Минорная субпопуляция гамма/дельта Т-клеток у пациентов старших возрастных групп тема диссертации и автореферата по ВАК РФ 14.00.53, кандидат биологических наук Левашова, Татьяна Вячеславовна

• Левашова, Татьяна Вячеславовна
• кандидат биологических наук
• 2008

Оглавление диссертации кандидат биологических наук Левашова, Татьяна Вячеславовна

Введение.

Глава 1. Роль уб Т-клеток в иммунитете. Литературный обзор.

1.1 .Развитие yS Т-клеток в тимусе и их тканевая локализация.

1.2 Функция у8 Т-клеток в барьерных тканях.

1.2.1 у5 Т-клетки желудочно-кишечного тракта

1.2.2. у5 Т-клетки дыхательного тракта.

1.2.3. Эпидермальные у5 Т-клетки.

1.3. уб Т-клетки человека

1.3.1. уб Т-клетки при различных нарушениях иммунитета.

1.3.2. Антигенраспознаюзие свойства TCRy5.

1.3.3. Антигенпрезентирующие свойства уб Т-клеток

Глава 2. Объекты и методы исследования

2.1. Характеристика обследованных групп пациентов.

2.2. Методы исследования

Глава 3. Показатели иммунитета у пациентов старших возрастных групп.

3.1 Возрастные изменения на фоне полиморбидности структуры и численности субпопуляционного состава лимфоцитов.

3.2 Связь появления двойных негативных Т-клеток с хроническими воспалительными заболеваниями

Глава 4. Фенотипическая характеристика двойных негативных Т-клеток в периферической крови.

Глава 5. уб Т-клетки у пациентов старших возрастных групп с заболеваниями ЖКТ.

5.1 Изменения субпопуляционного состава лимфоцитов и количества уб Т-клеток у пациентов старших возрастных групп с дисбактериозом

5.2 Изменения субпопуляционного состава лимфоцитов и количества у5 Т-клеток у пациентов старших возрастных групп с геликобактерной инфекцией.

Обсуждение.

Выводы.

Введение диссертации (часть автореферата) на тему «Минорная субпопуляция гамма/дельта Т-клеток у пациентов старших возрастных групп»

Актуальность темы

Возрастные изменения в иммунной системе человека проявляются в течение всей его жизни. Они инициируются возрастной инволюцией тимуса и ведут к длительному процессу формирования функциональной недостаточности и снижению численности периферических Т-лимфоцитов. Эти события приводят в старости к развитию иммунодефицитных состояний (ИДС) и, как следствие, к повышению риска возникновения злокачественных новообразований, аутоиммунных процессов и ослаблению резистентности к инфекциям [10, 11,9].

На фоне старческих ИДС длительно персистирующая инфекция, увеличивает частоту воспалительных процессов и хронического течения заболеваний, что приводит к формированию полиморбидности, характерной для этого возраста.

При хроническом инфицировании происходит привлечение в очаги воспаления разнообразных клеток: дендритных, тучных, нейтрофилов, моноцитов. В экспериментальных исследованиях последних лет указывается, что в первую линию защиты организма могут быть вовлечены также и гамма/дельта Т-клетки (у5 Т-клетки) [80, 84].

Изучение у5 Т-клеток все больше привлекает внимание исследователей. В системах in vitro изучаются уникальные свойства этих клеток, связанные с их способностью участвовать в защите эпителиальных тканей, которые первыми отвечают на экзогенную атаку, и воспринимать антигенный сигнал патогена в очагах воспаления.

Согласно современным научным гипотезам, активированные антигеном уб Т-клетки приобретают способность к миграции и хомингу в региональные лимфоузлы, где, подобно дендритным клеткам, могут представлять антиген Ти В-лимфоцитам [80]. В связи с этим увеличение в кровотоке уб Т-клеток может быть отражением активации воспалительной иммунной реакции на патоген.

Однако изучение уб Т-клеток человека сталкивается с определенными трудностями. Количество этих клеток невелико в кровотоке, основная их масса содержится в эпителиальных тканях, что затрудняет выделение достаточного количества клеток этой субпопуляции для иммунологических исследований. Еще одна проблема, с которой сталкиваются исследователи, это отсутствие in vivo моделей, на которых можно было бы изучать процесс взаимодействия у8 Т-клеток человека с патогенами. Поэтому до сих пор многие представления о роли уб Т-клеток во врожденном и адаптивном иммунитете существовали на стадии научных гипотез.

Вместе с тем, тема изучения роли у8 Т-клеток у человека становится особенно актуальной, так как при старении развиваются хронические воспалительные процессы инфекционного генеза.

