Методы оценки свободнорадикального гомеостаза крови тема диссертации и автореферата по ВАК РФ 14.03.10, доктор наук Проскурнина Елена Васильевна

• Проскурнина Елена Васильевна
• доктор наук
• 2018

Оглавление диссертации доктор наук Проскурнина Елена Васильевна

ВВЕДЕНИЕ

ГЛАВА 1. ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ

1.1. Фагоцитарное звено свободнорадикального гомеостаза крови

1.2. Свободнорадикальные реакции с участием гемоглобина

1.3. Липидные гидропероксиды и методы их определения

1.4. Сывороточный альбумин человека как участник свободнорадикальныхреакций

1.5. Свободнорадикальный гомеостаз и его нарушения

1.5.1. Роль свободных радикалов в жизнедеятельности клетки

1.5.2. Оксидативный стресс

1.5.3. Карбонильный стресс

1.5.4. Нитрозативный/нитрозирующий стресс

1.5.5. Редуктивный стресс

1.6. Диагностика нарушений свободнорадикального гомеостаза

ГЛАВА 2. ПАЦИЕНТЫ, МАТЕРИАЛЫ И МЕТОДЫ ИССЛЕДОВАНИЯ

2.1. Пациенты

2.2. Материалы и реактивы

2.3. Оборудование

2.4. Программное обеспечение

2.5. Методики

ГЛАВА 3. НЕЙТРОФИЛЫ КРОВИ КАК ИСТОЧНИК СВОБОДНЫХ РАДИКАЛОВ

3.1. Разработка метода анализа радикал-продуцирующей активности нейтрофилов крови

3.1.1. Эффект двухстадийной стимуляции на радикал-продуцирующую активность нейтрофилов крови

3.1.2. Использование различных хемилюминесцентных зондов в параллельных измерениях

3.1.3. Деконволюция хемилюминограммы на квадратично-экспоненциальные функции

3.2. Механизм развития быстрой и медленной фМЛФ-индуцированной вспышки

3.3. Изучение фенотипа нейтрофилов при стимуляции ФМА

3.4. Изучение действия других стимулов

3.5. Применение метода оценки радикал-продуцирующей функции фагоцитов крови для целей клинического лабораторного анализа

3.5.1. Пратически здоровые доноры

3.5.2. Ожоговая болезнь

3.5.3. Сахарный диабет II типа

3.5.4. АНЦА-ассоциированные системные васкулиты

3.5.5. Системная красная волчанка

3.5.6. Беременные и пациентки с угрозой прерывания беременности

3.5.7. Миелодиспластический синдром

ГЛАВА 4. ОПРЕДЕЛЕНИЕ ЛИПИДНЫХ ГИДРОПЕРОКСИДОВ

4.1. Определение липидных гидропероксидов методом ИК-спектроскопии

4.2. Определение липидных гидропероксидов методом активированной хемилюминесценции

4.2.1. Модельная аналитическая система на основе соевого лецитина

4.2.2. Хемилюминесцентное определение липидных гидропероксидов в системе субстрат-Бе(П)-кумарин С-525

4.2.3. Определение липидных гидропероксидов в системе микропероксидаза - изолюминол

4.2.4. Определение липидных гидропероксидов в фолликулярной жидкости и мембранах клеток

ГЛАВА 5. ГЕМОГЛОБИН КАК ЛИПИДНЫЙ ПРООКСИДАНТ

5.1. Взаимодействие гемоглобина с липидами и фосфолипидами

5.2. Прооксидантная активность гемоглобина по отношению к липидам

ГЛАВА 6. АЛЬБУМИН КАК МИШЕНЬ СВОБОДНЫХ РАДИКАЛОВ

6.1. Альбумин как мишень действия ультрафиолетового излучения

6.1.1. Изменение антиоксидантных и флуоресцентных свойств тирозина, триптофана и альбумина под действием УФ-облучения

6.1.2. Карбонилирование под действием ультрафиолетового излучения

6.1.3. Изменение связывающих свойств альбумина под действием ультрафиолета

6.1.4. Ишемически модифицированный альбумин: роль окислительной модификации

6.1.5. Изменение дзета-потенциала альбумина под действием ультрафиолета

6.1.6. Влияние ультрафиолетового излучения на флуоресценцию глобулинов

6.2. Альбумин как мишень действия индукторов оксидативного стресса

6.2.1. Окислительная модификация альбумина под действием ультразвука

6.2.2. Окислительная модификация альбумина под действием химических агентов

6.2.3. Окислительная модификация альбумина активированными нейтрофилами

6.3. Клиническое значение ДОА при некоторых патологиях

ГЛАВА 7. ОЦЕНКА АНТИОКСИДАНТНОГО ПРОФИЛЯ ПЛАЗМЫ КРОВИ

7.1. Разработка методики

7.2. Антиоксидантный профиль плазмы при некоторых заболеваниях

7.2.1. Антиоксидантная емкость «сильной» фракции

7.2.1. Антиоксидантная емкость «средней» фракции

7.2.3. Прооксидантная емкость плазмы

7.3. Антиоксидантный профиль фолликулярной жидкости

7.4. Определение активности супероксиддисмутазы в плазме крови

ГЛАВА 8. МЕТОДОЛОГИЯ ЛАБОРАТОРНОЙ ОЦЕНКИ СВОБОДНОРАДИКАЛЬНОГО ГОМЕОСТАЗА КРОВИ

8.1. Круг решаемых клинических и аналитических задач

8.2. Разработанность аналитических процедур

8.3. Аналитическая надежность, информативность, экспрессность, стоимость

8.4. Референтные интервалы

8.5. Комплексность подхода и его клиническая информативность

ЗАКЛЮЧЕНИЕ

ВЫВОДЫ

ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ

СПИСОК РАБОТ, ОПУБЛИКОВАННЫХ ПО ТЕМЕ ДИССЕРТАЦИИ

Публикациии в журналах из списка ВАК

Тезисы докладов

СПИСОК ЛИТЕРАТУРЫ

СПИСОК СОКРАЩЕНИЙ

АБАП — 2,2'-азо-бис(2-амидинопропан)-гидрохлорид, АНЦА — антинейтрофильные цитоплазматические антитела, АНЦА-СВ — АНЦА-ассоциированные системные васкулиты, АФК — активные формы кислорода,

