Генетические маркеры мигрени и их связь с течением заболевания тема диссертации и автореферата по ВАК РФ 00.00.00, кандидат наук Якубова Алия Шамильевна

• Якубова Алия Шамильевна
• кандидат наук
• 2023

Оглавление диссертации кандидат наук Якубова Алия Шамильевна

ВВЕДЕНИЕ

ГЛАВА 1. ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ

1.1 Клинические проявления мигрени и эпидемиология

1.2 Классификация мигрени

1.2.1 Проблема хронической мигрени и хронизации заболевания

1.3 Подходы к терапии мигрени

1.4 Генетика мигрени

1.4.1 Функциональные особенности TRPV1 рецептора и его гена

1.4.2 Функциональные особенности TRPA1 рецептора и его гена

1.4.3 Функциональные особенности TRPM8 рецептора и его гена

1.4.4 Функциональные особенности PIEZO1 рецептора и его гена

1.4.5 Функциональные особенности MTHFR фермента и его гена

ГЛАВА 2. МАТЕРИАЛЫ И МЕТОДЫ

2.1 Сбор клинико-диагностических данных

2.2 Биоинформатический анализ генетических баз данных

2.3 Генетический анализ

2.3.1. Выделение геномной ДНК

2.3.2 Дизайн праймеров

2.3.3 Проведение полимеразной цепной реакции (ПЦР)

2.3.4 Валидация результатов ПЦР-генотипирования секвенированием по Сэнгеру

2.3.5 Проведение секвенирования следующего поколения

2.4 Статистический анализ

ГЛАВА 3. РЕЗУЛЬТАТЫ

3.1 Биоинформатический анализ открытых генетических баз данных

3.1.1 Поиск генетических вариантов, ассоциированных с мигренью

3.1.2 Поиск генетических вариантов, ассоциированных с мигренью, в

таргетных генах и сравнение частот их аллелей с популяционным

контролем

2

3.2 Анализ различий распределения генотипов ОНВ генов-кандидатов в когортах пациентов с эпизодической и хронической мигренью, а также

условно здоровой контрольной группе

3.3 Анализ результатов таргетного NGS-секвенирования в когорте

пациентов с хронической мигренью

ГЛАВА 4. ОБСУЖДЕНИЕ РЕЗУЛЬТАТОВ

ЗАКЛЮЧЕНИЕ

ВЫВОДЫ

СПИСОК СОКРАЩЕНИЙ

СПИСОК ИСПОЛЬЗОВАННОЙ ЛИТЕРАТУРЫ

ВВЕДЕНИЕ

Мигрень входит в тройку самых распространенных заболеваний в мире, проявляется головными болями высокой интенсивности и является одной из ведущих причин временной нетрудоспособности [Steiner et al., 2013]. По частоте приступов выделяют две формы мигрени: эпизодическую и хроническую [The International Classification of Headache Disorders, 3rd edition, 2018]. Хроническая мигрень развивается по мере прогрессирования эпизодической формы, по разным оценкам, у 3,2 - 14% пациентов [Bigal and Lipton, 2007; Katsarava et al., 2004], что предполагает наличие неких факторов, детерминирующих хронизацию заболевания.

На сегодняшний день диагноз «мигрень» устанавливается только на основании клинического осмотра, наблюдения и анамнеза пациента, а все диагностические тесты направлены только на проведение дифференциального диагноза, то есть на исключение других причин головной боли [Кондратьева, 2016]. Данная особенность приводит к тому, что стандартная лекарственная терапия заболевания назначается врачом эмпирически, зачастую, уже на фоне развившейся хронической формы мигрени.

В настоящее время роль наследственного фактора в развитии мигрени не вызывает сомнения [Chasman et al., 2011; Maagdenberg et al., 2019]. В ходе масштабного исследования было установлено, что диапазон наследуемости мигрени в шести странах составляет от 34% до 57% [Mulder et al., 2003]. Широко известно, что мигрень достоверно чаще встречается у пациентов, чьи родственники страдают от этого заболевания [Russell and Olesen, 1993]. Было показано, что риск развития заболевания у ближайших родственников в таком случае повышается в 1,5 раза [Russell and Olesen, 1995; Stewart et al., 1999]. Изучение генетики мигрени начиналось с исследования ее моногенных форм и, к настоящему времени, уже выделены три типа семейной гемиплегической мигрени, обусловленные мутациями в генах CACNA1A, ATP1A2 и SCN1A, соответственно [Ophoff et al., 1996; De Fusco et al., 2003; Dichgans et al., 2005].

Однако изучение генов, детерминирующих развитие гемиплегической мигрени, в общей популяции пациентов с мигренью не дало результатов. Поэтому одним из подходов к изучению мигрени в целом сейчас является проведение ассоциативных исследований по генам-кандидатам, которые могут быть связаны с риском заболевания. В этой связи уже сообщалось о различных генах и их однонуклеотидных вариантах (ОНВ) в той или иной степени ассоциированных с определенными подвидами мигрени, но пока не нашедших практического применения [Kara et al., 2003]. В клиническом аспекте особенно интересны гены-маркеры, определяющие возможное дальнейшее течение заболевания и его риски, от чего бы зависел выбор тактики персонализированной терапии конкретного пациента. В случае мигрени такими маркерами могли бы выступить однонуклеотидные варианты генов, играющих роль в восприятии боли, вносящие вклад в хронизацию течения заболевания или же, наоборот, являющиеся ее протектором.

Цель работы - идентифицировать генетические ассоциации, специфичные для эпизодической и хронической форм мигрени.

В рамках диссертационного исследования были поставлены следующие задачи:

1. Провести анализ открытых генетических баз данных для выявления потенциальных генетических маркеров хронической мигрени.

2. На основании литературных данных определить гены-кандидаты для биоинформатического и молекулярно-генетического анализа их вовлеченности в развитие хронической мигрени.

3. Провести таргетный анализ выбранных генов-кандидатов в открытых генетических базах данных на предмет связи с хронической мигренью.

4. Определить частоты генотипов и аллелей однонуклеотидных вариантов отобранных генов в выборках пациентов с эпизодической и хронической мигренью, в условно здоровой контрольной группе, и провести поиск отличий

ассоциаций данных однонуклеотидных вариантов с исследуемыми формами мигрени.

5. Провести поиск ассоциаций с хронической мигренью вариантов генов, кодирующих белки, участвующие в процессах воспаления, оксидативного стресса, иммунореактивности и нейродегенерации, а также метаболизма лекарственных средств, ксенобиотиков, гормонов и эндогенных соединений.

Научная новизна работы:

Впервые проведено ассоциативное генетическое исследование мигрени с делением на когорты эпизодической и хронической форм заболевания.

Впервые изучены частоты генотипов и аллелей ОНВ генов TRPV1 (rs8065080), TRPA1 (rs11988795, rs920829, rs13255063j, TRPM8 (rs10166942), PIEZO1 (rs59446030) и MTHFR (rs1801133) в когортах пациентов с эпизодической и хронической мигренью и группе условно здоровых лиц.

Впервые у пациентов, страдающих хронической мигренью, проведен поиск ассоциаций ОНВ генов TRPV1, MTHFR, TRPA1, TRPM8 и PIEZO1, а также ABCA1, ABCB1, ABCB11, ABCC2, ABCG2, ADRB2, ADSL, ALDH7A1, ANK3, ARG1, ARSA, ASL, ASS1, BCKDHA, BCHE, CACNA1C, CACNB2, CES2, COQ8A, COQ9, CSF1R, CYP27A1, CYP2C19, CYP2R1, CYP2C9, CYP2A6, DDC, DLD, DRD1, ESR1, FKBP5, FUS, GLCCI1, GNS, GRIN2A, GRIN2B, HMGCR, HTRA1, HTR1A, HTR2A, HTR2C, KCNH2, LRRK2, MAOA, MMAA, MMAB, MOCS1, MOCS2, MTHFR, NPPB, NPC1, NPC2, NPR1, OPRM1, OTC, PEAR1, PDSS1, PNP, PNPO, POR, PRNP, RARS, RYR2, SGSH, SLC15A2, SLC22A1, SLC22A3, SLC47A1, SLCO1B1, SLCO1B3, SLCO2B1, TBXAS1, TCL1A, TREM2, UGT1A1, UGT1A4, VCP, VDR, VKORC1, ZNF423 и ZNF804A.

Впервые найдены статистически значимые отличия по частотам встречаемости генотипов в группах:

- эпизодической и хронической форм мигрени от условно здорового контроля по ОНВ rs!3255063 TRPA1;

- хронической формы мигрени от эпизодической и условно здорового контроля по ОНВ ^8065080 ТКР¥1, при этом обнаружено, что мутантный генотип GG обладает протективным действием в отношении риска хронизации мигрени;

- хронической формы мигрени от популяционного контроля по ОНВ ге62359375 М0СБ2, ге34504481 ЛЯ01, ^8192925 СЕБ2 и ^548541129 Б1С02Б1.

Основные положения, выносимые на защиту:

1. Группы эпизодической и хронической форм мигрени значимо отличаются от условно здорового контроля по частотам встречаемости генотипов однонуклеотидного варианта ^13255063 ТКРЛ1.

2. Группа хронической формы мигрени значимо отличается от эпизодической и условно здорового контроля по частотам встречаемости генотипов однонуклеотидного варианта ^8065080 ТЯРУ1, при этом, мутантный генотип ОО обладает протективным действием в отношении риска хронизации мигрени.

3. Группа хронической формы мигрени значимо отличается от популяционного контроля по однонуклеотидным вариантам ^62359375 М0СБ2, ^34504481 ЛЯ01, ^8192925 СЕБ2 и rs548541129 Б1С02Б1.

Теоретическая и практическая значимость работы

Впервые установленные ассоциации ОНВ исследованных генов с хронической мигренью вносят существенный вклад в понимание механизмов хронизации данного заболевания, что должно способствовать поиску новых клинически значимых биомаркеров мигрени и мишеней для ее лекарственной терапии.

Полученные данные по ассоциации полиморфных вариантов генов ТЯРУ1 (^8065080) и ТЯРЛ1 (^13255063) расширяют представления о патогенезе хронической мигрени.

Выявленное протективное действие GG генотипа ОНВ rs8065080 TRPV1 в отношении хронизации мигрени легло в основу тест-системы для диагностики риска прогрессирования заболевания с целью дальнейшего персонализированного выбора стратегии терапии.

Введение диссертации (часть автореферата) на тему «Генетические маркеры мигрени и их связь с течением заболевания»

Апробация работы

Материалы работы были представлены на следующих всероссийских и международных симпозиумах, семинарах, конгрессах и конференциях: 8th Congress of the European Academy of Neurology (г. Вена, Австрия, 2022); Всероссийском конгрессе с международным участием «Психоневрология: Век XIX - Век XXI (г. Санкт-Петербург, 2022); V Всероссийской (с международным участием) конференции молодых ученых «Будущее нейронаук» (г. Казань, 2022); The International Headache Congress - International Headache Society and European Headache Federation joint congress 2021 (Онлайн, 2021); 1st Central Asia Genomics Symposium (г. Ташкент, Узбекистан, 2021); XV Международной (XXIV Всероссийской) Пироговской научной медицинской конференции студентов и молодых ученых (г. Москва, 2021); 14th European Headache Federation Congress (Онлайн, 2020); IV Всероссийской (с международным участием) конференции молодых ученых «Будущее нейронаук» (г. Казань, 2020); 13th annual postgraduate symposium of the Doctoral Program in Molecular Medicine «Winter School 2019» (г. Куопио, Финляндия, 2019); XIV Международной (XXIII Всероссийской) Пироговской научной медицинской конференции студентов и молодых ученых (Онлайн, 2020); 72-й Всероссийской с международным участием школе-конференции молодых ученых (г. Нижний Новгород, 2019); III Международной школе-конференции студентов, аспирантов и молодых ученых «Материалы и технологии XXI века» (г. Казань, 2018); Международной конференции-школе молодых ученых «Заболевания мозга: вызов XXI века» (г. Казань, 2018); 92-й Всероссийской научно-практической конференции студентов и молодых учёных (г. Казань, 2018); Международном семинаре "Life of Genomes-2018", (г. Казань, 2018).

Место выполнения работы и личный вклад автора

Клинический материал набран автором на базе Научно-клинического центра прецизионной и регенеративной медицины Института фундаментальной медицины и биологии Казанского (Приволжского) федерального университета и поликлиники Федерального исследовательского центра Казанского научного центра Российской академии наук. Экспериментальные данные получены автором на базе научно-исследовательских лабораторий ОреиЬаЬ «Генные и клеточные технологии» и «Омиксные технологии», а также Междисциплинарного центра коллективного пользования Института фундаментальной медицины и биологии Казанского (Приволжского) федерального университета.

Автор принимала участие в определении цели исследовательской работы, самостоятельно проводила весь цикл работ по исследованию, включавший взаимодействие с пациентами (клинический осмотр, постановка диагноза), экспериментальную работу в генетической лаборатории и анализ полученных результатов. По итогам проведенных исследований автором опубликованы статьи по теме диссертационной работы, материалы доложены на научных конференциях, получены патент РФ на изобретение и свидетельство о государственной регистрации базы данных.

Связь работы с научными программами

Работа выполнена в рамках программы повышения конкурентоспособности (5-100) и программы стратегического академического лидерства (ПРИОРИТЕТ-2030)» Казанского (Приволжского) федерального университета и гранта Министерства науки и высшего образования Российской Федерации в форме субсидий совместно с организациями стран Северной Европы № 075-15-2021-986.

Публикации

По материалам исследования опубликовано 17 печатных работ, в том числе 2 статьи в рецензируемых научных журналах, индексируемых в базе

данных Scopus, 1 патент на изобретение, 1 свидетельство о государственной регистрации базы данных, 13 тезисов докладов на Международных и Всероссийских конференциях и конгрессах.

