Модели популяций низкодифференцированных клеток в терминах систем массового обслуживания с истощением тема диссертации и автореферата по ВАК РФ 05.13.18, кандидат физико-математических наук Раводин, Кирилл Олегович

• Раводин, Кирилл Олегович
• кандидат физико-математических наук
• 2010

Оглавление диссертации кандидат физико-математических наук Раводин, Кирилл Олегович

Введение

Оглавление

Глава 1. Необходимые вспомогательные результаты.

§ 1. Описание процессов случайного блуждания в нестационарных СМО.

§ 2. Описание систем с множественными очередями.

§ 3. Характеристики СМО с множественными очередями.

Глава 2. СМО с множественными очередями, размножением заявок и истощением обслуживания.

§ 1. Постановка задачи. Математическая модель системы с множественными очередями.

§ 2. Анализ эквивалентных систем с множественными и единичными очередями. Теорема о числе очередей.

§ 3. Системы с истощением ресурсов обслуживания. Теорема сопоставления систем с двумя типами истощения.

Глава 3. Модель истощения стволовых клеток крови.

§ 1. Предварительное описание объекта моделирования.

§ 2. Постановка задачи и построение формальной математической модели.

§ 3. Анализ индивидуальных процессов истощения обслуживания в СМО при форсированных режимах.

Глава 4. Результаты и способы численного описания и компьютерного моделирования систем с истощением ресурсов.

Введение диссертации (часть автореферата) на тему «Модели популяций низкодифференцированных клеток в терминах систем массового обслуживания с истощением»

Исследованиям систем массового обслуживания (СМО) посвящено большое число работ. Так, являются классическими их описания и классификация, приведенные в [37, 45]. В последние годы появились принципиально новые области применения теории массового обслуживания (ТМО) - прежде всего, при построении математических моделей для медико-биологических исследований (см., например, [5-7, 34, 84] и ссылки в них). Следует заметить, что при классическом описании систем в ТМО предполагается рассмотрение одно- или многомерных процессов длин очередей заявок, которые обслуживаются в системе по какому-то заданному правилу.

В диссертационной работе рассматриваются системы массового обслуживания с размножением заявок в очередях и истощением в системах обслуживания.

Одной из современных и востребованных областей математического и компьютерного моделирования является биология. При этом множество способов построения моделей столь же велико, как и число биологических направлений. При возникновении и развитии каждой новой области в биологических исследованиях, как правило, возникает потребность в соответствующем математическом описании. В связи с этим становится все более актуальным построение таких способов формализации, которые бы обладали значительной универсальностью и одновременно позволяли проводить современное компьютерное моделирование. Для широкого класса исследований в геронтологии, посвященных взаимодействию опухолеобразования и истощения ресурсов организма таким описанием служат процессы размножения и гибели. Опухолевые, как и стволовые клетки, являются низкодифференцированными (т.е. они подобны популяциям относительно разрозненных однородных одноклеточных, для моделирования которых и были разработаны процессы размножения и гибели). По исследованиям таких процессов существует большое число работ (от классических описаний до современных). При этом в последние годы возникли развитые модели СМО в терминах случайных блужданий общего вида, (см. [18, 47, 70-71]). Также появились работы по моделированию онкогенеза с помощью СМО, (см. [27, 28, 75, 76, 81, 84]). При этом трудновыполнимыми оказываются задачи описаний множественных и микроопухолей, а также процессов последовательных трансформаций стволовых клеток. Построение моделей онтогенетических процессов в стволовых клетках (и соответствующих предпосылок опухолеобразования) находится в начале своего развития. В частности, является актуальным такое построение моделей исчерпания пула стволовых клеток с возрастом, которое бы согласовывалось с наблюдаемым истощением иммунных и регенеративных ресурсов и служило основой для индивидуальных прогнозов здоровья человека. Актуальным, поэтому становится построение таких способов моделирования, которые могли: а) позволять математически исследовать и моделировать численно множественные процессы размножения и гибели в СМО с размножением заявок в очередях и истощением в обслуживании; б) давать возможность рассмотрения нестационарных СМО с отрицательными длинами очередей (что необходимо для описания процессов перерегулирования при регенерации); в) становиться средством для построения индивидуальных прогнозных оценок (как в истощении, так и опухолеобразовании) на основе исследований биологических процессов в специальных тестовых режимах (здесь -форсированных).

