Значение нейромедиаторов шунта ГАМК в центральной регуляции дыхания тема диссертации и автореферата по ВАК РФ 14.00.16, кандидат биологических наук Тарасова, Надежда Николаевна

• Тарасова, Надежда Николаевна
• кандидат биологических наук
• 2005

Оглавление диссертации кандидат биологических наук Тарасова, Надежда Николаевна

ВВЕДЕНИЕ

Глава! ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ

1.1. Функциональная организация центрального регулятора 11 дыхания

1.1.1. Автогенератор дыхательного ритма

1.1.2. Хеморецепторный контур регуляции

1.1.3. Механорецепторный контур регуляции

1.2. Активация шунта ГАМК как следствие гипоксического 16 метаболизма мозга

1.3. Нейромедиаторная организация центрального 18 регулятора дыхания

1.3.1. Значение глутаматергической системы в регуляции 19 дыхания

1.3.2. Значение ГОМКергической системы в регуляции 25 дыхания

1.3.3. Значение ГАМКергической системы в регуляции 28 дыхания

Глава 2. МЕТОДИКА ИССЛЕДОВАНИЙ

РЕЗУЛЬТАТЫ СОБСТВЕННЫХ ИССЛЕДОВАНИЙ

Глава 3. ВЛИЯНИЕ ГЛУТАМАТА НА ДЫХАНИЕ И СИСТЕМНУЮ

ГЕМОДИНАМИКУ

3.1. Влияние блокатора NMDA-рецепторов МК-801 на 41 дыхание и гемодинамику

3.2. Функциональное состояние хеморецепторного контура 45 регуляции

3.3. Функциональное состояние механорецепторного 54 контура регуляции

3.4. Участие NMDA-рецепторов в возникновении гаспинга

3.5. Совместное воздействие ГОМКергической и 60 глутаматергической систем на дыхание и гемодинамику

Глава 4. ВЛИЯНИЕ ФЕНИБУТА НА ДЫХАНИЕ И СИСТЕМНУЮ

ГЕМОДИНАМИКУ

4.1. Влияние ГАМК-агониста фенибута на дыхание и 65 гемодинамику

4.2. Функциональное состояние хеморецепторного контура 69 регуляции

4.3. Функциональное состояние механорецепторного 75 контура регуляции

4.4. Участие ГАМКергической системы в осуществлении 78 рефлекса Бецольда-Яриша

Глава 5, ВЛИЯНИЕ ОКСИБУТИРАТА НА ДЫХАНИЕ И СИСТЕМНУЮ

ГЕМОДИНАМИКУ

5.1. Влияние ГОМК-агониста оксибутирата на дыхание и 89 гемодинамику

5.2. Функциональное состояние хеморецепторного контура 93 регуляции

5.3. Функциональное состояние механорецепторного 101 контура регуляции

5.4. Роль опиоидергической системы в опосредовании 105 реакций дыхательной системы на введение оксибутирата

5.5. Участие ГОМКергической системы в осуществлении 113 рефлекса Бецольда-Яриша

Глава 6, ОБСУЖДЕНИЕ РЕЗУЛЬТАТОВ

ВЫВОДЫ

Введение диссертации (часть автореферата) на тему «Значение нейромедиаторов шунта ГАМК в центральной регуляции дыхания»

Проблема коррекции нарушений центральной регуляции дыхания, возникла уже очень давно. Впервые характерные нарушения дыхательного ритмогенеза описаны Чейном (Cheyne J., 1818) у больных с сердечной недостаточностью. Несмотря на столь давнее описание, до настоящего времени патофизиология не имеет не только общей теории патогенеза нарушений центральной регуляции дыхания, но патофизиологи даже не могут с удовлетворительной полнотой объяснить природу возникновения ни одного из описанных типов патологического дыхания.

Объективной причиной отсутствия существенного прогресса в изучении патогенетических механизмов патологических паттернов дыхания является отсутствие цельного представления о формировании нормального дыхательного ритма. На данный момент существует несколько концепций дыхательного ритмогенеза, каждая из которых имеет свои достоинства и недостатки. Изучение механизма ритмообразования тесно связано с исследованием организации дыхательного центра как регулятора внешнего дыхания.

Исследования центрального регулятора дыхания начались с момента открытия в XIX в. так называемого дыхательного центра, и первоначально уточнялась главным образом его локализация. Затем, после внедрения в середине XX в. в практику исследования микроэлектродной стереотаксической методики, проводили изучение разрядов различных типов так называемых дыхательных нейронов, однако, этого оказалось недостаточно для понимания механизмов дыхательного ритмогенеза. Поэтому в дальнейшем основные исследования были направлены на изучение взаимодействий между различными типами дыхательных нейронов, которые проводились с помощью морфологических, морфофизиологических и гистохимических методов. Эти опыты выявили широко распространенные перекрывающиеся связи среди различных дыхательных нейронов. Но и этого оказалось мало для формирования убедительной теории возникновения дыхательного ритма, поэтому следующим этапом исследований стало выяснение нейромедиаторной организации дыхательного центра. Проблема осложнялась тем, что в структурах дыхательного центра были обнаружены практически все известные к настоящему времени нейромедиаторы и нейромодуляторы (Mueller R.A. et al., 1982; Bianchi A.L. et al., 1995), причем некоторые из них локализуются совместно.

