Моделирование многостадийных процессов старения методами замены времени тема диссертации и автореферата по ВАК РФ 05.13.18, кандидат наук Шабалин Александр Станиславович

• Шабалин Александр Станиславович
• кандидат наук
• 2016

Оглавление диссертации кандидат наук Шабалин Александр Станиславович

Введение

Глава 1. Математическое моделирование процессов многостадийного старения

§ 1.1 Описание процессов многостадийности старения

§ 1.2 Исторический обзор математических моделей старения

§ 1.3 Проблемы, возникающие при моделировании процессов старения, и

возможные пути их решения

§ 1.4 Схема описания процессов старения на основе модели Гомпертца

Мейкхама

§ 1.5 Содержательная модель формирования стадий старения в модели

износа адаптивной системы

§ 1.6 Первое приближение в аналитических исследованиях многостадийного старения

1.6.1 Оптимальная продолжительность онтогенетической стадии

1.6.2 Распределение моментов смены онтогенетических стадий

Глава 2. Моделирование процесса сопоставления стадий старения или накопленных разрушений однородных групп объектов

§ 2.1 Актуальность задачи сопоставления стадий старения или накопленных

разрушений близких по структуре объектов

§ 2.2 Математическая модель сопоставления стадий старения или

накопленных разрушений однородных групп объектов

§ 2.3 Задача сопоставления возрастов человека и млекопитающих

§ 2.4 Математическая модель сопоставления возраста лабораторных

животных (млекопитающих) и человека

§ 2.5 Учет индивидуального возраста

§ 2.6 Компьютерное имитационное моделирование сопоставления возрастов

человека и млекопитающих

§ 2.7 Проверка адекватности модели

Глава 3. Моделирование процессов возрастного изменения липидного обмена

§ 3.1 Математическая модель изменения доли белой жировой ткани от

общей массы тела человека и лабораторных животных

§ 3.2 Компьютерное имитационное моделирование изменения доли белой

жировой ткани человека и лабораторных животных

§ 3.3 Проверка адекватности модели

§ 3.4 Математическое описание зависимости атеросклеротических изменений, уровня доступности энергетических ресурсов и требуемой

мощности

§ 3.5 Компьютерное моделирование зависимости атеросклеротических

изменений и уровня доступности энергетических ресурсов организма

Выводы и заключение

Список литературы

Приложение

Приложение

Приложение

Введение диссертации (часть автореферата) на тему «Моделирование многостадийных процессов старения методами замены времени»

Введение

Математическое и компьютерное имитационное моделирование находит широкое применение в современных биологии и медицине, в частности, в геронтологии. Под математической моделью понимаются различные математические соотношения, с помощью которых можно описать определенные свойства реального объекта, процесса или системы [53]. Построению и изучению математических моделей самого различного рода уделяется большое внимание ([7], [39], [52] и др.). Различные попытки математической формализации явлений в процессах старения послужили основой математического и компьютерного описания многочисленных моделей, представляющих значительный интерес для научных исследований ([65], [108], [112] и др.).

В диссертационной работе рассматриваются однородные группы объектов (живых или сложных технических систем) с последовательностью близких фаз старения или накопленных разрушений. Учет стадийности рассматриваемых процессов позволил описать разработанные математические модели единообразно, как многостадийного старения, так и возрастных изменений процессов липидного обмена. Основой этого математического описания (и соответствующего моделирования) послужило представление в семимартингальных терминах, включая анализ предсказуемых характеристик точечных процессов, диффузионное представление и другое. Объектом исследования выступают модели формирования фаз относительно стабильного старения или накопления разрушений. Выделяются «ключевые» онтогенетические моменты (являющиеся марковскими моментами на соответствующем стохастическом базисе), в которые происходит заметное изменение всех метаболических процессов индивидуумов и, соответственно, изменение уровня уязвимости, заболеваемости и смертности. Для однородных групп (живых) объектов учитывается средний хронологический, либо

биологический возраст наступления таких моментов и применяется метод замены времени при сопоставлении фаз старения. У индивидуумов время наступления каждого из таких моментов уникально и происходит в случайный момент, что предполагает применение метода случайной замены времени. Такое рассмотрение онтогенетических фаз согласуется с явлением многостадийности старения и позволяет описать разрабатываемые математические модели единообразно.

В диссертационной работе разработано пять математических моделей. Моделирование проводится как в терминах теории случайных процессов, так и обыкновенных дифференциальных уравнений; также применяется метод замены времени. Предметом исследования выступают математические и компьютерные имитационные модели многостадийного старения, сопоставления стадий относительно стабильного старения и процессов возрастного изменения липидного обмена. Разработанные модели позволяют определять оптимальную продолжительность онтогенетической стадии, сопоставлять фазы старения однородных групп объектов, учитывать индивидуальный биологический возраст человека (время эксплуатации технического средства для технических систем). Также разработанные методы применимы при построении моделей возрастного изменения процессов липидного обмена. Проведено аналитическое исследование разработанных моделей. Сформулирована и решена оптимизационная задача. Применены численные методы, позволившие разработать единую систему алгоритмов моделирования и соответствующий им комплекс программ. Численное моделирование позволяет проводить анализ, выбирать оптимальные параметры и проверять адекватность построенных моделей.

Математическое описание процессов старения во многих работах проводится без учета смены онтогенетических стадий, что естественно не соответствует представлениям о многостадийности старения. Также в большинстве работ при описании таких процессов чаще всего используются классические методы дифференциальных уравнений [89], но без применения метода замены времени. Этот метод, успешно применяемый, например, в моделях

финансовой математики [102], оказался продуктивным при исследовании, проводимом в настоящей диссертационной работе.

Одной из классических моделей, описывающей процессы старения, является модель Гомпертца-Мейкхама [79], [90]. Одним из значимых недостатков модели является, что она не отвечает явлению многостадийного старения (как биологических систем, так и сложных технических объектов). В частности, она не учитывает явлений онтогенетических перестроек в моменты времени значимых для развития организма событий или периодических технических обслуживаний с капитальным ремонтом и частичной заменой деталей. После каждого из таких моментов наблюдается период повышения смертности или отказов в работе технических систем [50]. Это локальное увеличение смертности вызвано возмущениями, при метаболической перестройке во время смены стадий, что для живых систем влечет последующую локальную дополнительную адаптацию, а для технических систем соответствует последующей приработке. Одним из инструментов исследования таких многостадийных процессов старения являются математические модели, что обуславливает актуальность их построения.

Математические модели, учитывающие возрастные изменения в процессах

старения людей и многих видов животных зачастую описываются единообразно,

но с существенно отличающимися параметрами. Однако моделям, позволяющим

осуществлять перенос данных исследований с одних групп объектов на другие, не

уделено достаточно внимания. Такие модели могут существенно расширить

возможности исследования как биологических, так и технических объектов,

процессов и систем. Значимой задачей при построении такого рода моделей

является сопоставление возрастов человека и млекопитающих. Так многие

исследования, связанные с разработкой и испытанием новых фармакологических

препаратов, проводятся на лабораторных животных [33]. Стоит заметить, что до

настоящего времени при переносе и распространении результатов исследований,

проведенных с применением лабораторных животных, на человека, далеко не

всегда учитываются соотношения возрастов животных и людей. При

лекарственных воздействиях важна доза, регламент использования и другие

6

показатели применяемого препарата. В разные периоды развития один и тот же препарат может оказывать совершенно разное воздействие, что требует правильного сопоставления возрастов животного и человека при переносе данных исследований на людей. Индивидуализация переноса результатов исследований важна тем, что каждый человек сможет индивидуально для себя подобрать то или иное лекарственное средство, его дозировку, регламент использования, или какое-либо другое воздействие согласно его возрасту. Задача сопоставления возрастов человека и лабораторных животных была сформулирована членом-корреспондентом РАН, доктором медицинских наук Анисимовым В.Н.

Динамические процессы возрастного изменения липидного обмена -наглядный пример объектов с ярко выраженными метаболическими стадиями. Высокая заболеваемость ожирением в России и мире - одна из главных проблем современной медицины [64]. Таким образом, актуален вопрос математического описания того, какое воздействие оказывают различные методы борьбы с излишним весом.

Целью диссертационной работы является разработка математических и компьютерных имитационных моделей многостадийного старения для сопоставления онтогенетических стадий однородных групп объектов с использованием метода замены времени. В работе также предполагается проведение анализа экспериментальных данных, разработка численных методов и алгоритмов, реализующих математические модели и их воплощение в виде комплекса программ.

Для достижения поставленной цели в работе были поставлены следующие задачи:

1. Разработать и теоретически обосновать математические модели многостадийного старения, сопоставления стадий старения или накопления разрушений однородных групп объектов и процессов возрастных стадийных изменений липидного обмена, учитывающих общий принцип смены стадий.

