Мезонефроидный рак женских половых органов (клинико-морфологическое исследование) тема диссертации и автореферата по ВАК РФ 14.01.12, кандидат наук Халимбекова, Джамилат Ильясовна

• Халимбекова, Джамилат Ильясовна
• кандидат наук
• 2013

Оглавление диссертации кандидат наук Халимбекова, Джамилат Ильясовна

Оглавление

ВВЕДЕНИЕ

ГЛАВА I. Обзор литературы

1.1 .Морфогенез мезонефроидного рака женских половых органов

1.2.Мезонефроидный (светлоклеточный) рак яичника

1.3.Мезонефроидный (светлоклеточный) рак тела матки

1.4.Мезонефроидный (светлоклеточный) рак шейки матки

1.5.Мезонефроидный (светлоклеточный) рак влагалища

ГЛАВА И. Материалы и методы исследования

ГЛАВА III. Результаты исследования и их обсуждение

3.1 Мезонефроидный (светлоклеточный) рак яичника

3.2 Мезонефроидный (светлоклеточный) рак тела матки

3.3 Мезонефроидный (светлоклеточный) рак шейки матки

3.4 Мезонефроидный (светлоклеточный) рак влагалища

ВЫВОДЫ

ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ

СПИСОК ЛИТЕРАТУРЫ

Введение диссертации (часть автореферата) на тему «Мезонефроидный рак женских половых органов (клинико-морфологическое исследование)»

ВВЕДЕНИЕ

Актуальность темы исследования

Злокачественные опухоли женских половых органов занимают второе место в структуре онкологической заболеваемости женщин, уступая лишь раку молочной железы, составляя 17,4% от всех злокачественных опухолей в женской популяции. Ежегодно в России регистрируется более 45 тыс. новых случаев (Чиссов В.И., 2010).

Мезонефроидный (светлоклеточный) рак - редкое заболевание среди злокачественных эпителиальных опухолей женских половых органов с частотой от 1% до 10% по данным различных литературных источников (Crozier М.А., 1989; Silverberg S., Kurman R., 1992; O'Brien M.E., 1993; Tanaka H., 1994; Sugiyama T., 2000; Arai T., 2006; Guzin K„ 2006; Firoiu C., 2009; Maaike A., 2010; Prat J., 2012).

Понятие «мезонефромы», как структуры мезонефроидного происхождения, впервые было использовано W. Schiller в 1939 г. для описания варианта опухоли яичника, микроскопически напоминающей светлоклеточный рак почки, и отнесено к опухолям, происходящим из мезонефроса (Schiller W., 1939). Термин «светлоклеточная аденокарцинома яичников» был предложен Saphir 0. и Lackner J. в 1944, при описании наблюдений «гипернефроидной карциномы», и только в 1973 г. внесен в реестр ВОЗ, как гистологический тип злокачественной эпителиальной опухоли яичника [Saphir 0., Lackner J., 1944; Scully R. E., 1970; Serov S. F., 1973].

Микроскопическая картина мезонефроидного рака (светлоклеточной аденокарциномы) яичника, тела матки, шейки матки и влагалища имеет схожее строение и состоит из одного или нескольких типов клеток: чаще всего светлых и/или клеток с ядрами в виде «шляпок обойных гвоздей» (Tavassoli F., 2003).

Несмотря на многочисленные экспериментальные исследования, патогенез заболевания до сих пор не раскрыт [Newbold R. et al., 2006; Troisi R. et al., 2007]. Ряд авторов отводит большую роль в развитии мезонеф-роидного рака женских половых органов наличию гиперэстрогении. Следовательно, не исключается причинно-следственная связь эндометриоза и воздействия ДЭС во внутриутробном периоде на плод в этиопатогенезе светлоклеточного рака [Ахмедова М.Д., 2008; Бахидзе Е.В., 2004; Herbst A.L., 1971; Hanselaar A. et al., 1997; Sato N., 2000; Verloop J., 2000; Hatch E.E., 2001; Klip H., 2001; Giudice L.C., 2010; Prat J., 2012]. По мнению Т. Hiromura причинно-следственные отношения развития мезонефроидного рака на фоне ДЭС и эндометриоза схожи [Hiromura Т. et al., 2009], хотя клинико-эксперементальное подтверждение данной теории отсутствует.

Характеристика иммуногистохимического статуса крайне разноречива по результатам немногочисленных исследований (Shimizu М., 1999; Vang R., 2001; Iwamoto Н., 2003; Skirnisdottir I., 2005; Arai Т., 2006; Prat J., 2012). v

Несмотря на схожесть гистологической структуры, светлоклеточные аденокарциномы женских половых органов представляют собой неоднородную группу опухолей, различающихся по этиологии, патогенезу, клиническому течению, эффективности методов лечения и прогнозу заболевания в зависимости от локализации опухолей.

Учитывая редкую встречаемость мезонефроидного рака женских половых органов, неоднозначность результатов немногочисленных клинических и морфологических исследований, данная патология остается малоизученной.

Цель исследования - выявление клинических и морфологических особенностей мезонефроидного рака женских половых органов для оптимизации диагностики и прогнозирования заболевания.

Задачи исследования:

1. Определить частоту светлоклеточных карцином женских половых органов на популяционном и госпитальном уровнях.

2. Изучить клинико-морфологические (гистологические, иммуно-гистохимические) особенности светлоклеточных карцином яичника.

3. Изучить клинико-морфологические (гистологические, иммуно-гистохимические) особенности светлоклеточных карцином эндометрия.

4. Изучить клинико-морфологические (гистологические, иммуно-гистохимические) особенности светлоклеточных карцином шейки матки и влагалища.

Научная новизна исследования

1. Впервые определена частота светлоклеточного рака женских половых органов на базе популяционного ракового регистра Санкт-Петербурга и крупного госпитального регистра - НИИ онкологии им. Н.Н. Петрова.

2. Впервые, на достаточно большом материале, проведено изучение клинико-морфологических особенностей светлоклеточного рака женских гениталий.

Теоретическая и практическая значимость работы

Полученные результаты, основанные на анализе клинико-морфологических характеристик мезонефроидного рака женских половых органов: влагалища, шейки матки, тела матки и яичника, позволяют сделать ряд научно-практических рекомендаций для практического здравоохранения, а также повысить объективность критериев иммуногистохимической диагностики мезонефроидного рака женских половых органов.

Использование в теоретической и практической онкологии, полученных нами данных, позволит повысить квалификацию практических

врачей в данной области, с целью улучшения диагностики и отдаленных результатов лечения этой категории больных.

Положения, выносимые на защиту

1. Мезонефроидный рак женских половых органов - гетерогенная группа редко встречающихся злокачественных опухолей с единым светлоклеточным компонентом и различными вариантами второго компонента и иммуногистохимического статуса в зависимости от локализации процесса.

2. Мезонефроидный рак женских половых органов характеризуется неоднородностью клинических проявлений и прогноза заболевания в зависимости от локализации опухолевого процесса.

Степень достоверности и апробация результатов

Степень достоверности полученных результатов проведенных исследований определяется достаточным и репрезентативным объемом выборок исследований, а также использованием современных методов исследования. Методы статистической обработки полученных результатов адекватны поставленным задачам. Сформулированные в диссертации выводы, положения и рекомендации аргументированы и логически вытекают из системного анализа значительного объема выборок обследованных пациентов и результатов выполненных разноплановых исследований.

Достоверность работы подтверждается публикацией ее результатов в рецензируемых научных изданиях. По материалам диссертационного исследования опубликовано 8 печатных работ, в том числе 3 статьи в рецензируемых научных изданиях ВАК РФ.

Основные положения диссертации представлены и обсуждены на: конференции «Актуальные вопросы патологической анатомии» (Санкт-Петербург, 2011), VII съезде онкологов и радиологов СНГ (Астана, 2012),

конференции «Актуальные вопросы медицинской науки» (Ярославль, 2013), Европейском конгрессе онкогинекологов (ESGO) [Liverpool, 2013].

Объем и структура диссертации

Диссертация изложена на 142 страницах машинописного текста и состоит из введения, 3 глав (обзора литературы, описания материала и методов исследования, результатов собственных исследований и обсуждения полученных результатов), выводов и практических рекомендаций. Указатель литературы включает 198 источников, в том числе 30 отечественных и 168 зарубежных. Текст содержит 41 таблицу и 22 рисунка.

ГЛАВА I Обзор литературы

1.1 Морфогенез мезонефроидного рака женских половых органов

Мезонефроидный рак женских половых органов - редкое опухолевое заболевание: на его долю приходится примерно 5-10% от всех новообразований яичников, около 4% от всех новообразований тела матки, около 1,1% от всех опухолей шейки матки и около 5-10% всех опухолей влагалища (Ахмедова М.Д., 2008; Silverberg S., Kurman R., 1992; Tanaka H. et al., 1994; Tavassoli F., 2003; Guzin K. et al., 2006; Maaike A., 2010; Prat J., 2012). Мезонефроидный рак (светлоклеточная аденокарцинома) яичника, тела матки, шейки матки и влагалища имеет очень схожее гистологическое строение и представляет собой инвазивное новообразование с эпителиальным компонентом, состоящее из одного или нескольких типов: чаще всего светлых клеток и/или клеток с ядрами в виде шляпок обойных гвоздей, среди которых могут преобладать плоские или эозинофильные клетки (Tavassoli F., 2003).

По своему строению, светлоклеточные карциномы подразделяют на: тубулярный, папиллярный, солидный варианты, либо их сочетания. В последнем варианте преобладают поля крупных светлых клеток, часто чередующихся с участками более темных эозинофильных клеток с большим числом митозов. Для крупных клеток характерна выраженная атипия ядра и содержание в цитоплазме гликогена и гиалиновых телец, дающих PAS-позитивную реакцию. Папиллярный вариант представлен преимущественно папиллярными структурами из светлых, либо более темных эозинофильных клеток с ядрами типа «шляпок обойных гвоздей». В тубулярном варианте преобладает трубчатая структура, но характеризуется тем же составом выстилающих клеток, что и предыдущий. Светлоклеточная аденокарцинома,

любого гистологического варианта, с выраженной атипией клеток, отличается глубоким инвазивным ростом и агрессивным течением.

