Моделирование стохастических объектов с переменным числом однородных структурных элементов тема диссертации и автореферата по ВАК РФ 05.13.18, кандидат наук Карев Михаил Андреевич

• Карев Михаил Андреевич
• кандидат наук
• 2016

Оглавление диссертации кандидат наук Карев Михаил Андреевич

Введение

Глава 1. Математические модели теоретической биологии

§ 1.1 Генезис и развитие математического моделирования биологических

процессов

§ 1.2 Способ моделирования объектов с переменным числом близких по

строению структурных элементов

Глава 2. Класс моделей функционирования транспозонов

§ 2.1 История открытия, изучения и моделирования транспозонов

§ 2.2 Математическая модель динамики размножения транспозонов

§ 2.3 Математическая модель митотически активных клеток в условиях

активизации транспозонов

§ 2.4 Компьютерные имитационные модели функционирования

транспозонов

Глава 3. Класс моделей механизмов укорочения теломер клеток в процессах

старения и развития патологических отклонений

§ 3.1 Роль теломер в старении

§ 3.2 Анализ последних исследований в области моделирования укорочения

теломер в клеточных системах

§ 3.3 Описание класса математических моделей укорочения теломер клеток

3.3.1 Математическая модель укорочения теломер клеток

3.3.2 Свободнорадикальные повреждения в математической модели укорочения теломер клеток

3.3.3 Процесс кроссинговера в математической модели укорочения теломер клеток, учитывающей свободнорадикальные повреждения

3.3.4 Математическая модель укорочения теломер клеток в условиях

ассиметричной пролиферации стволовых клеток

3.3.5 Описание математической модели укорочения теломер в условиях активной теломеразы и при отсутствии данного

фермента

§ 3.4 Компьютерные имитационные модели укорочения теломер клеток,

проверка адекватности модели динамики распределения теломер

Глава 4. Способ обработки данных мониторинга АД, основанный на

наложении результатов измерений и анализе циркадных ритмов

§ 4.1 Оптимизация процедур усреднения в процессе анализа циркадных

ритмов АД

§ 4.2 Алгоритм обработки данных мониторинга АД

§ 4.3 Система управления информационными ресурсами

§ 4.4 Программа, реализующая алгоритм обработки и анализа данных

мониторинга АД

§ 4.5 Анализ результатов компьютерной реализации способа обработки

данных мониторинга АД

Выводы и заключение

Список литературы

Приложение А

Приложение Б

Приложение В

Введение диссертации (часть автореферата) на тему «Моделирование стохастических объектов с переменным числом однородных структурных элементов»

Введение

Исследование биологических объектов методами математического и компьютерного имитационного моделирования играет важную роль в современной науке. Большое значение при этом имеет проблема моделирования и анализа объектов с переменным числом близких по строению структурных элементов. Близких - но не совпадающих, имеющих стохастические отличия. В литературе этому вопросу уделяется значительное внимание (см., например, [62] , [81], [103]). Для большого числа объектов атрибуты структурных элементов такого рода могут быть заданы бинарно. В качестве объектов исследования в настоящей работе рассматриваются биологические структуры. К бинарным атрибутам таких структур могут относиться, например, состояния метилирования и деметилирования ДНК, режимы переключений средних значений показателей (для дня и ночи) циркадного ритма артериального давления (АД) человека, наличие или отсутствие фермента теломеразы в группе клеток, активный и неактивный мобильный генетический элемент, называемый транспозоном, состояния экспрессии гена. Предметом исследования выступают математические модели, построенные путем наложения структурных элементов, рассматриваемых как паттерн. Большинство авторов при построении математических моделей использовали в своих работах методы моделирования, основанные на ветвящихся процессах (см., например, [102], [111]), методе Монте-Карло (см., например, [97], [98]), либо усредняли значения по количеству паттернов. Однако при моделировании ДНК важно учитывать, что она имеет сложную (в том числе стохастическую) структуру, на которую постоянно влияет большое количество внутренних и внешних факторов. Это же относится к моделированию динамики АД, с которым неразделимо связана сердечно-сосудистая система с её нерегулярными меняющимися показателями. Следовательно, при изучении

объектов с переменным числом близких по строению структурных элементов стохастический ([57], [51], [72]) подход является актуальным.

В диссертационной работе моделирование осуществляется на основе процессов телеграфного типа в семимартингальных терминах. Этот способ описания моделей является современным и очень удобным для построения компьютерных имитационных моделей. Задачи, решаемые в работе, сводятся к оптимизационным и задачам оценивания распределений. В работе реализованы соответствующие вычислительные процедуры, позволившие разработать систему единообразных алгоритмов моделирования и соответствующий им комплекс программ. Итогом численного моделирования является не только проверка адекватности соответствующих моделей, но и их анализ, включающий построение оптимальных режимов, а также оценок моделируемых систем. Разработанные в диссертации способы анализа могут найти применение для более широкого класса объектов с переменным числом близких по строению структурных элементов.

Целью диссертационной работы является разработка способов построения и анализа стохастических имитационных моделей на основе исследования объектов теоретической биологии, допускающих бинарные описания. Также необходимо создание численных методов и алгоритмов, реализующих данные модели, и их воплощение в виде комплекса программ на языках высокого уровня. Для достижения поставленных целей были разработаны три математические модели процессов, протекающих в ДНК и две математические модели для анализа, обработки и оценки данных мониторинга АД, использующие общий способ описания на основе процессов телеграфного типа в семимартингальных терминах. Сформулированы и доказаны четыре теоремы. Комплекс программ для реализации стохастического имитационного моделирования разработан на нескольких языках программирования с последующим развитием одного блока

комплекса в самостоятельный интернет-ресурс, который написан на основе оригинальной системы управления контентом.

Математические модели разработаны на основе описаний процессов телеграфного типа в семимартингальных терминах. Неизвестные параметры вычисляются методом наименьших квадратов (МНК) и методом доверительных интервалов. Нелинейная регрессия осуществляется полиномами шестой степени, а также тригонометрическими рядами Фурье. Для нахождения оптимальных параметров нелинейных регрессионных моделей применяется метод Ньютона-Гаусса. При доказательстве основных теорем используются методы из работ Р. Ш. Липцера и А. Н. Ширяева ([31], [32]), А. А. Бутова ([15]). Для создания комплекса программ применяются методы объектно-ориентированного программирования на языке высокого уровня Borland С++ Builder, Borland Delphi 7, а также на языке программирования PHP с использованием базы данных (БД) MySQL и HTML/CSS/JavaScript для визуализации. Проверка адекватности моделей проводится сопоставлением характеристик экспериментальных данных с результатами компьютерного имитационного моделирования, как на основе прямых сопоставлений (методами МНК, Леви-Прохорова), так и на основе косвенных сравнений.

Результаты настоящей диссертационной работы являются актуальными и новыми. В диссертационной работе разработан новый способ построения и анализа стохастических имитационных моделей объектов теоретической биологии, допускающих бинарные описания. При разработке данного способа были построены новые математические и компьютерные имитационные модели на основе процессов телеграфного типа в семимартингальных терминах. Сформулированы и доказаны новые теоремы. Разработан новый способ обработки и анализа данных суточного мониторинга АД, найдено оптимальное число измерений АД, необходимое для этого анализа. По итогам имитационного

моделирования распределения клеток по длинам теломер оказалось, что модель явилась косвенным подтверждением физиологического объяснения «предела Хейфлика». Было определено среднее время достижения данного предела для популяции фибробластов человека. Также выявлены зависимости распределения времени прекращения пролиферативной активности популяции клеток от их распределения по длинам теломер.

На защиту выносятся следующие основные положения:

1. Математические модели функционирования активных транспозонов.

2. Класс математических моделей укорочения теломер популяций клеток, учитывающий важные онтогенетические факторы.

3. Математическая модель системы переключений режимов при поддержании циркадного ритма артериального давления и способ анализа и обработки данных мониторинга АД.

4. Теорема об оптимальном уровне полиплоидии в клетках с активизированными транспозонами.

5. Теорема о выборе оптимального числа наблюдений при выявлении средних значений циркадного ритма АД.

6. Комплекс программ для численного стохастического имитационного моделирования объектов с переменным числом близких по строению структурных элементов.

Достоверность в настоящем диссертационном исследовании обеспечивается строгостью постановок задач и математических методов их исследования, формулировок и доказательств теорем, аналитических и численных методов расчета, а также экспериментальной проверкой адекватности полученных результатов.

Теоретической значимостью обладают разработанные способы построения и анализа стохастических имитационных моделей на основе исследования объектов теоретической биологии, допускающих бинарные описания. Практическая значимость диссертационной работы заключается в том, что стохастические имитационные модели и комплекс программ, их реализующий, могут найти применение при анализе медико-биологических данных. Результаты диссертационного исследования также могут использоваться в учебном процессе при обучении студентов математических и медицинских специальностей.

По теме диссертации опубликовано 12 работ, в том числе 7 в рецензируемых научных журналах, рекомендованных ВАК.

Диссертация состоит из введения, четырех глав, выводов и заключения, списка литературы из 113 наименований отечественных и зарубежных источников, а также приложений. Общий объем диссертационной работы составляет 141 страница, в том числе 110 страниц основного текста (из них 12 страниц списка литературы) и 31 страница приложений. Диссертация содержит 43 рисунка, 6 таблиц и 3 блок-схемы.

В Главе I рассматриваются общие методы и история имитационного моделирования объектов теоретической биологии, принципы моделирования, разработанные в диссертационной работе.