В настоящей работе сформулирован и решен ряд задач, посвященных как этим проблемам моделирования, так и связанными с ними математическими обоснованиями. В качестве предметных областей построения моделей (математических и компьютерных имитационных) рассматриваются явления спонтанного рассасывания трансформированных клеток (очагов микроопухолей) и истощение как иммунных ресурсов организма при этом, так и наблюдаемое на практике убывание с возрастом количества стволовых клеток.

Разработаны и исследованы две группы моделей, представленные здесь описаниями I и II.

I. При построении моделей первой группы их образом служил процесс образования и рассасывания микроопухолей в живом организме. При этом предполагалось, что размножение заявок в очередях будет происходить без ограничений. Очереди инициируются одиночными заявками, из которых они и развиваются. Эти заявки (опухолевые клетки) обслуживаются (удаляются) вплоть до возможного исчезновения каждой очереди. Таким образом, заявкой в системе служила опухолевая клетка. Приход ее в систему — это череда мутаций и трансформирования, приводящая к малигнизации (т.е. способности бесконтрольно и неограниченно делиться). Параллельно может существовать множество очередей. Более того, как показано во многих биологических исследованиях (см. [38, 65, 66, 69] и литературу в них) ежедневно у здорового человека в результате мутаций возникает до 100 «очагов» - здесь заявок, т.е. разрозненных одиночных опухолевых клеток. До их уничтожения - здесь обслуживания — в среднем проходит до 10 дней. Следовательно, одновременно у здорового человека существует порядка 1000 очагов опухолей - здесь параллельно существующих очередей. Истощение в системе происходит в интенсивности обслуживания. В диссертационной работе в рамках первой группы моделей рассмотрены два типа истощения: а) из-за внешних или внутренних причин, не связанное с самим процессом обслуживания; б) из-за обслуживания как раз этих очередей.

Очевидно, в реальном объекте присутствуют оба типа истощения. Однако, их удобно рассматривать порознь, построив соответствующие описания. Заметим, что истощение типа (б) определяется общим числом всех 6 I t 5 г обслуженных заявок во всех очередях. Тем не менее, учесть это в моделях 4 трудно, если не невозможно. При построении соответствующей модели был предложен следующий «выход»: в среднем в каждый момент времени из-за независимости эволюции очередей среднее число заявок в системе равно среднему числу очередей, умноженному на средний размер очереди. При этом среднее число очередей, появившихся до каждого момента времени t> О (где 0 - момент начала анализа системы) равно среднему числу поступивших в систему заявок.

В первом приближении, можно считать, что истощение развивается пропорционально числу поступивших в систему заявок. Во втором приближении нужно учитывать количества заявок в каждой из очередей и, следовательно, изменения среднего размера очереди. Этот средний размер из-за истощения увеличивается, поскольку обслуживание происходит «медленнее».

II. При построении моделей второй группы образом служили количества эритроцитов при регулярных кровопотерях у доноров. Также проанализированы процессы изменений чисел тромбоцитов, лейкоцитов и ретикулоцитов (последние необходимо рассматриваются, поскольку они являются теми предшественниками эритроцитов, которые находятся в русле крови). При этом после кровопотери количества рассматриваемых клеток в крови резко уменьшаются. После чего наступает период увеличения их числа до восполнения оптимальных значений показателей. Сразу заметим, что восполнение происходят в реальном объекте для ряда клеток с перерегулированием. Интенсивность размножения, таким образом, пропорциональна дефициту с одной стороны и способности к кроветворению, падающей не только с возрастом, но и в результате истощения, вызванного кровопотерями. Таким образом, истощение наступает в системе размножения стволовых клеток крови, являющихся общими предшественниками для эритроцитов, тромбоцитов, лейкоцитов, ретикулоцитов и др. Моменты кровопотерь предполагаются регулярными (в имитационного модели - это моменты скачков пуассоновского процесса с постоянной интенсивностью). И кровопотери рассматриваются в эксперименте и модели постоянного объема (400 мл, что эквивалентно соответствующим числам анализируемых эритроцитов, а также ретикулоцитов, тромбоцитов и лейкоцитов).

