Моделирование неоваскуляризации и изучение влияния ангиостатина на глазной ангиогенез. тема диссертации и автореферата по ВАК РФ 14.01.07, кандидат медицинских наук Золотых, Оксана Владимировна

• Золотых, Оксана Владимировна
• кандидат медицинских наук
• 2013

Оглавление диссертации кандидат медицинских наук Золотых, Оксана Владимировна

ОГЛАВЛЕНИЕ

СПИСОК СОКРАЩЕНИЙ

ВВЕДЕНИЕ

Глава 1. ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ

1.1. Ангиогенез в норме и патологии. Заболевания, сопровождающиеся развитием патологической неоваску ляризации

1.2. Моделирование глазной неоваскуляризации

1.3. Экспериментальный сахарный диабет

1.4. Патогенез развития неоваскуляризации

1.5. УЕСБ. Структура, функции, место в механизме развития патологической неоваскуляризации

1.6. Ангиостатин. Структура, функции, место в механизме развития патологической неоваскуляризации

1.7. Лечение заболеваний глаза, сопровождающихся развитием неоваскуляризации

1.8. Электроретинография в оценке ретинальной функции при экспериментальном моделировании

Глава 2. МАТЕРИАЛЫ И МЕТОДЫ ИССЛЕДОВАНИЯ

2.1. Протокол исследования опытных животных

2.2. Методы обследования опытных животных

Глава 3. РЕЗУЛЬТАТЫ ИНСТРУМЕНТАЛЬНЫХ И МОРФОФУНКЦИОНАЛЬНЫХ МЕТОДОВ ИССЛЕДОВАНИЯ У ЗДОРОВЫХ КРЫС

3.1. Результаты флюоресцентной ангиографии у здоровых крыс

3.2. Результаты ультразвукового исследования состояния кровотока в сосудах глаза и орбиты у здоровых крыс

3.3. Результаты функциональной активности сетчатки у здоровых крыс

3.4. Результаты патогистологического исследования у здоровых крыс

Глава 4. РЕЗУЛЬТАТЫ ИНСТРУМЕНТАЛЬНЫХ И МОРФОФУНКЦИОНАЛЬНЫХ МЕТОДОВ ИССЛЕДОВАНИЯ У КРЫС ПРИ ЭКСПЕРИМЕНТАЛЬНОМ САХАРНОМ ДИАБЕТЕ

4.1. Результаты биомикроскопического обследования крыс при экспериментальном сахарном диабете

4.2. Результаты ультразвукового исследования состояния кровотока в сосудах глаза и орбиты у крыс при экспериментальном сахарном диабете

4.3. Изменение функциональной активности сетчатки у крыс при экспериментальном сахарном диабете

4.4. Результаты патогистологического исследования у крыс при экспериментальном сахарном диабете

Глава 5. РАЗРАБОТКА МОДЕЛЕЙ ГЛАЗНОЙ НЕОВАСКУЛЯРИЗАЦИИ

5.1. Моделирование неоваску ляризации глаза с помощью интравитреального введения рекомбинантногоУЕОР здоровым крысам (первая серия эксперимента)

5.2. Моделирование неоваскуляризации глаза с помощью интравитреального введения рекомбинантного VEGF крысам с экспериментальным сахарным диабетом (вторая серия эксперимента)

5.3 Результаты ультразвукового исследования состояния кровотока в сосудах глаза и орбиты у крыс при моделировании VEGF индуцированной глазной неоваскуляризации

5.4. Изменение ретинальной функции при моделировании VEGF индуцированной глазной неоваскуляризации

Глава 6. ИЗУЧЕНИЕ ВЛИЯНИЯ АНГИОСТАТИНА НА НОВООБРАЗОВАННЫЕ СОСУДЫ В РАЗРАБОТАННОЙ МОДЕЛИ VEGF ИНДУЦИРОВАННОЙ ГЛАЗНОЙ НЕОВАСКУЛЯРИЗАЦИИ

ЗАКЛЮЧЕНИЕ

ВЫВОДЫ

ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕДАЦИИ

СПИСОК ЛИТЕРАТУРЫ

5 СПИСОК СОКРАЩЕНИЙ

вмд возрастная макулярная дегенерация

ГА глазная артерия

ДЗН диск зрительного нерва

ДР диабетическая ретинопатия

ЗДЦА задние длинные цилиарные артерии

ИД импульсная допплерография

Кг глиальный индекс

ПДР пролиферативная диабетическая ретинопатия

РН ретинопатия недоношенных

РЭРГ ритмическая электроретинограмма

СД сахарный диабет

ФАГ флюоресцентная ангиография

ХНВ хориоидальная неоваскуляризация

ЦАС центральная артерия сетчатки

ЦВС центральная вена сетчатки

цдк цветовое допплеровское картирование

эк эндотелиальные клетки

ЭРГ электроретинограмма

ЭФИ электрофизиологические исследования

RI индекс резистентности

Vdiast диастолическая скорость кровотока

Vsyst систолическая скорость кровотока

VEGF сосудистый эндотелиальный фактор роста (vascular endothelial growth

factor)

Введение диссертации (часть автореферата) на тему «Моделирование неоваскуляризации и изучение влияния ангиостатина на глазной ангиогенез.»

ВВЕДЕНИЕ

Ангиогенез — это фундаментальный биологический процесс регуляции системы кровообращения, характерный для живых организмов. В норме физиологический ангиогенез выполняет полезную защитную функцию, играет важную роль в развитии, нормальном росте ткани и заживлении ран [2]. В здоровом организме существует баланс между активаторами и ингибиторами роста новых кровеносных сосудов. При многих заболеваниях теряется контроль над поддержанием этого равновесия и может возникать устойчивый и нерегулируемый патологический ангиогенез [16,23,26,28,38,41,46,52,63,81,118,192,232].

Обсуждение роли ангиогенеза в офтальмологии связано с многообразием состояний, которые сопровождаются возникновением новообразованных сосудов. Наиболее значимым среди них - является диабетическая ретинопатия (ДР) - глазное осложнение сахарного диабета (СД) и основная причина слепоты и слабовидения у лиц трудоспособного возраста [4,137,138,225]. Учитывая огромную медико-социальную значимость этой проблемы, актуальным представляется комплексное изучение изменений глаза, возникающих при СД. Изучение особенностей электрогенеза и глазного кровотока на начальных этапах развития СД, без клинических признаков поражения глазного яблока или с начальными клиническими изменениями, позволит получить дополнительные сведения о механизмах развития ДР.

Несмотря на интенсивные научные поиски в изучении патогенеза заболеваний, сопровождающихся развитием новообразованных сосудов, многие вопросы остаются до конца неизученными. Важным методом изучения сложных механизмов развития патологических процессов является биологическое моделирование. К настоящему времени предложено множество вариантов моделирования глазной неоваскуляризации на животных, однако каждый из них имеет свои достоинства и недостатки, что обусловливает создание новых, более совершенных моделей

[55,99,101,215,241]. Учитывая анатомическое сходство строения глаза крысы и человека, наиболее перспективным является моделирование сосудистых процессов на крысах. Таким образом, создание простой, надежной и удобной экспериментальной модели глазной неоваскуляризации на крысах является актуальной задачей, решение которой послужит оценке новых методов лечения, а также подбору доз и способов введения препаратов.

Механизм развития патологического ангиогенеза сложен и многообразен. Фундаментальные работы последних лет доказали ведущую роль эндотелиального сосудистого фактора роста (vascular endothelial growth factor, VEGF) в качестве стимулятора ангиогенеза в глазу и в организме в целом [37,105,241]. Это обосновывает возможность изучения индукции роста новообразованных сосудов в глазу с помощью местного введения VEGF, открывает новые возможности в изучении патологического ангиогенеза и влияния на этот процесс.

Успех последних лет в лечении заболеваний, сопровождающихся развитием неоваскуляризации, связан с применением VEGF-направленных препаратов [126,211,235]. Однако, по мере открытия и изучения ростовых факторов, способствующих появлению новообразованных сосудов, формировалась концепция существования в тканях, в том числе и в глазу, их антагонистов [82,108].

Одним из специфических эндогенных ингибиторов ангиогенеза, действующих на пролиферирующие эндотелиальные клетки сосудов, является ангиостатин [65,135,142,143]. В литературе имеются единичные экспериментальные работы, посвященные изучению влияния ангиостатина на пролиферативный процесс [11,57]. В связи с этим представляет интерес дальнейшее изучение влияия ангиостатина на новообразованные сосуды глаза.

Цель исследования

Разработать и изучить модели глазной неоваскуляризации, оценить

влияние ангиостатина на патологический ангиогенез, используя комплекс

инструментальных и морфофункциональных исследований.

Задачи исследования

1. Изучить морфофункциональное состояние сетчатки и ангиоархитектонику глаза и орбиты у здоровых крыс. Создать нормативную экспериментальную базу электрофизиологических и гемодинамических показателей.

2. Изучить особенности изменений морфофункционального состояния сетчатки и кровообращения у крыс со стрептозотоциновым диабетом (1 год наблюдения).

3. Разработать модели УЕОБ индуцированной глазной неоваскуляризации на крысах (здоровых и со стрептозотоциновым сахарным диабетом).

4. На основании инструментальных и морфофункциональных исследований провести сравнительный анализ разработанных моделей и оценить развитие глазной неоваскуляризации.