ВЭЖХ — высокоэффективная жидкостная хроматография,

Г-КСФ — гранулоцитарный колониестимулирующий фактор,

ДОА — доля окисленного альбумина,

ИЛ-1Р — интерлейкин-1р,

ИФА — иммунофлуоресцентный анализ,

МДС — миелодиспластический синдром,

НБ — неразвивающаяся беременность,

ОКА — общая концентрация альбумина,

ПНЖК — полиненасыщенные жирные кислоты,

САЧ — сывороточный альбумин человека,

СКВ — системная красная волчанка,

СОД — супероксиддисмутаза,

УПБ — угроза прерывания беременности

ФМА — форбол-12-миристат-13- ацетат,

фМЛФ — #-формилметионил-лейцил-фенилаланин,

ХЛ — хемилюминесценция, хемилюминесцентный,

ЭКА — эффективная концентрация альбумина.

ЭПР — электронный парамагнитный резонанс,

MALDI — лазерная десорбция-ионизация с помощью матрицы

ВВЕДЕНИЕ

Введение диссертации (часть автореферата) на тему «Методы оценки свободнорадикального гомеостаза крови»

Актуальность темы.

Традиционно свободные радикалы и их реакционноспособные метаболиты рассматривались как повреждающие агенты, образующиеся при патологии и ее усугубляющие, что дало Г. Зису основание ввести понятие «оксидативного стресса» — патологического состояния, связанного с избыточной продукцией свободных радикалов и их биохимически активных метаболитов, превышающего возможности защиты антиоксидантной системы и ведущее к деструктивным последствиям для клетки и организма. В рамках концепции негативного влияния свободнорадикальных процессов на жизнедеятельность организма были изучены различные патологические состояния и накоплено много данных, свидетельствующих о том, что оксидативный стресс действительно имеет место при многих болезнях и связан с такими патологическими состояниями как гипоксия, опухолевый рост, дегенеративные процессы, старение. Фактически не оказалось ни одного заболевания, в котором в той или иной мере не проявлялся бы оксидативный стресс, в одних случаях являясь причиной или первичным звеном патогенеза, в других — следствием.

Прогресс в области молекулярной медицины в настоящее время приводит к пересмотру роли свободных радикалов и их метаболитов. Становится очевидно, что свободные радикалы и продукты их превращения необходимы для физиологической жизнедеятельности клетки. Они являются регуляторами ряда метаболических и сигнальных путей, обеспечивают пролиферацию клеток, их выживаемость, метаболизм, провоспалительный ответ и ответ на повреждение ДНК. Также становится очевидным, что не имеет значение только состояние стресса, — декомпенсированного дисбаланса — но и сдвиг свободнорадикального баланса без повреждения, но ведущий к модуляции сигнальных и эпигенетических процессов. Например, с участием свободных радикалов происходит модулирование каскада протеинкиназы С, взаимодействие с транскрипционным фактором Nrf2, активация каскада NF-kB, уменьшение деградации фактора HIFla, влияние на редокс-потенциал клетки через систему пероксид водорода-глутатион-глутатионпероксидаза.

Таким образом, изучение свободнорадикальных процессов на разных уровнях организации — клетка, ткань, орган, организм — приобретает новое значение для понимания процессов, лежащих в основе нормальной жизнедеятельности и патологии и дает возможность контролировать эти процессы.

В настоящее время основным подходом рутинной оценки выраженности оксидативного стресса является определение биомаркеров методом ELISA, а «золотым

стандартом» научных исследований является чрезвычайно дорогостоящий и требующий высокой квалификации оператора метод масс-спектрометрии и хромато-масс-спектрометрии. Не умаляя значимости маркерного подхода, следует отметить его очевидные недостатки: а) неизвестен точный механизм образования ряда маркеров, неясно, какие события и когда привели к их образованию, в том числе не всегда известно влияние других видов метаболического стресса, б) многие маркеры нестабильны и превращаются в метаболиты в течение отбора пробы и хранения, в) неизвестен «выход» продукта реакции и, следовательно, ставится под вопрос связь с глубиной оксидативного стресса, г) антитела к маркерам в ряде случаев неспецифичны или обладают разным аффинитетом, д) во многих случаях не ясна связь с клинической ситуацией (клиническая релевантность). Уровню доказательности А удовлетворяют менее десятка маркеров, в числе которых малоновый диальдегид, 8-оксо-2'-дезоксигуанозин (маркер повреждения ДНК), 8-изопростаны (маркеры окисления липидов), карбонилы белков. За рубежом и в России фирмы выпускают наборы реагентов для определения двух-трех десятков маркеров оксидативного стресса, а также антиоксидантной емкости или активности антиоксидантных ферментов.

Более целесообразным является подход, основанный на прямой оценке активности основных прооксидантов, а также состоянии основных мишеней воздействия свободных радикалов — белков и липидов. Фактически, всю обширную совокупность реакций с участием свободных радикалов можно назвать свободнорадикальным гомеостазом и поставить целью описание свободнорадикального профиля пациента. В качестве аналитических должны быть использованы методы с перспективой внедрения в клиническую лабораторную практику. Одним из таких методов является хемилюминесцентная фотометрия, обладающая рядом важных преимуществ: аналитической чувствительностью, аналитической информативностью, селективностью за счет выбора активаторов, простотой аппаратурной реализации и экспрессностью. Этот метод в непрямом варианте позволяет оценить антиоксидантную емкость пробы.

