компенсаторным механизмом, способствующим увеличению силы сокращений дыхательных мышц при действии добавочной инспираторной нагрузки, является хеморецепторная стимуляция инспираторных нейронов дыхательного центра, вызывающая усиление эфферентной активности диафрагмального и межреберного нервов. Динамика роста электрической активности подбородочно-язычной мышцы вследствие изменения газовых параметров крови по мере действия инспираторной резистивной нагрузки в принципе соответствует динамике роста электрической активности диафрагмы. Это подтверждает существующее предположение об общих хеморецепторных механизмах регуляции активности основных дыхательных мышц и мышц верхних дыхательных путей. Вместе с тем, полученные данные позволили нам сделать вывод об отсутствии абсолютной идентичности в механизмах хеморецепторной активации фарингеальных мышц и диафрагмы. Как оказалось, фарингеальные мышцы более чувствительны к хеморецепторной стимуляции, чем диафрагма, причем доминирующая роль в регуляции их активности принадлежит периферическим хеморецепторам. Известно, что для регуляции активности диафрагмы большее значение имеют центральные хеморецепторы (Бреслав, Глебовский, 1981). Увеличение фонового уровня периферического хеморецепторного драйва облегчает вовлечение фарингеальных мышц в реакцию на инспираторную резистивную нагрузку в большей степени, чем диафрагмы, достоверно увеличивает реакцию подбородочно-язычной мышцы на окклюзию и ваготомию, в отличие от соответствующих реакций диафрагмы и инспираторных межреберных мышц. Основываясь на результатах внутриклеточной регистрации мембранного потенциала инспираторных подъязычных мотонейронов (Mifflin, 1990), логично предположить, что в дополнение к общим хеморецепторным входам, инспираторные мотонейроны подъязычного нерва получают дополнительные возбуждающие входы независимо от центрального респираторного драйва, скорее всего через структуры ретикулярной формации. Активация артериальных хеморецепторов, вызывает дополнительные деполяризационные изменения в мембранном потенциале подъязычных мотонейронов, которые накладываются на деполяризационные колебания, связанные с общим респираторным ритмом. Это облегчает возникновение потенциала действия в нервных волокнах подъязычного нерва, что способствует повышению реактивности подбородочно-язычной мышцы в гипоксических условиях. Усиление афферентного потока от периферических хеморецепторов при дыхании с сопротивлением, активируя фарингеальные мышцы в большей степени, чем основные дыхательные мышцы, изменяет баланс сил, действующих на оро-фарингеальные пути при нагруженной инспирации, обеспечивая их стабилизацию и защиту от обструкции.

Стабилизирующую функцию при увеличении инспираторной резистивной нагрузки выполняют не только мышцы верхних дыхательных путей, но и наружные межреберные мышцы. Усиление их активности при дыхании с сопротивлением способствует не только увеличению дыхательного объема, но и предотвращает инспираторную ретракцию (втягивание) грудной клетки, степень которой усиливается по сравнению с ненагруженным дыханием из-за более негативных колебаний внутригрудного давления. Когда спонтанная активность наружных межреберных мышц уничтожается с помощью соответствующих перерезок, верхняя часть грудной клетки втягивается вместо того чтобы расширяться при каждом вдохе. Такой парадоксальный паттерн дыхания наблюдается у квадриплегических больных (Urmey et al., 1086).

Координированные изменения в работе межреберных мышц и диафрагмы, перераспределение активности между ними происходят даже при действии легких инспираторных нагрузок. Полученные нами экспериментальные факты показали, что для дыхания с повышенным сопротивлением характерно уменьшение относительного вклада диафрагмы в создание дыхательного объема. Причем это уменьшение связано не с ухудшением сократительной способности диафрагмы, а с резким ростом активности наружных межреберных мышц. С нашей точки зрения это -адаптивная реакция, облегчающая работу диафрагмы, как основной инспираторной мышцы, которая позволяет отдалить или замедлить процесс развития диафрагмального утомления при длительном действии инспираторной нагрузки. В некоторых случаях координированные изменения в активности диафрагмы и наружных межреберных мышц позволяют компенсировать даже тяжелые инспираторные нагрузки, вызывающие утомление диафрагмы. При этом наблюдается два типа компенсации. При "межреберном" типе компенсации на фоне постепенного ослабления сокращений диафрагмы наблюдается резкий рост активности наружных межреберных мышц, позволяющий стабилизировать внутригрудногчг давление. При "реципрокном" типе компенсации стабилизация внутригрудного давления осуществляется за счет многократных синхронных, противоположно направленных изменений в активности наружных межреберных мышц и диафрагмы. Весьма вероятно, что именно такой тип компенсации лежит в основе чередования грудного и брюшного дыхания, которое наблюдается у больных хроническими обструктивными заболеваниями легких. Механизм такой координации пока не совсем ясен. Вероятно в ее основе лежат межнейронные взаимодействия между дорсальной и вентральной респираторными группами дыхательного центра. Возможно в ее осуществлении участвуют межреберно-диафрагмальные рефлексы (МДР), которые осуществляются как на спиномозговом (возбуждающий МДР), так и на бульбарном (тормозный МДР) уровне. Роль этих рефлексов в регуляции дыхания в нормальных условиях не велика. Однако при действии тяжелых вентиляторных нагрузок, изменяющих биомеханику дыхания, способных привести к деформации грудной клетки, вызвать ее ретракцию значение межреберно-диафрагмальных рефлексов возрастает. Тормозный МДР проявляется в активном торможении диафрагмальных мотонейронов при раздражении афферентных волокон средних межреберных нервов (IV - VIII). Этот рефлекс вызывается раздражением афферентов первичных окончаний веретен и осуществляется на бульбарном уровне (Remmers, 1973; Шимараева, Глебовский, 1975). Возбуждающий МДР осуществляется на спиномозговом уровне и вызывается афферентными импульсами от сухожильных окончаний и вторичных окончаний веретен межреберных мышц. Он проявляется в возбуждении диафрагмальных мотонейронов при смещении каудальных ребер (IX - XII) или деформации каудальной части грудной клетки (Шимараева, Глебовский, 1975). Вероятно возбуждающий МДР компенсирует отсутствие у диафрагмы рефлекса на растяжение (Euler, 1973), который хорошо выражен у межреберных мышц. Как известно, спинальные проприоцептивные рефлексы имеют большое значение для регуляции активности инспираторных межреберных мышц при увеличении сопротивления дыханию, в отличие от диафрагмы и фарингеальных мышц. (Critchlow, Euler, 1963; Corda et al., 1965; Euler, 1973). Это связано с тем, что межреберные мышцы содержат большое количество мышечных веретен, имеющих фузимоторную иннервацию. В диафрагме, парастернальных мышцах (Duron, 1981)и мышцах языка (Carlston, 1938) мышечные веретена содержатся в очень незначительном количестве. Увеличение сопротивления дыханию ограничивает укорочение экстрафузальных волокон. В результате происходит рассогласование между длиной экстра- и интрафузальных волокон, что усиливает у-афферентную активность веретен, которая вызывает добавочное увеличение а-мотонейронной активности, а соответственно и силы сокращений межреберных мышц.

Основой для координированных сокращений дыхательных мышц является совокупность нейронных сетей, локализованных на медулярном уровне при условии непрерывного поступления в дыхательный центр афферентных потоков разной модальности, интенсивность которых изменяется при увеличении сопротивления дыханию. По мнению Н. А. Миславского дыхательный центр "есть собирательный рефлекторный центр для всех чувствительных нервов, влияющих на ритм дыхания; наконец он является центром, регулирующим и координирующим дыхательные движения" (цит. по Меркулова, 1998). М. В. Сергиевский писал, что в дыхательном центре ".происходит окончательное формирование дыхательного импульса, в результате чего создается координированная деятельность мышц, обеспечивающих для организма потребную величину газообмена" (Сергиевский, 1950). Координация дыхательных мышц осуществляется благодаря наличию обратных связей от механорецепторов легких, рецепторов верхних дыхательных путей, проприорецепторов дыхательных мышц, центральных и периферических хеморецепторов. Согласно результатам нашего исследования основными координирующими стимулами при дыхании с сопротивлением являются афферентные влияния на нейроны дыхательного центра от механорецепторов легких и периферических хеморецепторов.

Координация диафрагмы и межреберных мышц может обеспечиваться межнейронными взаимодействиями как на медулярном, так и на спинальном уровне. Инспираторные нейроны дорсальной дыхательной группы, посылающие аксоны в спинной мозг к диафрагмальным мотонейронам, направляют коллатерали к инспираторным нейронам вентральной дыхательной группы, связанными с моторными спинальными центрами межреберных мышц. В свою очередь инспираторные нейроны, направляющие аксоны к мотонейронам межреберных мышц имеют на уровне спинного мозга интенсивные синаптические связи с мотонейронами диафрагмальных ядер (Merrill, 1970; Feldman et al., 1985). Механизмы клеточного взаимодействия инспираторных нейронов являются, как правило, коротколатентными, т.е. моносинаптическими.

Синхронные изменения активности основных дыхательных мышц и мышц верхних дыхательных путей опосредуются межнейронными взаимодействиями на медулярном уровне, без участия спинного мозга, т. к. эти мышцы иннервируются черепно-мозговыми нервами. Как известно, в ядрах тройничного, гортанного и подъязычного нервов, иннервирующих мышцы верхних дыхательных путей обнаружены скопления дыхательных нейронов с инспираторной и экспираторной активностью (Hwang et al., 1983; Lunteren, Dick, 1992; Mifflin, 1997; Hinrichsen, Weston, 1999). Нейроны ядра подъязычного нерва, иннервирующего мышцы глотки, имеют многочисленные синаптические входы от нейронов дыхательного центра, в том числе, известны ипсилатеральные проекции от вентральной дыхательной группы к ядру подъязычного нерва (Sasaki et al., 1989).

В обеспечении координированной работы дыхательных мышц без сомнения принимают участие и супрабульбарные структуры, с которыми дыхательный центр имеет многочисленные функциональные связи. Методом позитрон эмиссионной томографии в экспериментах на человеке показано, что при дыхании с инспираторной резистивной нагрузкой возникают очаги повышенной активности в париетальной и префронтальной коре, в среднем мозге, в базальных ганглиях, множественные очаги возбуждения регистрируются в мозжечке (Isaev et al., 2002). Основным морфологическим субстратом, передающим влияния высших отделов ЦНС на структуры дыхательного центра, являются по всей вероятности нисходящие экстрапирамидные пути (Brodal, 1960; Сергиевский, Меркулова, 1968; Якунин и др., 1982), хотя возможна и быстрая прямая передача влияний из коры головного мозга на спинальные мотонейроны по пирамидному тракту (Маршак, 1961; Франкштейн, 1974).

Анализ динамики функционального состояния дыхательных мышц при длительном действии тяжелой, плохо компенсируемой инспираторной нагрузки показал, что причиной срыва компенсаторной реакции является развитие диафрагмального утомления. Утомление диафрагмы проявляется в прогрессирующей гиповентиляции, резко выраженной гиперкапнии и гипоксемии. Несмотря на большое количество публикаций по этой проблеме, особенно в зарубежной литературе (Macklem, 1984; Rochester, 1985; Aubier et al., 1985, 1986; Aldrich, 1987, 1988; Gudjonsdottir et al., 2001; Barton, 2002; Smith-Blair, 2002 и мн. др.), многие вопросы, имеющие принципиальное значение остаются не выясненными. Прежде всего отсутствуют сведения о взаимодействии центральных и периферических механизмов в развитии утомления дыхательных мышц. Неизвестно, продолжается ли усиленная эфферентная стимуляция утомленных мышц вплоть до их полного истощения или же последнее предотвращается благодаря ослаблению центральной инспираторной активности. Центральное и периферическое утомление, как правило, противопоставляются друг другу и рассматриваются порознь, как взаимоисключающие процессы. Частично объяснение такому положению связано, по-видимому, с методическими приемами изучения утомления дыхательных мышц. В большинстве экспериментальных работ для диагностики механизмов утомления используется стимуляция диафрагмального нерва, запись электромиограммы дыхательных мышц при отсутствии регистрации центральной инспираторной активности, проводятся эксперименты на изолированных препаратах. Естественно, что в такой постановке экспериментов невозможно оценить роль центрального компонента утомления.

Комплексный подход к оценке функционального состояния дыхательных мышц с параллельной регистрацией силы их сокращений, электрической активности диафрагмального нерва, диафрагмы и межреберных мышц позволил нам проследить процесс утомления дыхательных мышц в его динамике. Проведенное исследование показало, что утомление развивающееся в нервно-мышечном аппарате дыхательной системы не является только «центральным» или только «периферическим». Это сложный процесс, характеризующийся постепенным развитием и взаимодействием центральных и периферических компонентов, взаимодополняющих и усиливающих друг друга. На основании полученных экспериментальных фактов и анализа литературных данных мы предполагаем следующую схему развития утомления дыхательных мышц при обструктивном дыхании.

