Множественная эпифизарная дисплазия у детей (клинические проявления, диагностика, лечение) тема диссертации и автореферата по ВАК РФ 14.01.19, кандидат медицинских наук Емельянова, Екатерина Александровна

• Емельянова, Екатерина Александровна
• кандидат медицинских наук
• 2010

Оглавление диссертации кандидат медицинских наук Емельянова, Екатерина Александровна

СПИСОК СОКРАЩЕНИЙ.

ВВЕДЕНИЕ.

ГЛАВА 1 Общие характеристики МЭД, клиника, диагностика, молекулярные основы, подходы к оказанию медицинской помощи обзор литературы).

1.1 Современная классификация МЭД и фенотипическая гетерогенность.

1.1.1 Классические формы МЭД (Fairbank тип и Ribbing тип).

1.1.2 Другие формы МЭД (неклассифицированные типы, семейная дисплазия тазобедренных суставов Beukes и пр.).

1.1.3 Аутосомно-рецессивная форма МЭД.

1.2 Клинико-рентгенологические диагностические признаки МЭД и дифференциальный диагноз.

1.2.1 Клинико-рентгенологические признаки МЭД.

1.2.2 Дифференциальная диагностика МЭД.

1.3 Молекулярные основы МЭД и некоторые проблемы молекулярной диагностики

1.3.1 Гены, дефекты которых ответственны за возникновение МЭД, и кодируемые ими белки.

1.3.2 Гистопатология при МЭД, изменения хрящевого экстраклеточного мат-рикса и подходы к биохимической диагностике МЭД.

1.4 Современные подходы к оказанию медицинской помощи при МЭД, прогноз и социальная реабилитация пациентов с МЭД.

1.4.1 Общие принципы оказания медицииской помощи и социальной реабилитации при МЭД.

1.4.2 Проблемы хирургического лечения МЭД.

ГЛАВА 2 Материалы и методы.

2.1 Общая характеристика клинических наблюдений.

2.2 Клинические методы исследования.

2.3 Инструментальные методы исследования.

2.3.1 Рентгенологические и рентгенометрические.исследования.

2.3.2 Ультразвуковые исследования.

2.3.3 Магнитно-резонансная томография.

2.3.4 Радиоизотопное исследование.

2.3.5 Компьютерная томография (КТ).

2.3.6 Плантографическое исследование стоп.

2.4. Лабораторные методы исследования.

2.4.1. Методы клинического биохимического анализа крови.

2.4.2. Определение белка ХОМБ.

2.5 Статистическая обработка данных.

2.6 Создание компьютерной базы данных.

ГЛАВА 3 Анализ собственных клинических наблюдений.

3.1 Общая характеристика исследуемой группы детей.

3.2 Формирование нозологических и синдромальных групп.

3.3 Анализ клинических и рентгенологических проявлений МЭД у детей.

3.3.1 Общая характеристика обследованных пациентов с МЭД.

3.3.2 Клинико-рентгенологическая характеристика пациентов с классическими формами МЭД (Fairbank тип и Ribbing тип).

3.3.3 Пациенты с различными вариантами проявлений МЭД (неклассифицированными формами МЭД, переходными и умеренно выраженными формами МЭД и пр.).

3.3.4 Пациенты с локализованными формами МЭД, ограниченными преимущественным поражением тазобедренных суставов (дисплазии Beukes и Meyer).

3.3.5 Клинико-рентгенологическая характеристика пациентов с аутосомно-рецессивной формой МЭД.

ГЛАВА 4 Подходы к дифференциальной диагностике МЭД.

4.1 Дифференциальный диагноз МЭД и болезни Легга-Кальве-Пертеса

4.2 Дифференциальный диагноз МЭД и врожденной дисплазии тазобедренных суставов (ВДТБС).

4.3 Результаты определения белка ХОМБ и других биохимических исследований у детей с дистрофическими и диспластическими изменениями тазобедренных суставов (МЭД и др.).

4.3.1 Результаты определения уровня ХОМБ в плазме крови в группе детей с

4.3.2 Характеристика результатов определения уровня ХОМБ в плазме крови у детей с дистрофическими и диспластическими изменениями тазобедренных суставов.

4.3.3 Результаты определения ЛДГ и КК у детей с дистрофическими и диспластическими заболеваниями тазобедренных суставов.

ГЛАВА 5 Подходы к лечению и социальная реабилитация пациентов с МЭД

5.1 Консервативные методы лечения пациентов с МЭД

5.1.1 Основные подходы к оказанию медицинской помощи детям с бессимптомным течением МЭД.

5.1.2 Основные подходы к оказанию медицинской помощи детям с клиническими проявлениями артрозо-артритов пораженных суставов.

5.1.3 Основные подходы оказания медицинской помощи детям с деформациями скелета на фоне МЭД.

5.2 Анализ результатов оперативного лечения пациентов с МЭД.

5.3 Особенности течения АНГБК на фоне МЭД и анализ результатов проводимого лечения.

5.4 Социальная реабилитация пациентов с МЭД.

Введение диссертации (часть автореферата) на тему «Множественная эпифизарная дисплазия у детей (клинические проявления, диагностика, лечение)»

Актуальность темы

Около 4 миллионов человек в мире страдают остеохондродисплазиями, представляющими собой группу генетически гетерогенных заболеваний, проявляющихся нарушениями развития скелета [95; 37]. В настоящее время известны и хорошо описаны 372 различных уникальных вида скелетных дисплазий, которые на основании молекулярных, биохимических и клинико-рентгенологических критериев объединены в 37 нозологических групп [179], к одной из них относится множественная эпифизарная дисплазия (МЭД).

Частота встречаемости скелетных дисплазий оценивается не менее чем 1:5000 новорожденных [47; 145; 20; 177; 39]. Kohler G. и Hesse В. [105] указывают на частоту встречаемости эпифизарной дисплазии, включая МЭД, как 40:100 000 или 1-4 на 10 000 [79]. По данным на 2008 год частота МЭД в Европе оценивается как 5:100 000 (из Orphanet Reports Series - Prevalence of rare diseases: Bibliographic data. May 2008 [интернет-адрес http://www.orpha.net/]), среди населения Дании - 4.0 на 100 000 [19].

Большинство форм МЭД рассматриваются как наследственные болезни, которые имеют преимущественно аутосомно-доминантный тип наследования и известна, как минимум, одна аутосомно-рецессивная форма. Аутосомно-доминантная МЭД является относительно мягкой (умеренной) и клинически вариабельной остеохондродисплазией с частотой около 1 на 10 000 индивидуумов [37]. Точных данных о распространенности аутосом-но-рецессивной формы МЭД в доступной литературе нет [30].