Понятие светлоклеточной карциномы как структуры мезонефроидного происхождения и определенного, как мезонефрома, впервые было представлено в работе Шиллера в 1939 году (Schiller W., 1939). В своей работе он подробно описал клиническую и морфологическую картину новообразований яичников состоящих из светлых клеток в виде «шляпок гвоздя» с недоразвитой гломерулярной частью. Автор обнаружил гистологическое сходство структур светлоклеточной карциномы яичников с мезонефральными трубочками и предположил, что она происходит из остатков первичной почки (или мезонефроса).

В то же время И.П. Мюллером была предложена теория, в основе которой лежало предположение об источниках развития ряда органов мужской и женской половой системы из тканей предшественников, на основании микроскопического исследования эмбрионов человека, проведенного более 150 лет назад (Muller I.P., 1931).

В подтверждение теории И.П. Мюллера в 1967 году R.E. Scully и J.F. Barlow установили частую связь развития опухоли с эндометриозом и нередкое сочетание с эндометриоидным раком. Обнаруженное сходство ряда клинических особенностей светлоклеточной аденокарциномы яичников и эндометриоидного рака яичников позволило сделать вывод, что возможно светлоклеточная аденокарцинома яичников происходит из очагов эндометриоза (Scully R.E., Barlow J.F., 1967).

В защиту «мюллеровской» теории выступали и другие авторы. Они наблюдали частые сочетания светлоклеточных карцином с серозными, муцинозными и эндометриоидными злокачественными новообразованиями яичников, что свидетельствовало о едином эпителиальном проихождении этих опухолей (Teilum G., 1946; Czernoblisky В. et al., 1970; Kurman R.E., Graig J.M., 1972). В настоящее время накопилось множество исследований, поддерживающих эту теорию (Vercellini P. et al., 1993; Sainz de la Cuesta R. et

al., 1996; Chew S. et al., 1997; Fukunaga M. et al., 1998; Komiyama S., 1999; Yoshikawa H. et al., 2000; Erzen M. et al., 2001; Modesitt S.C. et al., 2002; Takada T. et al., 2012; Prat J., 2012).

В последствие оказалось, что Шиллер описал два типа опухолей: высоко малигнизированный эмбриональный рак, развивающийся в молодом возрасте и другое новообразование эпителиальной природы, менее агрессивное клинически, которое в 1973 году Всемирная организация здравоохранения определила как «светлоклеточную аденокарциному яичников», термином предложенным Saphir 0. и Lackner J. еще в 1944, при описании наблюдений «гипернефроидной карциномы» (Saphir 0., Lackner J.,1944; Scully R. E., 1970; Serov S. F., 1973).

Опухолевый рост в половых железах связывают с наличием в них так называемых дизонтогенетических образований поэтому с эмбриональным гистогенезом гонад во многом связано определение происхождения опухолей яичников (Глазунов М.Ф., 1961).

Согласно современным представлениям, внутренние половые органы женщины начинают формироваться от 16 - 23-й постсомитной стадии (с 6 - 8-й по 16 - 18-ю неделю) внутриутробного развития из мюллеровых (парамезонефральных) протоков. Сначала закладывается пронефрос, который полностью редуцируется, оставляя рудименты в виде морганьевых гидатид и фимбрий маточных труб. Затем формируется мезонефрос — от него остаются мезонефральные (вольфовы) протоки, атрофирующиеся у плода женского пола. Персистирующие остатки мезонефроидного протока являются источником развития мезонефрогенного рака нижних отделов полового тракта. В этой связи этапы эмбриогенеза взаимосвязаны с возможным перспективным опухолевым ростом. От стенки вольфова канала отщепляется плотный клеточный тяж, который затем приобретает просвет и становится мюллеровым каналом. Вольфовы и мюллеровы протоки открываются в клоаку независимо друг от друга отдельными отверстиями. Правый и левый вольфовы протоки имеют раздельные отверстия, а правый и левый

мюллеровы протоки у зародышей высших позвоночных недалеко от места впадения в клоаку сливаются в один непарный канал. Вольфовы тела у зародыша ко 2-му месяцу развития становятся объемистыми образованиями и, выпячивая целомическую стенку, вдаются во вторичную полость тела. На медиальной стороне вольфовых тел возникают зачатки гонад в виде валиков овальной формы, которые называют половыми складками и вначале индифферентны. Первичные половые клетки мигрируют в зачатки гонад из желточного мешка (Федорова Н.Н., 1966; Кнорре А.Г., 1971; Фалин Л.И., 1976; Карлсон Б., 1983; Адамян Л.В., 1999; Jost A. et al., 1972; Capel В. et al., 1999; Sadler T.W., 2000). В этот же период времени начинается гистологически выраженная половая дифференцировка зачатков гонад. У зародыша женского пола участки эпителиальных тяжей в глубоких частях гонады (будущее мозговое вещество яичника) редуцируются, а в периферических частях (корковое вещество) разбиваются врастающей в них мезенхимой на кучки клеток - яйценосные шары. В каждом яйценосном шаре содержится по несколько потомков первичных половых клеток, ставших теперь оогониями, и много клеток целомического происхождения, становящихся фолликулярными клетками. Врастающая мезенхима подразделяет яйценосные шары на более мелкие образования - примордиальные фолликулы, содержащие по одному оогонию, окруженному одним слоем уплощенных фолликулярных клеток. Часть целомических клеток рассеиваются в мезенхиме и принимают участие вместе с ее клетками в формировании соединительнотканной стромы коркового вещества яичника и соединительнотканных слоев фолликулов (theca folliculi). Матка образуется из парамезонефральных (мюллеровых) протоков, которые формируются на 6-й неделе гестации. В этом сроке урогенитальный синус и мезонефральные (вольфовы) каналы уже сформированы. После пересечения мезонефральных каналов в тазовой области, парамезонефральные протоки сливаются по средней линии, образуя единый проток. Общий мюллеров проток, называемый uterovaginal primordium (uterovaginal canal), который достигает дорсальной стенки

урогенитального синуса между отверстиями мезонефральных протоков между 8 и 9 неделями (O'Rahilli R., 1973). Эта область, где сходятся эпителий парамезонефральный, мезонефральный и урогенитального синуса называется мюллеров бугорок.

Слияние мюллеровых (парамезонефральных) протоков начинается в конце 6-й или с 7 - 8-й недели (16 - 23-й постсомитной стадии) и, продолжаясь в направлении от каудального к краниальному отделу, завершается к 12 - 13-й неделе, что приводит к образованию двух маточно-влагалищных полостей, разделенных срединной сагиттальной перегородкой. В дальнейшем перегородка исчезает, а матка и влагалище становятся однополостными. Причем процесс редукции срединной перегородки также происходит в направлении от каудального отдела к краниальному.

В 11 недель пролиферация эпителиальных клеток в области мюллерова бугорка приводит к формированию вагинальной пластинки. Последующая канализация, пролиферация и рост вагинальной пластинки приводит к формированию влагалища.

Мезонефральные протоки у плода мужского пола формируют семявыносящий проток, а у плодов женского пола — полностью редуцируются. Следовательно, это эмбриологически родственная система органов состоит из производных мюллерова протока и поверхностного мезотелия яичников (Кутушева Г.Ф., Урманчеева А.Ф., 2001).

Несмотря на то, что в противоположность герминативному эпителию яичников, эндометриальные клетки, будучи высокодифференцированными мюллеровыми производными, имеют тенденцию сохранять свою дифференцировку, в подавляющем большинстве эндометриальных пролиферативных повреждений, нет ничего необычного в обнаружении тубулярной метаплазии в эндометриальной гиперплазии и плоскоклеточной дифференцировке как при гиперплазии, так и при неоплазии (Федорова H.H., 1966; Кнорре А.Г., 1971; Фалин Л.И., 1976; Адамян Л.В., 2009).

Несмотря на расхождения в теориях происхождения, мезонефроидный рак (светлоклеточная аденокарцинома) яичника, тела матки, шейки матки и влагалища имеет очень схожее гистологическое строение. Мезонефроидный рак женских половых органов представляет собой инвазивное новообразование с эпителиальным компонентом, состоящее из одного или нескольких типов: чаще всего светлых клеток и/или клеток с ядрами в виде шляпок обойных гвоздей, среди которых могут преобладать плоские или эозинофильные клетки (ТауаББоН Б., 2003).

Однако, несмотря на схожесть гистологической структуры, светлоклеточная аденокарцинома женских половых органов, в зависимости от локализации, представляет собой неоднородную группу опухолей, различающихся по этиологии, патогенезу, клиническому течению, эффективности методов лечения и прогнозу заболевания.

1.2 Мезонефроидный рак яичника

1.2.1 Распространенность злокачественных новообразований яичников

Злокачественные эпителиальные опухоли (карциномы) являются наиболее распространенными опухолями яичников, на которые приходится около 90% случаев (Tavasolli F., 2003; Prat J., 2004). Хотя традиционно рак яичников принято рассматривать как единое целое, он не является однородным заболеванием, а скорее это группа заболеваний, каждое из которых имеет различную морфологию и биологическое поведение. По сравнению с раком молочной железы, рак яичника менее распространен (в 10 раз реже), но связан с гораздо большей смертностью, поскольку у 75% пациентов встречается распространенный рак (III стадии), а также частое рецидивирование после хирургических вмешательств и химиотерапии, в конечном счете, приводит к тому, что большинство умирает от болезни. Во всем мире на его долю приходится свыше 100 000 женских смертей в год, является пятой самой распространенной причиной смерти от рака у женщин в западном мире, и является самым смертоносным типом гинекологического рака (Stewart B.W., 2003). По оценкам Международного агентства по исследованию рака в 2002 году было зарегистрировано около 204 000 новых случаев заболевания и 125 000 случаев смерти от данной патологии (4,0% случаев заболевания и 4,2% случаев смерти). Заболеваемость наиболее высока в развитых странах: показатели в этих странах превышают 9,0 на 100000 населения, за исключением Японии (6,4 на 100000 населения). Показатель заболеваемости в Южной Америке также относительно высокий и составляет 7,7 на 100000 населения (Parkin D.M. et al., 2005). Вероятность развития рака среди населения в целом составляет 1,4 % (Boyd J., 2003). В США рак яичников занимает лидирующую позицию в структуре онкологической заболеваемости женщин (Jemal А., 2009). В Норвегии и Соединенных Штатах Америки смертность от рака яичников занимает 4-5

место среди всей смертности женщин от онкологических заболеваний. Основной причиной высокой смертности признана поздняя диагностика заболевания (Auersperg N., 2001; Naora Н., 2007; Farley J., 2008; Landen C.N., 2008). Так наибольшее количество случаев заболевания диагностируется на III и IV стадиях у женщин в возрасте 50-59 лет.