В плане клинической лабораторной диагностики, за рубежом имеются отдельные немногочисленные компании, предоставляющие услуги по количественному определению ограниченного набора показателей (супероксиддисмутаза, глутатион и связанные с ним ферменты) с указанием референтных интервалов. В России нет ни утвержденных методов, ни кандидатов на эти методы, тем более не разработано рекомендаций врачу по интерпретации результатов. Это связано с отсутствием систематических исследований, нацеленных на разработку подходов и методов оценки состояния свободнорадикального гомеостаза для целей клинической лабораторной диагностики.

Степень научной разработанности темы. Изучение свободнорадикальных реакций в живых системах началось более пятидесяти лет назад. Достижения свободнорадикальной биологии и медицины можно суммировать следующим образом: 1) изучены ферментные и неферментные механизмы продукции свободных радикалов в клетках: НАДФН-оксидазы, ксантиноксидаза, митохондриальные и микросомальные дыхательные цепи, циклооксигеназы, липоксигеназы, пероксидазы и другие ферменты., перекисное окисление липидов, катализируемое металлами переменной валентности, редокс-реакции гемоглобина; 2) есть данные о степени выраженности и роли оксидативного стресса при многих патологиях; 3) найдено около двух сотен маркеров оксидативного стресса, несколько десятков из которых имеют ту или иную клиническую релевантность и могут быть использованы для оценки глубины протекания оксидативного стресса, 4) разработан ряд хемилюминесцентных методик для изучения свободнорадикальных реакций и определения антиоксидантов, 5) имеются промышленно выпускаемые наборы реагентов и даже отдельные клинические диагностические лаборатории, проводящие диагностику оксидативного стресса по немногим позициям — общие антиоксиданты, супероксиддисмутаза, каталаза, глутатион, общие АФК по способности окислять железо(П).

Тем не менее, в области фундаментальной и практической медицины остается много нерешенных задач, в частности в области клинической лабораторной диагностики свободнорадикального гомеостаза: 1) не выработана концепция оценки состояния свободнорадикального гомеостаза у здоровых и больных, на основании которой можно было бы сформулировать рекомендации для врача-лаборанта и врача-клинициста; 2) не предложено методик оценки уровня оксидативного стресса в разных звеньях гомеостаза, на основании которых можно было бы предложить диагностические и прогностические параметры; 3) имеющееся на сегодняшний день разнообразие методик используется разрозненно отдельными научными группами, в итоге получаемые результаты несопоставимы между собой и не имеют ценности для практики клинической лабораторной диагностики.

Все вышеизложенное обусловило формулировку цели и постановку задач.

Цель исследования: Разработка комплекса методов и методологии клинической лабораторной оценки состояния свободнорадикального гомеостаза крови на основе выявленных механизмов протекания свободнорадикальных реакций в организме человека.

Задачи исследования:

1. Исследовать механизм ответа нейтрофилов крови на двухстадийную стимуляцию, разработать метод анализа радикал-продуцирующей активности нейтрофилов, оценить его клиническую релевантность.

2. Предложить способ оценки прооксидантной активности гемоглобина и его производных.

3. Разработать методики определения прооксидантной активности липидных гидропероксидов.

4. Изучить механизмы окислительного повреждения сывороточного альбумина человека, предложить способ количественной оценки окислительного повреждения, оценить клиническую релевантность этого параметра.

5. Разработать подход к оценке антиоксидантного профиля биологических жидкостей, выявить механизмы формирования аналитических сигналов, оценить клиническую релевантность предложенного подхода.

6. Выработать методологические принципы применения разработанного комплекса методов и интерпретации показателей.

Научная новизна

Разработан новый способ оценки радикал-продуцирующей активности нейтрофильных гранулоцитов крови, заключающийся в последовательной стимуляции их двумя стимулами с различным механизмом действия и регистрации отклика этих клеток во времени при помощи метода активированной хемилюминесценции с последующей деконволюцией кинетической кривой. Двухстадийная стимуляция форбол-12-миристат-13-ацетатом и N формилметионил-лейцил-фенилаланином дала возможность получить единообразную форму кривых за счет нивелирования влияния возможной предактивации фагоцитов в организме.

На основании этого метода удалось предложить новые параметры: удельную радикал-продуцирующую активность фагоцита при двухстадийной стимуляции, коэффициент затухания продукции активных форм кислорода, коэффициент активации при двухстадийной стимуляции.

Впервые при помощи разработанного метода двухстадийной стимуляции нейтрофилов показано наличие в крови как минимум двух популяций нейтрофилов крови, характеризующихся различной кинетикой продукции свободных радикалов в ответ на рецепторный стимул и различным соотношением доли внеклеточной и внутриклеточной продукции свободных радикалов, а именно: популяция «быстрых» нейтрофилов, характеризующаяся продукцией свободных радикалов в течение первых минут в основном

во внеклеточную среду и популяция «медленных» нейтрофилов, характеризующаяся отсроченной продукцией свободных радикалов преимущественно внутриклеточно.

Впервые для оценки радикал-продуцирующей активности нейтрофилов крови для целей клинической лабораторной диагностики предложены параметры, основанные на соотношении активности «быстрой» и «медленной» популяций, определенной по кинетической кривой отклика нейтрофилов на двухстадийную стимуляцию.

Впервые показано, что окислительное повреждение альбумина физическими факторами (ультрафиолетовое излучение, ультразвук), химическими факторами (гипохлорит, пероксильные радикалы, пероксид водорода, дареда-бутилгидропероксид, гидроксильные радикалы), биологическими (активированные нейтрофилы), приводит к дозозависимому снижению триптофановой флуоресценции, может быть использовано в качестве универсального лабораторного параметра для оценки глубины нарушений свободнорадикального гомеостаза в белковом звене. Показана корреляция предложенного параметра — относительного снижения триптофановой флуоресценции — с нарушением лиганд-связывающих свойств альбумина и изменением дзета-потенциала.