Процесс развития инспираторного утомления начинается с утомления диафрагмы - основной инспираторной мышцы. Она является менее устойчивой к длительному действию добавочной инспираторной нагрузки, чем инспираторные межреберные и фарингеальные мышцы. Схема возможных механизмов развития диафрагмального утомления представлена на рис. 7.1. Длительная усиленная работа диафрагмы вызывает постепенные метаболические изменения в ее мышечных волокнах - накопление недоокисленных продуктов обмена, прежде всего молочной кислоты, и сдвиг рН в кислую сторону. Такие изменения приводят к снижению возбудимости постсинаптической мембраны мышечных клеток, что вызывает нарушение

Рис. 7.1. Механизмы развития диафрагмального утомления. нервно-мышечной передачи, а так же к уменьшению количества активных взаимодействий между актином и миозином, в следствие чего страдает процесс сокращения мышечных волокон. В результате сила мышечных сокращений снижается на фоне неослабевающей активности диафрагмального нерва (периферический компонент утомления). С другой стороны, накопление молочной кислоты вызывает стимуляцию свободных нервных окончаний в диафрагмальной мышце (афферентные волокна III и IV группы), которые оказывают тормозное влияние на диафрагмальные мотонейроны (Fergusson et al., 1990). В результате эфферентная, моторная активность диафрагмального нерва снижается, что способствует еще большему ослаблению диафрагмальных сокращений. Начинает развиваться центральный компонент утомления. В процесс торможения диафрагмальных мотонейронов на спинальном уровне может вносить вклад и активация сухожильных механорецепторов при сильных сокращениях диафрагмы (Jammes et al., 1986; Road et al., 1987; Frasier, Revelettl et al., 1991). Центральный компонент утомления реализуется не только на спинальном, но и на бульбарном уровне. Снижение центральной инспираторной активности может быть вызвано тормозными влияниями афферентов межреберных нервов на нейроны вентральных и дорсальных респираторных групп (Macron, Marlot, 1986), активацией системы эндогенных опиоидов (Scardella et al., 1986). С угнетающим действием высоких степеней гиперкапнии и гипоксии, которые развиваются при дыхании с тяжелой инспираторной нагрузкой, центральный компонент утомления, по-видимому, не связан. Об этом свидетельствуют экспериментальные данные, полученные нами при предъявлении инспираторных резистивных нагрузок на фоне резко выраженной гипоксии и гиперкапнии, а также эксперименты, проведенные Roussos и Macklem (Roussos, Macklem, 1986), в которых центральный компонент утомления диафрагмы развивался при нормальных значениях С02 и Ог в артериальной крови. Наши эксперименты показали, что гиперкапния и в особенности гипоксия способствуют развитию прежде всего периферического компонента диафрагмального утомления. Гипоксия, ухудшая нервно-мышечную передачу и сократительные свойства диафрагмальной мышцы, снижала ее выносливость и ускоряла развитие утомления. Тяжелая инспираторная нагрузка в сочетании с гипоксическим воздействием приводила к остановке дыхания также связанной с неблагоприятными изменениями, происходящими на периферии нервно-мышечного аппарата дыхательной системы. Снижение выносливости дыхательной мускулатуры при действии гипоксии , вероятнее всего, объясняется преобладанием анаэробных метаболических процессов над аэробными и накоплением в мышцах кислых продуктов обмена, неблагоприятно влияющих на процесс возбуждения и сокращения мышечных волокон. Улучшение энергетического снабжения интенсивно работающей респираторной мускулатуры при дыхании кислородом в противоположность гипоксическому воздействию повышает ее выносливость и замедляет процесс развития утомления.

Снижение эфферентной активности диафрагмального нерва на фоне ослабления сократительной способности диафрагмы свидетельствует в пользу предположения о защитной роли центрального компонента утомления. Его защитное действие выражается в том, что при исчерпании энергетических ресурсов в мышце ослабляется система ее активации, т. .е. снижается уровень возбуждения мышечных волокон, что предохраняет мышцу от "саморазрушения", которое могло бы произойти, если бы в следствие продолжающихся усиленных сокращений уровень АТФ упал до крайней степени (Luttgau, 1965; Nassar-Gentina et al., 1978; Kugelberg, Lindegren, 1979; Wilkie, 1981).

В данном исследовании была также обнаружена большая устойчивость к утомлению фарингеальных мышц по сравнению с диафрагмой. Частотно-амплитудный анализ спектра ЭМГ показал, что изменения характерные для развития мышечного утомления, не обнаруживаются в подбородочно-язычной мышце, в отличие от диафрагмы, даже при действии тяжелой инспираторной нагрузки, вызывающей остановку дыхания. Высокая выносливость фарингеальных мышц облегчает компенсацию добавочной инспираторной нагрузки. В противном случае неблагоприятные последствия диафрагмального утомления усугублялись бы еще и фарингеальной обструкцией.

В связи с тем, что данное исследование выполнено на наркотизированных животных, следует, хотя бы кратко, обсудить некоторые особенности реакций на инспираторную резистивную нагрузку у бодрствующего человека. Что касается реакции бодрствующего человека на кратковременную резистивную нагрузку, то она достаточно индивидуальна, в отличие от реакции животных. У нетренированного бодрствующего человека при дыхании с повышенным сопротивлением может наблюдаться как, избыточный ответ на нагрузку, выражающийся в гипервентиляции, так и недостаточный ответ, когда инспираторная активность при действии нагрузки почти не увеличивается (Бреслав, Погодин, 1979). При этом наблюдаются разные паттерны дыхания - как частое поверхностное, так и редкое глубокое. Различия между реакциями животных и человека на включение добавочной механической нагрузки определяются поведенческим компонентом ответа, характерным для человека. Он, как правило, эмоционально окрашен и связан, вероятно, с неприятными ощущениями при увеличении механической нагрузки. Поведенческий компонент ответа модифицируется при накоплении опыта, при адаптации, в зависимости от личностных характеристик (см. обзор: Cherniack, Altose, 1981; Younes, 1994). Например, у тренированного человека может наблюдаться моментальная компенсация нагрузки, с первого нагруженного вдоха, в котором дыхательный объем не снижается, а увеличивается (Бреслав, Глебовский, 1981).

Характерной особенностью реакции бодрствующего человека на резистивную нагрузку является также слабо выраженное удлинение вдоха при конечно-экспираторной окклюзии, являющейся по сути максимальной резистивной нагрузкой и вызывающей функциональную ваготомию. У наркотизированных животных эта реакция выражена очень хорошо. Поэтому длительное время считалось, что влияние объемной обратной связи на дыхание у человека является очень слабым и непостоянным (Polacheck et al., 1980), а удлинение инспираторной продолжительности не опосредуется * f t

Рис. 7.2. Механизмы компенсации инспираторной резистивной нагрузки.

ХР - хеморецепторы, PPJI - рецепторы растяжения легких, ЦИА - центральная инспираторная активность. вагальными механизмами (Im Hof et al., 1986). Однако в настоящее время это заключение, по-видимому, должно быть пересмотрено. Об этом свидетельствуют обследования пациентов с выраженным "locked-in" синдромом, у которых потерян произвольный контроль над дыхательными мышцами, из-за разрушений проводящих путей от моторной коры к мозговому стволу и спинному мозгу (Patterson, Grabois, 1986). Конечно-экспираторная окклюзия вызывала у них очень значительное удлинение экспираторной и инспираторной фазы. По-видимому у бодрствующего человека ответы на такое воздействие подавляются поведенческими реакциями.

В формировании поведенческого компонента ответа участвуют механизмы произвольной регуляции дыхания, хорошо выраженные у человека (Миняев, 1994). Это затрудняет изучение базовых, рефлекторных механизмов реакции на добавочную инспираторную нагрузку. Поэтому проведение экспериментов на наркотизированных животных имеет определенные преимущества, т.к. позволяет освободится от влияния поведенческого ответа, для устранения которого при исследованиях проводимых на человеке ответы на механическую нагрузку изучаются во время сна или разрабатываются специальные парадигмы исследования. Общая схема основных рефлекторных механизмов компенсации инспираторной резистивной нагрузки, разработанная на основании литературных данных и экспериментальных фактов, полученных в нашей работе представлена на рис. 7.2.

И так, данное экспериментальное исследование подтверждает концепцию, согласно которой вентиляция легких является комплексным двигательным актом, в котором участвуют многие группы дыхательных мьппц. Компенсаторные перестройки паттерна дыхания при увеличение инспираторной резистивной нагрузки осуществляются за счет координированных изменений в режиме работы диафрагмы, инспираторных мышц грудной клетки и верхних дыхательных путей. Весьма вероятно, что в компенсаторных перестройках участвуют и гладкие мышцы нижних дыхательных путей, иннервируемые нейронами интрамуральных ганглиев. Потеря координации инспираторных мышц вызывает серьезные функциональные последствия, выражающиеся в деформации грудной клетки, обструкции верхних дыхательных путей, снижении эффективности сокращений дыхательных мышц и увеличении работы дыхания. Координированная активность дыхательных мышц имеет большое значение и при выполнении дыхательными мышцами невентиляторных функций, таких как дыхательные защитные рефлексы (кашель, чихание), экспульсивные маневры, акта глотании, позно-тоническая и речевая функции.

Список литературы диссертационного исследования доктор биологических наук Александрова, Нина Павловна, 2003 год

1. Аганезова Е. С. Газы крови и кислотно-щелочное состояние крови. В кн.: Руководство по клинической физиологии дыхания. М. 1980. С. 182 -208.

2. Александрова Н. П. Относительный вклад мышц грудной клетки и диафрагмы в работу дыхания при инспираторной резистивной нагрузке. Физиол. журн. им. И.М. Сеченова. 70(11): 64-70, 1993.

3. Александрова Н. П., Голубева Е. В., Исаев Г. Г. Роль фарингеальных мышц в регуляции сопротивления дыхательных путей при инспираторной резистивной нагрузке у кроликов, им. И. М. Сеченова. 84 (4): 309-315. 1998.

4. Александрова Н. П., Исаев Г. Г. Механизмы вовлечения фарингеальных мышц в компенсаторные реакции дыхательной системы на инспираторную резистивную нагрузку. Российский физиол. Журн. Им. И. М. Сеченова. 87(10): 1422 1431, 2001.

5. Александрова Н.П., Исаев Г.Г. Проблема утомления дыхательных мышц. Физиол. журн. им. И.М.Сеченова, т.78, N10, с. 1-13, 1992.

6. Александрова Н. П., Исаев Г. Г. Центральные и периферические компоненты утомления дыхательных мышц при инспираторной нагрузке у кошек. Физиол. журн. СССР. 76 (5): 658 667. 1990.

7. Беннет Я. Б., Элиот Д. Г. Медицинские проблемы подводных погружений. Медицина, М., 1988. 672 с.

8. Бреслав И. С., Глебовский В. Д. Регуляция дыхания. Ленинград. 1981, 280 с.

9. Бреслав И. С., Клюева Н. 3., Конза Э. К. О механизмахрегуляции дыхания в условиях резистивной нагрузки. Бюл. экспер. биол. и мед. 89 (4):397-399. 1980.

10. Ю.Бреслав И.С., Погодин М. А. Оценка дыхательной реакции человека на гиперкапнию при повышенном сопротивлении по легочной вентиляции и инспираторной работе дыхательных мышц. Пат. физиол. и экспер. тер.6:29-33.1979.

11. Бреслав И. С., Шмелева А. М. Сенсорные реакции и произвольное управление дыханием при измененной механической нагрузке на вентиляторный аппарат человека. В кн.: Человек и животное в условиях гипербарии. Л. 1977. С. 17 21.

12. Войнов В. А. Нейрофизиологические механизмы нарушенийцентральной регуляции дыхания. Автореф. дис.д-ра мед. наук. М.,1987. 36с.

13. Глебовский В. Д. О рецепторах растяжения диафрагмы. Физиол. журн. СССР. 48 (5): 545 553. 1962.

14. Глебовский В. Д. О физиологических свойствах двигательных волокон диафрагмальных и межреберных нервов взрослых и новорожденных животных. Физиол. журн. СССР. 47 (10): 1267 1275. 1961а.

15. Глебовский В. Д. Сократительные характеристики респираторных мышцу взрослых и новорожденных животных. Физиол. журн. СССР. 411.: 8- 15. 1961в.

16. Глебовский В. Д., Баев А. В. Раздражение тригеминальных рецепторов слизистой оболочки носа дыхательными потоками воздуха. Физиол. журн. СССР. 70(11): 1534- 1541. 1984.