Несмотря на наличие определенных клинико-рентгенологических критериев, применяемых для верификации МЭД, отмечен ряд трудностей в постановке точного диагноза МЭД [207; 189; 22; 99]. Выраженная клинико-рентгенологическая гетерогенность МЭД не позволяет определить четкие границы между различными фенотипами. Проявления МЭД варьируют от мягкого (умеренно выраженного) Ribbing типа [153] до тяжелого Fairbank типа [58], включая множество переходных неклассифицированных типов МЭД и существенно отличаются между индивидуальными случаями [37; 23; 105; 22; 113; 136; 168]. Основные клинические симптомы неспецифичны и главным образом обусловлены явлениями артрозо-артритов пораженных суставов и часто симулируют ревматологические (боль в суставах) или неврологические («миопатия») заболевания, а основной признак скелетной дисплазии (низкий рост) не всегда постоянен [189]. Изменения головок бедренных костей 6 при МЭД легко принять за двустороннюю болезнь Пертеса, а при умеренно выраженных проявлениях диагноз МЭД может быть никогда не установлен [79; 105; 22; 199; 78; 38]. Как следствие, ошибочная интерпретация клинико-рентгенологических признаков приводит к необоснованному лечению [189; 78; 70; 158].

Идентификация шести генов, мутации которых, вызывают МЭД, обеспечило быстрое развитие методов ДНК-диагностики этого заболевания, как в европейских [37], так и в некоторых азиатских странах [171; 90]. В Великобритании была даже создана специальная диагностическая программа и организованы системные обследования пациентов [37]. Однако с накоплением опыта ДНК-диагностики МЭД стало очевидным, что установление молекулярного диагноза во многих случаях сопряжено с проведением глубокого молеку-лярно-генетического исследования как минимум шести известных генов, каждый из которых состоит из многих экзонов [109; 141; 180; 207; 65]. Примерно у 40 % всех пациентов с МЭД никаких мутаций в шести известных генах обнаружить не удается, молекулярная природа заболевания пока остается не установленной [37; 99; 94; 207; 189]. Естественно, что подобная ситуация с ДНК-диагностикой МЭД приводит к значительным сложностям ее применения в практической медицине [109; 207; 44; 189]. По мнению различных авторов, для верификации МЭД молекулярно-генетическое обследование пациентов с МЭД требуется сочетать с биохимическими, морфологическими и клинико-рентгенологическими методами [109; 207; 44; 189]. В настоящее время известно, что наиболее частые и тяжелые формы МЭД с преимущественным поражением тазобедренных суставов вызываются мутациями в гене COMP (до 35%), кодирующем хрящевой олиго-мерный матриксный белок (ХОМБ), который в наибольшем количестве содержится в экстраклеточном матриксе хряща. Недавно для верификации МЭД Mabuchi A. et al. (2004) предложили использовать дополнительно биохимическое определение содержания ХОМБ в сыворотке крови больных в качестве объективного и быстрого серологического метода диагностики наследственных заболеваний, обусловленных COMP мутацией. В доступной отечественной литературе не удалось найти сообщений о возможностях применения биохимических методов исследования пациентов с МЭД.

Таким образом, разработка подходов к точной диагностике, и, соответственно, к оказанию комплексной медицинской помощи детям с МЭД представляются весьма актуальными в современной детской ортопедии и некоторых смежных медицинских дисциплинах.

Цель исследования: изучение клинической гетерогенности МЭД и диагностических возможностей клинических, инструментальных и лабораторных методов исследования для улучшения и оптимизации подходов к комплексному оказанию медицинской помощи детям с МЭД.

Для достижения поставленной цели решались следующие задачи:

1. Определить диагностические критерии МЭД у детей с различной ортопедической патологией, сопровождающейся клинико-рентгенологическими проявлениями, сходными с МЭД.

2. Изучить клиппческую гетерогенность проявлений МЭД и охарактеризовать основные формы МЭД с учетом современной классификации скелетных дисплазий.

3. Оцепить диагностические возможности клинических, инструментальных и ряда биохимических методов исследования с целью дифференциальной диагностики МЭД.

4. Разработать алгоритм оказания комплексной медицинской помощи детям с МЭД с учетом формы заболевания, особенностей клинических проявлений и возраста пациента.

Научная новизна:

С использованием оригинальной клинической компьютерной базы данных о представительной российской выборке детей с различной ортопедической патологией, сопровождающейся симптомами, сходными с проявлениями МЭД, разработаны новые диагностические схемы, включающие алгоритмы для верификации МЭД, формирования основных групп риска МЭД, клинико-рентгенологического обследования детей с различными признаками, предполагающими МЭД, а также алгоритм оказания медицинской помощи пациентам с МЭД.

С учетом современной классификации в составе МЭД выделено 4 подгруппы (МЭД с классическими проявлениями (Fairbank и Ribbing типы МЭД), различные неклассифицированные варианты проявлений МЭД, локализованные формы с преимущественным поражением тазобедренных суставов и аутосомно-рецессивная форма МЭД). Пациенты с различными вариантами проявлений МЭД составили наиболее гетерогенную группу по клиническим и рентгенологическим вариантам проявлений МЭД, включая неописанные в литературе фенотипы.

Получены новые данные о возможностях использования результатов определения биохимических маркеров повреждения хрящевой ткани для дифференциального диагноза МЭД и различных нозологий, проявляющихся дистрофическими и диспластическими изменениями тазобедренных суставов у детей.

Практическая значимость:

Анализ собственных клинических наблюдений показал, что сочетание клинико-инструментальных и ряда биохимических методов исследования позволяют улучшить диагностические возможности при обследовании детей с дистрофическими и диспластическими изменениями головок бедренных костей и верифицировать ряд основных форм МЭД у пробанда. Результаты исследования внедрены в практическую деятельность отделения травматологии и ортопедии ДГКБ №13 имени Н.Ф. Филатова и в четырех травмато-лого-ортопедических отделениях ГУЗ «Московская областная детская ортопедо-хирургическая больница» (МОДОХБ).

Наблюдения за развитием тазобедренных суставов у пациентов с бессимптомным течением МЭД показали, что они представляют собой группу риска по развитию асептического некроза головки бедренной кости (АНГБК) у детей и коксартроза у взрослых. Обнаруженная фенотипическая гетерогенность проявлений МЭД среди членов одной семьи (включая двуяйцовых близнецов) в обследованной группе пациентов, свидетельствует о том, что на течение МЭД влияют не только генетические, но и эпигенетические факторы. Соответственно, ранняя диагностика МЭД и, как следствие, умеренное ограничение двигательной активности ребенка, ограничение весовой нагрузки на суставы в процессе постна-тального формирования скелета, может способствовать более благоприятному развитию пораженных суставов и в ряде случаев избежать тяжелых осложнений МЭД, таких как АНГБК.