5. Изучить влияние ангиостатина на новообразованные сосуды в разработанной модели УЕвР индуцированной глазной неоваскуляризации.

Научная новизна работы

1. Впервые на основании комплекса инструментальных и морфофункциональных исследований получены дополнительные данные о строении, функциональной активности сетчатки и кровообращении глаза и орбиты у здоровых крыс. Разработана прижизненная схема кровоснабжения глаза и орбиты крысы с использованием современных ультразвуковых допплеровских методов исследования.

2. Впервые на основании комплекса инструментальных и морфофункциональных исследований изучены особенности ранних

доклинических изменений функциональной активности сетчатки и регионарного кровотока при экспериментальном СД (1 год наблюдения). Установлено достоверное снижение показателей скорости кровотока в сосудах глаза и нарушение глио-нейрональных взаимодействий в сетчатке через 4-6 месяцев СД. Патогистологическое исследование выявило начальные нейродегенеративные изменения на фоне васкулопатии через 12 месяцев наблюдения.

3. Разработан способ моделирования неоваскуляризации глаза с помощью интравитреального введения УЕСР, обеспечивающий получение стойкого выраженного неоваскулярного ответа в короткий срок (до 7 суток). Положительное решение о выдачи патента РФ от 19.02.2013 по заявке №2012110780.

4. Впервые на модели УЕвР индуцированной неоваскуляризации у крыс установлено и морфологически подтверждено, что ангиостатин (плазминоген крингл 1-4,5) тормозит рост новообразованных сосудов и оказывает влияние на глазной ангиогенез.

Практическая значимость

1. Полученные данные о строении, функциональной активности сетчатки и кровообращении глаза и орбиты свидетельствуют о перспективности использования крысиной модели в экспериментальной офтальмологии.

2. Разработанная схема кровоснабжения глаза и орбиты крысы может быть использована в экспериментальной практике для оценки влияния лекарственных препаратов на регионарную гемодинамику.

3. Разработанная модель глазной неоваскуляризации с помощью однократного интравитреального введения УЕвР в дозе 3,5 мкг крысам позволит изучать механизмы действия новых терапевтических агентов и оценивать их эффективность в лечении состояний, сопровождающихся развитием неоваскуляризации.

4. Установленная эффективность ангиостатина в качестве средства, тормозящего патологический ангиогенез, является основанием для изучения возможности его использования в создании нового антиангиогенного лекарственного средства.

Основные положения, выносимые на защиту

1. Изучена морфофункциональная характеристика глаз здоровых крыс, создана нормативная база электрофизиологических и гемодинамических показателей. На основании ультразвуковых допплеровских методов разработана схема кровоснабжения глаза и орбиты крысы.

2. Установлены ранние нарушения ретинальной функции и регионарного кровотока при экспериментальном СД, предшествующие развитию ДР.

3. На основании серии экспериментов определена оптимальная методика моделирования УЕСБ индуцированной ретинопатии у крыс, которая заключается в однократном интравитреальном введении 3,5 мкг рекомбинантного УЕвР и позволяет получить развитие стойкой выраженной неоваскуляризации в короткий срок (до 7 суток).

4. На модели УЕОБ индуцированной глазной неоваскуляризации у крыс патогистологически доказано, что ангиостатин тормозит развитие патологического ангиогенеза.

Апробация работы

Основные положения диссертации доложены на Всероссийской научно-практической конференции с международным участием «IV Российский общенациональный офтальмологический форум» (Москва, 2011), 11-ой конференции Европейского общества ретинологов «Еигогейпа 2011», 12-ой конференции Европейского общества ретинологов «Еигогейпа 2012», XI научно - практической конференции «Современные технологии лечения витреоретинальной патологии - 2013» (Москва, 2013), межотделенческой конференции МНИИ ГБ им. Гельмгольца (Москва, 2013).

11

Публикации

По теме диссертации опубликовано 10 печатных работ, из них 3 в печатных изданиях, рекомендованных ВАК. Положительное решение о выдачи патента на изобретение по заявке № 2012110780 от 19.02.2013 «Способ моделирования неоваскуляризации переднего отдела глаза у крыс».

Структура и объем диссертации

Диссертация состоит из введения, обзора литературы, пяти глав собственных исследований, включающих описание материалов и методов, результатов, заключения, выводов, практических рекомендаций, списка литературы. Работа изложена на 167 страницах машинописного текста, содержит 11 таблиц, 66 рисунков. Указатель литературы включает 258 источников, из них 56 отечественных и 202 зарубежных.

Заключение диссертации по теме «Глазные болезни», Золотых, Оксана Владимировна

137 ВЫВОДЫ

1. На основании результатов инструментальных и морфофункциональных исследований изучены особенности строения и функциональной активности сетчатки у здоровых крыс. Составлена нормативная база электрофизиологических и гемодинамических показателей. Разработана схема кровообращения сосудов глаза и орбиты крысы с использованием современных ультразвуковых методов исследования.

2. На модели стрептозотоцинового СД (1 год наблюдения) у крыс изучены ранние доклинические изменения гемодинамики глаза и функциональной активности сетчатки, предшествующие развитию ДР. Полученные данные свидетельствуют о достоверном снижении показателей скорости кровотока в сосудах глаза через 4-6 месяцев СД, что коррелировало с дисфункцией фоторецепторов и нейронов внутреннего ядерного слоя сетчатки, а также с нарушением глио-нейрональных взаимодействий. Патогистологическое исследование выявило начальные нейродегенеративные изменения на фоне васкулопатии через 12 месяцев наблюдения.

3. Проведенная серия экспериментов с различными режимами введения и типами УЕвР позволила изучить развитие глазной неоваскуляризации у крыс (здоровых и со стрептозотоциновым СД) и выявить характерные особенности каждой модели. Создание УЕвР индуцированной глазной неоваскуляризации на фоне стрептозотоцинового СД (продолжительностью 1 месяц) не имело дополнительных преимуществ перед другими моделями.

4. Сравнительный анализ разработанных моделей выявил оптимальный способ моделирования УЕвР индуцированной глазной неоваскуляризации, который заключается в однократном введении 3,5 мкг рекомбинатного человеческого УЕвР 165 и позволяет добиться стойкого выраженного неоваскулярного ответа в короткий срок (до 7 суток).

5. На разработанной модели УЕОР-индуцированной глазной неоваскуляризации установлено и подтверждено результатами патогистологического исследования, что интравитреальное введение ангиостатина (плазминоген крингл 1-4,5) тормозит рост новообразованных сосудов.

ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ

1. Разработанная на основании ультразвуковых допплеровских методов исследования схема кровоснабжения глаза и орбиты крысы может быть использована в оценке изменений гемодинамики глаза в эксперименте.

2. Разработанный способ моделирования глазной неоваскуляризации, с помощью однократного интравитреального введения УЕОР в дозе 3,5 мкг, позволяет получить стойкий выраженный неоваскулярный ответ в короткие сроки (до 7 суток). Простота воспроизведения модели глазной неоваскуляризации позволяет рекомендовать ее к широкому использованию в экспериментальных исследованиях.

3. На основании экспериментальных исследований установлена целесообразность использования ангиостатина в качестве средства, тормозящего патологический ангиогенез для создания нового антиангиогенного лекарственного средства.

Список литературы диссертационного исследования кандидат медицинских наук Золотых, Оксана Владимировна, 2013 год

СПИСОК ЛИТЕРАТУРЫ

1. Акопян, B.C. Диабетическая ретинопатия. Лазерная фотокоагуляция при заболеваниях глазного дна /B.C. Акопян // Актуальные проблемы офтальмологии: сб. науч. тр. - Москва, 1981. - С. 189 - 192.

2. Ангиогенез. Образование, рост и развитие кровеносных сосудов / В. В. Куприянов [и др.]. - Москва, 1993. - 170 с.

3. Аргонлазерная коагуляция при диабетической ретинопатии / А. Д. Семенов [и др.] // Офтальмол. журн. - 1988. - №4. - С. 207 - 209.

4. Астахов, Ю.С. Современные направления медикаментозного лечения непролиферативной диабетической ретинопатии /Ю.С. Астахов, А.Б. Лисочкина, Ф.Е. Шадричев // Клиническая офтальмология. - 2003. №3-С. 96-102.

5. Балашевич, Л.И. Создание и изучение эффективности применения аргонового и диодного лазеров при патологии глазного дна : дис. ... д-ра мед. наук в виде науч. докл. / Л. И. Балашевич. - С.-Петербург, 1996.-52 с.

6. Балашевич, Л.И. О классификации и лазерном лечении транссудативных макулодистрофий / Л.И. Балашевич, А.П. Балутина,

B.В. Волков // Вестн. офтальмол. - 1984. - №142 — С. 26-30.

7. Балашевич, Л.И. Сравнительная оценка отдаленных исходов окклюзий вен сетчатки после консервативного и лазерного лечения / Л.И. Балашевич, Э.В. Бойко // Вестн. Офтальмол. - 1986. - № 3 —

C.59-64.

8. Болынунов, A.B. Новые технологии в разработке и совершенствовании лазерных методов лечения заболевания переднего и заднего отделов глаза: автореф. дис. ... д-ра мед. наук / А. В. Болыиунов. - Москва, 1994. - 57 с.

9. Бочкарева, A.A. О возможных механизмах лечебного действия лазеркоагуляции при окклюзиях ретинальных сосудов. / A.A. Бочкарева, Ю. А. Иванишко // Офтальмол. журн. - 1984.- №7. - С. 401-403.