Лишь немногие публикации касаются выявления у8 Т-клеток при заболеваниях человека [53, 12, 7]. Отсутствуют сведения о появлении у 8 Т-клеток у человека при старении.

В крови долгожителей были выявлены Т-клетки с необычным для здорового человека фенотипом CD3+CD4"CD8", количество которых превышало норму. Эти клетки были обозначены авторами как двойные негативные Т-клетки (ДНТ), а их отсутствие на фоне вторичного старческого ИДС было расценено как риск летального исхода [6]. Было высказано предположение, что ДНТ могут относиться к минорной субпопуляции уб Т-клеток, описанных в литературе [2].

Связь у8 Т-клеток с инфекциями, поражающими слизистые, делает перспективными исследования этих клеток при хронических воспалительных заболеваниях желудочно-кишечного тракта (ЖКТ) у человека. Однако исследования такого плана в научной литературе практически отсутствуют.

Ученые, занимающиеся уб Т-клетками, рассматривают возможность использования их у человека в качестве лечебной вакцины [80, 101]. С нашей точки зрения, изучение у8 Т-клеток при старении дает возможность также использовать их для диагностики хронических воспалительных заболеваний инфекционного генеза, в частности, заболеваний ЖКТ, и оценки адаптивных возможностей организма в старости.

Цель исследования: определение типа Т-клеточного рецептора на двойных негативных Т-клетках (ДНТ) и причин увеличения их численности в периферической крови пациентов старших возрастных групп.

Задачи исследования:

1. Выявить особенности возрастных изменений в структуре субпопуляционного состава лимфоцитов периферической крови, в том числе ДНТ клеток, у пациентов старших возрастных групп на фоне полиморбидности.

2. Установить связь между увеличением численности ДНТ клеток, иммунным воспалением и видом патологии у пациентов старших возрастных групп на фоне полиморбидности.

3. Подобрать комбинации моноклональных антител (МкАТ), с помощью которых методом проточной цитометрии можно сравнить ДНТ клетки с субпопуляцией у8 Т-клеток.

4. Выявить изменения в структуре субпопуляционного состава лимфоцитов и численности у8 Т-клеток у пациентов с нарушениями нормальной микрофлоры кишечника.

5. Определить изменения в структуре субпопуляционного состава лимфоцитов и численности у8 Т-клеток у пациентов с заболеваниями желудка и/или двенадцатиперстной кишки, ассоциированными с геликобактерной инфекцией.

Научная новизна

Впервые у лиц старше 60-ти лет в периферической крови выявлены ДНТ клетки в количестве, превышающем норму, и с помощью разработанной комбинации (CD4+CD8)FITC/TCRy5PE/CD3PC5 показана их идентичность минорной субпопуляции Т-клеток с фенотипом CD3 CD4"CD8"TCRy6 (у5 Т-клетки).

Впервые показано, что увеличение у 5 Т-клеток (или ДНТ) в периферической крови человека может быть маркером воспалительных заболеваний ЖКТ, обусловленных нарушением нормальной микрофлоры кишечника или Helicobacter pylori (H.pylori).

Впервые получены данные, что дисбактериоз 1 -й и 2-й степени, причиной которого является снижение количества лакто- и бифидобактерий, может расцениваться как фактор риска развития вторичных иммунодефицитных состояний.

Практическая значимость

Разработанная комбинация МкАТ (CD4+CD8)FITC/TCRy5PE/CD3PC5, установившая идентичность ДНТ с минорной субпопуляцией у8 Т-клеток, дает возможность ориентировочно выявлять у5 Т-клетки (как ДНТ) с помощью комбинации (CD4+CD8)FITC/CD3PE при первичном анализе в любой клинической иммунологической лаборатории, имеющей минимальный стандартный набор МкАТ.

Обнаружение при первичном иммунологическом обследовании в периферической крови увеличенного в два и более раза количества ДНТ клеток может быть свидетельством хронических заболеваний, связанных с повреждением слизистых патогенными или условно-патогенными, микроорганизмами и может быть рекомендовано в качестве дополнительной диагностики для данной группы заболеваний.

Выявление в периферической крови у5 Т-клеток и антител к H.pylori может быть использовано в качестве дополнительных маркеров хронических воспалительных заболеваний желудка и/или двенадцатиперстной кишки и в лабораторной диагностике бессимптомных форм этих заболеваний в старших возрастных группах.