Структура и объем работы

Материалы работы изложены на 126 страницах машинописного текста. Работа содержит 16 рисунков и 15 таблиц. Структура работы состоит из следующих разделов: введение, обзор литературы, материалы и методы, результаты, обсуждение результатов и список использованной литературы, включающий 273 источника.

ГЛАВА 1. ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ

1.1 Клинические проявления мигрени и эпидемиология

Мигрень является первичной, не связанной с каким-либо заболеванием, формой головной боли и характеризуется приступами односторонней, пульсирующей головной боли средней и высокой интенсивности продолжительностью от 4 до 72 часов, часто сопровождается тошнотой, рвотой, фото- и фонофобией. До 20% пациентов перед мигренозными атаками ощущают преходящие (обычно менее 60 минут) неврологические симптомы -ауру, которая чаще всего бывает зрительной, но может быть сенсорной, а также ухудшать моторную или речевую функцию [Piterobon and Striessing, 2003]. При этом мигрень с аурой может сочетаться с приступами без ауры - 33% пациентов, страдающих мигренью с аурой, подвержены также приступам без ауры [Vries et al., 2007].

Головная боль при мигрени не только мучительна, она лишает человека возможности нормально функционировать, сильно снижая его трудоспособность. Зачастую возникает ряд постдромальных симптомов, таких как утомляемость, повышенная чувствительность, сонливость и некоторая степень когнитивной дисфункции, которые длятся от нескольких часов до дней после разрешения приступа мигрени [Ferrari et al., 2022; Louter et al., 2013]. По оценке Глобального исследования бремени болезней, мигрень находится на шестом месте среди ведущих причин потери трудоспособности и, в этом плане, является сопоставимой с такими заболеваниями как онкологическая патология, сахарный диабет, сердечнососудистые заболевания и другими [Global Burden of Disease 2016 Headache Collaborators, 2018]. А постоянные усилия для приспособления к жизни с хронической головной болью, прилагаемые на протяжении длительного времени пациентами, страдающими мигренью, в свою очередь, могут способствовать развитию других болезней и еще больше усугублять ситуацию по возникающей временной нетрудоспособности. Так, например, среди людей, страдающих мигренью или сильными головными

болями, показатели депрессии в три раза превышают аналогичные показатели среди здоровых людей [World Health Organization, 2011], а частота суицидальной склонности достигает 27- 62% в зависимости от формы мигрени [Зотов и др., 2019].

Распространенность мигрени в мире среди взрослого населения составляет около 15%, а на долю хронической формы заболевания приходится до 5,1% [Natoli et al., 2010; Steiner et al., 2013]. В России же цифры распространенности мигрени превышают мировые показатели и составляют 20,3% [Ayzenberg et al., 2014]. Мигрень чаще встречается у лиц европейского происхождения, имеет промежуточную распространенность в расположенных в средних широтах азиатских странах и реже встречается в африканской популяции [Key et al., 2018]. В смешанной популяции США, после учета негенетических факторов, также было показано, что распространенность мигрени выше у американцев европейского происхождения, чем у афроамериканцев [Stewart et al., 1996; Stovner et al., 2007].

В возрастном аспекте наивысшие показатели распространённости заболевания наблюдаются в самые продуктивные годы жизни (в среднем, от 25 до 55 лет) [Табеева и Яхно, 2010], что делает мигрень не только важной медицинской, но и социально-экономической проблемой.

1.2 Классификация мигрени

Согласно Международной классификации головных болей третьего пересмотра (МКГБ-3) мигрень подразделяется в зависимости от наличия ауры на мигрень с аурой и мигрень без ауры, а по частоте приступов выделяют эпизодическую и хроническую формы мигрени [The International Classification of Headache Disorders, 3rd edition, 2018].

Диагностические критерии мигрени без ауры (согласно МКГБ-3):

A. По меньшей мере 5 приступов, отвечающих критериям В-D.

B. Продолжительность приступов 4-72 часа (без лечения или при отсутствии эффекта от лечения).

C. Головная боль имеет как минимум 2 из следующих четырёх характеристик:

1. односторонняя локализация;

2. пульсирующий характер;

3. средняя или выраженная интенсивность боли;

4. усиливается от обычной физической активности или требует прекращения обычной физической активности (например, ходьба или подъём по лестнице).

D. Головная боль сопровождается как минимум одним их следующих симптомов:

1. тошнота и/или рвота;

2. фотофобия и фонофобия;

E. Головная боль не соответствует в большей степени другому диагнозу из МКГБ-3.

Диагностические критерии мигрени с аурой (согласно МКГБ-3):

A. По меньшей мере 2 приступа, отвечающих критериям В и С.

B. Один или более из следующих полностью обратимых симптомов ауры:

1. зрительные;

2. сенсорные;

3. речевые и/или связанные с языком;

4. двигательные;

5. стволовые;

6. ретинальные;

C. По меньшей мере три из следующих шести характеристик:

1. как минимум один симптом ауры постепенно нарастает в течение более 5 минут;

2. два или более симптома возникают последовательно;

3. каждый из отдельно взятых симптомов длится 5-60 минут;

4. как минимум один из симптомов ауры является односторонним;

5. как минимум один из симптомов ауры является положительным;

6. в течение 60 минут после ауры или во время нее возникает головная боль;

D. Головная боль не соответствует в большей степени другому диагнозу из МКГБ-3 [The International Classification of Headache Disorders, 3rd edition, 2018].

Частота дней с головной болью при эпизодической мигрени колеблется от 1 дня в год до 14 дней в месяц. При хронической мигрени головная боль возникает 15 и более дней в месяц в течение более 3 месяцев, и как минимум 8 дней в месяц имеет черты мигренозной головной боли [The International Classification of Headache Disorders, 3rd edition, 2018].

При изучении клинических проявлений хронической и эпизодической мигрени было выявлено, что в группе хронической формы заболевания приступы головной боли длились дольше, чем в группе эпизодической мигрени (24,1 ч против 12,8 ч, ^>0,0001), без лечения (65,1 ч против 38,8 ч ^<0,0001) [Bigal et al., 2008].

1.2.1 Проблема хронической мигрени и хронизации заболевания

В ряде публикаций поднимался вопрос являются ли эпизодическая и хроническая мигрень разными заболеваниями или же продолжением одного и того же заболевания [Aurora, 2009; Aurora and Brin, 2017]. Поскольку до сегодняшнего дня не было данных, подтверждающих возникновение хронической мигрени без ее трансформации из эпизодической формы, считается, что хроническая мигрень развивается у пациентов, страдавших до этого эпизодическими приступами, являясь «эволюцией заболевания» [Katsarava et al., 2011; Hans-Christoph et al., 2011; Diener et al., 2012; Buse et al., 2019]. Эпизодическая мигрень переходит в более тяжелую и продолжительную хроническую форму заболевания, по данным большинства авторов, у 3,2% пациентов в год [Bigal and Lipton, 2007] или даже в 14% случаев [Katsarava et al., 2004]. Однако, частота хронизации заболевания может быть недооценена из-за произвольного 15-дневного периода в соответствии с критериями МКГБ-3 [Ishii et al., 2021]. Хроническая мигрень ассоциируется с наиболее сильными

головными болями, снижением качества жизни и более высоким уровнем сопутствующих заболеваний, а также ложится тяжелым социально-экономическим бременем на общество, ее лечение является более сложным, поскольку, в дополнение к стандартной терапии приступа мигрени, требует назначения специальных профилактических препаратов [Adams et al., 2015]. При этом, для данной формы мигрени характерны меньшая эффективность препаратов для купирования атак и высокий риск их избыточного применения (лекарственный абузус).

В генезе хронической ежедневной головной боли имеют важное значение механизмы центральной и периферической сенситизации, нарушение антиноцицептивной системы, развитие миофасциального синдрома на шейном уровне, что усугубляет клиническую картину, усиливает интенсивность и частоту приступов головной боли. Известными на настоящий момент факторами, предрасполагающими к хронизации мигрени, являются: высокий уровень потребления кофеина [Scher et al., 2004], прием барбитуратов и опиатов [Bigal et al., 2008], применение оральных контрацептивов [Viana et al., 2018], интенсивность головной боли [Blumenfeld et al., 2011], ее частота [Ashina et al., 2012; Lipton et al., 2014; Adams et al., 2015; Xu et al., 2020], более ранний возраст возникновения мигрени [Bigal and Lipton, 2006; Viana et al., 2018], женский пол [Bigal and Lipton, 2006; Buse et al., 2012; Adams et al., 2015], низкий уровень физической активности [Viana et al., 2018], ожирение [Bigal et al., 2007; Buse et al., 2010; Adams et al., 2015; Ornello et al., 2015], высокий уровень холестерина [Buse et al., 2010], тревожность [Buse et al., 2010; Adams et al., 2015; Torres-Ferrùs et al., 2017; Lipton et al., 2014], депрессия [Buse et al., 2010; Adams et al., 2015; Torres-Ferrùs et al., 2017; Viana et al., 2018; Buse et al., 2020; Xu et al., 2020; Lipton et al., 2014], нарушения сна (бессонница, храп, ночное апноэ, сонливость) [Torres-Ferrùs et al., 2017; Buse et al., 2019; Viana et al., 2018; Buse et al., 2020], тошнота [Reed et al., 2015], аллодиния [Lipton et al., 2014; Xu et al., 2020], наличие сердечно-сосудистых заболеваний [Buse et al.,

2010], боли в шее, нижней части спины, суставах, нарушения в височно-нижночелюстном суставе, мышечные заболевания [Plesh et al., 2012], хронический периодонтит [Ameijeira et al., 2019], язва желудка, диабет, астма и аллергические реакции [Buse et al., 2020]. При этом, Karimzadeh и соавторами было отмечено, что идентификация молекулярных факторов, вносящих вклад в хронизацию мигрени еще не получила должного внимания и должна стать приоритетной в исследовании мигрени [Karimzadeh et al., 2022].

1.3 Подходы к терапии мигрени

Традиционная терапия мигрени складывается из поведенческой терапии и медикаментозной, состоящей из купирования уже развившегося приступа и профилактического лечения, направленного на предотвращение приступов. Купирующая терапия направлена на снятие приступа мигрени, включает симптоматические (простые или комбинированные анальгетики, противорвотные средства) и специфические (триптаны) препараты. В свою очередь, профилактическая терапия мигрени нацелена на снижение частоты, длительности, интенсивности приступов и количества приемов доз обезболивающих, что в конечном итоге должно приводить к улучшению качества жизни пациентов. Основными показаниями к назначению профилактических препаратов являются: частота дней с головной болью более четырех в месяц, недостаточная эффективность средств для купирования приступов мигрени, тяжелые сопутствующие неврологические состояния, наличие факторов риска хронизации мигрени (абузус, депрессия), продолжительная аура (более 60 минут). Главной целью терапии мигрени является предотвращение ее прогрессирования [Rattanawong et al., 2022].

Однако, диагноз «мигрень» и факторы хронизации на настоящий момент являются лишь клиническими, так как оцениваются врачом только на основании опроса, где используются различные шкалы, опросники, оценка неврологического статуса, сбор наследственного анамнеза заболевания [Амелин А.В., 2011]. Зачастую это приводит к не назначению или позднему

назначению профилактической терапии. По оценке экспертов Американской ассоциации по изучению головной боли, более 70% пациентов с мигренью отмечают низкую эффективность лечения и не удовлетворены его результатами [Lipton et al., 1998]. Для решения этой проблемы необходим персонализированный подбор лекарственных средств и методов лечения, которые будут основаны не только на субъективных данных, а на научно обоснованных аналитических подходах. В этой связи ведущую роль приобретает изучение генетической природы развития мигренозных расстройств.

1.4 Генетика мигрени

Существенная роль в возникновении мигрени принадлежит наследственным факторам [Азимова и др., 2008]. В ходе масштабного исследования было установлено, что диапазон наследования мигрени составляет от 30% до 60% [Honkasalo et al. 1995; Mulder et al., 2003; Polderman et al. 2015]. Зачастую, семейная история является одним из дополнительных диагностических критериев для постановки диагноза мигрени.

Относительный риск развития мигрени у членов семьи пробанда с мигренью варьируют от 1,4 при мигрени без ауры и до 4,0 при мигрени с аурой, при этом вклад генетической составляющей оценивается в 61% и 65%, соответственно [Ferrari, 2008]. Мигрень передается преимущественно по материнской линии. Было показано, что наличие у индивида положительного семейного анамнеза увеличивает риск развития мигрени, если заболевание у матери - до 70%, если у отца - до 30%, а при наследовании от обоих родителей риск достигает 90% [Амелин и др., 2001]. Исследования монозиготных и дизиготных близнецов также продемонстрировали существенную роль генетического компонента в развитии мигрени. Как для мигрени с аурой, так и без ауры, значение конкордантности было в 1,5-2 раза выше у монозиготных близнецов, страдающих мигренью, чем у дизиготных [Ulrich et al., 1999; Gervil et al., 1999]. В других исследованиях близнецов, выросших вместе или по

отдельности, было показано, что общие факторы окружающей среды играют второстепенную роль [Ziegler et al., 1998; Svensson et al., 2003].