В § 1.1 приводится краткая история математического моделирования от генезиса до современного представления этого метода познания.

§ 1.2 посвящен принципам стохастического моделирования объектов с переменным числом близких по строению структурных элементов.

В Главе II полученный способ моделирования объектов с переменным числом однородных структурных элементов применяется к построению математических и компьютерных имитационных моделей, связанных с

подвижными элементами ДНК - транспозонами. Данные модели также представляют отдельный интерес.

В § 2.1 приведена история открытия, изучения и моделирования мобильных генетических элементов, а также представлен обзор математических моделей транспозонов.

В § 2.2 представлена математическая модель динамики размножения транспозонов в генах человека на основе известных табличных данных. Пусть на стохастическом базисе В=Т, Р = (Т > о' Р с обычными условиями

Деллашери задан процесс К = (К{ ),>0, представляющий собой число транспозонов в момент времени ,. Этот процесс может быть представлен в виде:

К = Ко +Б{-В{. (1.1)

Исходя из известных табличных данных (о количестве нуклеотидов в одной молекуле ДНК одиночной клетки человека, процентном соотношении генов и транспозонов в геноме человека, средней длины транспозонов, частоты транспозиций, количества клеточных делений за 70 лет и т. д.) начальное значение процесса К0 = 4. Максимально возможное число появлений и

элиминаций (исключений) транспозонов равно двум. Процесс В = (ВХ>о -точечный процесс, описывающий число вновь появившихся к моменту времени I транспозонов; процесс В = (В ){>о - также точечный, описывает число элиминированных транспозонов.

Предполагается, что компенсаторы дифференцируемы и имеют вид:

В{ =а$КЯ1 (К3 < 6)^, (1.2)

о

t

Bt =р\КSI(Ks > 2)ds, (1.3)

о

где a, J3> 0;

!{•} - индикаторная функция (I{true} = 1, I{false} = 0).

Тогда процесс B удовлетворяет инфинитезимальному соотношению:

р\В<+д- Б, = \=аК(А + о(А). (1.4)

Аналогичному соотношению удовлетворяет и процесс О. Вышеописанная модель показывает, как может меняться динамика появления и элиминирования транспозонов в генах человека.

В § 2.3 представлена математическая модель развития митотически активных клеток в условиях активизации транспозонов и теорема об оптимальном уровне полиплоидии в таких клетках. Пусть на стохастическом базисе В с обычными условиями Деллашери при , е [0,1] заданы точечные процессы

Л- = (Л-)0<{ <\ и Бц = (Б(м)0<( <\, определяющие позиции активных транспозонов на хромосомах с нормированными длинами (равными 1). В таких обозначениях наличие активных транспозонов может быть обозначено единичным значением процесса телеграфного типа

г г

хг = \ (1 - X- ^л--\ Б (1.5)

0 0

с процессами Л1 и Бц, имеющими компенсаторы

Л-=-, Бц = ц, [Л1, Бц] = о. (1.6)

Если х = ЕХ, то

г г

X =|(1 -х,)—,. (1.7)

о о

При стационарном распределении, наблюдаемом в экспериментах х' = 0. Следовательно, из уравнения (1.7) вытекает следующее выражение для среднего

значения локуса активности транспозонов:

-

X = -- . (1.8)

1 + ц

Наряду с многими, как положительными, так и отрицательными эффектами полиплоидии, наблюдается некоторая взаимосвязь его с эффектами активации транспозонов. Эта взаимосвязь проявляется в существовании некоторых компромиссных уровней (как полиплоидии, так и активации транспозонов),

которые позволяют достигать значений, оптимальных с точки зрения угроз канцерогенеза, с одной стороны, и мутагенеза активации транспозонов, с другой стороны.

Пусть в клетке существует к > 1 (идентичных) копий хромосомы. Тогда

оптимизация работы генома предполагает за некоторое время T минимизацию

-

фТ (к) = T(--)к ^ mm . (1.9)

— + ц

Однако, полиплоидия приводит к угрозе канцерогенеза, которую можно в первом приближении представить в виде вероятности её роста с задачей

Ф2 (к) = 1 - е~ртк ^ min, (1.10)

где p - коэффициент канцерогенной активности генов на любой из к аллельных хромосом при к -полиплоидии.

Таким образом при формировании полиплоидных структур (наряду с иными задачами и причинами её возникновения) решается задача оптимизации,

аддитивно формирующаяся из подзадач (1.9) и (1.10):

-

Ф (к) = (1 - е~ртк) + AT(———)к ^ min, (1.11)

— + Ц к

где A > 0 - некоторый, экспериментально (на основе эволюционного обоснования полиплоидии) определяемый коэффициент пропорциональности.

Заметим, что количество активных транспозонов существенно ниже их общего числа. Это приводит к соотношению —«ц, а также к тому, что S = - ln ß >> 1, поскольку общая генетическая масса активных транспозонов существенно меньше общего объема хромосомы.

Следовательно, задача (1.11) редуцируется в приближенную задачу

^(x) = (1 - e~pTx) + ATßx(1 - xß) ^ min, (1.12)

x

поскольку x) = Ф( x) + o( x).

Теорема 1. Решение задачи (1.12) существует и определяется трансцендентным уравнением

{s-p)*=h A (5+ß)+ta(i -Ж.

P 5 + ß

где 5 = - ln ß.

В § 2.4 для визуализации моделей функционирования транспозонов разрабатывались компьютерные имитационные модели. Текст компьютерной программы написан на языке программирования Borland C++ Builder 6.0. При моделировании непрерывных точечных процессов использовалась его дискретная модель, случайные величины строились в настоящем параграфе и последующих с помощью генератора псевдослучайных чисел с периодом 2 .

Блок настроек интерфейса программы позволяет задавать различные параметры, такие как интенсивность появления и интенсивность элиминирования транспозонов, длина оперона или отдельного гена, число и максимальная длина экзона, максимальная длина транспозонов, интенсивность канцерогенеза, позволяет выбирать время моделирования, дискретность и количество траекторий.

Таким образом, одним из результатов, полученных в данной главе, является возможность определения компромиссного уровня полиплоидии (или активации транспозонов), который позволяет достигать значений, оптимальных с точки зрения угроз канцерогенеза, с одной стороны, и мутагенеза активации транспозонов, с другой стороны.

В Главе III представлен класс моделей механизмов укорочения теломер клеток в процессах старения и развития патологических отклонений.

В § 3.1 говорится о роли концевых структур ДНК (теломер) в старении, приведена история их открытия и изучения.

В § 3.2 проведен анализ последних исследований в области моделирования укорочения теломер клеток.

В § 3.3 описаны модели укорочения теломер клеток при делении, начиная с самого простого процесса размножения-гибели, учитывающего регулярное укорочение и заканчивая процессами, учитывающими свободнорадикальные повреждения, неравный кроссинговер и механизм ассиметричной пролиферации стволовых клеток. Во введении представлена только результирующая модель, сочетающая все вышеперечисленные атрибуты, а также модель, основанная на гипотезе о наличии двух групп клеток: с активной теломеразой и без данного фермента.

Пусть на стохастическом базисе B процесс Nk = (N )t>0 (с N > 0 ) представляет собой число клеток в популяции с теломерой длины k, k = 1,..,M, M - максимальная длина теломеры. Тогда общее число клеток популяции N с N0 > 0 может быть представлено в виде суммы:

M

Nt = 2Nf , (1.13)

k=i

а распределение клеток по длинам теломер задается следующей системой:

Г M

Ni = N0 + 2B2 - Dl + 2 RT -1 + SM

m = 2

k M _

< Nk = Nk - Bk + 2Bkt +1 - Dkt - 2 Rkt J + 2 Rm'm-k + SM, k = 2.M -1, (1.14)

l =1 m=k +1

M

nM = NM - BM - DM - 2 RM 'l+SM

i=1

где процессы Bk = (Bkt , Dk = (Dkt )t>0, RKl = )t>0, SM = (SM )t>0 - точечные и представляют собой число поделившихся клеток с длиной теломеры равной k, число погибших клеток с длиной теломеры k, число клеток с длинами теломер k, пораженных свободными радикалами, в следствие чего длина их теломер укорачивается на l (l - длина укороченного участка; k = 1.M; l = 1..k), число родившихся клеток после деления стволовой (число поделившихся стволовых клеток) с максимальной длиной теломеры M соответственно.

Эта модель явилась предпосылкой для развития более сложной, которая описана далее. При моделировании предполагается, что популяция клеток состоит из двух групп:

I - клетки с активной теломеразой, деление которых осуществляется с последующим восстановлением теломерных участков ферментом теломеразой;

II - клетки, в которых отсутствует теломераза и, соответственно, при каждом делении происходит регулярное уменьшение длины теломеры. По мере укорочения теломерных участков происходит снижение интенсивности деления клеток, а при достижении теломерами критической длины, клетки утрачивают способность к пролиферации.

Пусть N(t) - общее число клеток в популяции в момент времени I, которое включает в себя клетки двух групп:

N(1) = 0(г) + ^ (г), (1.15)

Пусть считающий процесс Б = (Б( ),>0 представляет собой число актов

Ст Ст

деления клеток при активной теломеразе (группа I). Процесс Я = (Я( )г>0 - есть число клеток группы I, у которых произошло повреждение теломеры свободными радикалами. Число апоптозов клеток в группе I определяются точечным

С С

процессом О = (О{ )г>0.