Взаимосвязаной с этой, и, в то же время самостоятельной, является проблема изучения изменений характера импульсного разряда, а также нейромедиаторных взаимодействий нейронов дыхательного центра в условиях патологии. При изучении содержания различных физиологически активных веществ в мозге при некоторых патологических состояниях было обнаружено, что при ишемии и гипоксии различной этиологии концентрация ГАМК и глутамата в тканевой жидкости и ликворе может резко увеличиваться (Wang X. et al., 2001; Гомазков О.А., 2004). Это является проявлением активации метаболических реакций шунта ГАМК, имеющих большое значение для энергетического обеспечения нейронов в экстремальных условиях. Поскольку ГОМК является метаболитом ГАМК, то можно полагать, что увеличение содержания. ГАМК и ГОМК в тканях происходит параллельно в одних и тех же условиях, например, таких как гипоксия (неспецифический фактор многих заболеваний) и ишемия. Изменение (повторяющееся и закономерное увеличение) содержания данных нейромедиаторов указывает на возможность участия ГАМК-, ГОМК-и глутаматергической систем в механизмах формирования центральных нарушений регуляции дыхания.

Для проверки степени участия перечисленных нейромедиаторов в возникновении ряда патологических паттернов дыхания, а также нарушений функционирования центральных механизмов регуляции дыхания и была проведена данная работа.

Актуальность настоящего исследования. Существует большая группа разнообразных заболеваний, которые при достижении критического уровня могут приводить к возникновению так называемых патологических типов дыхания, особенно часто проявляющихся во сне и при развитии коматозного состояния. К таким болезням относят диабет, расстройства системного и мозгового кровообращения, а также гипоксическую гипоксию, отравление цианидами, глубокий наркоз, менингит и энцефалит, которые к тому же нарушают кровоснабжение мозга. Поскольку патогенез указанных заболеваний весьма разнообразен, а патологических типов дыхания к настоящему времени известно около десяти, то анализ взаимосвязей между ними и механизмами развития нарушений регуляции центрального происхождения весьма затруднен. Согласно классическим представлениям предполагается тесная зависимость между локализацией очага повреждения в мозге и типом патологического процесса, с одной стороны, и характером формирующегося патологического дыхания - с другой. Однако ни в клинических наблюдениях, ни в экспериментальных исследованиях такой взаимосвязи обнаружить не удалось. Более того, сейчас накоплены данные, противоречащие наличию подобной взаимосвязи (Тараканов И.А., Сафонов В.А., 2003).

Существует другой подход к решению этой проблемы, разработанный в нашей лаборатории в форме нейрогуморальной концепции нарушений центральной регуляции дыхания (Тараканов И.А., Сафонов В.А., 2003). Она основана на базовых представлениях о структуре центрального регулятора дыхания и нейрогуморальных взаимодействиях разных нейронных группировок в деятельности автогенератора, хемо- и механорегуляторов в дыхательном центре. Суть этой концепции заключается в том, что в условиях патологии нарушается химический состав внеклеточной жидкости, окружающей дыхательные нейроны ствола мозга. Такое изменение состава ликвора может быть связано с нарушениями метаболизма всего организма, а также с метаболическими нарушениями при развитии патологических процессов в отдельных зонах мозга. Основным неспецифическим фактором многих патологических процессов является гипоксия, которая изменяет метаболизм нервной ткани. В типичных патологических условиях основное значение имеет активация реакций шунта ГАМК (или шунта Робертса) и нарастание в ликворе содержания глутамата, у-аминомасляной (ГАМК) и у-оксимасляной (ГОМК) кислот, которые, будучи нейромедиаторами и нейромодуляторами, оказывают выраженное влияние на деятельность нейронов, в том числе и дыхательных. Известно, что ГАМКергическая и ГОМКергическая системы обычно оказывают на нейроны угнетающее влияние, . а глутаматергическая - возбуждающее. Кроме того, ГАМК способна модулировать выделение глутамата из синаптических окончаний, а ГОМК обратимо образуется из ГАМК, что свидетельствует о сложных взаимодействиях метаболитов шунта ГАМК и их возможном влиянии на дыхательные нейроны.

Таким образом, актуальность настоящего исследования определяется, во-первых, высокой степенью вероятности участия глутамата, ГАМК и ГОМК в механизмах формирования патологических типов дыхания центрального происхождения и, во-вторых, важной ролью указанных медиаторов в регуляции функций центральной нервной системы и, тем самым, в раскрытии нейромедиаторной организации дыхательного центра.