Изучение генетики мигрени началось с ее моногенных форм, к которым относится семейная гемиплегическая мигрень. Данная форма заболевания наследуется по аутосомно-доминантному типу с пенетрантностью 70-90% [Амелин и др., 2001], ее распространенность составляет 0,01% [Vries et al., 2009]. Выделяют три типа семейной гемиплегической мигрени, обусловленные мутациями в генах CACNA1A, ATP1A2 и SCN1A, соответственно [Ophoff et al., 1996; De Fusco et al., 2003; Dichgans et al., 2005]. Suzuki с коллегами описали два клинических случая сестер с семейной гемиплегической мигренью, у которых в данных трех генах мутации отсутствовали, а была выявлена мутация в гене SLC4A4, и было предположено, что это может являться четвертыми типом заболевания [Suzuki et al., 2010]. Клинически формы гемиплегической мигрени мало отличаются, существует широкая вариабельность симптомов даже внутри одной семьи. У 25% пациентов с клиническими проявлениями гемиплегической мигрени не обнаруживается известных мутаций, что предположительно может быть связано с влиянием внешних факторов [Азимова, 2020]. Однако, моногенные подтипы мигрени редко встречаются в общей популяции пациентов. Поэтому большую распространенность получило проведение ассоциативных исследований по генам-кандидатам или же полногеномных ассоциативных исследований (Genome-wide association studies, GWAS) в выборках пациентов с мигренью в целом или в группах мигрени с аурой и без ауры.

На данный момент считается, что мигрень является полигенным многофакторным заболеванием [Vries et al., 2007; Lee et al., 2008; Hautakangas et al., 2022], и что наследуется не само заболевание, а предрасположенность к реагированию на внешние раздражители нервной и сосудистой систем [Кондратьева, 2016]. Генетическая предрасположенность к мигрени включает наследственно обусловленные нейрональную и сосудистую дисфункцию,

нарушение активности металлопротеаз и каналопатию [Sutherland et al., 2019; Азимова, 2020; Чернов и Галимова, 2021].

Одна из ключевых ролей в патогенезе мигрени в аспекте восприятия боли и сенситизации принадлежит болевым рецепторам семейства каналов переменного рецепторного потенциала (Transient Receptor Potential, TRP) - а именно ваниллоидным TRPV1 и анкириновым TRPA1, при активации которых происходит выброс генетически родственного кальцитонину пептида (calcitonin gene-related peptide, CGRP), основного медиатора боли при мигрени [Edvinsson et al., 1990; Goadsby and Edvinsson, 1993; Jansen-Olesen et al., 1996; Bernardini et al., 2004; Bautista et al., 2006; Meng et al., 2009; Ponsati et al., 2012; Ashina et al., 2019; Iannone et al., 2022]. Также вклад вносят функционально схожие меластатиновые рецепторы TRPM8 из того же семейства [Freilinger et al., 2012; Key et al., 2018; Citak et al., 2022; Kichko et al., 2018], катион-селективные механочувствительные каналы PIEZO1 [Mikhailov et al., 2019] и фермент метилентетрагирофолатредуктаза MTHFR [Samaan et al., 2011; Liu et al., 2014; Rubino et al., 2009; Schürks et al., 2010].

1.4.1 Функциональные особенности TRPV1 рецептора и его гена

Рецепторы TRPV1 представляют собой неселективные катионные каналы, которые активируются капсаицином, протонами, теплом выше 43°C, эндогенными липидами и некоторыми медиаторами воспаления [Szallasi and Blumberg, 1999; Tominaga et al., 1998; Tominaga and Caterina, 2004; Lee and Gu,

2009]. Данные рецепторы играют важную роль в терморегуляции организма, их активация агонистами вызывает снижение температуры тела [Szallasi and Blumberg et al., 1990], а воздействие антагонистами, соответственно, ее повышение [Gavva et al., 2008]. Рецепторы TRPV1 экспрессируются в нейронах тригеминальной системы и участвуют в сенситизации периферических ноцицепторов и в восприятии нейропатической боли [Szallasi et al., 2007; Cortright and Szallasi, 2009; Stucky et al., 2009; Bennaroch, 2008; Meents et al.,

2010]. Также, данные рецепторы широко представлены в коре головного мозга

и некоторых других областях мозга, ответственных за восприятие боли -таламусе, гипоталамусе, гиппокампе, миндалевидном теле и околоводопроводном сером веществе [Diener at el., 2015; Toth et al., 2005; Kauer and Gibson, 2009]. Активация TRPV1 рецепторов приводит к релизу основных болевых пептидов CGRP и субстанции P с последующей стойкой активацией оболочечных афферентов [Zakharov et al., 2015] и развитием нейрогенного воспаления [Кондратьева, 2016], а также к дуральной вазодилатации, являющейся одним из основных механизмов патофизиологии мигрени [Dux et al., 2003; Akerman et al., 2004]. Таким образом, данные рецепторы являются важным медиатором периферической и центральной сенситизации и играют роль в развитии гипералгезии и аллодинии при мигрени. Следует отметить, что антагонисты и агонисты TRPV1 рецепторов рассматривались с целью терапии мигрени [Price at al., 2004; Oxford and Hurley, 2013; Benemei and Dussor, 2019; Ghorbani et al., 2020; Dux et al., 2020], но пока не дошли до стадии клинического применения. В то же время предполагается, что наиболее широко применяемый противомигренозный препарат суматриптан также десенситизирует TRPV1 рецепторы [Evans et al., 2012; Ibrahimi et al., 2014] посредством вызываемой вазоконстрикции и ингибирования секреции CGRP из тригеминального ганглия [Buzzi et al., 1991]. Местные препараты, содержащие капсаицин, уже давно используются для лечения таких болевых состояний, как постгерпетическая невралгия, диабетическая невропатия и ревматоидный артрит [Mason et al., 2004]. Результаты одного слепого плацебо-контролируемого исследования показали, что местное нанесение капсаицина на болезненные артерии кожи головы может уменьшить или устранить боль у пациентов с мигренью, а также предотвратить умеренные приступы мигрени [Cianchetti, 2010]. В другом исследовании изучалось влияние капсаицина на хроническую мигрень и было обнаружено, что повторное интраназальное введение пациентам капсаицина уменьшало приступы мигрени на 50-80% [Fusco et al., 2003].

В ряде исследований были выявлены отличия в представленности TRPV1 рецепторов в различных областях головного мозга в выборках с мигренью и контролем без головной боли. Так, было показано, что при эпизодической мигрени возрастает уровень экспрессии TRPV1 рецепторов в коре головного мозга и гиппокампе крыс [Sun et al., 2016]. В другом исследовании на крысах также было выявлено повышение уровней экспрессии данных рецепторов в группах с эпизодической и хронической мигренью по сравнению с контролем, причем повышение экспрессии TRPV1 рецепторов в коре головного мозга при хронической мигрени было значительно выше, чем в группе с эпизодической формой [Karimzadeh et al., 2022]. Данные результаты предполагают, что частота и тяжесть головной боли при мигрени могут усиливаться посредством активации TRPV1 рецепторов в коре головного мозга. Однако, в исследованиях на людях значимые отличия от здорового контроля в уровне экспрессии TRPV1 рецепторов были выявлены только для когорт с хронической мигренью, как в плазме крови [Del Fiacco et al., 2015; Togha et al., 2021], так и в нервных волокнах (преимущественно, С-типа), иннервирующих стенки поверхностной височной и затылочной артерий [Del Fiacco et al., 2015]. Механизмы, приводящие к увеличению экспрессии TRPV1 у пациентов с хронической мигренью, неясны, но доклинические исследования лекарственно-индуцированной головной боли (связанной с чрезмерным употреблением применением противоболевых препаратов) с использованием повторного 30-дневного введения элетриптана или индометацина выявили повышение экспрессии TRPV1 и TRPA1 рецепторов в ганглиях тройничного нерва, таким образом, повышение экспрессии данных рецепторов может вызываться непосредственно самой мигренью и/или принимаемыми лекарственными средствами [Buonvicino et al., 2018].

Имеется ряд исследований о гендерном различии эффектов, опосредованных TRPV1 рецепторами. При аппликации агониста TRPV1 капсаицина на кожу предплечья пациентов с мигренью только у женщин

наблюдалось усиление кожного кровотока по сравнению с контрольной группой, что позволяет предположить возникновение изменений в нервно-сосудистых реакциях волокон TRPV1 при мигрени [1ЬгаЫш1 е! а1., 2014]. В выборке здоровых лиц при внутрикожном применении капсаицина женщины демонстрировали более сильную сенситизацию тройничного нерва, чем мужчины [Gazerani е! а1., 2005], причем более интенсивную во время менструальной фазы, что предполагает взаимодействие между женскими половыми гормонами и TRPV1. Опосредованная ТЯРУ1 рецепторами эстроген-зависимая болевая сенситизация была воспроизведена также в исследованиях на грызунах и клеточных моделях [Лйего-Мога^ е! а1., 2018]. Было выявлено, что эстрогены модулируют активность TRPV1 рецепторов посредством геномной регуляции - повышая экспрессию TRPV1 [Лйего-Мога^ е! а1., 2018; Рауг^ е! а1., 2017], сенситизации - путем внутриклеточной передачи сигналов [Goswami е! а1., 2011; Ои е! а1., 2018; РаугЙБ е! а1., 2017] или прямого стереоспецифического взаимодействия, при котором 17-^-эстрадиол увеличивает вероятность открытия канала и может оказывать нейропротекторное действие [Лrtero-Mora1es е! а1., 2018]. В эксперименте на крысах эндогенный агонист TRPV1 анандамид вызывал повышенное высвобождение CGRP в брыжеечных артериях самок, но не самцов, и это зависело от 17-^-эстрадиола, который отсутствовал у самок с овариэктомией, но восстанавливался после добавление гормона [Регош е! а1., 2007]. Таким образом, высвобождение CGRP и сосудорасширяющий эффект анандамида были более заметными у самок, что свидетельствует о предрасположенности к сосудорасширяющим эффектам, опосредованным TRPV1. Половой диморфизм, связанный с активностью TRPV1 при мигрени, выходит за рамки его взаимодействия с эстрогенными соединениями в нейронах. Известно, что этанол снижает порог активации TRPV1 рецепторов и способствует их активности при температуре тела, а также вызывает сенситизацию ТЯРУ1 к эндогенному каннабиноиду анандамиду [Trevisani е! а1., 2002]. Таким образом,

Список литературы диссертационного исследования кандидат наук Якубова Алия Шамильевна, 2023 год

СПИСОК ИСПОЛЬЗОВАННОЙ ЛИТЕРАТУРЫ

1. Азимова Ю.Э. Генетика мигрени / Азимова Ю.Э. Табеева Г.Р., Климов Е.А., и др. // Анналы клинической и экспериментальной неврологии. - 2008. - Т. 2.

- №1. - С. 41-46.

2. Азимова Ю.Э. Мигрень: особенности патогенеза как основа персонифицированной терапии. Диссертационная работа, на соискание ученой степени доктора медицинских наук по специальности 14.03.03 -патологическая физиология. - М., 2020. - 180 с.

3. Амелин А.В., Игнатов Ю.Д., Скоромец А.А. Мигрень. - СПб.: Санкт-Петербургское медицинское издательство, 2001. - 199 с.

4. Амелин А.В., Игнатов Ю.Д., Скоромец А.А., Соколов А.Ю. Мигрень. Патогенез. Клиника, фармакотерапия: руководство для врачей. 2-е изд. М.: МЕДпресс-информ, 2012. - 256 с.

5. Зотов П.Б. Хроническая боль среди факторов суицидального риска / Зотов П.Б., Любов Е.Б., Фёдоров Н.М., и др. // Суицидология. - 2019. - Т. 10 - № 2.

- C. 99-115.

6. Кондратьева Н.С. Поиск молекулярно-генетических основ патогенеза мигрени. Диссертационная работа, на соискание ученой степени кандидата биологических наук по специальности 03.02.07 - генетика. - М., 2016. - 167 с.

7. Осипова В.В. Современные подходы к диагностике и лечению мигрени // Вестник семейной медицины. - 2010. - №2. - С. 19-24.

8. Сергеев А.В. Центральная нейрональная гипервозбудимость -предиспозиция к мигрени / А.В. Сергеев, Г.Р. Табеева, Ю.Э. Азимова // Российский журнал боли. - 2010. - Т. 2. - С. 3-11.

9. Табеева Г.Р. Мигрень / Табеева Г.Р., Яхно Н.Н. // Москва: Издательство Гэотар-Медиа. - 2011. - 624 с.

10. Чернов А.Н. Патофизиологические и генетические механизмы мигрени / А.Н. Чернов, Э.С. Галимова // Медицинский академический журнал. - 2021. -Т. 21. - № 4. - С. 107-128.

11. Abushik, P.A. Pro-nociceptive migraine mediator CGRP provides neuroprotection of sensory, cortical and cerebellar neurons via multi-kinase signaling / P.A. Abushik, G. Bart, P. Korhonen, et al. // Cephalalgia. - 2017. - Vol. 37 - № 14. - P. 1373-1383.

12. Adams, AM. The impact of chronic migraine: The Chronic Migraine Epidemiology and Outcomes (CaMEO) Study methods and baseline results / A.M. Adams, D. Serrano, D.C. Buse, et al. // Cephalalgia. - 2015. - Vol. 35. - № 7. - P. 563-578.

13. Akerman, S. Anandamide acts as a vasodilator of dural blood vessels in vivo by activating TRPV1 receptors / S. Akerman, H. Kaube, P. J. Goadsby // British Journal of Pharmacology. - 2004. - Vol. 142. - № 8. - P. 1354-1360.

14. Alarcón-Alarcón, D. TRPM8 contributes to sex dimorphism by promoting recovery of normal sensitivity in a mouse model of chronic migraine / D. Alarcón-Alarcón, D. Cabañero, J. de Andrés-López, et al. // Nature Communications. -2022. - Vol. 13. - № 10. - P. 6304.

15. Almeida, M. C. Pharmacological blockade of the cold receptor TRPM8 attenuates autonomic and behavioral cold defenses and decreases deep body temperature / M. C. Almeida // The Journal of Neuroscience. - 2012. - Vol. 32. -№ 6. - P. 2086-2099.