Основные положения, выносимые на защиту

1. На фоне полиморбидности у пациентов старших возрастных групп в периферической крови появляются ДНТ с фенотипом CD3+CD4"CD8\

2. Увеличение численности ДНТ связано с иммунным воспалением при хронических заболеваниях ЖКТ и дыхательной системы, одним из этиологических факторов которых является повреждение слизистых патогенными или условно-патогенными микроорганизмами.

3. С помощью комбинации МкАТ CD(4+8)FITC/TCRy5PE/CD3PC5 установлена идентичность CD3+CD4"CD8" ДНТ клеток и минорной субпопуляции Т-клеток с фенотипом CD3+CD4"CD8"TCRy5+ (у5 Т-клетки).

4. Заболевания ЖКТ, обусловленные нарушением нормальной микрофлоры кишечника и геликобактерной инфекцией, сопровождаются иммунным воспалением, которое выражено в увеличении у8 Т-клеток и Т-хелперов и не зависит от возраста.

Внедрение результатов работы

Разработанная усовершенствованная медицинская технология «Схема иммунологического обследования пациентов старших возрастных групп» (Авторы: Мирошниченко И.В., Столпникова В.Н., Левашова Т.В., Карпенко О.М.) применяется в иммунологическом обследовании и иммуномониторинге пациентов клиники Российского геронтологического научно-клинического центра (РГНКЦ).

Определение уб Т-клеток включено в анализ иммунного статуса и выполняется всем пациентам старших возрастных групп в клинике РГНКЦ.

Апробация работы

Апробация диссертации проведена на Ученом Совете ФГУ Российского геронтологического научно-клинического центра (РГНКЦ) Росздрава 27 мая 2008 года. Материалы диссертации были представлены на Всероссийской конференции молодых исследователей «Физиология и медицина» (Санкт-Петербург, апрель 2005 года), на II, IV и V Всероссийской научно-практической конференции «Общество, государство и медицина для пожилых» (Москва, сентябрь 2006 года, май 2007 года, июнь 2008 года), на IX и X Всероссийской медико-биологической конференции молодых исследователей «Человек и его здоровье» (Санкт-Петербург, апрель 2006 и 2007 года), на I Национальном конгрессе терапевтов (Москва, ноябрь 2006 года), на XI Международной научно-практической конференции «Пожилой больной. Качество жизни» (Москва, октябрь 2007 года), на II Международном молодежном медицинском конгрессе «Санкт-Петербургские научные чтения-2007» (Санкт-Петербург, декабрь 2007 года).

Публикации

По теме диссертации опубликовано 19 научных работ, в том числе 4 работы в журналах, рекомендованных ВАК.

Объем и структура диссертации

Диссертация изложена на 99 страницах печатного текста и состоит из введения, обзора литературы, главы «Объекты и методы исследования», 3 глав собственных исследований, обсуждения полученных результатов, выводов,

Заключение диссертации по теме «Геронтология и гериатрия», Левашова, Татьяна Вячеславовна

Выводы

1. У лиц старше 60 лет на фоне полиморбидности прослеживалась тенденция к снижению средних показателей иммунограммы за счет увеличения с возрастом процента лиц с низкими показателями и снижения процента лиц с показателями, превышающими норму. Впервые показано, что на фоне этих изменений в периферической крови, независимо от возраста, появляются двойные негативные Т-клетки (ДНТ) с фенотипом CD3+CD4"CD8".

2. Увеличение численности ДНТ в периферической крови ассоциировалось с хроническими заболеваниями желудочно-кишечного и дыхательного трактов, одним из этиологическим факторов которых может быть иммунное воспаление на инфекционный агент. Признаки иммунного воспаления были подтверждены увеличением у этих же пациентов численности основных субпопуляций с фенотипами CD3+CD4+(T-x) и/или CD3+CD8+(T-4/k).

3. С помощью впервые разработанной комбинации МкАТ (CD4+CD8)FITC/TCRySPE/CD3PC5 была установлена идентичность ДНТ клеток и минорной субпопуляции Т-клеток с фенотипом CD3+CD4"CD8~TCRyS+ (уб Т-клетки).

4. Увеличение уб Т-клеток при третьей степени дисбактериоза кишечника было связано с появлением условно-патогенной микрофлоры и сопровождалось увеличением Т-хелперов, как маркеров иммунного воспаления. При дисбактериозе первой и второй степени на фоне дефицита лакто- и бифидобактерий показатели иммунитета были снижены.

5. При заболеваниях желудка и двенадцатиперстной кишки увеличение уб Т-клеток было обусловлено геликобактерной инфекцией, при этом иммунное воспаление характеризовалось увеличением количества Т-хелперов, В-клеток и антител к Helicobacter pylori; ответная реакция на геликобактерную инфекцию снижалась с возрастом.