Цель и задачи исследования. Основной целью данного исследования было изучение роли метаболитов шунта ГАМК в функционировании трех важнейших составляющих дыхательного центра - автогенератора дыхательного ритма, хемо- и механорегуляторов при введении агонистов и блокаторов указанных медиаторных систем и оценка возможностей участия этих медиаторных систем в формировании патологических типов дыхания центрального генеза.

Для достижения этой цели были поставлены следующие задачи:

1. Изучить участие глутаматных NMDA-, ГАМК- и ГОМК-рецепторов в функционировании автогенератора дыхательного ритма до и после введения соответственно МК-801, фенибута и оксибутирата.

2. Исследовать значимость указанных медиаторных систем в функционировании хеморецепторного контура регуляции дыхательной системы, определяющего ее реакции на избыток углекислого газа и недостаток кислорода.

3. Выяснить роль глутамат-, ГАМК- и ГОМКергической систем в осуществлении рефлексов, возникающих с механорецепторов легких и дыхательных путей.

Научная новизна исследования. Впервые проведено комплексное изучение влияния всех нейромедиаторов шунта ГАМК на центральную регуляцию дыхания и на формирование патологических типов дыхания.

Впервые показано, что фенибут, воздействуя на ГАМК-рецепторы, вызывает у крыс глубокие нарушения регуляции дыхания.

Установлено, что блокада глутаматергических NMDA-рецепторов препаратом МК-801 снижает чувствительность дыхательной системы и устойчивость организма к гипоксии.

Получены убедительные подтверждения того, что автогенератор дыхательного ритма способен функционировать в условиях значительного ослабления влияний с хемо- и механорецепторов дыхательной системы.

Теоретическая и практическая значимость. Результаты проведенного исследования способствуют дальнейшему развитию разработанной в нашей лаборатории концепции нейрогуморальной регуляции дыхания. Сведения о роли нейромедиаторов и нейромодуляторов шунта ГАМК, полученные в настоящем исследовании, важны для понимания механизмов возникновения патологических типов дыхания в условиях ишемии и гипоксии мозга. Данные результаты после дополнительных исследований могут быть использованы в клинике для своевременного распознавания и эффективной коррекции нарушений дыхательного ритма центрального генеза, возникающих у больных при ишемии и гипоксии мозга различной этиологии.

Основные положения, выносимые на защиту.

1. Блокада у крыс глутаматергических NMDA-рецепторов препаратом МК-801 приводит к нарушениям дыхательного ритма и снижению чувствительности дыхательной системы и устойчивости организма к гипоксиче.ской гипоксии.

2. Активация ГАМК-рецепторов фенибутом вызывает у крыс глубокие нарушения регуляции дыхания, включающие изменения работы генератора дыхательного ритма.

3. При стимуляции ГАМК-рецепторов происходит значительное угнетение (до полного исчезновения) чувствительности дыхательной системы к углекислому газу.

4. Инъекция животным оксибутирата приводит к возникновению периодического дыхания с задержками на выдохе.

Заключение диссертации по теме «Патологическая физиология», Тарасова, Надежда Николаевна

выводы

1. Нейромедиаторы шунта ГАМК такие как глутамат, ГАМК и ГОМК принимают активное участие в центральной регуляции дыхания: в функционировании автогенератора дыхательного ритма, хемо- и механорецепторного контуров регуляции.

2. Глутаматергические NMDA-рецепторы участвуют в работе автогенератора дыхательного ритма: их блокада препаратом МК-801 приводит к нарушениям дыхания - апнейстическому дыханию или к сдвоенным дыхательным движениям. После блокады NMDA-рецепторов, снижается чувствительность дыхательной системы и устойчивость организма к гипоксии, при этом не изменяются реакции дыхательной системы на гиперкапнию. Блокада NMDA-рецепторов существенно ослабляет также чувствительность нейронов дыхательного центра к импульсации от мехаиорецепторов легких и дыхательных путей. .

3. После активации ГАМК-рецепторов фенибутом происходит изменение характера дыхания в виде удлинения продолжительности вдоха, или возникает апнейстическое дыхание с задержками на вдохе. Это доказывает, что ГАМКергическая система участвует в работе автогенератора дыхательного ритма. При этом происходит перенастройка регуляции в хеморецепторном контуре таким образом, что дыхательная система утрачивает чувствительность к углекислому газу и единственным действующим регуляторным стимулом остается недостаток кислорода. Активация рецепторов ГАМКергической системы прерывает передачу к нейронам дыхательного центра информации от мехаиорецепторов легких и дыхательных путей, вызывая эффект «центральной ваготомии». ГАМК-рецепторы принимают заметное участие в деятельности механорецепторного контура регуляции.

4. Введение оксибутирата, активирующего ГОМКергическую систему, вызывает нарушение дыхательного ритма в форме периодического дыхания с задержками на выдохе, то есть изменяет функционирование автогенератора дыхательного ритма. Оксибутират блокирует чувствительность дыхательной системы к углекислому газу, не изменяя ее чувствительности к кислороду. Следовательно, ГОМКергическая система играет важную роль в деятельности хеморецепторного контура регуляции дыхания. При активации ГОМК-рецепторов отмечается заметная потеря чувствительности центрального регулятора дыхания к импульсации от механорецепторов легких и дыхательных путей. ГОМКергическая система участвует в модуляции афферентной информации, приходящей по блуждающим нервам.