Правильная интерпретация клинико-рентгенологических проявлений МЭД позволяет определить оптимальную тактику лечения и избежать необоснованных лечебных мероприятий. По материалам диссертационной работы подготовлено и опубликовано учебное пособие для врачей педиатров, травматологов-ортопедов и детских хирургов, предназначенное для помощи в верификации МЭД у детей.

Положения, выносимые на защиту:

1. Диагностическими критериями МЭД являются нарушение энхондральной осси-фикации как минимум двух симметричных эпифизов при условии отсутствия клинических и рентгенологических признаков, предполагающих другие нозологии.

2. Сформированная рабочая клинико-рентгенологическая классификация МЭД, позволяет оптимизировать верификацию основных форм МЭД у пробанда, а также определить тактику ведения пациентов и прогноз для взрослой жизни.

3. При проведении дифференциальной диагностики и для обеспечения контроля над результатами лечения различных форм МЭД целесообразно комплексное использование в ходе динамических наблюдений клинических, инструментальных и ряда биохимических методов исследования.

4. Показания к выбору проводимых лечебных мероприятий зависят от тяжести проявлений МЭД и отсутствия или наличия осложнений.

Апробация работы: материалы диссертационной работы были представлены в докладах на 12-ом Конгрессе педиатров России «Актуальные проблемы педиатрии» - Москва, 19-22 февраля, 2008; Международной Конференции «Актуальные проблемы диагностики и лечения наследственных нервно-мышечпых заболеваний. Нейроортопедические аспекты» - Москва, 5-6 июня, 2008; на областных семинарах детских травматологов-ортопедов и хирургов Московской области, 12 октября, 2007 и 11 сентября, 2009; на совместном заседании Московской областной научной ассоциации лучевых диагностов и лучевых терапевтов и Московского общества медицинских радиологов, 01 декабря, 2009.

Работа апробирована на совместной научно-практической конференции сотрудников кафедры детской хирургии ГОУ ВПО РГМУ Росздрава и сотрудников МОДОХБ и ДГКБ № 13 им. Н. Ф. Филатова г. Москвы.

Публикации: По теме диссертации опубликовано 12 работ, в том числе две статьи в журналах, рецензируемых ВАК, а также учебное пособие для педиатров, травматологов-ортопедов, детских хирургов и врачей смежных специальностей.

Заключение диссертации по теме «Детская хирургия», Емельянова, Екатерина Александровна

выводы

1. Клинические проявления МЭД существенно различаются между индивидуальными случаями. Диагноз МЭД подтверждается данными клинико-рентгенологического исследования в случаях нарушения энхондральной оссификации, как минимум, двух парных эпифизов и при отсутствии признаков других патологий.

2. Для верификации основных форм МЭД целесообразно выделять 4 подгруппы МЭД по особенностям течения заболевания, клинико-рентгенологическим проявлениям и типам наследования: 1) классические формы МЭД (Fairbank и Ribbing типы МЭД); 2) неклассифицированные варианты проявлений МЭД; 3) локализованные формы с преимущественным поражением тазобедренных суставов (дисплазия Beukes и дисплазия Meyer) и 4) аутосомно-рецессивную форму МЭД.

3. Результаты клинического и рентгенологического исследования позволяют дифференцировать изменения головок бедренных костей, обусловленные нарушением их оссификации, АНГБК на фоне МЭД и болезнь Легга-Кальве-Пертеса. КТ и МРТ являются информативными методами исследования, позволяющие идентифицировать АНГБК при первичном обращении пациента.

4. Выявленные межиндивидуальные различия в содержании ХОМБ в сыворотке крови пациентов с дистрофическими и диспластическими изменениями головок бедренных костей при различных патологиях делают проблематичным применение этого показателя для дифференциальной диагностики МЭД. Целесообразно использовать определение ХОМБ для контроля течения заболевания у отдельного пациента с учетом его индивидуальных особенностей.

5. Правильная интерпретация клинико-рентгенологических проявлений МЭД позволяет избежать необоснованных лечебных мероприятий, а разработанный алгоритм оказания медицинской помощи детям с МЭД — оптимизировать тактику лечения с учетом тяжести течения МЭД и наличия или отсутствия осложнений.

6. Оперативное лечение, выполненное в случаях различных вариантов нарушений развития оссификации головок бедренных костей при отсутствии признаков асептического некроза, не приводит к существенному улучшению течения МЭД. Обоснованным показанием к оперативному лечению у детей с МЭД являются первичные и вторичные деформации скелета на фоне МЭД.

ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ

1. У детей первых лет жизни до появления ядер окостенения головок бедренных костей, клинико-рентгенологическое исследование не позволяет достоверно дифференцировать МЭД и ВДТБС без наблюдения за дальнейшим развитием оссификации головок бедренных костей. К группе риска по МЭД следует отнести детей с задержкой появления ядер окостенения головок бедренных костей, а также пациентов с осложненным семейным анамнезом (верифицированная МЭД у других членов семьи), наблюдение за которой позволит верифицировать диагноз МЭД в доклиническом периоде.

2. В случаях сочетания ВДТБС с деформациями и аномалиями развития стоп или другими клиническими признаками, встречающимися при рМЭД, требуется динамическое наблюдение и рентгенологическое обследование других суставов в течение периода роста ч ребенка с целью исключения рМЭД.

3. У детей с клиникой артрозо-артрита и/или выявленными двусторонними рентгенологическими признаками нарушения энхондральной оссификации симметричных эпифизов (неоднородность структуры, фрагментация, уменьшение размера, уплощение и пр.) при установлении диагноза МЭД необходимо исключить эндокринную патологию (консультация эндокринолога, биохимическое исследование крови (гормоны щитовидной железы, соматотропный гормон и пр.) и скелетные дисплазии, проявляющиеся сходными с МЭД рентгенологическими изменениями пораженных суставов (рентгенологическое обследование позвоночника, кистей и др. суставов).

