Мигрень и факторы наследственной тромбофилии у детей (патогенетические подходы к терапии) тема диссертации и автореферата по ВАК РФ 14.01.11, кандидат наук Тадтаева, Зара Григорьевна

• Тадтаева, Зара Григорьевна
• кандидат наук
• 2013

Оглавление диссертации кандидат наук Тадтаева, Зара Григорьевна

ОГЛАВЛЕНИЕ

СПИСОК ИСПОЛЬЗУЕМЫХ СОКРАЩЕНИЙ

ВВЕДЕНИЕ

ГЛАВА 1. ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ

1.1. Эпидемиология и классификация мигрени

1.2. Теории патогенеза мигрени

1.3. Роль генетических факторов при мигрени

1.4. Роль нарушений системы гемостаза при мигрени

1.5. Молекулярная генетика тромбофилических состояний

1.6. Гипергомоцистеинемия при мигрени

ГЛАВА 2. МАТЕРИАЛЫ И МЕТОДЫ ИССЛЕДОВАНИЯ

2.1. Общая характеристика пациентов, включенных в исследование

2.2. Методы исследования

2.3. Лабораторные исследования

2.4. Методики генетического исследования маркеров тромбо-филии и исследование системы гемостаза у детей

2.4.1. Метод выделения ДНК для ПЦР анализа

2.4.2. Детекция С 677/Т полиморфизма гена МТГФР

2.5. Метод определения уровня гомоцистеина плазмы крови

2.6. Морфологическая оценка повышения внутрисосудистой активации тромбоцитов (ВАТ)

2.7. Статистический анализ полученных данных

ГЛАВА 3. ПОЛИМОРФИЗМ ГЕНОВ СИСТЕМЫ ГЕМОСТАЗА

ПРИ МИГРЕНИ И СКРИНИНГОВАЯ ОЦЕНКА СИСТЕМЫ

ГЕМОСТАЗА

3.1. Клиническая характеристика обследованных больных

3.2. Распределение встречаемости полиморфизма генов компонентов системы гемостаза при мигрени и показатели системы гемостаза крови у детей

3.3. Сравнительный анализ распределения частот генотипов факторов тромбофилии при мигрени с аурой и без ауры

3.4. Изучение ассоциаций полиморфизма генов при мигрени

3.5. Клинические особенности мигрени на фоне факторов наследственной тромбофилии

3.6. Показатели плазменно - тромбоцитарного звена гемостаза

при мигрени

ГЛАВА 4. МИГРЕНЬ С АУРОЙ: ПОЛИМОРФИЗМ ГЕНОВ СИСТЕМЫ ГЕМОСТАЗА И ВЗАИМОСВЯЗЬ С ФЕНОТИПИЧЕСКИМИ ПРОЯВЛЕНИЯМИ В СИСТЕМЕ СВЕРТЫВАНИЯ КРОВИ И АКТИВАЦИИ ТРОМБОЦИТОВ

4.1. Клиническая характеристика больных с мигренью с аурой

4.2. Полиморфизм генов важнейших компонентов системы гемостаза при мигрени с аурой

4.3. Ассоциации полиморфизма генов при мигрени с аурой

4.4. Клинические особенности мигрени с аурой на фоне наследственной тромбофилии

4.5. Показатели плазменно-тромбоцитарного звена гемостаза у

больных мигренью с аурой

ГЛАВА 5. ОСОБЕННОСТИ РАСПРЕ ДЕЛЕНИЯ ПОЛИМОРФИЗМА ГЕНОВ СИСТЕМЫ ГЕМОСТАЗА ПРИ МИГРЕНИ БЕЗ

АУРЫ

5.1. Клиническая характеристика больных при мигрени без ауры

5.2. Распределение полиморфизма генов компонентов системы гемостаза при мигрени без ауры

5.3. Ассоциация полиморфизма генов при мигрени без ауры

5.4. Клинические особенности головной боли при мигрени без

ауры на фоне генетических факторов тромбофилии

ГЛАВА 6. ПОЛИМОРФИЗМ ГЕНОВ, СВЯЗАННЫХ С СИСТЕМОЙ ГЕМОСТАЗА ПРИ ОСТРЫХ НАРУШЕНИЯХ МОЗГОВОГО КРОВООБРАЩЕНИЯ У ДЕТЕЙ

6.1. Клиническая характеристика обследованных больных

6.2. Полиморфизм генов компонентов системы гемостаза при инсультах у детей

6.3. Анализ «ассоциаций» полиморфизма генов системы гемостаза при инсультах

6.4. Признаки наследственной тромбофилии при болезни моя-

моя

6.5. Показатели плазменно-коагуляционного гемостаза при

ОНМК

ГЛАВА 7. ОСОБЕННОСТИ СИСТЕМЫ ГЕМОСТАЗА И ПОЛИМОРФИЗМ ГЕНОВ У ДЕТЕЙ С ВЕРОЯТНОЙ МИГРЕНЬЮ

7.1. Клиническая характеристика больных

7.2. Распределение полиморфизма генов компонентов системы гемостаза у больных с вероятной мигренью

7.3. Клинические особенности вероятной мигрени, ассоциированной с факторами наследственной тромбофилии

7.4. Ассоциации полиморфизмов генов при вероятной мигрени

7.5. Отдельные компоненты системы гемостаза при вероятной

мигрени

ГЛАВА 8. ГИПЕРГОМОЦИСТЕИНЕМИЯ ПРИ МИГРЕНИ

У ДЕТЕЙ

8.1. Гипергомоцистеинемия при мигрени с аурой и без ауры

8.2. Гипергомоцистеинемия при инсульте у детей

ОБСУЖДЕНИЕ РЕЗУЛЬТАТОВ

ВЫВОДЫ

ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ

СПИСОК ЛИТЕРАТУРЫ

ПРИЛОЖЕНИЕ

СПИСОК ИСПОЛЬЗУЕМЫХ СОКРАЩЕНИЙ

АПТВ -активированное парциальное тромбопластиновое время

АТ III -антитромбин III

ВАТ -внутрисосудистая активация тромбоцитов

ВАШ -визуально-аналоговая шкала

ВМ -вероятная мигрень

ГБ -головная боль

ГИ -геморрагический инсульт

ГЦ -гомоцистеин

ГГЦ -гипергомоцистеинемия

ГЭБ -гематоэнцефалический барьер

ДНК -дезоксирибонуклеиновая кислота

ИИ -ишемический инсульт

кг -контрольная группа

кт -компьютерная томография

м -мигрень

МА -мигрень с аурой

мДНК -митохондриальная ДНК

ВМ -вероятная мигрень

МбА - мигрень без ауры

МРТ -магнитно-резонансная томография

МТГФР -метилентетрагидрофолатредуктаза

нт -наследственная тромбофилия

нмк -нарушение мозгового кровообращения

онмк -острое нарушение мозгового кровообращения

пнмк -преходящее нарушение мозгового кровообращения

ПС -протеин С

ПЦР -полимеразно-цепная реакция

го -протеин Б

РАПС -резистентность к активированному протеину С

РНК -рибонуклеиновая кислота

ТС -тромбофилическое состояние

УЗДГ -ультразвуковая допплерография

ФГМ -фамильная гемиплегическая мигрень

ЦВЗ -цереброваскулярные заболевания

ЦНС -центральная нервная система

ЧВ -частота встречаемости

ЭЭГ -электроэнцефалография

фУ -фактор V Лейдена

FGB -ген бета-субъединицы фибриногена

F2 -ген протромбина

F5 -ген фактора V свертывания крови

Gp -гликопротеин

GP3A -ген субъединицы Illa интегрина тромбоцитов

HIS -международное общество головной боли

НРА -тромбоцитарный антиген человека

MTHFR -ген метилентетрагидрофолатредуктазы

NO -оксид азота

PAI1 -ген ингибитора активатора плазминогена типа

PLA2 -А2 аллель в гене тромбоцитарного рецептора глико-протеина Ilb-IIIa

Введение диссертации (часть автореферата) на тему «Мигрень и факторы наследственной тромбофилии у детей (патогенетические подходы к терапии)»

ВВЕДЕНИЕ

Актуальность проблемы

«Борьба с головной болью и, в частности, с мигренью, как наиболее распространенной формой болевого синдрома, до настоящего времени продолжает оставаться одной из актуальных и чрезвычайно трудных проблем биологии и медицины» (Амелин A.B., Игнатов Ю.Д., Скоромец A.A., 2001). По данным мировой статистики, 75-80% людей хотя бы раз в жизни перенесли один приступ мигрени. Согласно эпидемиологическим исследованиям мигрень диагностируется у 3 - 5% детей и 10-15% подростков (Sillanpaa М., 1991, 1993). Частота мигрени у детей с возрастом увеличивается от 1% в возрасте до 6 лет и до 4,5% среди детей 10-12 лет (Густов A.B., Вшивкина Г.А., 2003). Приступы интенсивной мигренозной головной боли значительно влияют на работоспособность и школьную успеваемость ребенка, приводя к значительному снижению качества его жизни. Это диктует необходимость дальнейшего исследования факторов, способствующих возникновению заболевания, идентификация которых позволила бы влиять на его диагностику и профилактику.

Ведущая роль в этиологии мигрени отводится генетическим факторам (Табеева Г.Р., Васильев С.А. с соавт., 2007; Russell М.В., Olesen J., 1996; Soragna D., Vettori A. et. al., 2003; Van den Maagdenberg A.M, Haan J., 2007; de Vries В., Frants R.R., 2009). К настоящему времени наиболее изученной является моногенная форма мигрени - семейная гемиплегическая мигрень, наследуемая по аутосомно-доминантному типу с выраженной пенетрантностью (Tietjen G.E., 2007, Schürks М. et. al., 2009). Большинство случаев мигрени представляют собой мультифакторные заболевания с определенной генетической предрасположенностью (Амелин A.B., 2001; Merikangas К., 1994; Slager S.L., Schaid DJ., 2001; Lea R.A. et. al., 2004; Kaunisto M.A. et. al., 2006; Gardner K.L., 2006; van den Maagdenberg A.M., 2007). Предполагается, что в их развитии задействовано большое число генов и значительное количество независимо действующих факторов внешней

среды, приводящих к повышению функционального порога, обуславливающего развитие заболевания (Баранов B.C. с соавт., 2000; Гинтер Е.К., 2003; Иванов В.И. с соавт., 2006; Pezzini А. . et. al., 2007).

Таким образом, в основе изучения генетических механизмов мигрени лежит исследование генов возможной предрасположенности и анализ влияния полиморфизма генов в сочетании с факторами внешней среды, которые формируют сложную патогенетическую цепь заболевания (Risch N., Merikangas К., 1996; Slager S.L., Schaid D.J., 2001; Lea R.A. et. al., 2004; Kaunisto M.A. et. al., 2006; Gardner K.L., 2006; van den Maagdenberg A.M., 2007).

Проведенные за последние 5 лет исследования по изучению генов-кандидатов, участвующих в формировании предрасположенности к мигрени, позволили выявить лишь немногие полиморфные варианты генов, которые связаны с развитием мигрени (Loder Е., Harrington M.G. et. al., 2006; Schürks M., Rist P.M. et. al., 2009).

Обсуждается роль полиморфизма генов системы гемостаза, связанные с синтезом белковых факторов системы свертывания крови, в том числе плазменных белков коагуляционного каскада, белков системы фибринолиза и естественных антикоагулянтов. Наиболее популярными объектами исследования в последние годы являлись полиморфизм в гене фактора V (Лейден), протромбина, фибриногена, протеинов С и S, протеинов метаболизма метионина, тромбоцитарных гликопротеинов GpIIIa и Gplba (Iniesta JA., 1999). Одни авторы обнаруживают связь генов системы гемостаза с мигренью (Kowa Н., Yasui К. et. al., 2000; Crassard I., Conard J., 2001; Kara I , Sazci A. et. al., 2003; Rubino E., Ferrero M. et. al., 2009), в других исследованиях такая связь не подтверждается (Gardner K.L., 2006). Сложившаяся ситуация во многом объясняется многофакторной природой мигрени и сложным характером взаимодействия генетических и средовых факторов, провоцирующих развитие патологических нарушений в системе гемостаза (Samama М.М. et al., 2003), а также этническими особенностями

исследуемых популяций (Kowa Н., Yasui К. et al., 2000; Kara I. et al., 2003; Lea R.A. et al, 2004; Kaunisto M.A. et al, 2006).

Ряд исследователей выявили высокую частоту дефицита протеина S и фактора V у больных мигренью с аурой, осложненных инсультом (D'Amico, Moschiano F., 1998). У 67% пациентов, страдающих мигренью с аурой и перенесших ишемический инсульт, отмечена мутация гена FV (Kontula R. et. al., 1995). Выявлены полиморфизмы генов тромбоцитарных гликопротеинов, фибриногена, фактора XIII, ингибитора активатора плазминогена PAI1, дефицита протеина S, но полученные данные носят противоречивый характер (Corral J., Iniesta J.A. et. al., 1998).