2. Реализовать комплекс программ для численного стохастического имитационного моделирования соответствующих математических моделей на языке высокого уровня Borland Delphi 7.0 (Borland Software Corp., USA).

Для достижения поставленных целей применялись разработанные автором методы математического и компьютерного стохастического имитационного моделирования. Для моделирования всех рассматриваемых процессов в настоящей работе предлагается единый подход. Выделяются стадии между «значимыми» онтогенетическими событиями, которые описаны математически единообразно на основе семимартингального подхода, включающего диффузионные представления и моделирование в терминах предсказуемых характеристик. Начало каждой стадии обусловлено некоторым значимым моментом, время наступления которого можно зафиксировать (например, появление первых коренных зубов, первая овуляция у женщин и др.). Данный подход отличается простотой в использовании и применяется при математическом и имитационном моделировании как при сопоставлении возрастов млекопитающих и человека, так и при описании возрастных изменений липидного обмена.

В диссертационной работе применяются методы теории случайных процессов и теории дифференциальных уравнений. Параметры моделей определяются на основе информации о реальном объекте и сопоставления характеристик имитационной модели с экспериментальными данными. При доказательстве основных теоретических результатов используются приемы из работ Р. Ш. Липцера и А. Н. Ширяева, А. А. Бутова ([10], [17], [18], [37], [60] и др.).

Компьютерные имитационные модели разрабатываются на основе разностного численного метода Эйлера-Маруямы. Для численного стохастического имитационного моделирования применяются методы объектно-ориентированного программирования (на языке программирования высокого

уровня Borland Delphi 7.0). Адекватность построенных моделей достигается сравнением результатов компьютерного эксперимента и эмпирических данных.

Основные результаты диссертационной работы являются новыми и актуальными. В частности, в работе построены новые математические и компьютерные имитационные модели сопоставления фаз старения однородных групп объектов с использованием метода замены времени. Представлена новая теоретическая модель формирования стадий старения. Доказан ряд новых теорем. Представлены новые модели, описывающие процессы возрастного изменения липидного обмена.

Основные положения, выносимые на защиту:

1. Математическая модель многостадийного старения, частично объясняющая закономерности формирования стадий старения.

2. Теорема об оптимальной зависимости в задаче максимизации целевого функционала в модели многостадийного старения.

3. Математическая модель сопоставления фаз старения или износа однородных групп объектов.

4. Имитационная стохастическая модель сопоставления возрастов человека и млекопитающих, учитывающая индивидуальный биологический возраст.

5. Математические и компьютерные модели возрастных стадийных изменений липидного обмена.

6. Комплекс программ для численного стохастического имитационного моделирования построенных математических моделей.

Достоверность результатов диссертационных исследований обеспечивается строгостью постановок задач, формулировок и доказательств теорем, использованием методов математического моделирования, аналитических и численных методов расчета, а также проверкой адекватности полученных результатов реальными данными.

Теоретической значимостью обладают разработанные математические модели формирования стадий старения и сопоставления соответствующих стадий для однородных групп объектов, а также численные методы для их программной реализации. Практическая значимость диссертационной работы заключается в том, что результаты и методы, изложенные в ней, могут быть использованы в дальнейших исследованиях в медицине и биологии, в частности в геронтологии, а также при моделировании процессов сопоставления стадий износа близких по структуре сложных технических систем. Математическая и имитационная модель сопоставления возрастов человека и млекопитающих учитывает индивидуальный возраст. Индивидуализация переноса результатов исследований важна тем, что каждый человек сможет индивидуально для себя подобрать лекарственное средство, его дозировку, регламент использования или какое-либо другое воздействие в соответствии со своим возрастом. Комплекс программ, разработанный в данной диссертационной работе, также может найти свое практическое применение в медицинских исследованиях.

Постановка задач осуществлялась научным руководителем профессором Бутовым А. А. Анализ данных, разработка математических и компьютерных имитационных моделей, доказательство теорем, анализ полученных результатов и выводы из них сделаны автором самостоятельно.

По теме диссертации опубликовано 13 работ, в том числе 7 в рецензируемых научных журналах, рекомендованных ВАК (из них 1 статья, индексируемая SCOPUS). Получен один патент на полезную модель. Список работ представлен в списке литературы.

Диссертация состоит из введения, трех глав, выводов и заключения, списка литературы из 11 2 наименований отечественных и зарубежных источников, а также приложений. Общий объем диссертационной работы составляет 140 страниц, в том числе 124 страницы основного текста (из них 12 страниц списка литературы) и 16 страниц приложений. Диссертация содержит 29 рисунков и 5 таблиц.

Глава 1 посвящена построению математической модели многостадийного старения. Приводится литературный обзор теорий и подходов к моделированию многостадийного старения. Проведен исторический очерк основных математических моделей старения. Показаны проблемы, возникающие при моделировании процессов старения, и возможные пути их решения. Далее приводится описание математической модели многостадийного старения на основе формулы Гомпертца-Мейкхама, частично объясняющей явление смены онтогенетических стадий. Представлена теорема об оптимальной зависимости в задаче максимизации целевого функционала.

В параграфе 1.1 приводится описание основных теорий старения. Обсуждается явление многостадийности старения, с учетом значимых онтогенетических моментов развития человека.

В параграфе 1.2 проведен исторический обзор основных математических моделей процессов старения и участвующих в них явлений износа.

В параграфе 1.3 обсуждаются основные проблемы, которые могут возникнуть при моделировании процессов старения, также приведены некоторые возможные пути решения рассматриваемых проблем.

В параграфе 1.4 приводится схема описания старения на основе модели Гомпертца - Мейкхама. Данная модель основана на предположении об износе в терминах идеализированной так называемой «жизнеспособности». Уровень этой абстрактной величины обозначен X ), при ^ > 0, где 0 - момент появления особи с начальным уровнем X(0) = х (х > 0). В модели Гомпертца предполагается, что уровень жизнеспособности «изнашивается» с некоторой постоянной интенсивностью а > 0:

—X (г) = -а • X (г), X (0) = х, (0.1)

&

решением данного уравнения является следующая зависимость:

X ) = х • ехр(-а • t),

(0.2)

а смертность ¡лн ^) предполагается обратно пропорциональной величине жизнеспособности:

Формула (0.3) была впоследствии модифицирована У. Мейкхамом, добавившим в формулу Б. Гомпертца постоянный коэффициент Я > 0, представляющий независящую от возраста компоненту смертности.

постоянную Я принято называть параметром давления среды. До настоящего времени формула Гомпертца-Мейкхама остается одной из наиболее часто используемых при описании смертности самых различных биологических видов, а также серийно производимых технических изделий.

Стоит отметить, что модель Гомпертца-Мейкхама с вытекающими из нее формулами не отвечает наблюдаемому явлению многостадийности старения. В частности, она не учитывает явлений онтогенетических перестроек (или периодических технических обслуживаний с капитальным ремонтом и частичной заменой деталей). После каждого из таких моментов наблюдается период повышенной смертности. Это локальное увеличение смертности вызвано возмущениями, привнесенной метаболической перестройкой при смене стадий. Оно влечет для живых систем последующую локальную дополнительную адаптацию, что для технических систем соответствует отладке, приработке, доводке или настройке.

В параграфе 1.5 проводится построение математической модели, частично объясняющей закономерности возникновения стадий процесса старения. Предполагается, что для компенсации метаболической недостаточности реализуется компенсаторная глобальная адаптивная перестройка,

¡ин ^) = х 1 • ехр(а • t).

(0.3)

цн ~м (г) = Я + х~1 • ехр(а • t),

(0.4)

обеспечивающая на последующей стадии полноценное функционирование в рамках новой стадии. Каждая структурная перестройка (смена стадии) должна обеспечить возможность системе (как живой, так и сложной технической) устойчиво функционировать как можно дольше «обходясь» без очередного изменения структуры - т.е. перехода на новую стадию. Решается задача об оптимизации выбора моментов смены стадий в форме нахождения компромисса: за каждую смену стадий приходится «платить» временным увеличением смертности, обусловленным локальной дезадаптацией. При этом каждая такая смена стадий обуславливает возникновение нового устойчивого режима функционирования, устраняя дезадаптацию, сформировавшуюся в результате накопившегося износа, старения. В качестве адаптивной перестройки при отдельных сменах стадий встречается перевод системы в режим «форсированной» выработки энергии, что приводит к соответствию уровня производимой в единицу времени энергии (мощности) уровню необходимых затрат.