В России злокачественные опухоли яичников составляют 35% в структуре онкогинекологической заболеваемости женщин. Ежегодно рак яичников выявляется более, чем у 11 тыс. женщин (10,83 на 100 тыс.), занимая седьмое место в структуре общей онкологической заболеваемости (4,9%) , и третье - среди гинекологических опухолей (после рака тела и шейки матки). За последние 10 лет в стране отмечен заметный прирост заболевания - на 7,01%. Удручает и выживаемость больных раком яичников, если учитывать, что смертность от данного заболевания занимает лидирующую позицию в структуре онкогинекологической смертности и составляет 5,7% в структуре онкогинекологической смертности. Только на первом году после установления диагноза умирает каждая третья пациентка (Чиссов В.И., Старинский В.В., 2010).

1.2.2 Эмбриогенез рака яичников

Среди источников происхождения опухолей яичников М. Ф. Глазунов (1961) выделял три основные группы: нормальные компоненты яичников; эмбриональные остатки; постнатальные разрастания и гетеротопии.

Источниками происхождения опухолей яичников являются покровный эпителий, яйцеклетка и ее эмбриональные и зрелые производные, гранулезные клетки, текаткань, хилюсные клетки, соединительная ткань, сосуды, нервы и т.д. В происхождении опухолей яичников немаловажную роль играют рудименты, сохранившиеся с периода эмбриогенеза (эпоофорон, пароофорон, мезонефральный, или вольфов канал, добавочные трубы). Многие опухоли развиваются из постнатальных участков эпителия, разрастаний, подверженных гетеротопии, метаплазии и параплазии, в

частности из эпителия маточных труб и матки, который может имплантироваться на поверхности яичника, особенно при воспалительных процессах в яичниках и маточных трубах. Ряд опухолей яичника развивается из эпителия, который способен к погружному росту. Из него образуются опухоли полового тяжа. Из так называемых гнезд Вальтхарда формируются гранулезоклеточные опухоли, из эмбриональной мезенхимы - текомы, а из остатков мужской части гонады развиваются андрогенпродуцирующие опухоли (андробластомы).

1.2.3 Морфологическая классификация опухолей яичников

Эпителиальные опухоли яичников являются гетерогенными новообразованиями, которые, в первую очередь, классифицируются в соответствии с типом клеток в серозные, муцинозные, эндометриоидные, светлоклеточные, переходные и плоскоклеточный опухоли (Tavasolli F., 2003; Prat J., 2004). Заметим, что ни один из этих типов клеток не обнаружен в нормальных яичниках, а их развитие уже давно отнесено к мюллеровым «неометаплазиям» поверхностного эпителия яичника (мезотелия). Более того, эти опухоли, в зависимости от степени клеточного распространения и ядерной атипии, а также наличия или отсутствия стромальной инвазии, подразделяются на доброкачественные, пограничные (промежуточные) и злокачественные (рак), [Tavasolli F., 2003; Prat J., 2004].

Для пограничных опухолей, в отличие от доброкачественных, характерна более выраженная пролиферация эпителия, а также переменная ядерная атипия. Однако, в отличие от рака, нет стромальной инвазии, и их прогноз намного лучше, чем у карцином.

Серозный рак встречается чаще в возрасте 40-60 лет, муцинозный -после 60 лет, эндометриоидный - до 30 лет. В 40-70% случаев злокачественная опухоль поражает оба яичника. Так же отличительной чертой опухолей первого типа считается связь с мутацией генов KRAS, BRAF, CTNNB1 или PTEN (Shih I., 2004; Bell D.A., 2005; Naora Н., 2007; Landen C.N., 2008).

В настоящее время, на основе гистопатологии, иммуногистохимии, и молекулярно-генетического анализа определены, по крайней мере, пять основных типов раке яичников: high grade серозные карциномы (HGSCs; 70%), эндометриоидные карциномы (ЕС; 10%), светлоклеточные карциномы (ССС; 10%), коллоидный рак (МС, 3%), а также low grade серозные карциномы (LGSC<5%), [Prat J., 2012]. Эти опухоли составляют 98% от всех опухолей яичника, диагностируются с помощью световой микроскопии, и характеризуют, по своей сути, различные заболевания, различающихся в эпидемиологическом и генетическом аспектах факторов риска, предраковых поражений, модели распространения, молекулярных изменений во время онкогенеза, ответа на химиотерапию и прогноз.

В эру персонализированной медицины рака, воспроизведение гистопатологического диагноза, на основе типа опухолевых клеток является непременным условием для успешного лечения. Например, было установлено, что различные типы опухолей по-разному реагируют на воздействие химиотерапии. Слабый ответ светлоклеточного рака яичников на химиотерапию (15%) контрастирует с HGSCs (80%), в результате чего 5-летняя выживаемость при светлоклеточном раке, по сравнению с HGSC у больных с распространенным раком яичника составляет (20% против 30%), [du Bois А., 2003; Takano M., 2006]. В результате чего, светлоклеточный и муцинозный типы являются кандидатами для клинических исследований для выявления более эффективной терапии, чем та, что используется в настоящее время (Fountain J., 2006).

В 2009 году в своей работе, Prat J. обобщил и представил гистологическую классификацию эпителиального рака яичников. Согласно представленной классификации к I типу были отнесены высокодиф-ференцированная серозная карцинома, муцинозные и эндометриоидные злокачественные опухоли яичника, и более редкие: светлоклеточный (мезонефроидный) рак и злокачественная опухоль Бреннера (Shih I., 2004;

Meinhold-Heerlein I., 2005; Farley J., 2008; Landen C.N., 2008). Как правило, перечисленные выше новообразования имеют фоновые заболевания.

Ко II типу - умеренно и низкодифференцированная серозная карцинома, карциносаркома и недиффиренцированная карцинома. По мнению некоторых авторов опухоли II типа развиваются de novo (без наличия фоновых заболеваний) и связаны с мутацией в гене ТР53 PTEN (Chan W., 2000; Shih I., 2004; Bell D.A., 2005; Naora H., 2007; Landen C.N., 2008).

Kurman R.J., Shih I.M. (2010), в своей работе высказались о неоправданности классификации рака яичников только на два типа, т.е. «сваливания в одну кучу» других четырех типов (эндометриоидного, светлоютеточного, муцинозного, и LGSC), основываясь лишь на факте, что на один тип опухоли, а именно (HGSC) приходится более двух третей случаев, учитывая, что последние 4 типа опухолей относятся к индивидуальным: клинически, морфологически, и молекулярно различным заболеваниям, не имеющим сходство ни с HGSC, ни друг с другом. Таким образом, классификация рака яичников только в два типа (Тип I и II), [Kurman R.J., Shih I.M., 2010] является искусственной и ограничивает понимание биологии и дргих особенностей менее распространенных типов рака яичников.

Заключение диссертации по теме «Онкология», Халимбекова, Джамилат Ильясовна

ВЫВОДЫ

1. Мезонефроидный (светлоклеточный) рак женских половых органов -гетерогенная группа редких злокачественных опухолей с частотой встречаемости: 3% среди карцином яичника (2,89% по данным популяционного и 3,05% госпитального регистров), 2% среди карцином эндометрия (2,08% и 2,2% соответственно), 1% среди карцином шейки матки (1,04% и 0,93%).

2. - Светлоклеточный (мезонефроидный) рак яичников выявляется преимущественно у женщин в пременопаузе или ранней менопаузе (58,5%, со ср. возраст больных 52,1±1,7 г.), в сочетании с миомой матки (43,0%), эндометриозом (23,1%).

- Опухоль имеет преимущественно однородное строение (84,6%) и в 15,4% смешанное в сочетании с серозным, эндометриоидным и недифференцированным раком. Иммуногистохимический статус характеризуется относительно высокой экспрессией рецепторов стероидных гормонов (ЕЯ-57,1% и РЯ-50,0%) и онкобелка р53 (у 57% больных - >10%), высокой пролиферативной активностью по антигену кь67 (у 57% больных ->40%) и низкой экспрессией НЕЯ2/пеи (7,1%).

- Светлоклеточный рак чаще диагностируется на стадии локализованного процесса (1/11) по сравнению с серозным раком яичника (58,5% и 41,7% соответственно, р<0,05), с более благоприятным прогнозом (5-летняя выживаемость -79,3% и 65,5% соответственно, р<0,05). При поздних же стадиях (Ш/1У) прогноз хуже, чем при серозном раке (26,1% и 38,3%, соответственно, р<0,05).

3. - Светлоклеточный (мезонефроидный) рак эндометрия, выявляется преимущественно у женщин старшей возрастной группы (ср. возраст больных 63,0±0,8 г.), в поздней менопаузе (80,8%,) на фоне атрофичного эндометрия.

- Опухоль может иметь как однородное (61,6%), так и смешанное строение в сочетании с эндометриоидным, серозным и аденосквамозным (38,4%). Иммуногистохимический статус представлен умеренной экспрессией рецепторов стероидных гормонов (ЕЯ - 50,0% и РЯ - 35,7%), низкой экспрессией НЕЯ2/пеи (14,3%), высоким уровнем мутаций в гене р53 (у 71,4% - >10%) и выраженной пролиферативной активностью по уровню антигена кь67 (у 71,4% - >40%, со средним значением 56,9%).

- Для светлоклеточного рака эндометрия характерно агрессивное течение: глубокая инвазия в миометрий (42,5%), высокая частота метастазирования (39,1%), даже при поверхностной инвазии (23,0%); в отличие от эндометриоидных форм рака тела матки (6,0%, 14,2% и 9,0%, соответственно), р<0,05. Прогноз неблагоприяный - 5-летняя выживаемость составила 52,2% по сравнению с 75,5% для эндометриоидного рака по данным популяционного регистра, р <0,05.

4. - Мезонефроидный (светлоклеточный) рак шейки матки и влагалища -крайне редко встречающаяся опухоль (казуистика). Возраст больных мезонефроидным раком влагалища (4 случая) был 40, 47, 57 и 67 лет. Средний возраст больных мезонефроидным раком шейки матки составил 42,2 года (10-77л.), половина больных - репродуктивного возраста (48,3%), а каждая третья (37,9%) - старше 50 лет. Только 4 пациентки были детского и юного возраста (до 18 лет).