Данные литературы о состояние системы гемостаза при мигрени свидетельствуют об активации тромбоцитарного звена гемостаза, приводящей к затруднению нормального кровотока, блокаде его на уровне сосудов микроциркуляторного русла головного мозга (Lecchner Н. et. al., 1985; Rose C.F., 1985). У больных мигренью выявлены нарушения синтеза прокоагулянтов и компонентов фибринолитической системы, что может быть причиной приступа мигрени (Kalendovsky Z., Austin J.H., 1975; Tietjen G.E., Qasmi M.M. et. al., 2001, 2007).

Особое внимание в исследованиях последних лет уделяется полиморфизму С677Т гена метилентетрагидрофолатредуктазе (.MTHFR), расположенному на хромосоме 1р36.3 (Goyette P., Sumner J.S. et. al., 1994). Это ведет к появлению термолабильного фермента со значительно сниженной ферментативной функциональной активностью (до 30% от нормального уровня при гомозиготном и до 65% при гетерозиготном носительстве) (Frost P. et. al., 1995). Имеющиеся данные о взаимосвязи между полиморфизмом в гене MTHFR и мигренью носят противоречивый характер (Kowa Н., Yasui К. et. al., 2000; Kara I, Sazci A. et. al., 2003; Lea R.A., Ovcaric M. et. al., 2004; Oterino A., Valle N. et. al., 2004; Todt U., Dichgans M. et. al., 2005; Scher A.I., Terwindt G.M. et. al., 2006; Kaunisto M.A., Kattela M., 2006).

Большинство исследователей отмечают, что носительство гомозиготного TT генотипа MTHFR ассоциируется с высоким риском развития преимущественно мигрени с аурой (Kowa Н., Yasui К., 2000; Lea R.A., Ovcaric М., 2004; Oterino A., Valle N., 2004; Sher A.I., Terwindt G.M., 2006) или обеих формах мигрени (Kara I., Sazci А., 2003), в других исследованиях данная ассоциация не подтверждается (Todt U., Dichgans М., 2005; Kaunisto М.А., Kattela М., 2006). По мнению некоторых исследователей, генетически обусловленная гипергомоцистеинемия, обусловленная воздействием на эндотелий сосудистой стенки может являться ключевым звеном патогенеза мигрени (Thomsen L.L., 1997; Tietjen G.E., 2007). Гипергомоцистеинемия возможно приводит к сенситизации болевых рецепторов твердой мозговой оболочки и обусловливает гипервозбудимость нейронов коры головного мозга (Alam Z., Coombes N.,1998; Matte С., Monteiro S.C. et. al., 2004).

Подводя итоги в состоянии проблемы изучения этиологии и патогенеза мигрени нужно подчеркнуть, что исследование генетически обусловленных тромбофилических состояний является актуальным направлением неврологии, так как правильное понимание этих механизмов поможет в объяснении риска развития мигрени, позволит в дальнейшем осуществлять воздействия, направленные на их коррекцию и профилактику.

Цель исследования

Определить роль факторов наследственной тромбофилии в развитии мигрени у детей и возможности коррекции тромбофилических нарушений системы гемостаза

Задачи исследования

1. Изучить распределение частоты полиморфизма генов, связанных с дисфункцией плазменного звена гемостаза (генов протромбина, фибриногена, фактора V свертывания крови и ингибитора активатора плазминогена I типа, генов тромбоцитарного звена гемостаза - Ilb/IIIa рецептора тромбоцитов, гена метилентетрагидрофолатредуктазы,

и

вовлеченного в патогенез эндотелиальной дисфункции при мигрени с аурой и без ауры у детей.

2. Выявить влияние генотипов генов плазменного, тромбоцитарного звеньев гемостаза и гена MTHFR на клинические особенности мигрени.

3. Провести анализ влияния генотипов исследуемых генов в зависимости от пола при мигрени.

4. Сопоставить распределение частот встречаемости полиморфизма генов в группах больных с мигренью, вероятной мигренью и инсультом.

5. Оценить состояние плазменно-тромбоцитарного звена гемостаза при мигрени у детей.

6. Изучить распространенность гипергомоцистеинемии при мигрени.

7. Проанализировать влияние полиморфизма гена MTHFR на уровень гомоцистеина плазмы у больных мигренью.

8. Оценить эффект терапии фолиевой кислотой, комплексом витаминов В6 и В12 у больных с гипергомоцистеинемией.

Положения, выносимые на защиту

1. Аллельный полиморфизм генов, участвующих в регуляции системы гемостаза, встречается более чем у 80% обследованных больных, что является основанием для подтверждения их важной роли в формировании генетической предрасположенности к мигрени.

2. Полиморфизм С677Т в гене метилентетрагидрофолатредуктазы является специфичным маркером мигрени с аурой.

3. Гомозиготное состояние гена метилентетрагидрофолатредуктазы ТТ (в положении 677) предрасполагает к повышению уровня гомоцистеина у больных с мигренью с аурой. При мигрени без ауры гипергомоцистеинемия обусловлена влиянием генетических факторов и факторов внешней среды.

4. Наиболее распространенным генетическим полиморфизмом у детей с вероятной мигренью являются гомозиготные генотипы -455 А/А в гене фибриногена.

5. Наиболее значимыми тромбофилическими генетическими факторами при инсультах являются аллель 677Т гена MTHFR и Т-аллель и полиморфизм -455 G/A в гене фибриногена.

6. Наличие полиморфизма С677Т гена MTHFR при мигрени с аурой и у больных с инсультом свидетельствует в пользу предположения о коморбидности этих заболеваний.

7. Активация тромбоцитарного звена гемостаза, выявляемая у больных с мигренью является значимым фактором, способствующим нарушению кровотока в сосудах.

Научная новизна

1. Впервые в клинических условиях методом молекулярно-гене-тического тестирования изучена распространенность генетических признаков тромбофилии, включающих гены плазменных, тромбоцитарных факторов гемостаза и дисфункции сосудистой стенки при мигрени в детском возрасте. Получены доказательства участия факторов наследственной тромбофилии в патогенезе мигрени.

2. Анализ генетических факторов наследственной тромбофилии показал генетическую гетерогенность первичных форм мигрени: мигрени с аурой, без ауры и возможной мигрени.

3. Впервые проведен анализ ассоциаций полиморфизма генов при мигрени у детей, которые подтверждают полигенный характер предрасположенности к заболеванию.

4. Изучены особенности клинических характеристик головной боли при мигрени на фоне генетических факторов тромбофилии.

5. Установлено, что носительство Т-аллели гена MTHFR является общим для мигрени с аурой и инсультом, что свидетельствует в пользу гипотезы о коморбидности этих заболеваний.

6. Впервые изучена частота встречаемости гипергомоцистеинемии при мигрени в детском возрасте и установлено, что гомозиготный генотип

МТГФР ТТ является важной детерминантой повышения уровня гомоцистеина крови.

7. Показана эффективность терапии фолиевой кислотой, препаратами витаминов В6 и В12 для коррекции гипергомоцистеинемии при мигрени.

8. Учитывая выявление признаков активации тромбоцитарного звена гемостаза, обосновано назначение дезаграгантной терапии у больных с мигренью.

Практическая значимость

1. Молекулярно-генетические исследования полиморфизма генов позволяют выявить факторы риска мигрени, обусловленных наследственной тромбофилией.

2. Результаты исследования позволяют уточнить роль наследственной тромбофилии при мигрени, что дает основание для проведения лечебных и профилактических мероприятий, направленных на их коррекцию.

3. Анализ распределения изученного полиморфизма генов при мигрени позволяет использовать результаты генетического тестирования в клинической практике для дифференцированной диагностики разных клинических форм мигрени

Внедрение результатов в практику

Разработанная система диагностики и коррекции нарушений в системе гемостаза при мигрени и ОНМК внедрена в клиническую практику неврологического отделения городской больницы №22, неврологического отделения ГУЗ «Детской больницы Святой Ольги», «Санкт-Петербургский государственный педиатрический медицинский университет» Министерства здравоохранения Российской Федерации.

Апробация работы

Результаты работы представлены на Всероссийских и Международных конференциях: Российская научно-практическая конференция, Санкт-Петербург, 8-10 июня 2004 года, II Всероссийская научная конференция «Клиническая гемостазиология и гемореология в сердечно-сосудистой

хирургии» (с международным участием), Москва, 2-4 февраля 2005 г.; научно-практическая конференция, посвященная 55-летию детской городской больницы № 22, апрель 2005 г.; Всероссийская Научно-практическая конференция «Поленовские чтения», апрель 2005 - 2007, 2009, 2010, 2011, 2012 гг., Санкт-Петербург; The International Society on Thrombosis and Haemostasis XIX Congress, 25 March, 2003; 18-th International Congress on Thrombosis, Ljubliana, Slovenia June 20-24, 2004; XXI-st Congress of the International Sociaty on Thrombosis and Haemostasis Geneva, 12th March, 2007; Первый Балтийский Конгресс по детской неврологии, посвященный 75-летию кафедры нервных болезней СПБ ГПМА, 8-9 июня 2007 г.; Третий Балтийский конгресс по детской неврологии, 2-3 июня 2011 г.; IV Всероссийская конференция «Клиническая гемостазиология и гемореология в сердечно-сосудистой хирургии (с международным участием). Москва, 4-6-февраля 2009; Национальный конгресс «Неотложные состояния в неврологии», 2-3 декабря 2009 г., Москва; II Российский конгресс с международным участием «Молекулярные основы клинической медицины -возможное и реальное, 18-20 июня 2012 г.

Публикации

По материалам диссертации опубликовано 51 научных работ, из них 10 в журналах, рекомендуемых Перечнем ВАК.

Структура и объем диссертации

Диссертация изложена на 254 страницах машинописного текста и состоит из введения, обзора литературы, главы материалы и методы исследований, 6 глав собственных исследований, главы обсуждения результатов, заключения, выводов, практических рекомендаций. Указатель литературы содержит 64 работы отечественных авторов, 222 - иностранных. Работа иллюстрирована 97 таблицами и 31 рисунком.

ГЛАВА 1. ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ. НАСЛЕДСТВЕННАЯ ТРОМБОФИЛИЯ И МИГРЕНЬ

В последнее десятилетие широкое развитие получили исследования, посвященные поиску наследственных факторов, предрасполагающих к развитию мигрени (Амелин A.B., Игнатов Ю.Д., Скоромец A.A., 2001; van de Ven R.C., Kaja S., 2007; Montagna P., 2008; de Vries В., Frants R.R., 2009). Одним из главных направлений исследований является изучение генов-кандидатов обусловливающих развитие мигрени. Учитывая, что у больных мигренью выявляются нарушения в системе свертывания крови, особого внимания заслуживают исследования факторов наследственной тромбофилии (тромбофилического состояния), в том числе связанные с нарушением метаболизма некодируемой аминокислоты гомоцистеина. Важную роль этого продукта обмена метионина в развитии осложненных форм атеросклероза и в развитии тромботических осложнений при ряде акушерско-гинекологических заболеваний была показана в конце 1990-начале 2000-х годов. Однако у детей такие исследования почти не проводились, особенно в нашей стране. Другое смежное направление научных исследований - это гены системы свертывания крови, таких как плазменных белков коагуляционного каскада, белков системы фибринолиза и естественных антикоагулянтов, также требует углубленного изучения. Наследственные тромбофилии являются малоизученным и перспективным направлением в неврологии детского возраста, так как позволят объяснить важные патофизиологические механизмы развития этого заболевания, а также спрогнозировать риск развития мигрени и коморбидных с ней состояний, прежде всего, инсультов. В нашей стране подобных исследований мигрени не проводилось.

1.1. Эпидемиология и классификация мигрени

Мигрень (франц.- Migrain, греч. - hemicrania) - пароксизмальное заболевание, которое проявляется повторяющимися приступами, в большинстве случаев односторонней, пульсирующей головной боли, сопровождающейся, как правило, тошнотой, рвотой, фоно- и фотофобией, продолжительность которого составляет от 4 до 72 ч. (Амелин A.B., Игнатов Ю.Д., 2001).