6. Выявление у8 Т-клеток может быть использовано в качестве дополнительной диагностики хронических заболеваний, связанных с воспалительными инфекционными процессами слизистых, и для характеристики иммунного ответа при хронических воспалительных заболеваниях ЖКТ у пациентов старших возрастных групп.

7. Для ориентировочного определения у 5 Т-клеток при первичном иммунологическом исследовании может быть использована комбинация (CD4+CD8)FITC/CD3PE, составленная из стандартного набора МкАТ, обычно имеющихся в распоряжении большинства клинических иммунологических лабораторий.

Практические рекомендации

С помощью разработанной комбинации МкАТ

CD4+CD8)FITC/TCRySPE/CD3PC5 установлена идентичность ДНТ и минорной субпопуляцией у8 Т-клеток периферической крови, в связи с этим рекомендуется выявлять у8 Т-клетки (как ДНТ) с помощью комбинации (CD4+CD8)FITC/CD3PE при первичном анализе в любой клинической иммунологической лаборатории, имеющей минимальный стандартный набор МкАТ.

Если при первичном иммунологическом обследовании в периферической крови отмечено увеличение количества ДНТ клеток выше нормы (5%), это может быть показателем воспалительных заболеваний, связанных с повреждением слизистых патогенными или условно-патогенными микроорганизмами. Этот показатель может быть рекомендован в качестве дополнительной диагностики для данной группы заболеваний.

Выявление в периферической крови у8 Т-клеток и антител к H.pylori может быть рекомендовано к использованию в качестве дополнительных маркеров хронических воспалительных заболеваний желудка и/или двенадцатиперстной кишки и в лабораторной диагностике бессимптомных форм этих заболеваний в старших возрастных группах.

90 '

Список литературы диссертационного исследования кандидат биологических наук Левашова, Татьяна Вячеславовна, 2008 год

1. Дегтярева И.И. Клиническая гастроэнтерология: Руководство для врачей.-М.: Медицинское информационное агенство.-2004.-616с.

2. Дранник Г.Н. Клиническая иммунология и аллергология.-М.:000 «Медицинское информационное агенство», 2003.-604с.:ил.

3. Реброва О.Ю. Статистический анализ медицинских данных. Применение пакета прикладных программ STATISTIKA.-M.: МедиаСфера.-2006.-312 с.

4. Ройт А., Бростофф Д., Мейл Д. Иммунология.-М:Мир.-2000.-592 с.

5. Симонова А.В. Фенотип лимфоцитов крови при воспалительных заболеваниях человека.-М.: Издательство «ИНТО».-2001.-228 с.

6. Столпникова В.Н., Кочергина Н.И., Карпенко О.М., Мирошниченко И.В. Количественные изменения показателей иммунитета у до л гожителей//ЖМЭИ. -2006. -№ 5.-С.50-53.

7. Трофимова И.Б., Задионченко Е.В. уб Т-клетки и их распространение в организме//Вестник дерматологии и венерологии.-2005.-№3.-С. 16-20.

8. Хаитов P.M., Пинегин Б.В. Иммунная система желудочно-кишечного тракта: особенности строения и функционирования в норме и патологии/Иммунология.-1997.-№5 .-С.4-7.

9. Ярилин А.А. Возрастные изменения тимуса и Т-лимфоцитов//Иммунология.-2003.-№2.-С. 117-128.

10. Ярилин А.А. Основы иммунологии: Учебник.-М. Медицина.-1999.-608с.:ил.

11. Ярилин А.А. Старение иммунной системы и тимуса//Клиническая геронтология.-2003.-№3.-С.8-17.

12. Aljurf М., Ezzat A., Musa О. М. Emerging role of уб T-cells in health and disease//Bliid Reviews.-2002.-№ 16.-P.203-206.

13. Allison J.P. Gamma delta T-cell development//Curr. Opin. Immunol.-1993.-№5.-P24-246.

14. Allison J.P. Havran W.L. The immunobiology of T cells with invariant yS antigen receptor//Annu. Rev. Immunol.-1991.-№9.-P.679-705.

15. Altincicek B. et al. Cutting edge: human gamma delta T cells are activated by intermediates of the 2-C-methyl-D-erythritol 4-phosphote pathway of isoprenoid biosynthesis//J. Immunol.-2001.-№166.-P.3655-3658.

16. Asarnow D.M., Cado D., Raulet D.H. Selection is not required to produce invariant T cell receptor y-gene junctional sequences//Nature.-1993.-№362.-P.158-160.