16. Alper, S. L. Genetic Diseases of PIEZO1 and PIEZO2 Dysfunction / S. L. Alper // Current Topics in Membranes. - 2017. - Vol. 79. - P. 97-134.

17. Ameijeira, P. Association between periodontitis and chronic migraine: a case-control study / P. Ameijeira, Y. Leira, C. Domínguez, et al. // Odontology. - 2019. - Vol. 107. - № 1. - P. 90-95.

18. Ames, B. N. High-dose vitamin therapy stimulates variant enzymes with decreased coenzyme binding affinity (increased K(m)): relevance to genetic

disease and polymorphisms / B. N. Ames, I. Elson-Schwab, E. A. Silver // The American Journal of Clinical Nutrition. - 2002. - Vol. 75. - № 4. - P. 616-658.

19. An, X.K. Association of MTHFR C677T polymorphism with susceptibility to migraine in the Chinese population / X.K. An, C.X. Lu, Q.L. Ma, et al. // Neuroscience Letters - 2013. - Vol. 549. - P. 78-81.

20. Anderson, E. M. The effects of a co-application of menthol and capsaicin on nociceptive behaviors of the rat on the operant orofacial pain assessment device / E. M. Anderson, A. C. Jenkins, R. M. Caudle, et al. // PLOS One. - 2014. - Vol. 9.

- № 2. - P. e89137.

21. Andolfo, I. PIEZO1 Hypomorphic Variants in Congenital Lymphatic Dysplasia Cause Shape and Hydration Alterations of Red Blood Cells / I. Andolfo, G. De Rosa, E. Errichiello, et al. // Frontiers in Physiology. - 2019. - Vol. 10. - P. 258265.

22. Anttila, V. Genome-wide association study of migraine implicates a common susceptibility variant on 8q22.1 / V. Anttila, H. Stefansson, M. Kallela, et al. // Nature Genetics. - 2010. - Vol. 42 - № 10. - P. 869-873.

23. Anttila, V. Genome-wide meta-analysis identifies new susceptibility loci for migraine / V. Anttila, B.S. Winsvold, P. Gormley, et al. // Nature Genetics. - 2013.

- Vol. 45. - P. 912-917.

24. Artero-Morales, M. RP Channels as Potential Targets for Sex-Related Differences in Migraine Pain / M. Artero-Morales, S. González-Rodríguez, A. Ferrer-Montiel // Frontiers in Molecular Biosciences. - 2018. - Vol. 14. - № 5. -P. 73-86.

25. Ashina, S. Depression and risk of transformation of episodic to chronic migraine / S. Ashina, D. Serrano, R. B. Lipton, et al. // The Journal of Headache and Pain. -2012. - Vol. 13. - № 8. - P. 615-624.

26. Ashina, M. Migraine and the trigeminovascular system-40 years and counting / M. Ashina, J. M. Hansen, T. P. Do, et al. // The Lancet Neurology. - 2019. - Vol. 18. - № 8. - P. 795-804.

27. Asuthkar, S. The TRPM8 protein is a testosterone receptor: II. Functional evidence for an ionotropic effect of testosterone on TRPM8 / S. Asuthkar, L. Demirkhanyan, X. Sun, et al. // The Journal of Biological Chemistry. - 2015. -Vol. 290. - № 5. - P. 2670-2688.

28. Aurora, S.K. Migraine: An Update on Physiology, Imaging, and the Mechanism of Action of Two Available Pharmacologic Therapies / S. K. Aurora, M. F. Brin // Headache. - 2017. - Vol. 57. - № 1. - P. 109-125.

29. Aurora, S.K. Spectrum of illness: understanding biological patterns and relationships in chronic migraine / S. K. Aurora // Neurology. - 2009. - Vol. 72. -№ 5. - P. 8-13.

30. Ayzenberg, I. Headache-attributed burden and its impact on productivity and quality of life in Russia: structured healthcare for headache is urgently needed / I. Ayzenberg, Z. Katsarava, A. Sborowski, et al. // European Journal Neurology. -2014 May. - Vol. 21. - № 5. - P. 758-765.

31. Bahadir, A. Investigation of MTHFR C677T gene polymorphism, biochemical and clinical parameters in Turkish migraine patients: association with allodynia and fatigue / A. Bahadir, R. Eroz, S. Dikici // Cellular and Molecular Neurobiology - 2013. - Vol. 33 - №. 8. - P.1055-1063.

32. Bautista, D. M. TRPA1 mediates the inflammatory actions of environmental irritants and proalgesic agents / TRPA1 mediates the inflammatory actions of environmental irritants and proalgesic agents // D. M. Bautista, S. E. Jordt, T. Nikai, et al. // Cell. - 2006. - Vol. 124. - № 6. - P. 1269-1282.

33. Bautista, D.M. TRPA1 mediates the inflammatory actions of environmental irritants and proalgesic agents / D.M. Bautista, S.E. Jordt, T. Nikai et al. // Cell. -2006. - Vol. 124. - № 6. - P. 1269-1282.

34. Benarroch, E. E. TRP channels: functions and involvement in neurologic disease / E. E. Benarroch // Neurology. - 2008. - Vol. 70. - № 8. - P. 648-652.

35. Benemei, S. Pleasant natural scent with unpleasant effects: Cluster headachelike attacks triggered by Umbellularia californica / S. Benemei, G. Appendino, P. Geppetti // Cephalalgia. - 2010. - Vol. 10. - № 6. - P. 744-746.

36. Benemei, S. The anti-migraine component of butterbur extracts, isopetasin, desensitizes peptidergic nociceptors by acting on TRPA1 cation channel / British Journal of Pharmacology. - 2017. - Vol. 174. - № 17. - P. 2897-2911.

37. Benemei, S. TRP Channels and Migraine: Recent Developments and New Therapeutic Opportunities / S. Benemei, G. Dussor // Pharmaceuticals (Basel). -2019. - Vol. 12. - № 2. - P. 54.

38. Bernardini, N. Morphological evidence for functional capsaicin receptor expression and calcitonin gene-related peptide exocytosis in isolated peripheral nerve axons of the mouse / N. Bernardini, W. Neuhuber, P.W. Reeh, et al. // Neuroscience. - 2004. - Vol.126. - № 3. - P.585-590.

39. Bigal, M.E. Modifiable risk factors for migraine progression / M. E. Bigal, R. B. Lipton // Headache. - 2006. - Vol. 46. - № 9. - P. 1334-1343.

40. Bigal, M.E. Obesity, migraine, and chronic migraine: possible mechanisms of interaction / M.E. Bigal, R.B. Lipton, P.R. Holland, et al. // Neurology. - 2007. -№ 68. - P. 1851-1861.

41. Bigal, M. E. Concepts and Mechanisms of Migraine Chronification / M. E. Bigal, R.B. Lipton // Headache. - 2007. - Vol. 48. - № 1. - P. 7-15.

42. Bigal, M.E. Acute migraine medications and evolution from episodic to chronic migraine: a longitudinal population-based study / M. E. Bigal, D. Serrano, D. Buse, A. Scher, et al. // Headache. - 2008. - Vol.48. - № 8. - P. 1157-1168.

43. Bigal, M.E. Excessive acute migraine medication use and migraine progression / Bigal M.E, R.B. Lipton // Neurology. - 2008. - Vol. 71. - № 22. - P. 1821-1828.

44. Bigal, M.E. Prevalence and characteristics of allodynia in headache sufferers: A population study / M. E. Bigal, S. Ashina, R. Burstein, et al. // Neurology. - 2008. - Vol. 70. - № 17. - P.1525-1533.

45. Binder, A. Transient receptor potential channel polymorphisms are associated with the somatosensory function in neuropathic pain patients / A. Binder, D. May, R. Baron, et al. // PLOS One. - 2007. - Vol. 6. - № 3. - P. e17387.

46. Binder, A. Transient receptor potential channel polymorphisms are associated with the somatosensory function in neuropathic pain patients / A. Binder, D. May, R. Baron, et al. // PLOS One. - 2011. - Vol. 6. - № 3. - P. e17387.

47. Blumenfeld, A.M. Disability, HRQoL and resource use among chronic and episodic migraineurs: results from the International Burden of Migraine Study (IBMS) / A.M. Blumenfeld, S.F. Varon, T.K. Wilcox, et al. // Cephalalgia. - 2011. - Vol. 31. - № 3. - P. 301-315.

48. Borhani Haghighi, A. Cutaneous application of menthol 10% solution as an abortive treatment of migraine without aura: a randomised, double-blind, placebo-controlled, crossed-over study / A. Borhani Haghighi, S. Motazedian, R. Rezaii, et al. // International Journal of Clinical Practice. - 2010. - Vol. 64. - № 4. - P. 451456.

49. Buniello, A. The NHGRI-EBI GWAS Catalog of published genome-wide association studies, targeted arrays and summary statistics 2019 / A. Buniello, J. A. L. MacArthur, M. Cerezo, et al. // Nucleic acids research. - 2019. - Vol. 47. - № D1. - P. D1005-D1012.

50. Buonvicino, D. Trigeminal ganglion transcriptome analysis in 2 rat models of medication-overuse headache reveals coherent and widespread induction of pronociceptive gene expression patterns / D. Buonvicino, M. Urru, M. Muzzi, et al. // Pain. - 2018. - Vol. 159. - № 10. - P. 1980-1988.

51. Burgos-Vega, C. C. Meningeal transient receptor potential channel M8 activation causes cutaneous facial and hindpaw allodynia in a preclinical rodent model of headache / C. C. Burgos-Vega, D. D. Ahn, C. Bischoff, et al. // Cephalalgia. - 2016. - Vol. 36. - № 2. - P. 185-193.

52. Burstein, R. An association between migraine and cutaneous allodynia / R. Burstein, D. Yarnitsky, I. Goor-Aryeh, et al. // Annals of Neurology. - 2000. -Vol. 47. - № 5. - P. 614-624.

53. Buse, D.C. Sociodemographic and comorbidity profiles of chronic migraine and episodic migraine sufferers / D.C. Buse, A. Manack, D. Serrano, et al. // Journal of Neurology, Neurosurgery, and Psychiatry. - 2010. - Vol. 81. - № 4. - P. 428-432.

54. Buse, D.C. Chronic migraine prevalence, disability, and sociodemographic factors: results from the American Migraine Prevalence and Prevention Study / D. Serrano, D., M. L. Reed, C. C. Turkel, et al. // Headache. - 2012. - Vol. 52. - № 10. - P. 1456-1470.

55. Buse, D.C. Migraine Progression: A Systematic Review / D. C. Buse, J. D. Greisman, K. Baigi, et al. // Headache. - 2019. - Vol.59. - №3. - P. 306-338.

56. Buse, D.C. Sleep Disorders Among People With Migraine: Results From the Chronic Migraine Epidemiology and Outcomes (CaMEO) Study / D.C. Buse, J.C. Rains, J.M. Pavlovic, et al. // Headache. - 2019. - Vol. 59. - № 1. - P. 32-45.

57. Buse, D.C. Comorbid and co-occurring conditions in migraine and associated risk of increasing headache pain intensity and headache frequency: results of the migraine in America symptoms and treatment (MAST) study / D.C. Buse, M.L. Reed, K.M. Fanning, et al. // Headache Pain. - 2020. - Vol. 21. - № 1. - P. 23.

58. Buzzi, M. G. Evidence for 5-HT1B/1D receptors mediating the antimigraine effect of sumatriptan and dihydroergotamine / M. G. Buzzi, M. A. Moskowitz // Cephalalgia. - 1991. - Vol. 11. - № 4. - P. 165-168.

59. Cabañero, D. ThermoTRP channels in pain sexual dimorphism: new insights for drug intervention / D. Cabañero, E. Villalba-Riquelme, G. Fernández-Ballester, et al. // Pharmacology & Therapeutics. - 2022. - Vol. 240. - P. 108297.

60. Cantero-Recasens, G. Loss of function of transient receptor potential vanilloid 1 (TRPV1) genetic variant is associated with lower risk of active childhood asthma / G. Cantero-Recasens, J.R. Gonzalez, C. Fandos, et al. // Journal of Biological Chemistry. - 2010. - Vol. 285. - № 36. - P. 27532-27535.

61. Carreno, O. SNP variants within the vanilloid TRPV1 and TRPV3 receptor genes are associated with migraine in the Spanish population / O. Carreno, R. Corominas, J. Fernandez-Morales, et al. // American Journal of Medical Genetics. Part B, Neuro-Psychiatric Genetics. - 2012. - Vol. 159B. - № 1. - P. 94-103.

62. Caspani, O. The contribution of TRPM8 and TRPA1 channels to cold allodynia and neuropathic pain / O. Caspani, S. Zurborg, D. Labuz, et al. // PLOS One. -

2009. - Vol. 4. - № 10. - P. 7383

63. Chasman, D.I. Genome-wide association study reveals three susceptibility loci for common migraine in the general population / D.I. Chasman, M. Schurks, V. Anttila, et al. // Nature Genetics. - 2011. - Vol. 43. - № 7. - P. 695-698.

64. Cianchetti, C. Capsaicin jelly against migraine pain / C. Cianchetti // International Journal of Clinical Practice. - 2010. - Vol. 64. - P. 457-459.

65. Cinar, E. Piezo1 regulates mechanotransductive release of ATP from human RBCs / E. Cinar, S.Zhou, J. DeCourcey, et al. // Proceedings of the National Academy of Sciences of the United States of America. - 2015. - Vol. 112. - № 38. - P. 11783-11788.