17. Глебовский В. Д., Сухова Г. К. Влияние блокады тройничных нервов на дыхание у ваготомированных кошек. Физиол. журн. СССР. 69 (9): 1207 1215.1983.

18. ГранитР. Основы регуляции движения. М. 1973. 303 с.

19. Грачева М. С. Морфология и функциональное значение нервного аппарата гортани. М., 1956. 163 с.

20. Гуков Б. А., Щелкунов В. С. Клинические аспекты сократительной способности дыхательных мышц. В сб.: Современные проблемы клинической физиологии дыхания. Л., 1987. С. 44—55.

21. Жданов В. А. Анализ зависимости частоты разрядов рецепторов растяжения легких кошки от легочного объема. Физиол. журн. СССР. 621.): 1645-1651. 1976.22.3ильбер А. П. Синдром сонного апноэ. Петрозаводск, 1994. 183 с.

22. Исаев Г. Г., Бреслав И. С., Рымжанов К. С. Роль сенсорных компонентов в реакциях респираторной системы человека на нарастающие нагрузки. Физиол. жур. СССР. 74 (3): 367 373. 1989.

23. Кадлец К. Механика дыхания и вентиляция легких. В кн.: Патофизиология дыхания. М., 1967. С. 17-91.

24. Канаев Н. Н. Система внешнего дыхания и ее недостаточность. Руководство по клинической физиологии дыхания. М. 1980. С. 9 21.

25. Кедер-Степанова И. А. Нейронная организация дыхательного центра продолговатого мозга. Автореф. дис. .докт. биол. наук. М., 1981. 32с.

26. Клюева Н. 3. Изменение легочной вентиляции кошек на сочетание увеличенного сопротивления дыханию и гиперкапнии до и после ваготомии. Физиол. журн. СССР. 62 (7): 1007 1012. 1976.

27. Конза Э. К. К анализу регуляции дыхания в условиях повышенной и пониженной плотности газовой среды и внешнего сопротивления. Физиол. журн. СССР. 65 (5): 736 740. 1979.

28. Конза Э. К., Чуйкин А. Е. Установка для регистрации легочной вентиляции и газообмена у мелких лабораторных животных. Физиол. журн. СССР. 69 (4): 561 563. 1983.

29. Кузнецова В. К. Механика дыхания. В кн.: Руководство по клинической физиологии дыхания. М. 1980. С.37 109.

30. Крылов Б. С., Фельбербаум Р. А., Экимова Г. М. Физиология нервно-мышечного аппарата гортани. Л. 1984. 216 с.

31. Кукконен М. И. Импульсная активность рецепторов грудной стенки и ее роль в регуляции дыхания. Физиол. журн. СССР. 54 (2): 213 219. 1968.

32. Кулик А. М. Регуляция дыхания при разных воздействиях на организм. Автореф. дис.д-рабиол. наук. М. 1967.

33. Кулик А. М., Кондратьева Л. Н. О соотношении импульсной активности бульбарных дыхательных нейронов, электрической активности дыхательных мышц и величины легочной вентиляции присопротивлении дыханию. Космическая биология. 6 (5): 29 35. 1972.

34. Лиманский Ю. П. Структура и функции системы тройничного нерва. Киев, 1976. 255 с.

35. Лосев Н. И., Воинов В. Л. Расстройства и пути коррекции центральной регуляции внешнего дыхания в условиях острой гипоксии. В сб.: Нарушение механизмов регуляции и их коррекция: Тез. докл. 4-го Всесоюз. съезда патофизиол. Кишинев. 2: 490 491. 1989.

36. Маршак М. Е. Регуляция дыхания у человека. М. 1961. 266 с.

37. Меркулова Н. А. История развития учения о местоположениидыхательного центра. В кн.: Регуляция автономных функций. Самара.1998. С 8-22.

38. Миняев В. И. Произвольное управление дыхательными движениями. Тверь, 1994. 68 с.

39. Миславский Н. А. 1885. О дыхательном центре. Избранные произведения. М., 1952. с. 21 -94.

40. Пятин В. Ф., Никинит О. Л. Генерация дыхательного ритма. Самара,1998. 96 с.

41. Розенблат В. В. Проблема утомления. Медицина, М., 1975. 240 с.

42. Сафонов В. А., Лебедева М. А. Атоматия или ритмообразование в дыхательном центре. Физиология человека. 29 (1): 108-121. 2003.

43. Сафонов В. А., Ефимов В. Н., Чумаченко А. А. Нейрофизиология дыхания. Медицина, М., 1980. 224.

44. Сергиевский М. В. Дыхательный центр млекопитающих животных. М., 1950. 396 с.

45. Сергиевский М. В. Меркулова Н. А., Габдрахманов Р. Ш., Якунин В. Е., Сергеев О. С. Дыхательный центр. Москва, 1975. 184 с.

46. Сухова Г. Л., Назарук А. В. Вентиляторная чувствительность децеребрированных кошек к С02 после блокады тройничных нервов.

47. Физиол. журн. СССР. 76 (5): 1990.

48. Тараканов И. А., Сафонов В. А. Влияние активации ГАМГергических структур мозга на чувствительность дыхательной системы к кислороду.

49. В кн.: Регуляция автономных функций. Самара. 1998. С. 50 61.

50. Тараканов И. А., Сафонов В. А. Участие ГАМКергической системы мозга в формировании дыхательного ритма. Физиол. журн. СССР. 79 (11): 13-23. 1993.

51. Ухтомский A. J1. Возбуждение, утомление, торможение. Физиол. журн. СССР. 6: 1114- 1119. 1934.

52. Федин А. Н., Ноздрачев А. Д., Бреслав И. С. Физиология респираторной системы. С.-Петербург. 1997. 187 с.

53. Фельбербаум Р. А. О рефлексах с верхних дыхательных путей. В кн.: Физиология дыхания. Руководство по физиологии J1., 1973. 3: 151 164.

54. Филаретов А. А. Проприорецепция мышц живота в условиях дыхания. Физиол. журн. СССР. 54 (1): 39 46. 1968.

55. Франкштейн С. И. Дыхательные рефлексы и механизмы одышки. М. 1974.

56. Холден Д. С., Пристли Д. Г. Дыхание. М., 1937.

57. Чучалин А. Г., Айсанов Э. Р. Нарушение функции дыхательных мышц при хронических обструктивных заболеваниях легких. Терапевт, арх. 8: 126 132. 1988.

58. Шеррер Ж. Физиология труда (эргономия). М. 1973. 495 с.

59. Шик Jl. JI. Вентиляция легких. В кн.: Руководство по физиологии дыхания. Л. 1973. С 44 68.

60. Шик JI. JI. Регуляция дыхания и ее нарушения. В кн.: Руководство по клинической физиологии дыхания. М. 1980. С. 209 233.

61. Шимараева Т. Н., Глебовский В. Д. Реакции диафрагмальных ядер на деформации грудной клетки у кошки. Физиол. журн. СССР. 61 (12): 1779-1788. 1975.

62. Яковлев Н. Н. Обмен гамма-аминомасляной кислоты в больших полушариях головного мозга при мышечной деятельности различной длительности: Тез. и реф. докл. итоговой конфер. Ленинград. НИИ физ. культуры. Л., 1963. С. 90.

63. Adrian Е. D. Afferent impulses in the vagus and their effect on respiration. J. physiol (London). 79: 332 358. 1933

64. Agostoni Т., Rahn H. Abdominal and thoracic pressures at different lung volume. J. Appl. Physiol. 15 (6): 1087- 1092.1960.

65. Aldrich Т. K. Transmission fatigue of the rabbit diaphragm. Respir. Physiol.69(3): 307-319. 1987.

66. Aldrich Т. K., Appel O. Diaphragm fatigue induced by inspiratory resistive loading in spontaneously breathing rabbits. J. Appl. Physiol. 59 (5): 1527 -1532. 1985.

67. Aldrich Т. K., Shander A., Chaudhry I., Nagashima H. Fatigue of isolated rat diaphragm: role of impaired neuromusculas transmission. J. Appl. Physiol. 613.: 1077 1083. 1986.

68. Aldrich, Т.К. Central fatigue of the rabbit diaphragm. Lung 166, 233-241. 1988.

69. Aleksandrova N. P., Isaev G. G. Central and peripheral components of diaphragmatic fatigue during inspiratory resistive load in cats. Acta Physiol. Scand. 161: 355-360, 1997.

70. Aleksandrova N. P., Goloubeva E. V., Isaev G. G. Mechanisms of genioglossus responses to inspiratory resistive load in rabbits. Acta Physiol. Scand. 2002.

71. Alex C. G., Aronson R. M., Onal E., Lopata M. J. Appl. Physiol. 62(5):2026 -2030, 1987.

72. Ameredes В. Т., Clanton T. L. Hyperoxia and moderate hypoxia fail to affect inspiratoiy muscle fatigue in human. J. Appl. Physiol. 66 (2): 984 900.1989.

73. Ameredes В. Т., Zhan W. Z., Prakash Y. S., Vandenboom R., Sieck G. C. Power fatigue of the rat diaphragm muscle. J. Appl. Physiol. 89 (6):22152219. 2000.

74. Aminoff M. J., Sears Т. A. Spinal integration of segmental and breathing inputs to thoracic respiratory motoneurons. J. Physiol. (London). 215: 557 -575. 1971.

75. Andronikow S., Shirahata M., Mokashi A., Lahiri S. Carotid body chemoreceptor and ventilatory responses to sustained hypoksia and hypercapnia in the cat. Respir. Physiol. 72 (3): 361 374. 1988.

76. Aoki M., Mori S., Kawahara K., Watanabe H., Ebata N. Generation of spontaneous respiratory rhythm in high spinal cats. Brain Res. 202: 51 63. 1980.

77. Aronson, R. M., E. Onal, D. W. Carley, and M. Lopata. Upper airway and respiratory muscle responses to continuous negative airway pressure. J. Appl. Physiol. 66: 1373-1382. 1989.

78. Arora N. S., Rochester D. F. Respiratory muscle strenght and maximal voluntery ventilation in nourished patients. Chest. 85 (6): 585S. 1984.

79. Aubier M., Farkas G., De Troyer A., Mozes R., Roussos C. Detection of diaphragmatic fatigue in man by phrenic stimulation. J. Appl. Physiol.: Respir. Environ. Exescise Physiol. 50 (3): 538 544. 1981.

80. Aubier M., Murciano D., Lecocguic Y., Viires N., Pariente R. Bilateral phrenic stimulation: a simple technique to assess diaphragmatic fatigue in humans. J. Appl. Physiol. 58 (1): 58 64. 1985.

81. Aubier M., Murciano D., Viires N., Lecocguic Y., Pariente R. Diaphragmatic contractility enhanced by aminophiline: role of extracellular calcium. J. Appl. Physiol. 54 (2): 460 464. 1983.

82. Aubier M., Trippenbach Т., Roussos C. Respiratory muscle fatigue during cardiogenic shock. J. Appl. Physiol. 51 (2): 499-508. 1981a.

83. Aubier M., Viires N., Murciano D., Medrano Y., Lecocguic Y., Pariente R. Effects and mechanism of action of terbutaline on diaphragmatic contractility and fatigue. J. Appl. Physiol. 56 (3): 922 929. 1984.

84. Aubier M., Viires N., Syllie G., Mozes R., Roussos C. Respiratory muscle contribution to lactic acidosis in cardiac output. Amer. Rev. Respir. Dis. 126:648 652. 1982.

85. Babcock MA, Pegelow DF, Harms CA, Dempsey JA Effects of respiratory muscle unloading on exercise-induced diaphragm fatigue. J. Appl. Physiol. 93 (1): 201-6. 2002.

86. Bai T. R., Rabinovitch B. S., Pardy K. L. Near-maximal voluntary hyperpnea and ventilatory muscle function. J. Appl. Physiol. 57 (6): 1742 1748. 1984.

87. Ballantyne D., Richter D. V. The non-uniform character of expiratory synaptic activity in expiratory bulbospinal neurons of the cat. J. Physiol. Lond. 370:433-456. 1986.

88. Barbarito N., Ceriana P., Nava S. Respiratory muscles in chronic obstructive pulmonary disease and asthma. Minerva Anestesiol. 67 (9): 653 8. 2001.

89. Bark H,, Sharf S. M. Diaphragmatic blood flow in the dog. J. Appl. Physiol. 60 (2): 554 561. 1986.

90. Barnard R. J., Edgerton V. R., Furukawa Т., Peter J. B. Histochemical, biochamocal and contractile properties of red, white and intermediate fibers. Amer. J. Physiol. 220 (2): 410 414. 1971.