- Опухоль преимущественно имеет однородное строение (82,8%) и в 17,2%

- смешанное в сочетании с аденосквамозным и плоскоклеточным раком. Иммуногистохимический статус характеризовался низкой экспрессией стероидных гормонов (ЕЯ обнаружены у 21,4% больных, РЯ - 7,1%), а также НЕЯ2/пеи (7,1%), при умеренной экспрессии онокбелка р53 (в 50% случаев >10%) и антигена кь67 (в 35,7% случаев - >40%).

- В большинстве случаев (62,1%) преобладали локализованные стадии рака шейки матки (1/П стадии). Общая пятилетняя выживаемость составила

79,3%, что опровергает мнение некоторых авторов о плохом прогнозе при светлоклеточных карциномах шейки матки.

ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ

1. Светлоклеточный рак яичника - редкая злокачественная эпителиальная опухоль яичника, выявляемая чаще в 1/11 стадиях, в отличие от серозного рака яичника и характеризующаяся в этих случаях более благоприятным прогнозом, тогда как на поздних стадиях (Ш/1У) прогноз хуже, чем при серозном раке яичника в связи с химиорезистентностью. Изучение иммуногистохимического статуса выявило относительно высокую экспрессию рецепторов стероидных гормонов, высокую экспрессию 1а-67 (более 50%), с наличием мутаций в гене р53, что может быть использовано при лечении рецидивов заболевания (гормонотерапия, таргетная терапия).

2. Светлоклеточный рак эндометрия - редкая агрессивная форма рака тела матки, имеющая специфическую морфологическую структуру, с умеренной гормональной чувствительностью и высокой пролиферативной активностью, характеризующаяся неблагоприятным прогнозом и требующая использования адъювантных методов лечения (лучевой и химиотерапии).

Список литературы диссертационного исследования кандидат наук Халимбекова, Джамилат Ильясовна, 2013 год

СПИСОК ЛИТЕРАТУРЫ

1. Адамян, Л.В. Пороки развития гениталий / Л.В. Адамян, В.И Кулаков, А.З. Хашукоева. - М.: Медицина, 1999. - 328 с.

2. Ахмедова, М.Д. Светлоклеточная аденокарцинома яичников (диагностика, лечение, факторы прогноза): дисс. ... канд. мед. наук: 14.00.14 / Ахмедова Макнуна Давроновна. - М., - 2008. - 109 с.

3. Бахидзе, Е.В. Фертильность, беременность и гинекологический рак / Е.В. Бахидзе. - СПб.: Диля, 2004. - 288 с.

4. Блохин, H.H. Клиническая онкология / H.H. Блохин, Б.Е. Петерсон. -М.: Медицина, 1979. - Том. 2. - 647 с.

5. Винокуров, В.Л. Рак яичников: закономерности метастазирования и выбор адекватного лечения больных / В.Л. Винокуров. - СПб.:_ФОЛИАНТ, 2004. - 336с.

6. Глазунов, М.Ф. Опухоли яичников / М.Ф. Глазунов. - Л.: Медгиз, 1961. - 336 с.

7. Жаринов, Г.М. Лучевая терапия больных раком шейки матки: автореф. дис. ... д-ра мед. наук / Жаринов Геннадий Михайлович. - Л., 1993. - 20 с.

8. Жорданиа, К.И. Злокачественные новообразования яичников / К.И. Жорданиа // Энциклопедия клинической онкологии. - М.: РОНЦ им. H.H. Блохина РАМН. - 2004. - С.427-441.

9. Карлсон, Б. Основы эмбриологии по Пэттену / Б. Карлсон. - М.: Мир, 1983.-Т.2.- 390 с.

10. Карселадзе, А.И. Морфология эпителиальных опухолей яичников: дисс. ... д-ра мед. наук / Карселадзе Аполлон Иродионович. М., - 1989. -180 с.

11. Киселев, В.И. Этиологическая роль вируса папилломы человека в развитии рака шейки матки: генетические и патогенетические механизмы /

В.И. Киселев, О.И. Киселев // Цитокины и воспаление. - 2003. - Т.2. - №4. -С. 31-38.

12. Кнорре, А.Г. Эмбриональный гистогенез (морфологические очерки) / А.Г. Кнорре. - Л.: Медицина, 1971. - 429 с.

13. Крикунова, Л.И. Лучевая терапия рака шейки матки / Л.И. Крикунова // Практическая онкология: избранные лекции. - СПб.: Центр ТОММ, 2008. -400 с.

14. Кузнецов, В.В. Хирургическое лечение рака тела матки / В.В. Кузнецов, В.М. Нечушкина // Практическая онкология: избранные лекции -СПб.: Центр ТОММ, 2008. - 400 с.

15. Кутушева, Г.Ф. Опухоли и опухолевидные образования половых органов у девочек / Г.Ф. Кутушева, А.Ф. Урманчеева. - СПб.: ГИПП «Искусство России», 2001. - 143 с.

16. Мерабишвили, В.М. Выживаемость онкологических больных. Под редакцией проф. Ю.А. Щербука. - СПб.: ИПК «Коста», 2011. - 407 с.

17. Новикова, Е.Г. Пограничные опухоли яичников / Е.Г. Новикова, Г.Ю. Баталова. - М.: ООО «МИА», 2007. - 152 с.

18. Осинский, С.П. Экспрессия гипоксия-индуцибельного фактроа -1а в ткани рака желудка человека и ее связь с некоторыми клиническими характеристиками заболевания / С.П. Осинский, Л.Д. Гуменюк, Д.С. Осинский, С.П. Меренцев // Онкология. - 2006. - Том 8. - № 1. - С. 33-37.

19. Самсонова, Е.А. Клиническое значение иммуногистохимического определения рецепторов стероидных гормонов, HER2 и пролиферативной активности клеток в раке эндометрия: дис. ... канд. мед. наук: 14.00.14, 14.00.15 / Самсонова Елена Александровна - СПб., 2004. - 145 с.

20. Сонова М.М. Эндометриоз и рак яичников / М.М. Сонова, Л.А. Марченко, Л.М. Ильина // Проблемы репродукции. - 2011. - №3. - С. 91-97.

21. Ульрих, Е.А. Редкие формы рака тела матки / Е.А. Ульрих, Э.Л. Нейштадт // Практическая онкология. - 2004. - Т. 5. - № 1. - С. 68-76.

22. Ульрих, Е.А. Редкие формы рака тела матки / Е.А. Ульрих, А.Ф. Урманчеева // Пособие для врачей. - СПб., 2009. - С. 13-14.

23. Урманчеева, А.Ф. Лекарственная терапия рака эндометрия / А.Ф. Урманчеева // Практическая онкология: Избранные лекции. - СПб.: Центр ТОММ, 2008. - 400 с.

24. Фалин, Л.И. Эмбриология человека. Атлас / Л.И. Фалин. - М.: Медицина, 1976. - 544 с.

25. Федорова, H.H. Развитие матки во внутриутробном периоде / H.H. Федорова // Акушерство и гинекология. - 1966. - № 3. - С. 66-69.

26. Филатова, Е. И. Клиника, лечение и прогноз рака влагалища: дис. ... канд. мед. наук / Филатова Е - Л., 1989. - 143 с.

27. Филатова, Е.И. Первичный рак влагалища. Диагностика и лечебная тактика / Е.И. Филатова // Практическая Онкология. - 2006. - Том. 7. - № 4. -С. 228-235.

28. Чиссов, В.И. Клинические рекомендации / В.И. Чиссов, Л.С. Дарьялова // Онкология. - М.: ГЭОТАР - Медиа, 2006. - 720 с.

29. Чиссов, В.И. Злокачественные новообразования в России в 2008 году (заболевание и смертность) / В.И. Чиссов, В.В. Старинский, Г.В. Петрова. -М., 2010.- 141 с.

30. Юнкеров, В.И. Математико-статистическая обработка данных медицинских исследований. Лекции для адъюнктов и аспирантов / В.И. Юнкеров, С.Г. Григорьев. - СПб.: ВмедА, 2005. - 266 с.

31. Abeler, V.M. Clear cell carcinoma of the endometrium. Prognosis and metastatic pattern / V.M. Abeler, I.B. Vergote, K.E. Kjorstad, et al. // Cancer. -1996. - Vol. 78. - P. 1740-1747.

32. Agarwal, S. Outcomes of Patients Undergoing Radical Hysterectomy for Cervical Cancer of High-Risk Histological Subtypes / S. Agarwal, K.M.

Schmeler, P.T. Ramirez, C.C. Sun // Int. J. Gynecol. Cancer. - 2011. - Vol. 21. -P. 123-127.

33. Allred, D.C. Prognostic and predictive factors in breast cancer by immunohistochemical analysis / D.C. Allred, J.M. Harvey, M. Berardo, G.M. Clark//Mod. Path. - 1998. - Vol. 11.-P. 155-168.

34. Amit, S. NF-kappa В activation in cancer: a challenge for ubiquitination-and proteasome-based therapeutic approach / S. Amit, Y. Ben-Neriah // Semin. Cancer Biol. - 2003. - Vol. 13. - P. 15-28.

35. Arai, T. Clear cell adenocarcinoma of the endometrium is a biologically distinct entity from endometrioid adenocarcinoma / T. Arai, J. Watanabe, M. Kawaguchi, Y. Kamata, Y. Nishimura, T. Jobo, H. Kuramoto // Int. J. Gynecol. Cancer. - 2006. - Vol. 16. - P. 391-395.

36. Arbyn, M. Burden of cervical cancer in Europe: estimates for 2004 / M. Arbyn, A.O. Raifu, P. Autier, J. Ferlay // Ann. Oncol. - 2007. - Vol. 18. - P. 1708-1715.

37. Aure, J.C. Mesonephroid tumors of the ovary. Clinical and histopathologic studies / J.C. Aure, K. Hoeg, P. Kolstad // Obstet. Gynecol. - 1971. - P. 3786037867.

38. Auersperg, N. Ovarian surface epithelium: biology, endocrinology, and pathology / N. Auersperg, A.S. Wong, K.C. Choi, S.K. Kang, P.C. Leung // Endocr. Rev. - 2001. - Vol. 22. - P. 255-288.