Таким образом, представляется интересным (и целесообразным) рассмотреть в качестве основного процесс уровня соответствия A=(A(t))>0

(accordance) со значением A(t) в каждый момент времени t > 0, равным

A(t )=^, (0.5)

W R(t) V У

где C(t) - мощность (capacity), которая потенциально может выработать субъект износа (приведенная, нормированная - например, на единицу веса);

R(t) - приведенная мощность, которая в среднем требуется (requirements) при его усредненной нагрузке (интенсивности эксплуатации, образе жизни, поведении).

Обозначим моменты смены стадий г0,^,г2,... с г0 =0 и тп<тп+1 для всех

«=0,1,2,... . Тогда на каждом интервале времени ¿е[ги,ги+1) при «=0,1,2,... в

первом приближении предполагается выполнение соотношения dA(t) = -аи • A(t )dt, где ап> 0 - интенсивность износа.

13

Предполагается, что в случае Л^)<1 возникает состояние дезадаптации, приводящее к смене стадий. Таким образом, оказывается возможным определить в общем случае, моменты смены стадий: г0=0, и при каждом п=0,1,2,...

Т+1 =Мt>ти,Л(0<1}. (0.6)

Таким образом, для усредненной оценки в рассматриваемом приближении допустимо решение при каждом «=0,1,2,... для ¿е[ги,ги+1) в форме

Л^ )= Л(ти )ехр{-ап(-тя )}.

В параграфе1.6 рассматривается первая стадия при te[т0,т)=[0,т) и

формулируется задача оптимального выбора продолжительности стадии. В

t

рамках модели, описанной выше, справедливо выражение Л^) = х - {а0 • Л(s)ds,

0

где Л(0)=х и а0= а• х + ц, здесь параметр а > 0 определяет уровень зависимости износа от базовой мощности, а параметр /л> 0 позволяет учитывать не зависящие от базовых энергетических уровней процессы разрушения (например, структурные, давление среды и другие). Рассмотренное соотношение а=а^х + ц допустимо в рамках предположения о том, что ресурсы адаптации исчерпываются со скоростью, пропорциональной выбранной базовой мощности, и присутствует постоянное независимое воздействие на организм, не зависящие от внутренних метаболических процессов. Это предположение восходит, в частности, к свободнорадикальной теории старения (средний уровень свободных радикалов пропорционален базовой энергопродуктивности).

В соответствии с (0.6) смена стадий происходит в момент времени Т=Т (х) при выполнении равенства

х • ехр{-а- х • Т}- ехр{-ц- Т} = 1, (0.7)

где левая часть представляет собой значения Л(1) при ), в рассматриваемом

случае в равенстве (0.7) тх=Т=Т(х) . Возникает задача выбора оптимальной величины х, доставляющей максимум продолжительности стадии Т=Т (х):

Т(х) ^ тах , тахТ(х) = Т*( х*), (0.8)

хе(1;+да) х>1 у '

(т.е. х* - оптимальная величина х).

Из решения задачи (0.7) следует явная зависимость:

ч х

Т (х) =-, (0.9)

а • х + ^

экстремум (максимум) достигается при Тх( х)=0, что определяет вид «оптимальной» зависимости Т* = Т *( х). Таким образом, справедлива следующая теорема.

Теорема 1. При условиях а> 0 и /л> 0 соотношение Т = Т (х), определяющее решение задачи (0.8), имеет вид

1

Т (х) =--, (0.10)

а • х

*

где х > е - решение уравнения:

— = а• (1п х -1). (0.11)

х

Уравнение (0.11) не имеет явного аналитического решения, но с требуемой точностью может быть вычислено численно.

Полученные таким образом величины {х *; Т *} инвариантны относительно номера стадии. Следовательно, они могут рассматриваться в первом приближении в качестве единообразных параметров для всего процесса старения,

определяющих его многостадийность. Настоящее приближение является демонстрационным, допускает легкие обобщения и может служить основой для первичного построения моделей многостадийного старения.

Глава 2 посвящена построению математической модели сопоставления фаз старения или накопленных разрушений близких по структуре объектов. Также описывается модель сопоставления возрастов человека и рассматриваемых лабораторных животных, с возможностью учета индивидуального биологического возраста. В конце главы описаны используемые численные методы и основные принципы построения компьютерной имитационной модели, также проведена проверка адекватности этой модели реальным данным.

В параграфе 2.1 описывается актуальность задачи сопоставления фаз старения биологических объектов или накопленных разрушений технических систем.

В параграфе 2.2 приведено описание математической модели сопоставления фаз старения для однородных групп объектов. Рассматриваются две группы объектов с близкой последовательностью стадий старения или износа. Выделяются некоторые «ключевые» моменты развития: для живых систем рассматриваются значимые онтогенетические события, для технических систем -периодические обслуживания с капитальным ремонтом. Значения средних видовых (системных) скоростей износа обозначаются как а. > 0 (для / = 0,1,2,..., п -1).

На стохастическом базисе В = (0.,Т,¥ = задан ступенчатый

процесс ^ = (У( )0</<г, представляющий собой отношение «скоростей старения или износа» рассматриваемых объектов:

п-1

^ = Таг • I^ е[т;т+1)), (0.12)

г=0

где zt> 0 (для i = 0,1,2,..., п , г0 = 0, ) - марковские моменты (значимых

онтогенетических событий или технических обслуживаний);

/{•} - индикаторная функция (I{true) = 1, I{false} = 0).

Межвидовые соотношения скоростей на эквивалентных стадиях получаются усреднением множества индивидуальных соотношений, что подразумевает создание имитационной модели, в которой осуществляется аппроксимация ступенчатого процесса Yt процессом с непрерывными траекториями. При этом в модели в качестве первого линейного приближения допускается гауссовское возмущение в форме аддитивного винеровского процесса. На стохастическом базисе В зададим процесс y = (yt :

t

yt = У0 (Ys -ys)ds + Wt, (0.13)

0

где y0 ~ N(a0 ;a2) - гауссовская случайная величина; Л> 0 - коэффициент линейного роста;

8 ф 0 - коэффициент диффузии; W = (W)f>0 - стандартный винеровский процесс.

Обозначим xf = (xt \<t<T - процесс соотношения скоростей износа, по которому и проводится сопоставление:

t

xt =i ysds, (0.14)

0

где «скорость» y = (yимеет случайные возмущения. В этой модели предполагается, что считающий процесс (числа пройденных стадий) N = (N \<t<T имеет скачки (при рассмотрении индивидуальных соотношений) в моменты, не являющиеся детерминированными, а его компенсатор в семимартингальном разложении Дуба-Мейера имеет вид:

Nt=jjusds, (0.15)

где интенсивность скачков jut> 0.

Рассматривается приближение, в котором среднее время наступления онтогенетических событий или моментов технических обслуживаний ^,г2,...,ги (г0 = 0) определены, а индивидуальные могут отличаться на величину с распределением:

Mt

<

exp{ }, г > 0

, (0.16) 0, t < 0

где si> 0 - среднеквадратичные отклонение моментов наступления событий гг (i = 1, n);

pi> 0 - вероятности дожития индивидуумов до моментов ^, для технических систем - вероятности обеспечить работоспособность до моментов времени rt.

Вид выражения (0.16) определяется предположением в модели о замене меры для нормально распределенных случайных величин.

Заметим, что уравнение (0.13) имеет явное решение в форме

t

У = e*{yQ + Je1s (Л • Ysds + 8- dWs)}, (0.17)

0

но процесс «соотношения скоростей износа» Y = (Y \<t<T в каждый момент времени t > 0 определяется методами имитационного компьютерного стохастического моделирования выражением:

Y =aNt, (0.18)

0

на основе вида компенсатора (0.15) с интенсивностью скачков (0.16). Среднее время наступления моментов тг (г = 1, п) складывается из усреднения множества индивидуальных соотношений. Поэтому в качестве первого рассматривается приближение:

1 и ~

= (0.19)

Пк=1

При этом вид кривой среднего значения соотношений скоростей старения (0.13) определяется в соответствии с (0.18) и (0.19).

Методы, применяемые в математической модели, позволяют учитывать произвольный набор моментов тг (г = 1,п), т.е. можно пополнять и уточнять модель. Построенная модель позволяет также учитывать индивидуальные соотношения (например, биологический возраст индивидуума), определяемые экспериментатором по его собственному выбору.

Список литературы диссертационного исследования кандидат наук Шабалин Александр Станиславович, 2016 год

а - х

где х* - решение уравнения (1.30).

Доказательство. Формальное доказательство теоремы вытекает из описания математической модели.

Полученные таким образом величины {х*, Т^ инвариантны к номеру

стадии, следовательно, они могут в первом приближении рассматриваться в качестве единообразных для всего процесса старения, определяющими его многостадийность. Настоящее приближение является демонстрационным, допускает легкие обобщения и может служить основой для первичного построения математических моделей многостадийного старения.