4. Пациентам с установленным диагнозом МЭД целесообразно биохимическое исследование уровня ХОМБ в плазме крови с целью контроля течения заболевания и выявления пациентов с возможной мутацией гена COMP (предельно низкие уровни ХОМБ могут свидетельствовать о мутации в гене COMP или задержки роста матрикса; повышение показателя ХОМБ - об активном дистрофическом процессе хрящевого матрикса или об активном репаративном процессе с ремоделированием хрящевого матрикса). При интерпретации результатов биохимического исследования необходимо учитывать данные клинического и инструментальных методов исследования (рентген, МРТ и пр.).

5. Дети с бессимптомным течением МЭД представляют собой группу риска по развитию AHL БК на фоне МЭД и нуждаются в соблюдении ортопедического режима (ограничение весовой нагрузки на тазобедренные суставы, занятия лечебной гимнастикой и пр.) и диспансерном наблюдении. В случае появления артралгической клинической картины

146 необходимо рентгенологическое исследование тазобедренных суставов в динамике или выполнение МРТ или КТ тазобедренных суставов с целью исключения АНГБК на фоне МЭД,

6. Дети с умеренными проявлениями МЭД относятся к группе риска по развитию коксартроза в старшем возрасте и нуждаются в диспансерном наблюдение у ортопеда, а также в рекомендациях при выборе профессии (избегать весовой нагрузки на тазобедренные и коленные суставы), занятиях спортом и физической активности в повседневной жизни.

7. Для оптимизации тактики обследования и оказания медицинской помощи пациентам из группы риска и детям с установленным диагнозом МЭД рекомендуется использовать разработанные алгоритмы исследования и лечения с учетом характера жалоб и клинических признаков заболевания.

Список литературы диссертационного исследования кандидат медицинских наук Емельянова, Екатерина Александровна, 2010 год

1. База данных OMIM NCBI интернет-адрес www.ncbi.nlm.nili.gov.

2. База данных SW1SSPR0T интернет-адрес http://cn.expasy.org.

3. Бахтеева Н.Х., Краснов А.Ф., Норкин H.A., Винокуров В.А. Профилактика развития коскартроза у детей и подростков с патологией тазобедренного сустава. Монография. Саратов: изд-во» Новый ветер», 2005.-205 с.

4. Брюханов A.B., Васильев А.Ю. Магнитно-резонансная томография в остеологии.-М.: ОАО «Издательство «Медицина», 2006.-200 е., ил.

5. Волков М.В., Меерсон Е.М., Нечволодова О.Л., Самойлова Л.И., Юкина Г.П. Наследственные системные заболевания скелета. АМН СССР — М.: Медицина, 1982, 320 е., ил.

6. Габуния Р.К, Зубовский Г.А. Клиническая рентгенрадиодиагностика (руководство в пяти томах). Т. 4: Радионуклеидная диагностика. Компьютерная томография/Под ред. Г.А. Зедгенидзе/АМН СССР. М.: Медицина, 1985, 386 е., ил.

7. Галанц С. Медико-биологическая статистика. Из-во «Практика». М. 1999, 459с.

8. Косова H.A. Клинико-рентгенологические изменения крупных суставов пр дисплазиях скелета, М: Издательский дом ВИДАР-М, 2006, 176.

9. Маркс В.О. Ортопедическая диагностика (руководство-справочник). Мн. «Наука и техника», 1978; 512 с.

10. Меерсон Е.М., Нечволодова О.Л., Юкина Г.П., Брускина В.Я., Ильина В.К., Лазько И.Е. «Эпифизарные дисплазпи (клинико-генеалогпческие данные)» Докл. МОИП, сер. «Общая биология», 1978; 99-101.

11. Меженина E.H., Крисюк А.П., Только H.H., Яковлев И.С. Эпифизарная и спондилоэпифизарная дисплазия и ее лечение. Ортопедия травматология и протезирование 1981; 12:1-5.

12. Соколовский A.M., Соколовский O.A. «Применение тройной остеотомии костей таза при множественной эпифизарной дисплазии бедра» Здравоохранение 1999; 5:54-55.

13. Тарасов В. И. Комплексное лечение остеохондропатии тазобедренного сустава у детей. Диссертация на соискание ученой степени кандидата медицинских наук. Москва 1987.

14. Чеченова Ф.В. Эпифизарная дисплазия головок бедер — дисплазия Мейера. Автореферат канд. дисс. Москва 2009.

15. Amir D., Mogle P., Weinberg H. Multiple epiphyseal dysplasia in one family. A further review of seven generations. J Bone Joint Surg 1985; 67B:809-813.

16. Andersen P.E. Prevalence of lethal osteochondrodysplasias in Denmark. Am J Med Genet 1989; 32:484-489.

17. Bachman K., Norman A. P. Hereditary peripheral dysostosis (3 cases). Proc. Roy. Soc. Med. 1967; 60:21-22.

18. Bajuifer S., Letts M. Multiple epiphyseal dysplasia in children: Beware of overtreatment! J can chir 2005; 48 (2): 106-109.

19. Barrie H„ Carter C., Sutcliffe J. Multiple epiphysial dysplasia. Br Med J. 1958; 2(5089): 133-137.

20. Beighton P., McKusick V.A. McKusicks heritable disorders of connective tissue. St. Louis: Mosby. 1993; p xxv, 748.

21. Belluoccio D., Schenker Т., Baici A., Trueb B. Characterization of human matrilin-3 (MATN3). Genomics 1998; 53:391-394.

22. Berg P.K. Dysplasia epiphysialis multiplex: a case report and review of the literature. Am J Roentgenol Radium Ther Nucl Med. 1966; 97(l):31-38.

23. Bonafé L., Ballhausen D., Superti-Furga A. Multiple Epiphyseal Dysplasia, Recessive EDM4, rMED., 2006; www.geneclinics.org.

24. Blumbach K, Niehoff A., Paulsson M., Zaucke F. Ablation of collagen IX and COMP disrupts epiphyseal cartilage architecture. Matrix Biol. 2008; 27(4):306-318.

25. Brescia V., Tampoia M. Biological variation of Cartilage Oligomeric Matrix Protein (COMP): a proposal to interpret laboratory serial testing. Clin Chim Acta. 2007; 380(1 -2):248-249.

26. Briggs M.D., Rasmussen I.M., Weber J.L., Yuen J., Reinker K., Garber A.P., Rimoin D.L., Cohn D.H. Genetic linkage of mild pseudoachondroplasia (PSACH) to markers in the pericentromeric region of chromosome 19. Genomics 1993; 18:656-660.

27. Briggs M.D., Chapman K.L. Pseudoachondroplasia and multiple epiphyseal dysplasia: Mutation review, molecular interactions, and genotype to phenotype correlations. Hum Mutat. 2002; 19:465^178.