Согласно результатам эпидемиологических исследований мигренью страдает от 5% до 38% населения земного шара (Колосова O.A., Вейн A.M., 1988: Вейн A.M., 1995; В младшем школьном возрасте мигрень диагностируется у 3-5% (Sillanpaa M., Piekkala P. et al., 1991), a в пубертатном периоде у 10-12% подростков (Sillanpaa M.,1993). По данным австрийских исследователей (Wober-Bingol С., Wober С. et al., 1996), среди 437 детей с повторной головной болью (ГБ) мигрень диагностирована у 262 (60%), американские авторы при обследовании детей с ГБ, начавшейся до 7-летнего возраста, установили ее у 75% (Chu M.L., Shinnar S., 1992). Разброс частоты встречаемости мигрени обусловлен, по-видимому, этническими различиями, клинической геторогенностью и различными критериями диагностики мигрени (Бурсагова Б.И. , 1999; Кваскова И.В., Шварков С.Б., 1999; Рачин А.П., 2002; Button L.J., Quinn В. et al., 1997). Частота мигрени у детей с возрастом увеличивается от 1,2 до 3,2% в возрасте до 7 лет, до 11% среди детей 7-10 лет и в подростковом периоде достигает 8-23% (Густов A.B., Вшивкина Г.А., 2003; Mortimer M.J. Kay J. et al., 1992; Bille В., 1996). В возрасте 7 лет мигрень более характерна для мальчиков, а в периоде пубертата она встречается в два раза реже, чем у девочек (Sillanpaa M., 1993). У 16% взрослых начало мигрени приходится на детский возраст, при этом у мальчиков мигрень с аурой чаще возникает в возрасте до 5 лет, мигрень без ауры - между 10-15 годами (Strang P.E., Osterhaus J.T., 1993).

Таким образом, головная боль является распространенной жалобой среди пациентов детского возраста и имеет тенденцию к распространению.

Мигрень у детей характеризуется особенностями, которые необходимо учитывать при постановке диагноза с учетом данных инструментально-лабораторных методов диагностики.

Клинические особенности мигрени у детей

Существующее 2-е издание Международной классификации головной боли, принятое в 2003 году, включает основные первичные формы мигрени (Табеева Г.Р., Яхно Н.Н.):

1.1. Мигрень без ауры

1.2.Мигрень с аурой

1.2.1. Типичная аура с мигренозной ГБ

1.2.2. Типичная аура с немигренозной ГБ

1.2.3. Типичная аура без ГБ

1.2.4. Семейная гемиплегическая мигрень (2 субтипа)

1.2.5. Спорадическая гемиплегическая мигрени

1.2.6. Базилярный тип мигрени

Диагностические критерии мигрени с аурой и без ауры представлены в табл. 1.

Таблица 1

Диагностические критерии мигрени с аурой и без ауры (Headache Classification Subcommittee of the International Headache Society)

Диагностические критерии мигрени без ауры:

1. Длительность болевого приступа от 4 до 72 час

2. Соответствие головной боли по крайней мере двум из перечисленных характеристик:

- пульсирующий характер;

- одностороння локализация;

- средняя или сильная интенсивность, препятствующая деятельности;

- усиление головной боли при обычной физической нагрузке или ходьбе

3. Наличие при головной боли одного из двух симптомов:

- непереносимость света (фотофобия) и звука (фонофобия);

- тошнота и/или рвота

Продолжение табл. 1

4. Наличие одного или трех признаков:

- данные анамнеза и обследования исключают вторичный характер головной боли;

- другое заболевание имеет место, но приступы мигрени не связаны с

ним

Диагноз мигрени без ауры ставится при наличии в анамнезе, по крайней мере, 5 атак, соответствующих по характеристике вышеперечисленным критериям.

Диагностические критерии мигрени с аурой:

1. Сопровождение головной боли не менее, чем тремя из перечисленных компонентов:

- один и более из полностью обратимых симптомов указывает на локальную церебральную (корковую или стволовую) дисфункцию;

- минимум один симптом ауры развивается постепенно в течение более 4 минут, или 2 и более симптомов развиваются последовательно;

- ни один из симптомов ауры не продолжается более 60 минут;

- головная боль возникает вслед за аурой через любой интервал времени в пределах 60 минут (может быть перед аурой или одновременно с ней)

2. Наличие одной из трех характеристик:

- данные анамнеза и обследования не подтверждают вторичный характер головной боли;

- данные анамнеза и обследования предполагают наличие другого заболевания, но оно исключается целенаправленным исследованием;

- другое заболевание имеет место, но приступы мигрени не связаны с ним во временных отношениях

Диагноз мигрени с аурой ставится при наличии в анамнезе не менее 2 атак, соответствующих вышеперечисленным характеристикам

1.2. Теории патогенеза мигрени

Среди первичных форм мигрени преобладает мигрень без ауры (60 -85%), мигрень с аурой составляет 15-40% (Andersen Р., 1997; Ballottin U., Borgatti R. et al., 1997). В большинстве наблюдений первые приступы ГБ не типичны и начинают соответствовать критериям мигрени по прошествии 1-2 лет. Обычно ГБ локализуется в лобно-височной области с двух сторон, кратковременная (часто менее 2 часов), отсутствуют жалобы на свето-и звукобоязнь (Hershey A.D., Winner P. et al., 2005; Маркус Д.А., 2010). Чаще

выявляется непульсирующая ГБ с билатеральным распространением (Трошин В.М., Бурцев Е.М. с соавт., 1995; Росси Л. , 1991;). В пубертатном периоде ее признаки соответствуют таковым у взрослых. У детей возможен синдром «Алисы в стране чудес», который характеризуется нарушением восприятия окружающего мира с искажением пространства и времени, мозаичным зрением, чувством «уже виденного» или «никогда не виденного», агнозией, наблюдается апраксия (Табеева Г.Р., Васильев С.А., 2007).

У большинства детей клинические характеристики головной боли соответствует критериям возможной мигрени (ВМ), т.е. приступам и/или головным болям, отвечающим всем кроме одного диагностическим критериям подтипов мигрени (табл.2).

Таблица 2

Диагностические критерии возможной мигрени по Международной классификации головных болей второго пересмотра (Headache Classification Subcommittee of the International Headache Society)

1.6.1. Возможная мигрень без ауры:

A. Приступы, отвечающие всем диагностическим критериям A-D 1.1 мигрени без ауры, кроме одного

B. Не связана с другими причинами (нарушениями)

1.6.2. Возможная мигрень с аурой:

A. Приступы, отвечающие всем, кроме одного, диагностическим критериям A-D «1.1 мигрени с аурой» или любого из ее подтипов.

B. Не связана с другими причинами_

Современные представления о патогенезе мигрени условно можно разделить на сосудистую и нейрогенную (Амелин Ф.И., Игнатов Ю.Д. с соавт., 2001).

1. Сосудистая теория Э.Дюбуа-Реймон и А. Меллендорф, 1860-1868; Wolff, 1963. В основе сосудистой теории патогенеза лежит «срыв» вазомоторной регуляции под воздействием провоцирующих факторов на фоне изменений норадренергической иннервации. При этом изменения

функционального состояния экстра- и интракраниальных сосудов проходят 3 стадии: локального спазма мозговых сосудов (Olsen T.S.,1990), приводящей к локальной ишемии мозга и формированию ауры, стадию избыточного расширения интракраниальных и экстракраниальных сосудов и периваскулярного отека (Шток В.Н., 1988, 2007; Ferrari M.D., Odink J. et al., 1989; Olsen T.S.1990). Возникновение головной боли при мигрени является следствием избыточного расширения преимущественно экстракраниальных ветвей наружной сонной артерии, которая приводит к активации болевых рецепторов и придает головной боли пульсирующий характер. Установлена корреляция между интенсивностью пульсирующей головной болью и амплитудой колебаний поверхностной височной артерии (Шток В.Н., 2007). У некоторых больных во время мигренозного приступа боль носит не пульсирующий характер, на этом основании предположили, что ведущим алгогенным механизмом является не избыточная пульсация сосудов, а ишемическая гипоксия тканей, в связи с открытием артериовенозных шунтов и выключением из кровообращения системы микроциркуляции. Происходит «обкрадывание» капиллярной сети и нарушение венозного кровотока (Dawson Т.М., Dawson V.L. et al., 1992; Lawrence D. R., 1994), обуславливая давящий, ломящий характер головной боли.

2. Нейрогенная теория определяет мигрень как заболевание с первичной нейрогенной церебральной дисфункцией. Согласно гипотезе J.Olesen et al. (1995), основным физиологическим процессом, инициирующим активацию тригемино-васкулярную систему, является феномен корковой депрессии Лео (1944) - возникновение волны подавления электрической активности, которая начинается в затылочной области мозга и распространяется по поверхности мозга во всех направлениях со скоростью 2-3 мм в минуту и сопровождается снижением кровотока в этих областях. В настоящее время обсуждается роль тройничного нерва в формировании головной боли при мигрени. Под действием триггерного фактора происходит деполяризация нервных окончаний тройничного нерва и выделение

вазоактивных веществ - пептида, связанного с геном кальцитонина, нейрокинина А, субстанции Р, которые вызывают развитие асептического (нейрогенного) воспаления и повышение синтеза ПАФ (фактор активации тромбоцитов) (Karmeli F., Eliakim R., 1991) - главного плазменного фактора, вызывающим тромбоцитарную секрецию (Dawson Т.М. et al., 1992; Lawrence D. R., 1994).

1.3. Роль генетических факторов при мигрени

Несмотря на то, что семейная отягощенность не входит в число диагностических критериев мигрени вклад генетических факторов в детерминацию патогенеза болезни является весьма значимым. Tissot (1790) одним из первых предположил роль семейной отягощенности в развитии мигрени (цит. по Merikangas K.L) (Merikangas K.R., Fenton В.Т., Cheng S.H. et al), которая позже была подтверждена во многих работах отечественных и зарубежных учёных. Показано, что частота встречаемости мигрени среди родственников больных выше по сравнению с популяцией (Russell М.В., Olesen J.,1995). Относительный риск развития мигрени у членов семьи пробанда с мигренью варьируют от 1,4 при мигрени без ауры (МбА) до 4,0 при мигрени с аурой (МА), при этом вклад генетической составляющей при МбА составляет 61%, а при мигрени с аурой - 65% (Ашман A.A., Повереннова И.Е., 2005, 2008; Ferrari M.D., 2008). В большинстве случаев мигрень передается по женской линии. Показано, что наличие у индивида положительного семейного анамнеза увеличивает риск развития мигрени до 70%, если болеет мать и до 30%, если болеет отец, а при наследовании по обеим линиям риск еще выше и достигает 90% (Амелин Ф.И., Игнатов Ю.Д., 2001; Ашман A.A., Повереннова И.Е., 2005).

Список литературы диссертационного исследования кандидат наук Тадтаева, Зара Григорьевна, 2013 год

ЛИТЕРАТУРА

1. Алмазов, В.А. Метаболический сердечно-сосудистый синдром / В.А. Алмазов, Я.В. Благосклонная, Я.В. Шляхто и др. - СПб.: Изд-во СПб. ГМУ, 1999. - 208 с.

2. Амелин, Ф.И. Мигрень (патогенез, клиника, лечение) / Ф.И. Амелин, Ю.Д. Игнатов, A.A. Скоромец. - СПб.: СПб мед. изд-во, 2001. - 200 с.

3. Ашман, A.A. Клинические формы первичной головной боли / A.A. Ашман, И.Е. Повереннова, B.C. Суханин. - Самара, 2008. - 270 с.

4. Ашман, A.A. Мигрень / A.A. Ашман, И.Е. Повереннова, B.C. Суханин. - Самара, 2005. - 75 с.

5. Баранов, B.C. Геном человека и гены «предрасположенности / B.C. Баранов, Е.В.Баранова, Т.Э. Иващенко и др. // Введение в предиктивную медицину. - СПб., 2000. - 271 с.

6. Баркаган, З.С. Гипергомоцистеинемия как самостоятельный фактор риска поражения и тромбирования кровеносных сосудов и возможность ее коррекции лекарственным препаратом «Ангиовит» / З.С. Баркаган, Г.И. Костюченко // Terra Medica nova. - 2005. - № 4. - С. 11-13.

7. Баркаган, З.С. Гипергомоцистеинемия как самостоятельный фактор риска поражения и тромбирования кровеносных сосудов / З.С. Баркаган, Г.И. Костюченко, Е.Ф. Котовщикова // Патол. кровообр. и кардиохир. - 2002. - № 1.-С. 65-71.

8. Баркаган, З.С. Классификация, молекулярные механизмы и новые методы диагностики тромбофилий / З.С. Баркаган, Л.П. Цывкина, Г.И. Костюченко и др. // Бюлл. СО РАМН. - 2002. - № 2 (104). - С. 51 - 55.

9. Белязо, O.E. Нарушения системы гемостаза и особенности антиагрегантной терапии при тромбозах различной локализации: Автореф. дис. ... д-ра мед. наук / O.E. Белязо- СПб., 2000. - 34 с.

10. Бокарев, И.Н. Проблема постоянного и диссеминированного свертывания крови. Как их понимать? / И.Н. Бокарев // Тромбоз, гемостаз и реология. - 2000. - № 2 (5). - С. 13 - 16.