1.6.2 Распределение моментов смены онтогенетических стадий

В рамках предположения модели ресурсы адаптации исчерпываются согласно (1.24). Следовательно величина цА(г) = (А(г))-1 = х~1 - ехр{(а - х + ц) - г} обратно пропорциональная величине А(г), представляет собой уровень дезадаптации.

Согласно теореме Деллашери (1.7) для функции распределения ^ (г) = Р(Т < г), где ^=Т - момент смены стадии, по формуле (1.8) справедливо

г ^ г

(г) = 1 - ехр{-| цА (^)йу} = 1 - ехр{---1 ехр{а - х - 5 + ц - 5^}, (1.40)

о х о

с соответствующими граничными условиями ^ (0) = 0 и ^ (+да) = 1.

При выполнении ряда преобразований выражение (1.40) представимо в

виде:

^(г) = 1 - ехр{-1-(1 - ехр{(а - х + ц) - г})}. (1.41)

(а - х + ц) - х

51

И для плотности распределения рт (:) выполняется:

) = ^^ = (1 - ехр{--Ц--(1 - ехр{(а - х + —) - :})}) =

dt (а- х + и) - х

v (1.42)

1 1

= —- ехр{(а- х + ¡и) - :} - ехр{-(1 - ехр{(а- х + ¡и) - :})}.

х (а- х +—) - х

Таким образом,

рт (:) = х"1 - ехр{(а- х + ¡и) -1 + (а- х + — )-1 - х"1 - (1 - ехр{(а- х + —) - :})}. (1.43)

Для функции Gr (t) = 1 - ^ (t) сохранения ресурсов адаптации справедливо выражение

От (:) = ехр {-1-(1 - ехр{(а - х + —) - :})}. (1.44)

(а- х + ¡и) - х

Полученные выражения (1.40) - (1.44) в первом приближении также могут рассматриваться в качестве единообразных для всего процесса старения.

Таким образом, подводя итог построенным моделям в параграфах 1.5 и 1.6, делаем вывод о том, что многостадийность и репаративные процессы допустимы и в рамках механистической модели износа, обобщающей модель Гомпертца-Мейкхама на случай многих стадий. При этом адекватными становятся объяснения эпизодических популяционных повышений смертности при смене стадий старения. Также допустимо рассмотрение оптимизационных задач при определении величин уровней метаболизма и продолжительности стадий.

Глава 2. Моделирование процесса сопоставления стадий старения или накопленных разрушений однородных групп

объектов

В данной главе приводится описание математической модели сопоставления стадий старения или накопленных разрушений близких по структуре объектов. Приведен пример такой модели для сопоставления возрастов человека и млекопитающих. Подробно описаны механизмы учета индивидуального возраста. Основой математического описания послужило представление в семимартингальных терминах, включая анализ предсказуемых характеристик точечных процессов, диффузионное представление и другое. В конце главы представлены принципы построения стохастической имитационной модели сопоставления стадий старения, проведена проверка адекватности этой модели реальным данным.

§ 2.1 Актуальность задачи сопоставления стадий старения или накопленных разрушений близких по структуре объектов

Модели, позволяющие осуществлять перенос данных исследований с одних групп объектов на другие могут существенно расширить возможности исследования как биологических, так и технических объектов, процессов и систем. В частности, одной из задач такого рода моделей является сопоставление характеристик различных объектов, которое может оказаться полезным при решении многих прикладных задач. Разумеется, сопоставление проводится только для однородных по структуре объектов. В диссертационной работе рассматриваются объекты с близкой последовательностью стадий старения или накопленных разрушений. Выделяются «ключевые» моменты развития:

онтогенетические для живых объектов и моменты технических обслуживаний для технических систем. Рассматриваемые моменты являются марковскими на соответствующем стохастическом базисе. Каждая очередная стадия старения (накопленных разрушений) одного из рассматриваемых объектов сопоставляется с аналогичной стадией другого объекта.

Для сложных технических систем очередная стадия накопленных разрушений определяется между моментами технических обслуживаний. В такие моменты предполагается, что происходит капитальный ремонт или частичная замена деталей. Сопоставление соответствующих стадий может быть полезно при выборе материалов, из которых создано техническое средство. «Скорость» износа различных материалов, даже при использовании в одинаковых условиях может существенно отличаться, также после моментов технических обслуживаний или капитального ремонта соответствующая «скорость» может измениться. Такое сопоставление фаз может помочь в выборе более надежного и долгосрочного материала технического изделия. Также данный метод, позволяет расширить статистику по различным видам технических средств, при переносе данных с одного технического средства на другие.

Для живых систем сопоставление проводится, например, для человека и млекопитающих, имеющих последовательность близких стадий старения (стадий онтогенеза). Различные исследования (фармакологические воздействия, подверженность физической нагрузке, диеты, влияние внешней среды и другие), проводятся на лабораторных животных (млекопитающих). Можно проводить как сопоставление возрастов человека и рассматриваемых животных, так и сопоставлять показатели различных систем (иммунной, эндокринной и других). Сопоставление таких показателей следует проводить только в случае, если рассматриваемые системы развиваются (изнашиваются) схожим путем. В таком случае можно предположить, что факторы, оказывающие влияние на эти системы, будут носить приблизительно близкий эффект для различных видов, что позволяет переносить данные исследований между рассматриваемыми объектами.

§ 2.2 Математическая модель сопоставления стадий старения или накопленных разрушений однородных групп объектов

Настоящий параграф посвящен построению математической модели сопоставления стадий старения или накопленных разрушений, с использованием метода замены времени. Рассматриваются две группы объектов с близкой последовательностью стадий старения или износа. Живые и технические системы естественно рассматриваются отдельно. Обозначим г >0(для I = 0,1,2,...,п,г0 =0

- соответствует моменту рождения или начала эксплуатации технического средства, г.+1 > г.) - время наступления значимых онтогенетических событий, в

которые происходит заметное изменение всех метаболических процессов индивидуумов и, соответственно, уровня уязвимости, заболеваемости и смертности. Для технических систем таким моментам соответствуют периодические технические обслуживания с капитальным ремонтом и частичной заменой деталей. Рассматриваемые моменты являются марковскими на соответствующем стохастическом базисе. Обозначим а. >0 (дляг = 0,1,2,...,п-1)

- значения средних видовых скоростей старения этих объектов для живых систем, в периоды онтогенетических стадий [г ;г+1). Для технических систем такую «скорость» целесообразно называть средней системной. Предполагается, что в промежутке [г ;г+1) характерна фаза стабильных гомеостатических показателей, интенсивности «износа» и потери ресурсов, т.е. «протекает» очередная стадия старения или износа. Феномен многостадийности старения для живых систем, в таком предположении, может рассматриваться единообразно, но скорости старения на каждой стадии отличаются существенно. Стоит отметить, что гипотеза о постоянстве таких «скоростей» на протяжении всего времени во время прохождения каждой стадии [г ;гг+1) и соответствует представлениям о многостадийном старении.

Полное соответствие стадий привело бы к соотношению скоростей старения или износа в форме ломаной при сопоставлении стадий. Далее все случайные процессы рассматриваются на стохастическом базисе В = (О.,Т,¥ = (^)^0,Р). Обозначим Xt = (Xt процесс сопоставления возрастов при полном соответствии стадий

t

Xt = J Ysds, (2.1)

о

где Y = (Y W - ступенчатый процесс, представляющий отношение «скоростей старения или износа» рассматриваемых объектов:

n-1

Yt = • I(t е[тг ;т1Ч1)), (2.2)

i=0

где !{•} - индикаторная функция (I{true} = 1, I{false} = 0). Рассматриваемые моменты т могут быть как случайными (при рассмотрении индивидуальных соотношений), так и детерминированными (если учитывается среднее время наступления онтогенетического события).

Обозначим N = (N )0<t<T - точечный считающий процесс числа пройденных стадий старения или накопленных разрушений:

n

N = £I(т < t). (2.3)

¿=1

Тогда, соотношение скоростей старения Y = (Y )о</<г можно представить в

виде

П = «Nt (2.4)

или

t

Yt = a0 -J +i - Ys-)dNs. (2.5)

0

Стоит отметить, что уравнение (2.5) представимо в виде интегрального представления Лебега-Стилтьеса, с соответствующим интегралом в виде суммы:

у = а -X К +1 - У- )ДК, (2.6)

0<5</

где ДК, = N - К-.

Межвидовые соотношения скоростей на эквивалентных стадиях складываются из усреднения множества индивидуальных соотношений, что неизбежно влечет при большом числе индивидуумов необходимость модельной аппроксимации ступенчатого процесса у = (У )о</<г процессом у = (у \я<т с непрерывными траекториями:

У,

У0 +Л-\(У, - у,(2.7)

0

где начальное значение соотношения скоростей у0, разумеется, не совпадает с У0 (У = а0 - величина соотношения у до момента г).