17. Belmant C. et al. 3-Formyl-l-butyl pyrophosphate A novel mycobacterial metabolite-activating human gammadelta T cells//J. Biol. Chem.-1999.-№274.-P.32079-32084.

18. Bluestone J.A. et al. Repertoire development and ligand specificity of mutine TCR gamma delta cells//Immunol. Rev.-1991.-№120.-P.5-33.

19. Boismenu R. Function of intestinal gamma-delta T cells//Immunol. Res.-2000.-№21.-P.123-127.

20. Boismenu R., Feng I., Chand J.C.C. et al. Chemokine expression by intraepitelial yS T-cells: Implications for the recruitment of inflammatory cells to damaged epitelia//J. Immunol.-1997.-№158.-P. 1533-1540.

21. Boismenu R., Harvan W.L., Modulastion of epithelial cell growth by intraepithelial уб T-cells//Science.-1994.-№266.-P.1253-1255.

22. Boismenu R., Hobbs M.V., Boulier S. et al. Mollecular and cellular biology of dendritic and epidermal T-cells//Semin. Immunol.-1996.-№8.-P.323-331.

23. Brandes M et al. Flexible migration program regulates gamma delta T-cell involvement in humoral immunity//Blood.-2003.-№102.-P.3693-3701.

24. Brandes M., Willimann K., Moser B. Professional antigen-presentation function by human уб T cells//Science.-2005.-№309.-P.264-268.

25. Brauchle M. et al. Keratinocyte growth factor is highly overexpressed in inflammatory bowel disease//Am. J. Pathol.-1996.-№149.-P.521-529.

26. Brenner M.B. et al. Identification of putative second T-cell receptor//Nature.-1986.-№22.-P.145-149.

27. Bukovsky J.F., Morita C.T., Berner M.B. Recognition and destruction of virus-infected cells by human gamma-delta T-cells//J. Immunol.-1994.-№ 153.-P.5133-5140.

28. Bukowski J.F., Morita C.T., Brenner M.B. Human y8 T cells recognize alkylamines derived from microbes, edible plants, and tea: implication for innate immunity//Immunity.-1999.-№l 1.-P.57-65.

29. Caccamo N., Dieli F., Wesch D., Jomaa H., Eberl M. Sex-specific phenotypical and functional differences in peripheral human V gamma9/V delta 2 T cells//J. Leuk. Biol.-2006.-№79.-P.-663-666.

30. Cela M.E., Holladay M.S., Rooney C.M., Richardson S. et al. y8 T lumphocyte regeneration after T lymphocyte-depleted bone marrow transplantation from mismatched family members or matched unrelated donors//Born Marrow Transplant.-1996.-№17.-P.243-247.

31. Chen Y., Chou K., Fuchs E. et al. Protection og the intestinal mucosa by intraepithelial уб T cells//Proc. Natl. Acad. Sci. USA.-2002.-№99.-P.14338-14343.

32. Chomorat P., Kjeldsen-Kragh J. et al. Different cytokine production profiles of gamma-delta T cell clones: Relation to inflammatory arthritis//Eur. J. Immunol.-1994.-P.2087-2091.

33. Cipriani В., Knowles H., Chen L et al. Involvement of classical and novel protein kinase С isoforms in the response of human Vgamma9 Vdelta2 T cells to phosphate antigens//J. Immunol.-2002.-№169.-P.5761-5770.

34. Davis M.M., Bjorkman P.J. T cell antigen genes and T cell recognition//Nature.-1988.-№334.-P.395-402.

35. De Rosa S.C. et al. Ontogeny of gamma delta T cells in humans//J. Immunol.-2004.-№172.-P.1637-1645.

36. Denning S.M., Haynes B.G. Differentiation of human T cell//Clin. Lab. Med.-1988.-№8.-P.l-14.

37. Dupuy P., Heslan M., Fraitag S., Hercend T. et al. T-cell receptor 78 bearing lymphocytes in normal and inflammatory human skin//J. Invest. Dermatol.-1990.-№94.-P.764-768.

38. Duval M., Yotnda P., Bensussan A. et al. Potential antileukemic effect of 78 T-cells in acute lymfoblastic leukemia//Leukemia.-1995.-№9.-P.863-868.

39. Eberl M., Hintz M., Reichenberg A. et al. Microbial isoprenoid biosynthesis and human gammadelta T cell activation//FEBS Lett.-2003.-№544.-P.4-10.

40. Ensslin A.S., Formby B. Comparison of cytolytic and proliferative activities of human 78 and a(3 T cells from peripheral blood against various human tumor cell lines//J. Natl. Cancer Inst.-1991.-№83.-P.1564-1569.