91. Bartlett D. E. Upper airway motor systems. Handbook of Physiology. The Respiratory System. Vol. II. Control of Breathing, Pert 1. Fishman A. P., Cherniack N. S., Widdicombe J. G., Geiger S. R. (Eds). Bethesda, Maryland, 1986. P. 223-245.

92. Bartlett D. E., Knuth S. L., Ward D. K. Influence of extreme hypercapnia on respiratory motor nerve in cat. Respir. Physiol. 70 (2): 173 181. 1987.

93. Bartlett D. E., Remmers J. E., Guatier H. Laryngeal regulation of respiratory airflow. Respirat. Physiol. 18 (2): 194 204. 1973.

94. Bartlett D. E., Sant'Ambrogio G. Effect of local and systemic hypercapnia on the discharge of stretch receptors in the airways of the dog. Respir. Physiol. 26: 91-99. 1976.

95. Bartlett J. D., St.John W. M. Influence of lung volume on phrenic, hypoglossal and mylohyoid nerve activities. Respir. Physiol. 73(1): 97 110, 1988.

96. Bartoli A., Gross B. A., Gus A., Husscsuk A., Jefferies R. The effect ofvaryng tidal vplume on the asseciated phrenic motoneurone output. Respir. Physiol. 25(2): 135 155. 1975.

97. Barton L. Respiratory muscle fatigue. Vet. Clin. North. Am. Small Anim.

98. Pract. Sep. 32(5): 1059-71. 2002.

99. Basmajian J. V., Clifford H. C., McLeod W. D., Nunnaly H. N. Computers in Electromyography. London, Boston: Butterworths. 1975.

100. Bazzy A R., Pang L. M. Akabas S. R., Haddad G.G. 02 metabolism of the fc sheep diaphragm during flow reasistive loaded breathing. J Appl. Physiol. 665.: 2305-2311.1989.

101. Bellemare F., Bigland-Ritchie B. Central component of diaphragmatic fatigue assessed by phrenic nerve stimulation. J Appl. Physiol. 62, 13071316. 1987.

102. Bellemare F., Grassina A. Force reserve of the diaphragm in patient with chronic obstructive pulmonary disease. J. Appl. Physiol. 55 (1): 8 15. 1983.

103. Belman M. J., Sieck G. C. The ventilatory muscle. Fatigue, endurance and training. Chest. 82 (6): 761 766. 1982.

104. Bergstrom J., Hermansen L., Hultman E., Saltin B. Diet, muscle glicogen and physical performance. Acta Physiol. Scand. 71(1): 140 150. 1967.

105. Bianchi A. L. Localisation et etude des neurunes respiratores bulbaires. J.Physiol. (Paris). 63: 5 40. 1971.

106. Block, A. J., Boysen, P. G., Wynne, J. W. & Hunt, L. A. Sleep apnea, hypoapnea and oxygen desaturation in normal subjects. N Engl J Med 300: 513-517, 1979.

107. Bowden R. E. M. Innervation of intrinsic laryngeal muscles. In: Ventilatory and phonatory control systems. Intern, simposium. London, 1974, p. 370 -379.

108. Bowes G., Kozar L. F., Andrey S. M., Phillipson E. A. Ventilatory responses to inspiratory flow-resistive loads in awake and sleeping dog. J. Appl. Physiol. 54 (6): 1550 1557. 1983.

109. Bradley G. The response of the respiratory system to elastic loading in cats. Respir. Physiol. 16: 142 160, 1972.

110. Bradley G., Van Euler C., Martilla I., Ross B. A model of the central and reflex inhibition of inspiration in the cat. 19: 105 116. 1975.

111. Braneatisano A., Kelly W. Т., Baile E. M., Pare P. D., Engel L.A. Effect of inspiratory resistive loading on blood flow to respiratory and upper airway muscles in anaesthetized dogs. Proc. Austral. Physiol. Pharmacol. Soc. 18(1): 85. 1987.

112. Braun N. Respiratory muscle dysfunction. Heart Lung. 13 (3): 327 332. 1984.

113. Brewer W. D., Dana S. T. Investigations in laryngeal physiology: the canine larynx. Ann. Otol. 72 (4): 1060 1075. 1963.

114. Brouillette, R. Т., Thach, В. T. A neuromuscular mechanism maintaining extrathoracic airway patency. J. Appl. Physiol. : Respirat. Environ. Exercise Physiol. 46(4): 772 779, 1979.

115. Brouillette, R. Т., Thach В. Т. Control of genioglossus muscle inspiratory activity. J. Appl. Physiol.: Respirat. Environ. Exercise Physiol. 49(5): 801808, 1980.

116. Brown I. G., Zamel N., Hoffstein V. Pharyngeal cross sectional area in normal men and women. J. Apll. Physiol. 61: 890 895. 1986.

117. Bruce E. N., Mitra J., Cherniak N. S. Central and peripheral chemoreceptor inputs to phrenic and hypoglossal motoneurons. J. Appl. Physiol. 53(6): 1504 -1511, 1982.

118. Bryant S., Edwards R. H. Т., Faulkner J. A. et al. Respiratory muscle failure: fatigue or weakness. The role of theophylline. Chest. 89 (1): 116 -124. 1986.

119. Burgess K. R., Whitelaw W. A. Effect of nasal cold receptors on pattern of breathing. J. Apll. Physiol. 64 (1)л 371 376. 1988.

120. Butler J. E., Mc Kenzie D. K., Crawford M., R., Gandevia S. C. J. Physiol. 487(1): 273-281, 1995.

121. Bye P. T. P., Esaw Sh. A., Walley K. R. Ventilatory muscle during exercise in air and in oxygen normal men. J. Appl. Physiol. 56 (2): 464 471. 1984.

122. Cain S. M. Appearance of excess lactate in aneasthetized dogs during anaemic and hypoxia. Amer. J. Physiol.209: 604 610. 1965.

123. Cahalin L. P., Braga M., Matsuo Y., Hernandez E. D. Efficacy of diaphragmatic breathing in persons with chronic obstructive pulmonary disease: a review of the literature. J. Cardiopulm. Rehabil. 22 (1): 7 21. 2002.

124. Caldwell E. J., Fry D. L., Pulmonary mechanica in the rabbit. J. Appl. Physiol. 27 (3): 280 285. 1969.

125. Calverley В. M. A., Talomo C., Schnader J. Effect of carbon dioxide on diaphragmatic function in human beings. E. Engl. J. Med. 310 (12): 874 -879. 1984.

126. Campbell E. J. M. Accessory muscles. In.: The respiratory muscles: Mechanics and nerv control. Philadelphia. 1970. P. 181 193.

127. Campbell E. J. M., Agostoni E., Newson D. J. The respiratory muscles. Mechanics and nerve control. London. 1970.

128. Campbell E. J. M., Dickinson C. L., Dinnick O. P., Howel J. B. L. The immediate effects of threshold loads on the breathing of man and dogs. Clin. Sci. 21 (2): 309 -320. 1961.

129. Campbell E. J. M., Hughes R. L., Sahgal V. Alteration in intercostal musclemorphology and biochemistry in patients with obstructive lung disease. Am. Rev. Respir. dis. 122: 679 686. 1980.

130. Carlston, A. Observation on the problem of the proprioceptive innervationof the tongue. J Anat. 72: 502 507, 1938.

131. Carlo, W. A., M. J. Miller, and R. J. Martin. Differential response of respiratory muscles to airway occlusion in infants. J. Appl. Physiol. 59: 847852. 1985.

132. Cherniack N. S. the central nervous system and respiratory muscle coordination. Chest. 3 Suppl: 52s 57s. 1990.

133. Cherniack N. S., Altose M. D. Respiratory responses to ventilatory loading.1.: Hornbein T. F. (ed). Regulation of Breathing. Lung Biology in Health and i Disease. New York. Marcel Dekker. 17 (part2): 905 964, 1981.

134. Cohen M. I. Phrenic and recurrent laryngeal discharge patterns and the Hering-Breuer reflex. Am.J.Physiol. 228: 1489 1496, 1975.

135. Cohen M. I., Feldman J. L. Discharge properties of dorsal medullary inspiratory neurons: relation to pulmonary afferent and phrenic efferent discharge. J. Neurophysiol. 51: 753 776. 1984.

136. Cohen M. I., Piercey M. F., Gootman P. M., Wolotsky P. Synaptic connections between medullary inspiratory neurons and phrenic motoneurons as revealed by cross-correlation. Brain Res. 81: 314 324. 1974.

137. Corda M., Eklund G., vonEuler C. External intercostal and phrenic alpha-motor responses to changes in respiratory load. Acta Physiol. Scand. 63 (4): 391 400. 1965.

138. Critchlow V., Euler C. von. Intercostal muscle spindle activity and its gamma-motor control. J. Rhysiol. (London). 168(4): 820-847. 1963.

139. Daly W., Bondurant S. Direct measurement of respiratory pleural pressure changes in normal mail. J. Appl. Physiol. 18 (3): 513 518. 1963.

140. D'Angelo E., Sant'Ambrogio G. Diract action of contracting diaphragm on the rib cage in rabbits and dogs. J. Appl. Physiol. 36 (3): 715-719. 1974.

141. Danon J., Druz W. S., Goldberg N. В., et al. Function of the isolated paced diaphragm and the cervical accessory muscles in CI guadriplegics. Am. Rev. Respir. Dis. 119: 909 919. 1979.

142. Dark С. H., Greenidge E., Hayter A. et al. Diaphragmatic fatigue produced by low-and high-frequency stimulation of the rat isolated phrenic nerve-diaphragm preparation. J. Physiol. (London). 394 (1): 149. 1987.

143. Davenport P. W., Kifle Y. Inspiratory resistive load detection in children with life threatening asthma. Pediatr. Pulmonol. 32(1): 44 48. 2001.

144. Davies J. G., Gunn H. M. Histochemical fiber types in the mammalian diaphragm. J. Anat. 112 (1): 41 60. 1972.

145. Davies J. G., Kirkwood P. A., Sears T. A. The detection of monosynaptic connections from inspiratory bulbospinal neurons to inspiratory motoneurons in the cat. J. Physiol. 368: 33 47. 1985.

146. Dawson M. J., Cardian D. G., Wilkie D. R. Muscular fatigue investigation by phosphorus nuclea magnetic resonance. Nature London. 274: 861 866. 1987.

147. Decramer M., DeTroyer A. Respiratory changes in parasternal intercostal length. J. Appl. Physiol., 57 (4): 1254 1260. 1984.

148. De Haan S. J; Kendrick J. E. Neural and metabolic control of blood flow to respiratory muscle of rabbits. Proc. Soc. Exp. Biol. Med. 167 (4): 485 492. 1981.

149. Derenne J., MacklemP. Т., Roussos Ch. The respiratory muscles: mechanics, control, and pathophysiology. Amer. Rev. Presp. Dis. 118 (1):119. 133. 1978.

150. Dejours P. Chemoreflexes in breathing. Physiol. Rev. 42: 335 357, 1962.

151. De Sousa E., Veksler V., Bigard X., Mateo P., Serrurier В., Ventura-Clapier R. Dual influence of disease and increased load on diaphragm muscle in heart failure. J. Mol. Cell Cardiol. 33 (4): 699 710. 2001.

152. De Troyer A., Loring S. H. Action of the respiratory muscles. In: Hanbook of Physiology. The respiratory System. 1986. 3 (2): 443 462.

153. De Troyer A., Sampson M., Sigrist S., Macklem P. The diaphragm: two muscles. Science. 213: 237 238. 1981.

154. De Troyer A., Sampson M., Sigrist S., Macklem P. Action of costal and crural parts of the diaphragm on the rib cage in dog. J. Appl. Physiol., 53 (1): 30 39. 1982.

155. DiMarco A. F., von Euler C., Romaniuk J. R., Yamamoto Y. Positive feedback facilitation of external intercostal and phrenic inspiratory activity by pulmonary stretch receptors. Acta Physiol. Scand. 113 (3): 375-386. 1981.

156. Dixon M. J., Widdicomb J. G., Wise J. С. M. Laryngeal calibre during hupotermia in cat. Respirat. Physiol. 20 (3): 371-377. 1974.

157. Duara S., Rojas M., Claure N. Upper airway stability and respiratory muscle activity during inspiratory loading in full-term neonates. J. Appl. Physiol. 77(1): 37-42, 1994.

158. Duron B. Intercostal and diaphragmatic muscle endings and afferents. In : Hornbein T. F. (ed). Regulation of Breathing. Lung Biology in Health and Disease, New York.: Marcel Dekker. 473 540, 1981.

159. Duron В., Marlot D., Macron J. M. Segmental motor innervation of the cat diaphragm. Neurosci Lett. 15 (1): 93 96. 1979.