В ходе развития клеток снижается активность теломеразы (например, при дифференцировке стволовых клеток), после чего, пройдя определенное число актов деления (лимит Хейфлика), утрачивается возможность пролиферации. В рассматриваемой модели число клеток, утративших активность теломеразы (т.е. перешедших из I во II группу) определяется считающим процессом 5 = (£г) г>0.

Число клеток популяции, способных к восполнению теломерных участков при делении за счет активности теломеразы, выражается равенством:

М (г)

0(г) = 2 Я. (г) , (1.16)

к=1

где М (г) - максимальная (по всем клеткам популяции) длина теломеры в момент времени г, выраженная в условных единицах, которые представляют собой среднее число пар оснований (ПО) нуклеотидов, теряемых вследствие «недорепликации» при делении клетки, ^ (г) - число клеток с активной

теломеразой (группа I), длина теломеры которых равна к. Значение процесса ^(г), к = 1,..,М(г) в каждый момент времени г выражается следующим

соотношением (для второго уравнения системы к = 2..М (г) -1):

М (г)

£к (г) = £к (0) + в* (г) + 2 к (г) - 8к (г) - Б* (г),к = 1

У =к +1 к-1 М (г)

^к (?) = £к (0) + в°к (г)-2 я* (г) + 2 яу (г) - ^ (г) - Б* (г). (1.17)

г=1 у=к +1

к

ёк (г) = £к (0) + в* (г) - 2 я* (г) - ^ (г) - Б* (г),к = М(г)

г=1

Начальное количество клеток группы I с теломерой длины к равно ^ (0).

Процесс В к (г), к = 1,2,..,М(г) представляет собой число делений клеток с

теломерой длины к. Процесс Як ■ (г), к = 1,2,..,М(г), г = 1,2,...,к -1, определяет

число клеток, которые вследствие случайных повреждений свободными радикалами утратили участок теломеры длиной г. Поэтому, общее число клеток, которые имели теломеру длины и по причине свободнорадикальных

к

повреждений произошло укорочение, равно 2 Я* (г). Соответственно, число

г =1

клеток, теломера которых имела длину большую и уменьшилась до размера

М(г)

вследствие случайных повреждений, равно 2 Яи_к (г).

г =к+1

Процесс ^ (г), к = 1,2,..,М(г) представляет собой число клеток с активной теломеразой и длиной теломеры , которые в ходе развития утратили действие данного фермента (перешли в число клеток группы II). Число апоптозов клеток

группы I определяется процессом Б к (г), к = 1,2,..,.М(г).

Аналогично определяется число клеток, утративших теломеразную активность (группа II).

Распределения всех описанных выше стохастических процессов, участвующих в построении математической модели, характеризуются своими компенсаторами. Например, компенсатор процесса, определяющего число делений клеток группы I, имеет вид:

~ г

Б? (г) = Ь? | я. (г , (1.18)

о

где Ь > 0 - интенсивность деления клеток, задаваемая как регулируемый

клеточного цикла клеток с активной теломеразой. Аналогично задаются и остальные компенсаторы рассматриваемых процессов.

Подобная конструкция позволяет построить модель эволюции культуры клеток с учетом рассматриваемых факторов, влияющих на изменение их состояний. Параметры модели имеют определенный биологический смысл и могут быть оценены в ходе анализа экспериментальных данных. Например,

цикла в группе I.

В § 3.4 представлен класс компьютерных имитационных моделей динамики распределения клеток по длинам теломер. Эти модели основаны на математических моделях § 3.3 Главы 3. В качестве основы для реализации вычислительных алгоритмов использован язык программирования Borland Delphi 7.

Построенные распределения клеток по длинам их теломер сопоставлялись с экспериментальными данными, полученными на культурах фибробластов человека с использованием метрики Леви-Прохорова. Данная вероятностная метрика используется в качестве критерия достоверности выбранных параметров с заданным значением ошибки s *:

параметр модели. Величина характеризует среднюю продолжительность

величина

представляет собой среднюю продолжительность клеточного

8* = ЦгехР,ГmDd) = н^ {8 > 0: Гexp(х-8)-8 < ГmDd(х) <

<Гехр(х + 8) + 8, УхеЯ}, (1.19)

где Гехр(х) - функция распределения популяции клеток по длинам теломер, построенная на основе экспериментальных данных;

Г то<^(х) - функция распределения, полученная в результате компьютерного моделирования.

Глава IV посвящена способу обработки данных мониторинга АД, основанного на наложении результатов измерений и анализе циркадных ритмов. Артериальное давление и модели, связанные с ним также относятся к объектам теоретической биологии с переменным числом близких по строению структурных элементов. В качестве паттернов здесь могут быть рассмотрены отдельные профили циркадного ритма.

В § 4.1 в идеализированной и приведенной форме рассматривается задача об анализе коэффициентов простой системы поддержания циркадного ритма ступенчатого «переключения» гомеостатических уровней систолического АД. На базисе В предполагаются заданными два множества моментов остановки «переключения» уровней гомеостатического «притяжения» АД человека:

{ак; к = 1,2,...},{Ск; к = 1,2,...}

с естественными ограничениями к -1 <ак < к ,ак <^к < к, к .

Соответствующие уровни представляют собой наборы случайных величин

{Гк; к = 1,2,...},{Як; к = 1,2,...} с устойчивыми (и неизвестными, оцениваемыми в работе) средними значениями г и Я соответственно (г < Я).

Допустимы следующие три формы стохастического представления, хотя и являющиеся эквивалентными, но позволяющие различные методы стохастического анализа:

хк = гк + (Як - гк ) • 1{г е[ак ]}, (1.20)

хк = гк + (Як - гк ) • Ак - (Як - гк ) • вк, (1.21)

г г

хк = гк +1(Як - хк- )йАк +1(гк - хк- ува , (1.22)

о о

При этом для всех форм представления выполнены неравенства (в которых в первом приближении случайные величины {ак; к > 1} полагаются одинаково распределенными и независимыми, также как и ;к > 1}):

0<ок< 1, (1.23)

0 < гк < Як <<ю (1.24)

и определены обозначения для процессов с одним скачком Ак = (А )0<г<1 и Вк = (вк )0<г <1 при всех к = 1,2,...

Ак = !{ак< 1}, Вк = 1{Ск< 1}. (1.25)

В данном параграфе анализируется возможность выявления ступенчатых областей гомеостатического притяжения в условиях относительно медленного развития гипертонической (или гипотонической) болезни. В линейном приближении вне случаев злокачественного развития патологий в изменении АД справедливо

Як = Я + ак + 4, гк = г + (Зк + щ, (1.26)

где Я и г - оцениваемые параметры, а величины к (к = 1,2,...)представляют собой номер дня (измерения). Случайные величины а и ( определены на базисе В, также как и последовательности случайных величин {4; к > 1}и {цк; к > 1}. При отсутствии априорных сведений о группе наблюдаемых пациентов естественными являются предположения

Еа = Е( = 0, (1.27)

Е4 = ЕЛк = 0. (1.28)

Заметим, что значения а (или () представляют собой «скорость» развития компенсаторной, не патологической гипертонии (или гипотонии). Следовательно, для этих случайных величин можно допустить популяционное ограничение

Еос1 = а2, Ер2 = а2, (1.29)

где величина среднеквадратичного уклонения й имеет значение порядка 3 -10-3, что соответствует изменениям на уровне 30 мм. рт. ст. за 30 лет. Случайные величины и щ (полагаемые в первом приближении одинаково

Л

распределенными с нормальным распределением N(0, Б )) имеют среднеквадратичное отклонение для здоровых людей Б при всех к > 1, и

Е42 = Б2, ЕЩ = Б2 (1.30)

и Б имеет величину порядка 10 (мм. рт. ст.), что соответствует В2 « 102.

Заметим, что форма (1.20) представления процессов хк является удобной при анализе оценок, построенных на основе измерений в моменты времени т(к) е (0,1), к > 1 такие, что при оценивании полагается известным - выполняется ли

т(к) еК) (1.31)

или

т(к) £[ак ,4 ), т.е. т(к) е [0, а к ) и [^ ,1], (1.32)

что эквивалентно дихотомии

Р{т(к) е[ак ¿к )} = 1 или Р{т(к) £[ак ¿к )} = 0. (1.33)

Форма представления процессов (1.21), записанная в виде решения уравнения телеграфного сигнала (1.22), является удобной для анализа распределений случайных величин {ак; к = 1,2,...} и {£к; к = 1,2,...}при априорной

информации о значениях о = о(с) и р = Р(с), сое О..

В данном параграфе выведена и доказана теорема о выборе оптимального числа измерений АД при построении итогового циркадного ритма, а также другие теоремы, формулировка которых опирается на формы стохастического представления (1.20) и (1.21) в виде (1.22).

Рассмотрим представление (1.20) на стохастическом базисе В в предположениях (1.33). Также дополнительно допустим, что при к малых выполнено

упрощающее, но неограничивающее общности предлагаемого к рассмотрению метода, допущение

a = ß. (1.34)

Рассмотрим очевидную оценку уровня r (для R это осуществляется аналогично выбором соответствующих «(к) е [ok ,С,к ), к > 1) по N > 1 наблюдениям:

Список литературы диссертационного исследования кандидат наук Карев Михаил Андреевич, 2016 год

Список литературы

1. Айала, Ф. Современная генетика: в 3 т. / Ф. Айала, Дж. Кайгер. - М. : Мир, 1998.

2. Александер, Р. Биомеханика / Р. Александер. - М.: Мир, 1970.

3. Анисимов, В.Н. Молекулярные и физиологические механизмы старения / В. Н. Анисимов. - Санкт-Петербург : Наука, 2008. - 4 т. - 481 с.