41. Falini В., Flenghi L., Pileri S. et al. Distribution of T cells bearing different forms of the T cell receptor 78 in normal and pathological human tissues. J. Immunol.-1989.-143.-P.2480-2488.

42. Ferrick D.A., Schrenzel M.D., Mulvania N., et al. Differential prodaction of interferon gamma and interleukin-4 in response to Thl- and Th2-stimulation patogens by gamma-delta T cells in vivo//Nature.-1995.-№373.-P.255-257.

43. Finch P.W., Pricolo V., Wu A., Finkelstein S.D. Increased expression of keratinocyte growth factor messenger RNA associated with inflammatory bowel disease//Gastroenterology.-1996.-№l 10.-P.441-451.

44. Fournie J.J., Bonneville M. Stimulation of 78 T cells by phoshoantigens//Res. Immunol.-1996.-№ 147.-P.33 8-346.

45. Groh V., Steinle A., Bauer S., Spies T. Recognition of stress-induced MHC molecules by intestinal epithelial 78 T cells//Science.-1998.-№279.-P.1737-1740.

46. Guy-Grand D., Cerf-Bensussan N., Malissen B. et al. Two gut intraepithelial CD8+ lymphocyte populations with different T cell receptors: a role for gut epithelium in T cell differentiation//!. Exp. Med.-1991.-№173.-P.471-481.

47. Haas W., Pereira P., Tonegawa S. Gamma/delta cells//Annu. Rev. Immunol.-1993.-№11.-P.637-685.

48. Halary F., Peyrat M.A., Champagne E. et al. Control of self-reactive cytotoxic T-lymphocytes expressing yS T-cell receptors by natural killer unhibitoryreceptors//Eur. J. Immunol.-1997.-№27.-P.2812-2821.

49. Havran W.L., Allison J.P. Thy-1+ dendritic epidermal cells of adult mice arise from fetal thymic precursors//Nature.-1990.-№344.-P.68-70.

50. Hayday A., Theodoridis E., Ramsburg E., Shires J. Intraepithelial lymphocytes: exploring the Third Way in immunology//Nat. Immunol.-2001.-№2.-P.997-1003.

51. Hayday A.C. et al. Structure, organization, and somatic rearrangement of T cell gamma genes//Cell.-1985 .-№40.-P.259-269.

52. Hayday A.C. y5 cells: a right time and a right place for a conserved third way of protection//Annu. Rev. Immunol.-2000.-№18.-P.975-1026.

53. Heiling J.S., Tonegawa S. Diversity of murine gamma genes and expression in fetal and adult T lymphocytes//Nature.-1986.-№322.-P.836-840.

54. Hintz M et al. Identification of (E)-4-hydroxy-3-methyl-but-2-enyl pyrophosphate as major activator for human gammadelta T cells in Escherichia coli//FEBS Lett.-2001 .-№509.-Р.317-322.

55. Hoffmann J.C., et al. Role of T lymphocytes in rat 2,4,6-trinitrobenzene sulphonic acid (TNBS) induced colitis: increased mortality after yS T cell depletion and no effect of a(3 T cell depletion//Gut.-2001.-№48.-P.489-495.

56. Holtmeier W., Pfander M., Hennemann A., Zollner T.M. et al. The TCR5 receptoire in normal human skin is restricted and distinct from TCR5 repertoire in the peripheral blood//J. Invest. Dermatol.-2001.-№116.-P.275-280.

57. Ikuta К. et al. A development switch in thymic lymphocyte maturation potential occurs at the level of hematopoietic stem cells//Cell.-1990.-№62.-P.863-874.

58. Inagaki-Ohara K. et al. Mucosal T cells bearing TCRy8 play a protective role in intestinal inflammation//! Immunol.-2004.-№173.-P. 1390-1398.

59. Itohara S. et al. Homing of a y8 thymocyte subset with homogeneous T-cell receptors to mucosal epithelia//Nature.-1990.-№343.-P.754-757.

60. Itohara S. et al. T cell receptor 5 gene mutant mice: independent generation of ар T cells and programmed rearrangements of уб TCR genes//Cell.-1993.-№72.-P.33 7-348.

61. Jameson J. et al. A role for skin gamma delta T cells in wound repair//Science.-2002.-№296.-P.747-749.

62. Jomaa H. et al. Vgamma9/Vdelta2 T cell activation induced by bacterial low molecular mass compounds depends on the 1-deoxy-D-xylulose 5-phosphate pathway of isoprenoid biosynthesis//FEMS Immunol. Med. Microbiol.-1999.-№25.-P.371-378.