66. Citak, A. The effects of certain TRP channels and voltage-gated KCNQ/Kv7 channel opener retigabine on calcitonin gene-related peptide release in the trigeminovascular system / A. Citak, E. Kilinc, I. E. Torun, et al. // Cephalalgia. -2022. - Vol. 42. - № 13. - P. 1375-1386.

67. Cortright, D.N. TRP channels and pain / D.N. Cortright, A. Szallasi // Current Pharmaceutical Design. - 2009. - Vol. 15. - № 15. - P. 1739-1749.

68. Coste, B. Piezo1 and Piezo2 are essential components of distinct mechanically activated cation channels / B. Coste, J. Mathur, M. Schmidt, et al. // Science. -

2010. - Vol. 330. - № 6000. - P. 55-60.

69. Daanen, H. A. Human whole body cold adaptation / H. A. Daanen, W. D. Lichtenbelt // Temperature. - 2016. - Vol. 3. - P. 104-118.

70. De Fusco, M. Haploinsufficiency of ATP1A2 encoding the Na+/K+ pump alpha2 subunit associated with familial hemiplegic migraine type 2 / M. De Fusco,

R. Marconi, L. Silvestri, et al. // Nature Genetics. - 2003. - Vol. 33. - № 2. -P.192-196.

71. De Logu, F. Schwann cell endosome CGRP signals elicit periorbital mechanical allodynia in mice / P. Garcia, M. Whittaker, J. Retamal, et al. // Nature Communications. - 2022. - Vol. 13. - № 1. - P. 646.

72. de Vries, B. Systematic analysis of three FHM genes in 39 sporadic patients with hemiplegic migraine / B. de Vries, T. Freilinger, K.R. Vanmolkot, et al. // Neurology. - 2007. - Vol.69. - №. 23. - P. 2170-2176.

73. Del Fiacco, M. TRPV1, CGRP and SP in scalp arteries of patients suffering from chronic migraine / M. Del Fiacco, M. Quartu, M. Boi, et al. // Journal of Neurology, Neurosurgery, and Psychiatry. - 2015. - Vol. 86. - № 4. - P. 393-397.

74. Della Pietra, A. The Emerging Role of Mechanosensitive Piezo Channels in Migraine Pain. / A. Della Pietra, N. Mikhailov, R. Giniatullin // International Journal of Molecular Sciences. - 2020. - Vol. 21. - № 3. - P. 696.

75. Dhaka, A. Visualizing cold spots: TRPM8-expressing sensory neurons and their projections / A. Dhaka, T. J. Earley, J. Watson, et al. // The Journal of Neuroscience. - 2008. - Vol. 28. - № 3. - P. 566-575.

76. Dichgans, M. Mutations in the neuronal voltage-gated sodium channel SCN1A in familial hemiplegic migraine / M. Dichgans, T. Freilinger, G. Eckstein, et al. // Lancet. - 2005. - Vol. 336. - № 9483. - P. 371-377.

77. Diener, H. C. Chronic migraine--classification, characteristics and treatment / H. C. Diener, D. W. Dodick, P.J. Goadsby, et al. // Nature Reviews. Neurology. -2012. - Vol.8. - № 3. - P. 162-171.

78. Diener, H. C. Treatment of chronic migraine / H. C. Diener, D. Holle, D. Dodick // Current pain and headache reports. - 2011. - Vol.15. - № 1. - P. 64-69.

79. Doehring, A. Effect sizes in experimental pain produced by gender, genetic variants and sensitization procedures / A. Doehring, N. Küsener, K. Flühr, et al. // PLOS One. - 2011. - Vol. 6. - № 3. - P. e17724.

80. Dussor, G. TRPM8 and Migraine / G. Dussor, Y. Q. Cao // Headache. 2016. -Vol. 56. - №9. - P. 1406-1417.

81. Dux, M. Capsaicin-sensitive neurogenic sensory vasodilatation in the dura mater of the rat / M. Dux, P. Santha, G. Jancso, et al. // The Journal of Physiology. - 2003. - Vol. 552. - № 3. - P. 859-867.

82. Dux, M. TRP. Channels in the focus of trigeminal nociceptor sensitization contributing to primary headaches / M. Dux, J. Rosta J, K. Messlinger // International Journal of Molecular Sciences. - 2020. - Vol. 21. - № 1. - P. 342.

83. Edelmayer, R. M. Activation of TRPA1 on dural afferents: a potential mechanism of headache pain / R. M. Edelmayer, L. N. Le, J. Yan, et al. // Pain. -2012. - Vol. 153. - № 9. - P. 1949-1958.

84. Edvinsson, L. Cerebrovascular responses to capsaicin in vitro and in situ / L. Edvinsson, I. Jansen, T.A. Kingman, et al. // British Journal of Pharmacology. -1990. - Vol. 100. - № 2. - P. 312-318.

85. Ensembl: rs10166942 [Электронный ресурс] // Режим доступа: URL:https://www.ensembl.org/Homo_sapiens/Variation/Explore?db=core;r=2:233 915948-233916948;v=rs10166942;vdb=variation;vf=185258573 (Дата обращения: 21.11.2022).

86. Ensembl: rs11988795 [Электронный ресурс] // Режим доступа: URL: https://www.ensembl.org/Homo_sapiens/Variation/Population?db=core;r=8:72036 866-72037866;v=rs11988795;vdb=variation;vf=168033873 (Дата обращения: 21.11.2022).

87. Ensembl: rs11988795 [Электронный ресурс] // Режим доступа: URL: https://www.ensembl.org/Homo_sapiens/Variation/Population?db=core;r=8:72036 866-72037866;v=rs11988795;vdb=variation;vf=168033873 (Дата обращения: 21.11.2022).

88. Ensembl: rs13255063 [Электронный ресурс] // Режим доступа: URL:https://www.ensembl.org/Homo_sapiens/Variation/Explore?db=core;r=8:720

46800-72047800;v=rs13255063;vdb=variation;vf=168376756 (Дата обращения: 21.11.2022).

89. Ensembl: rs1801133 [Электронный ресурс]. // Режим доступа: URL:https://www.ensembl.org/Homo_sapiens/Variation/Explore?db=core;r=1:117 95821-11796821;v=rs1801133;vdb=variation;vf=1280266 (Дата обращения: 21.11.2022).

90. Ensembl: rs59446030 [Электронный ресурс] // Режим доступа: URL:https://www.ensembl.org/Homo_sapiens/Variation/Population?db=core;r=16 :88733465-88734489;v=rs59446030;vdb=variation;vf=732317427 (Дата обращения: 21.11.2022).

91. Ensembl: rs8065080 [Электронный ресурс] // Режим доступа: URL: https://www.ensembl.org/Homo_sapiens/Variation/Explore?db=core;r=17:357665 3-3577653;v=rs8065080;vdb=variation;vf=105510015 (Дата обращения: 21.11.2022).

92. Ensembl: rs920829 [Электронный ресурс] // Режим доступа: URL:https://www.ensembl.org/Homo_sapiens/Variation/Population?db=core;r=8: 72064968-72065968;v=rs920829;vdb=variation;vf=165280136 (Дата обращения: 21.11.2022).

93. Erol, A. Sex and gender-related differences in alcohol use and its consequences: Contemporary knowledge and future research considerations / A. Erol, V.M. Karpyak // Drug and Alcohol Dependence. - 2015. - Vol. 15. - P. 1-13.

94. Esserlind, A.L. Replication and meta-analysis of common variants identifies a genome-wide significant locus in migraine / A.L. Esserlind, A.F. Christensen, H. Le, et al. // European Journal Neurology. - 2013. - Vol. 20. - № 5. - P.765-772.

95. Evans, M. S. Sumatriptan inhibits TRPV1 channels in trigeminal neurons / M. S. Evans, X. Cheng, J. A. Jeffry, et al. // Headache. - 2012. - Vol. 52. - № 5. - P. 773-784.

96. Ferrari, M. D. Migraine genetics: a fascinating journey towards improved migraine therapy / M. D. Ferrari // Headache. - 2008. - Vol. 48. - P. 697-700.

97. Ferrari, M. D. Migraine / M. D. Ferrari, P. J. Goadsby, R. Burstein, et al. // Nature Reviews. Disease Primers. - 2022. - Vol. 8. - № 1. - P. 2.

98. Forstenpointner, J. Short report: TRPV1-polymorphism 1911 A>G alters capsaicin-induced sensory changes in healthy subjects / J. Forstenpointner, M. Förster, D. May, et al. // PLOS One. - 2017. - Vol. 12. - № 8. - P. e0183322.

99. Frederick, J. Increased TRPA1, TRPM8, and TRPV2 expression in dorsal root ganglia by nerve injury / J. Frederick, M.E. Buck, D.J. Matson // Biochemical and Biophysical Research Communications. - 2007. - Vol. 358. - № 4. - P. 10581064.

100. Freilinger, T. Genome-wide association analysis identifies susceptibility loci for migraine without aura / T. Freilinger, V. Anttila, B. de Vries, et al. // Nature Genetics. - 2012. - Vol. 44. - № 7. - P. 777-782.

101. Fusco, B.M. Repeated intranasal capsaicin applications to treat chronic migraine / B.M. Fusco, G. Barzoi, F. Agro // British Journal of Anaesthesia. - 2003. - Vol. 90. - P. 812.

102. Gallai, V. L-arginine/nitric oxide pathway activation in platelets of migraine patients with and without aura / V. Gallai, A. Floridi, G. Mazzotta, et al. // Acta Neurologica Scandinavica. - 1996. - Vol. 94 - № 2. - P. 151-160.

103. Gavva, N. R. Reduced TRPM8 expression underpins reduced migraine risk and attenuated cold pain sensation in humans / Gavva, N. R., Sandrock, R., Arnold, G. E., et al. // Scientific Reports. - 2019. - Vol. 9. - № 1. - P. 19655.

104. Gazerani, P. A human experimental capsaicin model for trigeminal sensitization / P. Gazerani, O. K. Andersen, L. Arendt-Nielsen // Pain. - 2005. - Vol. 118. - № 1-2 - P. 155-163.

105. GBD 2016 Headache Collaborators. Global, regional, and national burden of migraine and tension-type headache, 1990-2016: a systematic analysis for the Global Burden of Disease Study 2016. // Lancet Neurology. - 2018. - Vol. 17. -№ 11. - P. 954-976.

106. Ghorbani, Z. The effects of vitamin D supplementation on interictal serum levels of calcitonin gene-related peptide (CGRP) in episodic migraine patients: post hoc analysis of a randomized double-blind placebo-controlled trial / Z. Ghorbani, P. Rafiee, A. Fotouhi, et al. // The Journal of Headache and Pain. -2020. - Vol. 21. - № 1. - P. 22.

107. Giniatullin, R. 5-hydroxytryptamine in migraine: the puzzling role of ionotropic 5-HT3 receptor in the context of established therapeutic effect of metabotropic 5-HT1 subtypes / R. Giniatullin // British Journal of Pharmacology. - 2021. - Vol. 179. - № 3. - P. 400-415.

108. Goadsby, P. The trigeminovascular system and migraine: studies characterizing cerebrovascular and neuropeptide changes seen in humans and cats / P. Goadsby, L. Edvinsson // Annals of Neurology. - 1993. - Vol. 33. - № 1. - P.48-56.

109. Goldman, D. Genetic influence on variability in human acute experimental pain sensitivity associated with gender, ethnicity and psychological temperament / D. Goldman, R.A. Dionne // Pain. - 2004. - Vol. 109. - № 3. - P. 488-496.

110. Gormley, P. Meta-analysis of 375,000 individuals identifies 38 susceptibility loci for migraine / P. Gormley, V. Anttila, B.S. Winsvold, et al. // Nature Genetics. - 2016. - Vol. 48. - № 8. - P. 856-866.

111. Goswami, C. Estrogen destabilizes microtubules through an ion-conductivity-independent TRPV1 pathway / C. Goswami, J. Kuhn, O. A. Dina, et al. // Journal of Neurochemistry. - 2011. - Vol. 117. - № 6. - P. 995-1008.

112. Gu, Y. Inflammation induces Epac-protein kinase C alpha and epsilon signaling in TRPV1-mediated hyperalgesia / Y. Gu, G. Li, L. M. Huang // Pain. - 2018. -Vol. 159. - № 11. - P. 2383-2393.

113. Hautakangas, H. Genome-wide analysis of 102,084 migraine cases identifies 123 risk loci and subtype-specific risk alleles / H. Hautakangas, B.S. Winsvold, S.E Ruotsalainen, et al. // Nature Genetics. - 2022. - № 54. - P. 152-160.

114. He, J. Genome-wide association study identifies 8 novel loci associated with blood pressure responses to interventions in Han Chinese / J. He, T. N. Kelly, Q.

Zhao, et al. // Circulation: Cardiovascular Genetics. - 2013. - Vol. 6. - № 6. - P. 598-607.

115. Headache Classification Committee of the International Headache Society (IHS). The International Classification of Headache Disorders (3rd Edition). -Cephalalgia - 2018. - Vol. 38 - № 1. - P. 1-211.

116. Honkasalo, M. L. Migraine and concomitant symptoms among 8167 adult twin pairs / M. L. Honkasalo, J. Kaprio, T. Winter, et al. // Headache. - 1995. - Vol. 35. - №. 2. - P. 70-78.

117. Huang, D. Expression of the transient receptor potential channels TRPV1, TRPA1 and TRPM8 in mouse trigeminal primary afferent neurons innervating the dura / D. Huang, S. Li, A. Dhaka, G. M. Story, et al. // Molecular Pain. - 2012. -Vol. 8. - P.66.

118. Iannone, L.F. Neuronal and non-neuronal TRPA1 as therapeutic targets for pain and headache relief / L.F. Iannone, R. Nassini, R. Patacchini, et al. // Temeperature. - 2022. - Режим доступа: URL: https://www.tandfonline.com/doi/full/10.1080/23328940.2022.2075218 (Дата обращения: 22.11.2022).