160. Dziwanovwska-Kunert Z. Investigations of the neural control of respiration in experimental constriction of the upper airways. Acte Neurobiol. Exp. 32 (4): 773 798. 1972.

161. Easton P. A., Anthonisen N. R. Carbon dioxide effects on the ventilatory response to sustained hypoxia. J. Appl. Physiol. 64 (4): 1451—1456. 1988.

162. Edwards P. H. T. Physilogical analysis of skeletal muscle weakness andfatigue. Clin. Sci. Mol. Med. 54: 463 470. 1978.

163. Edwards P. H. Т., Faulkner J. A. Structure and function of respiratory muscles. In: Roussos C., Macklem P. Т., eds. The Thorax. N-Y, 1985: 297 -326.

164. Edwards P. H. Т., Newham D. J. Greater low frequency fatigue prodused by eccentric than concentric muscle contraction. J. Physiol. (Londin). 317 (1): 17. 1981.

165. Eldridge, F. L. Anaerobic metabolism of the respiratory muscles. J Appl. Physiol. 21: 853 857. 1978.

166. Eldridge F. L. Relationship between phrenic nerve activity and ventilation. Amer. J. Physiol. 221 (2): 535 -543. 1971.

167. Eldridge F. L. Relationship between respiratory nerve and muscle activity and muscle force output. J Appl. Physiol. 39: 567 574.1975.

168. Eldridge F. L. The importance of timing on the respiratory effects of intermittent carotid body chemoreceptor stimulation. J. Physiol. Lond. 222: 319-333. 1972.

169. Eldridge F. L. Quantification of electrical activity of phrenic nerve in the study of ventilatory control. Chest. 70 (1): 154 157. 1976.

170. Eldridge F. L., Gill-Kumar P. Central respiratory effects of carbon dioxide and carotid sinus nerve and muscle afferents. J. Physiol. (London). 300: 75 -87. 1980.

171. Endstrom L., Lindquist C., Martensson A. Correlation between functional and histochemical properties of the intrinsic laryngeal muscles in the cat. In: Ventilatory and Phonatory Control Systems. New York, 1974. 392 407.

172. Epstein S. K. An overview of respiratory muscle function. Clin. Chest Med. 15 (4): 619 639. 1994.

173. Esaw S. A., Bellemare F., Grassino A. et al. Changes in relaxation rate with diaphragmatic fatigue in humans. J. Appl. Physiol. 54 (5): 1353 1360. 1983.

174. Estenne M. Respiratory muscle insufficiency in neuromuscular disorders. Update, Berlin etc. 146—150. 1988.

175. Euler C. von. Brain stem mechanisms for generation and control ofbreathing pattern. Handbook of Physiology. The Respiratory System. Vol. II. Control of Breathing, Pert 1. Fishman A. P., Cherniack N. S., Widdicombe J.

176. G., Geiger S. R. (Eds). Bethesda, Maryland, 1986. P 1 67.

177. Euler C. von. The functional organization of the respiratory phase-switching mechanisms. Fed. Prog. 36: 2375 2380. 1977.

178. Euler C. von. the role of proprioceptive afferents in the control of respiratory muscles. Acta Neurobiol. Exp. 33: 329 342. 1973.

179. Evanich M. J., Franco M. J., Lourenco R. V. Force out pat of the diaphragm as a function of phrenic nerve firing rate and lung volume. J. Appl. Physiol.35(2): 208-212. 1973.

180. Evanich M. J., Lopata M., Lourenco R. V. Analytical methods for the study of electrical activity in respiratory nerves and muscles, chest. 70 (1): 1581 162. 1976.

181. Evanich M. J., Lourenco R. V. Relationship between phrenic motor activity and intertracheal and intrapleural pressures. Fed. Proc. 33 (1): 3 8. 1974.

182. Ш, 189.Farkas G. A., Roussos C. Adaptability of the hamster diaphragm to exerciseand/or emphisema. J. Appl. Physiol. 53 (4): 1263 1272. 1982.

183. Faulkner J. A., Maxwell L C., Ruff G. L., White T. P. The diaphragm as muscle. Contractile properties. Amer. Rev. Respir. Dis. 119 (1): 89 92. 1979.

184. Fedorko L., Merrill E. G. Axonal projection from the rostral expiratory neurons of the Botzinger complex to medulla and spinal cord in the cat. J.

185. Physiol. Lond. 350: 487 291. 1984.

186. Feldman J. L., Cohen M. I. Relation between expiratory duration and rostral medulla expiratory neuronal discharge. BraneRes. 141: 172 178. 1978.

187. Feldman J. L., Loewy A. D., Speck D. F. Projections from the ventral respiratory group to phrenic and intercostal motoneurons in the cat: an autoradiographic study. J. Neurosci. 5: 1993 2000. 1985.

188. Feldman J. L., Smith J. C., Ellenberger H. H., Connelly C. A. et al.,

189. Neurogenesis of respiratory rhythm and pattern: emerging concepts. Am. J. Physiol. 259: R879 R886. 1990.

190. Ferguson, G. Т., Twin, С. G., Cherniack, R. M. Relationship of diaphragm glycogen, lactate and function of respiratory failure. Am Rev Respir Dis. 141:926 932. 1990.

191. Fitting J. W., Bradley T. D., Easton P. A., et al. Dissociation between diaphragmatic and rib cage muscle fatigue. J. Appl. Physiol. 64(3): 959 965. 1988.

192. Fitts R. H., Holloszy J. O. Lactate and contractile force in frog muscle during development of fatigue and recovery. Amer. J. Physiol. 231 (2): 430 -433. 1976.

193. Fitzgerald R. S. Relationships between tidal volume and phrenic nerveactivity during hypercapnia and hypoxia. Acta neurobiol. exp. 3 (1): 419 -425. 1973.

194. Frazier D. Т., Revelette R. W. Role of phrenic afferents in the control of breathing. J. Appl. Physiol. 70: 419 496. 1991.

195. Freedman S., Kafer E. R., Read D. J. Respiratory control mechanisms inift loaded breathing. In: Ventilatory and phonatory control systems. London, p.154 156, 1974.

196. Fuchs F., Reddy V., Briggs F. H. The interaction cations with the calcium binding site of troponin. Biochim. Biophys. Acia. 221 (2): 407 409. 1970.

197. Gacek R. R., Lyon M. J. Fiber components of the recurrent laryngeal nerve in the cat. Ann. Otol. 85 (4): 460 471. 1976.

198. Gandevia S. C., McKenzie D. K., Neering I. R. Endurance properties ofrespiratory and limb muscles. Respir. Physiol. 53 (1): 47 61. 1983.

199. Gastant H., Tassinari A., Duron B. Polygraphic study of the episodic diurnal and nocturnal (hypoxic and respiratory) manifestations of the Pickwickian syndrome. Brain Res. 2: 167 186, 1966.

200. Gauda E. В., Carroll J. L., McColley S., Smith P.L. Effect of oxygenation on breath-breath response of the genioglossus muscle during occlusion. J.

201. Appl. Physiol. 71 (4): 1231- 1236, 1991.

202. Gauthier G. F., Padykula H. A. Cytological studies of fiber types in skeletal muscle. A comparative study of the mammalian diaphragm. J. Cell Biol. 28:333 354. 1966.

203. Gilbert R., Auchincloss J. H., Bradsky J., Boden W. Changes in tidal volume, frequency and ventilation induced by their measurement. J. Appl. Physiol. 33 (3): 252 254. 1972.

204. Gilbert R., Peppi D., Auchincloss J. H. Measurement of transdiaphragmatic pressure with a single gastric- eosephageal probe. J. Appl. Physiol. 47 (3): 628 630. 1979.

205. Gill P.K., Kuno M. Properties of phrenic motoneurones. J. Physiol. (London). 168 (2): 258-273.1963.

206. Gobelet Ch., Barras В., Livio J. J., Joris F. Lesions musculaires. Treatment conservateur. Z. Unfallchir. Versicherungsmed. Berufskrankh. 80 (4): 225 -234. 1987.

207. Godwin-Austen R. B. The identification of mechanoreceptors in the costovertebral joint exited by displacement of ribs. J. Physiol. (London). 190 (2): 233-248. 1967.

208. Goldman M. O. Mechanical interaction between the diaphragm and rib cage. Boston view.Amer.Rev.Respir. 119:23 26. 1979.

209. Grassino A. Fatigue of the respiratory muscles. Acta Neurol. Scand. 60: 47 Suppl. 1979.

210. Grassino A. Fatigue of the respiratory muscle in COPD. Medicographia. 7: 4-7. 1985.

211. Grassino A., Bellemare F. Respiratory muscle fatigue EMG analysis. Respir. Proc. 28th Int. Congr. Physiol. Sci. Budapest (13—19 July. 1980. Budapest). Oxford. 93 102. 1981.

212. Grassino A., Moxham T. Respiratory muscle fatigue: mechanisms, evaluation, and therapy. Brit. J. Anaesthesia. 65 (4): 3 53. 1990.

213. Grelot L., Bianchi A. L., Iscoe S., Remmers J. E. Expiratory neurons of the rostral medulla: anatomical and functional correlates. Neurosci. Lett. 89: 140 145. 1988.

214. Grimby L., Hannerz S., Hedman B. Fatigue and voluntary discharge properties of single motor units in man. J. Physiol. (London). 316 (5): 543554. 1981.

215. Gross D., Grassino A., Macklem P. T. Spectral analysis of the diaphragmatic EMG for diagnose of fatigue. Physiol. Med. Biol. 25 (5): 988. 1990.

216. Gross D., Grassino A., Ross W. R. D., Macklem P. T. Electromyogram pattern of diaphragmatic fatigue. J. Appl. Physiol. 46 (1): 1 7. 1979.

217. Gudjonsdottir M., Appendini L., Badema P., Purro A., Patessio A., Vilianis G., Pastorelli M., Sigurdsson S. В., Donner C. F. Diaphragm fatigue during exercise at high altitude: the role of hypoxia and workload. Eur. Respir. J. 17 (4): 74 80. 2001.

218. Guleria R., Lyall R., Hart N., Harris M. L., Hamnegard С. H., Green M., Moxham J., Polkey M. I. Central fatigue of the diaphragm and quadriceps during incremental loading. Lung. 180 (1): 1-13. 2002.

219. Hairston L. E., Sauerland E. K. Electromyography of the human pharynx: Discharge patterns of the superior pharyngeal constriction during respiration. Electromyogr. Clin. Neurophysiol. 21: 299 306. 1981.

220. Hairston, Sauerland, Electromyography of the human palate: Discharge patterns of the levator and tensor veli palatini. Electromyogr. Clin. Neurophysiol. 21: 287 297. 1981a.

221. Hannerz S., Grimby L. The afferent influence on the voluntary firing range of individual motor units in man. Muscle Nerve. 2: 414 422. 1979.

222. Haponik, E. F., Smith P. L., Bohlman M. E., Allen R. P., Goldman S. M., Beehen E. R. Computerized tomography in obstructive sleep apnea. Correlation of airway size with physiolgy during sleep and wakefulness. Am. Rev. Respir. Dis. 127: 221-226. 1983.

223. Harrison G. A. The influence of afferent anaesthetic agents on the response to respiratoiy tract irritation. Brit J. Anaesth., 34 (11): 804 811. 1962.

224. Haverkamp H. C., Metelits M., Hartnett J., Olsson K., Coast J. R. Int. J. Sports Med. 22 (7):498 503. 2001.

225. Haxhiu, M. A., E. van Lunteren, J. Mitra, and N. S. Cherniack. Responses to chemical stimulation of upper airway muscles and diaphragm in awakecats. J. Appl. Physiol.: Respirat. Environ. Exercise Physiol. 56(2): 397-403. 1984.

226. НШ J. M. Increase in the discharge of muscle spindles during diaphragmfatigue. Brain Res.918 (1-2): 166 170. 2001.

227. Hillman D. JI., Finucane К. E. Respiratory pressure partitioning during quiet inspiration in unilateral and bilateral diaphragmatic weakness. Amer. Rev. Respir. Disease. 137 (6): 1401 1405. 1988.

228. Hinrichsen C., Dulhunty A. The contractile properties, histochemistry, ultrastructure and electrophysiology of the cricothyroid and posterior cricoarythenoid muscles in the rat. J. Muscle Res. Cell Motil. 3: 169 190. 1982.

229. Hinrichsen C., Weston S. Substance P in the hypoglossal nucleus of the rat. ! 44 (8): 683-691. 1999.

230. Horner R L., Innes J. A., Holden H.B., Guz A. Afferent pathway(s) for pharyngeal dilator reflex to negative pressure in man: a study using upper airway anaesthesia. J. Physiol. 436: 31-44, 1991(a).