Впервые для целей лабораторного анализа предложен способ оценки антиоксидантного профиля биологических жидкостей, основанный на методе активированной хемилюминесценции и позволяющий оценивать активность сильных антиоксидантов и белков, а также прооксидантную активность альбумина. Оценена клиническая релевантность предложенных параметров для некоторых патологий: АНЦА-ассоциированные васкулиты, системная красная волчанка, привычное невынашивание беременности, практически здоровые беременные женщины.

Впервые для целей клинического лабораторного анализа предложен комплекс методик, основанный преимущественно на кинетической активированной хемилюминесценции с использованием единого оборудования, позволяющий оценить состояние свободнорадикального гомеостаза организма человека по анализу крови (системный свободнорадикальный гомеостаз), других жидкостей, таких как фолликулярная жидкость (локальный свободнорадикальный гомеостаз).

Положения, выносимые на защиту: 1. Способ оценки радикал-продуцирующей функции фагоцитов крови, заключающийся в последовательной стимуляции их двумя стимулами с различным механизмом действия и регистрации отклика этих клеток во времени при помощи метода активированной хемилюминесценции с последующей деконволюцией кинетической кривой, дает возможность получить единообразную форму кривых отклика за счет нивелирования

влияния возможной предактивации фагоцитов в организме; клиническую релевантность имеют следующие параметры, характеризующие радикал-продуцирующую функцию фагоцитов крови: удельная радикал-продуцирующая активность «быстрого» фагоцита, коэффициент двойной стимуляции, коэффициент затухания, соотношение активностей «быстрой» и «медленной» популяции фагоцитов, рассчитанное в результате деконволюции кинетической кривой.

2. В крови человека существует как минимум две популяции фагоцитов, отличающиеся кинетикой продукции свободных радикалов в ответ на двойную последовательную стимуляцию форбол-12-миристат-13-ацетатом и #-формилметионил-лейцил-фенилаланином: популяция «быстрых» фагоцитов характеризуется преимущественно внеклеточным характером продукции свободных радикалов, популяция «медленных» фагоцитов характеризуется как внеклеточной, так и внутриклеточной продукцией свободных радикалов.

3. В результате оксидативного стресса, вызванного различными факторами, происходит модификация альбумина, сопровождающаяся изменением его конформации и, как следствие, дозозависимым ослаблением триптофановой флуоресценции, что количественно характеризует глубину протекания оксидативного стресса в белковом звене в любых биологических жидкостях, содержащих альбумин, и может быть использовано для целей клинической лабораторной диагностики.

4. Способ оценки антиоксидантного профиля биологических жидкостей, основанный на методе активированной кинетической хемилюминесценции, позволяет одновременно определять активность сильных антиоксидантов и антиоксидантов средней силы, в основном, белков, а также прооксидантную активность, источником которой в плазме крови является окисленный альбумин; следующие показатели антиоксидантного профиля — площадь «провала», тангенс угла наклона восходящей части кривой и подъем стационарного уровня — могут быть использованы в целях клинической лабораторной диагностики.

5. Хемилюминесцентная система, состоящая из гемоглобина, окисленной линолевой кислоты и кумарина С-334 может быть использована для аналитического определения прооксидантной активности липидных гидропероксидов, а также гемоглобина или продуктов его превращения в целях клинической лабораторной диагностики.

Теоретическая и практическая значимость. Результаты, представленные в диссертационной работе, позволят расширить знания о роли свободнорадикальных процессов как важного патогенетического фактора.

Для фагоцитов крови показано существование двух популяций, отличающихся радикал-продуцирующей функцией. Разработан подход к оценке радикал-продуцирующей функции нейтрофилов, позволяющий получить новые релевантные параметры для целей клинической лабораторной диагностики.

Для сывороточного альбумина человека найден параметр, универсальным образом реагирующий на его окислительную модификацию. Разработан подход оценки глубины протекания системного или локального оксидативного стресса, основанный на определении степени окислительной модификации альбумина.

Для оценки соответствующего звена системного и локального гомеостаза разработан подход анализа антиоксидантного профиля в биологических жидкостях (плазме крови, фолликулярной жидкости).

Разработаны методики определения липидных гидропероксидов в жидкостях и клеточных мембранах.

Разработана методика определения прооксидантной активности гемоглобина и его производных в биологических жидкостях.

В совокупности разработанные методы могут быть объединены в рамках единого подхода оценки состояния системного и локального свободнорадикального гомеостаза в норме и патологии и могут быть использованы в лабораторной клинической диагностике.

Внедрение результатов исследования. Результаты работы используются в процессе преподавания на кафедре медицинской биофизики факультета фундаментальной медицины Московского государственного университета имени М.В. Ломоносова. Отдельные результаты диссертационного исследования внедрены в практику научной работы Медицинского научно-образовательного центра Московского государственного университета имени М.В. Ломоносова.

Личный вклад соискателя. Идея диссертационной работы и ее реализация принадлежат автору, а именно: углублённый анализ отечественной и зарубежной научной литературы, планирование научной работы, разработка методов и подходов, доказательство взаимосвязей, анализ и интерпретация клинических, лабораторных и инструментальных данных, их систематизация, статистическая обработка и описание полученных результатов, написание и оформление основных публикаций по выполненной работе.

Модуль для деконволюции кинетической кривой отклика нейтрофилов разработан к.ф.-м.н. А.Ю. Рябовым. Данные цитофлуориметрических измерений получены совместно с И.В. Образцовым. Клинический материал был получен при участии д.м.н. А.С. Аметова, д.м.н. М.А. Годкова, д.м.н. Р.И. Шалиной, к.м.н. Г.А. Дудиной, к.м.н. Т.Н. Красновой, к.м.н. В.В.