5. Исчезновение обусловленного серотонином апноэ под действием оксибутирата или фенибута показывает, что ГОМКергическая и ГАМКергическая системы участвуют в регуляции вегетативных функций посредством рефлекса Бецольда-Яриша.

138

Список литературы диссертационного исследования кандидат биологических наук Тарасова, Надежда Николаевна, 2005 год

1. Абрамец И.И., Комиссаров И.В. Глутаматергические механизмы ишемических повреждений мозга, И Жури. АМН Украши.-2001.-Т.7.-№4.-С.613-633."

2. Александрии В.В., Тарасова Н.Н., Тараканов И.А. Влияние серотонина на дыхание, мозговой кровоток и артериальное давление у крыс. // Бюл. эксперим. биол. и /wed-2005.-T.139.-№1 .-С.72-76.

3. Болдырев А.А. Функциональное взаимодействие между глутаматными рецепторами разных классов. // Бюл. эксперим. биол. и мед.-2000,-Т.130.-№9.-С.244-251.

4. Бреслав И.С., Глебовский В.Д. Регуляция дыхания. //Л.: 1981.-280с.

5. Бреслав И.С., Жиронкин А.Г., Салазкин В.Н.,. Шмелева A.M. Математический анализ реакций дыхательной системы человека на гипоксию и гиперкапнию. // Физиол. Журн. СССР.-1972.-Т.58.-С.1749-1755.

6. Войнов В.А. Нейрофизиологические механизмы нарушений центральной регуляции дыхания. //Автореф. дисс. . докт. мед. наук.-М., 1987.-43с.

7. Гейманс К., Кордье Д. Дыхательный центр. // М. П.: Медгиз, 1940.-200с.

8. Гомазков О.А. Факторы химической регуляции при ишемических и нейродегенеративных заболеваниях мозга. // Нейротрофические факторы мозга. М.: 2004.-С.180-257.

9. Гусев Е.И., Бурд Г.С. Ламиктал в лечении больных эпилепсией. // М.: 1994.-62C.

10. Ю.Гусев Е.И., Скворцова В.И. Ишемия головного мозга. // М.: 2001.-226с.

11. И.Дамбинова С.А. Биохимия глутаматных рецепторов головного мозга. // Физиология и биохимия глутаматергических синапсов. Л.: 1989.-С.46-54.

12. Данилова Е.И., Графова В.Н., Островская Р.У., Решетняк В.К. Действие оксибутирата натрия при болевых синдромах. // Бюл. эксперим. биол. и мед.-1996.-Т.121.-№4.-С.395-398.

13. Инюшкин А.Н. Роль нейропептидов в бульбарных механизмах регуляции дыхания. // Автореф. дисс. . докт. биол. наук.-М., 1998.-44с.

14. Канунникова Н.П. Механизмы действия и роль гамма-оксимасляной кислоты (ГОМК) в мозге. // Нефохилшя.-1997.-Т.14.-№4.-С.344-354.

15. Крыжановский Г.Н., Тараканов И.А., Сафонов В.А. Участие ГАМКергической системы мозга в формировании дыхательного ритма. // Физиол. журн. им. Сеченова.-1993.-Т.79.-№11.-С.13-23.

16. Кудряшов И.Е. Глутаматергические ионотропные рецепторы и потенциал-зависимые дендритные каналы в гипокампе: их взаимодействие в пластических процессах. И Нейрохимия.-2003.-Т.20,-№2.-С.85-92.

17. Лукьянова Л.Д. Дизрегуляция аэробного энергетического обмена -типовой патологический процесс. // Дизрегуляционная патология. / Под ред. Крыжановского Г.Н. М.: Медицина, 2002.-С. 188-215.

18. Маршак М.Е. Физиологическое значение углекислоты. // М.: Медицина, 1969.-143с.

19. Медведев Ю.В., Толстой. А.Д. Гипоксия и свободные радикалы в развитии патологических состояний организма. // М.: 2000.-227с.

20. Мошарова И.В. Типы глутаматных рецепторов и их роль в осуществлении синаптической передачи. // Нейрохимия.-т-2001.--Т.18.-№1.-С.3-18.

21. Раевский К.С., Георгиев В.П. Медиаторные аминокислоты. // М.: Медицина, 1986.-240С.

22. Сафонов В.А. Как дышим, так и живем. // М.: Национальное обозрение, 2004.-135с.

23. Сафонов В.А., Великанов Э.Б., Некрасова В.М., Иванов Ю.Н. О возможном механизме влияния С02 на дыхание. II Биол. науки.-1973.-№3.-С.40-47.

24. Сафонов В.А., Ефимов В.Н., Чумаченко А.А. Нейрофизиология дыхания. //М.: Медицина, 1980.-225С.