63. Kawaguchi M. et al. Cytolytic activity of intestinal intraepithelial lymphocytes in germ-free mice is strain depend and determined by T cells expressing y5 T-cell antigen receptor//Proc. Natl. Acad. Sci. USA.-1993.-№90.-P.8591-8594.

64. Kawaguchi-Miyashita M, et al. An accessory role of TCRy5+ cells in the exacerbation of inflammatory bowel disease in TCRa mutant mice//Eur. J. Immunol.-2001.-ЖЗ1 .-P.980-988.

65. King D.P. et al. Protective response to pulmonary injury requires y8 T lymphocytes//! Immunol.-1999.-№162.-P.5033-5036.

66. Kock A., Schwarts T. et al. Human keratinocytes are a source for tumor necrosis factor alfa: evidence for synthesis and release upon stimulation with endotoxin or ultraviolet light//J. Exp. Immunol.-1995.-№104.-P.318-322.

67. Komano H. et al. Homeostatic regulation of intestinal epithelia by intraepithelial gamma delta T cells//Proc. Natl. Acad. Sci. USA.-1995.-№92.-P.6147-6151.

68. Korman A., Marusic-Galesic S., Spencer D., Krausbeek A., Raulet D.N. Predominant variable region gene usage by уб T cell receptor-bearing cells in the adult thymus//J. Exp. Med.-1988.-№186.-P.1021-1040.

69. Kozbor D., Trinchieri G., Monos D.S., et al. Human TCR- yS+, CD8+ T lymphocytes recognized tetanus toxoid in МНС-restricted fashion//J. Exp. Med.-1989.-№ 169.-P. 1847-1851.

70. Lefrancois L.} Puddington L. Extrathymic intestinal T-cell development: virtual reality?//Immunol. Today.-1995.-№ 16.-P. 16-21.

71. Lundqvist C., Baranov V., Teglund S. et al. Cutokine profile and ultrostructure of intraepithelial y5 cells in chronically inflamed human gingival suggest a cytotoxic effector function//J. Immunol.-1994.-№153.-P.2302-2312.

72. Maeurer M.J., et al. Human intestinal Vdeltal+ lymphocytes recognize tumor cells of epidthelial origin//J. Exp. Med.-1996.-№183.-P.1681-1696.

73. Мак T.W., Ferrick D.A. The gamma delta T-cell bridge: linking innate and acquired immunity//Nat. Med.-1998.-№4.-P.764-765.

74. Matsue H., Crus P.D., Takashima A. Profiles of cytokine mRNA expressed by dendritic epidermal T-cells in mice//J. Invest. Dermatol.-1993.-№23.-P. 17151718.

75. Moingeon P., et al. A unique T-cell receptor complex expressed on human fetal lymphocytes displaying natural-killer-like activity//Nature.-1986.-№323.-P.638-640.

76. Mombaerts P., Mizoguchi E., Grusby M. et al. Spontaneous development of inflammatory bowel disease in T cell receptor mutant mice//Cell.-1993.-№75.-P.275-282.

77. Morita C.T. et al. Direct presentation of nonpeptide prenyl pyrophosphate antigens to human gamma delta T cells//Immunity.-1995.-№3.-P.495-507.

78. Moser В., Brandes M. Gamma/delta T-cells: an alternative type of professional APC//Trends. Immunol.-2006.-№27.-P.l 12-118.

79. Moser В., Eberl M. уб T cells: novel initiators of adaptive immunity//Immunol. Rev.-2007.-№215.-P.89-102.

80. Moser В., Loetcher P. Lymphocyte traffic control by chemokines//Nat. Immunol.-2001 .-№2.-P. 123-128.

81. Moser В.,Wolf M., Walz A., Loeysher P. Chemokines: multiple levels of leukocyte migration control//Trends. Immunol.-2004.-№25.-P.75-84.

82. Mysorekar I.U., Lorenz R.G., Gordon J.I., A gnotobiotic transgenic mouse model for studying interaction between smoll intestinal entcrocytes and intraepithelial lymphocytes//J. Biol. Chem.-2002.-№277.-P.37811-37819.

83. Nanno M., Shiohara Т., Yamamoto H., Kawakami K., Ishikawa H. 78 T cells: firefighters or fire boosters in the front lines of inflammatory responses//Immunol. Rev.-2007.-№215.-P. 103-113.