Кулабухова, к.м.н. Л.Н. Щербаковой, аспирантов М.Ш. Покаленьевой, М.А. Прудниковой, А.К. Рабадановой, Е.В. Смирновой, А.Е. Шеримовой.

Публикации и апробация исследования. По материалам диссертации опубликовано 26 рецензируемых статей в журналах из перечня ВАК, 26 тезисов докладов на международных и российских конференциях. Результаты работы были представлены в виде устных сообщений на конференциях: Шестая национальная научно-практическая конференция с международным участием «Активные формы кислорода, оксид азота, антиоксиданты и здоровье человека», Смоленск 14-18 сентября 2009, Россия, Симпозиум «Проблемы медицинской биофизики», Москва, 2012, VIII симпозиум «Биологические основы терапии онкологических и гематологических заболеваний», Москва, 2013, Второй съезд аналитиков России, Москва, 23-27 сентября 2013, XX Всероссийской научно-практическая конференция «Достижения и перспективы развития лабораторной службы России» Москва, КРОКУС-Экспо, 24-26 марта 2015, Материалы XXI Всероссийской научно-практической конференции с международным участием «Качество лабораторных исследований условие безопасности пациентов» Москва, Крокус-Экспо, 22-24 марта 2016, The 16th International Nutrition & Diagnostics Conference, Prague, Czech Republic, October 3-6, 2016, II-ая Международная конференция «Свободные радикалы в химии и жизни», Минск, Белоруссия, 19-20 октября 2017, III Национальный конгресс по регенеративной медицине, Москва, 1518 ноября 2017. Всероссийская конференция с международным участием: «Перинатальная медицина — от истоков к современности», Екатеринбург 13-14 октября 2017, VII Международный форум кардиологов и терапевтов, Москва 21 - 23 марта 2018 г, IV Конгресс гематологов России, Москва 12 - 14 апреля 2018, «Кислород и свободные радикалы», Гродно, 15- 16 мая 2018 г. XI Международная научно-практическая конференция «Современная лабораторная медицина: эффективность, доступность, качество». Москва 24 -25 мая 2018 г.

Структура и объем диссертации. Диссертация состоит из введения, обзора литературы, описания материалов и методов, изложения результатов и их обсуждения, заключения, выводов, практических рекомендаций и списка цитируемой литературы, включающего 226 источников. Работа изложена на 221 страницах машинописного текста, содержит 115 рисунка и 42 таблицы.

ГЛАВА 1. ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ 1.1. Фагоцитарное звено свободнорадикального гомеостаза крови

Фагоциты крови — нейтрофильные гранулоциты и моноциты — представляют собой важное звено свободнорадикального гомеостаза. С одной стороны, в активированном виде они являются самыми мощными продуцентами активных форм кислорода. С другой — это компоненты иммунной системы, обеспечивающие быстрое и неспецифическое реагирование на многие процессы: специфическое воспаление, аутоиммунное воспаление, паранеопластическое воспаление, интоксикации.

При действии стимулов различной природы на фагоциты запускается каскад сборки НАДФН-оксидазы, катализирующий одноэлектронное восстановление кислорода и образование супероксидного анион-радикала ОО^-, который сам по себе не является активным окислителем (равновесный потенциал полуреакции ОО^/02 составляет -155 мВ [209]), но приводит к образованию пероксида водорода и мощнейшего окислителя гипохлорита, который далее вступает в реакции с образованием синглетного кислорода, гидроксильного радикала, пероксинитрита, окисляет сульфгидрильные и тиоэфирные группы белков, хлорирует аминогруппы, инициирует перекисное окисление липидов [210].

Нейтрофилы составляют наиболее многочисленную популяцию лейкоцитов. В норме они, в основном, циркулируют в кровяном русле, при наличии воспаления мигрируют в поврежденную ткань. Время их созревания составляет 7-10 дней, срок циркуляции в периферической крови 6-8 часов. Нейтрофил выполняет как минимум две функции в системе иммунной защиты — это профессиональный фагоцит и клетка, секретирующая цитокины, которые принимают участие в регуляции иммунных процессов (рис. 1.1).

Морфологически нейтрофил представляет собой крупную клетку размером 9-15 мкм с сегментированным ядром и малым количеством небольших митохондрий. Его цитоплазма содержит азурофильные и специфические гранулы, в которых накапливаются факторы секреции — более двух десятков протеолитических ферментов, бактерицидные белки, миелопероксидаза. После активации эти гранулы перемещаются к мембране; в результате экзоцитоза содержимое гранул выбрасывается наружу. На мембране нейтрофила расположены рецепторы, регулирующие адгезию, миграцию, хемотаксис, дегрануляцию, поглощение, дыхательный взрыв. Это рецепторы к иммуноглобулинам О, А, Е, бактериальным пептидам и эндотоксинам (формилсодержащим белкам, липополисахаридам), компонентам комплемента, цитокинам, молекулам адгезии (интегринам, селектинам) и прочим (натрийуретическому белку, аденозину А2) [1].

Рисунок 1.1 Продукция нейтрофилами иммунорегуляторных цитокинов и клетки-мишени для них [1], с. 27. ИЛ — интерлейкин, ФНО — фактор некроза опухоли, — Г(М)-КСФ — гранулоцитарный (моноцитарный) колониестимулирующий фактор роста, С5а — компонент комплемента, ТФР — трансформирующий фактор роста, —

макрофагальный белок воспаления.

Фагоцитозу обычно сопутствует дыхательный взрыв. Активаторами его являются полипептиды бактериального происхождения и их синтетический аналог Ы-формилметионил-лейцил-фенилаланин (фМЛФ). Рецептор для C5a компонента комплемента также опосредует продукцию супероксид-анион радикала. Интересный эффект оказывает С-реактивный белок на продукцию активных форм кислорода (АФК) — стимулирующий при низкой продукции и ингибирующий при высокой.