25. Сафонов В.А., Лебедева М.А. Автоматия или ритмообразование в дыхательном центре. И Физиол. чел-2003.-Т.29.-№1.-С.108-121.

26. Сафонов В.А., Миняев В.И., Полунин И.Н. Дыхание?!? // М„ 2000.-254с.

27. Сергеев П.В., Шимановский Н.Л. Рецепторы физиологически активных веществ.//М.: Медицина, 1987.-400С.

28. Сергиевский М.В. Дыхательный центр млекопитающих животных. // М.: 1950.-395с.

29. Сергиевский М.В., Габдрахманов Р.Ш., Огородов A.M., Сафонов В.А., Якунин В.Е. Структура и функциональная организация дыхательного центра. // Новосибирск: изд-во НГУ, 1993.-192с.

30. Тараканов И.А. Потеря чувствительности дыхательной системы к углекислому газу при активации ГАМКергических структур мозга. // Бюл. эксперим. биол. у мед.-1997.-Т.123.-№4.-С.385-390.

31. Тихомирова Л.Н. Модулирующее влияние тормозных нейромедиаторов на центральную регуляцию дыхания. // Автореф. дисс. . канд. биол. наук.-М., 2000.-25C.

32. Тараканов И.А., Сафонов В.А. Влияние фенибута на формирование дыхательного ритма. И Бюл. эксперим. биол. и ме&-1995.-№6.-С.606-609.

33. Тараканов И.А., Сафонов В.А. ГАМКергическая система и ее значение для регуляции дыхания. // Физиол. челов.-1998.-Т.24.-№5.-С,116-128.

34. Тараканов И.А., Сафонов В.А. Нейрогуморальная концепция нарушений центральной регуляции дыхания. И Патогенез.-2003.-Т.1 .-№2.-С.11-24.

35. Тараканов И.А., Тихомирова Л.Н., Сафонов В.А. Динамика чувствительности дыхательной системы к импульсации от механорецепторов легких при активации ГАМКергической системы. // Бюл. эксперим. биол. и /wed.-1999.-T.127.-№3.-C.265-269.

36. Холдейн Дж.С., Пристли Дж.Г. Дыхание. // М. Л.: 1937.-462с.

37. Anderson R.A., Ritzmann R.F., Tabakoff В. Formation of gamma-hydroxybutyrate in brain. II J. /Veuroc/7e/77.-1977.-V.28.-P.633-639.

38. Andrews P.R., Johnston G.A.R. Commentary: GABA agonists and antagonists. // Biochem. Pharmacol.-! 979.-V.28.-P.2697-2702.

39. Armstead W.M. The contribution of de!ta(1)- and delta(2)-opioid receptors to hypoxia induced pial artery dilation in newborn pigs. // J. Cereb. Blood Flow Mefab.-1995.-V.15.-P.539-546.

40. Balazs R., Machiyama Y., Hammond В., Jullian Т., Richter D. The operation of y-aminobutyrate bypath of the tricarboxylic acid cycle in brain tissues in vitro. // Biochem. J.-1970.-V.116.-P.447-467.

41. Bianchi A.L., Denavit-Saubie M., Champagnat J. Central control of breathing in mammals: neuronal circuitry, membrane properties, and neurotransmitters. // Phisiol. Rew.-1995.-V.75.-№1.-P.1-45.

42. Boiler M., Schmidt M. Postnatal maturation of GABAa and GABAC receptor function in the mammalian superior colliculus. // Eur. J. Neurosci.-200! V.14.-№8.-P.1185-1193.

43. Bongianni .F., Mutolo D., Carfi M., Pantaleo T. Respiratory responses to ionotropic glutamate receptor antagonists in the ventral respiratory group of the rabbits. // Eur. J. Pftys/'o/.-2002.-V.444.-P.602-609.

44. Bowery N.G., Hill D.R., Hudson A.L. Characteristics of GABAB receptor binding sites in rat whole brain synaptic membranes. // Brit. J. Pharmacol.-1983.-V.78.-P. 191-206.

45. Cash C.D. Gamma-hydroxybutyrate: an overview of the pros and cons for it being a neurotransmitter and/or a useful therapeutic agent. .// Neurosci. Biobehav. Rev.-1994.-V.18.-№2.-P.291-304.

46. Cash C.D. .What is the role of the gamma-hydroxybutyrate receptor? // Med. Hypotheses.-1996.-V.47.-№6.-P.455-459.

47. Chae L.O., Melton J.E., Neubauer J.A., Edelman N.H. Phrenic and sympathetic nerve responses to glutamergic blockade during normoxia and hypoxia. // J. Appl. Physiol.-1993.-V.74.-№4.-P. 1954-1963.

48. Cheyne J. A case of apoplexy in which the fleshy part of the heart was converted into fat. //.Dublin Hosp. Rep.-1818.-V.2.-P.216-223.

49. Choi D.W. Excitotoxic cell death. // J. /Veurob/o/.-1992.-V.23.-P.1261-1276.

50. Colombo G., Agabio R., Lobina C., Reali R., Gessa G.L. Involvement of GABAa and GABAB receptors in the mediation of discriminative stimulus effects of gamma-hydroxybutyrate acid. // Physiol. Behav.-1998.-V.64.-№3.-P.293-302.