10. Вызов, A.JL Потенциалы в глиальных клетках // Функции нейроглии / Под ред. А. И. Ройтбака - Тбилиси, Мецниереба, 1979. - С. 49-57.

11. Влияние ангиостатина на неоваскуляризацию роговицы при экспериментальном ожоге глаз. / Н.Б. Чеснокова [и др.] // IV Российский общенациональный офтальмологический форум: сб. тр. науч.- практ. конф. с междунар. участием. - Москва, 2008. - С.358-362.

12. Влияние интравитреального введения «Кеналога» и «Авастина» на течение диабетического макулярного отека / Ю.С. Астахов [и др.] // «Макула-2008»: III Всерос. Семинар - «круглый стол». - Ростов-на Дону, 2008. — С. 345-347.

13. Возможности интравитреального введения кеналога в лечении макулярного отека при диабетической ретинопатии. / В. В. Нероев [и др.] // XII Российский национальный конгресс «Человек и лекарство»: тез. докл. - Москва, 2005.- С. 485.

14. Глазные проявления диабета / JI. И. Балашевич [и др.]. - С.-Петербург, 2004.-139- 150 с.

15. Дедов, И.И. Эпидемиология сахарного диабета: пособие для врачей. -Москва: Медицина, 2003. - 70 с.

16. Денисов, И.О. Вопросы теории патогенеза неоваскуляризации радужки и неоваскулярной глаукомы / И.О. Денисов, З.И. Мороз // Актуальные прблемы хирургического лечения глаукомы: сб. науч. ст. -Москва, 1989.-С. 43-46.

17. Ефимов, A.C. Диабетические ангиопатии / A.C. Ефимов. - Москва, 1989. -288 с.

18. Жуков, Н.В. Современное состояние антиангиогенной терапии. Целевая терапия без мишени / Н.В. Жуков // Практическая онкология. - 2007.-Т. 8,-№3.-С. 164-170.

19. Зиангирова, Г.Г. Особенности и роль ангиогенеза в опухолях / Г. Г. Зиангирова, В.Г. Лихванцева // Опухоли сосудистого тракта глаза. -Москва, 2003.—С. 456.

20. Зуева, М.В. Клиническая электроретинография в оценке глиально-нейрональных взаимоотношений при ретинальной патологии / М.В. Зуева, И.В. Цапенко // Сенсорные Системы. - 1992. - № 3. - С. 58-63.

21. Зуева, М.В. Структурно-функциональная организация клеток Мюллера: роль в развитии и патологии сетчатки // Клиническая физиология зрения. Очерки / М.В. Зуева, И.В. Цапенко // Под ред. проф. Шамшиновой A.M., МБН: М. - 2006. - С. 144-205.

22. Иванишко, Ю.А. Возрастные поражения макулы: «Естественное течение, попытка классификации, возможности превентивного лечения./ Ю.А. Иванишко, М.А. Лотошников, Е.А. Зарезина //«Макула-2006»: II Всерос. Семинар - «круглый стол». - Ростов-на-Дону, 2006,- С. 107-113.

23. Измайлов, А. С. Хориоидальная неоваскуляризация (диагностика и лечение) : метод, рекомендации / А. С. Измайлов, Л. И. Балашевич — С. - Петербург, 2001. - 35с.

24. Источники генерации ритмической ЭРГ в сетчатке кролика / Зуева, М.В. [и др.] // Материалы I Междун. конгресса «Достижения нейронауки для современной медицины и психологии», Судак. - 2005. -С. 79-81.

25. Кацнельсон, Л.А. Флюоресцентная ангиография при некоторых заболеваниях сетчатки и зрительного нерва / Л.А. Кацнельсон // Актуальные проблемы офтальмологии: сб. науч. тр. - Москва, 1981. -С. 254-281.

26. Кацнельсон, JI.A. Сосудистые заболевания глаза./ JI.A. Кацнельсон, Т.Ч. Форофонова, А.Я. Бунин - Москва: Медицина, 1990. - 272 с.

27. Либман, Е.С. Эпидемиология ожогов глаз и инвалидность вследствие ожоговой болезни. Новое в лечении ожогов глаз: тез. докл. симпоз. с участием иностранных спец. / Е.С. Либман, Е.В. Кремкова, К. Л. Иофан. - Москва, 1989. -С. 16- 77.

28. Либман, Е.С. Состояние и динамика слепоты и инвалидности вследствие патологии органа зрения в России / Е.С. Либман, Е.В. Шахова // VII съезд офтальмологов России : тез. докл. - Москва, 2000. -Ч. 2. - С.209-214.

29. Мазурина, Н. К. Современные данные о пролиферативном процессе при диабетической ретинопатии / Н. К. Мазурина // Вестн. офтальмологии. - 1999. - №3. - С. 37 - 40.

30. Медведев, И.Б. Фотодинамическая терапия в офтальмологии. / И. Б. Медведев, Е.И. Беликова, М. П. Сямичев. - Москва, 2006. - С. 62.

31. Мертвецов, Н.П. Ангиогенин и механизм ангиогенеза / Н.П. Мертвецов, Л. Е. Стефанович. - Новосибирск, 1997 . - 78 с.

32. Миленькая, Т. М. Диабетическая ретинопатия // Болезни органов эндокринной системы: рук-во для врачей / Т. М. Миленькая / Под ред. И. И. Дедова. - Москва, 2000. - С. 197 - 204.

33. Нейрофизиологические особенности сетчатки и возможности применения электроретинографии / Шамшинова, A.M. [и др.] // Вестн. офтальмологии. - 1996. - №2. - С. 52-55.

34. Нероев, В.В. Рациональный подход к проведению лазерной коагуляции сетчатки: тактика и режим. / В.В. Нероев, М. В. Рябина// Российский общенациональный офтальмологический форум: сб. тр. науч.- практ. конф. с междунар. участием. - Москва, 2008. - С. 87-89.

35. Нероев, B.B. Роль сосудистого эндотелиального фактора роста в патогенезе диабетической ретинопатии./ В.В. Нероев, О.И. Сарыгина, O.A. Левкина // Вестн. офтальмол. - 2009. -Т. 125, №2. - С. 58-60.

36. Нероев, В.В. Современные аспекты лечения диабетической ретинопатии (Новые подходы к лазеркоагуляции сетчатки): пособие для врачей / В.В. Нероев, М.В. Рябина, Т.Д. Охоцимская. - Москва,

2004.-19 с.

37. Нероев, В.В. Факторы, влияющие на глазной ангиогенез./ В.В. Нероев, О.И. Сарыгина, O.A. Левкина // Вестн. офтальмол. - 2009. - Т. 125, №3,-С. 52-55.

38. Нестеров, А. П. Глаукома / А. П. Нестеров. - Москва,2008. - 357 с.

39. Нестеров, А. П. Диабетические поражения органа зрения / А. П. Нестеров // Проблемы эндокринологии. - 1997. - №3. - С. 16-19.

40. Проблемы и перспективы профилактического лечения ретинопатии недоношенных / Катаргина Л.А. [и др.] // Вестн. офтальмологии. -

2005.-№2.-С.38-41.

41. Пучковская, Н. А. Ожоги глаз / Н. А. Пучковская, С. А. Якименко, В. М. Непомящая. - Москва, 2001. - 271 с.

42. Роль клеток Мюллера в патогенезе пролиферативных изменений в сетчатке/ М.В. Зуева [и др.]// Материалы науч.-практ. конф. «Пролиферативный синдром в офтальмологии». - М, 2004. - Т. 2 - С. 13-14.

43. Роль электроретинографии в диагностике и изучении патогенеза диабетической ретинопатии / М.В. Зуева [и др.] // Клиническая физиология зрения/ Под ред. Шамшиновой A.M. и др., М: Н-МФ МБН. - 2002. - С. 347-358.

44. Сайдашева, Э. И. Ретинопатия недоношенных детей / Э.И. Сайдашева, М.Т. Азнабаев, Э.Н. Ахмадеева. — Уфа, 2000. — 180 с.

45. Северин, Е.С. Проблемы и перспективы современной противоопухолевой терапии. / Е.С. Северин, А. В. Родина // Успехи биологической химии. - 2006 . - Т. 46, № 1. — С. 43-46.

46. Соляник, Г.И. Противоопухолевая антиангиогенная терапия: принципы, проблемы, перспективы / Г.И. Соляник // Онкология. -2006. - Т.8. - № 2,- С. 206-208.

47. Фельдман, Н.Б. Разработка противоопухолевых препаратов направленного действия на основе пептидных векторов и антиангиогенных агентов: автореф. д-ра биол. наук / Н.Б. Фельдман. -Москва, 2007. - 50 с.

48. Функциональная диагностика ретинальной ишемии: реакция клеток Мюллера на ранних стадиях диабетической ретинопатии / Нероев, В.В. [и др.] // Вестн. офтальмол. - 2004. - Т. 1, № 5. - С. 13-14.

49. Функциональная диагностика ретинальной ишемии: II. Роль клеток Мюллера в развитии неоваскуляризации сетчатки при диабетической ретинопатии / Нероев, В.В. [и др.] // Вестн. офтальмол. - 2004. - Т. 2, №6.-С. 11-13.

50. Функциональная диагностика ретинальной ишемии: I. Реакция клеток Мюллера на ранних стадиях диабетической ретинопатии / В.В. Нероев [и др.] // Вестник офтальмологии. 2004. Т.120. N6. С.11-13.