В результате активации на мембране происходит сборка фермента НАДФН-оксидазы, который за счет окисления субстрата НАДФН катализирует перенос одного электрона на кислород с образованием супероксидного анион-радикала, из которого при помощи СОД образуется пероксид водорода. В присутствии миелопероксидазы, из хлорида и пероксида водорода образуется гипохлорит ClO-. В присутствии Fe(II) из пероксида водорода образуется активный гидроксильный радикал; супероксидный анион-радикал реагирует с NO с образованием пероксинитрита. Синглетный кислород образуется по двум реакциям [2]. Кроме короткоживущих АФК, также образуются стабильные окислители, например, Ы-хлорамины. Окислительные реакции всех активных форм и окислителей играют важную роль как в регуляторной, так и в защитной функции нейтрофилов, и все это множество свободнорадикальных частиц участвует в реакциях, сопровождающихся хемилюминесценцией.

О2 - + Н+ ^ НОС НОС + е- ^ НОО-

2O2'- + 2Н+ ^ Н2О2 + О2 (реакция, катализируемая супероксиддисмутазой)

НОО- + Н+ ^ Н2О2

Н2О2 + е- ^ НО' + НО- (реакция Фентона)

Н2О2 + 2Cl- ^ 2C1O- + 2Н+ (реакция, катализируемая миелопероксидазой) CIO- + Fe2+ + Н+ ^ Fe2+ + Cl- + НО'

C1O- + Н2О2 ^ Cl- + JO2 + Н2О

Дыхательный взрыв является грозным и универсальным фактором микробицидности фагоцитов. Деструктивные эффекты кислородных метаболитов можно разделить на прямые и опосредованные. К прямым деструктивным эффектам относится перекисное окисление липидов, окислительная модификация белков, инактивация ферментов за счёт окисления SH-групп и окисление ДНК. Опосредованное действие АФК проявляется через повышение чувствительности к гидролазам, подавление ингибиторов нейтральных протеиназ, образование липидных хемоаттрактантов и вторичных биотоксинов, а также активацию коллагенолитических ферментов металлопротеиназ.

Список литературы диссертационного исследования доктор наук Проскурнина Елена Васильевна, 2018 год

СПИСОК ЛИТЕРАТУРЫ

[1] А.А. Тотолян, И.С. Фрейдлин, Клетки иммунной системы, Центр "Интеграция", С.-

Петербург, 2000.

[2] R.C. Allen, Neutrophil Leukocyte: Combustive Microbicidal Action and Chemiluminescence, J

Immunol Res 2015 (2015) 794072.

[3] A. Panday, M.K. Sahoo, D. Osorio, S. Batra, NADPH oxidases: an overview from structure to

innate immunity-associated pathologies, Cellular & Molecular Immunology 12 ( 2015) 523.

[4] P. Kleniewska, A. Piechota, B. Skibska, A. Goraca, The NADPH oxidase family and its

inhibitors, Arch Immunol Ther Exp (Warsz) 60 (2012) 277-294.

[5] Ю.А. Владимиров, Е.В. Проскурнина, Свободные радикалы и клеточная

хемилюминесценция, Успехи биологической химии 49 (2009) 341-388.

[6] V. Vilim, J. Wilhelm, What do we measure by a luminol-dependent chemiluminescence of

phagocytes?, Free radical biology & medicine 6 (1989) 623-629.

[7] J.G. Bender, D.E. Van Epps, Analysis of the bimodal chemiluminescence pattern stimulated in

human neutrophils by chemotactic factors, Infection and immunity 41 (1983) 1062-1070.

[8] G. Briheim, O. Stendahl, C. Dahlgren, Intra- and extracellular events in luminol-dependent

chemiluminescence of polymorphonuclear leukocytes, Infection and immunity 45 (1984) 15.

[9] V. Jancinova, K. Drabikova, R. Nosal, L. Rackova, M. Majekova, D. Holomanova, The

combined luminol/isoluminol chemiluminescence method for differentiating between extracellular and intracellular oxidant production by neutrophils, Redox report : communications in free radical research 11 (2006) 110-116.

[10] Y. Yamamoto, B.N. Ames, Detection of lipid hydroperoxides and hydrogen peroxide at

picomole levels by an HPLC and isoluminol chemiluminescence assay, Free radical biology & medicine 3 (1987) 359-361.

[11] H. Lundqvist, C. Dahlgren, Isoluminol-enhanced chemiluminescence: a sensitive method to

study the release of superoxide anion from human neutrophils, Free radical biology & medicine 20 (1996) 785-792.

[12] Y. Nishinaka, Y. Aramaki, H. Yoshida, H. Masuya, T. Sugawara, Y. Ichimori, A new sensitive

chemiluminescence probe, L-012, for measuring the production of superoxide anion by cells, BIOCHEMICAL AND BIOPHYSICAL RESEARCH COMMUNICATIONS 193 (1993) 554-559.

[13] A. Daiber, M. August, S. Baldus, M. Wendt, M. Oelze, K. Sydow, A.L. Kleschyov, T. Munzel,

Measurement of NAD(P)H oxidase-derived superoxide with the luminol analogue L-012, Free radical biology & medicine 36 (2004) 101-111.

[14] H.Y. Sohn, T. Gloe, M. Keller, K. Schoenafinger, U. Pohl, Sensitive superoxide detection in

vascular cells by the new chemiluminescence dye L-012, Journal of vascular research 36 (1999) 456-464.

[15] A. Daiber, M. Oelze, M. August, M. Wendt, K. Sydow, H. Wieboldt, A.L. Kleschyov, T.

Munzel, Detection of superoxide and peroxynitrite in model systems and mitochondria by the luminol analogue L-012, Free radical research 38 (2004) 259-269.