28. Briggs M.D., Wright M.J., Mortier G.R. Multiple Epiphyseal Dysplasia, Dominant Includes: Multiple Epiphyseal Dysplasia 1 (EDM1); Multiple Epiphyseal Dysplasia 2 (EDM2); Multiple

29. Epiphyseal Dysplasia 3 (EDM3); Multiple Epiphyseal Dysplasia 5 (EDM5); Multiple Epiphyseal Dysplasia, C0L9A1 Related. 2007; www.geneclinics.org.

30. Cadle R.G., Dawson T., Hall B.D. The prevalence of genetic disorders, birth defects and syndromes in central and eastern Kentucky. .1 Ky Med Assoc 1996; 94:237-241.

31. Caffey J. Pediatric X-ray Diagnosis. Chicago, 111: Yearbook Medical Publishers Inc; 1978:13721375.

32. Cameron J.M., Gardiner T.B. Atypical familial osteochondrodystrophy. Br J Radiol 1963; 36:135139.

33. Castriota-Scanderbeg A., Dallapiccola B. Abnormal Skeletal Phenotypes: From Simple Signs to Complex Diagnoses. Springer, 2005; 962.

34. Chapman K.L., Mortier G.R., Chapman K., Loughlin J., Grant M.E., Briggs M.D. Mutations in the region encoding the von Willebrand factor A domain of matrilin-3 are associated with multiple epiphyseal dysplasia. Nat Genet 2001; 28:393-396.

35. Chen T.L., Posey K.L., Hecht J.T., Vertel B.M. COMP mutations: domain-dependent relationship between abnormal chondrocyte trafficking and clinical PSACH and MED phenotypes. J Cell Biochem. 2008; 103(3):778-787.

36. Christensen W.R., Lin R.K., Berghout J. Dysplasia epiphysalis multiplex, Am J Roentgenol Radium Ther Nucl Med. 1955; 74(6):1059-1067.

37. Cilliers H.J., Beighton P. Beukes familial hip dysplasia: an autosomal dominant entity Am J Med Genet. 1990; 36(4):386-390.

38. Dahners L.E., Francisco W.D., Halleran W.J. Findings at arthrotomy in a case of double layered patellae associated with multiple epiphyseal dysplasia. J Pediatr Orthop 1982; 2:67-70.

39. Delot E., Brodie S.G., King L.M., Wilcox W.R., Cohn D.H. Physiological and pathological secretion of cartilage oligomeric matrix protein by cells in culture. J Biol Chem 1998; 273:2669226697.

40. Diamond L.S. A family study of spondyloepiphyseal dysplasia. J Bone Joint Surg 1970; 52B:1587-1594.

41. DiCesare P.E., Morgelin M., Mann K., Paulsson M. Cartilage oligomeric matrix protein and thrombospondin 1. Purification from articular cartilagc, electron microscopic structure, and chondrocyte binding. Eur J Biochem 1994(a); 223: 927-937.

42. DiCesare P.E., Hauser N., Lehman D., Pasumarti S., Paulsson M. Cartilage oligomeric matrix protein (COMP) is an abundant component of tendon. FEBS Lett 1994(6); 354:237-240.

43. Elsbach L. Bilateral hereditary micro-epiphysial dysplasia of the hips. J Bone Joint Surg Br. 1959; 41-B: 514-523.

44. Eyre D.R., IVeis M.A., Wu J.J. Articular cartilage collagen: an irreplaceable framework? Eur Cell Mater. 2006; 12:57-63.

45. Fairbank H.A.T. Generalized Diseases of the Skeleton. Proceedings of the Royal Society of Medicine (Clinical Section) 1935; 28(1):611.

46. Fairbank H.A.T. Dysplasia epiphyseal multiplex. Proc R Soc Med Lond 1946; 39:315-317.

47. Fair bank H.A.T. Dysplasia epiphysial multiplex. Br J Surg 1947; 34:225-232.

48. Fairbank H.A.T. An Atlas of General Affections of the Skeleton. Edinburgh and London, Livingstone, 1951; 411 p.

49. Felman A.H. Multiple epiphyseal dysplasia. Three cases with unusual vertebral abnormalities.Radiology. 1969; 93(1): 119-125.

50. Feng H., Danfelter M., Stromqvist B., Heinegard D. Extracellular matrix in disc degeneration. J Bone Joint Surg Am. 2006; 88(2):25-29.

51. Ferguson H.L., Deere M., Evans R., Rotta J., Hall J.G., Hecht J.T. Mosaicism in pseudoachondroplasia. Am J Med Genet 1997; 70:287-291.

52. Forslind K., Eberhardt K., Jonsson A., Saxne T. Increased serum concentrations of cartilage oligomeric matrix protein. A prognostic marker in early rheumatoid arthritis. Br J Rheumatol. 1992; 31(9):593-598.

53. Fresquet M., Jackson G.C., Loughlin J., Briggs M.D. Novel mutations in exon 2 of MATN3 affect residues within the alpha-helices of the A-domain and can result in the intracellular retention of mutant matrilin-3. Hum Mutat. 2008; 29(2):330.

54. Goetsch E. Multiple enchondral dysostoses Fortschr Geb Rontgenstr Nuklearmed. 1953; 79(4):472-476.

55. Goldman A.B. Collagen disease, epiphyseal dysplasias, and related conditions. In: Resnick D, ed. Diagnosis of bone and joint disorders. Philadelphia, Pa: Saunders, 2002; 442W429.

56. Haga N., Nakamura K., Takikawa K., Manabe N., Ikegawa S„ Kimizuka M. Stature and severity in multiple epiphyseal dysplasia J Pediatr Orthop. 1998; 18(3):394-397.

57. Hall J. G., DorstJ.P., Rotta J., McKusick V.A. Gonadal mosaicism in pseudoachondroplasia. Am J Med Genet 1987; 28:143-151.

58. Harel L., Kornreich L., Ashkenazi S., Rachmel A., Karmazyn B., Amir J. Meyer dysplasia in the differential diagnosis of hip disease in young children. Arch Pediatr Adolesc Med. 1999; 153(9):942-945.

59. Hecht J.T., Francomano C.A., Briggs M.D., Deere M., Conner B., Horton W.A., Warman M, Cohn D.H., Blanton S.H. Linkage of typical pseudoachondroplasia to chromosome 19. Genomics 1993; 18:661 -666.

60. Hecht J.T., Montufar-Solis D., Decker G., Lawler J., Daniels K., Duke P.J. Retention of cartilage oligomeric matrix protein (COMP) and cell death in redifferentiated pseudoachondroplasia chondrocytes. Matrix Biol 1998(a); 17:625-633.