4. Биллингсли, П. Сходимость вероятностных мер / П. Биллингсли. -М.: Наука, 1977. - 352 с.

5. Бине, Л. Основы геронтологии / Л. Бине, Ф. Бурльер, В. Алпатов, В. Зайратьянц. - М. : Госмедиздат, 1960. - 456 с.

6. Булдаков, Л. А. Радиоактивное излучение и здоровье / Л. А. Булдаков, В. С. Калистратова. - М. : Информ-Атом, 2003. - 39 с.

7. Булинский, А. В. Теория случайных процессов / А. В. Булинский, А. Н. Ширяев. - М. : Физматлит, 2005. - 408 с. - ISBN 5-9221-0335-0.

8. Бутов, А. А. Анализ нарушений метаболизма как следствия активизации транспозонов в полиплоидных клетках [Электронный ресурс] : научный журнал / А. А. Бутов, М. А. Карев, А. А. Коваленко, Г. В. Кононова // Фундаментальные исследования. - 2015. - № 2(27). - С. 6030-6031. -Режим доступа: http://www.rae.ru/fs/?section=content&op=show_article&article _id= 10007881

9. Бутов, А. А. К вопросу о роли полиплоидии при анализе нарушений метаболизма, обусловленных активизацией транспозонов / А. А. Бутов, М. А. Карев, А. А. Коваленко, Г. В. Кононова // Естественные и математические науки в современном мире. Сборник статей по материалам 32 международной научно-практической конференции. - Изд. «Сибак». - 2015. - №7(31). - С. 42-47. - ISSN 2309-3560.

10. Бутов, А. А. Метод оптимизации процедур усреднения при анализе циркадных ритмов артериального давления / А. А. Бутов, М. А. Карев, А. А. Коваленко, Г. В. Кононова // Достижения и перспективы естественных и технических наук. Сборник материалов 6 международной научно-практической конференции. - Изд. «Логос». - 2015. - С. 39-45. - ISBN 9785-905519-11-6.

11. Бутов, А. А. Операции усреднения и их оптимизация при исследовании циркадных ритмов артериального давления / А. А. Бутов, М. А. Карев, А. А. Коваленко, Г. В. Кононова // Естественные и технические науки. - 2015. -№ 7(85). - С.80-83. - ISSN 1684-2626.

12. Бутов, А. А. О процедурах усреднения и их оптимизации в процессе анализа суточных ритмов артериального давления [Электронный ресурс] : научный журнал / А. А. Бутов, М. А. Карев, А. А. Коваленко, Г. В. Кононова // Фундаментальные исследования. - 2015. - № 8. - С. 462-465. -Режим доступа: http://www.rae.ru/fs/?section=content&op=show_article&article _id=10008187

13. Бутов, А. А. Стохастическое имитационное моделирование механизмов укорочения теломер клеток в процессах старения и развития патологических отклонений / А. А. Бутов, М. А. Карев, С. А. Хрусталев // Вестник донского государственного технического университета. - 2014. - № 1(76). - С. 98-109. - ISSN 1992-5980.

14. Бутов, А. А. Теория случайных процессов / А. А. Бутов, К. О. Раводин. -Ульяновск: УлГУ, 2009. - 62 с.

15. Бутов, А. А. Элементы стохастического исчисления : методическое пособие / А. А. Бутов. - Ульяновск : УлГУ, 1996. - 25 с.

16. Гаврилова, М. С. Математическая модель системы двухфазного гомеостаза на примере систолического давления / М. С. Гаврилова // Вестник донского государственного технического университета. - 2012. - № 1. - С. 25-30. -ISSN 1992-5980.

17. Гайсинович, А. Е. Зарождение и развитие генетики / А. Е. Гайсинович. -М.: Наука, 1988. - 424 с. - ISBN 5-02-005265-5.

18. Гельмгольц Г. Учение о слуховых ощущениях как физиологическая основа для теории музыки / Г. Гельмгольц. - Санкт-Петербург. - 1875.

19. Деллашери, К. Емкости и случайные процессы / К. Деллашери. - М. : Мир, 1975.

20. Дуб, Дж. Л. Вероятностные процессы / Дж Л. Дуб. - М. : Издательство иностранной литературы, 1956. - 607 с.

21. Жакод, Ж. Предельные теоремы для случайных процессов. В 2 т. / Ж. Жакод, А. Н. Ширяев. - М. : Физматлит, 1994.

22. Инге-Вечтомов, С. Г. Генетика с основами селекции / С. Г. Инге-Вечтомов. - М. : Высшая школа, 1989.

23. Карев, М. А. Имитационная стохастическая модель динамики размножения транспозонов / М. А. Карев, А. А. Бутов // Естественные и технические науки. - 2013. - № 5(67). - С.310-315. - ISSN 1684-2626.

24. Карев, М. А. Имитационная стохастическая модель динамики размножения транспозонов (тезисы выступлений) / М. А. Карев, А. А. Бутов // Научная дискуссия: вопросы математики, физики, химии, биологии. Сборник статей по материалам 9 международной заочной научно-практической конференции. - Международный центр науки и образования. - 2013. -№ 9(9). - С. 42-46. - ISSN 2309-2238.

25. Карев, М. А. Модель старения в форме онтогенетического компромисса процессов канцерогенеза и оксидативного стресса [Электронный ресурс] : научный журнал / М.А.Карев, А.А.Бутов // Успехи современного естествознания. - 2012. - №8. - С. 78-81. - Режим доступа : http://www.rae.ru/use/?section=content&op=show_article&article_id=9999861

26. Карев, М. А. Усредненный суточный мониторинг артериального давления / М. А. Карев, А. А. Бутов, В. И. Рузов // Естественные и технические науки. -2014. - № 3(71). - С.172-174. - ISSN 1684-2626.

27. Карев, М. А. Усредненный суточный мониторинг артериального давления (тезисы выступлений) / М. А. Карев, А. А. Бутов, В. И. Рузов // Научная дискуссия: вопросы математики, физики, химии, биологии. Сборник статей по материалам 30 международной научно-практической конференции. -Международный центр науки и образования. - 2015. - №6(25). - С. 31-35. -ISSN 2309-2238.

28. Коломейцева, А. В. Применение вейвлет преобразования и метода Прони для идентификации биогенных сигналов / А. В. Коломейцева и др. // Вестник донского государственного технического университета. - 2010. -№4. - ISSN 1992-5980.

29. Крутько, В. И. Общие причины, механизмы и типы старения / В. И. Крутько, А. А. Подколзин, В. И. Донцов // Успехи геронтологии. - 1997. - Т. 1. -С. 34-40.

30. Крутько, В. Н. Математические основания геронтологии / В. Н. Крутько, М. Б. Славин, Т. М. Смирнова. - М. : Едиториал УРСС, 2002. - 384 с.

31. Липцер, Р. Ш. Теория мартингалов / Р. Ш. Липцер, А. Н. Ширяев. -М. : Наука, 1986. - 512 с.

32. Липцер, Р. Ш. Статистика случайных процессов / Р. Ш. Липцер, А. Н. Ширяев. - М. : Наука, 1974. - 696 с.

33. Оловников, А. М. Принцип маргинотомии в матричном синтезе полинуклеотидов / А. М. Оловников // Доклады Академии Наук. - 1971. -201 т. - С. 1496-1499.

34. Прохоров, Ю. В. Сходимость случайных процессов и предельные теоремы теории вероятностей. / Ю. В. Прохоров // Теория вероятностей и её применение, 1956. - 1 т. - № 2. - С. 176-238

35. Рекомендации Российского медицинского общества по артериальной гипертонии и Всероссийского научного общества кардиологов [Электронный ресурс]. - Режим доступа:

http: //www.gipertonik.ru/files/any/recommendations_ag_2013 .pdf

36. Рекомендации ESH/ESC 2013 г. По лечению артериальной гипертонии [Электронный ресурс]. - Режим доступа: http://www.gipertonik.ru/recommendation-european-society

37. Самарский, А.А. Математическое моделирование: Идеи. Методы. Примеры. / А.А.Самарский, А.П. Михайлов.- М. : Наука. Физматлит, 1997.- 320 с.

38. Сиволоб, А. В. Молекулярная биология / А. В. Сиволоб. - Киев. : Издательско-полиграфический центр «Киевский университет», 2008. - 384 с.

39. Сингер, М. Гены и геномы: в 2 т./М. Сингер, П. Берг. - М. : Мир, 1998. - 2 т.

40. Сойфер, В. Н. Международный проект «Геном человека» / В. Н. Сойфер // Соросовский образовательный журнал. - 1998. - №12.

41. Соловьев, М. М. Система управления информационными ресурсами Simplex / М. М. Соловьев, А. А. Бутов, М. А. Карев // Вестник саратовского государственного технического университета. - 2013. - № 4(73). -С.176-181. - ISSN 1999-8341.

42. Суточное мониторирование артериального давления в клинической практике [Электронный ресурс]. - Режим доступа: http://vestnik.kmldo.ru/pdf/12/02/08.pdf

43. Суточный монитор артериального давления BPLab [Электронный ресурс]: официальный сайт. - Режим доступа: http://www.bplab.ru/

44. Тейлор, Д. Биология: в 3 т. / Д. Тейлор. - М.: Мир, 2004. - 2 т. - 451 с.

45. Фишер, Р. А. Статистические методы для исследователей / Р. А. Фишер. -М. : Госстатиздат, 1958. - 267 с.

46. Фомин, С. В. Математические проблемы в биологии / С. В. Фомин, М. Б. Беркинблит. - М.: Наука, 1973. - 200 с.