84. O'Brien R.L., Roak C.L., Jin N. et al. 78 T-cell receptor: function correlation//Immunol. Rev.-2007.-№215.-P.77-88.

85. Pereira P., Gerber D., Huang S.Y., Tonegawa S. Ontogenic development and tissue distribution of V7I-expressing 78 T lymphocytes in normal mice//J. Exp. Med.-1995.-№182.-P. 1921-1930.

86. Pereira P., Hermitte V., Lembezat M.P. et al. Developmentally regulated and lineage-specific rearrangement of T cell receptor V aloha/delta gene segments//Eur. J. Immunol.-2000.-№30.-P. 1988-1977.

87. Pierce G.F. et al. Stimulation of all epithelial elements during skin regeneration by keratinocyte growth factor//J. Exp. Med.-1994.-№179.-P.831-840.

88. Raulet D. et al. Control of 78 T cell development//Immunol. Rev.-1991.-№120.-P.l 85-204.

89. Raulet D.H. The structure, function, and molecular genetics of the 78 T cell receptor//Annu. Rev. Immunol.-1989.-P. 175-207.

90. Rocha В., Vassalli P., Guy-Grand D. Thymic and extrathymic origins of gut intraepithelial lymphocyte populations in mice//J. Exp. Med.-1994.-№180,-P.681-686.

91. Rock E.P., Sibbald P.R., Davis M.M., Chien Y.H. CDR3 length in anyigen-specific immune receptor//J. Exp. Med.-1994.-№179.-P.323-328.

92. Salgado G.C., Nakamura К. et al. Function CD40L is expressed on Langerhans cells//J. Leukoc. Biol.-1999.-№l 13.-P. 1021-1025.

93. Sicard H., Fournie J.J. Metabolic routes as targets for immunological discrimination of host and parasite//Infect. Immunol.-2000.-№68.-P.4375-4377.

94. Soderstrom K., et al. High expression of Vy8 is a shared feture of human yS T cells in the epithelium of the gut and in the inflamed synovial tissue//J. Immunol.-1994.-№ 152.-P.6017-6027.

95. Staiano-Coico L. et al. Human keratinocyte growth factor effects in a porcine model of epidermal wound healing//J. Exp. Med.-1993.-№l78.-P.S65-878.

96. Takagaki S., DeCloux A., Bonneville M., Tonegawa S. Diversity of gamma delta T-cell receptors on murine intestinal intru-epithelial lymphocytes//Nature.-1989.-№339.-P.712-714.

97. Takagaki Y., Nakanishi N., Ishida I., Kanagawa O., Tonegawa S. T-cell receptor-y and -8 genes preferentially utilized by adult thymocytes for the surface expression//J. Immunol.-1989.-№142.-P.2112-2121.

98. Thedrez A., Sabourin C., Gertner J. et al. Self/non-self discrimination by human y8 T cells: simple solutions for a complex issue?//Immi aol. Rev.-2007.-№215.-P. 123-135.

99. Tigelaar R.E., Lewis J.M. Immunobiology of mouse dendritic epidermal T cells: a decade later, some answers, but still more questions//! Invest. Dermatol.-1995.-№ 105 .-P.43 S-49S.

100. Tonegawa S., et al. Diversity, development, and probable function of y8 T cell//Cold Spring Harb Symp Quant Biol.-1989.-№54.-P.31-44.

101. Tsuchiya Т., et al. Role of cells in the inflammatory response of experimental colitis mice//J. Immunol.-2003.-№171.-P.5507-5513.

102. Uezu K. et al. Accumulation of уб T cells in the lungs and their regulatory roles in Thl response and host defense against pulmanory infection Cryptococcus neoformansllL Immunol.-2004.-№172.-P7629-7634.

103. Ulich T.R. et al. Keratinocyte growth factor is a growth factor for mammary epithelium in vivo. The mammary epithelium of lactating rats is resistant to the proliferative action of keratinocyte growth factor//Am. J. Pathol.-1994.-№144.-P.862-868.

104. Ulich T.R. et al. Keratinocyte growth factor is a growth factor lor type II pneumocytes in vivo//J. Clin. Invest.-1994.-№93.-P.1298-1306.

105. Viney J.L., MacDonald T.T., Kilshaw P.J. T-cell receptor expression in intestinal intraepithelial lymphocyte subpopulations of normal and athymic mice//Immunology.-1989.-№66.-P.583-587.

106. Xiong N., Raulet D.N. Development and selection of y8 T cells//Immunol.Rev.-2007.-№215.-P.15-31.

107. Zhang Y. et al. The role of short homology repeats and TdT in generation of the invariant y5 antigen receptor repertoire in the fetal thymus//; mmunity.-1995.-№3.-P.439-447.