231. Horner R L., Innes J. A., Murphy K., Guz A. Evidence for reflex upper airway dilator muscle activation by sudden negative airway pressure in man. J. Physiol. 436: 15 29, 1991(b).

232. Horner, R. L. Motor control of the pharyngeal musculature and implication for the pathogenesis of obstructive sleep apnoea. Sleep 19, 827 853, 1996.

233. Hoskin R. W., Duffin J. Excitation of supper cervical inspiratory neurons of the nucleus retroambigualis in the cat. Exp. Neurol. 98: 404 417. 1987.

234. Hudgel D. W., Martin R. J., Johnson В., Hill P. Mechanisms of therespiratory system and breathing during sleep in normal human. J. Apll. Physiol. 56: 133 137. 1984.

235. Hultman E., Bergstrom S., McLennan-Anderson N. Breakdown and resynthesis of phosphoryl-creatine and adenosine diphosphate in connection with muscular work in man. Scand. J. Clin. Lab. Invest. 19: 56 66. 1967.

236. Hutt D. A., Parisi R. A., Edelman N. H., Santiago Т. V. Responses of diaphragm and external oblique muscles to flow resistive load during sleep. Amer. Rev. Respir. Dis. 144: 1107-1111.1991.

237. Hwang J. C., Bartlett Jr., John W. M. St. Characterization of respiratory-modulated activities of hypoglossal motoneurons. J. Appl. Physiol. 55:793 -798, 1983.

238. Jammes Y., Buchler В., Delpierre S. et al. Phrenic afferents and their role on inspiratory control. J. Appl. Physiol. 60 (3): 854 860. 1986.

239. Jardim V., Farkas G. P., Thomas D. et al. The failing inspiratory muscles under normoxic and hypoxic conditions. Amer. Rev. Respir. Dis. 124 (2): 274 -279. 1981.

240. John W. M, Bledscoe T. A. Comparison of respiratory-related trigeminal, hypoglossal and phrenic activities. Respir. Physiol. 62: 61 78, 1985.

241. Jones D. A. Muscle fatigue due to changes beyond the neuromuscular junction. In: Human Muscle Fatigue: Physiological Mechanisms. London, 1981. P. 178- 190.

242. Jonville S., Delpech N., Denjean A. Contribution of respiratory acidosis to diaphragmatic fatigue at exercise. Eur. Respir. J. 19 (6): 1079 86. 2002.

243. Juan G., Calverley В. M. A., Talamo C. Carbon dioxide impairs diaphragm function in man. Bull. Eur. Physiopatol. Respir. 20 (5): 9A. 1984.

244. Kay A., Trinder J., Kim Y. Progressive changes in airway resistance during sleep. J. Apll. Physiol. 81: 282 296. 1996.

245. Keens Т. C; Bryan Л. G., Levison H., Ianuzzo C. D. Developmental pattern of muscle fiber types in human ventilatory muscle. J. Appl. Physiol. 44 (3): 909 913. 1978.

246. Kelsen S. G. Respiratory muscle plasticity. Amer. Rev. Respir. Dis. 134 (5): 1086 1088. 1986.

247. Kelsen S. G., Altose M. D., Cherniack N. S. Interaction of gas volume and chemical drive on respiratory muscle EMG and respiratory timing. . J. Appl. Physiol. Respirat. Environ. Exercise Physiol. 42: 287 294, 1977.

248. Kelsen S. K, Nochomovits M. L. Fatigue of the mammalian diaphragm in vitro. J. Appl. Physiol. 53 (4): 440 447. 1982.

249. Kendrick J. E., De Haan S. S., Parke J. D. Regulation of blood flow to respiratory muscle during hypoxia and hypercapnia. Proc. Soc. Exp. Biol. Med. 166(2): 157- 164. 1981.

250. Kerton О. C., Banner M., DoHaven В., Hudson-Civetta J., Wallis D., Civetta J. M. Respiratory rate related assessments are poor inferences of patient work of breathing. Clin. Invest. Med. 16 (4): 121-125. 1993.

251. Kim M. J. Respiratory muscle training: implications for patient care. Heart Lung. 13 (4): 333 340. 1984.

252. Kim M. J., Druz W. S., Danon J., Machnach W., Sharp J. T. Mechanics of the canine diaphragm. J. Appl. Physiol. 41 (2): 369 382. 1976.

253. Kimura L., Kondoh Т., Kimura M. Postsynaptic nicotinic ACh receptor-opereted Ca transients with neostigmine in phrenic nerve-diaphragm muscles of mice. Brain Res. 507 (2): 309-311. 1990.

254. Kugelberg E., Lindegren B. Transmission and nontraction fatigue of rat motor units in relation to succinate dehydrogenase activity of motor unit fibers. J. Physiol. (London). 288: 285 300. 1979.

255. Kuna S., Т., Smickley J. S., Vanoye C. R. Respiratory-related pharyngeal constrictor muscle activity in normal human adults. Am. J. Respir. Crit. Care Med. 155: 1991 1999. 1997.

256. Kuna, S. T. Inhibition of inspiratory upper airway motoneuron activity by phasic volume feedback. J. Appl. Physiol. 60: 1373-1379. 1986.

257. Landaw B. R., Akert., Roberts T. S. Studies of the innervation of the diaphragm. J. Сотр. Neurol. 119: 1 10. 1962.

258. Larson J. L., Covey M. K., Corbridge S. Inspiratory muscle strength in chronic obstructive pulmonary disease. AACN Clin. Issues. 13 (2): 320 325. 2002.

259. Lavietes M. H., Sanchez C. W., Tiersky L. A., Cherniack N. S., Natelson B.H. Psychological profile and ventilatory response to inspiratory resistive loading. Am. J. Respir. Crit. Care. Med. 161 (3 Pt 1): 737 744. 2000.

260. Leith D. E., Bradley M. Ventilatory muscle strength and endurance training. J. Appl. Physiol. 41 (3): 508 516. 1976.

261. Lindstrom L., Magnusson R., Petersen I. Muscular fatigue and action potential conduction velocity changes studied with frequency analysis of EMG signals. Electromyig. Clin. Neurophysiol. 10:341 356. 1970.

262. Lieberman D. A., Faulkner J. A., Craig А. В., Maxwell L. C. Performance and histochemical composition of guinea pig and human diaphragm. J. Appl. Physiol. 34 (1):233 237. 1973.

263. Lippold O. G. J; Redfearn J. W. Т., Vuco J. The electromyography of fatigue. Ergonomics. 3: 121 131. 1960.

264. Lipski J., Kubin L., Jodkowski J. Synaptic action of Rp neurons on phrenic motoneurons studied with spike triggered averaging. Brane Res. 288: 105 -109. 1983.

265. Long S., Duffin J. The neuronal determinants of respiratory rhythm. Prog. Neurobiol. 27: 101 182. 1986.

266. Loring S. H., Mead J. Action of the diaphragm on the rib cage interred from a force-balance analysis. J. Appl. Physiol. 53 (3): 756 760. 1982.

267. Lourenco R. V., Cherniack N. S., Malm J. R., Fichman A. P. Nervous output from the respiratory center during obstructed breathing. J. Appl. Physiol. 21 (3): 527 533. 1966.

268. Luchsinger R., Arnold G. F. Voice speech - language. In: Wadsworth. Belmont, 1965. 449 - 465.

269. Lugaresi, E., Coccagna, G., Mantovani, M., Cirignotta, F., Amrrosetto, F. & Bataric, P. Hypersomnia with periodic breathing: periodic apnoea and alveolar hypoventilation during sleep. Bull Physiol Pathol Respir 8: 11031113, 1972.

270. Lunteren E. van. Respiratory muscle coordination. J. Lab. Clin. Med. 112 (3): 285 300. 1988.

271. Lunteren E. van., Dick D. E. Intrinsic properties of pharingeal and diaphragmatic respiratory motoneurons and muscles. J. Apll. Physiol. 73 (3): 787-800. 1992.

272. Lunteren E. K. van., Dick Т. E. Motor unit regulation of mammalian pharyngeal dilator muscle activity. J. Clin. Invest. 84: 577 585. 1989.

273. Lunteren E. van., Manubay P. Contractile properties of feline genioglossus, sternohyoid, and sternothyroid muscles. J. Apll. Physiol. 72: 1010 1015. 1992.

274. Lunteren E. K. van., Salomone R. J., Manubay P. Supinski G. S., Dick T. Contractile and endurance properties of geniohyoid and diaphragm muscles. J. Apll. Physiol. 69: 1992-1997. 1990.

275. Lunteren E. K. van., van de Graaff W. В., Parker D. M., Mitra J., Haxhiu

276. M. A., Strohl К. P., and Cherniack N. S. Phasic volume-related feedback on upper airway muscle activity J. Appl. Physiol.: Respirat. Environ. Exercise Physiol. 56 (3): 730 -736. 1984 (b).

277. Luttgau H. C. The effect of matabolic inhibitors on the fatigue of the action potential in single muscle fibre. J. Physiol. (London). 178 (1): 45 67. 1965.

278. Macklem P. T. Perspective: The Respiratory Muscle. Chest. 85 (4): 60—62. Suppl. 1984.

279. Macklem P. Т., Macklem D. M., De Troyer A. A model of inspiratory muscle mechanics. J. Appl. Physiol. 55 (3): 547 557. 1983.

280. Macklem P. Т., Roussos C. Respiratory muscle fatigue: a cause of respiratory failure. Clin. Sci. 53 (3): 419 422. 1977.

281. Macron J. M., Marlot D. Effects of stimulation of phrenic afferent fibers on medullary respiratory neurons in cat. Neurosci. Let. 63 (3): 231 236. 1986.

282. Manabe M., EzureK. Decrementing expiratory neurons of the Botzinger complex. Brain Res. 72: 150- 158. 1988.

283. Marchand E., Decramer M. Respiratory muscle function and drive in chronic obstructive pulmonary disease. Clin. Chest. Med. 21 (4): 679 692. 2000.

284. Marlot D., Macron J. M., Duron B. Effects of ipsilateral and contrlateral cervical phrenic afferents stimulation on phrenic motor unit activity in the cat. Brain Res. 450 (1-2): 373 377. 1988.

285. Marsden C. D., Meadows S. C., Merton P. A. Isolated single motor units in human muscle and their rates of discharge during maximum voluntary effort. J. Physiol. (London). 217: 12 13 P. 1971.

286. Marshall R. Relationships between stimulus and work of breathing at different lung volumes. J. Appl. Physiol. 17 (3): 917 921.1962.

287. Martin,R. J., E. van Lunteren, M. A. Haxhiu, and W. A. Carlo. Upper airway muscle and diaphragm responses to hypoxia in the piglet. J. Appl. Physiol. 68(2): 672 677. 1990.

288. Mateika, J. H. & Fregozi, R. F. Long-term facilitation of upper airway muscle activities in vagotomized and vagally intact cats. J Appl Physiol 82:419.425, 1997.

289. Mathew О. P. Upper airway negative-pressure effects on respiratory activity• of upper airway muscles. J. Appl. Physiol. 56: 500 505, 1984.

290. Mathew P. O., Abu-Osba Y. K., Thach В. T. Genioglossus muscle responses to upper airway pressure changes: afferent pathways. J. Appl. Physiol. 52: 445 450, 1982 (a),

291. Mathew P. O., Abu-Osba Y. K., Thach В. T. Influence of upper airway pressure changes on geniolossus muscle respiratory activity. J. Appl. Physiol. 52: 438 444. 1982 (b).

292. McClelland A. R., Sproule B. J., Lynne-Davies P. Functional importance ofthe Breuer-Hering reflex. Resp. Physiol. 15: 125 139. 1972.

293. McCully К. K., Faulkner J. A. Length-tension relationship of mammalian diaphragm muscle. J. Appl. Physiol. 54 (6): 1681 1686. 1983.

294. McEvoy R. D., Popovic R. M., Saunders N. A., White D. P. Effect of sustained and repetitive isocapnic hypoxia on ventilation and genioglossal andIfc, diaphragmatic EMGs. J. Appl. Physiol. 81(2): 866 875,1996.

295. McKenzie D. K., Gandevia S. C. Resistance to fatigue human inspiratory muscles. Proc. Austral. Physiol. Pharmacol. Soc. 13 (1): 4. 1982.

296. Mead J. Functional significance of the area of apposition of diaphragm to rib cage. Amer. Rev. Respir. Dis. 119 (2): 31 32. 1979.

297. Mead J. Responses to loaded breathing. A critique and synthesis. Bull. Eur. Physiopathol. Respir. 15: 61 71. 1979.

298. Merril E. G. The lateral respiratory neurons of the medulla: their associations with nucleus ambiguus, nucleus retroambigualis, the spinal accesory nucleus and the spinal cord. Bran Res. 24: 11 28. 1970.