47. Хрусталев, С.А. Моделирование временных характеристик в задачах анализа многомерных систем с выбыванием : дис. ... канд. физ.-мат. наук : 05.13.18 / Хрусталев Сергей Александрович. - Ульяновск, 2004. - 118 с.

48. Ширяев, А. Н. Вероятность / А. Н. Ширяев. - М. : Наука, 1989. - 576 с.

49. Ширяев, А.Н. Статистический последовательный анализ / А. Н. Ширяев. -М. : Наука, 1976. - 272 с.

50. Ярыгин, В. Н. Руководство по геронтологии и гериатрии: в 4 т. / В. Н. Ярыгин, А. С. Мелентьев. - М. : ГЭОТАР-Медия, 2010. - 1 т. - 720 с.

51. Ahmed S. A. Multichannel Blind Deconvolution Using the Stochastic Calculus for the Estimation of the Central Arterial Pressure / S. A. Ahmed, M. El-S. Waheed, M. E. Nermeen // Mathematical Problems in Engineering. - 2010. - PP. 1-21. -ISSN 1024-123X.

52. Arino, O. Mathematical modeling of the loss of telomere sequences / O. Arino, M. Kimmel, G. F. Webb // Journal of Theoretical Biology. - 1995. - Vol. 177. -P. 45-57.

53. Bernstein, H. Evolutionary origin of recombination during meiosis / H. Bernstein, C. Bernstein // BioScience. - 2010.

54. Blackburn, E.H. Telomeres and telomerase: their mechanisms of action and the effects of altering their functions / E. H. Blackburn // FEBS Letters. - 2005. -Vol. 579. - P. 859-862.

55. Blagoev, K. B. Telomere exchange and asymmetric segregation of chromosomes can account for the unlimited proliferative potential of ALT cell populations / K. B. Blagoev, E. H. Goodwin // DNA Repair. - 2008. - Vol. 7. - P. 199-204.

56. Blasco, M. A. Telomere length, stem cells and aging / M. A. Blasco // Nature Chemical Biology. - 2007. - Vol. 3. - P. 640-649.

57. Branciamore, S. Epigenetics and Evolution : Transposons and the Stochastic Epigenetic Modification Model / S. Branciamore, A. S. Rodin, G. Goroshin, A. D. Riggs // AIMS Genetics. - 2015. - № 1 (2). - P. 148-162.

58. Calado, R. T. Sex hormones, acting on the TERT gene, increase telomerase activity in human primary hematopoietic cells / R. T. Calado, W. T. Yewdell, K. L. Wilkerson, et al. // Blood. - 2009. - Vol. 114. - P. 2236-2243.

59. Calado, R. T. Telomere Diseases / R. T. Calado, N. S. Young // The New England Journal Of Medicine. - 2009. - Vol. 361. - P. 2353-2365.

60. Cam, H. Host genome surveillance for retrotransposons by transposon-derived proteins / H. Cam, K. Noma, H. Ebina, H. Levin, H. Grewal // Nature. - 2008. -№ 451 (7177). - P. 431-436.

61. Cameron, E. E. Synergy of Demethylation and Histone Deacetylase Inhibition in the Re-expression of Genes Silenced in Cancer / E. E. Cameron et al // Nature Genetics. - 1999. - № 21. - P. 103-107.

62. Chia N. Dynamics of gene duplication and transposons in microbial genomes following a sudden environmental change / N. Chia, N. Goldenfeld // Physical Review. - 2011. - № 83(2).

63. Collins, F. S. Finishing The Euchromatic Sequence Of The Human Genome / F. S. Collins, E. S. Lander, J. Rogers, R. H. Waterson // Nature. - 2004. -Issue 7011. - P. 931-345.

64. Druery, C. T. Experiments in plant hybridization / C. T. Druery, W. Bateson // Journal of the Royal Horticultural Society. - 2009. - № 26. - P. 1-32.

65. Eric, S. L. Initial sequencing and analysis of the human genome / S. L. Eric // Nature. - 2001. - Issue 409. - P. 860-921.

66. Feschotte, C. DNA transposons and the evolution of eukaryotic genomes / C. Feschotte, E. Pritham // Annual Review of Genetics. - 2007. - № 41. -P. 331-368.

67. Genova, M. L. Decrease of Rotenone Inhibition is a Sensitive Parameter of Complex 1 Damage in Brain Non-synaptic Mitochondria of Aged Rats / M. L. Genova et al // FEBS Letters. - 1997. - Vol. 410. - Issues 2-3. -P. 467-469.

68. Goel, N. S. On the Volterra and Other Non-Linear Models of Interacting Populations / N. S. Goel et. all // Academic Press. - 1971.

69. Goodier, J. Retrotransposons revisited: the restraint and rehabilitation of parasites / J. Goodier, H. Kazazian // Cell. - 2008. - № 135. - P. 23-35.

70. Gomperc, B. On the Nature of the Function Expressive of the Law of Human Mortality, and on a New Mode of Determining the Value of Life Contingencies /

B. Gomperc // Philosophical Transactions of the Royal Society of London. -1825. - Vol. 115. - P. 513-585.

71. Good, P. I. A stochastic model for in vitro ageing II. A theory of marginotomy / P. I. Good // Journal of Theoretical Biology. - 1977. - Vol. 64. - P. 261-275.

72. Grasman, J. Stochastic modelling of length dependent telomere shortening in Corvus monedula / J. Grasman, H. M. Salomons, S. Verhulst // Journal of Theoretical Biology. - 2011. - Vol. 282. - P. 1-6.

73. Greider, C. W. Identification of specific telomere terminal transferase activity in Tetrahymena extracts / C. W. Greider, E. H. Blackburn // Cell. - 1985. -Vol. 43. - P. 405-413.

74. Greider, C.W. Telemeres and senescence: The history, the experiment, the future // Current Biology. - 1998. - Vol. 8. - P. 178-181.

75. Groenenboom, M. The RNA silencing pathway: the bits and pieces that matter / M. Groenenboom, A. Maree, P. Hogeweg // PLoS Comput Biological. - 2005. -№ 1(2). - P. 155-165.

76. Harman, D. Aging: a theory based on free radical and radiation chemistry / D. Harman // The Journal of Gerontology. - 1956. - №11. - P. 98-300.

77. Hayflick, L. The serial cultivation of human diploid cell strains / L. Hayflick, P. S. Moorhead // Experimental Cell Research. - 1961. -Vol. 253. - P. 585-621.

78. Housmand, M. Investigation on mtDNA deletions and twinkle gene mutation (G1423C) in Iranian patients with Chronic Progressive External Opthalmoplagia / M. Housmand et al // Neurol India. - 2006. - Vol. 54. - Issue 2. - P. 182-185.

79. Jiang, H. Proteins induced by telomere dysfunction and DNA damage represent biomarkers of human aging and disease / H. Jiang, E. Schiffer, Z. Song, et al. // PNAS USA. - 2008. - Vol. 105. - P. 11299-11304.

80. Kano, H. Genetically regulated epigenetic transcriptional activation of retrotransposon insertion confers mouse dactylaplasia phenotype / H. Kano,

H. Kurahashi, T. Todxa // Proceedings of the National Academy of Sciences. -2007. - № 104 (48). - P. 19034-19039.

81. Kapitanov, G. A. Mathematical Model of Cancer Stem Cell Lineage Population Dynamics with Mutation Accumulation and Telomere Length Hierarchies / G. A. Kapitanov // Mathematical Modelling of Natural Phenomena. - 2012. -Vol. 7. - P. 136-165.

82. Kiyono, T. Both pRB/p16 inaktivation and telomerase activity are required to immortalize human epithelial cells / T. Kiyono, S. Foster, J. Koop et. al // Nature. - 1998. - Vol. 396. - P. 84-88.

83. Kumar, A. DNA repair and crossing over favor similar chromosome regions as discovered in radiation hybrid of Triticum / A. Kumar, F. Bassi, E. Paux // BMC Genomics. - 2012. - № 13 (339).

84. Lotka, A.J. Analytical Note on Certain Rhythmic Relations in Organic Systems / A. J. Lotka // Proceedings of the National Academy of Sciences. - 1920. - № 6. -P. 410-415.

85. Mantikou, E. Molecular origin of mitotic aneuploidies in preimplantation embryos / E. Mantikou, K. M. Wong, S. Repping, S. Mastenbroek // Biochimica et Biophysica Acta - Molecular Basis of Disease. - 2012. - № 1822 (12). -P. 1921-1930.

86. Martens, U. M. Accumulation of short telomeres in human fibroblasts prior to replicative senescence / U. M. Martens, E. A. Chavez, S. S. Poon, C. Schmoor, P. M. Lansdorp // Experimental Cell Research. - 2000. - Vol. 256. - P. 291-299.

87. Martiel, J.-L. Transposable Elements and Fitness of Bacteria / J.-L. Martiel, M. Blot // Theoretical Population Biology. - 2002. - № 61. - P. 509-518.

88. Mendel, G. Gregor Mendel's Experiments on Plant Hybrids: A Guided Study / G. Mendel, F. C. Alain, V. M. Floyd, C. W. Maria // Rutgers University Press. -1993.

89. Miskey, C. DNA transposons in vertebrate functional genomics / C. Miskey Z. Izsvak, K. Kawakami, Z. Ivics // Cellular and Molecular Life Sciences. - 2005. -№ 62(6). - P. 629-641.