51. Crosby G., Ito M., Kaufman E., Nelson Т., Sokoloff L. Naloxone pretreatment alters the local cerebral metabolic effect of gamma-hydroxybutyrate in rats. // Brain ftes.-1983.-V.275.~№1 .-P. 194-197.

52. Curtis D., Johnston G. Amino acid transmitter in mammalian central nervous system. // Ergebn. Physiol.-1981 .-V.69.-P.94-188.

53. Doherty J.D., Hattox S.E., Snead O.C., Roth R.H. Identification of endogenous y-hydroxybutyrate in human and bovine brain and its regional distribution.in human, guinea pig, and rhesus monkey brain. // J. Pharmacol. Exp. 7/?er.-1978.-V.207.-P.130-139.

54. Ebihara S., Takishima Т., Shirasaki Т., Akaike N. Regional variation of excitatory and inhibitory amino acid-induced responses in rat dissociated CNS neurons. // Neurosci. Res.-1992.-V.14.-P.61-71.

55. Enna S.J., Maggi A. Minireview. Biochemical pharmacology GABAergic aginists. II Life Sci.-1979.-V.24.-P. 1727-1738.

56. Euler C. von The functional organization of the respiratory phase swithing mechanisms. // Federation Droc-1977.-V.36.-№10.-P.2375-2380.

57. Fagg G.E. L-glutamate, excitatory amino acid receptors and brain function. // Trends Neurosci A 985.-V.8.-P.207-210.

58. Feigenbaum J.J., Howard S.G. Naloxone reverses the inhibitory effect of gamma-hydroxybutyrate on central DA release in vivo in awake animals: a microdialysis study. // Neurosci. Lett-1996.-V.218.-№1.-P.5-8.

59. Feldman J.L. Interaction between brainstem respiratory neurons. // Fed. Proc.A 981.-V.40.-P.2384-2388.

60. Feldman J.L., Windhorst U., Andres K., Richter D.W. Synaptic interaction between medullary respiratory neurons during apneusis, induced by NMDA-receptor blockade in cat. // J. P/7ys/o/.-1992.-V.450.-P.303-323.

61. De Feudis F.V. Amino acid as central neurotransmitters. // Ann. Rev. Pharmacol. A 975.-V. 15.-P.105-130.

62. Fishbein W.N., Bessman S.P. y-Hydroxybutyrate in mammalian brain. // J. Biol. C/7em.-1964.-V.239.-P.357-361.

63. Foutz A.S., Champagnat J., Denavit-Saubie M. Involvement of N-methyl-D-aspartate (NMDA) receptors in respiratory rhythmogenesis. II Brain Res.-1989.-V.500.-P. 199-208.

64. Funk G.D., Johnson S.M., Smith J.C., Dong X.-W., Feldman J.L. Functional respiratory rhythm generating networks in neonatal mice lacking NMDAR1 gene. // J. A/eyrop/7ys/o/.-1997.-V.78.-P.1414-1420.

65. Gatti P.J., Norman W.P., Taveira da Silva A.M., Gillis R.A. Cardiorespiratory effects produced by microinjecting L-glutamic acid into medullary nuclei associated with the ventral surface of the feline medulla. // Brain Res.-1986.-V.381 .-№2.-P.281-289.

66. Giarman N.J., Roth R.H. Differential estimation of y-hydroxybutyric acid in rat blood and brain. // Science (Was/7.;.-1964.-V.145.-P.583-584.

67. Gozal D., Torres J.E. Maturation of anoxia-induced gasping in the rat: Potential role for N-methyl-D-aspartate glutamate receptors. // Pediatr. Res.-1997.-V.42.-P.872-877.

68. Green A.R., Hainsworth A.H., Jackson D.M. GABA potentiation: a logical pharmacological approach for the treatment of acute ischaemic stroke. // /Veurop/?am7aco/.-2000.-V.39.-№9.-P.1483-1494.

69. Greer J.J., Smith J.C., Feldman J.L. Role of excitatory amino acids in the generation and transmission of respiratory drive in neonatal rat. // J. Physioi-1991 .-V.437.-P.727-749.

70. Grimm J.W., See R.E. Chronic haloperidol-induced in pallidal GABA and striatal Drmediated dopamine turnover as measured by dual probe microdialysis in rats. // Neurosci-2000.-V.100.-№3.-P.507-514.

71. Guyon A., LeResche N. Modulation by different GABA(B) receptor types of voltage-activated calcium currents in rat thalamocortical neurons. // J. Physiol. (Lond).-1995.-V.485.-P.29-42.

72. Haji A., Takeda R., Okazaki M. Neuropharmacology of control, of respiratory rhythm and pattern in mature mammals. // Pharmacol. T/7er.-2000.-V.86.-P.277-304.