39. Ball, H.G. Management of primary vaginal carcinoma / H.G. Ball, M.L. Berman // Gynekol. Oncol. - 1982. - Vol. 14, N 2. - P. 154-163.

40. Behbakht, K. Clinical characteristics of clear cell carcinoma of the ovary / K. Behbakht, T.C. Randall, I. Benjamin, et al. // Gynecol. Oncol. - 1998. - P. 70255-70258.

41. Bell, D.A. Origins and molecular pathology of ovarian cancer / D.A. Bell // Mod. Pathol. - 2005. - Vol. 18. - P. 19-32.

42. Benedet, J.L. Carcinoma in situ of the vagina / J.L. Benedet, B.H. Sanders // Amer. J. Obstet. and Gynecol. - 1984. - Vol.148, N 5. - P. 695-700.

43. Berenblum, I. Challenging problems in cocarcinogenesis /1. Berenblum // Cancer Res. - 1985. - Vol. 45, N 5. - P. 1917-1921.

44. Blumenthal, N.J. Comparative ratios of carcinoma of the vagina and cervix in different population groups / N.J. Blumenthal // S. Afr. Med. J. - 1981. - Vol. 59.-P. 597-598.

45. Bokhman, J.V. Two pathogenetic types of endometrial carcinoma / J.V. Bokhman // Gynecol. Oncol. - 1983. - Vol. 15. - P. 10-17.

46. Boyd, J. Specific keynote: hereditary ovarian cancer: what we know / J. Boyd //Gynecol.Oncol. -2003. - Vol. 88.-S. 8-10.-P. 11-13.

47. Brescia, R.J. Endometrioid and clear cell carcinoma of the ovary. Factors affecting survival / R.J. Brescia, N. Dubin, R. Demopoulos // Int. J. Gynecol. Pathol. - 1989. - Vol. 8. - P. 132-138.

48. Brinton, L.A. Case-control study of in situ and invasive carcinoma of the vagina / L.A. Brinton, P.C. Nasca, K. Mallin, et al. // Gynecol. Oncol. - 1990. -Vol. 38.-P. 49-54.

49. Bulk, S. Incidence and survival rate of women with cervical cancer in the Greater Amsterdam area / S. Bulk, O. Visser, L. Rozendaal, et al. // Br. J. Cancer. - 2003. - Vol. 89. - P. 834-839.

50. Capel, B. Migration of mesonephric cells into the mammalian gonad depends on Sry / B. Capel, K. Albrecht, L.L. Washburn, E.M. Eicher // Mechanisms Develop. - 1999. - Vol. 84, N 1. - P. 127-131.

51. Chan, K.K.L. A combination of chemoirradiation and chemotherapy for treatment of advanced clear cell adenocarcinoma of the cervix / K.K.L. Chan, P. Ip, P. Kwong, K.F. Tam, et al. // Int. J. Gynecol. Cancer. - 2008. - Vol. 18. - P. 559-563.

52. Chan, W.Y. Bcl-2 and p53 protein expression, apoptosis, and p53 mutation in human epithelial ovarian cancers / W.Y. Chan, K.K. Cheung, J.O. Schorge, L.W. Huang, W.R. Welch, et al. // Am. J. Pathol. - 2000. - Vol. 156. - P. 409417.

53. Chew, S., Tham K.F., Ratnam S.S. A series of ovarian clear cell and endometrioid carcinoma and their association with endometriosis / S.Chew, K.F. Tham, S.S. Ratnam // Hum Pathol. - 1997. - Vol. 28, N.3. - P. 79-82.

54. Cina, S.J. Immunohistochemical staining for Ki-67 antigen, carcinoembryonic antigen, and p53 in the differential diagnosis of glandular lesions of the cervix / S.J. Cina, M.S. Richardson, R.M. Austin, R.J. Kurman // Mod Pathol. - 1997. - Vol.10, N.3. - P. 176-180.

55. Crozier, M.A. Clear cell carcinoma of the ovary: a study of 59 cases / M.A. Crozier, L.J. Copeland, E.G. Silva. et al. //Gynecol. Oncol. - 1989. - Vol. 35. -P. 199-203.

56. Czernobilsky, B. Clear-cell carcinoma of the ovary. A clinicopathologic analysis of pure and mixed forms and comparison with endometrioid carcinoma / B. Czernobilsky, B.B. Silverman, H.T. Enterline // Cancer. - 1970. - Vol. 25. -P.762-772.

57. DeLair, D. Morphologic spectrum of immunohistochemically characterized clear cell carcinoma of the ovary: a study of 155 cases / D. DeLair, E. Oliva, M. Kobel, A. Macias, et al. // Am. J. Surg. Pathol. - 2011. - Vol. 35, N 1. - P. 3644.

58. Diamanti-Kandarakis, E. Endocrine-disrupting chemicals: an Endocrine Society scientific statement / E. Diamanti-Kandarakis, J.P. Bourguignon, L.C. Giudice, et al. // Endocr. Rev. - 2009. - Vol. 30. - P. 293-342

59. Ding, D. Huge clear cell carcinoma of the cervix in teenager not associated with diethylstilbestrol: a brief case report / D. Ding, F. Chang, M. Yu // Eur. J. Obstet. Gynecol. - 2004. - Vol. 117. - P. 115-116.

60. Di Saia, P.J., Creasman W.T Germ cell, stromal and other ovarian tumors / P.J. Di Saia, W.T Creasman // Clinical Gynecologic Oncology. 7th, Mosby-Elsevier - 2007. - P. 381.

61. Du Bois, A. A randomized clinical trial of cisplatin/paclitaxel versus carboplatin/paclitaxel as first-line treatment of ovarian cancer / A. du Bois, H.J. Luck, W. Meier // J. Natl. Cancer Inst. - 2003. - Vol. 95. - P. 1320-1329.

62. Erzen, M., Rakar S., Klancar B., Syrjanen K. Endometriosisassociated ovarian carcinoma (EAOC): an entity distinct from other ovarian carcinomas as suggested by a nested case-control study / M. Erzen, S. Rakar, B. Klancar, K. Syrjanen // Gynecol. Oncol. - 2001. - Vol.83. - P.100-108.

63. Ferlay, J. Globocan 2002: cancer incidence, mortality and prevalence worldwide / J. Ferlay, F. Bray, P. Pisani, D.M. Parkin // IARC. Cancer Base. No 5, version 2.0. IARCPress. - 2004.

64. Farley, J. Genomic analysis of epithelial ovarian cancer / J. Farley, L.L. Ozbun, M.J. Birrer // Cell. Res. - 2008. - Vol. 18. - P. 538-548.

65. Firoiu, C. Histopathological study of epithelial metaplasias in endometrial hyperplasia / C. Firoiu, C. Simionescu, D. Stanculescu, F. Cheznoiu et al. // Current Health Scien.J. - 2009. - Vol. 35, N. 1. - P. 46-51.

66. Folkins, A.K. A candidate precursor to pelvic serous cancer (p53 signature) and its prevalence in ovaries and fallopian tubes from women with BRCA mutations / A.K. Folkins, E.A. Jarboe, A. Saleemuddin et al. // Gynecol. Oncol. -2008.-Vol. 109.-P. 168-173.

67. Fountain, J. Summary and discussion of session recommendations / J. Fountain, E. Trimble, M.J. Birrer // Gynecol. Oncol. - 2006. - Vol. 103. - P. 2325.

68. Frank, S.J., Jhingran A., Levenback C. et al. Definitive radiation therapy for sqvamous cell carcinoma of the vagina / S.J. Frank, A. Jhingran, C. Levenback, et al. // Int. J. Radiat. Oncol. Biol. Phys. - 2005. - Vol. 62 (1). - P. 138-147.

69. Fujiwara, K. First line intraperitoneal carboplatin-based chemotherapy for 165 patients with epithelial ovarian carcinoma: results of long term follow up / K. Fujiwara, N. Sakuragi, S. Suzuki, et al. // Gynecol. Oncol. - 2003. - P. 90637-90643.

70. Fukunaga, M. Ovarian atypical endometriosis: its close association with malignant epithelial tumours / M. Fukunaga, K. Nomura, E. Ishikawa, S. Ushigome // Histopathology. - 1998. - Vol. 32, N. 2. - P. 182.

71. Gerbaulet, A. Primary vaginal cancer / A. Gerbaulet, R. Potter, C. Haie-Meder // The GEC ESTRO handbook of brachytherapy. Belgium. Estro. - 2002. -P. 403-415.

72. Giudice, L.C. Clinical practice. Endometriosis / L.C. Giudice // N. Engl. J. Med. - 2010. - Vol. 24, N. 362. - P. 2389-2398.

73. Giudice, L.C. Endometriosis / L.C. Giudice, L.M. Swiersz, R.O. Burney // Endocrinology. 6th ed. New York: Elsevier. - 2010. - P. 2356-70

74. Giusti, R.M. Diethylstilbestrol revisited: a review of the long-term health effects / R.M. Giusti, K. Iwamoto, E.E. Hatch // Ann. Intern. Med. - 1995. - Vol. 122.-P. 778.

75. Goff, B.A., Sainz de la Cuesta R., Müntz H.G., et al. Clear cell carcinoma of the ovary: a distinct histologic type with poor prognosis and resistance to platinum-based chemotherapy in stage III disease / B.A. Goff, R. Sainz de la Cuesta, H.G. Müntz, et al. // Gynecol. Oncol. - 1996. - Vol. 60. - P.412-417.

76. Goussard, J. Paraffin section irnmunocytochemistry and cytosol-based li gand-binding assays for ER and PR detection in breast cancer: the time has come for more objectivity / J. Goussard // Cancer. Lett. - 1998. - Vol. 132. - P. 61-66.

77. Grace, V.M. Co-overexpression of p53 and bcl-2 proteins in HPV-induced squamous cell carcinoma of the uterine cervix / V.M. Grace, J.V. Shalini, T.T. Lekha, et al. // Gynecol. Oncol. - 2003. - Vol. 91. - P. 51-58.

78. Greten, F.R. IKKbeta links inflammation and tumorigenesis in a mouse model of colitis-associated cancer / F.R. Greten, L. Eckmann, T.F. Greten, et al. // Cell. - 2004. - Vol. 118. - P. 285-296.

79. Guzin, K. Primary clear cell carcinoma of the vagina that is not related to in utero diethylstilbestrol use / K. Guzin, S.K. Eser, A. Yigit, E. Zemheri // Gynecol. Surg. - 2006. - Vol. 3. - P. 281-284.