Для моделирования этого явления в принципе возможно два подхода:

1-й подход: прямой способ - описание процесса размножения (возникновения) и гибели числа находящихся в русле крови эритроцитов (и других клеток крови). Заявками при этом следует считать числа эритроцитов и др.

2-й подход: способ обратного моделирования - реализованный в настоящей работе. При рассматриваемом способе обратного моделирования заявками считаются нехватки, недостачи, дефицит числа эритроцитов (и аналогично для других клеток крови). Их обслуживание - восполнение дефицита за счет появления из стволовых клеток. Таким образом, мы добиваемся здесь единообразного подхода в этом (описании интенсивности обслуживания) с моделями группы I. В модели также присутствуют оба вида истощения в модели группы I (а) и (б). Особенностью такой модели является следующее: в отличие от моделей группы I, заявки (дефициты клеток) в систему поступают в моменты скачков пуассоновского процесса (т.е. моменты сдачи крови донором), в результате образуется массовый дефицит. Следовательно, в системе возникает дополнительное число заявок на обслуживание большого числа - предполагается, что фиксированного, так как сдача крови происходит одного и того же объема. Однако есть еще независимый дополнительный вход в систему — постоянная кровопотеря, вызванная естественной гибелью эритроцитов и других клеток крови. Т.е. размножением заявок (как и в моделях группы I) служит выбытие эритроцитов из-за их конечного времени жизни (примерно 120 дней). 8

Отличие в том, что здесь размножение заявок имеет интенсивность пропорциональную не существующему дефициту, а существующему числу эритроцитов, т.е. разнице между оптимальным числом эритроцитов и их дефицитом. Другими словами - пропорциональную разнице между оптимумом и длиной очереди. Таким образом, в противоположность от модели группы I имеет место «обратная» зависимость в скорости размножения. Обслуживание (как и в модели типа I) пропорционально дефициту, т.е. очереди с учетом истощения. Это было первое приближение при моделировании.

Второе приближение учитывает наблюдаемое на практике перерегулирование в системе — эпизодическое наличие очереди с отрицательной длиной, т.е. заявки, могут быть отрицательными. Заметим, что, по существу, это - уже не просто СМО, а случайное блуждание в функциональной случайной среде, так как интенсивности переходов блуждания с уровня на уровень, зависит не от номера уровня, а и от «истории» - т.е. процесс немарковский (впервые такого типа объекты изучены в работах [19, 20, 77-79]). Заметим, что уровнем притяжения здесь является ноль (т.е. нулевой дефицит естественно определен как оптимальное состояние). При донорстве перерегулирование проявляется в том, что при восполнении кровопотери через месяц после очередной сдачи крови число эритроцитов может быть заметно выше нормы, а затем оптимизируется. Это перерегулирование в модели во втором приближении реализовано тем, что обслуживание пропорционально не длине очереди, а длине очереди плюс константа. Константа выбирается такой, чтобы в норме без кровопотерь в среднем не было дефицита, который возникал бы из-за естественной постоянной гибели эритроцитов (обусловленной конечной продолжительностью их жизни).

Модели групп I и II реализуют описание систем с истощением. Их необычными чертами является в первом случае финитность носителей множественных очередей (представляющих собой количества клеток в микроопухолях), а во втором случае наличие отрицательных очередей (где размеры очередей - дефициты соответствующих клеток крови). Что касается размножения заявок в очередях, то, присутствуя в обеих группах моделей, оно в первом случае пропорционально числу заявок в очереди qt, а во втором случае наоборот - пропорционально (попт — qt).