119. Iannone, L.F. The role of TRP ion channels in migraine and headache / L. F. Iannone, F. De Logu, P. Geppetti, et al. // Neuroscience Letters. - 2021. - Vol. 768. - P. 136380.

120. Ibrahimi, K. HMTI-0096. Efficacy of sumatriptan: assessment of a possible biomarker / K. Ibrahimi, A. H. Danser, A. H. van den Meiracker, et al. // The Journal of Headache and Pain. - 2014. - Vol. 15. - № 1. - P. 16.

121. Ibrahimi, K. The influence of migraine and female hormones on capsaicin-induced dermal blood flow / K. Ibrahimi, Vermeersch, S., Frederiks, P., et al. // Cephalalgia. - 2017. - Vol. 37. - № 12. - P. 1164-1172.

122. Ishii, R. Chronic versus episodic migraine: The 15-day threshold does not adequately reflect substantial differences in disability across the full spectrum of

headache frequency / R. Ishii, T. J. Schwedt, G. Dumkrieger, et al. // Headache. -2021. - Vol. 61. - № 7. - P. 992-1003.

123. Jansen-Olesen, I. Calcitonin generelated peptide is released from capsaicin-sensitive nerve fibres and induces vasodilatation of human cerebral arteries concomitant with activation of adenylyl cyclase / I. Jansen-Olesen, A. Mortensen, L. Edvinsson // Cephalalgia. - 1996. - Vol. 6. - № 5. - P.310-316.

124. Jiang, L. The Transient Receptor Potential Ankyrin Type 1 Plays a Critical Role in Cortical Spreading Depression / L. Jiang, Y. Wang, Y. Xu, et al. // Neuroscience. - 2018. - Vol. 382. - P. 23-34.

125. Jiang, L. ROS/TRPA1/CGRP signaling mediates cortical spreading depression / L. Jiang, D. Ma, B.D. Grubb, M. Wang // Journal of Headache and Pain. - 2019. -Vol. 20. - P. 25.

126. Julius, D. TRP channels and pain / D. Julius // Annual Review of Cell and Developmental Biology. - 2013. - Vol. 29. - P. 355-384.

127. Kara, I. Association of the C677T and A1298C polymorphisms in the 5,10 methylenetetrahydrofolate reductase gene in patients with migraine risk / I. Kara, A. Sazci, E. Ergul, et al. // Brain Research. - 2003. - Vol. 111 - № 1-2. - P. 8490.

128. Karczewski, K. J. The mutational constraint spectrum quantified from variation in 141,456 humans / K. J. Karczewski, L. C. Francioli, G.Tiao, et al. // Nature. -2020. - Vol. 581. - №. 7809. - P. 434-443.

129. Karimzadeh, F. Evaluating Plasma and Brain TRPV1 Channels in the Animal Model of Episodic and Chronic Migraine: The Possible Role of Somatosensory Cortex TRPV1 in Migraine Transformation / F. Karimzadeh, F. Zavvari, A. Janzadeh et al. // Archives of Neuroscience. - 2022. - Vol. 9 - №. 1 - P. e115709.

130. Katsarava, Z. Incidence and predictors for chronicity of headache in patients with episodic migraine / Z. Katsarava, S. Schneeweiss, T. Kurth et al. // Neurology. - 2004. - Vol. 62. - № 5. - P. 788-90.

131. Katsarava, Z. Chronic migraine: classification and comparisons / Z. Katsarava, A. Manack, S. Yoon, et al. // Cephalalgia. - 2011. - Vol.31. - № 5. - P. 520-529.

132. Kauer, J. A. Hot flash: TRPV channels in the brain / J. A. Kauer, H. E. Gibson // Trends in Neurosciences. - 2009. - Vol. 32. - № 4. - P. 215-224.

133. Kaunisto, M. TRPM8 variants that protect from migraine make individuals less susceptible to cold pain / M. Kaunisto, E. Holmstrom, V. Anttila et al. // Presented at the 63rd Annual Meeting of The American Society of Human Genetics. - 2013.

134. Kaunisto, M. A. Testing of variants of the MTHFR and ESR1 genes in 1798 Finnish individuals fails to confirm the association with migraine with aura / M. A. Kaunisto, M. Kallela, E. Hamalainen, et al. // Cephalalgia. - 2006. - Vol. 26. - № 12. - P. 1462-1472.

135. Kaur, S. rs2651899 variant is associated with risk for migraine without aura from North Indian population / S. Kaur, A. Ali, U. Ahmad, et al. // Molecular Biology Reports. - 2019. - Vol. 46. - № 1. - P. 1247-1255.

136. Kayama, Y. Functional interactions between transient receptor potential M8 and transient receptor potential V1 in the trigeminal system: Relevance to migraine pathophysiology / Y. Kayama, M. Shibata, T. Takizawa // Cephalalgia. - 2018. -Vol. 38. - P. 833-845.

137. Kerstein, P.C. Pharmacological blockade of TRPA1 inhibits mechanical firing in nociceptors / P.C. Kerstein, D. del Camino, M.M. Moran, et al. // Molecular Pain. - 2009. - Vol. 5. - P. 19.

138. Key, F. M. Human local adaptation of the TRPM8 cold receptor along a latitudinal cline / Human local adaptation of the TRPM8 cold receptor along a latitudinal cline / F. M. Key, M. A. Abdul-Aziz, R. Mundry, et al. // PLOS Genetics. - 2022. - Vol. 14. - № 5. - P. e1007298.

139. Kichko, T. I. The roles of TRPV1, TRPA1 and TRPM8 channels in chemical and thermal sensitivity of the mouse oral mucosa / T. I. Kichko, W. Neuhuber, G. Kobal, et al. // The European Journal of Neuroscience. - 2018. - Vol. 47. - № 3. -P. 201-210.

140. Kim, H. Genetic influence on variability in human acute experimental pain sensitivity associated with gender, ethnicity and psychological temperament / H. Kim, J. K. Neubert, A. San Miguel, et al. // Pain. - 2004. - Vol. 109. - № 3. - P. 488-496.

141. Kim, H. Genetic predictors for acute experimental cold and heat pain sensitivity in humans / H. Kim, D. P. Mittal, M. J. Iadarola, et al. // Journal of Medical Genetics. - 2006. - Vol.43. - № 8. - P. e40.

142. Kim, Y. S. Central Connectivity of Transient Receptor Potential Melastatin 8-Expressing Axons in the Brain Stem and Spinal Dorsal Horn / Y. S. Kim, J. H. Park, S. J. Choi, et al. // PLOS One. - 2014. - Vol. 9. - № 4. - P. e94080.

143. Klein, A. H. Topical hindpaw application of L-menthol decreases responsiveness to heat with biphasic effects on cold sensitivity of rat lumbar dorsal horn neurons / A. H. Klein, C. M. Sawyer, K. Takechi, et al. // Neuroscience. -2012. - Vol. 219. - P. 234-242.

144. Knowlton, W. M. Pharmacological blockade of TRPM8 ion channels alters cold and cold pain responses in mice / W. M. Knowlton, R. L. Daniels, R. Palkar, et al. // PLOS One. - 2011. - Vol. 6. - № 9. - P. e25894.

145. Kobayashi, K. Distinct expression of TRPM8, TRPA1, and TRPV1 mRNAs in rat primary afferent neurons with adelta/c-fibers and colocalization with trk receptors / Kobayashi, K., Fukuoka, T., Obata, K., et al. // Journal of Comparative Neurology. - 2005. - Vol. 493. - № 4. - P. 596-606.

146. Kowa, H. The Homozygous C677T Mutation in the Methylenetetrahydrofolate Reductase Gene Is a Genetic Risk Factor for Migraine / H. Kowa, K. Yasui // American Journal of Medical Genetics. - 2000. - Vol. 96. - № 6. - P. 762-764.

147. Kowa, H. The homozygous C677T mutation in the methylenetetrahydrofolate reductase gene is a genetic risk factor for migraine / H. Kowa, K. Yasui, T. Takeshima, et al. // American Journal of Medical Genetics. - 2000. - Vol. 96. - № 6. - P. 762-764.

148. Kunkler, P.E. TRPA1 receptors mediate environmental irritant-induced meningeal vasodilatation / P. E. Kunkler, C. J. Ballard, G. S. Oxford, et al. // Pain. - 2011. - Vol. 152. - № 1. - P. 38-44.

149. Kunkler, P.E. Sensitization of the trigeminovascular system following environmental irritant exposure / P. E. Kunkler, L. Zhang, J. J. Pellman, et al. // Cephalalgia. - 2015. - Vol. 35. - № 13. - P. 1192-1201.

150. Kunkler, P.E. Induction of chronic migraine phenotypes in a rat model after environmental irritant exposure / P. E. Kunkler, L. Zhang, P. L. Johnson, et al. // Pain. - 2018. - Vol. 159. - № 3. - 540-549.

151. Landrum, M. J. ClinVar: improving access to variant interpretations and supporting evidence / M. J. Landrum, J. M. Lee, M. Benson, et al. // Nucleic acids research. - 2018. - Vol. 46. - №. D1. - P. D1062-D1067.

152. Larra, M. F. Enhanced stress response by a bilateral feet compared to a unilateral hand Cold Pressor Test / M. F. Larra, T. M. Schilling, P. Röhrig, et al. // Stress. - 2015. - Vol. 18. - № 5. - P. 589-596.

153. Lea, R. A. The methylenetetrahydrofolate reductase gene variant C677T influences susceptibility to migraine with aura / R. A. Lea, M. Ovcaric, J. Sundholm // BMC Medicine. - 2004. - Vol. 2. - P.3.

154. Lee, H. Phenotypic and Genetic Analysis of a Large Family With Migraine-Associated Vertigo / H. Lee, J.C. Jen, Y.H. Cha, et al. // Headache. - 2008. - Vol. 48 - № 10. - P. 1460-1467.

155. Lee, L. Y. Role of TRPV1 in inflammation-induced airway hypersensitivity / L. Y. Lee, Q. Gu // Current opinion in pharmacology. - 2009. - Vol. 9. - №3. - P. 243-249.

156. Leishman, E. Environmental Toxin Acrolein Alters Levels of Endogenous Lipids, Including TRP Agonists: A Potential Mechanism for Headache Driven by TRPA1 Activation / E. Leishman, P. E. Kunkler, M. Manchanda, et al. // Neurobiology of Pain. - Vol. 1. - P. 28-36.

157. Leppaluoto, J. Human physiological adaptations to the arctic climate / J. Leppaluoto., J. Hassi / Human physiological adaptations to the arctic climate // Arctic. - 1991. - Vol. 44 - P. 139-145.

158. Li, H. Fast and accurate short read alignment with Burrows-Wheeler transform / H. Li, R. Durbin // Bioinformatics. - 2009. - Vol. 25. - №. 14. - P.1754-1760.

159. Ling, Y.H. TRPM8 genetic variant is associated with chronic migraine and allodynia / Y.H. Ling, S.P. Chen, C.S. Fann, et al. // Journal Headache Pain. -2019. - Vol. 20 - № 1. - P.115.

160. Lipton, R.B. Improving the classification of migraine subtypes: an empirical approach based on factor mixture models in the American Migraine Prevalence and Prevention (AMPP) Study / R. B. Lipton, D. Serrano, J. M. Pavlovic // Headache. - 2014. - Vol. 54. - № 5. - P. 830-849.

161. Lipton, R.B. Medical consultations for migraine: results from the American migraine study / R.B. Lipton, W.F. Stewart, D. Simon // Headache. - 1998. - Vol. 38. - № 2. - P. 87-96.

162. Lipton, R.B. Reversion From Chronic Migraine to Episodic Migraine in Patients Treated With Fremanezumab: Post Hoc Analysis From HALO CM Study / R.B. Lipton, J.M Cohen, K. Bibeau, et al. // Headache. - 2020. - Vol. 60. - № 10. - P. 2444-2453.

163. Liu, B. TRPM8 is the principal mediator of menthol-induced analgesia of acute and inflammatory pain / B. Liu, L. Fan, S. Balakrishna // Pain. - 2013. - Vol. 154. - № 10. - P. 2169-2177.

164. Liu, R. MTHFR C677T polymorphism and migraine risk: a meta-analysis / R. Liu, P. Geng, M. Ma, et al. // Journal Neurology Science. - 2014. - Vol. 336 - № 1-2. -P. 68-73.

165. Liu, X. dbNSFP v4: a comprehensive database of transcript-specific functional predictions and annotations for human nonsynonymous and splice-site SNVs / X. Liu, C. Li, C. Mou, et al. // Genome medicine. - 2020. - Vol. 9. - №. 1. - P. 1-8.

166. Louter, M. A. Cutaneous allodynia as a predictor of migraine chronification / M.A. Louter., J. E. Bosker, W. P. van Oosterhout, et al. // Brain. - 2013. - № 136. - P. 3489-3496.

167. Louter, M. Candidate-gene association study searching for genetic factors involved in migraine chronification / M. Louter, J. Fernandez-Morales, B. de Vries, et al. // Cephalalgia. - 2015. - Vol. 35. - №6. - P. 500-507.

168. Marone, I. M. TRPA1/NOX in the soma of trigeminal ganglion neurons mediates migraine-related pain of glyceryl trinitrate in mice / I. M. Marone, F. De Logu, R. Nassini, et al. // Brain. - 2018. - Vol. 141. - № 8. - P. 2312-2328.

169. Mason, L. Systematic review of topical capsaicin for the treatment of chronic pain / L. Mason, R.A. Moore, S. Derry, et al. // British Medical Journal. - 2004. -Vol. 328. - P. 991.