61. Hecht J.T., Deere M., Putnam E., Cole W., Vertel B., Chen H., Lawler J. Characterization of cartilage oligomeric matrix protein (COMP) in human normal and pseudoachondroplasia musculoskeletal tissues. Matrix Biol 1998(6); 17:269-278.

62. Hecht J.T., Hayes E., Haynes R., Cole W.G. COMP mutations, chondrocyte function and cartilage matrix. Matrix Biol. 2005; 23(8):525-33.

63. Hefti F., Brunner R., Jundt G., Hasler C. C. Pediatric Orthopedics in Practice Springer, 2007; 78Ip.

64. Hesse B., Kohler G. Does it always have to be Perthes' disease? What is epiphyseal dysplasia? Clin Orthop Relat Res. 2003; 414:219-227.

65. Hirsch I.S. Generalized osteochondrodystrophy, J. Bone Joint Surg. 1937; 19:297.

66. Hodkinson H.M. Double patellae in multiple epiphyseal dysplasia. J Bone Joint Surg Br 1962; 44:569-572.

67. Hoefnagel D., Sycamore L.K., Russell S.W., Bucknall W.E. Hereditary multiple epiphysial dysplasia. Ann Hum Genet. 1967; 30(3):201-210.

68. Holden P., Keene D.R., Lunstrum G.P., Bachinger H.P. Horton W.A. Secretion of cartilage oligomeric matrix protein is affected by the signal peptide. J Biol Chem. 2005; 280( 17): 17172-17179.

69. Hulvey J.T., Keats T. Multiple epiphyseal dysplasia. A contribution to the problem of spinal involvement. Am J Roentgenol Radium Ther Nucl Med. 1969; 106(1): 170-177.

70. Ingram R.R. The shoulder in multiple epiphyseal dysplasia. J Bone Joint Surg 1991; 73B:277-279.

71. Ingram R.R. Early diagnosis of multiple epiphyseal dysplasia J Pediatr Orthop. 1992; 12(2):241-244.

72. International Working Group on Constitutional Diseases of Bone. International nomenclature and classification of the osteochondrodysplasias, 1997. Am J Med Genet. 1998; 79:376-382.

73. Jacobs P.A. Dysplasia epiphysialis multiplex. Clin Orthop Relat Res. 1968; 58:117-128.

74. Jakobsen I. B.; Wyeld T. G.; Hansen D. P.; Zankl A. Medical Information Visualisation -BioMedical Visualisation, 2007. MediVis 2007. International Conference (4-6 July 2007); Page(s):43 47.

75. Juberg R.C., Holt J.F. Inheritance of multiple epiphyseal dysplasia, tarda Am J Hum Genet. 1968; 20(6):549-263.

76. Kaufman E.E., Coventry M.B. Multiple epiphysial dysplasia in a mother and son. Proc Staff Meet Mayo Clin. 1963; Mar 13; 38:115-124.

77. Kaufmann H.J. Classification of the skeletal dysplasias and the radiologic approach to their differentiation. Clin. Orthop 1976; 114: 12-17.

78. Kere J. Overview of the SLC26 family and associated diseases. Novartis Found Symp. 2006; 273:2-11; discussion 11 -18, 261 -264.

79. Khermosh O., Wientroub S. Dysplasia epiphysealis capitis femoris. Meyer's dysplasia J Bone Joint

80. Surg Br. 1991; 73(4):621-625.

81. Kleerekoper Q.y Hecht J.T., Putkey J.A. Disease-causing Mutations in Cartilage Oligomeric Matrix Protein Cause an Unstructured Ca2+ Binding Domain. J. Biol. Chem. 2002; 277:1058110589.

82. Kim H.J., Lee Y.H., Kim C.K. Biomarkers of muscle and cartilage damage and inflammation during a 200 km run. Eur J Appl Physiol. 2007; 99(4):443-447.

83. Kohler G., Hesse B. Epiphyseal dysplasia—symptoms and differential diagnostic aspects. Z Orthop Hire Grenzgeb. 2004; 142(4):397-402.

84. Kozlowski K, Bartkowiak K. Dysplasia epiphysealis multiplex. Report of a case. Radiol Diagn (Berl) 1965; 6(3):361-367.

85. Kozlowski K, Lipska E. Hereditary dysplasia epiphysealis multiplex Clin Radiol. 1967; 18(3):330-336.lOS.Kwee T.C., Beemer F.A., Beek F.J., Nievelstein R.A. Knee radiography in the diagnosis of skeletal dysplasias. Pediatr Radiol. 2006;36(1):8-15.

86. Lachman R.S., Krakow D., Cohn D.H., Rimoin D.L. MED, COMP, multilayered and NETN: an overview of multiple epiphyseal dysplasia. Pediatr Radiol. 2005; 35(2): 116-123.

87. Leeds N.E. Epiphysial dysplasia multiplex Am J Roentgenol Radium Ther Nucl Med. 1960; 84:506-510.

88. Lohiniva J., Paassilta P., Seppanen U., Vierimaa O., Kivirikko S., Ala-Kokko L. Splicing mutations in the COL3 domain of collagen IX cause multiple epiphyseal dysplasia. Am J Med Genet 2000; 90:216-222.

89. Mabuchi A., Nakamura S., Takatori Y., Ikegawa S. Familial osteoarthritis of the hip joint associated with acetabular dysplasia maps to chromosome 13q. Am J Hum Genet. 2006; 79(1):163-168.

90. Mackenzie W.G., Bassett G.S., Mandell G.A., Scott C. J. Avascular necrosis of the hip in multiple epiphyseal dysplasia. J Pediatr Orthop 1989; 9(6):666-671.

91. Mandell G.A., MacKenzie W.G., Scott C.J., Harcke H.T., Wills J.S., Bassett G.S. Identification of avascular necrosis in the dysplastic proximal femoral epiphysis. Skeletal Radiol. 1989; 18 (4): 273281.

92. Ul.Mansoor I.A. Dysplasia epiphysealis multiplex. Clin Orthop Relat Res 1970; 72:287-292.

93. Maroteaux P, Lamy M. Les formes pseudoachondroplasiques des dysplasies spondylo-epiphysaires. Presse Med 1959; 67:383-386.

94. Maroteaux P. Spondyloepiphyseal dysplasias and metatropic dwarfism. In: Birth Defects: Original Article Series 1969; 5:35^11.

95. Maroteaux P., Stanescu R, Stanescu V., Fontaine G. The mild form of pseudoachondroplasia. Identity of the morphological and biochemical alterations of growth cartilage with those of typical pseudoachondroplasia. Eur J Pediatr 1980; 133:227-231.