При предположении неполноты информации о стабильности износа, в модели в качестве первого приближения допускается гауссовское возмущение в форме аддитивного винеровского процесса. Пусть на стохастическом базисе В задан процесс у = (у, )0<,<т:

У,

У0 +Я-/ (У, - у, )с1б + 8- Щ, (2.8)

где начальное значение у0 ~ N (а0 ;&2); А > 0 - коэффициент линейного роста; 8 ф 0 - коэффициент диффузии; Щ = (Щ )>0 - стандартный винеровский процесс.

,

0

Значение величины Л соответствует параметру сглаживания при аппроксимации: величина 1/ Л соответствует максимальному среднему допустимому при анализе экспериментов расхождению временных параметров.

Математическое ожидание процесса (2.8) рассчитывается следующим образом

Е (у,) = Е (Уо) + ЛЕ (| У^) - ЛЕ (| у^) + 8Е (Щ), (2.9)

о о

учитывая, что Е (Щ) = 0 и применяя теорему Фубини [37]

Е(у) = Е(уо) + Л([Е(у )Ж) - Л(¡Е(у^(2.10)

о о

В уравнении (2.10) введем замену 2 (, ) = Е (у,). Выполнив рад преобразований (2.10) сводится к дифференциальному уравнению

¿(0 + Я • г(€) = Я • Е(У), (2.11)

с начальным условием 2(0) = Е(у0). Решением уравнения (2.11) является следующее выражение

Е(у,) = е"Л • (Е(уо) + Е(У,) • еЛ - Е(У,) -1eЛsdEУs), (2.12)

о

но Е(у0) = а0 и Е(У) = , тогда (2.12) можно свести к следующему выражению

Е(у,) = Е(У) - Е X еЛ(") -Ау, (2.13)

о<5</

где Ау = у - У-.

Дисперсия процесса (2.8) в явном виде имеет малополезный вид, но также не является постоянной величиной. Процесс (2.8) является нестационарным.

Обозначим х = (х )0<,<г - процесс соотношения скоростей износа (по которому проводится сопоставление и осуществляется замена времени):

г

X

0

I

= \у&, (2.14)

где «скорость» у = (у имеет случайные возмущения. Также в

рассматриваемой модели считающий процесс N = (N )^<т имеет скачки (при рассмотрении индивидуальных соотношений) в моменты, не являющиеся детерминированным, а его компенсатор в семимартингальном разложении Дуба-Мейера имеет вид:

I

(2.15)

где интенсивность скачков ¡и{> 0.

Рассматривается приближение, в котором средние значения онтогенетических событий или моментов технических обслуживаний тх,т2,...,тп (£0 = 0) определены, а индивидуальные могут отличаться на величину имеющую распределение:

\2

А =

ехр{=«01-}, г > 0

1=\^2пе2 , (2.16)

0, г < 0

где ех> 0 - среднеквадратичные отклонение моментов наступления событий £г;

рх> 0 - вероятности дожития индивидуумов до моментов £г, для технических систем - вероятности обеспечить работоспособность до моментов времени £г.

Вид выражения (2.16) определяется предположением в модели о замене меры для нормально распределенных случайных величин.

0

<

Заметим, что уравнение (2.8) имеет явное решение в форме:

у, = е~Л {у +1 еЛ (Л • У\сЬ + 5 • dWs)}, (2.17)

о

но вид процесса «соотношения скоростей износа» У = (У \<(<т в каждый момент времени , > о определяются выражениями (2.4) или (2.5) только методами имитационного компьютерного стохастического моделирования на основе вида компенсатора (2.15) с интенсивностью скачков (2.16). Среднее время наступления

моментов (г = 1, п) складываются из усреднения множества индивидуальных соотношений. Поэтому в качестве первого рассматривается приближение:

К(=М{Й(}, (2.18)

где

1 "

= (2.19)

При этом вид кривой среднего значения «соотношений скоростей износа» у = (у )0^<г определяется (в соответствии с уравнением (2.8)) как

у, = уо + X • \(М У}-у) ds, (2.20)

о

где рассматривается:

М(Уг} = М{ащ1 (2.21)

где аи - средние видовые скорости износа. Соответствующие эмпирические значения определяются как

1 п

У =п XV. (2.22)

п к=1 '

Также среднюю «скорость» износа для каждой отдельной стадии можно рассчитывать следующим образом. Пусть очередная стадия старения или износа для первой группы объектов проходит в период [г. ;г.+1) , для второй соответственно в период [г.;г.+1). Здесь г. > 0 и г. > 0 (1 = 0,1,...,п) -детерминированные величины, представляющие среднее время наступления «значимых» событий. Требуется составить уравнения прямой проходящей через точки с координатами (Г ;Г) и (£г+1 ;Г+1).

Г-Г' - Г = Г (2.23)

Г±1 -Тг т1+1 -тг

откуда

Г = • (Г-Г) ±Г. (2.24)

Таким образом, средняя скорость старения или износа внутри стадии определяется следующим выражением:

, (2.25)

Г+1 -Г

для г = 0,1,2,...,п-1, а.> 0,т.к. Г±1 >Ги Г±1 >Г.

Методы, применяемые в математической модели, позволяют учитывать произвольный набор моментов г, то есть можно пополнять и уточнять модель. Модель применима для более широкого круга исследований. Разработанная математическая модель позволяет также учитывать индивидуальные соотношения (например, биологический возраст индивидуума), определяемые экспериментатором по его собственному выбору.

§ 2.3 Задача сопоставления возрастов человека и млекопитающих

Задача переноса данных различных исследований с млекопитающих на человека является актуальной (см. параграф 2.1). Использование животных в экспериментах позволило познать многие закономерности жизнедеятельности различных организмов, в частности человека, открыть различные механизмы функционирования внутренних органов, а также выяснить причины патогенеза различных заболеваний [36].

Многие исследования, связанные с разработкой и испытанием новых фармакологических препаратов, проводятся на лабораторных животных (ЛЖ) [33], [97]. При лекарственных воздействиях важна доза и регламент времени использования применяемого препарата, однако в различные периоды развития ЛЖ, один и тот же препарат может оказывать совершенно разное воздействие. Таким образом, при переносе данных исследований воздействия лекарственных средств с ЛЖ на человека, правильное сопоставление их возрастов является также важной задачей. Однако для возможных иных воздействий, например, связанных с адаптацией к физическим нагрузкам, кроме «дозы» и времени возможны и другие показатели, согласно которым и проводилось требуемое воздействие. Индивидуализация переноса результатов исследований важна тем, что каждый человек может индивидуально для себя подобрать для определенного лекарственного средства дозировку, регламент использования (как и для нелекарственного воздействия).

Известно, что методы переноса данных исследований с одних видов на другие, применяемые в фармакологии, предполагают пересчет доз на единицу массы тела или единицу поверхности тела [33]. При этом данные методы далеко не всегда учитывают возраст лабораторного животного. В диссертационной работе разработан способ сопоставления возрастов человека и млекопитающих с

учетом индивидуального развития организма с момента рождения, т.е. с точки зрения онтогенеза. ЛЖ рассматриваются в работе такие, чтобы они и человек проходили функционально близкие стадии в своем развитии. Примером таких ЛЖ могут служить крысы и белые мыши. Около 99% генов мышей схожи с человеческими, в связи с этим мыши могут быть использованы для изучения широкого спектра заболеваний, а также предварительного анализа воздействия новых фармакологических препаратов [97].

Каждая очередная стадия онтогенеза, рассматривается между «значимыми» онтогенетическими событиями. Здесь, под такими событиями понимаются моменты развития, в которых происходит заметное изменение всех метаболических процессов, проходящих внутри организма. В качестве примера таких «значимых» моментов развития, для особей женского пола можно рассмотреть следующие: появление первых коренных зубов, первая овуляция, практически полная остановка роста, менопауза. Выбор данных моментов обусловлен еще и тем, что осуществима индивидуальная фиксация моментов для людей (как и для животных). Указанные здесь онтогенетические моменты представляют собой лишь примерный набор, который может быть существенно пересмотрен (если это необходимо в эксперименте). Отметим также, что методы, используемые в диссертационной работе, также позволяют рассматривать и особей мужского пола. Для учета какого-либо момента достаточно лишь знать среднее время его наступления у человека и у рассматриваемых животных.