299. Merril E. G. Where are the real respiratory neurons? Fed. Prog. 40: 2389 -2394. 1981.

300. Merton P. A. Voluntary strength and fatigue. J. Physiol. (London). 13: 553 -> 564. 1954.

301. Merton P. A., Hill D. K., Morton H. B. Indirect and direct stimulation of fatigued human muscle. Human Muscle Fatigue: Physiological Mechanisms.1.ndin, 1981. P. 120- 126.

302. Mezzanotte W. S., Tangel D. J., White D. P. Mechanisms of control of alae * nasi muscle activity. J. Appl. Physiol. 72(3): 925 933, 1992.

303. Mier-Jedrzejowics A., Green M. Respiratory muscle weakness associated with cerebellar atrophy. Amer. Rev. Respir. Dis. 137 (3): 673 677. 1988.

304. Mifflin S. W. Intensity and frequency dependence of laryngeal afferent inputs to respiratory hypoglossal motoneurons. J. Appl. Physiol. 83 (6): 1890 1899.1997.

305. Mifflin S. W. Arterial chemoreceptor input to respiratory hypoglossal motoneurons. J. Appl. Physiol. 69(2): 700 709,1990.

306. Milic-Emili J., Mead S., TurnerS. M., Glaser E.M. Improved technique for estimating pleural pressure from esophageal balloons. J. Appl. Physiol. 19 (1): 207-211.1964.

307. Milic-Emili J., Tyler J. M. Relationship between PAC02 and respiratorywork during external resistance breathing in man. Ann. N. Y Acad. Sci. 109: к 908-914,1963.

308. Milic-Emili J., Zin W. A. Breathing responses to imposed mechanical loads. In.: Handbook of Physiology. The respiratory system, 1986. Vol.2, Part 2. P. 751-769.

309. Miller A. D., Ezure K., Suzuki I. Control of abdominal muscles by brain stem respiratory neurons in the cat. Neurophysiol. 54: 155 167. 1985.

310. Miller C., Hoffman A. M., Hunter J. Thoracoabdominal asynchrony failed to grade obstructions in foals. J. Appl. Physiol. 88 (6): 2081 2087. 2000.

311. Mitra J., Cherniack N. S. The effects of hypercapnia and hypoxia on single hypoglossal nerve fiber activity. Respir. Physiol. 54: 55 66,1983.

312. Mitra J., Cherniack N. S. The effects of hypercapnia and hypoxia on single hypoglossal nerve fiber activity. Respir. Physiol. 54: 55 66. 1983.

313. Molenaar P. С., Oen B. S., Polak R. L., Van der Laaken A- L. Surplus acetylcholine and acetylcholine release in the rat diaphragm. J. Physiol. (Gr. Brit.). 385: 147—167. 1987.

314. Monohar M. Vasodilator reserve in respiratory muscles during maximal exertion on pones. J. Appl. Physiol. 60 (5): 1571 1577. 1986.

315. Morikawa S., Safar P., DeCarlo J. Influence of the head-jaw position upon upper airway patency. Anesthesiology. 22: 265 270. 1961.

316. Mosfeldt L. M., Rekling J. C. Electrophysiological properties of hypoglossal motoneurons of guinea-pigs studied in vitro. Neuroscience. 30: 619-637. 1989.

317. Moss I. R., Sugafinan ir M., Goode D. L. Endogenous opioid effect on breathing during normoxia and hypoxia in developing swine. Biol. Neonate.52 (6): 337 346. 1987.

318. Moxham J., Edwards R. H. Т., Aubier M. et al. Changes in EMG power spectrum (high-to-low ratio) with force fatigue in humans. J. Appl. Physiol.53 (4): 1094 1099. 1982.

319. Muller N., Julston K, Cade D. et al. Diaphragmatic muscle fatigue in the newborn. J. Appl. Physiol. 46 (2): 688 695. 1979.

320. Murakami Y., Kirchner J. A. Mechanical and physiological properties of reflex laryngeal closure. Ann. Otol. 81 (1): 59-71. 1972.

321. Nakamura Y; Scwartz S. The influence of hydrogen ion concentration on calcium binding and release by skeletal muscle sarcoplantic reticulum. J. Gen. Physiol. 59: 22 32. 1972.

322. Nassar-Gentina V., Passonneau J. V. Vergata J. L., Rappoport S. I. Metabolic correlates of fatigue and of recovery from fatigue in singl frog muscle fibers. J. Cen. Physiol. 72: 593 606. 1978.

323. Negus V. E. Protection of the respiratory tract. Brit. Med. J. 5254: 723 -728. 1961.

324. Neubauer J. A., Posner M. A., Santiago Т. V., Edelman N. H. Naloxone reduces ventilatory depression of brain hypoxia. J. Appl. Physiol. 63 (2): 699 706. 1987.

325. Newson-Davis D. J., Sears T. A. The proprioceptive reflex control of the intercostal muscles during their voluntary activation. J Physiol. (Londin). 209 (3): 711-738. 1970.

326. Respiration, 1964. Vol. 1. P. 463-476. 346,Otis А. В., Fenn W. O., Rahn H. Mechanics of breathing in man. J. Appl. Physiol. 2: 592 607. 1950/

327. Paintal A. S. The responses of chemoreceptors at reduced temperatures. J. Physiol. (London). 217: 1 18. 1971.

328. Palacek F., Control of breathing in diseases of the respiratory system. Inter. Rev. of Physiol. Respiratory Physiology П. Baltimore, 1977. Vol. 14. P. 255

329. Patterson J. R., Grabois M. Locked-in syndrome:A review of 139 cases. Stroke. 17:758 764. 1986.

330. Pengelly L. D., Alderson A. M., Milic-Emili J. Mechanics of the diaphragm. J. Appl. Physiol. 30: 797 805. 1971.

331. Pardy R. L., Bye P. T. P. Diaphragmatic fatigue in normoxia and hyperoxia. J. Appl. Physiol. 58 (3): 738 742. 1985.

332. Peter J. В., Barnard R. J., Edgerton V. R., Gillespie C. A., Stempel К. E. Mrtabolic profiles of three fiber types of skeletal muscle in guinea pigs and rabbits. Biochemestry. 11: 2627-2633. 1972.

333. PetrozzinoJ. J., Scardella А. Т., Edelman N. H., Santiago Т. V. Respiratory muscle acidosis stimulates endogenous opioids during inspiratory loading. Am. Rev. Respir. Dis. 147: 607 615. 1993.

334. Phillipson E. A., Kozar L. F., Murphy E. Respiratory load compensation in awake and sleeping dogs. J Appl. Physiol. 40: 895 902. 1976.л

335. Phrazier, D.T., Revelette, R.W. Role of phrenic nerve afferents in the control of breathing. J Appl. Physiol. 70: 419 496. 1991.

336. Pierce R. J., Worsnop C. J. Upper airway function and dysfunction in respiration. Clin. Exp. Pharmacol, and Physiol. 26 (1): 1 10. 1999.

337. Pierce J. D., Clancy R. L., Smith-Blair N., Kraft R. Treatment and prevention of diaphragm fatigue using low-dose dopamine. Biol. Res. Nurs. 3 (3): 140 9. 2002.

338. Pillar G., Fogel R. В., Malhotra A., Beauregard J., Edwards J. K., Shea S. A., White D. P. Genioglossal inspiratory activation: central respiratory and mechanoreceptive influences. Respir. Physiol. 127(1):23 38, 2001.

339. Pillar G., Malhotra A., Fogel R., Beauregard J., Schnall R., White D. P. Airway mechanics and ventilation in response to resistive loading during sleep: influence of gender. Am. J. Respir. Crit. Care Med. 162 (5): 1627 -1632. 2000.

340. Polacheck J., Strong R., Arens J., Davies C., Metcalf I., Younes M. Phasic vagal influence on inspiratory motor output in anesthetized human subjects. J.

341. Appl. Physiol. 49: 609 619. 1980.

342. Popovic R. M., White D. P. Influence of gender on waking genioglossalelectromyogram and upper airway resistence. Am. J. Respir. Crit. Care Med.152: 725-731. 1995.

343. Praud J-P., Canet E., Bureau M. A. Chemorecfptor and vagal influences on thyroarytenoid muscle activity in awake lambs during hypoxia. J. Appl. Physiol. 72(3): 962 969, 1992.

344. Ramirez-Sarmiento A., Orozco-Levi M., Barreiro E., Mendez R., Ferrer A., Broquetas J., Gea J. Expiratory muscle endurance in chronic obstructive pulmonary disease. Thorax. 57 (2): 132-6. 2002.

345. Raper A. J., Thompson W. Т., Shapiro J. W., Patterson J. Scalene and sternomastoid muscle function. J. Appl. Physiol. 21 (2): 497 502. 1966.

346. Redline S., Strohl K. P. Influence of upper airway sensory receptors on respiratory muscle activation in humans. J. Appl. Physiol. 63(1): 368 374, 1987.

347. Remmers, J. E. Extra- segmental reflexes derived from intercostal afferents:phrenic and laryngeal responses. J. Physiol. (London). 233: 45 62. 1973.

348. Remmers, J. E., de Groot, W. J., Sauerland, E. K. & Anch, A. M. Pathogenesis of upper airway occlusion during sleep. J. Appl. Physiol: Respirat. Environ. Exercise Physiol. 44: 931 938, 1978.

349. Richter D. W. Generation and maintenance of the respiratory rhythm. J. Exp. Biol. 100:93 107. 1982.

350. Richter D. W. Rhythmogenesis of respiratory movements. In.: Central control of the autonomic nervous system. Harwood Academic Publ. GmbH. 1992: 1-30.

351. Riley D. A., Berger A. J. A regional histochemical and electromyographic analysis of the cat respiratory diaphragm. Exp. Neurol. 66: 636 649. 1979.

352. Ritchie J. M. The relation between force and velocity of shortening in ratmuscle. J. Physiol. (London). 123: 633 639. 1954.

353. Road J. D., Burgess K. R., Whitelav W. A. Diaphragm function and respiratory response after upper abdominal surgery in dog. J. Appl. Physiol.57(2): 576-582. 1984.

354. Road J. D., Newmans D., Derenne J. Ph. In vivo length-force relationship of canine diaphragm. J. Appl. Physiol. 60 (1): 63 70. 1986.

355. Road J. D., WestN. H., van Vliet B. N. Ventilatory effects of stimulation of phrenic afferents. J. Appl. Physiol. 63 (3): 1063 1069. 1987.

356. Robertson С. H., Pagel M. A., Johnson R. L. The distribution of blood flow, oxygen consumption and work output among respiratory muscles during unobstructed hyperventilation. J. Clin. Invest. 59 (1): 43 50. 1977 a.

357. Rochester D. F. Respiratory muscle function in health. Heart Lung. 13 (14): 349 354. 1984.

358. Rochester D. F. Respiratory effects of respiratory muscle weakness and atrophy. Amer. Rev. Respir. Dis. 134 (5): 1083 1086. 1986.

359. Rochester D. F. The diaphragm: contractile properties and fatigue. J. Clin. Invest. 75 (5): 1397 1402. 1985.

360. Rochester D. F., Briscoe A. M. Metabolism of the working diaphragm. Amer. Rev. Respir. Disease. 119 (2), Pt2: 101 106. 1979.

361. Rohrer R. Physiologie der Atem Bewegung. In: Handbuch der Normalen und Pathologischen Physiologie. Vol.2. Berlin, 1925. P. 101 127.

362. Rossing Т. H., Shannon K., Miller M. Effect of milrinone on contractility of the rat diaphragm in vitro. Amer. Rev. Respir. Dis. 136 (4): 814 844.1987.

363. Rothstein R. J., Narce S. L., deBerry-Borowiecki В., Blanks R. H. I. Respiratory related activity of upper airway muscles in anesthetized rabbit. J. Apll. Physiol. 55 (6): 1830 - 1836. 1983.

364. Roussos C. Function and fatigue of respiratory muscles. Chest. 88 (2): 124 -131 Suppl. 1985.

365. Roussos C., Aubier M. Respiratory muscle fatigue. Respir. Proc. 28th Int. Congr. Physiol. Sci. Budapest; Oxford: 103 110. 1981.

366. Roussos С., Macklem P. Т. Diaphragmatic fatigue in man. J. Appl. Physiol. 43 (1): 189 197. 1977.

367. Roussos C., Macklem P. T. Inspiratory muscle fatigue. Handbook of physiology. The respiratory system. 3: 511—527. 1986.

368. Ruggles T. N., Lavietes M. H., Miller M. Effect of phenformin on the elevated blood lactic produced by hypoxia in normal and diabetic rats. ann. N. Y. Acad. Sci. 148:662 670. 1968.