90. Nagata, T. Electron Microscopic Radioautographic Study of RNA Synthesis in Hepatocyte Mitochondria of Aging Mouse / T. Nagata, H. Ma // Microscopy Research and Technique. - 2005. - Vol. 67. - P. 55-64.

91. Nagata, T. Electron Microscopic Radioautographic Study on Mitochondrial DNA synthesis in Adrenocortical Cells of Developing and Aging Mice / T. Nagata // Journal of Chinese Clinical Medicine. - 2008. - Vol. 3. - № 11. - P. 609-620.

92. Nagata, T. Electron Microscopic Radioautographic Study on the Protein Synthesis in the Pancreas of Aging Mice with Special Reference to Mitochondria / T. Nagata // Gastroenterology Research. - 2011. - Vol. 4. - № 3. - P. 114-121.

93. Nagata, T. Studies on Mitochondrial Macromolecular Synthesis in Various Organs of Aging Animals Labeled With 3H-precursors as Revealed by Electron Microscopic Radioautofraphy / T. Nagata // Advances in Bioscience and Biotechnology. - 2010. - Vol. 1. - № 4. - P. 241-262.

94. Pennisi, E. Encode Project Writes Eulogy for Junk DNA // Science. - 2012. -№ 337 (6099). - P. 1159-1161.

95. Phillips, T. The Role of Methylation in Gene Expression / T. Phillips // Nature Education. - 2008. - Vol. 1. - P. 116.

96. Piko, L. Number of Mitochondria and Some Properties of Mitochondrial DNA in the Mouse Egg / L. Piko, L. Matsumoto // Developmental Biology. - 1976. -Vol. 49. - Issue 1. - P. 1-10.

97. Proctor, C. J. Modelling telomere shortening and the role of oxidative stress / C. J. Proctor, T. Kirkwood // Mechanisms of Ageing and Development. - 2002. -Vol. 123. - P. 351-363.

98. Qi, Q. Mathematical modelling of telomere Dynamics : diss. ... Ph. D. : Qi Qi. -Nottingham. - 2011. - 210 p.

99. Rasgon, J. L. Transposable element insertion location bias and the dynamics of gene drive in mosquito populations / J. L. Rasgon, F. Gould // Insect Molecular Biology. - 2005. - № 14(5) . - P. 493-500.

100. Rouzic, A. Long-Term evolution of Transposable Elements / A. Rouzic, T. S. Doutin, P. Capy // Proceedings of the National Academy of Sciences. -2007.

- № 49. - 19375-19380.

101. Rouzic, A. Population Genetics Models of Competition Between Transposable Element Subfamilies / A. Rouzic, P. Capy // Genetics. - 2006. - № 174 (2). -P. 785-793.

102. Rubelj, I. Stochastic mechanism of cellular aging - abrupt telomere shortening as a model for stochastic nature of cellular aging / I. Rubelj, Z. Vondracek // Journal of Theoretical Biology. - 1999. - Vol. 197. - P. 425-438.

103. Shan, E. Transposon amplification in rapid intrabaraminic diversification / E. Shan // Journal of Creation. - 2009. - № 23(2). - P. 110-117.

104. Sozou, P. D. A stochastic model of cell replicative senescence based on telomere shortening, oxidative stress, and somatic mutations in nuclear and mitochondrial DNA / P. D. Sozou, T. L. Kirkwood // Journal of Theoretical Biology. - 2001. -Vol. 213. - P. 573-586.

105. Tan, Z. Simulated shortening of proliferation-restricting telomeres during clonal proliferation and senescence of human cells / Z. Tan // Experimental Gerontology.

- 2001. - Vol. 36. - P. 89-97.

106. Tchirkov, A. Role of oxidative stress in telomere shortening in cultured fibroblasts from normal individuals and patients with ataxia-elangiectasia / A. Tchirkov, P. M. Lansdorp // Human Molecular Genetics. - 2003. - Vol. 12. - P. 227-232.

107. The Official Web Site of the Nobel Prize. The Nobel Prize in Physiology or Medicine 1983 [Электронный ресурс] : официальный сайт. — Режим доступа: http://www.nobelprize.org/nobel_prizes/medicine/laureates/1983/

108. The Official Web Site of the Nobel Prize. The Nobel Prize in Physiology or Medicine 2009 [Электронный ресурс] : официальный сайт. — Режим доступа: http://www.nobelprize.org/nobel_prizes/medicine/laureates/2009/

109. Thomas, B.L. Understanding the Odd Science of Aging / B. L. Thomas et al. // Cell. - 2005. - Vol. 120. - Issue 4. - P. 437-447.

110. Verhulst, P. F. Notice sur la loi que la population pursuit dans son accroissement // Correspondance mathématique et physique. - 1838. - № 10. - P. 113-121.

111. Wein, L. M. Estimation of replicative senescence via a population dynamics model of cells in culture / L. M. Wein, J. T. Wu // Experimental Gerontology. -2001. - Vol. 36. - P. 79-88.

112. Wright, S. Transposon dynamics and the breeding system / S. Wright, D. Schoen // Genetica. - 2000. - № 107. - P. 139-148.

113. Zglinicki, T. Stress, DNA demage and ageing - an integrative approach / T. Zglinicki, A. Burkle, T. Kirkwood // Experimental Gerontology. - 2001. -Vol. 36. - P. 1049-1062.

Приложение А

Листинг А.1 - Генератор псевдо-случайных чисел, основанный на линейно-конгруэнтной последовательности. Период данного генератора составляет 248. #include <dos.h>

unsigned long _x0=0,_x1=0,_x2=0; void rnd_set(void) {struct time t; gettime(&t); _x0=t.ti_hund*41; _x1=t.ti_hund*43;

_x2=t.ti_hund*57; }

long double urv(void) {unsigned long h0,h1,h2; h0=18829*_x0+58525; h1=18829*_x1+6909*_x0+47936; h2=18829*_x2+6909*_x1+7*_x0; _x0=h0 & 0xFFFF; h1+=h0 >>16; _x1=h1 & 0xFFFF; h2+=h1 >>16; _x2=h2 & 0xFFFF;

return ((long double)_x0)/2.81474976710656e14+ ((long double)_x1)/4.294967296e9+ ((long double)_x2)/6.5536e4;

}

Kt ] Transpozons Модель Параметры моделирования N [длина оперона) 11000000

Rp (число регул и р. частей]

|ЁЮ

Макс, длина регулир. части 15000

п (макс длина транспозонов]

[3CÖ5

Стартовый вид оперона

Рисунок А.1 - Общий вид программы, реализующей модель динамики

размножения транспозонов.

2 ООО 4 ООО 6 ООО 8 ООО

Длина гена,п.н.

Рисунок А.2 - Иллюстрация схематичного встраивания транспозона в ген.

Листинг А.2 - Реализация метода расчета и вывода динамики размножения транспозонов в генах человека на протяжении жизни при различных параметрах, а так же визуальное представление встраивания транспозона в ген.

for (i=1; i<=Rp; i++) {

float newRpStart=floor( (float)urv()*(N-1) );

float newRpFinish = newRpStart + floor( (float)urv()*(MaxDRp-1))+1; if (newRpFinish > N-1) newRpFinish = N-1; for(int z=newRpStart; z<=newRpFinish; z++) transpoz[z]=1.0;

}

int v=0;

for (i=0; i<=N-1; i++) if (transpoz[i]==0.0) Series3 ->AddXY(i*100,1,"",clGray);

else

{

Series3 ->AddXY(i*100,1,"",clGreen);

v++;

}

n = StrToFloat(LabeledEdit15 ->Text)/100; float K = 1; float t = delta;

Series6->AddXY(0,K,"",clBlack); float Position = floor( (float)urv()*(N-1) ); if (transpoz[(int)Position]==1.0)

p++;

Series4->AddXY(t/2.3,p,"",clBlack);

if (p/v<=1) Series7->AddXY(t/2.3,p*100/v,"",clBlack); else

Series7->AddXY(t/2.3,100,"",clBlack); float DTrans = floor( (float)urv()*(n-1) )+1; buf_transpoz = new float[N]; for(i = 0; i<=N-1; i++)

buf_transpoz[i] = transpoz[i]; delete[] transpoz; N=N+DTrans; transpoz = new float[N];

for(i = 0; i<Position; i++)

transpoz[i] = buf_transpoz[i]; for(i = Position; i<Position+DTrans; i++)

transpoz[i]=2.0; for(i = Position+DTrans; i<=N-1; i++)

transpoz[i]=buf_transpoz[i-(int)DTrans]; delete[] buf_transpoz; int sh = K+1;

while(t<=T) {

K = K+kappa*K*delta; Series6->AddXY(t/2.3,K,"",clBlack); Series4->AddXY(t/2.3,p,"",clBlack); if (p/v<= 1)

Series7->AddXY(t/2.3,StrToFloat(FloatToStrF((float)p*100/v, ffGeneral, 4, 2)),"",clBlack); else

Series7->AddXY(t/2.3,100,"",clBlack);

if (K > sh)

{

for (j=1; j<=sh; j++) {

Position = floor( (float)urv()*(N-1) );

if (transpoz[(int)Position]==1.0)

p++;

float DTrans = floor( (float)urv()*(n-1) )+1; buf_transpoz = new float[N]; for(i = 0; i<=N-1; i++) buf_transpoz[i] = transpoz[i]; delete[] transpoz; N=N+DTrans; transpoz = new float[N];

for(i = 0; i<Position; i++) transpoz[i] = buf_transpoz[i]; for(i = Position; i<Position+DTrans; i++) transpoz[i]=2.0;

for(i = Position+DTrans; i<=N-1; i++) transpoz[i]=buf_transpoz[i-(int)DTrans]; delete[] buf_transpoz;

}

sh++;

}

t = t+delta;

}

for (i=0; i<=N-1; i++) if (transpoz[i]==0.0) Series5->AddXY(i*100,1,"",dGray); //нерегулируемая часть else if (transpoz[i] == 1.0) Series5->AddXY(i*100,1,"",dGreen) ; //регулируемая else Series5->AddXY(i*100,1,"",clYellow) ; //транспозон Label3->Caption = N*100;

Рисунок А.3 - Усредненная динамика размножения транспозонов в генах

человека на протяжении жизни при различных параметрах.