11. Бувальцев, В.И. Дисфункция эндотелия как новая концепция профилактики и лечения сердечно-сосудистых заболеваний / В.И. Бувальцев // Междунар. мед. журн. - 2001. - № 3. - С. 202 - 209.

12. Булак, М.Эпилепсия, ионные каналы и гены / М. Булак // Журн. неврол. и психиатр, им. С.С.Корсакова. - 2005. - № 12. - С. 21 - 25.

13. Бурсагова, Б.И. Церебральная гемодинамика при головных болях у детей: Дис. ... канд. мед. наук / Б.И. Бурсагова. - М., 1999. - 119 с.

14. Бутрова, С.А. Метаболический синдром: патогенез, клиника, диагностика, подходы к лечению / С.А. Бутрова // Рус. мед. журн. - 2001. -№ 2. -С. 56 - 60.

15. Вейн, A.M. Головная боль / A.M. Вейн // Журн. неволр. и психиатр, им. С.С.Корсакова - 1995. - № 6. - С. 3 - 90.

16. Вейн, A.M. Мигрень: клиника, патогенез и подходы к лечению / A.M. Вейн, O.A. Колосова // Нов. мед. журн. - 1998. - № 1 - С. 14 - 17.

17. Виноградов, B.J1. Гипергомоцистеинемия как фактор тромботического риска (дискуссия) / B.J1. Виноградов, Е.Б. Орел, С.А. Васильев // Тромбоз, гемостаз и реология. - 2009. - № 3. - С. 13-20.

18. Вознесенская, Т.Г. Вторая редакция Международной классификации головной боли (2003) / Т.Г. Вознесенская // Неврол. журн. -2004. - Т.9, № 2. - С. 52 - 58.

19. Гехт, А.Б. Ишемический инсульт: вторичная профилактика и основные направления фармакотерапии в восстановительном периоде / А.Б. Гехт // Consilium medicum. - 2001. - Т. 3, № 5. - С.227 - 232.

20. Гинтер, Е.К. Медицинская генетика / Е.К. Гинтер. - М.: Медицина, 2003.-446 с.

21. Горбунова, В.Н. Молекулярная неврология / В.Н. Горбунова, Е.А. Имянитов, Т.А. Ледащева и др.; под ред. A.A. Скоромца. - СПб.: Интермедика, 2004. - 4.1. - 432 с.

22. Густов. A.B. Дифференциальная диагностика и лечение головной боли / A.B. Густов, Г.А. Вшивкина. - Н.Новгород: Изд-во НГМА, 2003. - 75 с.

23. Денисенко, А.Д. Генетические нарушения коагуляционного каскада и обмена гомоцистеина в генезе церебрального тромбоза / А.Д. Денисенко, М.Л. Чухловина, А.П. Ельчанинов и др. // Мед. акад. журн. -2004. - № 4. - С. 23 - 28

24. Дорофеева, М.Ю. Компьютерная томография мозга при мигрени / М.Ю. Дорофеева // Журн. невропатол. и психиатр, им. С.С.Корсакова. -1983. -№ 4. -С. 17.

25. Дорофейков, В.В. Количественное определение тропонина в диагностике повреждений миокарда / В.В. Дорофейков, В.И. Иванов, О.Н. Машек и др. // Клин.-лаб. консилиум. - 2008. - № 5. - С. 26 - 32.

26. Жлоба, A.A. Выявление и лечение гипергомоцистеинемий / A.A. Жлоба, В.В. Никитина // Пособие для врачей. -М.: Дружба народов, 2004. -С. 3- 19.

27. Жлоба, A.A. Диагностика, патогенез и интерпретация лабораторного исследования при гипергомоцистеинемии / A.A. Жлоба // Клиническая и экспериментальная кардиология / Под ред. Е.В. Шляхто. -СПб., 2005. - С. 198-208.

28. Жлоба, A.A. Нарушение мозгового обмена при расстройствах кровообращения и их коррекция кавинтоном / A.A. Жлоба, В.В. Никитина // Журн. неврол. и психиатр, им. С.С.Корсакова. - 2006. - Т. 106, № 4. - С. 6769.

29. Жулев, Н.М. Головная боль (диагностика и лечение) / Н.М. Жулев, В.Г. Пустозеров, Л.А. Полякова и др. - СПб.: Изд. дом СПбМАПО, 2005. -135 с.

30. Зубаиров, Д.М. Молекулярные основы свертывания крови и тромбообразования / Д.М. Зубаиров. - Казань, 2000. - 367 с.

31. Иванов, В.И. Генетика / В.И. Иванов, Н.В. Барышникова, Дж.С. Билева и др. - М., 2006. - 638 с.

32. Измайлова, И.Г. Клиническая и психофизиологическая характеристика головной боли в детском возрасте / И.Г. Измайлова, В.В. Белопасов, O.A. "Колосова и др. // Журн. неврол. и психиатр, им. С.С. Корсакова. - 2002. - № 4. - С. 4 - 8.

33. Калашникова, J1.A. Гипергомоцистеинемия и поражение головного мозга / J1.A. Калашникова, JI.A. Добрынина, М.К. Устюжанина // Неврол. журн. - 2004. - № 3. - С. 48 - 54.

34. Калашникова, JI.A. Нарушения мозгового кровообращения и другие неврологические проявления антифосфолипидного синдрома (Обзор) / JI.A. Калашникова // Неврол. журн. - 1997. - № 10. - С. 65 - 73.

35. Кацадзе, Ю.Л. Диагностика первичного фосфолипидного синдрома (ПАФЛС) у больных с острыми нарушениями мозгового кровообращения (ОНМК) / Ю.Л. Кацадзе, Л.П. Папаян, A.C. Шитикова // Атеротромбоз -проблема современности: Сб. материалов междунар. науч. конф. - М., 1999. -С. 50-51.

36. Кацадзе, Ю.Л. Критерии диагностики и принципы патогенетической терапии, обусловленной первичным антифосфолипидным синдромом (циркулирующим волчаночноподобным ингибитором) / Ю.Л. Кацадзе // Прогресс и проблемы в лечении заболеваний сердца и сосудов. -СПб., 1997.-С. 306-307.

37. Кваскова, И.В. Клинические проявления мигрени у детей / И.В. Кваскова, С.Б. Шварков // Журн. неврол. и психиатр, им. С.С. Корсакова. -1999. -№1.- С. 15-17.

38. Кудряшов, Б.А. Биологические проблемы регуляции жидкого состояния крови и ее свертывания / Б.А. Кудряшов. - М.: Медицина, 1975. -286 с.

39. Кудряшов, Б.А. Рефлекторная реакция противосвертывающей системы на ДФФ-тромбин, лишенный свертывающей кровь активности / Б.А. Кудряшов, С.М. Струкова, Т.Н. Митрошина и др. // Физиол. журн. СССР им. И.М. Сеченова. - 1981. - Вып. 67, №7. - С. 1021 - 1026.

40. Мазурин, A.B. Пропедевтика детских болезней / A.B. Мазурин, И.М. Воронцов. - М.: Медицина, 1985. - 432 с.

41. Макацария, А.Д. Тромбофилии и противотромботическая терапия в акушерской практике / А.Д. Макацария, В.О. Бицадзе. - М.: Триада-Х, 2003. - 903 с.

42. Маркус, Д.А. Головная боль; пер. с англ. / Д.А. Маркус; под ред. Г.Р. Табеевой. - М.: ГЭОТАР-Медиа, 2010. - 224 с.

43. Панченко, Е.П. Механизмы развития острого коронарного синдрома / Е.П. Панченко // Рус. мед. журн. - 2000. - № 8. - С. 359 - 364.

44. Паншина, A.M. Роль некоторых тромбоцитарных рецепторов в развитии тромбофилии / A.M. Паншина // Уч. зап. - 2004. - Т. XI, №3. - С. 31-37.

45. Папаян, К.А. Патогенетические механизмы развития артериальных и венозных тромбозов у детей и лиц молодого возраста: Дис. ... канд. мед. наук / К.А. Папаян. - СПб., 2000. - 96 с.

46. Петрищев, H.H. Дисфункция эндотелия. Патогенетическое значение и методы коррекции / H.H. Петрищев. - СПб., 2007. - 295 с.

47. Петрищев, H.H. Дисфункция эндотелия. Причины, механизмы, фармакологическая коррекция / H.H. Петрищев. - СПб., 2003. - 181 с.

48. Подчуфарова, Е.В. Мигрень: современные подходы к диагностике и лечению / Е.В. Подчуфарова // Неврол. журн. - 2004. - № 4. - С. 57 - 62.

49. Прусинский, А. Мигрень: пер. с польск. / А. Прусинский. - М., 1979.-310 с.

50. Рачин, А.П. Головная боль напряжения у школьников (эпидемиология, клиника, лечение): Автореф. дис. ... канд. мед. наук / А.П. Рачин. - Смоленск, 2002. - 30 с.

51. Роговина, Е.Г. Особенности мигрени в детском и подростковом возрасте / Е.Г. Роговина // Неврол. журн. - 1999. - № 4. - С. 27 - 31.

52. Росси, JT. Мигрень у детей / JI. Росси // Проблемы детской неврологии: Материалы науч. конф. / Под ред. А.Ю. Ратнер. - Казань, 1991. -С. 133- 136.

53. Скворцова, В.И. Ассоциация полиморфизмов генов рецепторного (FADD, Fas) и митохондриального (PARP-1, р53) путей индукции апоптоза с объемом инфаркта мозга у пациентов с артеротромботическим ишемическим инсультом / В.И. Скворцова, С.А. Лимборская, П.А. Слонимский и др. // Инсульт. - 2007. - № 19. - С. 48 - 55.

54. Скворцова, В.И. Роль полиморфных вариантов ренин-ангиотензиновой системы, эндотелиальной NO-синтазы и р53 в развитии основных факторов риска сосудистой патологии головного мозга и в формировании инфаркта мозга / В.И. Скворцова, С.А. Лимборская, П.А. Слонимский и др. // Consilium medicum. - 2003. - Т.5, № 5. - С. 3 - 8.

55. Суслина, З.А. Очерки ангионеврологии / З.А. Суслина. - М.: Атмосфера, 2005. - 359 с.

56. Табеева, Г.Р. Мигрень / Г.Р. Табеева, Н.Н Яхно. - М.: ГЭОТАР-Медиа, 2011.-620 с.

57. Табеева, Г.Р. Мигрень, ассоциированная с полиморфизмом генов свертывающей системы крови / Г.Р. Табеева, С.А. Васильев, Ю.Э. Азимова // Неврол. журн. - 2007. - № 6. - С.25 - 29.

58. Трошин, В.М. Ангионеврология детского возраста / В.М. Трошин, Е.М. Бурцев, В.Д. Трошин. - Н.Новгород, 1995. - 477 с.

59. Улицкий, Л.А. Головная боль / Л.А. Улицкий, М.Л. Чухловина. -СПб., 2001.-256 с.

60. Шевченко, О.П. Гипергомоцистеинемия и ее клиническое значение / О.П. Шевченко, Г.А. Олефриенко // Лаборатория. - 2002. - Vol. 1. - Р. 3 -7.

61. Шитикова, A.C. Тромбоцитарный гемостаз / A.C. Шитикова // СПб., 2000. - 222 с.

62. Шмелева, В.М. Гипергомоцистеинемия и тромбоз / В.М. Шмелева // Тромбоз, гемостаз и реология. - 2002. - № 4. - С. 26 - 29.

63. Шток, В.Н. Головная боль / В.Н. Шток. - М., 1988. - 304 с.

64. Шток, В.Н. Головная боль / В.Н. Шток. - М.: Мед. информ. агентство, 2007. - 472 с.

65. Alam, Z. Plasma levels of neuroexeitatoryaminoacids in patients with migraine or tension headache / Z. Alam, N. Coombes, R.H. Waring et al. // J neurological sci. - 1998. - Vol. 156 (1). - P. 102 - 106.

66. Ambrosini, A. Familial basilar migraine associated with a new mutation in the ATP1A2 gene / A. Ambrosini, M. D'Onofrio, G.S.Grieco et al // Neurology. -2005.-Vol. 65 (11).-P. 1826- 1828.

67. Andersen, P. Clinical and demographic characteristics of migraine in urban children / Andersen P. // Headache. - 1997. - Vol. 4. - P. 269 - 376.

68. Andersson, P.G. Double-blind study of naproxen vs placebo in the treatment of acute migraine attacs / P.G. Andersson, O. Johansen, C.U. Andersen et al. // Cephalalgia. - 1989. - Vol. 9. - P. 29 - 32.

69. Andrew, M. Maturation of the hemostatic system during childhood / M. Andrew, P. Vegh, M. Johnston et al. // Blood. - 1992. - Vol. 80 (8). - P. 1998 -2005.

70. Anttila, V. Trait components provide tools to disset the genetic susceptibility of migraine / V. Anttila, M. Kallela, G. Oswell et al. // Am j hum genet. - 2006. - Vol. 79. - P. 85 - 89.