Для исследования очередей с финитными носителями необходимо было разработать специфический математический аппарат. В качестве его основы рассмотрены процессы с финитными носителями, впервые построенные и исследованные в работах [29, 80]. Однако, там они были диффузионными процессами, а для настоящих исследований и построений моделей потребовалось разработать аналог на базе точечных процессов и соответствующих описаний множественных СМО с траекториями с финитными носителями.

Таким образом, объектом исследования являются модели множественных СМО с истощением обслуживания, размножением заявок и возможностью перерегулирования. Математическое и имитационное моделирование, а также решение задачи оценивания параметров истощения процессов обслуживания на основе анализа биологических экспериментальных данных и применяемых численных методов является предметом исследования.

Целью диссертационной работы является разработка новых методов стохастического математического и имитационного моделирования популяций низкодифференцированных клеток. Для достижения поставленной цели разрабатываются две группы моделей в терминах систем массового обслуживания (с объектами, соответственно, опухолевыми и стволовыми клетками). Необходимость рассмотрения специфики низкой дифференцировки требует построения и развития математического аппарата системы процессов с множественными финитными траекториями и соответствующих методов моделирования в терминах нестационарных СМО. Общей при этом является также необходимость исследовать нестандартные для классических систем явления истощения обслуживания, размножение заявок в очередях и перерегулирование с соответствующей адаптацией моделей к экспериментальным данным.

В диссертационной работе для математического и имитационного моделирования рассматриваемых биологических явлений предлагается единообразный подход, основанный на семимартингальных описаниях в терминах нестационарных СМО с истощением в обслуживании, возможности размножения заявок и их отрицательного значения при перерегулировании. При этом допускается возможность многозначных отображений с траекториями с финитными носителями. Наряду с известными и классическими методами построения стохастических моделей предлагаются специально разработанные для данных объектов, которые также включают их математический анализ и специфику численного компьютерного моделирования при построении пакета прикладных программ.

Все основные результаты настоящей диссертационной работы являются новыми и актуальными. В работе предложены новые модели нестационарных систем массового обслуживания с истощением, размножением заявок, перерегулированием и возможностью множественных отображений с финитными носителями траекторий. Доказаны новые теоремы и утверждения о числе очередей множественных СМО с финитными носителями и о сопоставления систем с двумя типами истощения. Разработаны соответствующие новые методы построения имитационных компьютерных численных моделей, адаптированных к экспериментальным данным.

Основные положения, выносимые на защиту:

1. Математическая модель системы с множественными очередями.

2. Теоремы о средней длине носителя траектории и о числе очередей множественных СМО с финитными носителями.

3. Теорема сопоставления систем с двумя типами истощения.

4. Модель опухолевого гомеостаза и его нарушений, связанных с истощением обслуживания, в терминах множественных очередей.

5. Модель для анализа возрастного истощения набора стволовых клеток кроветворения при форсированных режимах в терминах компенсаторов точечных процессов СМО.

6. Разработанный комплекс программ для исследования процессов истощения обслуживания СМО в моделях, созданных на основе численных методов имитационного стохастического моделирования и оценок параметров.

Достоверность результатов обеспечивается строгостью постановок задач и математических методов их решения, доказательств теорем, использованием аналитических и численных методов расчета, а также показанной при сопоставлении с экспериментальными данными адекватностью моделей.

Диссертация носит теоретический характер. Методы и результаты работы могут найти применение в исследованиях в математике, биологии и медицине. Практической и теоретической значимостью обладают представленные стохастические методы анализа и адекватного имитационного моделирования. Комплекс программ, реализующий данные методы также имеет практическое значение.

По теме диссертации опубликовано 11 работ, в том числе 6 в рецензируемых научных журналах, рекомендованных ВАК.

Диссертационная работа состоит из введения, трех глав, выводов и заключения, списка литературы из 85 наименования источников отечественных и зарубежных авторов, а также приложений. Общий объем диссертации составляет 107 страницы.