80. Gyftopoulos, K. Cyclin E and Ki-67 (MIB1) as markers of proliferative activity in human prostate cancers: an immunohistochemical study / K. Gyftopoulos, P. Perimenis, P. Ravazoula, G.A. Barbalias // Urologic. Oncology. -2001.-Vol. 6.-P. 249-253.

81. Hajek, R.A. Detection of chromosomal aberrations by fluorescence in situ hybridization in cervicovaginal biopsies from women exposed to diethylstilbestrol in utero / R.A. Hajek, D.W. King, M.A. Hernandez-Valero, et al. // Int. J. Gynecol. Cancer. - 2006. - Vol. 16. - P. 318-324.

82. Hanselaar, A. Clear cell adenocarcinoma of vagina and cervix. An update of central Netherlands registry showing twin age incidence peaks / A. Hanselaar, M. van Loosbroek, O. Schuurbiers, et al. // Cancer. - 1997. - Vol. 79. - P. 22292236.

83. Harari, D. Molecular mechanism underlaying ErbB. HER2 action in breast cancer / D. Harari, Y. Yarden // Oncogene. - 2000. - Vol. 19. - P. 6102-6114.

84. Hatch, E.E. Incidence of squamous neoplasia of the cervix and vagina in women exposed prenatally to diethylstilbestrol / E.E. Hatch, A.L. Herbst, R.N. Hoover, et al. // Cancer Causes Control. - 2001. - Vol. 12, N 9. - P. 837-845.

85. Heinonen, O.P. Diethylstilbestrol in pregnancy. Frequency of exposure and usage patterns / O.P. Heinonen // Cancer. - 1973, - Vol. 31, N 3. - P. 573-577.

86. Herbst, A.L. Adenocarcinoma of the vagina. Association of maternal stilbestrol therapy with tumor appearance in young women / A.L. Herbst, H. Ulfelder, D.C. Poskanzer//N. Engl. J. Med. - 1971. - Vol. 284. - P. 878-881.

87. Herbst, A.L. Clear cell adenocarcinoma of the vagina and cervix secondary to intrauterine exposure to diethylstilbestrol / A.L. Herbst, D. Anderson // Semin. Surg. Oncol. - 1990. - Vol. 6. - P. 343.

88. Hildesheim, A. Sexually transmitted agents and risk of carcinoma of the vagina / A. Hildesheim, C. Han, L. Brinton, et al. // Int. J. Gynecol. Cancer. -1997.-Vol. 7.-P. 251-255.

89. Hiromura, T. Clear cell adenocarcinoma of the uterine cervix arising from a background of cervical endometriosis / T. Hiromura, Y.O. Tanaka, T. Nishioka, M. Satoh, et al. // Br. J. Radiol. - 2009. - Vol. 82, N 973. - P. 20-22.

90. Ho, C.M. Pure-type clear cell carcinoma of the ovary as a distinct histological type and improved survival in patients treated with paclitaxel-platinum-based chemotherapy in pure-type advanced diseas / C.M. Ho, YJ. Huang, T.C. Chen, et al. // Gynecol. Oncol. - 2004. - Vol. 94. - P. 197-203.

91. Houston, S.J. Overexpression of c-erbB2 is an independent marker of resistance to endocrine therapy in advanced breast cancer / S.J. Houston, T.A. Plunkett, D.M. Barnes, P. Smith, et al. // Br. J. Cancer. - 1999. - Vol. 3. - P. 168171.

92. Imachi, M. Clear cell carcinoma of the ovary: a clinicopathologic analysis of 34 cases / M. Imachi, N. Tsukamoto, T. Shimamoto, T. Hirakawa, et al. // Znf. J. Gynecol. Cancer. - 1991.-Vol. 1.-P. 113-119.

93. Itamochi, H. Mechanisms of cisplatin resistance in clear cell carcinoma of the ovary / H. Itamochi, J. Kigawa, R. Akeshima, et al. // Oncology. - 2002. -Vol. 62.-P. 349-353.

94. Iwamoto, H. HER 2 neu expression in ovarian clear cell carcinomas / H. Iwamoto, H. Fukasawa, T. Honda, et al. //Int. J. Gynecol. Cancer. - 2003. - P. 1328-1331.

95. Jarboe, E. Serous carcinogenesis in the fallopian tube: a descriptive classification / E. Jarboe, A. Folkins, M.R. Nucci // Int. J. Gynecol. Pathol. -2008. - Vol. 27. - P. 1-9.

96. Jemal, A. Cancer statistics 2009 / A. Jemal, R. Siegel, E .Ward, Y. Hao, et al. // CA Cancer. J. Clin. - 2009. - Vol. 59. - P. 225-249.

97. Jenison, E.L. Clear cell adenocarcinoma of the ovary: a clinical analysis and comparison with serous carcinoma / E.L. Jenison, A.G. Montag, C.T. Griffiths, et al. //Gynecol. Oncol. - 1989. - P. 3265-3271.

98. Jost, A. Freemartins in cattle: the first steps of sexual organogenesis / A. Jost, B. Vigier, J. Prepin // J. Reprod. Fertil. - 1972. - Vol. 29. - P. 349-379.

99. Kakar, S. Comparison of path vysion and inform fluorescence in situ hybridization kits for assessment of HER-2/neu status in breast carcinoma / S. Kakar, N. van Puangsu, et al. // Molecular Diagnosis. - 2000. - Vol. 5, N 3. - P. 193-197.

100. Kaminski, P.F. Clear cell adenocarcinoma of the cervix unrelated to diethylstilbestrol exposure / P.F. Kaminski, R.C. Maier // Obstet. Gynecol. -1983. - Vol. 62. - P. 720-727.

101.Karin, M. Nuclear factor-kappaB in cancer development and progression / M. Karin//Nature. -2006. - Vol. 441. - P. 431-436.

102.Kato, N. Expression of hepatocyte nuclear factor lbeta (HNF lbeta) in clear cell tumors and endometriosis of the ovary / N. Kato, S. Sasou, T. Motoyama // Mod. Pathol. - 2006. - P. 1983-1989.

103. Kennedy, A.W. Ovarian clear cell adenocarcinoma / A.W. Kennedy, C.V. Biscotti, W.R. Hart, et al. // Gynecol. Oncol. - 1989. - Vol. 32. - P.342-349.

104.Kindelberger, D.W. Intraepithelial carcinoma of the fimbria and pelvic serous carcinoma: evidence for a causal relationship / D.W. Kindelberger, Y. Lee, A. Miron et al. // Am. J. Surg. Pathol. - 2007. - Vol. 31. - P. 161-169.

105. Klip, H. Risk of cancer in the offspring of women who underwent ovarian stimulation for IVF / H. Klip, C.W. Burger, J. Kraker, F.E. Leeuwen // Hum. Reprod.-2001.-Vol. 16,N 11.-P. 2451-2458.

106. Kobayashi, H. Risk of carcinoma in women with ovarian endometrioma / H. Kobayashi, H. Kajihara, Y. Yamada, Y. Tanase, et al. // Front Biosci. - 2011. -Vol. 1, N 3. -P. 529-539.

107.Kohler, M.F. Overexpression and mutation of p53 in endometrial carcinoma / M.F. Kohler, A. Berchuck, A.M. Davidoff et al.// Cancer Res. - 1992. - Vol. 52.

- P. 1622-1627.

108.Komiyama, S. Prognosis of Japanese patients with ovarian clear cell carcinoma associated with pelvic endometriosis: clinicopathologic evaluation / S. Komiyama, D. Aoki, E.Tominaga et al. // Gynecol. Oncol. - 1999. - Vol. 72. - P. 342-346.

109.Konigshoff, M. HER-2/neu gene copy number quantified by real-time PCR: comparison of gene amplification,heterozygosity, and immunohistochemical status in breast cancer tissue / M. Konigshoff, J.Wilhelm, et al. // Clinical Chemistry. - 2003. - Vol. 49, N 2. - P. 219-229.

110.Kurian, A.W. Histologic types of epithelial ovarian cancer: have they different risk factors / A.W. Kurian, R.R. Balise, V. McGuire, et al. // Gynecol. Oncol. - 2005. - Vol. 96. - P. 520-530.

111.Kurman, R.E. Endometrioid and clear cell carcinoma of the ovary / R.E. Kurman, J.M. Graig // Cancer. - 1972. - Vol. 20. - P. 1653-1664.

112.Kurman, R.J. Evaluation of criteria for distinguishing atypical endometrial hyperplasia from well-differentiated carcinoma / R.J. Kurman, S.J. Norris // Cancer. - 1986. - Vol. 49. - P. 2547-2549.

113. Kurman, R.J. The origin and pathogenesis of epithelial ovarian cancer: a proposed unifying theory / R.J. Kurman, I.M. Shih // Am. J. Surg. Pathol. -2010.

- Vol. 34. - P. 433-443.

114.Kwon, J.S. Is adjuvant therapy necessary for Stage IA and IB uterine papillary serous carcinoma and clear cell carcinoma after surgical staging? /J.S. Kwon, J. Abrams, A. Sugimoto, M.S. Carey // Int. J. Gynecol. Cancer. - 2008. -Vol. 18. - P. 820-824.

115.Landen, C.N. Early events in the pathogenesis of epithelial ovarian cancer / C.N. Landen Jr., M.J. Birrer, A.K. Sood // J. Clin. Oncol. - 2008. - Vol. 26. - P. 995-1005.

116. Lax, S.F. Clear cell carcinoma of the endometrium is characterized by a distinctive profile of p53, Ki-67, estrogen and progesterone receptor expression / S.F. Lax, E.S. Pizer, B.M. Ronnett et al. // Hum. Pathol. - 1998. - Vol. 29. - P. 551-558.

117. Lee, Y. A candidate precursor to serous carcinoma that originates in the distal fallopian tube / Y. Lee, A. Miron, R. Drapkin et al. // J. Pathol. - 2007. -Vol. 211.-P. 26-35.

118. Li, J. Association of constitutive nuclear factor-JB activation with aggressive aspects and poor prognosis cervical cancer / J. Li, H. Jia, L. Xie, X. Wang, X. Wang, H. He, Y. Lin, L. Hu // Int. J. Gynecol. Cancer. - 2009. - Vol. 19.-P. 1421-1426.