96. Maudsley R.H. Dysplasia epiphysialis multiplex; a report of fourteen cases in three families. J Bone Joint Surg Br. 1955; 37-B(2):228-240.

97. MaynardJ.A., Cooper R.R., Ponseti I.V. A unique rough surfaced endoplasmic reticulum inclusion in pseudoachondroplasia. Lab Invest 1972; 26:40-44.

98. McKeandJ., RottaJ., Hecht J.T. Natural history study of pseudoachondroplasia. Am J Med Genet. 1996; 63:406-410.

99. Merritt T.M., Alcorn J.L., Haynes R., Hecht J.T. Expression of mutant cartilage oligomeric matrix protein in human chondrocytes induces the pseudoachondroplasia phenotype. J Orthop Res. 2006; 24(4):700-707.

100. Meyer J. Dysplasia epiphysealis capitis femoris. Acta Orthop Scand 1964; 34: 183-197.

101. Miller M. Review of orthopaedics. 2nd ed.Philadelphia: W. B. Saunders Company 1996; 510 p.

102. Miura H., Nogiichi Y, Mitsuyasu H., Nagamine R. Urabe K., Matsuda S., Iwamoto Y. Clinical features of multiple epiphyseal dysplasia expressed in the knee. Clin Orthop Relat Res. 2000; (380): 184-190.

103. Morgelin M., Heinegard D., Engel J., Paulsson M. Electron microscopy of native cartilage oligomeric matrix protein purified from the Swarm rat chondrosarcoma reveals a five-armed structure. J Biol Chem 1992; 267:6137-6141.

104. Mortier G.R., Chapman K., Leroy J.L., Briggs M.D. Clinical and radiographic features of multiple epiphyseal dysplasia not linked to the COMP or type IX collagen genes. Eur J Hum Genet 2001; 9:606-612.

105. Mostert A.K. Bilateral hereditary micro-epiphyseal dysplasia Clinical and genetic analysis of a Dutch family. Thesis University of Utrecht, with summary in Dutch. 2003.

106. Mount D.B., Romero M.F. The SLC26 gene family of multifunctional anion exchangers. Pflugers Arch. 2004; 447(5):710-721.

107. Muller W. Die erbliche multiple Storung der Epiphysenverknocherung als typisches Krankheitsbild. Fortschr. Rontgenstr. 1939; 59: 65.

108. Murphy M.C., Shine I.B., Stevens D.B. Multiple epiphyseal dysplasia. Report of a pedigree J Bone Joint Surg Am. 1973; 55(4):814-820.

109. Paassilta P., Lohiniva J., Anmtnen S., Bonaventure J., Le Merrer M., Pai L., Ala-Kokko L. COL9A3: a third locus for multiple epiphyseal dysplasia. Am J Hum Genet 1999a; 64:1036-1044.

110. Paulsson M., Piecha D., Segat D., Smyth N., Wagener R. The matrilins: a growing family of A-domain-containing proteins. Biochem Soc Trans 1999; 27:824-826.

111. Pavone V., Costarella L., Privitera V., Sessa G. Bilateral Total Hip Arthroplasty in Subjects with Multiple Epiphyseal Dysplasia. J Arthroplasty. 2009; 24 (6):868-872.

112. Posey K.L., Hecht J.T. The role of cartilage oligomeric matrix protein (COMP) in skeletal disease. Curr Drug Targets. 2008; 9(10):869-877.

113. Raimann A., de la Fuente M., Raimann A. Femoral head dysplasia and its relationship to femoral head necrosis (Perthes' disease) Z Orthop Ihre Grenzgeb. 1994; 132(2): 140-156.

114. Reginato A.M., Olsen B.R. Review The role of structural genes in the pathogenesis of osteoarthritic Disorders Arthritis Res 2002; 4:337-345.

115. Rennell C., Steinbach H.L. Epiphyseal dysostosis without dwarfism. Am J Roentgenol Radium TherNucl Med. 1970; 108(3):481-487.

116. Ribbing S. Studien über hereditäre, multiple Epiphysenstörungen, Acta Radiol. 1937; 34:1-107.

117. Rosenberg K., Olsson H., Morgelin M., Heinegard D. Cartilage oligomeric matrix protein shows high affinity zinc-dependent interaction with triple helical collagen. J Biol Chem 1998; 273:2039720403.

118. Rossi A., Superi-Furga A. Mutations in the diastrophic dysplasia sulfate transporter (DTDST) gene (SLC26A2): 22 novel mutations, mutation review, associated skeletal phenotypes, and diagnostic relevance. Hum Mutat 2001; 18:82.

119. Rowe S.M., Chung J. Y., Moon E. S., Yoon T. R, Jung S.T., Kim S.S. Dysplasia epiphysealis capitis femoris: Meyer dysplasia Journal of pediatric orthopedics 2005; 25(1): 18-21.

120. Rubenstein J.D., Christakis M.S. Fracture of Double-layered Patella in Multiple Epiphyseal DysplasiaRadiology 2006; 239:911-913.

121. Sebik A., Sebik F., Kutluay E., Kuyurtar F., Ademoglu Y. The orthopaedic aspects of multiple epiphyseal dysplasia. Int Orthop. 1998; 22(6):417-421.

122. Segat D., Frie C., Nitsche P.D., Klatt A.R, Piecha D„ Korpos E., Deak F„ Wagener R., Paulsson M., Smyth N. Expression of matrilin-1, -2 and -3 in developing mouse limbs and heart. Matrix Biol 2000; 19:649-655.

123. Sheffield E.G. Double-layered patella in multiple epiphyseal dysplasia: a valuable clue in the diagnosis. J Pediatr Orthop 1998; 18:123-128.

124. ShephardE. Multiple epiphysial dysplasia: J Bone Joint Surg Br. 1956; 38-B(2):458-467.

125. Silverman F.N. A differential diagnosis of achondroplasia. Radiol Clin North Am 1968; 6(2):223-237.

126. Singleton E. B., Daeschner C. W., Teng, C. T. Peripheral dysostosis. Am. J. oentgen. 1960; 84: 499-505.

127. Smith R.K., Zunino L., Webbon P.M., Heinegard D. The distribution of cartilage oligomeric matrix protein (COMP) in tendon and its variation with tendon site, age and load. Matrix Biol 1997; 16:255-271.

128. Song H.R., Lee K.S., Li Q.W., Koo S.K., Jung S.C. Identification of cartilage oligomeric matrix protein (COMP) gene mutations in patients with pseudoachondroplasia and multiple epiphyseal dysplasia. J Hum Genet. 2003; 48(5):222-225.