Заключение диссертации по теме «Математическое моделирование, численные методы и комплексы программ», Раводин, Кирилл Олегович

Основные результаты, полученные в диссертационной работе и выносимые на защиту:

1. Разработана математическая модель системы с множественными очередями.

2. Сформулирована и доказана теорема о средней длине носителя траектории.

3. Сформулирована и доказана теорема о числе очередей множественных СМО с финитными носителями.

4. Сформулирована и доказана теорема сопоставления систем с двумя типами истощения.

5. Разработана модель опухолевого гомеостаза и его нарушений, связанных с истощением обслуживания, в терминах множественных очередей.

6. Разработана модель для анализа возрастного истощения набора стволовых клеток кроветворения при форсированных режимах в терминах компенсаторов точечных процессов СМО.

7. Разработан и реализован комплекс программ для исследования процессов истощения обслуживания СМО на основе численных методов стохастического имитационного моделирования и оценок параметров.

Выводы и заключение.

В диссертационной работе разрабатывались и исследовались модели сложных биологических объектов, составляющих класс клеток с низким уровнем дифференцировки, определяющих основные процессы развития, старения и смертности: стволовых клеток и клеток опухолей. Особенности их размножения и гибели позволили сформулировать класс задач по моделированию их на основе общих принципов. Также удалось единообразно представить и описать математически основные законы их размножения и гибели в терминах предельных теорем.

В диссертационной работе сформулированы и исследованы задачи, относящиеся к новому типу — исследованию СМО с множественными траекториями, истощением процессов обслуживания, размножением заявок в очередях и возможностями перерегулирования при обслуживании.

Адекватность моделей достигнута за счет строгости постановок задач и доказательств теорем, использованием и развитием современных аналитических методов исследования стохастических систем. Также адекватность обусловлена результатами прикладного использования принципов современного стохастического имитационного моделирования для анализа биологических концепций и экспериментов.

Список литературы диссертационного исследования кандидат физико-математических наук Раводин, Кирилл Олегович, 2010 год

1. Абелев Г.И. Что такое опухоль // Соросовский Образовательный Журнал, 1997, №10, с.85-90.

2. Анисимов В.Н. Эволюция концепций в геронтологии / Соловьев М.В. — СПб: Эскулап, 1999. 130 е.: ил.

3. Анисимов В.Н. Молекулярные и физиологические механизмы старения. СПб.: Наука, 2003. - 468 с.

4. Афанасьев Ю.И. Гистология: Учебник. 5-е изд., перераб. и доп. / Юрина Н.А., Котовский Е.Ф. - М.: Медицина, 1999. - 744 с.

5. Бажанова Т.В. Имитационная стохастическая модель многостадийного канцерогенеза в терминах СМО // Международная научная конференция «Информационно-математические технологии в экономике, технике и образовании», г. Екатеринбург, 2007,cl39-140.

6. Бажанова Т.В. Описание системы в терминах классической СМО с бесконечным числом приборов / Раводин К.О., Соловьев М.М. // Ученые записки УлГУ. Сер. Фундаментальные проблемы математики и механики. Вып. 1(2), 2009, с.243-245.

7. Башлай А.Г. Сравнительный анализ иммуносерологических технологий фенотипирования эритроцитов при массовом обследовании доноров. Т. 53 №1. Гематология и трансфузиология / Кузнецова JI.H., Данилова Е.М., Кравчук О.А. . М.: Медицина, 2008. - с. 3-5.

8. Бейли Н. Математика в биологии и медицине. М.:«Мир», 1970, 327с.

9. Березов Т.Т. Биологическая химия: Учебник. 3-е изд., перераб. и доп. / Коровкин Б.Ф. - М.: Медицина, 1998. - 704 с.

10. Биллингсли П. Сходимость вероятностных мер: Пер. с англ. Главная редакция физико-математической литературы издательства «Наука», М., 1977, 352 с.

11. Биология старения. JL: Наука, 1982. - 616 с.

12. Блохин Н.Н. Советская Онкология. М.: Медицина 1982.