119.Maaike, A. Vaginal and (Uncommon) cervical cancers in the Netherlands, 1989-2003 / A. Maaike, M.A. Van der Aa, T.J. Helmerhors et al. // Int. J. Gynecol. Cancer. - 2010. - Vol. 20. - P. 638-645.

120.Mackay, H.J. Prognostic relevance of uncommon ovarian histology in women with stage Ill/TV epithelial ovarian cancer / H.J. Mackay, M.F. Brady, A.M. Oza, A. Reuss // Int. J. Gynecol. Cancer. - 2010. - Vol. 20, N. 6. - P. 945952.

121.Magne, N. Clear Cell Adenocarcinoma of the Female Genital Tract. Long-term outcome and fertility aspects after brachytherapy aimed at a conservative treatment / N. Magne, C. Chargari, A. Levy et al. // Int. J. Gynecol. Cancer. -2012. - Vol. 22, N. 8. - P. 1378-1382.

122. Mas, S. Cancer, genes, and catechol estrogen metabolites / S. Mas, N. Laso, MJ. Lafuente, A. Lafuente, R. Molina, A. Ballesta, S. Zheng, J.K. Wiencke // Int. J. Clin. Oncol. - 2003. - Vol. 8, N 1. - P. 65-66.

123. Matias-Guiu, X. Clear cell tumors of the female genital tract / X. Matias-Guiu, E. Lerma, J. Part // Semin. Diag. Pathol. - 1997. - Vol. 14. - P. 233-239.

124. Matsuura, Y. Thromboembolic complications in patients with clear cell carcinoma of the ovary / Y. Matsuura, G. Robertson, D.E. Marsden, et al. // Gynecol. Oncol. - 2007. - Vol. 104. - P. 406-410.

125. Medeiros, F. The tubal fimbria is a preferred site for early adenocarcinoma in women with familial ovarian cancer syndrome / F. Medeiros, M.G. Muto, Y. Lee // Am. J. Surg. Pathol. - 2006. - Vol. 30. - P. 230-236.

126. Meinhold-Heerlein, I. Molecular and prognostic distinction between serous ovarian carcinomas of varying grade and malignant potential / I. Meinhold-Heerlein, D. Bauerschlag, F. Hilpert, P. Dimitrov, et al. // Oncogene. - 2005. -Vol. 24.-P. 1053-1065.

127. Milewich, L. In situ steroid sulfatase activity in human epithelial carcinoma cells of vaginal, ovarian, and endometrial origin / L. Milewich, J.C. Porter // J. Clin. Endocrinol. Metab. - 1987. - Vol. 65, N 1. - P. 164-169.

128. Mizuno, M. Long term follow up and prognostic factor analysis in clear cell adenocarcinoma of the ovary / M. Mizuno, F. Kikkawa, K. Shibata, et al. // J. Surg. Oncol. - 2006. - Vol. 94. - P. 138-143.

129. Modesitt, S.C. Ovarian and extraovarian endometriosis-associated cancer / S.C. Modesitt, G. Tortolero-Luna, J.B. Robinson, et al. // Obstet. Gynecol. -2002.-Vol. 100.-P. 788-795.

130. Muller, I.P. Anatomie des Menschen / I.P. Muller // Berlin, 1931. - P. 272—275.

131.Nagai, M.A. Estrogen and progesteron receptor mRNA levels in primary breast cancer: association with patient survival and other clinical and tumor

features / M.A. Nagai, L.A. Marques, L. Yamamoto, C.T. Fujijama, et al. // Int. J. Cancer. - 1994. - Vol. 59. - P. 351-356.

132.Naora, H. The heterogeneity of epithelial ovarian cancers: reconciling old and new paradigms / H. Naora // Expert. Rev. Mol. Med. - 2007. - Vol. 9. - P. 1-12.

133.Newbold, R.R. Adverse effects of the model environmental estrogen diethylstilbestrol are transmitted to subsequent generations / R.R. Newbold, E. Padilla-Banks, W.N. Jefferson // Endocrinology. - 2006. - Vol. 147. - P. 11-17.

134.Nishimura, S. Differential expression of hypoxia-inducible protein 2 among different histological types of epithelial ovarian cancer and in clear cell adenocarcinomas / S. Nishimura, H. Tsuda, K. Ito, M. Takano et al. // Int. J. of Gynecol. Cancer. - 2010. - Vol. 20. - P. 220-226.

135.Noller, K.L. Diethylstilbestrol usage: its interesting past, important present, and questionable future / K.L. Noller, C.R. Fish // Med. Clin. North. Am. - 1974. -Vol. 58, N4.-P. 793-810.

136. Obata, K. Frequent PTEN/MMAC mutations in endometrioid but not serous or mucinous epithelial ovarian tumors / K. Obata, S.J. Morland, R.H. Watson et al. // Cancer Res. - 1998. - Vol. 58. - P. 2095-2097.

137. O'Brien, M.E. Clear cell epithelial ovarian cancer (mesonephroid): bad prognosis only in early stages / M.E. O'Brien, J.B. Schofield, S. Tan, et al. // Gynecol. Oncol. - 1993. - Vol. 49. - P. 250-254.

138.0'Rahilly, R. Developmental Stages in Human Embryos. Part A. Embryos of the First Three Weeks (Stages 1 to 9). Carnegie Institution of Washington, -1973.

139.0'Rourke, J.F. Hypoxia-response elements / J.F. O'Rourke, G.U. Dachs, J.M. Gleadle, et al. // Oncol. Res. - 1997. - Vol. 9. - P. 327-332.

140. Parkin, D.M. Global cancer statistics, 2002 / D.M. Parkin, F. Bray, J. Ferlay et al. // CA. Cancer. J. Clin. - 2005. - Vol. 55. - P. 74-108.

141.Pather, S. Clear-cell cancer of the ovary-is it chemosensitive / S. Pather, M.A. Quinn // Int. J. Gynecol. Cancer. - 2004. - Vol. 15. - P. 432-437.

142. Pectasides, D. Advanced stage clear-cell epithelial ovarian cancer: the Hellenic Cooperative Oncology Group experience / D. Pectasides, G. Fountzilas, G. Aravantinos, et al. // Gynecol. Oncol. - 2006. - Vol. 102. - P. 285-291.

143. Phelps, W.C. Human papillomavirus: molecular targets and prospects for antiviral therapy / W.C. Phelps, J.A. Barnes, D.C. Loba // Int. Antiviral News. -1999. - Vol. 7.-P. 4-8.

144.Piek, J.M. Dysplastic changes in prophylactically removed Fallopian tubes of women predisposed to developing ovarian cancer / J.M. Piek, P.J. van Diest, R.P. Zweemer // J. Pathol. - 2001. - Vol. 195. - P. 451-456.

145.Pikarsky, E. NF-JB functions as a tumour promoter in inflammation-associated cancer / E. Pikarsky, R.M. Porat, I. Stein, et al. // Nature. - 2004. -Vol. 431.-P. 461-466.

146. Prat, J. Pathology of the Ovary / J. Prat // Philadelphia: Saunders. - 2004.

147. Prat, J. Ovarian carcinomas: five distinct diseases with different origins, genetic alterations, and clinicopathological features / J. Prat // Virchows Arch. -2012. - Vol. 460. - P. 237-249.

148. Prat, J. New insights into ovarian cancer pathology / J. Prat // Annals of Oncology. - 2012. - Vol. 23. - Suppl. 10. - P. 111-117.

149.Prempree, T. Radiation treatment of primary carcinoma of the vagina. Patterns of failures after definitive therapy / T. Prempree, R. Amornmarn // Acta, radiol. Oncol. Radiat. Ther. Phys. and Biol. - 1985. - Vol. 24, N 1. - P. 51-56.

150. Press, M.J. Her-2/neu gene amplification characterized by fluorescence in situ hybridization: poor prognosis in node-negative breast carcinomas / M.J. Press, L. Bernstein, P.A. Thomas, et al. // J. Clin. Oncol. - 1997. - Vol. 5. - P. 2894—2904.

151.Recio, F.O. Lack of improved survival plus increase in thromboembolic complications in patients with clear cell carcinoma of the ovary treated with

platinum versus nonplatinum-based chemotherapy / F.O. Recio, M.S. Piver, R.E. Hempling, et al. // Cancer. - 1996. - Vol. 78. - P. 2157-2163.

152. Sadler, T.W. Langman's Medical Embryology / T.W. Sadler // Williams & Wilkins. USA. - 2000. - P. 215.

153. Sainz de la Cuesta, R. Histologic transformation of benign endometriosis to early epithelial ovarian cancer / R. Sainz de la Cuesta, J.H. Eichhorn, L.W. Rice et al.// Gynecol. Oncol. - 1996. - Vol. 60. - P. 238-244.

154. Saphir, 0. Adenocarcinoma with clear cells (hypernephroid) of the ovary / 0. Saphir, J. Lackner// Surg. Gynecol. Obstet. - 1944. - Vol. 79. - P. 539.

155. Sato, N. Loss of heterozygosity on 10q23.3 and mutation of the tumor suppressor gene PTEN in benign endometrial cyst of the ovary: possible sequence progression from benign endometrial cyst to endometrioid carcinoma and clear cell carcinoma of the ovary / N. Sato, H. Tsunoda, M. Nishida et al. // Cancer Res. - 2000. - Vol.60. - P. 7052-7056.

156. Sato, T. Involvement of growth factors in induction of persistent proliferation of vaginal epithelium of mice exposed neonatally to diethylstilbestrol / T. Sato, Y. Fukazawa, Y. Ohta, T. Iguchi // Reprod. Toxicol. -2004.-Vol. 19, N 1. -P. 43-51.

157. Schiller, W. Mesonephroma ovarii / W. Schiller // Am. J. Cancer. - 1939. -P. 351.

158. Scully, R.E. Recent progress in ovarian cancer / R.E. Scully // Hum. Pathol. - 1970. - P. 173-198.

159. Scully, R.E. «Mesonefroma» of ovary. Tumor of Mullerian nature related to the endometrioid carcinoma / R.E. Scully, J.F. Barlow // Cancer. - 1967. - Vol. 20. - P. 1405.

160. Scully, R.E. Tumor of the ovary, maldeveloped gonads, fallopian tube, and broad ligament. IN: Atlas of tumor pathology. 3nd series. Fascicle 23(3F23) / R.E. Scully, R.H. Young, P.B. Clement // Washington, DS: Armed Forces Institute of Pathology. - 1998. - P. 140-151.