170. Materazzi, S. Parthenolide inhibits nociception and neurogenic vasodilatation in the trigeminovascular system by targeting the TRPA1 channel / Materazzi, S., Benemei, S., Fusi, C., et al. // Pain. - 2013. - Vol. 154. - № 12. - P. 2750-2758.

171. Mattsson, P. Headache caused by drinking cold water is common and related to active migraine / P. Mattsson // Cephalalgia. - 2001. - Vol. 21. - P. 230-235.

172. May, D. Differential expression and functionality of TRPA1 protein genetic variants in conditions of thermal stimulation / D. May, J. Baastrup, M. R. Nientit, et al. // The Journal of Biological Chemistry. - 2012. - Vol. 287. - № 32. - P. 27087-27094.

173. McKemy, D.D. Identification of a cold receptor reveals a general role for TRP channels in thermosensation /D.D. McKemy, W.M. Neuhausser, D. Julius // Nature. - 2002. - Vol. 416. - № 6876. - P. 52-58.

174. Meents, J. E. TRPV1 in migraine pathophysiology / J. E. Meents, L. Neeb, U. Reuter // Trends in Molecular Medicine. - 2010. - Vol. 16. - № 4. - P. 153-159.

175. Meng, J. Activation of TRPV1 mediates calcitonin gene-related peptide release, which excites trigeminal sensory neurons and is attenuated by a retargeted botulinum toxin with anti-nociceptive potential / J. Meng, S. V. Ovsepian, J.

Wang, et al. // The Journal of Neuroscience. - 2009. - Vol. 29. - № 15. - P. 49814992.

176. Meng, W. A genome-wide association study findsgenetic associations with broadly-defined headache in UK biobank (N= 223,773) / W. Meng, M.J. Adams, H.L. Hebert, et al. // EBioMedicine. - 2018. - Vol. 28. - P. 180-186.

177. Mikhailov, N. Mechanosensitive meningeal nociception via Piezo channels: Implications for pulsatile pain in migraine? / N. Mikhailov, J. Leskinen, R. Giniatullin, et al. // Neuropharmacology. - 2019. - Vol. 149. - P. 113-123.

178. Mohandass A. TRPM8 as the rapid testosterone signaling receptor: Implications in the regulation of dimorphic sexual and social behaviors / FASEB Journal. -2020. - Vol. 34. - № 8. - P. 10887-10906.

179. Mulder, E.J. Genetic and environmental inXuences on migraine: a twin study across six countries / C. Van Baal, D. Gaist, M.Kallela, et al. // Twin research: the official journal of the International Society for Twin Studies. - 2003. - Vol. 6. - № 5. - P. 422-431.

180. Nassini, R. The 'headache tree' via umbellulone and TRPA1 activates the trigeminovascular system / R. Nassini, S. Materazzi, J. Vriens, et al. // Brain. -2012. - Vol. 135. - № 2. - P. 376-390.

181. Natoli, J.L. Global prevalence of chronic migraine: a systematic review / J.L. Natoli, A. Manack, B. Dean, et al. // Cephalalgia. - 2010. - Vol. 30. - № 5. - P. 599-609.

182. Nguetse, C.N. A common polymorphism in the mechanosensitive ion channel PIEZO1 is associated with protection from severe malaria in humans / C.N. Nguetse, N. Purington, E.R. Ebel, et al. // Proceedings of the National Academy of Sciences of the United States of America. - 2020. - Vol. 117. - № 16. - P. 90749081.

183. Okamoto, N. Effect of single nucleotide polymorphisms in TRPV1 on burning pain and capsaicin sensitivity in Japanese adults / N. Okamoto, M. Okumura, O. Tadokoro, et al. // Molecular Pain. - 2018. - Vol. 14. - P. 1744806918804439.

184. O'Leary, N. A. Reference sequence (RefSeq) database at NCBI: current status, taxonomic expansion, and functional annotation / N. A. O'Leary, M. W. Wright, J. R. Brister, et al. // Nucleic acids research. - 2016. - Vol. 44. - №. D1. - P. D733-D745.

185. Online Mendelian Inheritance in Man, OMIM®. Johns Hopkins University, Baltimore, MD. MIM Number: {603708}: {02/01/2018} [Электронный ресурс] // Режим доступа: URL:https://omim.org/entry/603708 (Дата обращения: 10.11.2021).

186. Online Mendelian Inheritance in Man, OMIM®. Johns Hopkins University, Baltimore, MD. MIM Number: {608313}: {07/01/2019} [Электронный ресурс] // Режим доступа: URL:https://omim.org/entry/608313 (Дата обращения: 10.11.2021).

187. Online Mendelian Inheritance in Man, OMIM®. Johns Hopkins University, Baltimore, MD. MIM Number: {605278}: {11/30/2007} [Электронный ресурс] // Режим доступа: URL:https://omim.org/entry/605278 (Дата обращения: 10.11.2021).

188. Online Mendelian Inheritance in Man, OMIM®. Johns Hopkins University, Baltimore, MD. MIM Number: {604988}: {11/21/2008} [Электронный ресурс] // Режим доступа: URL://https://omim.org/entry/604988 (Дата обращения: 10.11.2021).

189. Ophoff, R.A. Familial hemiplegic migraine and episodic ataxia type-2 are caused by mutations in the Ca2+ channel gene CACNL1A4 / R.A. Ophoff, G.M. Terwindt, M.N. Vergouwe, et al. // Cell. - 1996. - Vol. 87. - № 3. - P. 543-552.

190. Ornello, R. Migraine and body mass index categories: a systematic review and meta-analysis of observational studies / R. Ornello, P. Ripa, F. Pistoia, et al. // The Journal of Headache and Pain. - 2015. - Vol. 16. - P. 27.

191. Oterino, A. MTHFR T677 homozygosis influences the presence of aura in migreneurs / A. Oterino, N. Valle, Y. Bravo et al. // Cephalalgia. - 2004. - Vol. 24. - № 6. - P. 491-494.

192. Oxford, G.S. The role of TRP channels in migraine / G.S. Oxford, J.H. Hurley // The Open Pain Journal. - 2013. - Vol. 6. - P. 37-49.

193. Payrits, M. Estradiol Sensitizes the Transient Receptor Potential Vanilloid 1 Receptor in Pain Responses / M. Payrits, E. Saghy, K. Cseko, et al. // Endocrinology. - 2017. - Vol. 158. - № 10. - P. 3249-3258.

194. Pelzer, N. Linking migraine frequency with family history of migraine / N. Pelzer, M.A. Louter, E.W. van Zwet, et al. // Cephalalgia. - 2018. - Vol. 39. - №

2. - P.229-236.

195. Pezzini, A. Migraine Mediates the Influence of C677T MTHFR Genotypes on Ischemic Stroke Risk with a Stroke-Subtype Effect / A. Pezzini, M. Grassi, E. Del Zotto // Stroke. - 2007. - Vol. 38. - № 12. - P. 3145-3151.

196. Piterobon, D. Neurobiology of migraine / D. Piterobon, J. Striessing // Nature Reviews. Neuroscience. - 2003. - Vol. 4 - № 5. - P. 386-398.

197. Plesh, O. Self-reported comorbid pains in severe headaches or migraines in a US national sample / O. Plesh, S.H. Adams, S.A. Gansky // Headache. - 2012. -Vol. 52. - № 6. - P. 946-956.

198. Polderman, T.J. Meta-analysis of the heritability of human traits based on fifty years of twin studies / T. J. Polderman, B. Benyamin, C. A. de Leeuw, et al. // Nature Genetics. - 2015. - Vol. 47. - № 7. - P. 702-709.

199. Ponsati, B. An inhibitor of neuronal exocytosis (DD04107) displays long-lasting in vivo activity against chronic inflammatory and neuropathic pain / P. Pena, R. Borges, V. Felipo, et al. // The Journal of Pharmacology and Experimental Therapeutics. - 2012. - Vol. 341. - № 3. - P. 634-645.

200. Price, T.J. Critical evaluation of the colocalization between calcitonin gene-related peptide, substance P, transient receptor potential vanilloid subfamily type 1 immunoreactivities, and isolectin B4 binding in primary afferent neurons of the rat and mouse / T. J. Price, C. M. Flores // The Journal of Pain. - 2007. - Vol. 8. - №

3. - P. 263-272.

201. Price, T.J. Modulation of trigeminal sensory neuron activity by the dual cannabinoid-vanilloid agonists anandamide, N-arachidonoyl-dopamine and arachidonyl-2-chloroethylamide / T.J. Price, A. Patwardhan, A. N. Akopian // British Journal of Pharmacology. - 2004. - Vol. 141. - № 7. - P. 1118-1130.

202. Prince, P.B. The effect of weather on headache / P. B. Prince, A. M. Rapoport, F. D. Sheftell, et al. // Headache. - 2004. - Vol. 44. - №6. - P. 596-602.

203. Proudfoot, C. J. Analgesia mediated by the TRPM8 cold receptor in chronic neuropathic pain / C. J. Proudfoot, E. M. Garry, D. F. Cottrell, et al. // Current Biology. - 2016. - Vol. 16. - № 16. - P. 1591-1605.

204. Rattanawong, W. Neurobiology of migraine progression / W. Rattanawong, A.Rapoport, A. Srikiatkhachorn // Neurobiology of Pain. - 2022. - № 12. - P. e100094.

205. Reed, M. L. Persistent frequent nausea is associated with progression to chronic migraine: AMPP study results / M.L. Reed, K. M. Fanning, D. Serrano, et al. // Headache. - 2015. - Vol. 55. - № 1. - P. 76-87.

206. Ren, L. Function and postnatal changes of dural afferent fibers expressing TRPM8 channels / L. Ren, A. Dhaka, Y. Q. Cao // Molecular Pain. - 2015. - Vol. 11. - P.37-51.

207. Rubino, E. Association of the C677T polymorphism in the MTHFR gene with migraine: a meta-analysis / E. Rubino, M. Ferrero, I. Rainero, et al. // Cephalalgia. - 2009. - Vol. 29 - № 8. - P. 818-825.

208. Ruskin, D. N. Menthol and nicotine oppositely modulate body temperature in the rat / D. N. Ruskin, R. Anand, G. J. LaHoste // European Journal of Pharmacology. - 2007. - Vol. 559. - № 2-3. - P. 161-164.

209. Russell, M.B. / The genetics of migraine without aura and migraine with aura / M.B. Russell, J. Olesen // Cephalalgia. - 1993. - Vol. 13 - № 4. - P. 245-248.

210. Russell, M.B. Increased familial risk and evidence of genetic factor in migraine / M.B. Russell, J. Olesen // British Medical Journal. - 1995. - Vol. 311. - № 7004. -P. 541-544.

211. Sabnis, A.S. Human Lung Epithelial Cells Express a Functional Cold-Sensing TRPM8 Variant // A.S. Sabnis, M. Shadid, G.S. Yost, et al. // American Journal of Respiratory Cell and Molecular Biology. - 2008. - Vol. 39. - № 4. - P. 466-474.

212. Samaan, Z. Methylenetetrahydrofolate reductase gene variant (MTHFR C677T) and migraine: a case control study and meta-analysis / Z. Samaan, D. Gaysina, S. Cohen-Woods, et al. // BMC Neurol. - 2011. - Vol. 11. - P. 66.

213. Scher, A. I. Caffeine as a risk factor for chronic daily headache: a population-based study / A. I. Scher, W.F. Stewart, R.B. Lipton // Neurology. - 2004. -Vol.63. - №.11. - P. 2022-2027.

214. Schürks, M. MTHFR 677C>T and ACE D/I polymorphisms in migraine: a systematic review and meta-analysis / M. Schürks, P.M. Rist, T. Kurth // Headache. - 2010. - Vol. 50 - № 4. - P. 588-599.

215. Schütz, M. Consequences of a human TRPA1 genetic variant on the perception of nociceptive and olfactory stimuli / M. Schütz, B.G. Oertel, D. Heimann, et al. // PLOS One. - 2014. - Vol. 21. - № 9. - P. e95592.

216. Shah, R. Trans-nasal high-flow dehumidified air in acute migraine headaches: A randomized controlled trial / R. Shah, F. Assis, B. Narasimhan, et al. // Cephalalgia. - 2011. - Vol. 41. - № 9. - P. 968-978.

217. Shatillo, A. Cortical spreading depression induces oxidative stress in the trigeminal nociceptive system / A. Shatillo, K. Koroleva, R. Giniatullina, et al. // Neuroscience. - 2013. - Vol. 253. - P. 341-349.

218. Sherry, S. T. dbSNP—database for single nucleotide polymorphisms and other classes of minor genetic variation / S. T. Sherry, M. Ward, K. Sirotkin // Genome research. - 1999. - Vol. 9. - №. 8. - P. 677-679.

219. Silverman, H. A. Involvement of Neural Transient Receptor Potential Channels in Peripheral Inflammation / H. A. Silverman, A. Chen, N. L. Kravatz, et al. // Frontiers in Immunology. - 2020. - Vol. 11. - P. 590261.

220. Sintas, C. Replication study of previous migraine genome-wide association study findings in a Spanish sample of migraine with aura. / C. Sintas, J.

Fernandez-Morales, M. Vila-Pueyo, et al. // Cephalalgia. - 2015. - Vol. 35. - № 9. - P. 776-782.

221. Siokas, V. Deciphering the Role of the rs2651899, rs10166942, and rs11172113 Polymorphisms in Migraine: A Meta-Analysis / V. Siokas, I. Liampas, A. M. Aloizou, et al. // Medicina. - 2020. - Vol. 58. - № 4. - P. 491.

222. Sotnikov, D. D. Prospects Looking Migraine Gene / D. D. Sotnikov // European Journal of Medicine. - 2014. - Vol. 1. № 1. - P. 60-72.