13. Боровков А. А. Асимптотические методы в теории массового обслуживания. М.: Наука. Главная редакция физико-математической литературы, 1980 г., 384 с.

14. Боровков А. А. Вероятностные процессы в теории массового обслуживания. М.: Наука. Главная редакция физико-математической литературы, 1972 г., 368 с.

15. Бурмистрова В.Г. Баланс между отбором и мутациями в популяции / Бутов А.А., Раводин К.О. // Ученые записки УлГУ. Сер. Фундаментальные проблемы математики и механики. Вып. 1(15), 2005, с.128-132.

16. Бурмистрова В.Г. Система массового обслуживания с размножающимися заявками и «истощением» обслуживания / Бутов А.А., Раводин К.О. // Обозрение прикладной и промышленной математики, том 15, вып. 6, М: ОППМ, 2008г. с. 1048.

17. Бутов А.А. Диффузионная аппроксимация с отражением для модели массового обслуживания с автономным прибором / Липцер Р.Ш. // "Статистика и управление случайными процессами"- сб. тр. МИАН, М.: Наука, 1989.

18. Бутов А.А. Предельная теорема для процесса размножения и гибели в случайной среде функционального типа // УМН. 1990. - т.45 №3. - с. 183-184.

19. Бутов А.А. Некоторые оценки для одномерного процесса размножения и гибели в случайной среде // Теория вероятностей и ее применение. — 1991.-t.36, №3. с. 561-565.

20. Бутов А.А. Функциональная предельная теорема для симметричного блуждания в случайной среде // Успехи математических наук, Москва, т.43, в.2(260), 1988, с. 133-134.

21. Бутов А.А. Некоторые задачи статистики случайных сред при наблюдаемых процессах размножения и гибели //Сб. трудов МИР АН, Москва, т.202, 1993, с. 22-31.

22. Бутов А.А. Стохастическая модель спонтанного рассасывания опухолей / Савинов Ю.Г. // Обозрение прикладной и промышленной математики, т. 11, в. 2, М.:ТВП, 2004 г., с. 306.

23. Бутов А.А. Семимартингальное описание первичного иммунного отклика при элиминации трансформированных клеток / Волков М.А. // Обозрение прикладной и промышленной математики, т. 12, в. 4, М.:ТВП, 2005 г., с. 921-922.

24. Бутов А.А. Семимартингальная модель изменений иммунного отклика в элиминации трансформированных клеток при лечении / Раводин К.О. // Обозрение прикладной и промышленной математики, т. 12, вып. 4. М.: ОПиПМ. 2005. - с.922 - 923.

25. Бутов А.А. Модель опухолевого роста на основе СМО с размножением заявок в очереди / Бажанова Т.В. // Материалы VI Международной научно-практической конференции: Моделирование. Теория, методы и средства, Часть 4, Новочеркасск, ЮРГТУ, 2006, с. 29-30.

26. Бутов А.А. Стохастическая модель возникновения и развития опухоли в условиях разладки параметров / Волков М.А., Волков А.А. // Обозрение прикладной и промышленной математики, т. 13, в. 3, М/.ТВП, 2006 г., с. 477-478.

27. Бутов А.А. Размножение заявок в очереди СМО в модели опухолевого роста / Бажанова Т.В. // Обозрение прикладной и промышленной математики, т. 14, в. 1, М.-.ОППМ, 2007 г., с.95.

28. Бутов А.А. Средняя длина финитного носителя очереди в системе массового обслуживания с размножающимися заявками / Раводин К.О.

29. Обозрение прикладной и промышленной математики, том 15, вып. 6, М: ОППМ, 2008г.- с. 1049-1050.

30. Бутов А.А. Средние загруженности систем массового обслуживания с множественными финитными очередями / Раводин К.О. // Ученые записки УлГУ. Сер. Фундаментальные проблемы математики и механики. Вып. 1(2), 2009, с.246-248.

31. Волков М.А. Анализ динамики численности популяции в терминах СМО с финитными носителями процессов очередей / Раводин К.О. // Обозрение прикладной и промышленной математики, том 15, вып. 6, М: ОППМ, 2008г. с.1056-1057.