Предварительное сопоставление возрастов проводилось для особей женского пола, рассматривались такие ЛЖ как белые мыши и крысы. На основе данных, приведенных в [36], [82], [98], [101] выявлен средний возраст наступления таких моментов развития рассматриваемых ЛЖ в постнатальном онтогенезе, как появление первого коренного зуба, первая овуляция, практически полная остановка роста, менопауза. Согласно данным, приведенным в [28], [68], [81], [85] также выявляется средний возраст наступления аналогичных моментов

развития человека. Среднее время наступления онтогенетических моментов представлено в таблице 1.

Таблица 1. Время наступления онтогенетических событий крыс, белых мышей, человека.

Вид Событие Время наступления онтогенетического события

Крысы Белые мыши Человек

Появление первого коренного зуба 19 дней 8 день 72 месяц

Первая овуляция 77 день 45 день 156 месяц

Практически полная остановка роста 7 месяц 4 месяц 204 месяц

Менопауза 15 месяц 9 месяц 600 месяц

По данным представленным в таблице 1, построены предварительные графики сопоставления возрастов человека и ЛЖ (см. рисунок 1). По оси абсцисс откладывается возраст людей, по оси ординат возраст рассматриваемых ЛЖ. Такое рассмотрение подразумевает применение метода замены времени для математического описания сопоставления возрастов человека и рассматриваемых млекопитающих. Единица масштаба графика равна одному месяцу. Выбор именно месяцев оказался удобен, т.к. время жизни животных в годах крайне мало (в среднем около двух лет [36]), а время наступления онтогенетических событий людей в днях, напротив, слишком велико.

Сопоставление возрастов человека и лабораторных животных по экспериментальным данным.

с е

х

ы н

о в и

с

а р

рзо

«5

16 14 12 10 8 6 4 2 0

100

200 300 400

Возраст человека, мес.

500

2

1___

600

Рисунок1 - Графики сопоставления возрастов человека и лабораторных животных по экспериментальным данным. Где 1 - кривая сопоставления возрастов белых мышей и человека, 2- кривая сопоставления возрастов крыс и

человека.

Кривые сопоставления возрастов человека и млекопитающих внешне близки, что позволяет описывать их единообразно с помощью математических уравнений при построении имитационной модели. Первые попытки математического описания соответствующих графиков привели к следующим двум функциям:

ё (t ) = ехр{а (1 - ^},

где ё = ё^\>0 - функция сопоставления возрастов; а > 0, /3> 0, у> 0 -параметры.

п-1

(2.26)

/(О = IX ' ■/№,;г7+1)),

(2.27)

]=1

0

где / = /^- функция сопоставления возрастов;

а. > о, < > о, т > о - параметры;

г. (] = о,...,п)- среднее время наступления онтогенетических событий людей.

Графики функций (2.26) и (2.27) представлены в приложении 1 на рисунках 11 и 12 соответственно. Однако представленные функции (2.26) и (2.27) в дальнейшем не использовались при сопоставлении возрастов. Это связано с тем, что оказалось невозможным описать параметры а, ¡, у,а,< какими-либо

реальными характеристиками рассмотренных объектов, что и обусловило создание математической модели сопоставления возрастов рассмотренных животных и человека, описание которой приводится в параграфе 2.4 (хотя, при этом, значения указанных параметров довольно легко оцениваются численно -например, методом наименьших квадратов).

§ 2.4 Математическая модель сопоставления возраста лабораторных животных (млекопитающих) и человека

Человек и рассмотренные в параграфе 2.3 ЛЖ проходят функционально близкие стадии старения (стадии онтогенеза), что позволяет проводить сопоставление возрастов согласно модели, описанной в параграфе 2.2. В настоящем параграфе приводится краткое описание модели, представленной в параграфе 2.2 для сопоставления возрастов человека и рассмотренных млекопитающих. Рассматриваются особи женского пола.

Обозначим а. > 0 (для г = 0,1,2,3 ) - значения средних видовых скоростей старения человека и рассматриваемых ЛЖ в периоды онтогенетических стадий [т Т7+1). Разумеется, для каждого животного такие «скорости» уникальны и рассчитываются отдельно. Здесь г -моменты тех событий, в которые происходит

заметное изменение всех метаболических процессов индивидуумов и, соответственно, уровня заболеваемости и смертности. Рассматриваются следующие моменты: г0 = о - момент рождения, тх - время появления первых коренных зубов, г - момент времени первой овуляции, г - возраст практически полной остановки роста, г4 - время наступления менопаузы. Среднее время наступления соответствующих онтогенетических событий рассматриваемых видов приведено в таблице 1 параграфа 2.3. Предполагается, что в промежутке между этими моментами для индивидуума характерна фаза стабильных гомеостатических показателей, интенсивности «износа» и потери ресурсов, т.е. «протекает» очередная стадия старения. В этом (очень простом, даже примитивном) рассмотрении процесса старения, при сопоставлении моментов онтогенеза человека и ЛЖ, явление многостадийности старения может быть представлено в первом приближении единообразно, хотя и с существенно отличающимися «скоростями». Заметим, что гипотеза о постоянстве таких «скоростей» на протяжении всего времени во время прохождения каждой стадии [г Т+1) и соответствует представлениям о многостадийном старении. Полное

соответствие стадий привело бы к соотношению скоростей старения в форме ломаной для соотношений возрастов прохождения онтогенетических моментов. При этом отношение «скоростей старения» человека и ЛЖ обозначим как У = (ТД>0 - ступенчатый процесс, заданный на стохастическом базисе

В = (&?,¥ = РУ

Ъ^а,-!« е[т,;тм)\ (2.28)

г>0

где 1{ • } - индикаторная функция.

Заметим, что межвидовые соотношения скоростей на эквивалентных стадиях складываются из усреднения множественных индивидуальных соотношений. Это обуславливает необходимость создания имитационной модели,

в которой осуществляется аппроксимация ступенчатого процесса 7Г непрерывным процессом у = СРД>0.

При предположении неполноты информации о стабильности старения в качестве первого допустимо гауссовское приближение в форме аддитивного винеровского процесса. Пусть на стохастическом базисе В задан процесс

У г = (>/)/>о

у = + (2.29)

о

где у0~ы(а0;ст2);

А > 0 - коэффициент линейного роста;

8 ф О - коэффициент диффузии;

IV = (ЖД>0- стандартный винеровский процесс.

Значение величины А соответствует параметру сглаживания при аппроксимации. В рассматриваемой модели это соответствовало при численном эксперименте величине 0,1.

В этом случае процесс (по которому осуществляется сопоставление возрастов) х = (хД>0 описывающий «соотношения скоростей» старения, имеет вид:

о

где скорость у( = (у,),>0 имеет случайные возмущения.

Обозначим N = (Nt ),>0 - точечный считающий процесс числа пройденных онтогенетических стадий старения (т.е. фаз стабильности метаболизма). В

рассматриваемой модели для индивидуумов считающий процесс N = (Nt ),>0 имеет

68

скачки в моменты, не являющиеся детерминированным, а его компенсатор имеет вид Й(:

^ I

(2.31)

о

Здесь рассматривается приближение, в котором средние видовые значения онтогенетических событий г,т2,т3,г4 (г0 = о) определены экспериментом с совокупностью особей (таблица 1 параграф 2.3), а индивидуальные могут отличаться на величину, имеющую распределение:

М1

<

1=1 , (2.32)

о, г < о

где ё1 > 0 - среднеквадратичное отклонение моментов наступления онтогенетических событий с номерами I > 1 в популяции человек; Д > 0 - вероятность дожития индивидуумов до момента^.

Математическая модель, описываемая в настоящем параграфе, является лишь примером модели сопоставления стадий старения или накопленных разрушений однородных групп объектов, описанной в параграфе 2.2. Метод замены времени, применяемый в данной модели, позволяет учитывать произвольный набор онтогенетических моментов человека и рассмотренных ЛЖ, а не только те, что описаны выше. Онтогенетические события выбираются исходя из того, чтобы у каждого человека и ЛЖ можно было фиксировать индивидуальные моменты их наступления. Учитывается среднее время наступления требуемого момента у животного и человека, и производится аналитический расчет средней видовой скорости старения а1 для периода [г. ;г.+1).

Дальнейшие расчеты производятся согласно описываемой выше модели. Результаты моделирования (сопоставления возрастов человека и лабораторных животных) представлены на рисунке 2.

Возраст человека, мес.

Рисунок 2 - Модельные графики сопоставления возрастов человека и ЛЖ. Где 1 - модельная кривая сопоставления возрастов человека и белых мышей. 2 -модельная кривая сопоставления возрастов человека и крыс. Параметры модели

Л = 0,1; § = 0,03.

Графики функций и процессов (2.28) - (2.32) представлены на рисунках 13 -22 приложения 1, соответствующие графики приведены как для белых мышей, так и для крыс. Методы построения компьютерной имитационной модели сопоставления возрастов человека и ЛЖ описываются в параграфе 2.6 настоящей главы. Проверка адекватности построенной модели проводится в параграфе 2.7 настоящей главы.