223. Spekker, E. TRP Channels: Recent Development in Translational Research and Potential Therapeutic Targets in Migraine / E. Spekker, T. Körtesi, L. Vecsei // International Journal of Molecular Sciences. - 2023. - Vol. 24. - P. 700.

224. St. Cyr, A. Efficacy and Tolerability of STOPAIN for a Migraine Attack / A. St Cyr, A. Chen, K.C. Bradley, et al. // Frontiers in Neurology. - 2015. - Vol.6. - P. 11.

225. Stahl, S. M. Novel therapeutics for depression: L-methylfolate as a trimonoamine modulator and antidepressant-augmenting agent / S. M. Stahl // CNS Spectrums. - 2007. - Vol. 12. - № 10. - P. 739-744.

226. Steiner, T.J. Migraine: the seventh disabler / T.J. Steiner, L.J. Stovner, G.L. Birbeck // The Journal of Headache and Pain. - 2013. - Vol. 10. - №. 14 - P. 1.

227. Stewart, W. Familial risk of migraine: a populationbased study / W. Stewart, J. Staffa, R.B. Lipton, R. Ottman // Journal of Neurology, Neurosurgery, and Psychiatry. - 1997. - Vol. 41. - №. 2. - P. 166-172.

228. Stewart, W. An international study to assess reliability of the Migraine Disability Assessment (MIDAS) score / W. Stewart, R.B. Lipton, J. Whyte, et al. // Neurology. - 1999. - Vol. 53. - № 5. - P. 988-994.

229. Stewart, W.F. Variation in migraine prevalence by race / W. F. Stewart, R. B. Lipton, J. Liberman // Neurology. - 1996. - Vol. 47. - № 1. - P. 52-59.

230. Stewart, W. Reliability of an Illness Severity Measure for Headache in A Population Sample of Migraine Sufferers / W. Stewart, R. Lipton, D. Simon, et al // Cephalalgia. - 1998. -Vol. 18. - №1. - P. 44-51.

231. Story, G.M. ANKTM1, a TRP-like channel expressed in nociceptive neurons, is activated by cold temperatures / A. C. Hergarden, D. A. Andersson, S. W. Hwang, et al. // Cell. - 2003. - Vol. 112. - № 6. - P. 819-829.

232. Stovner, L. The global burden of headache: a documentation of headache prevalence and disability worldwide / L. Stovner, K. Hagen, R. Jensen, et al. // Cephalalgia. - 2007. - Vol. 27. - № 3. - P. 193-210.

233. Stucky, C.L. Roles of transient receptor potential channels in pain / C.L. Stucky, A.E. Dubin, N.A. Jeske, et al. // Brain Research Reviews. - 2009. - Vol.60. - № 1. - P. 2-23.

234. Sudlow, C. UK biobank: an open access resource for identifying the causes of a wide range of complex diseases of middle and old age / C. Sudlow, J. Gallacher, N. Allen, et al. // PLoS medicine. - 2015. - Vol. 12. - № 3. - P. e1001779.

235. Sullivan, M. N. Localized TRPA1 channel Ca2+ signals stimulated by reactive oxygen species promote cerebral artery dilation / M. N. Sullivan, A. L. Gonzales, P. W. Pires, et al. // Science Signaling. - 2015. - Vol. 8. - № 358. - P. ra2.

236. Sullivan, M.N. Localized TRPA1 channel Ca2+ signals stimulated by reactive oxygen species promote cerebral artery dilation / M. N. Sullivan, A. L. Gonzales, P. W. Pires, et al. // Science Signaling. - 2015. - Vol. 8. - P. 358.

237. Sun, J. Effects of Zhengtian Pills on Migraine Headache in Rats via Transient Receptor Potential Vanilloid 1 / J. Sun, K. Wang, H. Fu et al. // Chinese Herbal Medicines. - 2016. - Vol. 8. - № 3. - P. 267-272.

238. Sutherland, H. G. Advances in genetics of migraine / H. G. Sutherland, C. L. Albury, L. R. Griffiths // The Journal of Headache and Pain. - 2011. - Vol. 20. -№ 1. - P. 72.

239. Suzuki, M. Defective membrane expression of the Na (+)-HCO (3)(-) cotransporter NBCe1 is associated with familial migraine / M. Suzuki, W. Van Paesschen, I. Stalmans, et al. // Proceedings of the National Academy of Sciences of the United States of America. - 2010. - Vol. 107. - № 36. - P. 15963-15968.

240. Svensson, D.A. Shared rearing environment in migraine: results from twins reared apart and twins reared together / D.A. Svensson, B. Larsson, E. Waldenlind, et al. // Headache. - 2003. - Vol. 43. - № 3. - P. 235-244.

241. Szallasi, A. Resiniferatoxin and its analogs provide novel insights into the pharmacology of the vanilloid (capsaicin) receptor / A. Szallasi, P. M. Blumberg // Life Sciences. - 1990. - Vol. 47. - № 16. - P. 1399-1408.

242. Szallasi, A. Vanilloid (capsaicin) receptors and mechanisms / A. Szallasi, P.M. Blumberg // Pharmacology Review. - 1999. - Vol. 51. - № 2. - P. 159-212.

243. Takaishi, M. Reciprocal effects of capsaicin and menthol on thermosensation through regulated activities of TRPV1 and TRPM8 / M. Takaishi, K. Uchida, Y. Suzuki, et al. // The Journal of Physiological Sciences. - 2016. - Vol. 66. - № 2. -P. 143-155.

244. Tate, J. G. COSMIC: the catalogue of somatic mutations in cancer / J. G. Tate, S. Bamford, H. C. Jubb, et al. // Nucleic acids research. - 2019. - Vol. 47. - №. D1. - P. D941-D947.

245. Tavares-Ferreira, D. Spatial transcriptomics of dorsal root ganglia identifies molecular signatures of human nociceptors / D. Tavares-Ferreira, S. Shiers, P.R. Ray, et al.// Science Translational Medicine. - 2022. - Vol. 14. - № 632. - P. eabj8186.

246. Togha, M. Evaluation of Serum Levels of Transient Receptor Potential Cation Channel Subfamily V Member 1, Vasoactive Intestinal Polypeptide, and Pituitary Adenylate Cyclase-Activating Polypeptide in Chronic and Episodic Migraine: The Possible Role in Migraine Transformation / M. Togha, Z. Ghorbani, S. Ramazi, et al. // Frontiers in Neurology. - 2021. - Vol. 12. - P. 770980.

247. Tominaga, M. The cloned capsaicin receptor integrates multiple pain producing stimuli / M. Tominaga, M.J. Caterina, A.B. Malmberg, et al. // Neuron. - 1998. -Vol. 21. - № 3. - P.531-543.

248. Tominaga, M. Thermosensation and pain / M. Tominaga, M.J. Caterina // Journal of Neurobiology. - 2004. - Vol. 61. - № 1. - P. 3-12.

249. Torres-Ferrus, M. When does chronic migraine strike? A clinical comparison of migraine according to the headache days suffered per month / M. Torres-Ferrus, M. Quintana, J. Fernandez-Morales, et al. // Cephalalgia. - 2017. - Vol. 37. - № 2. - P.104-113.

250. Toth, A. Expression and distribution of vanilloid receptor 1 (TRPV1) in the adult rat brain / A. Toth, J. Boczan, N. Kedei, et al. // Brain Research. Molecular Brain Research. - 2005. - Vol. 135. - № 1-2. - P. 162-168.

251. Trevisani, M. Ethanol elicits and potentiates nociceptor responses via the vanilloid receptor-1 / M. Trevisani, D. Smart, M. J. Gunthorpe, et al. // Nature Neuroscience. - 2002. - Vol. 5. - № 6. - P. 546-551.

252. Uhlen, M. Proteomics. Tissue-based map of the human proteome / M. Uhlen, L. Fagerberg, B. M. Hallström, et al. // Science. - 2015. - Vol. 347. - № 6220. - P. 1260419.

253. Ulrich, V. Evidence of a genetic factor in migraine with aura: a population-based Danish twin study / V. Ulrich, M. Gervil, K.O. Kyvik, et al. // Annals of Neurology. - 1999. - Vol. 45. - № 2. - P. 242-246.

254. Van der Auwera, G. A. From FastQ data to high-confidence variant calls: the genome analysis toolkit best practices pipeline / G. A. Van der Auwera, M. O. Carneiro, C. Hartl, et al. // Current protocols in bioinformatics. - 2013. - Vol. 43. -№. 1. - P. 11.10.1-11.10.33.

255. van den Maagdenberg, A.M.J.M. Novel hypotheses emerging from GWAS in migraine? / Arn M.J.M. van den Maagdenberg, D.R. Nyholt, V. Anttila, et al. // Journal Headache Pain. - 2019. - Vol. 20 - № 1. - P. 5.

256. Viana, M. Factors associated to chronic migraine with medication overuse: A cross-sectional study / M. Viana, S. Bottiroli, G. Sances, et al. // Cephalalgia. -2018. - Vol. 38. - № 14. - P. 2045-2057.

257. Vidal Rodriguez, S. TRPA1 polymorphisms in chronic and complete spinal cord injury patients with neuropathic pain: a pilot study / S. Vidal Rodriguez, I. Castillo

Aguilar, L. Cuesta Villa, et al. // Spinal Cord Series Cases. - 2017. - V3. - P. 17089.

258. Vries, B. Molecular genetics of migraine / B. de Vries, R. R. Frants, M. D. Ferrari, et al. // Human Genetics. - 2009. - Vol. 126. - № 1. - P. 115-132.

259. Wang, K. ANNOVAR: functional annotation of genetic variants from high-throughput sequencing data / K.Wang, M. Li, H. Hakonarson // Nucleic acids research. - 2010. - Vol. 38. - №. 16. - P. e164-e164.

260. Wang, S. Agonist-dependence of functional properties for common nonsynonymous variants of human transient receptor potential vanilloid 1 / S. Wang, J. Joseph, L. Diatchenko, et al. // Pain. - 2016. - Vol. 157. - № 7. - P. 1515-1524.

261. Wei, C. Transient receptor potential melastatin 8 is required for nitroglycerin-and calcitonin gene-related peptide-induced migraine-like pain behaviors in mice / C. Wei, B. Kim, D. D. McKemy // Pain. - 2022. - Vol. 10. - P. 1097.

262. Weyer, A. D. Development of TRPM8 Antagonists to Treat Chronic Pain and Migraine / A. D. Weyer, S. G. Lehto // Pharmaceuticals. - 2017. - Vol. 10. - № 2. - P. 37-46.

263. World Health Organization. Atlas of headache disorders and resources in the world 2011 / World Health Organization. - 2011. - Режим доступа: URL:https://apps.who.int/iris/bitstream/handle/10665/44571/9789241564212_eng. pdf?sequence=1&isAllowed=y (Дата обращения: 21.11.2022).

264. Xu, J. Predictors of episodic migraine transformation to chronic migraine: A systematic review and meta-analysis of observational cohort studies / J. Xu, F. Kong, D.C. Buse // Cephalalgia. - 2020. - Vol. 40. - № 5. - P. 503-516.

265. Yang, J. Transient receptor potential ankyrin-1 participates in visceral hyperalgesia following experimental colitis. / J. Yang, Y. Li, X. Zuo, et al. // Neuroscience Letters. - 2008. - Vol. 440. - № 3. - P. 237-241.

266. Yu, L. The role of TRPV1 in different subtypes of dorsal root ganglion neurons in rat chronic inflammatory nociception induced by complete Freund's adjuvant / L. Yu, F. Yang, H. Luo, et al. // Molecular Pain. - 2008. - Vol. 4. - P. 61-69.

267. Zakharov, A. Hunting for origins ofmigraine pain: cluster analysis of spontaneous and capsaicin-induced firing in meningeal trigeminal nerve fibers / A. Zakharov, K. Vitale, E. Kilinc, et al. // Frontiers Cellular Neuroscience. 2015. -Vol. 9. - P. 287.

268. Zarychanski, R. Mutations in the mechanotransduction protein PIEZO1 are associated with hereditary xerocytosis / R. Zarychanski, V. P. Schulz, B. L. Houston, et al. // Blood. - 2012. - Vol. 120. - № 9. - P. 1908-1915.

269. Zhao, H. Gene-based pleiotropy across migraine with aura and migraine without aura patient groups / H. Zhao, E. Eising, B. de Vries, et al. // Cephalalgia. - 2016. - Vol. 36 - № 7. - P. 648-657.

270. Zhong, J. Umbellulone modulates TRP channels / J. Zhong, A. Minassi, J. Prenen, et al. // Pflügers Archiv: European Journal of Physiology. - 2011. - Vol. 462. - № 6. - P. 861-870.

271. Zhuang, Z.Y. A peptide c-Jun N-terminal kinase (JNK) inhibitor blocks mechanical allodynia after spinal nerve ligation: respective roles of JNK activation in primary sensory neurons and spinal astrocytes for neuropathic pain development and maintenance / Z.Y. Zhuang, Y.R. Wen, D.R. Zhang, et al. // The Journal of Neuroscience. - 2006. - Vol. 26. - № 13. - P. 3551-3560.

272. Ziegler, D.K. Migraine in twins raised together and apart / D. K. Ziegler, Y. Hur, M., T. J. Bouchard, et al.// Headache. - 1998. - Vol. 38. - № 6. - P. 417-422.

273. Zintzaras, E. C677T and A1298C methylenetetrahydrofolate reductase gene polymorphisms in schizophrenia, bipolar disorder and depression: a meta-analysis of genetic association studies / E. Zintzaras // Psychiatric Genetics. - 2006. - Vol. 16. - P. 105-115.