71. Appenzeller, O. Pathogenesis of migraine / O. Appenzeller // Med clin north am. - 1991. - Vol. 75(3). - P. 763 - 789.

72. Azurna, H. Endothelium-dependent inhibition of platelet aggregation / H. Azurna, M. Ishikawa, S. Sekizaki // Brit j pharmacol. - 1986. - Vol. 88. - P. 411-415.

73. Bajzar, L. Purification and characterization of TAFI, a thrombin activatable fibrinolysis inhibitor / L. Bajzar, R. Manuel, M.E. Nesheim // J boil chem. - 1995. - Vol. 270. - P. 14477 - 14484.

74. Ballottin, U. Clinical characteristics and long-term outcome of migraine with aura in children and adolescents / U. Ballottin, R. Borgatti, C.A. Zambrino et al. // Dev med child neurol. - 1997. - Vol. 1. - P. 26 - 30.

75. Bassi, B. Screening for genetic and acquired thrombophilia in a cohort of young migrainous patients / B. Bassi, E. Parodi, M. Messina // J headache pain. - 2003. - Vol. 4, iss.3. - P. 138 - 146.

76. Bates, C.J. Correlates of plasma homocysteine, cysteine and cysteinyl-glycine in respondents in the British National Diet and Nutrition Survey of young people aged 4-18 years, and a comparison with the survey of people aged 65 years and over / C.J. Bates, M.A. Mansoor, J. Gregory et al. // Brit j nutr. - 2002. - Vol. 87. - P.71-79.

77. Bick, R.L. Syndromes of thrombosis and hypercoagulability: congenital and acquired thrombophilia / R.L. Bick, .H Kaplan // Clin appl thrombosis/hemostasis. - 1998. - Vol. - 4. - P. 25 - 50.

78. Bille, B. Migraine and tension-type headache in children and adolescents / B. Bille // Cephalalgia. - 1996. - Vol. 16. - P.78.

79. Bjornsson, A. Localisation of a gene for migraine without aura to chromosome 4q21 / A. Bjornsson, G. Gudmundsson, E. Gudfinnsson et al. // Am j hum genet. - 2003. - Vol. 73. - P. 986 - 993.

80. Bonduel, M. Prethrombotic disorders in children with arterial ischemic stroke and sinovenous thrombosis / M. Bonduel, G. Sciuccati, M.Hepner et al. // Arch neurol. - 1999. - Vol. 56 (8). - P. 967 - 971.

81. Bonetti, P.O. Endothelial dysfunction: a marker of atherosclerotic risk / P.O. Bonetti, L.O. Lerman, A. Lerman // Arterioscler thromb vase biol. - 2003. -Vol. 23.-P. 168- 175.

82. Borroni, B. Investigating the association between Notch3 polymorphism and migraine / B. Borroni, C. Brombilla, P. Liberini et al. // Headache. - 2006. -Vol. 46.-P. 317-321.

83. Bottini, F. Metabolic and genetic risk factors for migraine in children / F. Bottini, M.E. Celle, M.G. Calevo et al. // Cephalalgia. - 2006. - Vol. 26(6). - P. 731 -737.

84. Brandes, J.L. C-Reactive protein increased in migraine / J.L. Brandes, K.M. Welch, I. Salerno et al. // Headache. - 2004. - Vol. 44. - P. 489.

85. Brattstrom, L. Moderate homocysteinemia. A possible risk factor for arteriosclerotic cerebrovascular disease / L. Brattstrom, J.E.Hardebo, B. Hultberg // Stroke. - 1984. - Vol. 15. - P. 1012.

86. Buring, J.E. Migraine and subsequent risk of stroke in the Physicians' Health Study / J.E. Buring, P. Hebert, J. Romero et al. // Arch neurol. - 1995. -Vol. 52.-P. 129-134.

87. Buttinelli, C. Correlation between migraine and circulating platelet aggregates / C. Buttinelli, M.P. Lazzaro, G.L. Lenzi et al. // Cephalalgia. - 1985. -Vol. 5, suppl. 2. - P. 56-59.

88. Button, L.J. Headache etiology in a pediatric emergency department / L.J. Button, B. Quinn, J.L. Pratt-Cheney et al. // Pediat emerg care. - 1997. - Vol. 13.-P. 1-4.

89. Buzzi, M. Neurogenic model of migrain / M. Buzzi, M. Bonamini, M.A. Moskowitz // Cephalalgia. - 1995. - Vol. 15. - P. 277 - 280.

90. Carolei, A. Italian Research Council Study Group on Stroke in the Young. History of migraine and risk of cerebral ishaemia in young adults / A. Carolei, C. Marini, G. De Matteis // Lancet. - 1996. - Vol. 347. - P. 1503 -1506.

91. Carrieri, P. Platelet functions in childhood migraine / P. Carrieri, F. Sorge, G.Orefice et al. // Cephalalgia. - 1985. - Vol. 5. - Suppl. 2. - P. 89 - 91.

92. Carter, A.M. a-Fibrinogen Thr312Ala polymorphism and venous thromboembolism / A.M. Carter, A.J. Catto, H.P. Kohler et al. // Blood. - 2000. -Vol. 96.-P.l 177- 1179.

93. Castellano, A.E. Indomethacin increases the effect of isosorbide dinitrate on cerebral hemodynamic in migraine patients: pathogenetic and therapeutic

implications / A.E. Castellano, G. Micieli, P. Bellantonio et al. // Cephalalgia. -

1998.-Vol. 18.-P. 622-630.

94. Cesar, J.M. Increased levels of plasma von Willebrand factor in migraine crisis / J.M. Cesar, A. Garcia-Avello, A.M. Vesino et al. // Acta neurol scand. - 1995. - Vol. 91. - P. 412 - 413.

95. Chang, C.L. Migraine and stroke in young women: cast-control study. The World HealthOrganisation Collabotive Study of Cardiovascular Disease and Steroid Hormone Contraception / C.L. Chang, M. Donaghy, N. Poulter // BMJ. -

1999.-Vol. 318.-P. 13-18.

96. Charbit, A.R. Dopamine: what's new in migraine / Charbit A.R., Akerman S., Goadsby J. // Current Oppinion in Neurol. - 2010. - Vol. 23. - p. 275 -281.

97. Chu, M.L. Headaches in children younger than 7 years of age / M.L. Chu, S.Shinnar // Arch neurol. - 1992. - Vol. 49. - P. 79 - 82.

98. Ciancarelli, I. Urinary nitric oxide metabolites and lipid peroxidation byproducts in migraine / I. Ciancarelli, M.G. Tozzi- Ciancarelli, C. Di Massimo et al. // Cephalalgia. - Vol. 23. - P. 39 - 42.

99. Colson, N.J. Investigation of hormone receptor genes in migraine / N.J. Colson, R.A. Lea, S. Quinlan et al. // Neurogenetics. - 2005. - Vol. 6. - P. 17 - 23.

100. Colson, N.J. The estrogen receptor 1 G594A polymorphism is associated with migraine susceptibility in two independent case/control groups / N.J. Colson, R.A. Lea, S. Quinlan et al. // Neurogenetics. - 2004. - Vol. 5. - P. 129 - 133.

101. Corral, J. Migraine and pro- thrombotic genetic risk factors / J. Corral, J.A. Iniesta, R. Gonzales-Conejero et al. // Cephalalgia. - 1998. - Vol. 18. - P. 257 - 60.

102. Couch, J.R. Platelet aggregability in migraine / J.R. Couch, F.R. Hassanein // Neurology. - 1986. - Vol. 27. - P. 843 - 848.

103. Coull, B.M. Elevated plasma homocysteine in acute stroke and TIA: A possible independent risk factor for stroke/ B.M. Coull, M.R. Malinow, N. Beamer et al. // Stroke. - 1990. - Vol. 21. - P. 572.

104. Crassard, I. Migraine and haemostasis / I. Crassard, J. Conard, M.-G. Bousser // Cephalalgia. - 2001. - Vol. 21. - P. 630 - 636.

105. D'Amico, D. Genetic abnormalities of the protein C system: shared risk factors in young adults with migraine with aura and with ischemic stroke? / D. D'Amico, F. Moschiano, M. Leone et al. // Cephalalgia. - 1998. - Vol. 18. - P. 618-622.

106. D'Andrea, G. Drags and platelet activation in migraine and transient ishemic attaks / G. D'Andréa, A. Cananzi, M.Toldo et al. // Cephalalgia. - 1985. -Vol. 5, suppl. 2. - P. 103 - 108.

107. D'Andrea, G. Platelet activity in migraine / G. D'Andréa, M. Toldo, S. Cortellazzo et al. // Headache. - 1982. - Vol. 22. - P. 207 - 212.

108. D'Andrea, G. Platelet model and their possible usefulness in study of migraine pathogeneses / G. D'Andrea, A.R. Cananzi, F. Perini et al. // Cephalalgia. - 1995. - Vol. 15. - P. 265 - 271.

109. D'Andréa, G. Platelet serotonin metabolism and ultra structure in migraine / G. D'Andréa, K.M.A. Welch, J.M. Riddle et al. // Arch neurol. - 1989. -Vol. 46.-P. 1187- 1189.

110. Dahlback, B. Familial thrombophilia due to a previously unrecognised mechanism characterised by poor anticoagulant response to activated protein C. Prediction of a cofactor to activated protein C / B. Dahlback, M. Carlsson, P. Svensson // Proc nat acad sci USA. - 1993. - Vol. 90. - P. 1004 - 1008.

111. Damasio, H. Migraine: Thrombocytopenia and serotonin metabolism / H. Damasio, D. Beck // Lancet. - 1978. - Vol. 1. - P. 240 - 242.

112. DAndrea, G. Study of platelet activation in migraine: control by low doses of aspirin / G. D'Andréa, M. Toldo, A. Cananzi et al. // Stroke. - 1984. -Vol. 15.-P. 271 -275.

113. Dawson, T.M. Novel neuronal messenger molecule in brain: the free radical nitric oxide / T.M. Dawson, V.L. Dawson, S.H. F. Snyder // Ann neurol. -1992.-Vol. 32.-P. 297-311.

114. De Fusco, M. Haploin-sufficiency of ATP1A2 encoding the Na+/K+ pump alph2 subunit associated with familial hémiplégie migraine type 2 / M. De Fusco, R. Marconi, L. Silvestri et al. // Nat genet. - 2003. - Vol. 33. - P. 192 -196.

115. De Graaf, J.C. Nitric oxide functions as an inhibitor of platelet adhesion under flow conditions / J.C. De Graaf, J.D. Banga, S. Moncada et al. // Circulation. - 1992. - Vol. 85. - P. 2284 - 2290.

116. De Lucia, D. Antiphospholipid antibodies associated to migraine in patients with a history of TIA / D. De Lucia, V.F. Giudice, M. De Francesko et al. // J thrombosis haemostasis. - 2001. - Suppl. - P 2175.

117. De Tommaso, M. Influence of MTHFR genotype on contingent negative variation and MRI abnormalities in migraine / M. De Tommaso, O. Difruscolo, M. Sardaro et al. // Headache. - 2007. - Vol. 47 (2). - P. 253 - 265.

118. De Vries, B. Molecular genetics of migraine / B. De Vries, R.R. Frants, M.D. Ferrari // Hum genet. - 2009. - Vol. 126. - P. 115 - 132.

119. Delvin, E.E. Influence of methylenetetrahydrofolate reductase genotype, age, vitamin B-12, and folate status on plasma homocysteine in children / E.E. Delvin, R. Rozen, A.Merouani et al. // Am j clin nutr. - 2000. - Vol. 72. - P. 1469 - 1473.

120. Deshmukh, S.V. Cyclic changes in platelet dynamics and the pathogeneses and prophylaxis of migraine / S.V. Deshmukh, J.S. Meyerr // Headache. - 1977. - Vol. 17. - P. 101 - 108.

121. Dichgans, M. Mutation in the neuronal voltage-gated sodium channel SCN1A in familial hémiplégie migraine / M. Dichgans, T. Freilinger, G.Eckstein // Lancet. - 2004. - Vol. 336. - P. 371 - 377.

122. Eadie, M.J. The biochemistry of migraine / M.J. Eadie, J.H. Tyrer. -London: MTP Press Limited, 1985. - 216 p.

123. Eikelboom, J.W.Association between high homocysteine and ischemic stroke due to large- and small-artery disease but not other etiologic subtypes of

ischemic stroke / J.W. Eikelboom, GJ. Hankey, S.S.Anand et al. // Stroke. -2000. -Vol. 31.-P. 1069- 1075.

124. Evers, S. Features, symptoms, and neurophysiological findings in stroke associated with hyperhomocysteinemia / S. Evers, H.-G. Koch, K.-H. Grotemeyer et al. // Arch neurol. - 1997. - Vol. 54. - P. 1276 - 1282.