[16] K. Van Dyke, E. Ghareeb, M. Van Dyke, D.H. Van Thiel, Ultrasensitive peroxynitrite-based

luminescence with L-012 as a screening system for antioxidative/antinitrating substances, e.g. Tylenol (acetaminophen), 4-OH tempol, quercetin and carboxy-PTIO, Luminescence : the journal of biological and chemical luminescence 22 (2007) 267-274.

[17] A. Kielland, T. Blom, K.S. Nandakumar, R. Holmdahl, R. Blomhoff, H. Carlsen, In vivo

imaging of reactive oxygen and nitrogen species in inflammation using the luminescent probe L-012, Free radical biology & medicine 47 (2009) 760-766.

[18] J. Zielonka, J.D. Lambeth, B. Kalyanaraman, On the use of L-012, a luminol-based

chemiluminescent probe, for detecting superoxide and identifying inhibitors of NADPH oxidase: a reevaluation, Free radical biology & medicine 65 (2013) 1310-1314.

[19] I. Imada, E.F. Sato, M. Miyamoto, Y. Ichimori, Y. Minamiyama, R. Konaka, M. Inoue,

Analysis of reactive oxygen species generated by neutrophils using a chemiluminescence probe L-012, Analytical biochemistry 271 (1999) 53-58.

[20] K. Uehara, N. Maruyama, C.K. Huang, M. Nakano, The first application of a

chemiluminescence probe, 2-methyl-6-[p-methoxyphenyl]-3,7-dihydroimidazo[1,2-a]pyrazin-3-one (MCLA), for detecting O2- production, in vitro, from Kupffer cells stimulated by phorbol myristate acetate, FEBS letters 335 (1993) 167-170.

[21] L. Pronai, H. Nakazawa, K. Ichimori, Y. Saigusa, T. Ohkubo, K. Hiramatsu, S. Arimori, J.

Feher, Time course of superoxide generation by leukocytes--the MCLA chemiluminescence system, Inflammation 16 (1992) 437-450.

[22] Y. Kambayashi, K. Ogino, Reestimation of Cypridina luciferin analogs (MCLA) as a

chemiluminescence probe to detect active oxygen species--cautionary note for use of MCLA, The Journal of toxicological sciences 28 (2003) 139-148.

[23] T. Sakurai, S. Terakawa, Superoxide production in the islet of Langerhans detected by the

MCLA chemiluminescence method, Methods in molecular biology 196 (2002) 203-209.

[24] J. Wang, D. Xing, Detection of vitamin C-induced singlet oxygen formation in oxidized LDL

using MCLA as a chemiluminescence probe, Sheng wu hua xue yu sheng wu wu li xue bao Acta biochimica et biophysica Sinica 34 (2002) 11-15.

[25] F. Arisawa, H. Tatsuzawa, Y. Kambayashi, H. Kuwano, K. Fujimori, M. Nakano, MCLA-

dependent chemiluminescence suggests that singlet oxygen plays a pivotal role in myeloperoxidase-catalysed bactericidal action in neutrophil phagosomes, Luminescence : the journal of biological and chemical luminescence 18 (2003) 229-238.

[26] R. Muller-Peddinghaus, In vitro determination of phagocyte activity by luminol- and lucigenin-

amplified chemiluminescence, International journal of immunopharmacology 6 (1984) 455466.

[27] P. Hyrsl, A. Lojek, M. Ciz, L. Kubala, Chemiluminescence of lucigenin is dependent on

experimental conditions, Luminescence : the journal of biological and chemical luminescence 19 (2004) 61-63.

[28] C. Dahlgren, H. Aniansson, K.E. Magnusson, Pattern of formylmethionyl-leucyl-

phenylalanine-induced luminol- and lucigenin-dependent chemiluminescence in human neutrophils, Infection and immunity 47 (1985) 326-328.

[29] S.W. Edwards, Luminol- and lucigenin-dependent chemiluminescence of neutrophils: role of

degranulation, Journal of clinical & laboratory immunology 22 (1987) 35-39.

[30] U.S. Ramelow, The mechanism of enzymically induced chemiluminescence reactions of

lucigenin, Journal of photochemistry and photobiology. B, Biology 2 (1988) 91-108.

[31] D.A. Barber, N.H. Do, R.L. Tackett, A.C. Capomacchia, Nonsuperoxide lucigenin-enhanced

chemiluminescence from phospholipids and human saphenous veins, Free radical biology & medicine 18 (1995) 565-569.

[32] A. Trulson, S. Nilsson, P. Venge, Lucigenin-enhanced chemiluminescence in blood is increased

in cancer, American journal of clinical pathology 91 (1989) 441-445.

[33] E.A. Shkapova, L.M. Kurtasova, A.A. Savchenko, Lucigenin- and luminol-dependent

chemiluminescence of blood neutrophils in patients with renal cancer, Bulletin of experimental biology and medicine 149 (2010) 239-241.

[34] Ю.А. Владимиров, (Ed.), Источники и мишени свободных радикалов в крови человека,

МАКС-ПРЕСС, Москва, 2017.

[35] S.W. Edwards, (Ed.), Biochemistry and physiology of the neutrophil, Cambridge University

Press, Cambridge, UK, 1994.

[36] F.S. Tang, D. Van Ly, K. Spann, P.C. Reading, J.K. Burgess, D. Hartl, K.J. Baines, B.G. Oliver,

Differential neutrophil activation in viral infections: Enhanced TLR-7/8-mediated CXCL8 release in asthma, Respirology 21 (2016) 172-179.

[37] J.N. Hilda, S.D. Das, TLR stimulation of human neutrophils lead to increased release of MCP-

1, MIP-1alpha, IL-1beta, IL-8 and TNF during tuberculosis, Human immunology 77 (2016) 63-67.

[38] I. Sabroe, L.R. Prince, E C. Jones, M.J. Horsburgh, S.J. Foster, S.N. Vogel, S.K. Dower, M.K.