51. Функциональная диагностика ретинальной ишемии. Сообщение II. Роль мюллеровских клеток в развитии неоваскуляризации сетчатки при диабетической ретинопатии. / В.В. Нероев [и др.] // Вестн. офтальмол. -2005. - Т. 121, № 1,- С. 22-25.

52. Хватова, A.B. Ретинопатия недоношенных // Наследственные и врожденные заболевания сетчатки и зрительного нерва: руководство для врачей. - Москва, 2001. - С. 385-411.

53. Хижнякова, И.Н. Развитие катаракты при экспериментальном диабете:

автореф. дис. ... канд. мед. наук / И.Н. Хижнякова. - Горький, 1954.24 с.

54. Цапенко, И.В. Ритмическая электроретинография: физиологические особенности и роль в диагностике заболеваний сетчатки. Дисс...канд. биол. наук, М., 1996. - 194с.

55. Экспериментальное моделирование пролиферативной ретинопатии путем интравитреального введения сосудистого эндотелиального фактора роста (УЕОР)кроликам / О.И. Сарыгина [и др.] // Офтальмология. - 2009. - Т.6, № 3. - С.25-28.

56. ЭРГ и глио-нейрональные взаимоотношения при неоваскуляризации сетчатки у больных сахарным диабетом / В.В. Нероев [и др.] // Актуальные вопросы нейроофтальмологии: Материалы VIII-й Моск. науч. - практ. нейроофтальмол. конф. - Москва, 2004. - С. 17-20.

57. Activityof fibrinolytic system and inhibition of neovascularization by angiostatin in rabbit eye inflammation model./ Gulin D.A., Mukhametova L. I., Prisyazhnaya N.V., Aisina R.B., Chesnokova N.B., Varfolomeyev S.V. // International conference "Biocatalysis - 2009: fundamentals & applications".- Arkhangelsk. - 2009. - P. 125-126.

58. Adamis, A.P. Angiogenesis and ophthalmic disease / A.P. Adamis, L.P. Aiello, R. A. D'Amato //Angiogenesis. - 1999. - Vol. 3. - P. 9-14.

59. Akt down-regulation of p38 signaling provides a novel mechanism of vascular endothelial growth factor-mediated cytoprotection in endothelial cells / J. P. Gratton [et al.] // J. Biol. Chem. - 2001. - Vol. 276, № 3. - P. 30359 — 30365.

60. American Diabetes Association (Position Statement). Diabetic retinopathy // Diabetes Care. - 2004. V. 27(suppl.) - P. 84-87.

61. Amino acid and cDNA sequences of a vascular endothelial cell mitogen that is homologous to platelet-derived growth factor / G. Conn [et al.] // Proc. Natl. Acad. Sci. USA. - 1990. - Vol. 87, №4. - P. 2628 - 2632.

62. Angiogenic activity from bovine retina: partial purification and characterization / P.A. D'Amore [et al.] // Proc. Natl. Acad. Sci. USA. -1981. - Vol .78.-P. 3068-3072.

63. Angiogenic and antiangiogenic factors in proliferative diabetic retinopathy / R. Simo [et al.] // Curr. Diabetes Rev. - 2006. — Vol. 2, № 1. -P. 71-98.

64. Angiostatin Inhibits Endothelial and Melanoma Cellular Invasion by Blocking Matrix-Enhanced Plasminogen Activation /M.S. Stack [et al.] // Biochem J. - 1999. - Vol. 340, P. 77-84.

65. Angiostatin: a novel angiogenesis inhibitor that mediates the suppression of metastases by a Lewis lung carcinoma / M.S. O'Reily [et al.] // Cell. -1994.-Vol. 79, P.315 - 328.

66. Antiangiogenic therapy with anti-vascular endothelial growth factor modalities for diabetic macular oedema / G. Virgili [et al.] // Cochrane Database Syst Rev. - 2012. - P. 1002.

67. Archer, D. Electron microscopic features of experimental choroidal neovascularization / D. Archer, T. Gardiner // Am. J. Ophthalmol. - 1981. -Vol. 91.-P. 433-457.

68. Archer, D. Morphologic, fluorescein angiographic, and light microscopic features of experimental choroidal neovascularization / D. Archer, T. Gardiner //Am. J. Ophthalmol. - 1981. - V. 91. - P. 297-311.

69. Ashton, N. Mechanism of corneal vascularization / N. Ashton, C. Cook, // Br. J. Ophthalmol. - 1995. Vol. 37. - P. 193-209.

70. Ashton, N. Retinal vascularization in health and disease / N. Ashton // Am. J. Ophthalmol. - 1957. - Vol. 44. - P. 7 - 24.

71. Ausprunk, D. H. Migration and proliferation of endothelial cells in performed and newly formed blood vessels during tumor angiogenesis / D.H. Ausprunk, J. Folkman // Microvasc Res. - 1977. - Vol. 14. - P. 53-65.

72. A corneal micropocket assay for angiogenesis in the rat eye / G. Fournier [et al.] // Invest. Ophthalmol. Vis. Sci. - 1981. - Vol. 21. - P. 351-354.

73. A DNA vaccine targeting angiomotin inhibits angiogenesis and suppresses tumor growth / Lars Holmgren [et al.] // PNAS. - 2006. - Vol. 103, № 24. -P. 9208-9213.

74. A new model of subretinal neovascularization in the rabbit / H. Kimura [et al.] // Invest. Ophthalmol. Vis. Sci. - 1995. - Vol. 36. - P. 2110-2119.

75. Intravitreous injections of vascular endothelial growth factor produce retinal ischemia and microangiopathy in an adult primate / M.J. Tolentino, J.W. Miller, E.S. Gragoudas //Ophthalmology. - 1996; 103:1820-1828.

76. Battegay, E.J. Angiogenesis: mechanistic insights, neovascular diseases, and therapeutic prospects / E.J. Battegay // J. Mol. Med. - 1995. - Vol.73. -P. 333-346.

77. Beck, J.L. Vascular development: cellular and molecular regulation / J.L. Beck, P.A. D'Amore // FASEB J. - 1997. - Vol. 11. - P.365-373.

78. Ben Ezra, D. Neovasculogenic ability of prostaglandins, growth factors, and synthetic chemoattractants / D. Ben Ezra // Am. J. Ophthalmol. - 1978. -Vol. 86.-P. 455-461.

79. Bhisitkul, R.B. Vascular endothelial growth factor biology: clinical implications for ocular treatments / R. B. Bhisitkul // Br. J. Ophthalmol. -2006.-Vol. 90, №12.-P. 1542-1547.

80. Blankenship, G.W. A clinical comparison of central and peripheral argon laser panretinal photocoagulation for proliferative diabetic retinopathy / G. W. Blankenship // Ophthalmology. - 1988. - Vol. 95, №2. - P. 170 -177.

81. Bouck N.P. PI PEDF: anti-angiogenic guardian of ocular function / N. P. Bouck // Trends Mol. Med. - 2002. - Vol. 8, N 7. - P. 330-334.

82. Cao, Y. Endogenous angiogenesis inhibitors: angiostatin, endostatin and other proteolytic fragments / Y. Cao // Prog. Mol. Subcell. Biol. - 1998. -№20.-P. 161 — 176.

83. Castellino, F.L. The kringle domanis of human plasminogen / F.L. Castellino, S.G. Mc Cance // Ciba Found Symp. - 1997. Vol. 212. - P. 4660.

84. Chan-Ling, T. The effect of oxygen on vasoformative cell division: evidence that 'physiological hypoxia is the stimulus for normal retinal vasculogenesis. / T. Chan-Ling, B. Gock, J Stone // Invest Ophthalmol Vis. Sei. - 1995.-Vol. 36.-P. 1201-1214.

85. Cellular mechanisms of iris neovascularization secondary to retinal vein occlusion / Nork T.M. [et al.] // Arch. Ophthalmol. 1989. Vol. 107, № 6. -P. 581-586.

86. Cell type-specific regulation of angiogenic growth factor gene expression and induction of angiogenesis in nonischemic tissue by a constitutively active form of hypoxia-inducible factor 1 / B. D. Kelly [et al.] // Circ. Res. -2003.-Vol. 93,№11.-P. 1074-81.

87. Cloning and mRNA expression of VEGF in ishemic retinas of Macacca fascicularis / D. Shima [et al.] // Invest. Ophthalmol. Vis. Sei. - 1996. -Vol. 37.-P. 1334-1340.

88. Correlation of vascular permeability fac-tor/vascular endothelial growth factor with extraretinal neovascularization in the rat /C.K. Dorey [et al.] // Arch. Ophthalmol. - 1996. - Vol. 114, № 10. - P. 1210-1217.

89. Das, A. Retinal and choroidal angiogenesis: pathophysiology and strategies for inhibition. / A. Das, P.G. McGuire // Prog. Retin. Eye Res. - 2003. -Vol. 22, № 6. - P. 721-48.

90. Desmin ensheathment ratio as an indicator of vessel stability: evidence in normal development and in retinopathy of prematurity / T. Chan-Ling [et al.] //Am. J. Pathol. -2004. - Vol. 165. - № 4. - P. 1301-1313.

91. Diabeteslike proliferative retinal chages in galactose - fed dogs / P. F. Kador [et al.] // Arch. Ophthalmol. - 1995. - Vol. 113, № 3. - P. 352 - 354.