125. Farkkila, M. Raised plasma endotelin during acute migraine attack M. Farkkila, J. Paolo, O. Saijonmaa et al. // Cephalalgia. - 1992. - Vol. 12. - P. 383 -384.

126. Featherstone, H.J. Clinical features of stroke in migraine: a review / H.J. Featherstone // Headache. - 1986. - Vol. 26. - P. 128 - 133.

127. Fernandez, F. Association between migraine and a functional polymorphism at the dopamine beta-hydroxylase locus / F. Fernandez, N.Colson, S. Quinlan et al. // Neurogenetics. - 2009. - Vol. 3. - P. 82 - 87.

128. Ferrari, M.D. Neuroexcitatory plasma amino acids are elevated in migraine / M.D. Ferrari, K. Odink, K. Bos et al. // Neurology. - 1990. - Vol. 40. -P. 1582- 1586.

129. Ferrari, M.D. Migraine Genetics: A Fascinating Journey Towards Improved Migraine Therapy / M.D. Ferrari // Headache. - 2008. - Vol. 48. - P. 697 - 700.

130. Ferrari, M.D. On serotonin and migraine: a clinical and pharmacological review / M.D. Ferrari, P.R. Saxena // Cephalalgia. - 1993. - Vol. 3. - P. 151 - 165.

131. Ferrari, M.D. Serotonin metabolism in migraine / M.D. Ferrari, J. Odink, C. Topparelli et al. // Neurology. - 1989. - Vol. 39. - P. 1239 - 1242.

132. Finsterer, J. Mitochondriopathies / J. Finsterer // Eur j neurol. - 2004. -Vol. 11.-P. 163- 186.

133. Frost, P. A candidate genetic risk factor for vascular disease a common mutation in methylenetetrahydrofolate reductase / P. Frost, H.J. Blom, R. Milos et al. // Nat genet. - 1995. - Vol. 10. - P. 11 - 113.

134. Gallai, V. Endothelin 1 in migraine and tension-type headache / V. Gallai, P. Sarchielli, C. Firenze et al // Acta neurol scand. - 1994. - Vol. 89(1). -P. 47 - 55.

135. Gardner, K.L. Genetics of migraine: an update / K.L. Gardner // Headache. - 2006. - Vol. 46, suppl. 1. - S 19 - S24.

136. Gavel, M. The platelet release reaction during migraine attacks / M. Gavel, M. Burkitt, F.C. Rose // Headache. - 1979. - Vol. 3. - P. 323 - 327.

137. Goldstein, J. Acetominophen, aspirin, and caffeine in combination versus ibuprophen for acute migraine: results from a multicenter, double-blind, randomised, parallel-group, single-dose, placebo-controlled study / J. Goldstein, S.D. Silberstein, J.R. Saper et al. // Headache. - 2006. - Vol. 46. - P. 444 - 453.

138. Goyette, P. Human methylenetetrahydrofolate reductase: isolation of cDNA mapping and mutation identification / P. Goyette, J.S. Sumner, R. Milos et al. // Nat genet. - 1994. - Vol. 7. - P. 551.

139. Greenlund, K.J. Plasma homocysteine distribution and its association with parental history of coronary artery disease in black and white children / K.J. Greenlund, S.R. Srinivasan, J. Xu et al. // Circulation. - 1999. - Vol. 99. - P. 2144 -2149.

140. Hamalainen, M.L.ML. Effect of age on the fulfilment of the IHS criteria for migraine in children at a headache clinic / M.L.ML. Hamalainen, K.K. Hopy, P.R.PR. Santavuori // Cephalalgia. - 1995. - Vol. 15(5). - P. 404 - 409.

141. Hanin, B. Platelet aggregation study in migraine patients between and during attacks / B. Hanin, M.G. Bousser, J. Olesen et al. // Cephalalgia. - 1985. -Suppl. 3,-P. 398-399.

142. Hanington, E. Migraine bloods disorder? / E. Hanington // Lancet. -1978.-Vol. 2. -P. 501 -503.

143. Hanington, E. Migraine platelet disorders / E. Hanington, R.J. Jones, J.A. Amess et al. // Lancet. - 1981. - Vol. 2. - P. 720 - 723.

144. Headache Classification Subcommittee of the International Headache Society. The International Classification of Headache Disorders: 2nd edition // Cephalalgia. - 2004. - Vol. 24, suppl 1. - P. 9 - 160.

145. Henrich, J.B. A controlled study of ischemic stroke in migraine patients / J.B. Henrich, R.I. Horwitz // J clin epidemiol. - 1989. - Vo. 42 (8). - P. 733 -780.

146. Hering-Hanit, R. Is blood homocysteine elevated in migraine? / R. Hering-Hanit // Headache. - 2001. - Vol. 41. - P. 779 - 781.

147. Herrick, S. Fibrinogen / S. Herrick, O. Blane-Brude, A. Gray et al. // Int j biochem cell biol. - 1999. - Vol. 31. - P. 741 - 767.

148. Hershey, A.D. Use of the ICHD-II criteria in the diagnosis of pediatric migraine / A.D. Hershey, P. Winner, M.A. Kabbouche et al. // Headache. - 2005. -Vol. 45.-P. 1288- 1297.

149. Hilton, B.P. 5-Hydroxytryptamine levels and platelet aggregation responses in subjects with acute migraine headaches / B.P. Hilton, J.N. Cumings // J neurol neurosur ps. - 1972. - Vol. 35. - P. 505 - 509.

150. Hoekstra, T. 4G/4G genotype of PAI-1 gene is associated with reduced risk of stroke in elderly / T. Hoekstra, J.M. Geleijnse // Stroke. - 2003. - Vol. 34 (12).-P. 2822-2828.

151. Horiguchi, T. Cyclooxygenase-2 mediates the development of cortical spreading depression-induced tolerance to transient focal cerebral ischemia in rats / T. Horiguchi, J.A. Snipes, B. Kis et al. // Neuroscince. - 2006. - Vol. 140. - P. 723 -730.

152. Hottenga, J.J. The 3p21.1-p21.3 hereditary vascular retinopathy locus increases the risk for Raynaud's phenomenon and migraine / J.J. Hottenga, K.R. Vanmolkot, E.E. Kors et al. / Cephalalgia. - 2005. - Vol. 25. - P. 1168 - 1172.

153. Humphries, S.E. The identification of a DNA polymorphism of the alpha fibrinogen gene, and the regional assignment of the human fibrinogen genes to 4q26-qter / S.E. Humphries, A.M. Imam, T.P. Robbins et al. // Hum genet. -1984. - Vol. 68 (2). - P. 148 - 153.

154. Iniesta, J.A. Protrombotic genetic risk factors in patients with coexisting migraine and ischemic cerebrovascular disease / J.A. Iniesta, J. Corral, R. Gonzales-Conegero et al. // Headache. - 1999. -Vol. 39 (7). - P. 486 - 489.

155. Joseph, R. Platelet activity and headache / R. Joseph // Cephalalgia. -1993.-Vol. 13.-P. 308.

156. Joseph, R. THE platelet and migraine: a nonspecific association / R. Joseph, K.M. Welch // Headache. - 1987. - Vol. 27. - P. 375 - 380.

157. Kalendovsky, Z. Complicated migraine its association with increased platelet aggregability and abnormal plasma coagulation factors / Z. Kalendovsky, J.H. Austin // Headache. - 1975. - Vol. 15. - P. 18-34.

158. Kallela, M. Familial migraine with and without aura: clinical characteristics and co-occurrence / M. Kallela, M. Wessman, H. Havanka et al. // Eur j neurol. - 2001. - Vol. 8. - P. 441 - 449.

159. Kanani P. Role of oxidant stress in endothelial dysfunction produced by experimental hyperhomocysteinemia in humans / P. Kanani, C. Sinkey, R. Browning et al. // Circulation. - 1999. - Vol. 100. - P. 1161 - 1168.

160. Kang, S.S. Ontermediate homocysteinemia: A thermolabile variant of methylenetetrahydrofolate reductase /S.S. Kang, J. Zhou, P.W.K. Wong et al. // Am j hum genet. - 1988. - Vol. 43. - P. 414.

161. Kang, S.S. Protein-bound homocysteine. A possible risk factor for coronary artery disease / S.S. Kang, P.W.K. Wong, H.Y. Cook et al. // J clin invest. - 1986. - Vol. 77. - P. 1482.

162. Kara, I. Association of the C677T and A1298C polymorphisms in the 5,10 methylenetetrahydrofolat reductase gene in patients with migraine risk / I. Kara, A. Sazci, E. Ergul et al. // Brain res mol. Brain Res. - 2003. - Vol. 111. - P. 84 - 90.

163. Kara, I. Combined effects of ACE and MMP-3 polymorphisms on migraine development / I. Kara, E. Ozkok, M. Aydin et al. // Cephalalgia. - 2007. -Vol.27 (3).-P. 235-243.

164. Karmeli, F. Gastric mucosal damage by ethanol is mediated by substance P and prevented by ketotifen, a mast cell stabilizer / F. Karmeli, R. Eliakim, E. Okon et al. // Gastroenterology. - 1991.«- Vol. 5. - P. 1206 - 1210.

165. Kaunisto, M.A. Testing of variants of the MTHFR and EDR1 genes in 1798 Finnish individuals fails to conform the association with migraine with aura / M.A. Kaunisto, M. Kattela, E. Hàmâlainen et al. // Cephalalgia. - 2006. - Vol. 26. -P. 1462- 1472.

166. Kelly, P.J. Stroke in young patients with hyperhomocysteinemia due to cystathionine betasynthase deficiency / P.J. Kelly, K.L. Furie, J.P. Kistler et al. // Neurology. - 2003. - Vol. 60. - P. 275 - 279.

167. Koh, K.K. Coronary vasoshasm, multiple thrombosis, unstable angina and essential thrombocytosis / K.K. Koh, S.R. Cho, S.S. Kim et al. // Int j cardiol. - 1993. - Vol. 41. - P. 168 - 170.

168. Kontula, K. Arg506Gln Factor V mutation (Factor V Leiden) in patients with ischaemic cerebrovascular disease and survivors of myocardial infarction / K. Kontula, A. Ylikorkala, H. Miettinen et al. // Thromb haemost. - 1995. - Vol. 73. -P. 558-560.

169. Kors, E.E. Expanding the phenotypic spectrum of the CACNA1A gene T66Mmutation. A description of 5 familial hémiplégie migraine / E.E. Kors, J. Haan, N.J. Giffi et al. // Arch neurol. - 2003. - Vol. 60. - P. 684 - 688.

170. Kovacs, K. Platelet aggregation of migraineus during and between attacks / K. Kovacs, F. Herman, J. Filep // Cephalalgia. - 1990. - Vol. 10. - P. 161 -165.

171. Kowa, H. The homozygous C677 mutation in methylenetetrahydrofolate reductase gene is a genetic risk factor for migraine / H. Kowa, K. Yasui, T. Takeshima et al. // Am j med genet. - 2000. - Vol. 96. - P. 762 - 764.

172. Kruit, M.C. Infarcts in the posterior circulation territory in migraine: The population-Based MRI Camera Study / M.C. Kruit, L.J. Launer, M.D. Ferrari et al. // Brain - 2005. - Vol. 128. - P. 2068 - 2077.

173. Kruit, M.C. Migraine as a risk factor for subclinical brain lesions / M.C. Kruit, M.A. van Buchem, P.A. Hofman et al. // J am med assoc. - 2004. - Vol. 291.-P. 427-434.

174. Lawrence, D. R. Management of headache and Headache mediations / D. R. Lawrence. - Springer-Verlag New York, 1994. - 285 p.

175. Le Fort, D. Elicited repetitive daily blindness: A new familial disorder related to migraine and epilepsy / D. Le Fort, A.B. Safran, F. Picard et al. // Neurology. - 2004. - Vol. 63. - P. 348 - 350.

176. Lea, R. The effects of vitamin supplementation and MTHFR (C677T) genotype on homocysteine-lowering and migraine disability / R. Lea, N. Colson, S. Quinlan et al. // Pharmacogenetgenomics. - 2000. - Vol. 19 (6). - P. 422 - 428.

177. Lea, R.A. Genetic variants of angiotensis converting enzyme and methylenetetrahydrofolate reductase may act in combination to increase migraine susceptibility / R.A. Lea, M. Ovcaric, J. Sundholm et al. // Brain res mol. Brain Res. - 2005. - Vol. 136.-P. 112-117.

178. Lea, R.A. The methylenetetrahydrofolate reductase gene variant C677T influences susceptibility to migraine with aura / R.A. Lea, M. Ovcaric, J. Sundholm et al. // BMC Medicine. - 2004. - Vol. 2. - P. 3.