32. Галицкий В.А. Эпигенетическая природа старения // Цитология. 2009. -т.51,№5.-с. 388-397.

33. Гематология. Новейший справочник / К.М. Абдулкадыров. М.: Эксмо; СПб.: Сова, - 2004. - 928 с.

34. Георгиев Г.П. Как нормальная клетка превращается в раковую //Соросовский Образовательный Журнал, 1999, №4, с. 17-22.

35. Георгиев Г.П. Молекулярно-генетические механизмы прогрессии опухолей //Соросовский Образовательный Журнал, 2000, №11, с.2-7.

36. Гихман И.И., Скороход А.В. Введение в теорию случайных процессов. -М.: Наука 1977.

37. Гнеденко Б.В. Введение в теорию массового обслуживания. 2-е изд., перераб. и доп. / Коваленко И.Н. - М.: Наука. Гл. ред. физ.-мат. лит. -1987.-336 с.

38. Григоров JI.H., Полякова М.С., Чернавский Д.С. // Молекуляр. биология. 1967, т. 1,с. 410-418.

39. Дильман В.Н. Четыре модели медицины. Л.: "Медицина" 1987.

40. Жакод Ж. Предельные теоремы для случайных процессов / Ширяев А.Н. т. 1 - 2. - М.: Физматлит - 1994.

41. Зорин М.В. Имитационная семимартингальная модель процесса разладки при элиминации трансформированных клеток / Раводин К.О.

42. Обозрение прикладной и промышленной математики, т. 13, вып. 3. М.: ОПиПМ. 2006. - с.493 - 494.

43. Зорин М.В. Задача о загруженности приборов при смешанном обслуживании заявок двух типов / Раводин К.О., Санников И.А. // Обозрение прикладной и промышленной математики, т. 13, вып. 6. М.: ОПиПМ. 2006. - с. 1026.

44. Иваницкий Г.Р., Кринский В.И., Сельков Е.Е. Математическая биофизика клетки. М.: «Наука», 1978, 308с.

45. Карлин С, Основы теории случайных процессов: Пер. с англ. М.: Мир, 1971.-536 с.

46. Клейнрок JI. Теория массового обслуживания. Пер. с англ.- М.: Машиностроение, 1979. 432 с.

47. Козинец Г.И. Физиологические системы организма человека, основные показатели. М.: «Триада-Х», 2000, 336 с.

48. Козлов С.М. Метод усреднения и блуждания в неоднородных средах / УМН. 1985. - т. 40, вып. 2. - с. 61-120.

49. Конова Т.А., Морозова А.Д. Онкология и терминальная помощь. Серия «Медицина для вас» Ростов н/Д: Феникс - 2005.

50. Крылов Н.В. Введение в стохастическое исчисление. Итоги науки и техники - серия Современные проблемы математики -т. 45 - ВИНИТИ - 1989-с. 9-42.

51. Липцер Р.Ш. Статистика случайных процессов. / Ширяев А.Н.-М.: Наука, 1974.

52. Липцер Р.Ш. Теория мартингалов. / Ширяев А.Н. М.: Наука, 1986.

53. Липцер Р.Ш. Мартингалы и предельные теоремы для случайных процессов. / Ширяев А.Н. серия Современные проблемы математики -т. 45- ВИНИТИ- 1989-с. 159-251.

54. Марри Р. Биохимия человека. Т. 1. Пер. с англ. / Греннер Д., Мейес П., Родуэлл В. М.: Мир, 1993.-384 с.

55. Марри Р. Биохимия человека. Т.2. Пер. с англ. / Греннер Д., Мейес П., Родуэлл В. М.: Мир, 1993. - 415 с.

56. Марчук Г.И. Математические модели в иммунологии и медицине / Белых Л.Н. // Сб. статей 1982 1985 гг. - 1986. - 310 с.

57. Математическое моделирование в иммунологии и медицине. -Новосибирск: Наука, 1982.