369. Safar P., Escarraga L.S., Chang F. Upper airway obstruction in the unconscious patient. J. Appl. Physiol. 14: 760 764, 1959.

370. Sant'Ambrogio G., Frazier D. Т., Wilson M. F., Agostoni E. Motor innervation and pattern of activity of cat diaphragm. J. Appl. Physiol. 18 (1): 43 46. 1963.

371. Sasaki H., Otake K., Mannen H., Ezure K., Manabe M. Morphology of augmenting inspiratory neurons of the ventral respiratory group in the cat. J. Сотр. Neurol. 282: 157 168. 1989.

372. Sauerland E. K, Harper R. M. The human tongue during sleep: electomyographic activity of genioglossus muscle. Exp. Neurol. 51: 160 -170. 1976.

373. Sauerland E. K., Mitchell S. P. Electromyographic activity of intrinsic and extrinsic muscles of the human tongue. Texas Rep. Biol. Med. 33 (3): 445455, 1975.

374. Scardella А. Т., Krawciw J. J., Petrozzino M. A., Santiago Т. V., Edelman N. H. Strength and endurance characteristics of the normal human genioglossus. Am. Rev. Respir. Dis. 148: 179 184. 1993.

375. Scardella А. Т., Parisi R. A., Phair D. K., Santiago Т. V., Edelman N. H.

376. The role of endogenous opioids in the ventilatory response to acute flow resistive loads. Amer. Rev. Respir. Disease. 133 (1): 26-31. 1986.

377. Scarf, S.M., Feldman, N.T., Goldman, M.D., Haut, H.Z., Bruce, E. & Ingram, R.H. Vocal cord closure: a cause of upper airway obstruction during controlled ventilation. Am. Rev. Respir. Dis. 117, 391 397, 1978.

378. Schnader J., Howell S., Fitzgerald R., Roussos C. Interaction of fatigue and hypercapnia in the canine diaphragm. J. Appl. Physiol. 63 (4): 1636 1643. 1988.

379. Schwarzacher S. W., Smith J. C., Richter D. W. Pre-Botzinger complex in the cat. J. Neurophysiol. 73: 1452 1461. 1995.

380. Schweitzer T. W., Fitzgerajd J. W., Bowden J. A., Lynne P. Spectral analysis of human inspiratory di8aphragmatic electomyograms. J. Appl. Physiol. 46(1): 152-165. 1979.

381. Schwieler G. H. Respiratory regulation during postnatal development in cats and rabbits and some of its morphologic substrate. Acta Physiol. Scand. Suppl. 304 (1): 1 123. 1968.

382. Sears T. A. Efferent discharges in alpha and fusimotor fibres of intercostal nerves of the cat. J. Physiol. (London). 174: 295 315. 1964.

383. Seow C. Y., Stephens N. L. Fatigue of mouse diaphragm muscle in isometric and isotonic contractions. J. Appl. Physiol. 64 (6): 2388 2393. 1988.

384. ShannonR., Zechman F.W. The reflex and mechanical response of the inspiratory muscles to an increased airflow resistance. Respir. Physiol. 16(1): 51-69, 1972.

385. Shannon R., Zechman F. W. The reflex and mechanical response of the inspiratory muscles to an increased airflow resistance. Respir. Physiol. 16 (1): 51-69. 1972.

386. Shannon R., Zechman F. W., Frazier D. T. First breath response of medullary inspiratory neurons to the mechanical loading of inspiration. Respir. Physiol. 16 (1): 70 78. 1972.

387. Sharp J. T. Respiratory muscle: a review of old and newer concepts. Lung.157(4): 185-199. 1980.

388. Sharp J. Т. Therapeutic consideration in respiratory muscle function. Chest. 88(2): 118- 123. 1985.

389. Shea S. A., Akahoshi Т., Edwards J. K., White D. P. Influence of chemoreceptor ctimuli on genioglossal response to negative pressure in humans. Am. J. Respir. Crit. Care Med. 162: 559 -565, 2000.

390. Sheel A.W. Respiratory muscle training in healthy individuals: physiological rationale and implications for exercise performance. Sports Med. 32 (9): 567-81.2002.

391. Smith J., Bellemare F. Effect of lung volume on in vivo contraction characteristics of human diaphragm. J. Apll. Physiol. 62 (5): 1893 1900. 1987.

392. Smith J. C., Ellenberger H. H., Ballanyi K., Richter D. W., Feldman J. L. Pre-Botzinger complex: a brainstem region that may generate respiratory rhythm in mammals. Science. 254: 726 729. 1991.

393. Smith-Blair N. Mechanisms of diaphragm fatigue. AACN Clin. Issues 13 (2): 307 19. 2002.

394. Spann R. W., Hyatt R. E. Factors affecting upper airways resistance in conscious man. J. Apll. Physiol. 31:708 712. 1971.

395. Stein J. F., Widdicombe J. G. The interaction of chemo- and mechanoreceptor signals in the control of airway calibre. Resp. Physiol. 25: 363 376. 1975.

396. Strohl K. P. Control of the upper airway in sleep. In.: EdelmanN. H., Santiago Т. V. (eds). Breathing Disordes of Sleep. New York. 1986; 115 -137., 1986.

397. Strohl K. P., and Cherniack N. S. Phasic volume-related feedback on upperairway muscle activity J. Appl. Physiol.: Respirat. Environ. Exercise Physiol. 56(3): 730-736, 1984.

398. Strohl, K.P., Hensley M.H., Hallett M., Saunders N. A., Ingram R. H. Activation of upper airway muscles before onset of inspiration in normal humans. J. Appl. Physiol: Respirat. Environ. Exercise Physiol. 49: 638 642, 1980.

399. Strohl, K.P., Saunders, N.A., Feldman, N.T. & Hallett, M. Obstructive sleep apnea in family members. N Engl J Med 299, 969 973, 1978.

400. Tangel D. J., Mezzanotte W. S., White D. P. The influence of sleep on tensor palatini EMG and upper airway resistance in normal subjects. J. Apll. Physiol. 70: 2574 2581. 1991.

401. Taylor A. The contribution of the intercostal muscles to the effort of respiration in man. J. Physiol. (London). 151: 390 402. 1960.

402. Tenney S. M., Reese R. E. The ability to sustain great breathing efforts. Respir. Physiol.5: 187-201. 1968.

403. Tobin M. J., Perez W., Guenther S. M., et al., Does rib cage abdominal paradox signify respiratory muscle fatigue? J. Apll. Physiol. 63 (2): 851 -860. 1987.

404. Tun Y., Hida W., Okabe S., Kikuchi Y., Kurosawa H., Tabata M., Shirato K. Inspiratory effort sensation to added resistive loading in patients with obstructive sleep apnea. Chest. 118 (5): 1332 1338. 2000.

405. Tzelepis G. E., McCool F. D., friedman J. H., et al. Respiratory muscle dysfunction in Parkinson's Disease. Am. Rev. Respir. Dis. 138: 266 271, 1988.

406. Vianna L. G., Kouloures N., Sawicka L. Effect of acute hypercapnia on skeletal muscle fatigue in man. Bull, eur.physiopathol. respir. 23 (4): 355S/ 1987.

407. Viana F., Gibbs L., Beroer A. J. Doubl- and triple-labeling of functionally characterized central neurons projecting to peripheral targets studied in vitro. Neuroscience. 38: 829 841. 1990.

408. Viires N., Sillye G., Aubier M., Rassidakis A., Roussos C. Regional bloodflow distribution in dog during induced hypotension and low cardiac output. J. Clin. Invest. 72: 935 947.1983.

409. Vigreux В., Cnockaert J. C., Pertuzon E. Effects of fatigue on the series elastic companent of human muscle. Eur. J. Apll. Physiol, and Occup. Physiol. 45(1): 11-17.1980.

410. Viljanen A. A. Coordination of neuromuscular efferent systems in ventilation. In.: Ventilatory and phonatory control systems. London, 1974. P. 110-122.

411. Watchko J. E., Standaer T. A., Mayock D. E., Twiggs G., Woodrum D. E. Ventilatory failure during loaded breathing: The role of central nerve drive. J. Apll. Physiol. 65 (1): 249 255.1988.

412. Weiner D., Mitra J., Salamon J., Cherniak N. S. Effect of chemical stimuli on nerves supplying upper airway muscles. J. Appl. Physiol.: Respirat. Environ. Exercise Physiol. 52: 530 536. 1982.

413. Widdicombe, J.G. Regulation of tracheobronchial smooth muscle. Physiol. Rev. 43(1): 1-37. 1963.

414. Widdicombe, J.G. Pulmonary and respiratory tract receptors. J Exp Biol 100:41-57, 1982.

415. Wiley R. L., Zechman F. W. Initial response to added viscous resistance to inspiration in dogs. J. Apll. Physiol. 20 (1): 161 163. 1965.

416. Wiley R. L., Zechman F. W. Transient respiratory responses to step changes in airflow resistance in anesthetized cats. Respir. Physiol. 6: 105 112, 1968. ,

417. Wilkie D. Shortage of chemical fael as a cause of fatigue. In.: Human Muscle Fatigue: Physiological Mechanisms. London, 1981. P. 102 114.

418. Wilson D., Depression, facilitation and mobilization of transmitter at the rat diaphragm neuromuscular junction. Amer. J. Physiol. 237: 31-87. 1979.

419. Withington-Wray D. J., Mifflin S. W., Spyer K.M. Intracellular analysis ofrespiratory-modulated hypoglossal motoneurons in the cat. Neuroscience 25: 1041 -1051, 1988.

420. Yanos J., Keamy M. F., Leisk L., Hall J. В., Walley K. R., Wood L. The mechanism of respiratory arrest in inspiratory loading and hypoxemia. Am. Rev. Respir. dis. 141: 933 937. 1990.

421. Yarom R., Sacher U., Havivi Y., Peled J., Wexler M. R. Myofibers in tongues of Doun's syndrome. J. Neurol. Sci. 73:279 287. 1986.

422. Yasargil G. M. Proprioceptiv Afferensen in N. prenicus der Katz. Helv. Physiol. Acta. 20: 39 58. 1962.

423. Younes M. Mechanisms of respiratory load compensation. In: J. Dempsey, A. Pack (ed) Regulation of Breathing. Lung Biology in Health and Disease, New York, Marcel Dekker. 79: 867-822, 1994 (1995).

424. Younes M., Arkinstall W., Millic-Emili J. Mecanism of rapid ventilatory compensation to added elastic loads in cats. J. Apll. Physiol. 35 (4): 443 -453. 1973.

425. Zechman F. W., Frasier D. Т., Lally D. A. Respiratory volume-time relationship during resistive loading in the cat. J. Apll. Physiol. 40 (2): 177 -183. 1976.

426. Список обозначений и сокращений, используемых в работе

427. Обозначение Название параметра

428. ВРГ вентральная респираторная группад диафрагмадн диафрагм альный нерв

429. ДРГ дорсальная респираторная группа1. MP межреберные мышцыпя подбородочно-язычная мьппца

430. CP саркоплазматический ретикулум1. ЭМГ электромиограммаэнг электронейрограммаc(w) мощность спектральной плотности

431. Ед пиковая величина интегрированной активности диафрагмы

432. Едн пиковая величина интегрированной активностидиафрагмального нерва

433. Емр пиковая величина интегрированной активности межреберныхмышц

434. Епя пиковая величина интегрированной активностиподбородочно-язычной мышцыf частота дыхательных цикловfc центроидная частота1. NPA параамбигуальное ядро

435. NRA ретроамбигуальное ядро1. NRF ретрофациальное ядро

436. Pa02 парциальное давление кислорода в альвеолярном воздухе

437. PaC02 парциальное давление углекислого газа в альвеолярномвоздухе

438. Pet02 парциальное давление кислорода в конечной порциивыдыхаемого воздуха

439. PetC02 парциальное давление углекислого газа в конечной порциивыдыхаемого воздуха

440. Pab абдоминальное давление

441. Pdi трансдиафрагмальное давление

442. Pdimax максимальное трансдиафрагмальное давление1. Pes пищеводное давление1. Pg гастральное давление1. Ppl плевральное давление1. Ro свободное дыхание

443. Ri,R2, R3 легкая, умеренная, тяжелая инспираторная резистивнаянагрузка

444. Rmax максимальная механическая нагрузка

445. Rnel неэластическое (аэродинамическое) сопротивлениедыхательных путей

446. TE продолжительность выдоха

447. Ti продолжительность вдоха

448. Тт общая продолжительность дыхательного циклаттл индекс время-напряжение

449. VE минутная вентиляция легких

450. Vi скорость инспираторного потока

451. Vimax максимальная скорость инспираторного потока1. VT дыхательный объем