179. Lecchner, H. Evidence of enhanced platelet aggregation and platelet sensitivity in migraine patients / H. Lecchner, E. Ott, F. Fazekas et al. // Cephalalgia. - 1985. - Vol. 6. - P. 89 - 91.

180. Lee, H. Association of progesterone receptor with migraine-associated Vertigo / H. Lee, L. Sininger, J.C. Jen et al // Neurogenetics. - 2007. - Vol. 8. - P. 195-200.

181. Levine, S.R. The spectrum of neurologic disease associated with antiphospholipid antibodies / S. R. Levine, K.M. Welch // Arch neurol. - 1987. -Vol. 44.-P. 876-883.

182. Lim, B.C. Genetic regulation of fibrin structure and function: complex gene-environment interactions may modulate vascular risk / B.C. Lim, R.A. Ariens, A.M. Carter et al. // Lancet. - 2003. - Vol. 361 (9367). - P. 1424 - 1431.

183. Loder, E. Selected confirmed, probable, and exploratory migraine biomarkers / E. Loder, M.G. Harrington, M. Cutrer et al. // Headache. - 2006. -Vol. 46.-P. 1108- 1127.

184. Malmgrem, R. The platelet and the neuron: Two cells in focus in migraine / R. Malmgrem, L. Hasselmark // Cephalalgia. - 1988. - Vol. 8. - P. 7 -24.

185. Manotti, C. Platelet activation in migraine / C. Manotti, R. Quintavalla, G.C. Manzoni // Thromb haemost. - 1983. - Vol. 50. - P. 758.

186. Manotti, C. Platelet function in patients with migraine / C. Manotti, G.C. Manzoni, G. Moretti et al. // Haematologia. - 1983. - Vol. 68. - P. 775 - 781.

187. Matte, C. In vivo and in vitro effects of homocysteine on Na+,K+-ATPase activity in parietal, prefrontal and cingulated cortex of young rats / C. Matte, S.C. Monteiro, T. Calgagnotto et al. // Dev neurosci. - 2004. - Vol. 4. -P. 185- 190.

188. Mazaheri, S. The G-308A promoter variant of the tumor necrosis factor-alpha gene is associated with migraine without aura / S. Mazaheri, M. Hajilooi, A. Rafiei // J neurol. - 2006. - Vol. 253. - P. 1589 - 1593.

189. McCallum, L.K. Association study of a functional variant in intron 8 of the dopamine transporter gene and migraine susceptibility / L.K. McCallum, F. Fernandez, S. Quinlan et al. // Eur j neurol. - 2007. - Vol. 14. - P. 706 - 707.

190. McCrary, J.K. Direct demonstration of radiolabeled von Willebrand factor binding to platelet glycoprotein lb and Ilb-IIIa in the hresence of shear stress / J.K. McCrary, L.H. Nolasco, J.D. Heliums et al. // Ann biomed engl. -1995.-Vol. 23.-P. 787-93.

191. McCarthy, L.C. Single-nuclejtide polymorphism alleles in the insulin receptor gene are associated with typical migraine / L.C. McCarthy, D.A. Hosford, O.P. Riley et al. // Genomics. - 2001. - Vol. 78. - P. 135 - 149.

192. Medina, M.A. Roles of homocysteine in cell metabolism. Old and new functions / M.A. Medina, L. José, J.L. Urdiales et al. // FEBS Eur j biochem. -2001. - Vol. 268. - P. 3871 - 3882.

193. Merikangas, K.R. Association between migraine and stroke in a large-scale epidemiological study of the United States / K.R.Merikangas, B.T. Fenton, S.H. Cheng et al. // Arch neurol. - 1997. - Vol. 54 (4). - P. 362 - 368.

194. Merikangas, K.R. The genetics of migraine in the Australian Twin Registry / K.R. Merikangas, C. Tierney, N.G. Martin et al. / Ed. by F. Rose. - New Advances in Headache Research. London: Smith Gordon & Co, 1994. - P. 27.

195. Michiels, J.J. Platelet-mediated erythromelalgic, cerebral,ocular and coronary microvascular ischemic and thrombotic manifestations in patients with essential thrombocythemia andpolycythemia vera: a distrinct aspirin-utsponsive and coumadin-resistant arterial thrombophilia / J.J. Michiels, Z. Berneman, W. Schroyens et al. // Platelets. - 2006. - Vol. 17. - P. 528 - 544.

196. Montagna, P. The primary headaches: genetics, epigenetics and a behavioural genetic model / P. Montagna // J headache pain. - 2008. - Vol. 9 (2). -P. 57 - 69.

197. Mortimer, M.J. Chidhood migraine in general practice: Clinical features and haracteristics / M.J. Mortimer, J. Kay, A. Jaron // Cephalalgia. - 1992. - Vol. 12.-P. 238-243

198. Mudd S.H. The natural history of homocystinuria due to cystathionine beta-synthase deficiency / S.H. Mudd, F. Skovby, H.L. Levy et al. // Am j hum genet. - 1985. - Vol. 37. - P.l - 31.

199. Mudd, S.H. Homocystinuria: An enzymatic defect / S.H. Mudd, J.D. Finkelstein, F. Irreverre et al. // Science. - 1964. - Vol. 143. - P. 1443 - 1445.

200. Mulder, E.J. genetic and environmental influences on migraine: A twin study across six countries / E.J. Mulder, C. Van Baal, D. Gaist et al. // Twin res. -2003.-Vol. 6.-P. 422-431.

201. Must, A. Serum total homocysteine concentrations in children and adolescents: results from the third National Health and Nutrition Examination Survey (NHANES III) / A. Must, P.F. Jacques, G. Rogers et al. // J nutr. - 2003. -Vol. 133 (8). - P. 2643 - 2649.

202. Netzer, С. Replication study of the insulin receptor gene in migraine with aura / C. Netzer, J. Freudenberg, A. Heinze et al. // Genomics. - 2008. - Vol. 91.-P. 503-507.

203. Newman, P.J. The human platelet alloantigens, PLAI and PLA2, are associated with a leucine 33/proline33 amino acid polymorphism in membrane glycoprotein Ilia, and are distinguishable by DNA typing / P.J. Newman, R.S. Derbes, R.H. Aster et al. // J clin invest. - 1989. - Vol. 83. - P. 1778 - 1781.

204. Nyholt, D.R. Latent class and genetic analysis does not support migraine with aura and migraine without aura as separate entities / D.R. Nyholt, N.G. Gillespie, A.C. Heath et al. // Genet epidemiol. - 2004. - Vol. 26. - P. 231 -244.

205. Olesen, J. The nitric oxide hypothesis of migraine and other vascular headaches / J. Olesen, L.L. Thomsen, L.H. Lassen et al. // Cephalalgia. - 1995. -Vol. 15.-P. 94-100.

206. Oliver, M.F. A cooperative trial in the primary prevention of ischaemic heart disease using clofibrate / M.F. Oliver, J.A. Heady, J.N. Morris et al. // Brit heart j. - 1998. - Vol. 40. - P. 1069.

207. Olsen, T.S. Migraine with and without aura: the same disease due to cerebral vasospasm of different intensity. A hypothesis based on CBF studies during migraine / T.S. Olsen // Headache. - 1990. - Vol. 30. - P. 269 - 272.

208. Ophoff, R.A. Familial hemiplegic migraine and episodic ataxia type-2 are caused by mutation in the Ca2+ channel gene CACNL1A4 / R.A. Ophoff, G.M. Tervindt, M.N. Vergouwe et al. // Cell. - 1996. - Vol. 87. - P. 543 - 552.

209. Oterino, A. MTHFR T677T homozygosis influences the presence of aura in migraineurs / A. Oterino, N. Valle, Y. Bravo et al. // Cephalalgia. - 2004. -Vol. 24.-P. 491-494.

210. Oterino, A. Multilocus analyses reveal involvement of the ESR1, ESR2, and FSHR genes in migraine / A. Oterino, M. Toriello, A. Cayon et al. // Headache. - 2008. - Vol. 48. - P. 1438 - 1450.

211. Oterino, A. The relationship between homocysteine and genes of folate-related enzymes in migraine patients / A. Oterino, M. Toriello, N. Valle // Headache. - 2010. - Vol. 50 (1). - P. 99 - 168.

212. Packham, M.A. Platelet functions in inhibitors / M.A. Packham // Thromb haemost. - 1983. - Vol. 50. - P. 610 - 619.

213. Paterna, S. Angiotensin-converting enzyme gene deletion polymorphism determines an increase in frequency of migraine attacks in patients suffering from migraine without aura / S. Paterna, P. Di Pasquale, A. D'Angelo et al. // Eur neurol. - 2000. - Vol. 43. - P. 133 - 136.

214. Pezzini, A. Cumulative effect of predisposing genotypes and their interaction with modifiable factors on the risk of ischemic syroke in young adults / A. Pezzini, M. Grassi, E.S. Del Zotto et al. // Stroke. - 2005. - Vol. 36 (3). - P. 533-539.

215. Pezzini, A. Migraine mediates the influence of C677T MTHFR genotype on ischemic stroke risk with a stroke subtype effect / A. Pezzini, M. Grassi, E. Del Zotto et al. // Stroke. - 2007. - Vol. 38. - P. 3145 - 3151.

216. Pohl, M. Bilateral vein thrombosis and venous sinus thrombosis in a neonate with factor V mutation / M. Pohl, L.B. Zimmerbackl, F. Heinen et al. // J pediatr. - 1998. - Vol. 132. - P. 159 - 161.

217. Poort, S.R. A common genetic variation of the 3' untranslated region of the prothrombin gene is associated with elevated plasma prothrombin levels and an increase in venous thrombosis / S.R. Poort, F.R. Rosendaal, P.H. Reitsma et al. // Blood. - 1996. - Vol. 88. - P. 3698 - 3703.

218. Rainero, I. Absence of linkage between the interleukin-6 gene (-174 G/C) polymorphism and migraine / I. Rainero, G. Salani, W. Valfre et al. // Neurosci lett. - 2003. - Vol. 343. - P. 155 - 158.

219. Rainero, I. Association between the tumor necrosis factor-alpha -308 G/A gene polymorphism and migraine / I. Rainero, L.M. Grimaldi, G. Salani et al. // Neurology. - 2004. - Vol. 62. - P. 141 - 143.

220. Rainero, I. Haemochromatosis gene (HFE) polymorphisms and migraine: an association study / I. Rainero, E. Rubino, C. Rivoiro et al. // Cephalalgia. - 2007. - Vol. 7. - P. 9 - 13.

221. Refsum H. Plasma homocysteine in children with acute lymphoblastic leukemia. Changes during a chemotherapeutic regimen including methotrexate / H. Refsum, F. Wesenberg, P.M. Ueland // Cancer res. - 1991. - Vol. 51. - P. 828 -835.

222. Reiner, A.P. Association between patterns of nucleotide variation across the three fibrinogen genes and plasma fibrinogen levels: the Coronary Artery Risk Development in Young Adults (CARDIA) study / A.P. Reiner, C.L. Carty, C.S. Carlson et al. // J thromb haemost. - 2006. - Vol. 4 (6). - P. 1279 - 1287.

223. Richard, A. Truncations in the carboxyl-terminus of human 30-50 DNA exonuclease TREX1 cause retinal vasculopathy with cerebral leukodystrophy / A. Richard, A.M. Van den Maagdenberg, J.C. Jen et al. // Nat genet. - 2007. - Vol. 39. - p.1068 - 1070

224. Riddle, J.M. Platelet activation and analysis of organelles in migraineus / J.M. Riddle, G. D'Andrea, K.M. Welch et al. // Headache. - 1989. - Vol. 29. - P. 1-28.

225. Risch, N. The future of genetic studies of complex human diseases / N. Risch, K. Merikangas // Science. - 1996. - Vol. 13. - P. 1516 - 1567.

226. Rose, C.F. The role of platelets in migraine / C.F. Rose // Cephalalgia. - 1985.-Vol. 2.-P. 83-85.

227. Rosen, T.D. Migraine headache: immunosuppressant therapy / T.D. Rosen // Curr treat options neurol. - 2002. - Vol. 4. - P. 395-401.

228. Rosendaal, F.R. A common prothrombin variant (20210 G to A) increases risk of myocardial infarction in young women / F.R. Rosendaal, D.S. Siscovick, S.M. Schwartz et al. // Blood. - 1997. - Vol. 90 (5). - P. 1747 - 1750.

229. Rosendaal, F.R. High risk of thrombosis in patients homozygous for factor V Leiden (activated protein C resistance) / F.R. Rosendaal, T. Koster // Blood. - 1995. - Vol. 85. - P. 1504 - 1508.

230. Rubino, E. Association of the C677T polymorphism in the MTHFR gene with migraine: a meta-analysis / E. Rubino, M. Ferrero, I. Rainero et al. // Cephalalgia. - 2007. - Vol. 32. - P. 614 - 620.