73. Hamberger A.C., Chiang C.H., Nylen E.S. Glutamate as a CNS transmitter. I. Evalution of glucose and glutamine as a precursor for the synthesis of preferentially released glutamate. // Brain Res.-1979.-V.168.-P.513-530.

74. Hedner J.A., Jonason J., Lundberg D. Respiratory effects of gamma-hydroxybutyric acid in anesthetized rats. // Neural Transm.-1980.-V.49.-P.179-186.

75. Hedner Т., Hedner D., Jonason J., Lundberg D. Evidence suggesting a role for substance p in central respiratory regulation in the rat. H Acta. Physiol. Scand.-1980.-V. 112.-P.487-489.

76. Jay R. Effects on breathing of rostral pons glutamate injection during opossum development. // J. Appl. Pftys/o/.-1990.-V.69.-N°1.-P.189-195.

77. Johnson S.M., Trouth C.O., Smith J.C. Chemosensitivity of respiratory pacemaker neurons in the pre-Botzinger complex in vitro. // Soc. Neurosci. Abstr.A 998.-V.24.-P.346-347.

78. Kelly A., Stanley C.A. Disorders of glutamate metabolism. // Merit. Ret. Dev. Dis. Res. Rev.-2001.-V.7.-№4.-P.287-295.

79. Kerr D.I.В., Ong J. GABA(B) receptors. // Pharmacol. 77?e/>1995.-V.67.-№2.-P. 187-246.

80. Koyuncuoglu H., Aricioglu F. Previous chronic blockade of NMDA receptors intensifies morphine dependence in rats. // Pharmacol. Biochem. Behav-1991 .-V.39.-№3.-P.575-579.

81. Leinekugel X.; Tseeb V., Ben-Ari Y., Bregestovski P. Synaptic GABA(A) activation induces Ca2+ rise in pyramidal cells and interneurons from rat neonatal hippocampal slices. II J. Physiol. (Lo/ic/J.-1995.-V.487.-P.319-329.

82. Li Y.W., Guyenet P.G. Neuronal inhibition by a GABA(B) receptor agonist in the rostral ventrolateral medulla of the rat. // Amer. J. Physiol. Regul. Integr. Сотр. Physiol.-1995.-V.37.-R.428-437.

83. Lust W.D., Mrsulja B.B., Mrsulja B.J., Passonneau J.V., Klatzo I. Putative neurotransmitters and cyclic nucleotides in prolonged ischemia of the cerebral cortex. // Brain Res.-1975.-V.98.-P.394-399.

84. Maitre M.V., Hechler V., Vayer Ph., Gobaille S., Cash C.D., Schmitt M., Bourguignon J.J. A specific у-hydroxybutyrate receptors ligand possesses both antagonistic and anticonvulsant properties. // J. Pharmacol. Exp. Ther-1990.-V.255.-P.657-671.

85. Melton J.E., Neubauer J.A., Edelman N.H. GABA antagonism reverses hypoxic respiratory depression in the rat. // J. Appl. Physiol.-1990,-V.69.-№4.-P.1269-1301.

86. Mitra J., Prabhakar N., Overholt J., Cherniack N. Respiratory effects of N-methyl-D-aspartate on the ventrolateral medullary surface. // J. Appl. Physiol.1989.-V.67.-№5.-P.1814-1819.

87. Monteau R., Gauthier P., Rega P., Hilaire G. Effects of N-methyl-D-aspartate (NMDA) antagonist MK-801 on breathing in rat. // Neurosci. Lett.-1990,-V.109.-P.134-139.

88. Mueller R.A., Lundberg D.B.A., Breese G.R., Hedner J.A., Hedner Т., Jonason J. The neuropharmacology of respiratory control. // Pharmacol. Rev-1982.-V.34.-№3.-P.255-258.

89. Nattie : E.E. C02, brainstem chemoreceptors and breathing. // Progr. A/eurobro/.-1999.-V.59.-P.299-331.

90. Nava-Ocampo A.A., Reyes-Perez H., Bello-Ramirez A.M., Mansilla-Olivares A. For ischemic brain damage, is preclinical evidence of neuroprotection by presynaptic blockade of glutamate release enough. // Med. Hypotheses.-2000.-V.54.-№1.-P.77-79.

91. O'Brien J.A., Sebe J.Y., Berger A.J. GABAB modulation GABAa and glycine receptor-mediated synaptic currents in hypoglossal motoneurons. II Respir. Physiol. & Neurobiol.-2004.-VA41 .-P.35-45.

92. Onimaru H., Arata A., Homma I. Inhibitory synaptic inputs to the respiratory rhythm generator in the medulla isolated from newborn rats. // Pflug. Arch1990.-V.417.-P.425-432.

93. Onimaru H., Arata A., Homma I. Neuronal mechanisms of respiratory rhythm generation: an approach using in vitro preparation. // Jpn. J. Physiol.-1997.-V.47.-P.385-403.

94. Oso.rio I., Hackman J.С., Davidoff R.A. GABA or potassium: which mediates primary afferent depolarization? II Brain Res.-1979.-V.161.-P.183-186.