129. Spada A., Algranati R. La dysplasia poliepifisaria. Minerva Med. 1964; Jul 4; 55:2134-2139.

130. Spayde E.C., Joshi A.P., Wilcox W.R., Briggs M., Cohn D.H. Olsen B.R. Exon skipping mutation in the COL9A2 gene in a family with multiple epiphyseal dysplasia. Matrix Biol 2000; 19:121128.

131. Sponer P., Karpas K., CenekJ. Surgical treatment of multiple epiphyseal dysplasia in the hip joints in childhood-short-term results. Acta Chir Orthop Traumatol Cech. 2003; 70(4):243-247.

132. Spranger J. W. The Epiphyseal Dysplasia. Clinical orthopaedics and related research. 1976; 114, 46-60.

133. Spranger J. W. Brill P.W., Poznanski A.K. Bone Dysplasias. An Atlas of Genetic Disorders of Skeletal Developmen, Second edition, Oxford, 2002; 613 p.

134. Stoll C„ Dott B„ Roth M.P., Alembik Y. Birth prevalence rates of skeletal dysplasias. Clin Genet 1989; 35:88-92.

135. Superti-Furga A., Unger S. and the Nosology Group of the International Skeletal Dysplasia Society. Nosology and Classification of Genetic Skeletal Disorders: 2006 Revision. American Journal of Medical Genetics. 2007; I43A:1—18.

136. Takahashi M., Matsui Y., Goto T., Nishivnira G., Ikegawa S., Ohashi II., Yasui N. Intrafamilial phenotypic diversity in multiple epiphyseal dysplasia associated with a COL9A2 mutation (EDM2). Clin Rheumatol. 2006; 25(4):591-595.

137. Thiemann H. Juvenile EpiphysenStörungen, idiopathische Erkrankung der Epiphysenknorpel der Fingerphalangen, Fortsch. Röntgenstr. 1909; 14:79.

138. Tiller G. E., Hamig V.L. X-Linked Spondyloepiphyseal Dysplasia Tarda 2006; www. geneclinics.org.

139. Treble N.J., Jensen F.O., Bankier A., Gogers J.G., Cole W.G. Development of the hip in multiple epiphyseal dysplasia. Natural history and susceptibility to premature osteoarthritis. J Bone Joint Surg 1990; 72B: 1061-1064.

140. Trinchi E., Vangelista D. On 2 cases of multiple familial epiphyseal dystrophy Fracastoro. 1968; 61(3):246-262.

141. Unger S.L., King L.M., Sobetzko D., Superti-Furga A., Cohn D.H. A multiplcity of loci for multiple epiphyseal dysplasia. Am J Hum Genet 2000; 67: 371

142. Unger S., Bonafe L., Superti-Furga A. Multiple epiphyseal dysplasia: clinical and radiographic features, differential diagnosis and molecular basis Best Pract Res Clin Rheumatol. 2008; 22(1): 1932.

143. Urakami T., Manki A., Inoue T., Oda M., Tanaka H., Morishima T. Clinical significance of decreased serum concentration of cartilage oligomeric matrix protein in systemic juvenile idiopathic arthritis. J Rheumatol. 2006; 33(5):996-1000.

144. Van MourikJ., Weerdenburg H. Radiographic anthropometry in patients with multiple epiphyseal dysplasia American Journal of Roentgenology 1997; 169: 1105-1108.

145. Van Mourik J.B., Hamel B.C., Mariman E.C. A large family with multiple epiphyseal dysplasia linked to COL9A2 gene. Am J Med Genet 1998(a); 77:234-240.

146. Van Mourik J.B., Buma P., Wilcox W.R. Electron microscopical study in multiple epiphyseal dysplasia type II. Ultrastruct Pathol 1998(6); 22:249-251.

147. Villarreal T., Carnevale A., Mayen D.G., Takenaga R., del Castillo V Anthropometric studies in five children and their mother with a severe form multiple epiphyseal dysplasia. Am. J. Med. Genet. 1992;42:415-419.

148. Vincent-Delorme C., Maroteaux P. Isolated bilateral dysplasia of the hip in children Arch Pediatr. 1995; 2(1.2): 1137-1143.

149. Vizkelety T., Szijj E. Familial occurrcnce of dysostosis enchondralis Z Orthop Ihre Grenzgeb. 1964; 99(2):133-146.

150. Wagener R., Ehlen H.W., Ko Y.P., Kobbe B., Mann H.H., Sengle G., Paulsson M. The matrilins--adaptor proteins in the extracellular matrix. FEBS Lett. 2005; 579(15):3323-3329.

151. Weinstein S. L., Turek S. L., Buckwalter J. A. Turek's Orthopaedics: Principles and Their Application 2005; Edition 6, Lippincott Williams & Wilkins 761 p.

152. Williams F.M., Andrew T., Saxne T., Heinegard D., Spector T.D., MacGregor A.J. The heritable determinants of cartilage oligomeric matrix protein. Arthritis Rheum. 2006; 54(7):2147-2151.

153. Wordsworth P., Ogilvie D., Priestley L. Smith R., Wynne-Davies R., Sykes B. Structural and segregation analysis of the type II collagen gene (COL2A1) in some heritable chondrodysplasias. J Med Genet 1988; 25:521-527.

154. Wynne-Davies R., Hall C. M., Apley A. G.: Atlas of Skeletal Dysplasias. Edinburgh: Churchill Livingstone (pub.) 1985(6). 576 p.

155. Wynne-Davies R., Hall C.M., Young ID. Pseudoachondroplasia: clinical diagnosis at different ages and comparison of autosomal dominant and recessive types. A review of 32 patients (26 kindreds). J Med Genet 1986; 23:425-434/

156. Yochum T.R., Sprowl C.G., Bariy M.S. Double patella syndrome with a form of multiple epiphyseal dysplasia. J Manipulative Physiol Ther. 1995; 18(6):407-410.

157. Young I.D., Moore J.R. Severe pseudoachondroplasia with parental consanguinity. J Med Genet 1985;22:150-153.

158. Zhang Y., Wang Z.K., Luo J.M., Kanbe K., Chen O. Multiple functions of the von Willebrand Factor A domain in matrilins: secretion, assembly, and proteolysis. J Orthop Surg. 2008; 3:21.

159. Zhou L.O. X-ray diagnosis of multiple epiphyseal dysplasia (a report of 3 cases from the same family) Zhonghua Fang She Xue Za Zhi. 1989; 23(l):35-37.163