92. Do, D.V. Antiangiogenic approaches to age-related macular degeneration in future / D.V. Do // Ophthalmology. — 2009.— Vol. 116.— Suppl. 1.— S. 24-26.

93. Do ft, BH. Augmentation laser for proliferative diabetic retinopathy that fails to respond to initial panretinal photocoagulation. / B.H. Doft, D.J. Metz, S.F. Kelsey // Ophthalmology. - 1992. - Vol. 99. - P. 1728-1735.

94. Dual regulation of vascular endothelial growth factor bioavailability by genetic and proteolytic mechanisms / K. A. Houck [et al.] // J. Biol. Chem. - 1992.-Vol. 267, №36.-P. 26031 -26037.

95. Dudani, A.K. Angoistatin and plasminogen share binding to endothelial cell surface actin / A.K. Dudani, M. Ben-Tchavtchavadze, S. Porter // Biochem. Cell Biol., - 2005. - Vol. 83, P 28-35.

96. Efficacy of intra- vitreal triamcinolone acetonide in long standing diabetic macular edema: a microperimetry and optical coherence tomography study/ P. Grenga [et al.] // Retina. 2008. — Vol. 28, № 9. _ p. 1270-1275.

97. Effects of panretinal photocoagulation on rubeosis iridis, angle neovascularization, and neovascular glaucoma / M. Wand [et al.] //Am. J. Ophthalmol. - 1978. - Vol. 86. - P. 332-339.

98. El. Dirini, A. Subretinal endophotocoagulation: a new model of subretinal neovascularization in the rabbit / A. El. Dirini, T. Ogden, S.Ryan // Retina. -1991.-Vol. 11.-P. 244-249.

99. Experimental retinal branch vein occlusion / E. Kohner [et al.] //Am. J. Ophthalmol. - 1970. - Vol. 69. - P. 778-825.

100. Experimental retinal branch vein occlusion in miniature pigs induced local tissue hypoxia and vasoproliferative microangiopathy /C.J. Pournaras [et al.] //Ophthalmology - 1990. - Vol. 97. - P. 1321-1328.

101. Experimental retinal branch vein occlusion in rhesus monkeys. I. Clinical appearances / A. Hamilton [et al.] // Brit. J. Ophthalmol.- 1979. - Vol. 63. -P. 377-387.

102. Experimental subretinal neovascularization in the rabbit / Z. Zhu [et al.] // Graefe's Arch. Clin. Exp. Ophthalmol.- 1989. - Vol. 227. - P. 257-262.

103.Felez, J., Miles, L.A., Fabregas, P., Jardi, M., Plow, E.F., and Lijnen, H. Characterization of cellular receptors and interactive regions within reactants required for enhancement of plasminogen activation by tPA on the surface of leukocytic cells. // Thrombos. Haemost. - 1996. - Vol. 76. -P. 577-584.

104.Ferrara, N. The biology of VEGF and its receptors / N. Ferrara, H. P. Gerber, J. Le Couter // Nat. Med. - 2003. - Vol. 9, №6. - P. 669 - 676.

105. Ferrara, N. Vascular endothelial growth factor: basic science and clinical progress / N. Ferrara // Endocr. Rev. — 2004. — Vol. 25. — P. 581-611.

106.Fluocinolone Acetonide Uveitis Study Group. Fluocinolone acetonide implant (Retisert) for noninfectious posterior uveitis: thirty-four-week results of a mul- ticenter randomized clinical study /G. J. Jaffe [et al.] // Ophthalmology. — 2006. — Vol. 113, № 6. — P. 1020-1027.

107.Folkman, J. Angiogenic factors / J. Folkman, M. Klagsburn // Science -1987. - Vol. 235. - P. 442-447.

108. Folkman, J. Inhibition of angiogenesis / J. Folkman, D. Ingber // Semin. Cancer Biol. - 1992. - Vol. 3, № 2. - P. 89 — 96.

109. For the Ozurdex CHAMPLAIN Study Group. Dexamethasone intravitreal implant for treatment of diabetic macular edema in vitrectomized patients / D.S. Boyer [et al.] // Retina. - 2011.-Vol. 31, № 5,- P. 915-923.

11 O.Fulton, A.B. Electroretinogram responses and refractive errors in patients with a history of retinopathy prematurity / A.B. Fulton, R.M. Hansen, Doc Ophthalmol. - 1995. Vol. 91. P. 87-100.

111. Guardiola, A. A. Diabetic macular edema: treat- ment updates 2008 / A. A. Guardiola, M. A. Busquets // Retina Today. — 2008. — Vol. 3, № 5. — P. 38-41.

112. Guggenheim, J.A., Creer, R.C., Qin, X.J. Postnatal refractive development in the Brown Norway rat: limitations of standard refractive and ocular component dimension measurement techniques. Curr. Eye Res. 2004. Vol. 29.-P. 369-376.

113.Hanahan, D. Patterns and emerging mechanisms of the angiogenic switch during tumori-genesis / D. Hanahan, J. Folkman //Cell. - 1996. - Vol. 86, №3.-P. 353-64.

114. Hancock, H.A. Oscillatory potential analysis and ERGs of normal and diabetic rats / H.A. Hancock, T.W. Kraft // Invest Ophthalmol Vis Sci. -2004. Vol. - 45. P. 1002-1008.

115.Hematoporphyrin photoradiation therapy for iris neovascularization: a preliminary report / A. J. Packer [et al.] // Arch. Ophthalmol. - 1984. - Vol. 102.-P. 1193-1197.

116. Hockley, D. Experimental retianl branch vein occlusion in the monkey: histological and ultrastructural studies / D. Hockley, R. Tripathi, N. Ashton // Trans. Ophthalmol. Soc. UK. - 1976. - Vol. 96. - P. 202-209.

117.Hu, Guo-fu. Neomycin inhibits angiogenin-induced angiogenesis / Guo-fu Hu // Proc. Natl. Acad. Sci. USA. - 1998. - Vol. 95. - P. 9791-9795.

118.Humanization of an anti-vascular endothelial growth factor monoclonal antibody for the therapy of solid tumors and other disorders / L. G. Presta [et al.] // Cancer Res. - 1997. - Vol. 57. - P. 4593-4599.

119. Hypoxic regulation of vascular endothe-lial growth factor in retinal cells. / LP Aiello [et al.] //Arch Ophthalmol - 1995. - V. 113, № 12. - P. 1538-44.

120. Hypoxic stabilization of vascular endothelial growth factor mRNA by the RNA-binding protein HuR / N. S. Levy [et al.] // J. Biol. Chem. - 1998. -Vol. 273, № 11.-P. 6417-6423.

121. Inhibition of angiogenesis by recombinant human platelet-4 and related peptides / T.E. Maione [et al.] // Science. - 1990. - Vol. 247. - P. 77-79.

122. Inhibition of VEGF prevents ocular neovascularization in a non-human primate / A. Adamis [et al.] // Arch Ophthalmol. - 1996. - V. 114. - P. 6671.

123. Inhibition of neovascularisation by an extract derived from vitreous / I. Preis [et al.] // Am. J. Ophthalmol. - 1977. - Vol. 84, № 3. - P. 323 - 328.

124. Intravitreal Aflibercept Injection for Macular Edema Secondary to Central Retinal Vein Occlusion / D.M. Brown [et al.] //Am. J. Ophthalmol.- 2012. -Vol.154, №6. -P. 1388- 1394.

125. Intravitreal bevacizumab (Avastin) in the treatment of proliferative diabetic retinopathy / R.L. Avery [et al.] //Ophthalmology. - 2006. - Vol.113, № 10. -P. 1695- 1698.

126. Intravitreal bevacizumab (Avastin) for neovascular age-related macular degeneration / R.L. Avery [et al.] // Ophthalmology. - 2006. - Vol. 113. - P. 363-372.

127. Intravitreal triamcinolone acetonide for diffuse diabetic macular oedema: 6-month results of a prospective controlled trial / F. Audren [et al.] // Acta Ophthalmol. Scand. — 2006. — Vol. 85, № 5. — P. 624-630.

128. Intravitreal triamcinolone acetonide for diffuse diabetic macular oedema: phase 2 trial comparing 4 mg vs 2 mg / F. Audren [et al.] // Am. J. Ophthalmol. — 2006. — Vol. 141, № 3. — P. 794-799.

129. Intravitreal triamcinolone as an adjunct in the treatment of concomitant proliferative dia- betic retinopathy and diffuse diabetic macular oedema. Combined IVTA and laser treatment for PDR with CSMO / B. Kaderli [et al.] // Int. Ophthalmol. — 2005. — Vol. 26, № 6. — P. 207-214.

130. Intravitreal triamcinolone as an adjunct to standard laser therapy in coexisting high-risk proliferative diabetic retinopathy and clinically significant macular edema / A. Mirshahi [et al.] // Retina. - 2010,-Vol. 30, № 2. -P. 254-259.

131.1ntravitreal triamcinolone for diffuse diabetic macular oedema / S. K.

Gibran [et al.] // Eye. — 2006. — Vol. 20, № 6. — P. 720-724. 132.1ntravitreal triamcinolone for refractory diabetic macular oedema: two-years results of a double-masked, placebo-controlled, randomized clinical trial / M.C. Gilles [et al.] // Ophthalmology. — 2006. — Vol. 113, № 9. — P. 1533-153.