95. Otoya R.E., Seltzer A.M., Donoso A.O. Acute and long-lasting effects of neonatal hypoxia on (+)-3-l-125. MK-801 binding to NMDA brain receptors. // Exp. Neurol.--] 997.-V.148.-P.92-99.

96. Pierrefiche O., Schmid K., Foutz A.S., Denavit-Saubie M. Endogenous activation of NMDA and non-NMDA receptors on respiratory neurons in cat medulla. II Neuropharmacol.A99\,-V.30.-P.429-440.

97. Rao A.M., Hatcher J.F., Dempsey R.J. Neuroprotection by group I metabotropic glutamate receptor antagonists in forebrain ischemia of gerbil. // Neurosci. Lett-2000.-V.293.-№1.-P.1-4.

98. Richardson C.A. Unique spectral peak in phrenic nerve activity characterizes gasps in decerebrate cats. // J. Appl. Physiol.-1986.-V.60.-№3.-P.782-790.

99. Richter D.W., Ballantyne D., Remmers J.E. The differential organization of medullary post-inspiratory activities. II Pflug. ,4rc/7.-1987.-V.410.-P.420-427.

100. Roberts E., Frankel S. y-Aminobutyric acid in brain: its formation from glutamic acid. II J. Biol. C/7em.-1950.-V.187.-P.55-63.

101. Rybak I.A., Shevtsova N.A, St.-John W.M., Paton J.F, Pierrefiche O. Endogenons rhythm generation in the pre-Botzinger complex and ionic currents: modelling and in vitro studies // Eur. J. /Veurosc/.-2003.-V.18.-P.239-248.

102. Saha S., Batten T.F.C., McWilliam P.N. Glutamate, gamma-aminobutyric acid and tachykinin-immunoreactive synapses in the cat nucleus tractus solitarii. H J. /Veurocyfo/.-1995.-V.24.-P.55-74.

103. Saji M., Miura M. Evidence that glutamate is the transmitter mediating respiratory drive from medullary premotor neurons to phrenic motoneurons: A double labeling study in the rat. // Neurosci. Lett. ^ 990.-V A 15.-№2-3.-P.177-182.

104. Schwartz-Bloom R.D., Sah R. y-Aminobutyric acidA neurotransmission and cerebral ischemia. И J. Neurochem.--2001 .-V.77.-№2.-P.353-371.

105. Selverston A.I. Are central pattern generator understandable? // Behav. Brain Sc/,-1980.-V.3.-P.535-571.

106. Smith S.C., Howard H.E., Ballanyi K. Pre-Betzinger Complex: A brainstem region that generate respiratory rhythm in mammals. // Sc/'ence.-1991 .-V.254.-P.726-729.

107. Snead O.C. Minireview. Gamma-hydroxybutyrate. // Life Sci.- 1977.-V.20,-P.1935-1944.

108. Snead O.C., Liu C.C., Bearden L.J. Studies on relation of y-hydroxybutyric acid (GHB) to y-aminobutyric acid GABA). // Biochem. Pharmacol.-1982.'-V.31.-P.3917-3923.

109. Soto-Агаре I., Burton M.D., Kazemi H. Central amino acid neurotransmitters and the hypoxic ventilatory response. // Amer. J. Respir. Crit. Care Med A 995.-V.151.-P.1113-1120.

110. Taberner P.V. Effect of gamma-hydroxybutyrate acid and other hypnotics on glucose uptake in vivo and in vitro. // J. /Vetyroc/?em.-1973.-V.20.-P.669-680.

111. Tillakaratne N.J.K., Medinakauwe L., Gibson K.M. Gamma-aminobutyric acid (GABA) metabolism in mammalian neural and nonneural tissues. // Сотр. Biochem. Physiol. A.-1995.-V.112.-P.247-263.

112. Trippenbach T. Baclofen-induced blok of the Hering-Breuer expiratory-promoting reflex in rat. II Canad. J. Physiol. Pharmacol.- 1995,-V.73.-№6.-P.706-713,'

113. Vayer P., Maitre M. Gamma-hydroxybutyrate stimulation of the formation of cyclic GMP and inositol phosphates in rat hippocampal slices. II J. Neurochem.-1989.-V.52.-P. 1382-1387.

114. Wang X., Shimizi-Sasamata M., Moskowitz M.A., Newcomb R., Lo E.N. Profiles of glutamate and GABA efflux in core versus peripheral zones of focal cerebral ischemia in mice. // Neurosci. Lett-2001.-V.313.-№3.-P.121-124.

115. Yelmen N.K. The role of gamma-aminobutyric acid and glutamate for hypoxic ventilatory response in anesthetized rabbits. // Tohoku J. Exp. Med.-2004.-V.203.-P.219-232.

116. Zhang D., Pan Z.H., Awobuluyi M., Lipton S.A. Structure and function of GABAC receptors: a comparison of native versus recombinant receptors. // Trends Pharmacol. Sci,-2001,-V.22.-№3.-P.121-132.