На предлагаемую модель сопоставления возрастов человека и млекопитающих получен патент на полезную модель РФ №141360 [55] (См. приложение 3).

§ 2.5 Учет индивидуального возраста

Рассмотренная модель в параграфе 2.4 позволяет проводить сопоставление возрастов человека и млекопитающих как «в среднем» (учитывается среднее время наступления онтогенетического события человека), так и с возможностью

построения индивидуальной кривой согласования возрастов. Для построения индивидуальной кривой следует произвести расчет биологического времени наступления каждого используемого онтогенетического момента индивидуума, и уже производить сопоставление возрастов согласно подсчитанным данным. Существенной особенностью модели является то, что она «инвариантна» к методам задания способов определения биологического возраста. Учет индивидуального биологического возраста устанавливается в соответствии с предпочтениями экспериментатора. Учет индивидуального биологического возраста (установленного в соответствии с предпочтениями экспериментатора) производится следующим образом. Пусть г - хронологический возраст человека в месяцах, В - биологический возраст человека в месяцах. В = / (г) - функция зависимости биологического возраста от календарного, выбранная по внешним для модели соображениям. При таком подходе вместо хронологического возраста далее рассматривается возраст биологический. Пусть г - возраст млекопитающего в месяцах, тогда г = Е(В) - процесс сопоставления возрастов

человека и млекопитающего (в рассматриваемой модели соответствует (2.30)). Определение значений функции осуществляется усреднением траекторий индивидуальных соотношений возрастов. Тогда г~1 = Е" 1( В) - обратная функция

получения биологического возраста индивидуума на основе возраста млекопитающего. Следовательно, г( / (г)) - композиция функций,

осуществляющая рассматриваемо в работе сопоставление возрастов с учетом биологического возраста человека или, иначе говоря, получение возраста животного по «требуемому» возрасту человека. Отметим также, г"1 (/(г)) -

композиция функций, получение возраста человека по «требуемому» возрасту животного.

Для ЛЖ рассчитывается средний возраст наступления каждого онтогенетического события, такое рассмотрение, в узком смысле, и соответствует биологическому возрасту животных, что соответственно и требует учет именно биологического возраста человека. Простая подстановка хронологического

времени наступления онтогенетических событий индивидуума в модель, описанную в параграфе 2.4, не всегда может оказаться верной. В диссертационной работе, разработан способ расчета индивидуального хронологического возраста от среднего времени наступления онтогенетических событий. Далее под «онто -хронологическим» возрастом понимается среднее время наступления онтогенетических событий.

Обозначим ^r^rf,...^- = 0) - хронологический возраст наступления онтогенетических событий индивидуума. Будем рассматривать функцию S = S(t - зависимость индивидуального хронологического возраста от «онто-хронологического», со значениями в точках:

^Г) = гХр-,4 t2P) = г2:р,... , S(e) = <р-, (2.33)

где tf - > 0 (для i = 0,1,2,.,n, t0 = 0) - среднее время наступления соответствующих онтогенетических событий человека с номерами i . В таком рассмотрении S(t) представляет собой непрерывную кусочно-линейную функцию

заданную на интервалах [tCP -, tcp), где каждый такой интервал представляет собой очередную онтогенетическую стадию. Стоит отметить, что гипотеза о постоянстве скоростей старения на протяжении всего времени прохождения каждой онтогенетической стадии и соответствует представлениям о многостадийном старении.

Среднее время наступления онтогенетического события получается усреднением множества индивидуальных соотношений. Тогда значения функции S(t) = t (t > 0), соответствуют среднему времени наступления онтогенетического события индивидуумов. Функцию зависимости «онто-хронологического» возраста от индивидуального хронологического целесообразно рассмотреть в виде S_1 (t), полученной отражение относительно прямой S(t) = t. Такое отражение описывается матрицей перехода координат

С+сР- - хР ■

>ср. хр■ * о * о

,ср. хр■ И У

Ч1 0у

хр. . ср. _ онт.—хр

Г1 = Г1

хр. ^ср. _ онт.—хр.

Г2 * 2 = Г2

хр. < ср. _ онт.—хр.

V И И И

(2.34)

где г°нт хр. > 0 (для / = 0,1,2,...,т°нт хр. = 0) - «онто-хронологический» возраст наступления онтогенетических событий индивидуума.

Рассмотренные моменты г:^ (г = 1,...,и) для каждого отдельного человека происходят в случайный момент времени. Для индивидуума, находящегося на текущей онтогенетической стадии, время наступления последующих онтогенетических событий не определено (так как он еще не дожил до них). На стохастическом базисе В = = (ТХ)Х>0,Р) задан считающий процесс

N = (),>0 определяющий стадию, на которой находится индивидуум:

И

N. = Х1 Г * *),

(2.35)

г=0

Где * > 0, I {•}- индикаторная функция.

Однако, для индивидуума находящегося на стадии с номером N, (где и > 0 соответствует текущему хронологическому возрасту индивидуума) моменты г^,...,^ ч определены. Время наступления онтогенетических событий г^,...,^

не определены (так как индивидуум еще не дожил до соответствующих событий). В модели для соответствующих моментов предлагается рассмотреть случайные величины:

„хр. _ ¡ср.

*ср. • ехр{£

2

(2.36)

для у = N,...,и , ^ ~ N(0;^) - гауссовские случайные величины, со средним

значением равным нулю и дисперсией а ;

> 0 - дисперсия случайной величины ;

гср' > 0 - средний возраст наступления онтогенетического события с номером у.

Рассмотренная величина (2.42) является случайной при замене меры по формулам отношения правдоподобия для нормально распределенных случайных величин.

Утверждение. Математическое ожидание функции случайной величины (2.36) равно М(г*р' ) = гср', дисперсия случайной величины (2.36) равняется

в т )=(,*')2. (ехр{^} _ 1).

Доказательство. Для упрощения доказательства рассмотрим случайную величину, одинаково распределенную с (2.36)

_2

7 = гср' ■ ехр{;_^}, (2.37)

; ~ N(0;а2), гср' > 0, математическое ожидание такой случайной величины рассчитывается следующим образом:

2 2 м (7) = м (гср ■ ехр{; - = гср' ■ м (ехр{; - =

2 2 (2.38)

= гср' ■ ехр{--у} ■ М(е;),

величина е; = ехр{;} представляет собой функцию непрерывной случайной величины ; ~ N(0;^2 ), математическое ожидание рассчитывается следующим образом:

М(ехр{;}) = | ехр{^} ■ (^)Ж, (2.39)

1 г2

где р^(г) =--¡= ехр{---}- плотность случайной величины Согласно (2.39)

с ■у/—я —с

рассчитаем среднее значение случайной величины (2.37).

М(е;)=\ е--^ехр{_—у=

< ■ V—Я

1-^1 — +<» 1 2—44

С 1 * , , Г 1 < ■ *_* +< _< ч ,

] -ПГ= ■ ехр{$= ] -ТТ= ■ ехр{-^-

< ■ фЯ —< 1с < ■ ф—Я —

7 1 _(*2 _ — <+<4)+<4

= [-■ ехр{-^-1-№ = (2.40)

—я —<

7 1 А* _<), <—ы

= ]-ПГ= ■ ехр{ 9 — } ■ ехр{—=

■ V—Я —с2 —

— ■+» 1 _()

= ехр{<} ■ [—■е 2 — —Я

заметим, что подынтегральное выражение содержит выражение плотности нормально распределенной случайной величины с параметрами Ы(а2;а2) , соответствующий интеграл по плотности будет равен единице, таким образом

_2

М (е;) = ехр{<}, (2.41)

тогда

— —

М(7) = гср' ■ ехр{_<} ■ ехр{<} = гср'. (2.42)

Далее проведем расчет дисперсии. Дисперсия случайно величины п вычисляется по формуле = М(г?)_М27. Рассмотрим М(ц2):

_2

М (7) = М (гср ' ■ ехр{; _ <})— = (гср )— ■ М (ехр{—; _ с2}) = = (гср )— ■ ехр{_<} ■ М(ехр{—;}),

вычислим значение М (ехр{2<^}):

}ds

(2.44)

= е

выражение под интегралом содержит плотность распределения нормальной случайной величины с параметрами Ы(2а2;а2), соответствующий интеграл по плотности будет равен единице, таким образом

тогда М(г2) = (гср)2 • ехр{-а2} • ехр{2а2} = (гср)2 • ехр{а2}. Таким образом

Полученные значения математического ожидания и дисперсии инвариантны к номеру . и рассчитываются для (2.36) аналогично (2.37).