Приложение Б

Рисунок Б.1 - График динамики распределения клеток по длинам теломер и столбцовая диаграмма. Начальное количество клеток N0=5, интенсивность деления а=0.05, интенсивность гибели в=0, время моделирования Т=500.

Рисунок Б.2 - График динамики распределения клеток по длинам теломер и столбцовая диаграмма. Начальное количество клеток N0=5, интенсивность деления а=0.05, интенсивность гибели в=0.005, время моделирования Т=500.

График^ (УпояБирвая диаграмма

Рисунок Б.3 - График динамики распределения клеток по длинам теломер и столбцовая диаграмма. Начальное количество клеток N0=400, интенсивность деления а=0.005, интенсивность гибели в=0.011, время моделирования Т=500.

График^ (УполВирвая диаграмма

Рисунок Б.4 - График динамики распределения клеток по длинам теломер и столбцовая диаграмма. Начальное количество клеток N0=500, интенсивность деления а=0.001, интенсивность гибели в=0.001, время моделирования Т=600.

Рисунок Б.5 - График динамики распределения клеток по длинам теломер и столбцовая диаграмма с добавлением свободнорадикальных повреждений. Начальное количество клеток N0=5, интенсивность деления а=0.05, интенсивность гибели в=0.005, интенсивность свободнорадикальных повреждений г=0.001, время моделирования Т=600.

Рисунок Б.6 - График динамики распределения клеток по длинам теломер и столбцовая диаграмма с добавлением свободнорадикальных повреждений. Начальное количество клеток N0=5, интенсивность деления а=0.05, интенсивность гибели в=0.005, интенсивность свободнорадикальных повреждений г=0.003, время моделирования Т=600.

Рисунок Б.7 - График динамики распределения клеток по длинам теломер и столбцовая диаграмма с добавлением свободнорадикальных повреждений и простого неравного кроссинговера. Начальное количество клеток N0=5, интенсивность деления а=0.05, интенсивность гибели в=0.005, интенсивность свободнорадикальных повреждений г=0.003, интенсивность кроссинговера

с=0.005, время моделирования Т=600.

Рисунок Б.8 - График динамики распределения клеток по длинам теломер и столбцовая диаграмма с добавлением свободнорадикальных повреждений и простого неравного кроссинговера. Начальные значения такие же, как в описании рисунка Б.8, за исключением интенсивности кроссинговера, равного с=1.

График Стояй^сеая диаграмма

О 50 100 150 200 250 300 350 400 450 500 1 2 3 4 5 6 7 В Э 10

Рисунок Б.9 - График динамики распределения клеток по длинам теломер и столбцовая диаграмма, учитывающие механизм ассиметричной пролиферации стволовых клеток. Начальное количество клеток N0=5, из них 8^3-стволовые, интенсивность деления а=0.05, интенсивность деления стволовых клеток 8=0.001,

время моделирования Т=500.

Трафик., Ополёгужа,я диаграмма

Рисунок Б. 10 - График динамики распределения клеток по длинам теломер и столбцовая диаграмма, учитывающие механизм ассиметричной пролиферации стволовых клеток. Начальное количество клеток N0=5, из них 8^3-стволовые, интенсивность деления а=0.05, интенсивность деления стволовых клеток 8=0.001, интенсивность гибели в=0.005, время моделирования Т=500.

Рисунок Б.11 - График динамики распределения клеток по длинам теломер и столбцовая диаграмма, учитывающие механизм ассиметричной пролиферации стволовых клеток с добавлением свободнорадикальных повреждений. Начальное количество клеток N0=5, из них $?=3-стволовые, интенсивность деления а=0.05, интенсивность деления стволовых клеток 8=0.001, интенсивность гибели в=0.005, интенсивность свободнорадикальных повреждений г=0.003, время

моделирования Т=500.

Рисунок Б. 12 - График динамики распределения клеток по длинам теломер и столбцовая диаграмма, учитывающие механизм ассиметричной пролиферации стволовых клеток с добавлением свободнорадикальных повреждений и простого неравного кроссинговера. Начальное количество клеток N0=5, из них $=3-стволовые, интенсивность деления а=0.05, интенсивность деления стволовых клеток 8=0.001, интенсивность гибели в=0.005, интенсивность свободнорадикальных повреждений г=0.003, интенсивность кроссинговера с=1,

время моделирования Т=500.

Листинг Б.1 - Стохастический расчет распределения клеток по длинам теломер с учетом свободнорадикальных повреждений, простого неравного кроссинговера и механизма ассиметричной пролиферации стволовых клеток.

for i:=1 to kol do begin

Form1.Chart1.AddSeries(TFastLineSeries.Create(Self)); Chart1.SeriesList[i].Clear; Chart1.SeriesList[i].SeriesColor := clred; Chart1.SeriesList[i].AddXY(0,No,''); stepk:=Tb/100; step:=stepk; for k:=0 to N-2 do Ntk[k]:=0.0; Ntk[N-1]:=No; delta:=0.2/(a*No); t:=delta; x:=0;

while (t<=Tb) do begin

progressbar1.Position:=round(100*t/tb); Nt:=0.0;

//+++++CTBO^OBwe K^eTKH++++++++++++++++++++++++++++++

if random<(s+b+r)*St*delta then

Ntk[N-1] :=Ntk[N-1]+1;

//+++++++++++++++++++++++++++++++++++++++++++++++++++

//++pa3MHO^eHHe u ra6e.nb+++++++++++++++++++++++++++++

for k:=0 to N-1 do

begin

if random<a*Ntk[k]*delta then begin if (k<>0) then if (Ntk[k]>0) then begin

Ntk[k]:=Ntk[k]-1; Ntk[k-1] :=Ntk[k-1]+2; end; end;

if random<b*Ntk[k]*delta then if (Ntk[k]>0) then Ntk[k]:=Ntk[k]-1; //+++++CBo6ogHopagHKa^bHoe noBpe^geHHe++++++++++++++++ for l:=0 to k do begin

if random<r*Ntk[k]*delta then if (k<>0) then if (l<>k) then if (Ntk[k]>0) then

begin

Ntk[k]:=Ntk[k]-1; Ntk[k-l-1]:=Ntk[k-l-1]+1;

end;

end;

//++++++++++++++++++++++++++++++++++++++++++++++++++

//++++++кроссинговер++++++++++++++++++++++++++++++++

if (k<>0) then

begin

crossover[0,k-1]:=k; //длина теломеры crossover[ 1,k-1]:=trunc((k-1 )*random+1);

crossover[2,k-1]:=0; //кроссинговер еще не произошел; используем как флаг if random<c*Ntk[k]*delta then

crossover[3,k-1]:=1 //кроссинговер произойдет; используем как флаг else crossover[3,k-1]:=0 //не произойдет end; end;

{ for k:=0 to N-1 do for kk:=0 to 3 do stringgrid2.Cells[kk,k]:=inttostr(crossover[kk,k]);} for k:=1 to N-1 do for kg:=0 to k-1 do if (crossover[2,k]=0) and (crossover[2,kg]=0) then if (crossover[3,k]=1) or (crossover[3,kg]=1) then if (crossover[1,k]<>crossover[1,kg]) then if (k-crossover[1,k]+crossover[1,kg]>=0) and (k-crossover[1,k]+crossover[1,kg]<=N-1) and (kg-crossover[1,kg]+crossover[1,k]>=0) and (kg-crossover[1,kg]+crossover[1,k]<=N-1)

then

if (Ntk[k]>0) and (Ntk[kg]>0) then begin crossover[2,k]:=1; crossover[2,kg]:=1; Ntk[k]:=Ntk[k]-1; Ntk[kg]:=Ntk[kg]-1;

Ntk[k-crossover[ 1,k]+crossover[ 1,kg]]:=Ntk[k-crossover[ 1,k]+crossover[ 1,kg]]+1; Ntk[kg-crossover[ 1,kg]+crossover[ 1,k]]:=Ntk[kg-crossover[ 1,kg]+crossover[ 1,k]]+1; end;

//++++++++++++++++++++++++++++++++++++++++++++++++++++++++++++++++++ for k:=0 to N-1 do Nt:=Nt+Ntk[k]; // Nt:=Nt+St; if (t>step) then begin step:=step+stepk;

srednee[x] :=(srednee[x] *(i-1)/(i)+Nt/i); inc(x); end;

Chart1.SeriesList[i].AddXY(t,Nt,'');

if Nt<=0 then

begin

//showmessage('Популяция вымерла!');

break; end;

{if Nt>50000 then begin

showmessage('Стоп!'); break; end;\}

delta:=0.2/(a*Nt); t:=t+delta; end; end;

Рисунок Б.13 - Общий вид программы, реализующей модель динамики распределения клеток по длинам теломер. Для графика: зависимость количества клеток в популяции от времени. Для столбцовой диаграммы: количество клеток в популяции (в процентном соотношении) от длины теломеры.