161.Semenza, G.L. Hypoxia, clonal selection, and the role of HIF-1 in tumor progression / G.L. Semenza // Crit. Rev. Biochem. Mol. Biol. - 2000. - Vol. 35. -P. 71-103.

162. Serov, S.F. International histologic classification of tumours. Number 9. Histologic typing of ovarian tumours / S.F. Serov, R.E. Scully, L.H. Sobin // Geneva: World Health Organization. - 1973.

163. Sherman, M.E. P53 in endometrial cancer and its putative precursors: evidence for diverse pathways of tumorigenesis / M.E. Sherman, M.E. Bur, R.J. Kurman et al. // Hum. Pathol. - 1995. - Vol. 26. - P. 1268-1274.

164. Shepard, H.M. Monoclonal antibody therapy of human cancer: taking the HER2 protooncogene to the clinic / H.M. Shepard, G.D. Lewis, J.C. Saurp, B.M. Fendly, et al. // J. Clin. Immunol. - 1991. - Vol. 11. - P. 117—127.

165. Shih, I .Ovarian tumorigenesis: a proposed model based on morphological and molecular genetic analysis /1. Shih, R.J. Kurman // Am. J. Pathol. - 2004. -Vol. 164.-P. 1511-1518.

166. Shimizu, M. Clear cell carcinoma has an expression pattern of cell cycle regulatory molecules that is unique among ovarian adenocarcinomas / M. Shimizu, T. Nikaido, T. Toki, et al. //Cancer. - 1999. - Vol. 85. - P. 669-677.

167. Silverberg, S. Tumours of the uterine corpus and gestational trophoblastic disease / S. Silverberg, R. Kurman // Armed forces institute of pathology. Atlas of tumor pathology. Third Series. Fascicle 3. Washington D.C. - 1992. - P. 240288.

168. Singh, P. Neoadjuvant chemotherapy followed by radical vaginal trachelectomy and adjuvant chemotherapy for clear cell cancer of the cervix a feasible approach and review / Piksi Singh, James Nicklin, Timothy Hassall // Int. J. Gynecol. Cancer. -2011. - Vol. 21. - P. 137-140.

169. Skirnisdottir, I. Clinical and biological characteristics of clear cell carcinomas of the ovary in FIGO stages I—II / I. Skirnisdottir, T. Seidal, M.G. Karlsson, et al. //Int. J. Oncol. - 2005. - Vol. 26. - P. 177-183.

170. Slamon, D.J. Human breast cancer.Correlanion of replase and survival with amplification of HER2/neu oncogene / D.J. Slamon, G.M. Clark, S.G. Wong, et al // Science. - 1987. -Vol. 235. - P. 177-182.

171.Stattin, P. Cell proliferation assessed by Ki-67 immunoreactivity on formalin fixed tissues is a predictive factor for survival in prostate cancer / P. Stattin, J.E. Damber, L. Karlberg, A. Bergh // J. Urol. - 1997. - Vol. 157. - P. 219-222.

172. Stewart, B.W. World Cancer Report / B.W. Stewart, P. Kleihues // Lyon: IARC Press. - 2003.

173. Sugiyama, T. Clinical characteristics of clear cell carcinoma of the ovary: a distinct histologic type with poor prognosis and resistance to platinum-based chemotherapy / T. Sugiyama, T. Kamura, J. Kigawa, et al. // Cancer. - 2000. -Vol.88. - P. 2584-2589.

174.Takada, T. Adjuvant chemotherapy for stage I clear cell carcinoma of the ovary an analysis of fully staged patients / T. Takada, H. Iwase, C. Iitsuka et al. // Int. J. Gynecol. Cancer. - 2012. - Vol.22, N.4. - P. 573-578.

175.Takano, M. Clear cell carcinoma of the ovary: a retrospective multicentre experience of 254 patients with complete surgical staging / M. Takano, Y. Kikuchi, N. Yaegashi, et al. // Br. J. Cancer. - 2006. - Vol. 94. - P. 1369-1374.

176. Takeshima, N. Lymph node metastasis in ovarian cancer: difference between serous and non-serous primary tumors / N. Takeshima, Y. Hirai, K. Umayahara, et al. // Gynecol. Oncol. - 2005. - Vol. 99. - P. 427-431.

177. Tammela, J. Clear cell carcinoma of the ovary: poor prognosis compared to serous carcinoma / J. Tammela, J.P. Geisler, P.N. Eskew, et al. // Eur. J. Gynaecol. Oncol. - 1998. - Vol. 19. - P. 438-440.

178.Tanaka, H. Clear cell adenocarcinoma of the vagina in a young female, treated by combination chemotherapy (local and systemic chemotherapy), complicated with chromosomal abnormality / H. Tanaka, T. Tabata, H. Yanase et al. // Gynecol. Oncol. - 1994. - Vol. 55. - P. 259-264.

179. Tavassoli, F., Devilee P. World Health Organization. Tumours of the breast and female genital organs. Lion, 2003. P. 117-145, 260-279.

180. Teilum, G. Gonocytoma: homologous ovarian and testicular tumours / G. Teilum // Acta Pathol. Microbiol. Scand. - 1946. - P. 232-242.

181.Timmers, P.J. Clear cell carcinoma compared to serous carcinoma in early ovarian cancer: same prognosis in a large randomized trial / P.J. Timmers, A.H. Zwinderman, I. Teodorovic, I. Vergote, J.B. Trimbos // Int. J. Gynecol. Cancer. -2009.-Vol. 19,N. l.-P. 88-93.

182.Togashi, A. Hypoxia-inducible protein 2 (HIG2), a novel diagnostic marker for renal cell carcinoma and potential target for molecular target / A. Togashi, T. Katagiri, S. Ashida, et al. // Cancer Res. - 2005. - Vol. 65. - P. 4817-4826.

183.Troisi, R. Cancer risk in women prenatally exposed to diethylstilbestrol / R. Troisi, E.E. Hatch, L. Titus-Ernstoff, et al. // Int. J. Cancer. - 2007. - Vol. 121, N 2.-P. 356-360.

184. Trope, C. Clear cell and papillary serous cancer: treatment options / C. Trope, G.B. Kristensen, V.M. Abeler // Baillieres Best. Pract. Res. Clin. Obstet. Gynecol. - 2001. - Vol. 15 (3). - P. 433-446.

185.Tsuchiya, A. Expression profiling in ovarian clear cell carcinoma: identification of hepatocyte nuclear factor 1 beta as a molecular marker and a possible molecular target for therapy of ovarian clear cell carcinoma / A. Tsuchiya, M. Sakamoto, J. Yasuda, et al. //Am. J. Pathol. - 2003. - Vol. 163. -P. 2503-2512.

186.Tsuyoshi, O. Steroid sulfatase expression in ovarian clear cell adenocarcinoma: immunohistochemical study / O. Tsuyoshi, H. Saito, A. Sekizawa, Y. Shimizu, T. Akamatsu, M. Kushima // Gynec. Oncology. - 2001. -N82.-P. 427-343.

187. Vang, R. Immunohistochemical Analysis of Clear Cell Carcinoma of the Gynecologic Tract / R. Vang, B.P. Whitaker, A.I. Farhood et al. // Int. J. Gynecol. Pathol. - 2001. - Vol. 20 (3). - P. 252-259.

188. Van Nagel, J.R. Cancer of the vagina / J.R. Van Nagel, D.F. Bwel, E.C. Gay //Mod. conc. gynecol. oncol. - Boston, 1982. - P. 181-212.

189. Vercellini, P. Endometriosis and ovarian cancer / P. Vercellini, F. Parazzini, G. Bolis et al. //Am. J. Obstet. Gynecol. - 1993. - Vol. 169. - P. 181-182.

190.Verloop, J. Prevalence of gynecologic cancer in women exposed to diethylstilbestrol in utero / J. Verloop, M.A. Rookus, F.E. van Leeuwen // N. Engl. J. Med. - 2000. - Vol. 342. - P. 1838.

191. Vizcaino, A.P. International trends in the incidence of cervical cancer: I. Adenocarcinoma and adenosquamous cell carcinomas / A.P. Vizcaino, V. Moreno, F.X. Bosch, et al. // Int. J. Cancer. - 1998. - Vol. 75. - P. 536-545.

192. Walboomers, J.M. Human papillomavirus is a necessary cause of invasive cervical cancer worldwide / J.M. Walboomers, M.V. Jacobs, M.M. Manos, et al. // J. Pathol. - 1999. - Vol. 189. - P. 12-19.

193.Weijzen, S. HPV16 E6 and E7 oncoproteins regulate Notch-1 expression and cooperate to induce transformation / S. Weijzen, A. Zlobin, M. Braid, et al. // J. Cell. Physiol. - 2003. - Vol. 194. - P. 356-362.

194. Yoshikawa, H. Prevalence of endometriosis in ovarian cancer / H. Yoshikawa, H. Jimbo, S. Okada et al. // Gynecol. Obstet. Invest. - 2000. - Vol. 50. - Suppl. l.-P. 11—17.

195. Young, R. H. Oxyphilic clear cell carcinoma of the ovary. A report of nine cases / R.H. Young, R.E. Scully // Am. J. Surg. Pathol. - 1987. - Vol. 11. - P. 661-667

196. Yue, W. Genotoxic metabolites of estradiol in breast: potential mechanism of estradiol induced carcinogenesis / W. Yue, R.J. Santen, J.P. Wang, Y. Li, M.F. Verderame, W.P. Bocchinfuso, et al. // J. Steroid. Biochem. Mol. Biol. -2003. - Vol. 86, N 3-5. - P. 477-486.

197.Zhong, H. Modulation of hypoxia-inducible factor 1 alpha expression by the epidermal growth factor/phosphatidylinositol 3-kinase/PTEN/AKT/FRAP

pathway in human prostate cancer cells: implications for tumor angiogenesis and therapeutics / H. Zhong, K. Chiles, D. Feldser, et al. // Cancer. Res. - 2000. -Vol. 60.-P. 1541-1545.

198.Zivanovic, O. Small cell neuroendocrine carcinoma of the cervix: analysis of outcome, recurrence pattern and the impact of platinum-based combination chemotherapy / O. Zivanovic, M.M. Leitao Jr, K.J. Park, et al. // Gynecol. Oncol. - 2009. - Vol. 112. - P. 590-593.