133. Jacobs, H. Hypoglycemic action of alloxan / H. Jacobs // Exper. Biol. Med. - 1937. - Vol. 37, № 2. - P. 407-409.

134.Karwoski, C.J. A sources and sinks of light-evoked [K+] in the vertebrate retina / C.J. Karwoski, L.M. Proenza // Can. J. Physiol. Pharmacol. - 1987. -V. 65.-P. 1009-1017.

135.Kerbel Robert, S. Antiangiogenic Therapy: A Universal Chemosensitization Strategy for Cancer / S. Robert Kerbel // Science. -2006.-Vol. 132.-P. 1171-1175.

136.Kiyosawa, I. Age-related changes in visual function and visual organs of rats. Exp Anim. - 1996. - Vol. 45. - P. 103-114.

137. Klein, R. The Wisconcin Epidemiologic Study of Diabetic Retinopathy. III. Prevalence and risk of diabetic retinopathy when age at diagnosis is 30 years or more / R. Klein, B. E. Klein, S. E. Moss // Arch. Ophthalmol. -1984.-Vol. 102.-P. 527-532.

138.Klein, R. Visual impairment in diabetes / R. Klein, B. E. Klein, S. E. Moss // Ophthalmology. - 1984. - Vol. 91. - P. 1 - 9.

139.Kohner, E. The role of avascular retina in new vessel formation / E. Kohner, J. Schilling , A. Hamileton // Metab. Ophthalmol. - 1976. - Vol. 1. -P. 15.

140.Kohzaki, K., Vingrys, A.J., Bui, B.V. Early inner retinal dysfunction in streptozotocin-induced diabetic rats / Investigative Ophthalmology & Visual Science. - 2008. - Vol. 49, № 8. - P. 3595-3604.

141.Kondo, M. Primate photopic sine-wave flicker ERG: vector modelling analysis of component origins using glutamate analogs / M. Kondo, P. Sieving // Invest. Ophthalmol Vis Sei. - 2001. - V. 42. P. 305-312.

142. Kringle domain of human angiostatin, characterization of the antiproliferative activity on endothelial cells. / Y. Cao [et al.] // J. Biol. Chem. -1996. - Vol. 271. - P. 29461-29467.

143. Kringle 5 of plasminogen is a novel inhibitor of endothelial cell growth / Y. Cao [et al.] // J. Biol. Chem. - 1997. - Vol. 36. - P. 22924-22928.

144.Kwon, M. Plasminogen: Structure, Activation and Regulation / M. Kwon, D.M. Waisman // New York. - 2003. - P. 135-156.

145.Layton, C.J. Osborne NN. Oscillatory potentials and the b-Wave: partial masking and interdependence in dark adaptation and diabetes in the rat / C.J. Layton, R. Safa // Graefes Arch Clin Exp Ophthalmol. - 2007, Vol. 245, P. 1335-1345.

146.L'Esperance, F. A. The treatment of ophthalmic vascular disease by argon laser photocoagulation / F. A. L'Esperance // Ophthalmology. - 1968. Vol. 72.-P. 1077-1096.

147. Massin, P. Diabetic retinopathy / P. Massin, A. Gaudric // France. EMC. -2000.-P. 137.

148. McDonald N.J. The tumor-suppressing activity of angiostatin protein resides within kringles 1 to 3 / N.J. McDonald A.C. Murad, W.E. Fogler // Biochem. Biophys. Res. Commun. - 1999. V. 264. - P. 469^77.

149.McLeod, D.Vasoproliferation in the neonatal model of oxygen-induced retinopathy / D. McLeod, S. Crone, G. Lutty // Invest. Ophthalmol. Vis. Sei. - 1996. - Vol. 37. - P. 1322-1333.

150.Mering, J. Diabetes mellitus nach Pancreas Extirpation. / J. Mering, O. Minkowski // Zbl. klin. Med. -1889. - Vol. 10. - P. 393-407.

151. Migratory and proliferative effect of platelet-derived growth factor in rabbit retinal endothelial cells: evidence of an autocrine pathway of

platelet-derived growth factor / N.Koyama [et al.] // J. Cell. Physiol. -1994.-Vol. 158.-P. 1-6.

152.Michaelson, I. C. The mode of development of the vascular system of the retina, with some observations on its significance for certain retinal diseases /1. C. Michaelson // Trans. Ophthalmol. Soc. U. K. - 1948.-Vol. 68.-P. 137- 180.

153.Miller, H. The role of retinal pigment epithelium in the involution of subretinal neovascularization / H. Miller, B. Miller, S. Ryan // Invest. Ophthalmol. Vis. Sci. - 1986. - Vol. 27. - P. 1644-1652.

154. Miller, J.W. Regression of experimental iris neovascularization with systemic a-interferon. / J.W. Miller, W.G. Stinson, J. Folkman // Ophthalmology - 1993. - Vol. 100. - P. 9-14.

155. Miller, J.W. Vascular endothelial growth factor in ocular neovascularisation and proliferative diabetic retinopathy / J. W. Miller, A. P. Adamis, L. P. Aiello // Diabetes&Metabolism Rev. - 1997. - Vol. 13, №1. - P. 37-50.

156. Miller R.F., Dowling J.E. Intracellular responses of the Muller (glial) cells of the mudpuppy retina: their relation to b-wave of the electroretinogram // J. Neurophysiol. - 1970. - V. 33. - P. 323-339.

157. Molecular mechanisms of vascular permeability in diabetic retinopathy / D.A. Antonetti [et al.] // Semin. Ophthalmol. - 1999. - Vol. 14. - № 4. - P. 240-248.

158. Moses, M.A. Identification of an inhibitor of neovascularization from cartilage / M.A. Moses, J. Sudhalter, Langer // R. Science - 1990.- Vol. 248.-P. 1408-1410.

159.Mruthyunjava, P. Medidur insert technology / P. Mruthyunjava, G. J. Jaffe // Retinal Physician. - 2007. - Vol. 4, № 7. - P. 25-28.

160.Muthukkaruppan, V. Angiogenesis in the mouse cornea / V. Muthukkaruppan, R. Auerbach // Science - 1979. -Vol. 205. - P. 14161418.

161. Natural History and Clinical Management of Central Retinal Vien Jcclusion. The Central Vein Occlusion Study Group // Arch. Ophthalmol. -1997.-Vol. 115.-P. 486-491.

162.Neovascular tissue in the intertrabecular spaces in eyes with neovascular glaucoma / T. Kubota [et al.] // Br. J. Ophthalmol. -1996. - Vol. 80, № 8. -P. 750-754.

163. Ohr, M. Aflibercept in wet age-related macular degeneration: a perspective review / M. Ohr, P.K. Kaiser // Ther Adv. Chronic Dis. - 2012. - Vol. 3. -№4.-P. 153-61.

164.0kamoto, K. Experimental studies on pathogenesis of diabetes mellitus / K. Okamoto // Folia endocrinol. - 1949. - Vol. 25, № 1. - P. 32-41.

165. Oligonucleotide NX1838 inhibits VEGF165-mediated cellular responses in vitro / C. Bell [et al.] // In. Vitro. Cell. Dev. Biol. Anim - 1999. - Vol. 35. -P. 533-542.

166. Ophthalmic Mutual Insurance Company. Informed consent form for Avastin (Bevacizumab) Intravitreal Injection //Accessed. - May 6, 2008.

167. Overexpression of recombinant basic FGF indices massive preretinal neovascularization in the rabbit eye /A. Hannekan [et al.] // Invest. Ophthalmol. Vis. Sei. - 1993. - Vol. 34. - P. 1024.

168.Oxygen-induced retinopathy in the mouse / L. Smith [et al.] // Invest. Ophthalmol. Vis. Sei. - 1994. - Vol. 35. - P. 101-111.

169. Panretinal photo- coagulation and intravitreal triamcinolone acetonide for the man- agement of proliferative diabetic retinopathy with macular edema / W.M. Zein [et al.] // Retina. — 2006. — Vol. 26, № 2. — P. 137-142.

170. Paolo, Madeddy. Therapeutic angiogenesis and vasculogenesis for tissue regeneration / Madeddy Paolo // Experimental hysiology. - 2004.- Vol. 90, №3.-P. 315-326.

171. Pars plana vitrectomy in the Early Treatment Diabetic Retinopathy Study. / H.W. Flynn [et al.] // Ophthalmology. - 1992. - Vol.99. - P. 1351-1357.

172. Pathogenesis of laser-induced choroidal subretinal neovascularization / H. Miller [et al.] // Invest. Ophthalmol. Vis. Sei. - 1990. - Vol. 31. - P. 899908.

173.Pathogenesis and intervention strategies in diabetic retinopathy / D. Y. Yu [et al.] // Clin. Exp. Ophthalmol. - 2001. - Vol. 29, № 3. - P. 164 - 166.

174. Pätz, A. Oxygen studies in retrolental fibroplasia. IV. Clinical and experimental obseravations / A. Pätz // Am. J. Ophthalmol. - 1954. - Vol. 38.-P. 291-308.

175.Penn, J. Variable oxygen exposure causes preretinal neovascularizaion in the newborn rat / J .Penn, B. Tolman, L. Lowery // Invest. Ophthalmol. Vis. Sei. 1993.-Vol. 34.-P. 576-585.