Проследим за развитием клеточной популяции на столбцовой диаграмме (в процентном соотношении), постепенно изменяя интервал времени. Зададим параметры: начальное количество клеток No = 100, количество стволовых St=50, интенсивность деления стволовых клеток s=0,001, интенсивность деления а =0.05, интенсивность гибели ¡5=0.01, интенсивность свободнорадикальных повреждений r=0.01, интенсивность кроссинговера c=0.1, max длина теломеры M=20. Начнем с времени Т=0.01.

ОпаяЩужая. диаграмма

1---

—I 3.846J— 4,808 | _| "3,846

1 0 | 0 1 0 1 d и.®2" Г~П 0,9 62 | | 0 | 0 | 0 | 0 | 0,96[oJ I

10 12 14 16 18 20

Рисунок Б. 14. Т=0.01.

Рисунок Б. 15. Т=1.

Рисунок Б. 16. Т=3.

Рисунок Б. 17. Т=5.

Рисунок Б. 18. Т=10.

Рисунок Б. 19. Т=20.

Рисунок Б.20. Т=40.

Рисунок Б.21. Т=100.

Опалёуавая диаграмма

79,914 |

-

;

19,483 |

-

II

| и I и I и I и I 0 I 0 I 0 I и I 0 I 0 I 0 I 0 I 0 | 0 | 0 | 0 110,603 1

^ ■ 1 ■ ■ ■ 1 ■ ■ ■ 1 ■ ■ ■ 1 ■ ■ ■ 1 ■ ■ ■ 1 ■ ■ ■ 1 ■ ■ ■ 1 ■ ■ 'Т'1

2 4 6 8 10 12 14 16 18 20

Рисунок Б.22. Т=10000.

Благодаря тому, что половина количества всех клеток - стволовые, популяция «вымрет» только лишь через промежуток времени, стремящийся к бесконечности. Однако при количестве стволовых клеток, равном нулю, при Т > 900 популяция полностью погибнет.

Рисунок Б.23 - Общий вид программы для реализации модели, основанной на гипотезе о наличии бинарного распределения клеток в зависимости от активности

фермента теломеразы

Листинг Б.2 - Алгоритм программы для реализации модели, основанной на гипотезе о наличии бинарного распределения клеток в зависимости от активности фермента теломеразы.

while (t<=Tb) do begin

progressbar1.Position:=round(100*t/tb); //Nt := 0.0; Ft:=0.0; Gt := 0.0;

//++pa3MHO^eHHe u ra6e.nb+++++++++++++++++++++++++++++

for k:=0 to M-1 do

begin

if random<bf*ftk[k]*delta then begin if (k<>0) then if (ftk[k]>0) then begin ftk[k]:=ftk[k]-1; ftk[k-1]:=ftk[k-1]+2; end; end;

if random<df*ftk[k]*delta then if (ftk[k]>0) then ftk[k] :=ftk[k] -1; //======A^a 1 rpynnbi======

if random<bg*gtk[k]*delta then begin if (k<>0) then if (gtk[k]>0) then gtk[k]:=gtk[k]+1; end;

if random<dg*gtk[k]*delta then if (gtk[k]>0) then gtk[k]:=gtk[k]-1;

//========================

//+++++CBo6ogHopagHKa^bHoe noBpe^geHHe++++++++++++++++

for l:=1 to k do

begin

if random<rf*ftk[k]*delta then if (k<>0) then if (l<>k) then if (ftk[k]>0) then begin ftk[k]:=ftk[k]-1; ftk[k-l]:=ftk[k-l]+1; end;

end;

//=======g^a 1 rpynnbi========

for l:=1 to k do begin

if random<rg*gtk[k]*delta then if (k<>0) then if (l<>k) then if (gtk[k]>0) then begin gtk[k]:=gtk[k]-1; gtk[k-l]:=gtk[k-l]+1; end;

end;

//===========================

//++++++++++++++++++++++++++++++++++++++++++++++++++ if random<s*gtk[k]*delta then if (gtk[k]>0) then begin gtk[k]:=gtk[k]-1; ftk[k]:=ftk[k]+1; end; end;

//++++++++++++++++++++++++++++++++++++++++++++++++++++++++++++++++++ for k:=0 to M-1 do Ft:=Ft+ftk[k]; for k:=0 to M-1 do Gt:=Gt+gtk[k]; Nt := Gt + Ft; if (t>step) then begin step:=step+stepk;

srednee[x] :=(srednee[x] *(i-1)/(i)+Nt/i); inc(x); end;

Chart1.SeriesList[i].AddXY(t,Nt,''); if Nt<=0 then break;

deltaf:=0.2/(bf*Nt); deltag:=0.2/(bg*Nt); if deltag<deltaf then delta := deltag else delta := deltaf; t:=t+delta; end; end;

Таблица Б.1 - Проверка адекватности компьютерной имитационной модели

распределений диплоидных фибробластов человека по длинам теломер для популяций различных возрастов экспериментальным данным с помощью метрики

Леви-Прохорова

№ РБ ^{рехр Ртоё)

1 15 0,19

2 22 0,18

3 27 0,19

4 30 0,29

5 38 0,19

6 41 0,22

7 47 0,21

8 52 0,23

9 59 0,23

10 63 0,21

Таблица Б.2 - Параметры и время моделирования. Выбор размерности параметров моделирования зависит от типа исследуемых клеток.

Группа, обозначение РБ10 РБ10 РБ49 РБ55

Начальное количество клеток I группа gk (0) к = 1,2,.., м (г) 4000 4000 4000 4000

II группа /к(0) к = 1,2,.., м (г) 4000 4000 4000 4000

Интенсивность деления I группа ъа 0,158 0,151 0,161 0,163

II группа ър 0,1485 0,153 0,163 0,173

Интенсивность гибели I группа йа 0,18 0,18 0,18 0,18

II группа й" 0,17 0,17 0,172 0,172

Интенсивность свободнорадикальных повреждений I группа г° 10-4 ю-4 10-4 10-4

II группа г" ю-5 10-5 ю-5 ю-5

Интенсивность утраты клетками теломерной активности Б 0,11 0,11 0,11 0,11

Время т 63 77 87 94

Приложение В

Исходный мониторинг САД. Тренд

181: -

Рисунок В.1 - График исходного мониторинга систолического артериального давления и его тренда. Выделение тренда осуществлялось путем нелинейной

регрессии полиномом шестой степени.

Исходный мониторинг САД с вычтенным трендом

180

Рисунок В.2 - График исходного мониторинга систолического артериального

давления с вычтенным трендом.

Рисунок В.3 - График усредненного годового мониторинга с вычтенным трендом сезонного колебания. Выделение тренда сезонного колебания осуществлялось с использованием аппроксимации экспериментальных данных тригонометрическим

рядом Фурье.

Рисунок В.4 - График усредненного недельного мониторинга систолического артериального давления и его недельного тренда. Выделение недельного тренда осуществлялось путем нелинейной регрессии полиномом шестой степени.

Усредненный недельный мониторинг САД с вычтенным недельным трендом.

180 170 160 150 140 130 120 110

о

о 0 о

о О о о ° о о°оО 8 о о ® в о о о в <г> о о О О

о Ч 2 « ?8 Ч> ко 0 ° о т |°Ш ыь <ж£го ах> ^р &>° О ш '¿"А о "о

% ° о О о ° ^ о о & Л° 0° е>°° о

о о 8 в о

СР ЧТ

День недели

СБ

Рисунок В.5 - График усредненного недельного мониторинга систолического артериального давления с вычтенным недельным трендом.

Листинг В.1 - Обработка входных данных с последующим формированием массивов для вывода усредненного годового, недельного и суточного мониторинга САД.

/*===========Систолическое давление=============*/

АогеаЛ($тАо as $кеу => $е1) //формируем массив исходный, без объединения {

$el['day_of_week'] = ($el['day_of_week']==0?7:$el['day_of_week']); if ((mtval(date(У, $el['timestamp']))) == '11')

$year_ind = 0; elseif ((mtval(date(У, $el['timestamp']))) == '12')

$year_ind = 6*30*24*60+19*24*60; elseif ((intval(date('y', $el['timestamp']))) == '13')

$year_ind = 6*30*24*60+19*24*60+12*30*24*60; $sch = intval(date('i', $el['timestamp']))+

intval(date('G', $el['timestamp']))*60+ intval(date('j', $el['timestamp']))*24*60+ (intval(date('n', $el['timestamp']))-1)*30*24*60+$year_ind; $up_info[$sch][$el['timestamp']]= $el['sistol'];

}

ksort($up_info); bcscale( 12 );

$regression = new PolynomialRegression( 6 ); foreach($up_info as $x=>$y)

$regression->addData( $x, current($y) ); $coefficients = $regression->getCoefficients(); foreach($up_info as $i=>$el)

$info3[$i]=$regression->interpolate( Scoefficients, $i ); //тренд исходный

foreach($up_info as $key=>$el) {

$itog_s[$key][key($el)] = current($el)-$info3[$key]; //годовой исходный мониторинг

минус тренд }

foreach($itog_s as $key => $el) //объединение по годам

{

$el['day_of_week'] = date('w', key($el));

$el['day_of_week'] = ($el['day_of_week']==0?7:$el['day_of_week']);

$sch = intval(date('i', key($el)))+

intval(date('G', key($el)))*60+ intval(date('j', key($el)))*24*60+ (intval(date('n', key($el)))-1)*30*24*60; $p_year[$sch] [key($el)]= current($el);

}

ksort($p_year);