58. Математические модели в иммунологии и медицине. Пер. с англ. — М.: Мир, 1986.-310 с.

59. Мусина Ю.Ж. Методы моделирования процессов образования и развития опухолей. // материалы VI Международной научно-практической конференции "Моделирование. Теория, методы и средства", часть 4, Новочеркасск: ЮРГТУ, 2006г, стр. 24-29.

60. Петерсон Б.Е. Онкология. М.: Медицина 1980.

61. Прохоров Ю.В. Вероятность и математическая статистика: Энциклопедия. М.: Большая Российская энциклопедия - 1999.

62. Розанов Ю.А. Стационарные случайные процессы. М., Физматгиз, 1963 г., с. 284.

63. Сапин М.Р. Иммунная система человека / Этинген JI.E. М.: Медицина, 304 с.

64. Самарский А.А. Математическое моделирование: Идеи. Методы. Примеры. / Михайлов А.П. М.: Наука. Физматлит - 1997 - 320 с.

65. Сингер М. Гены и геномы. Т.1. Пер. с англ. / Берг П. М.: Мир, 1998. -373 с.

66. Сингер М. Гены и геномы. Т.2. Пер. с англ. / Берг П. М.: Мир, 1998. -391 с.

67. Спицер Ф. Принципы случайного блуждания. Пер. с англ. М.: Мир, 1969.-472 с.

68. Тараскин А.Ф. Некоторые предельные теоремы для стохастических интегралов. — Сб. "Теория случайных процессов" Киев: Наукова думка - 1973 - вып. 1 - стр. 119-133.

69. Фогель Ф. Генетика человека: В 3-х т. Т.2: Пер. с англ. / Мотульски А. М.: Мир, 1990.-378 с.

70. Феллер В. Введение в теорию вероятностей и ее приложения, пер. с англ., т. 2, М., 1984.

71. Феллер В. Введение в теорию вероятностей и ее приложения, пер. с англ., т. 1, М., 1984.

72. Ширяев А.Н. Вероятность 1. - Москва: МЦНМО, 2004, 520 с.

73. Щиров А.П. Модель сердечно-сосудистой системы человека // Биосистемы в экстремальных условиях: под ред. Шакина В.В. М.: ВЦ РАН, 1996, с. 57-71.

74. Ярочкин B.C. Острая кровопотеря. Патогенез и лечение. М.: Мед. информ. агентство, 2004. - 366 с.

75. Ames B.N. Endogenous DNA damage as related to cancer and aging // Mutation Research, 214 (1989), p. 41-46.

76. Bhat U.N. An Introduction to Queueing Theory: Modeling and Analysis in Applications. Birkhauser Boston, 2008.

77. Butov A.A. On the multiplicity of the observable process in the general Kalman scheme // Stochastics. 1982. - v.5, p. 175-192.

78. Butov A.A. Functional limit theorems for the process of birth and death. -pr. 6th EYSM, Prague. 1989. -p.35-45.

79. Butov A.A. Random walks in random environments of the general type // Stochastics and stochastics reports. — 1994. v. 48, p. 145-160.

80. Butov A.A. On the semimartingale presentation problem for the processes possessing correlation function with finite support // Фундаментальныепроблемы математики и механики: Сб.статей.-Вып. 1(6), Ульяновск: УлГУ, 1999.

81. Gsteiger S. Heterogeneity in multistage carcinogenesis and mixture modeling. / Morgenthaler S. // Theoretical Biology and Medical Modelling 2008,5:13.

82. Kawazu K. On the birth and death process in symmetric random environment / Kesten H. // J. Statist. Phys. 1984. - V.37, №516. - p.561-576.

83. Kendall D. Birth-and-death processes, and the theory of carcinogenesis. Biometrika (1960), 47, 1 and 2, p. 13-21.

84. Loh YH, Agarwal S, ParklH, etal. Generation of induced pluripotent stem cells from human blood. Blood. 2009; 113:5476—79.

85. Tomatis L. The identification of human carcinogens and primary prevention of cancer // Mutation Research, 462 (2000), 407-421.