Таким образом, рассмотренная случайная величина (2.36) имеет математическое ожидание, совпадающее со средним временем наступления соответствующего онтогенетического события. Отметим также, что последовательность рассмотренных случайных величин

может оказаться нестрого монотонной, т.е. могут найтись пара соседних величин, таких что

М (ехр{2£}) = ехр{2 -а2},

(2.45)

Вт = (гср.)2 • ехр{а2} - (гср.)2 = (гср)2(ехр{а2} -1).

(2.46)

*- • ехр{£+1 - < XТ- ехр{£

(2.48)

для . = N,..., п . Такое рассмотрение может оказаться адекватным, так в [84] приводится пример наступления времени менопаузы у тринадцати летней девочки, что значительно раньше среднего возраста наступления данного события. Однако, такое непоследовательное наступление онтогенетических событий происходит крайне редко. Для людей без патологии рассматривается аналог выражения (2.47) в виде монотонной последовательности случайных величин:

{. = .. • ехр{£ - ^т*- = . + Лг.+1,. • г;+1 • ехр{^.+1 - В},., С =т% + Лп,п-1 • С • ехр{£ - }}

(2.49)

где Л.+1 = - г;р. > 0 - средняя продолжительность онтогенетической стадии с номером . +1.

На том же стохастическом базисе В зададим случайный процесс 4 = (4)о</<г > определяющий случайную замену времени:

4 = (2-50)

о

где, при рассмотрении последовательности (2.49), аг- >0 определяется выражением

м, ¿ср. _ ¿ср. х 7

Случайный процесс замены времени (2.50) представляет собой зависимость хронологического возраста индивидуума от «онто-хронологического». Обратная зависимость определяется матрицей перехода координат (2.34). На стохастическом базисе В зададим случайный процесс 4~1=(4_1)/>о определяющий обратную зависимость:

¿Г1 = с1\,

О

(2.52)

где а-1 > 0 определяется согласно (2.34) как

,онт.—хр.

,онт — хр '

(2.53)

Таким образом, для расчета индивидуального возраста сопоставления, необходимо знать время наступления каждого (уже случившегося) онтогенетического события. С этой целью методами компьютерного моделирования осуществляется генерация последовательности величин (2.49) для имитируемых событий. Далее проводится построение случайного процесса (2.50) и при необходимости, рассматривается процесс (2.52), построенный по аналогии на основе матрицы перехода координат (2.34). Построенные процессы позволяют вычислить «онто-хронологический» возраст индивидуума, соответствующий его текущему хронологическому возрасту. Это дает возможность применения модели сопоставления возрастов при подстановки полученного «онто-хронологического» возраста. Значение возраста животного и будет соответствовать текущему хронологическому возрасту индивидуума. График процесса (2.50) представлен на рисунке 23 приложения 1. График процесса (2.52) представлен на рисунке 24 приложения 1.

§ 2.6 Компьютерное имитационное моделирование сопоставления возрастов человека и млекопитающих

В настоящем параграфе приводится описание методов, используемых при разработке имитационной стохастической модели для сопоставления фаз старения, описание которой приводится в параграфах 2.2 и 2.4.

78

Согласно [39], одним из основных механизмов продвижения модельного времени является метод продвижения с постоянным шагом, называемый AT. Реализация данного метода довольно проста, на конечном отрезке [0;T ] - область изменения модельного времени, строится разбиение на N равных частей, длина

T

каждой из которых определяется как At = ~j^ = t - t- 15 где i = 1,. . . , N, t;. - узлы равномерной сетки.

При построении компьютерной имитационной модели сопоставления возрастов используется аналогичный метод, с той разницей, что построение проводится с неравномерным шагом дискретизации времени. Рассматриваемый отрезок времени [0;T] разбивается на 0<^ <t2 <...<tn_x <T узлов, таким образом, получается следующая сетка дискретизации

[tili = 0N,to = 0,tN = Т}, (2.54)

с шагом At = t - t. 1, зависящим от номера i, таким, что возможно At.+1 Ф At..

Рассмотрим дифференциальный аналог интегрального уравнения (2.8)

dyt =Ä-(Yt - у)dt + S- dWt, (2.55)

где у = (yt - процесс «соотношения скоростей» износа, с начальным

значением y0~N(a0;a2), соответствующие параметры определяются согласно

описанию (2.8). Уравнение (2.55) представляет собой стохастическое дифференциальное уравнение (СДУ).

Разработка методов численного решения СДУ, остается актуальным вопросом. Одной из фундаментальных работ описывающей методы численного решения СДУ, является монография Кузнецова [34], в которой описываются методы дискретизации СДУ Ито и Стратоновича, на основе стохастического аналога формулы Тейлора. Существенным недостатком данных методов, является сложность их программной реализации. В стохастических аналогах формулы

Тейлора присутствуют повторные стохастические интегралы от функционалов векторного винеровского процесса, программное описание которых и представляет сложную задачу. Также одним из известных методов решения СДУ является метод, разработанный В. Бьюси [27], основанный на общих свойствах случайных процессов, но требующий значительных вычислительных мощностей для компьютерной реализации. С учетом недостатков, описанных выше, в диссертационной работе для построения компьютерных имитационных моделей, используется численный метод Эйлера - Муруямы [34], являющийся одним из вариационных методов построения разностных схем. Простота программной реализации и обуславливает выбор данного метода.

Для построения компьютерной имитационной модели сопоставления возрастов, разработан дискретный аналог уравнения (2.55), полученный с использованием метода Эйлера-Маруямы

= у +л{г,1 - У )лг.+д•4^fJ 4, (2.56)

где ^ определяются согласно (2.54), представляют собой множество узловых точек неравномерной сетки дискретизации отрезка [0;Т ];

{4}~ N(0;1) последовательность независимых стандартно распределенных гауссовских случайных величин.

Стоит отметить, что скорость сходимости метода Эйлера - Муруямы имеет порядок 0.5, однако в случае независимости диффузионной части от переменной уравнения, метод Эйлера - Муруямы, оказывается аналогичным методу Мильштейна, имеющему первый порядок [34].

Для генерации последовательности случайных величин {4} используется

следующий метод композиций, основанной на применении центральной предельной теоремы [37]. Рассматривается последовательность псевдослучайных

чисел {q. - равномерно распределенных на отрезке [0;1], тогда 4 = Xr _ 6

' 7=1

приближение стандартной гауссовской случайной величины. Для генерации r} используется датчик, генерирующий псевдослучайные числа с периодом повторения 248: rji+1 = (515r + 314159222l) mod 248 (см. приложение 1, Листинг 1).

Дискретный аналог уравнения (2.14) имеет следующий вид

= X У^ • (2.57)

В уравнении (2.57) выражение Л I = 0,Ы представляет собой неравномерный шаг дискретизации модельного времени. Такой выбор обусловлен необходимостью наиболее точного вычисления времени пересечения процессом (2.57) некоторой границы УГр > 0. В модели, 7Г рассматривается как возраст

животного, вводимый пользователем программы, относительного которого требуется получить соответствующий возраст человека. Величина определяется следующим выражением

= ^• ■1 (IX'. -yp\> -1 (IX -Y,\ <s)• (2.58)

где I { • } - индикаторная функция;

N - натуральное число, параметр дискретизации;

s > 0-граничное условие.

На основе (2.28) - (2.32) и их дискретных аналогов разработана компьютерная программа, принципы работы которой представлены на рисунке 3. Текст компьютерных программ написан на языке программирования высокого уровня Borland Delphi 7.0 (фрагмент компьютерной программы представлен в Приложении 1, Листинг 2). Общий вид программы представлен на рисунке 25 приложения 1.

Рисунок 3 - Схема последовательности этапов компьютерного моделирования сопоставления возрастов человека и ЛЖ.

Схема, представленная на рисунке 3, состоит из 19 блоков. Блоки 1-5 соответствуют выбору и анализу онтогенетических моментов экспериментатором. В блоке 6 вычисляются средние видовые скорости. В блоке 7 осуществляется хранение начальных данных. Математическая модель и соответствующие параметры учитываются в блоках 8-10. Блок 11 - проводится разработка дискретных аналогов рассматриваемых уравнений. Дискретные модели реализуются в виде компьютерной программы (блок 12). В блоках 14 - 16 происходит переход к неравномерной сетке дискретизации. В блоке 17 выводится требуемый возраст сопоставления. В блоке 18 результаты компьютерного моделирования сопоставляются с экспериментальными данными с помощью метрики Леви-Прохорова. Визуализация данных в виде графиков осуществляется в блоке 19.

Таким образом, результатом математического и компьютерного имитационного моделирования являются компьютерные программы сопоставления возрастов человека и ЛЖ, с возможностью учета индивидуального возраста.