176.Phipps, J.A., Fletcher, E.L., Vingrys, A.J. Paired-flash identification of rod and cone dysfunction in the diabetic rat / J.A. Phipps, E.L. Fletcher, A.J. Vingrys // Invest Ophthalmol Vis Sei. - 2004. Vol. - 45. P. 4592^600.

177.Photodynamic therapy and digital angiography of experimental iris neovascularization using liposomal benzoporphyrin derivate. / D. Husain [et al.] // Ophthalmology. - 1997. Vol. 104. - P. 1242-1250.

178. Placenta growth factor. Potentiation of vascular endothelial growth factor bioactivity, in vitro and in vivo, and high affinity binding to Flt-1 but not to Flk-1/ KDR / J. E. Park [et al.] // J. Biol. Chem. - 1994. -Vol. 269, № 4. -P. 25646-25654.

179.Plouet, J. Isolation and characterization of a newly identified endothelial cell mitogen produced by AtT-20 cells / J. Plouet, J. Schilling, D. Gospodarowicz // The EMBO J. - 1989. - Vol. 8, №12. - P. 3801 - 3806.

180. Polarized vascular endothelial growth factor secretion by human retinal pigment epithelium and localization of vascular endothelial growth factor receptors on the inner choriocapillaris. Evidence for a trophic paracrine relation / H. G. Blaauwgeers [et al.] // Am. J. Pathol. - 1999. - Vol. 155, №2.-P. 421 -428.

181.Polverini, PJ. The pathophysiology of angiogenesis / P.J. Polverini // Crit. Rev. Oral Biol. Med. - 1995. - Vol. 6. P. 230-247.

182. Porta, M. Screening for diabetic retinopathy in Europe / M. Porta, E. M. Kohner // Diabetic Medicine. - 1991. - Vol. 8. - P. 197 - 198.

183.Preretinal and optic nerve head neovascularization induced by photodynamic venous thrombosis in domestic pigs / R. Danis [et al.] //Arch. Ophthalmol. - 1993. - Vol. 111. P. 539-543.

184. Pretreatment with intravit- real triamcinolone before laser for diabetic macular edema: 6-month results of a randomized, placebo-controlled trial / M. C. Gillies [et al.] // Invest. Ophthalmol. Vis. Sci. - 2010. - Vol. 51, № 5.

- P. 2322-2328.

185.Primate model of neovascular glaucoma /A. Packer [et al.] // Int. Ophthalmol. - 1986. - Vol. 9. - P. 121-127.

186.Quantifiactaion of corneal neovascularization using computerized image analysis / A. Proia [et al.] // Lab. Invest. - 1988. - Vol. 58. - P. 473-479.

187.Rakieten, N. Stadies on the diabetigenic action of streptizotocini (NSC — 37919) / N. Rakieten, M.Rakieten, M. Nadkarni // Cancer Chemother. Rep.

- 1963.-Vol. 29.-P. 91.

188. Regulation of cell growth by vitreous humor / G. A. Lutty [et al.] // J. Cell. Sci. - 1985. - Vol. 76. - P. 53 — 65.

189. Retinal new vessel formation following experimental vein occlusion / A. Hamilton [et al.] // Exp. Eye Res. - 1975. - Vol. 20. - P. 493-497.

190. Retinal vascular endothelial growth factor (VEGF) mRNA expression is altered in relation to neovascularization in oxygen induced retinopathy / M.L. Donahue [et al.] // Curr. Eye Res. - 1996. - Vol. 15, №2. - P. 175-84.

191.Reynaud, X. Extraretinal neovascularization induced by hypoxic episodes in the neonantal rat / X. Reynaud, C. Dorey // Invest. Ophthalmol. Vis. Sci. -1994.-Vol. 35.-P. 3169-3177.

192.Risau, W. mechanisms of angiogenesis / W. Risau // Nature. - 1997,- Vol. 386.-P. 671-674.

193.Ritch, R. The secondary glaucoma / R. Ritch, M.B. Shields // St. Louis, Toronto - London. - 1982. - P. 162 - 193.

194. Robinson, C. J. The splice variants of vascular endothelial growth factor (VEGF) and their receptors / C. J. Robinson, S. E. Stringer // J. Cell. Sei. -2001.-Vol. 114, №5.-P. 853 -865.

195. Roles of Vascular endothelial growth factor and astrocyte degeneration in the genesis of retinopathy of prematurity / J. Stone [et al.] // Invest. Ophthalmol. Vis. Sei. - 1996. - Vol. 37, № 2. - P. 290-299.

196. Ronald, L. Retinopathy in Animal Models of Diabetes / L. Ronald, S. Engerman and Timothy, T. Kern / /Diabetes. Metabolism Reviews. -1995.-Vol. 11, №2. -P. 109-120.

197. Ryan, S.J. Subretinal neovascularization after argon laser photocoagulation / S. Ryan // Graefes Arch. Klin. Ophthalmol. -1980. - Vol. 215. - P. 29-42.

198. Ryan, S.J. Subretianal neovascularization: natural history of an experimental model / S. J. Ryan // Arch. Ophthalmol. - 1982. - Vol. 100. -P. 1804-1809.

199. Semiconductor diode laser photocoagulation in retinal vascular disease / M. W. Balles [et al.] // Ophthalmology. - 1990. - Vol. 97, №11. - P. 1553 — 1561.

200. Sharma, A. New and in-development treatments for diabetic macular eodema / A. Sharma, B. D. Kupperman // Retinal Physician. - 2008. -Vol.3, № 7. - P. 53-56.

201. Schlingemann, R.O. Role of vascular permeability factor / vascular endothelial growth factor in eye disease / R.O. Schlingemann, V.W. van Hinsberg // Br.J. Ophthalmol. - 1997. - Vol. 81, №6. - P. 501 - 512.

202. Schulze, R.R. Rubeosis iridis / R. R. Schulze // Am. J. Ophthalmol. - 1967. -Vol. 63.-№ 3. - P. 487-495.

203.Singerman, L.J. Combination therapy using the small interfering RNA bevasiranib / L.J. Singerman // Retina. - 2009. - Suppl. 49. - P. 50.

204. Singerman, L.J. Intravitreal bevasiranib in exudative age-related macular degeneration or diabetic macular edema / L. J. Singerman // 25 Annual Meeting at the American Society of Retinal Specialists. - Indian Wells. -2007. - P. 14.

205. Stewart, M.W. Clinical and differential utility of VEGF inhibitors in wet age-related macular degeneration: focus on aflibercept / M.W. Stewart // Clin. Ophthalmol. - 2012. - Vol. 6. P. 1175-86.

206. Stewart, M.W. Predicted biological activity of in- travitreal VEGF Trap / M. W. Stewart, P. J. Rosenfeld // Br. J. Ophthalmol. — 2008. — Vol. 92.

— P. 667-668.

207. Stockton, R. B-wave of the electroretinogram: A reflection of on bipolar cell activity / R. Stockton, M. Slaughter. // J. Gen. Physiol. - 1989. - V. 93.

- P. 101-122Time course of morphologic effects on different retinal compartments after ranibizumab therapy in age-related macular degeneration / C Ahlers [et al.] // Ophthalmology. - 2008. - V. 115. - P. 3946.

208. Suppression of angiogenesis and tumor growth by the inhibitor K 1-5 generated by plasmin mediated proteolysis / R. Cao [et al.] // Proc. Natl. Acad. Sci. USA, Vol. 1999, 5728-5733.

209. Suppression of Choroidal Neovascularization by Adenoassociated Virus Vector Expressing Angiostatin / C.C. Lai [et al.] // Investigative Ophthalmology and Visual Science. - 2001. - Vol. 42. - P. 2401-2407.

210. Sustained-release endotoxin, a model for inducing cormeal neovascularizarion / W.W. Li [et al.] // Invest. Ophthalmol. Vis. Sci. -1991.-Vol. 32.-P. 2906-2911.

211. Systemic bevacizumab (Avastin) therapy for neovascular age-related macular degeneration: twelve-week results of an uncontrolled open-label

study. / S. Michels [et al.] // Ophthalmology. - 2005. - Vol.112. - P. 10351074.

212.Takahashi, H. The vascular endothelial growth factor (VEGF)/VEGF receptor system and its role under physiological and pathological conditions / H. Takahashi, M. Shibuya // Clin. Sci. - 2005. - Vol. 109, №3. -P. 227-241.

213. Tano, Y. Retinal neovascularization after intravitreal fibroblast injection / Y .Tano, D. Chandler, R. Machemer //Am. J. Ophthalmol. - 1981. - Vol. 92. -P. 103-109.

214. Thalidomide is an inhibitor of angiogenesis / R.J. D'Amato [et al.] // Proc. Natl. Acad. Sci. USA. - 1994. - Vol. 91. - P. 4082-4085.

215.The effects of intravitreal tiamcinolone acetonide on experimental pre-retinal neovascularization / A. Antoszyk [et al.] // Graefe's Arch. Clin. Exp. Ophthalmol. - 199. - V. 231. - P. 34 - 40.

216. The effect of pan-retinal photocoagulation of rubeosis iridis / H. L. Little [et al.] //Am. J. Ophthalmol. - 1976. -Vol. 81. - P. 804-809. (Ct 6)

217. The Diabetic Retinopathy Study research Group: Preliminaiy report on effect of photocoagulation therapy // Am. J. Ophthalmol. - 1976. - Vol. 81. -P. 383-396.