231. Rubino, E. Association of the C677T polymorphyism in the MTHFR gene with migraine: a meta-analysis / E. Rubino, M. Ferrero, I. Rainero et al. // Cephalalgia. - 2009. - Vol. 29. - P. 818 - 825.

232. Russell, M.B. Increased familial risk and evidenceof genetic factor in migraine / M.B. Russell, J. Olesen // BMJ. - 1995. - Vol. 311. - P. 541 - 544.

233. Russell, M.B. Migrainours disorder and its relation to migraine without and migraine with aura. A geneticepidemiological study / M.B. Russell, J. Olesen // Ibid. - 1996. - Vol. 16. - P. 431 - 435.

234. Samama, M.M. Quantification of risk factors for venous thromboembolism: a preliminary study for the development of a risk assessment tool / M.M. Samama, O.E. Dahl, D.J. Quinlan et al. // Haematologica. - 2003. -Vol. 88.-P. 1410-1421.

235. Sarchielli, P. Nitric oxide pathway, Ca++, and serotonin content in platelets from patients suffering from chronic daily headache / P. Sarchielli, A. Alberti, S. Russo et al. // Cephalalgia. - 1999. - Vol. 19. - P. 810 - 816.

236. Sarchielli, P. Platelet-activating factor (PAF) in internal jugular venous blood of migraine without aura patients assessed during migraine attacks / P. Sarchielli, A. Alberti, F. Coppola et al. // Cephalalgia. - 2004. - Vol. 24. - P. 623 -630.

237. Scher, A.I. Migraine and MTHFR C677T genotype in a population-based sample / A.I. Scher, G.M. Terwindt, W.M. Verschuren et al. // Ann neurol. - 2006. - Vol. 59. - P. 372 - 375.

238. Schürks, M. MTHFR 677C/T and D/I polymorphisms in migraine: a systematic review and meta-analysis / M. Schürks, P.M. Rist, T. Kurth // Headache. - 2009. - Vol. 50. - P. 588 - 599.

239. Schwaag, S. The association between migraine and juvenile stroke: a case-control study / S. Schwaag, D.G. Nabavi, A. Frese et al. // Headache. - 2003. -Vol. 43.-P. 90-95.

240. Shimomura, T. Platelet nitric oxide metabolites in migraine / T. Shimomura, K. Murakami, S. Kotani et al. // Cephalalgia. - 1999. - Vol. 19. - P. 218-22.

241. Shuaib, A. Migraine and anti-phospholipids antibodies / A. Shuaib, L. Barklay, M.A. Lee // Headache. - 1989. - Vol. 29. - P. 42 - 45.

242. Silberstein, S.D. Shared mechanisms and comorbidities in neurologic and psychiatric disorders / S.D. Silberstein // Headache. - 2001. - Vol. 41, suppl.

I.-S. 11-17.

243. Sillanpaa, M. Prevalence of headache in preschool age in an unselected child population / M. Sillanpaa, P. Piekkala, P. Kero // Cephalalgia. - 1991. - Vol.

II.-P. 239-242.

244. Sillanpaa, M. Prevalence of headache in puberty / M. Sillanpaa // Headache. - 1993. - Vol. 23. - P. 10 - 14.

245. Slager, S.L. Evaluation of candidate genes in case-control studies: a statistical method to account for related subjects / S.L. Slager, D.J. Schaid // Am j hum genet. - 2001. - Vol. 68 (6). - P. 1457 - 1462.

246. Soragna, D. A locus for migraine without aura maps on chromosome 14q21.2-q22.3 / D. Soragna, A. Vettori, G. Carraro et al. // Am j hum genet. -2003.-Vol. 72.-P. 161-167.

247. Soriani, S. Frequeny of factor V Leiden in juvenile migraine with aura [Abstract] / S. Soriani, E. Trabetti, A. Casartelli et al. // Cephalalgia. - 1997. - Vol. 17.-P. 329.

248. Stam, A.H. Genetics of migraine: an update with special attention to genetic comorbidity / A.H. Stam, A.M. van den Maagdenberg, J. Haan et al. // Curr opin neuro1. - 2008. - Vol. 21. - P. 288 - 293.

249. Stamler, J.S. Adverse vascular effects of homocysteine are modulated by endothelium-derivad relaxing factor and related oxides of nitrogen / J.S. Stamler, J.A. Osborne, M. Jaraki et al. // J clin invest. - 1993. - Vol. 91. - P. 308.

250. Stamler, J.S. Redox signaling: nytrosylation and related target interactions of nitric oxide / J.S. Stamler // Cell. - 1994. - Vol. 78. - P. 931 - 936.

251. Standeven, K. F. Functional Analysis of the Fibrinogen Aor Thr312Ala Polymorphism / K.F. Standeven, P.J. Grant, A.M. Carter et al. // Circulation. -2003. - Vol. 107. - P. 2326.

252. Stewart, M.E. Prognostic value of -(3-thromboglobulin in patients with transient cerebral icshaemia / M.E. Stewart, J.T. Douglas, G.D. Lowe et al. // Lancet. - 1983. - Vol. 2. - P. 479 - 482.

253. Storer, R.J. Microiontophoretic application of serotonin (5HT) IB/ID agonists ingibits cell / R.J. Storer, P.J. Goadsby // Brain. - 1997. - Vol. 120. - P. 2171-2177.

254.Strang, P.E. The impact of migraine in the United States: Data from the National Health Interview Survey / P.E. Strang, J.T. Osterhaus // Headache. -1993.-Vol. 33.-P. 29-35.

255.Sykes, T.C.F. Thrombophilia, polymorphisms, and vascular disease / T.C.F. Sykes // J clin pathol. - 2000. - Vol. 53. - P. 300 - 306.

256. Takano, K. The role of spreading depression in focal ischemia evaluated by diffusion mapping / K. Takano, L.L. Latour, J.E. Formato et al. // Ann neurol. - 1996. - Vol. 39. - P. 308 - 318.

257. Takeshima, T. Platelet activation in muscle contraction headache and migraine / T. Takeshima, T. Shimomura, K. Takahashi // Cephalalgia. - 1987. -Vol. 7.-P. 239-243.

258. Terwindt, G.M. Involvtment of the CACNA 1A gene containing region on 19pl3 in migraine with fnd without aura / G.M. Terwindt, R.A. Ophoff, R. van Eijk et al. // Neurology. - 2001. - Vol. 56. - P. 1028 - 1032.

259. Thomsen, L.L. Investigations into the role of nitric oxide and the large intracranial arteries in migraine headache / L.L. Thomsen // Cephalalgia. - 1997. -Vol. 17.-P. 873-895.

260. Tietjen, G.E. Altered hemostasis in migraineurs studied with a dynamic flow system / G.E. Tietjen, M.M. Qasmi, K. Athanas et al. // Thromb res. - 2007. -Vol. 119.-P. 217-222.

261. Tietjen, G.E. Association of von Willebrand factor activity with ACE I/D and MTHFR C677T polymorphisms in migraine / G.E. Tietjen, N.A. Herial, C. Utley // Cephalalgia. - 2009. - Vol. 29. - P. 960 - 968.

262. Tietjen, G.E. Increased vonWillebrand factor in migraine / G.E. Tietjen, M.M. Al Qasmi, K. Athanas et al. // Neurologe. - 2001. - Vol. 57. - P. 334 - 336.

263. Tietjen, G.E. Migraine and antiphospholipid antibodies / G.E. Tietjen // Cephalalgia. - 1992. - Vol. 12. - P. 69 - 74.

264. Tietjen, G.E. Migraine and ischemic heart disease and stroke: potential mechanisms and treatment implications / G.E. Tietjen // Cephalalgia. - 2007..-Vol. 27.-P. 981 -987.

265. Todt, U. New genetic evidence for involvement of the dopamine system in migraine with aura / U. Todt, C. Netzer, M. Toliat et al. // Hum genet. - 2009. -Vol. 125.-P. 265-279.

266. Todt, U. Rare missense variants in ATP1A2 in families with clustering of common forms of migraine / U. Todt, M. Dichgans, K. Jurkat-Rott // Lancet. -2005. - Vol. 336. - P. 371 - 377.

267. Tonstad, S. Relation of total homocysteine and lipid levels in children to premature cardiovascular death in male relatives / S. Tonstad, H. Refsum, M. Sivertsen et al. // Pediatr res. - 1996. - Vol. 40. - P. 47 - 52.

268. Trabace, S. Tumor necrosis factor gene polymorphism in migraine / S. Trabace, G. Brioli, P. Lulli et al. // Headache. - 2002. - Vol. 42. - P.341 - 345.

269. Tzourio, C. Migraine and risk of ischaemic stroke: a case-control study / C. Tzourio, S. Iglesias, J.B. Hubert et al. // PMID. - 1993. - Vol. 31 (307). - P. 289 - 292.

270. Ulrich, V. Evidence of a genetic factor in migraine with aura: a population-based Danish twin study / V. Ulrich, M. Gervil, K.O. Kyvik et al. // Ann neurol. - 1999. - Vol. 45. - P. 242 - 246.

271. Ulrich, V. The inheritance of migraine with aura estimated by means of structural equation modelling / V. Ulrich, M. Gervil, K.O. Kyvik et al. // J med genet. - 1999. - Vol. 36. - P. 225 - 227.

272. Vahedi, K. CACNA1A gene de novo mutation causing hemiplegic migraine, coma, and cerebellar atrophy / K. Vahedi, C. Denier, A. Ducros et al. // Neurology. - 2000. - Vol. 55 (7). - P. 1040 - 1042.

273. Van de Ven, R.C. Genetic models in migraine / R.C. Van de Ven, S. Kaja, J.J. Plomp et al. // Arch neurol. - 2007. - Vol. 64 (5). - P. 643 - 646.

274. Van den Maagdenberg, A.M. Migraine: gene mutations and functional consequences / A.M. Van den Maagdenberg, J. Haan, G.M. Terwindt et al. // Curr opin neurol. - 2007. - Vol. 20. - P. 299 - 305.

275. Vanmolkot, K.R. Severe episodic neurological deficits and permanent mental retardation in a child with a novel FHM2 ATP1A2 mutation / K.R. Vanmolkot, H. Stroink, J.B. Koenderink et al. // Ann neurol. - 2006. - Vol. 59. - P. 310-314.

276. Varga, E.A. Homocysteine and MTHFR Mutations Relation to Thrombosis and Coronary Artery Disease / E.A. Varga, A.C. Sturm, C.P. Misita et al. // Circulation. - 2005. - Vol. 111. - P. 289 - 293.

277. Vischer, U.M. von Willebrand factor, endothelial dysfunction, and cardiovascular disease / U.M. Vischer // J thromb haemost. - 2006. - Vol. 4. - P. 1186- 1193.

278. Wald, N. Homocysteine and ischemic heart disease. Results of a prospective study with implications regarding prevention / N. Wald, H. Watt, M. Law et al. // Arch intern med. - 1998. -Vol. 158. - P. 862 -867.

279. Weiss, E.J. A polymorphismof a platelet glycoprotein receptor as an inherited risk factor for coronary thrombosis / E.J. Weiss // New engl j med. -1996. - Vol. 334. - P. 1090 -1094.

280. Welch, M.K. Migraine pathogenesis: neural and vascular mechanisms / M.K. Welch, M.F. Cutrer, P.J. Goadsby // Neurology. - 2003. - Vol. 60. - P. 9 -14.

281. Wessman, M. A susceptibility locus for migraine with aura, on chromosome 4q24 / M. Wessman, M. Kallela, M.A. Kaunisto et al. // Am j hum. genet. - 2002. - Vol. 70. - P. 652 - 662.

282. Wessman, M. The molecular genetics of migraine / M. Wessman, M.F. Kaunisto, M. Kallela et al // Ann med. - 2004. - Vol. 36. - P. 462 - 473.

283. Witzum, J.L. The oxidation hypothesis of atherosclerosis / J.L. Witzum // Lancet. - 1994. - Vol. 344. - P. 793 -795.

284. Wober-Bingol, C. IHS criteria and gender: a study on migraine and tension-type headache in children and adolescents / C.Wober-Bingol, C. Wober, C. Wagner-Ennsgraber et al. // Cephalalgia. - 1996. - Vol. 16. - P. 107 - 112.

285. Zhou, Q. Nitric oxide releases from resting human platelets / Q. Zhou, G.R. Hellerman, L.P. Solomonson // Thromb res. - 1995. - Vol. 77. - P. 87 - 96.

286. Zhuchenco, O. Autosomal dominant cerebellar ataxia (SCA6) associated with small polyglutamine expansions in the a 1 A-voltage-dependent calcium channel / O. Zhuchenco, J. Bailey, P. Bonnen et al. // Nat genet. - 1997. -Vol. 15.-P. 62-69.