218. The Diabetic Retinopathy Study Research Group: Photocoagulation treatment of proliferative diabetic retinopathy: relationship of adverse treatment effects to retinopathy severity. DRS Report 5 // Dev. Ophthalmol. -1981.-Vol. 2.-P. 248-261.

219. The Diabetic Retinopathy Study Research Group: Early Vitrectomy for Severe Vitreous Hemorrhage in Diabetic Retinopathy: two-year results of randomized trial. DRVS Report 2 // Arch. Ophthalmol. - 1985. - Vol. 103. -P. 1644-1652.

220. The Early Treatment Diabetic Retinopathy Study Research Group. Techniques for scatter and local photocoagulation treatment of diabetic

retinopathy. ETDRS report №3 // Int. Ophthalmol. Clin. - 1987. - Vol. 27. -P. 254-264.

221. The Diabetic Retinopathy Study Research Group: Early vitrectomy for severe proliferative diabetic retinopathy in eyes with useful vision: results of a randomized trial DRVS Report 3. // Ophthalmology. - 1988. - Vol. 95. -P. 1307-1320.

222. The Early Treatment Diabetic Retinopathy Study Research Group. Early photocoagulation for diabetic retinopathy. ETDRS Report №9 // Ophthalmology. - 1991. - Vol. 98. - P. 766 — 785.

223.The human gene for vascular endothelial growth factor. Multiple protein forms are encoded through alternative exon splicing / E. Tischer [et al.] // J. Biol. Chem. - 1991. - Vol. 266, № 18. - P. 11947-54.

224. The regulation of the induction of vascular endothelial growth factor at the onset of diabetes in spontaneously diabetic rats / L. Braun [et al.] // Life Sci. - 2001. - Vol. 69, № 21. - P. 2533 - 2542.

225. The Wisconcin Epidemiologic Study of Diabetic Retinopathy. II. Prevalence and risk of diabetic retinopathy when age at diagnosis is less 30 years / R. Klein [et al.] // Arch. Ophthalmol. - 1984. - Vol. 102. - P. 520 -526.

226. Thompson, C.S. Animal models of diabetes mellitus: relevance to vascular complications / C.S. Thompson // Curr. Pharm.Des. - 2008. - Vol. 14, № 4. - P. 309-24.

227.Tombran - Tink, J. Ocular angiogenesis. Diseases, mechanisms and therapeutics / J. Tombran - Tink, C. J. Barnstable. - New Jersey, 2006. -412 p.

228.Transcriptional regulation of vascular endothelial growth factor gene by hypoxia / J. H. Lee [et al.] // Proc. Natl. Acad. Sci. USA. - 2005. - Vol. 102, №52.-P. 18902-18907.

229. Tumor cells secrete a vascular permeability factor that promotes accumulation of ascites fluid / D. R. Senger [et al.] // Science. - 1983. -Vol. 219.-P. 983 - 985.

230. Tumor vascular permeability factor stimulates endothelial cell growth and angiogenesis / D. T. Connolly [et al.] // J. Clin. Invest. - 1989. - Vol. 84, №5.-P. 1470—1478.

231. Two-year results of intra- vitreal triamcinolone acetonide injection for the treatment of diabetic macular edema / F. Batioglu [et al.] // Int. Ophthalmol. — 2007. — Vol. 27, № 5. - P. 299-306.

232. Unbalanced expression of VEGF and PEDF in ischemia - induced retinal neovascularization / G. Gao [et al.] // FEBS Lett. - 2001. - Vol. 489, № 2-3,-P. 270-276.

233.Update on the pathophisiology, molecular biology, and treatment of macular edema / J. A. Haller [et al.] // Advanced studies in ophthalmology. — 2007. — Vol. 4, № 7. — P. 178-190.

234.Up-regulation of HIF-1 alpha and VEGF expression by elevated glucose concentration and hypoxia in cultured human retinal pigment epithelial cells / Q. Xiao [et al.] // J. Huazhong Univ. Sci. Technolog. Med. Sci. -2006. - Vol. 26, №4. - P. 463 — 465.

235.U.S. Food and Drug Administration, Center for Drug Evaluation and Research. Lucentis (ranibizumab injection). BLA 25156. Accessed May 6, 2008.

236. Vascular dysfunction induced by elevated glucose levels in rats is mediated by vascular endothelial growth factor / R. G. Tilton [et al.] // J. Clin. Invest. - 1997. - Vol. 99, №9. - P. 2192 — 2202.

237. Optic nerve and peripapillary choroidal microvasculature of the rat eye / K.K. Sugiyama [et al.] // Invest. Ophthalmol. - 1999. - Vol. 40. - P. 308490.

238.Vascular endothelial growth factor regulates endothelial cell survival through the phosphatidylinositol 3(-kinase/Akt signal transduction pathway. Requirement for Flk-l/KDR activation / H. P. Gerber [et al.] // J. Biol. Chem. - 1998. - Vol. 273, №46. - P. 30336 — 30343.

239. Vascular endothelial growth factor/vascular permeability factor expression in a mouse model of retinal neovascularization / E.A. Pierce [et al.] // Proc. Natl.Acad.Sci.USA. - 1995. -Vol. 92, №3. - P. 905-909.

240. Vascular endothelial growth factor expression in the retinal pigment epithelium is essential for choriocapillaris development and visual function /A. G. Marneros [et al.] //Am. J. Pathol. - 2005. - Vol. 167, № 5. - P. 1451 -1459.

241. Vascular endothelial growth factor/vascular permeability factor is temporally and spatially corellated with ocular angiogenesis on a primate model / J.W. Miller [et al.] //Am. J. Pathol. -1994. - Vol. 145. - P. 574-584.

242. Vascular endothelial growth factor B (VEGF-B) binds to VEGF receptor-1 and regulates plasminogen activator activity in endothelial cells / B. Olofsson [et al.] // Proc. Natl. Acad. Sei. USA. - 1998. - Vol. 95. - P. 11709-11714.

243. Vascular endothelial cell growth factors promote the in vitro development of rat photoreceptor cells / P. A. Yourey [et al.] // J. Neurosci. - 2000. - Vol. 20, №18.-P. 6781 —6788.

244. Vascular endothelial growth factor expression in a mouse model of retinal neovascularization / E. A. Pierce [et al.] // Proc. Natl.Acad. Sei. USA. -1995.-Vol. 92.-P. 905-909.

245. Vascular permeability factor/vascular endothelial growth factor, microvascular hyperpermeability, and angiogenesis / H.F. Dvorak [et al.] // Am. J. Pathol. - 1995. - Vol. 146. - P. 1029-39.

246. Vascular permeability factor, an endothelial cell mitogen related to PDGF / P. J.Keck [et al.] // Science. - 1989. - Vol. 246, №4. - P. 1309 - 1312.

247. Vascular permeability factor, tumor angiogenesis and stroma generation / D.R. Senger [et al.] // Invasion&Metast. - 1994-1995. - Vol. 14, № 1-6. -P. 385-394.

248.Virdi, P.S. Ocular neovascularization with retianl vascular occlusion. I. Association with experimental retianl vein occlusion / P. S. Virdi, S.S. Hayreh//Arch. Ophthalmol. - 1982. - Vol. 100. - P. 331-341.

249. Vitreous: an inhibitor of retinal extract - induced neovascularization / G. A. Lutty [et al.] // Invest. Ophthalmol. Vis. Sci. - 1983. - Vol.24, № 1. - P.52-56.

250. Wachtmeister, L. Oscillatory Potentials in the Retina: what do they Reveal / L. Wachtmeister // Progress in retinal and Eye Research. -1998. - Vol. 17. N4.-P. 485 - 521.

251.Wessing, A. Results of photocoagulation in diabetic retinopathy. In: Symposium on treatment of diabetic retinopathy /A. Wessing, G. Meyer-Schwickerath / Ed. M. Goldberg // Washington DC, USDHEW Pub. N. 1890.- 1968.-P. 569-592.

252. Whitaker, G.B. Vascular endothelial growth factor receptor-2 and neuropilin-1 form a receptor complex that is responsible for the differential signaling potency of VEGF(165) and VEGF(121) / G. B. Whitaker, B. J. Limberg, J. S. Rosenbaum // J. Biol. Chem. - 2001. - Vol. 276, № 27. - P. 25520 — 25531.

253. WHO. Prevention of blindness from diabetes mellitus // Report of a WHO consultation. - Geneva, - 2005. - 39 p.

254. Okamoto, N., Tobe, T., Hackett, S.F. Transgenic mice with increased expression of vascular endothelial growth factor in the retina: a new model of intraretinal and subretinal neovascularization. Am. J. Pathol. - 1997. -Vol. 151, №1.- P. 281-91.

255. Wise, G. Retinal neovascularization. / G. Wise // Trans. Am. Ophthalmol. Soc. - 1956. - Vol. 54. - P. 729-826.

256. Young, F. Permanent experimental diabetes produced by pituitary (anterior lobe) injections. / F. Young // Lancet. - 1937. - Vol. 2, № 5946. - P. 372374.

257.Zarbin, M.A. Current concepts in the pathogenesis of age-related macular degeneration / M.A. Zarbin //Arch. Ophthalmol. - 2004. - Vol.122. P 598868.

258.Zueva, M. The components of human and rabbit 8-Hz and 12-hz flicker ERG as a function on intensity, size and position of stimuli / M. Zueva, I. Tsapenko, S. Vaskov // The Abstracts of 42nd ISCEV Symposium, San Juan. - 2004. - P. 132.