Whyte, Selective roles for Toll-like receptor (TLR)2 and TLR4 in the regulation of neutrophil activation and life span, Journal of immunology 170 (2003) 5268-5275.

[39] CP. Power, J.H. Wang, B. Manning, MR. Kell, N.J. Aherne, Q.D. Wu, H.P. Redmond,

Bacterial lipoprotein delays apoptosis in human neutrophils through inhibition of caspase-3 activity: regulatory roles for CD14 and TLR-2, Journal of immunology 173 (2004) 52295237.

[40] S. Francois, J. El Benna, P.M. Dang, E. Pedruzzi, M.A. Gougerot-Pocidalo, C. Elbim,

Inhibition of neutrophil apoptosis by TLR agonists in whole blood: involvement of the phosphoinositide 3-kinase/Akt and NF-kappaB signaling pathways, leading to increased levels of Mcl-1, A1, and phosphorylated Bad, Journal of immunology 174 (2005) 36333642.

[41] A.B. Al-Khafaji, S. Tohme, H.O. Yazdani, D. Miller, H. Huang, A. Tsung, Superoxide induces

Neutrophil Extracellular Trap Formation in a TLR-4 and NOX-dependent mechanism, Molecular medicine 22 (2016).

[42] M.A. Cassatella, (Ed.), The Neutrophil, Karger, Basel, 2003.

[43] N. Thieblemont, H.L. Wright, S.W. Edwards, V. Witko-Sarsat, Human neutrophils in auto-

immunity, Seminars in immunology 28 (2016) 159-173.

[44] C. Tecchio, M.A. Cassatella, Neutrophil-derived chemokines on the road to immunity,

Seminars in immunology 28 (2016) 119-128.

[45] T. Nemeth, A. Mocsai, C.A. Lowell, Neutrophils in animal models of autoimmune disease,

Seminars in immunology 28 (2016) 174-186.

[46] K. Moses, S. Brandau, Human neutrophils: Their role in cancer and relation to myeloid-derived

suppressor cells, Seminars in immunology 28 (2016) 187-196.

[47] G. Hajishengallis, N.M. Moutsopoulos, E. Hajishengallis, T. Chavakis, Immune and regulatory

functions of neutrophils in inflammatory bone loss, Seminars in immunology 28 (2016) 146158.

[48] C. Hagerling, Z. Werb, Neutrophils: Critical components in experimental animal models of

cancer, Seminars in immunology 28 (2016) 197-204.

[49] B. Kulaksizoglu, S. Kulaksizoglu, Relationship between neutrophil/lymphocyte ratio with

oxidative stress and psychopathology in patients with schizophrenia, Neuropsychiatric disease and treatment 12 (2016) 1999-2005.

[50] N.V. Vorobjeva, B.V. Pinegin, Neutrophil extracellular traps: mechanisms of formation and

role in health and disease, Biochemistry. Biokhimiia 79 (2014) 1286-1296.

[51] T.A. Fuchs, U. Abed, C. Goosmann, R. Hurwitz, I. Schulze, V. Wahn, Y. Weinrauch, V.

Brinkmann, A. Zychlinsky, Novel cell death program leads to neutrophil extracellular traps, The Journal of cell biology 176 (2007) 231-241.

[52] M. Arazna, M.P. Pruchniak, U. Demkow, Reactive Oxygen Species, Granulocytes, and

NETosis, Advances in experimental medicine and biology 836 (2015) 1-7.

[53] D. Awasthi, S. Nagarkoti, A. Kumar, M. Dubey, A.K. Singh, P. Pathak, T. Chandra, M.K.

Barthwal, M. Dikshit, Oxidized LDL induced extracellular trap formation in human neutrophils via TLR-PKC-IRAK-MAPK and NADPH-oxidase activation, Free radical biology & medicine 93 (2016) 190-203.

[54] C. Carmona-Rivera, M.J. Kaplan, Induction and Quantification of NETosis, Current protocols

in immunology 115 (2016) 14 41 11-14 41 14.

[55] N.M. Kazzaz, G. Sule, J.S. Knight, Intercellular Interactions as Regulators of NETosis,

Frontiers in immunology 7 (2016) 453.

[56] S. Jaillon, MR. Galdiero, D. Del Prete, M.A. Cassatella, C. Garlanda, A. Mantovani,

Neutrophils in innate and adaptive immunity, Seminars in immunopathology 35 (2013) 377394.

[57] P. Scapini, O. Marini, C. Tecchio, M.A. Cassatella, Human neutrophils in the saga of cellular

heterogeneity: insights and open questions, Immunological reviews 273 (2016) 48-60.

[58] C. Tecchio, A. Micheletti, M.A. Cassatella, Neutrophil-derived cytokines: facts beyond

expression, Frontiers in immunology 5 (2014) 508.

[59] T.L. Mollan, A.I. Alayash, Redox reactions of hemoglobin: mechanisms of toxicity and control,

Antioxidants & redox signaling 18 (2013) 2251-2253.

[60] C. Bonaventura, R. Henkens, A.I. Alayash, S. Banerjee, A.L. Crumbliss, Molecular controls of

the oxygenation and redox reactions of hemoglobin, Antioxidants & redox signaling 18 (2013) 2298-2313.

[61] J.M. Rifkind, E. Nagababu, S. Ramasamy, L.B. Ravi, Hemoglobin redox reactions and

oxidative stress, Redox report : communications in free radical research 8 (2003) 234-237.

[62] J.M. Rifkind, S. Ramasamy, P.T. Manoharan, E. Nagababu, J.G. Mohanty, Redox reactions of

hemoglobin, Antioxidants & redox signaling 6 (2004) 657-666.

[63] C. Giulivi, E. Cadenas, Heme protein radicals: formation, fate, and biological consequences,

Free radical biology & medicine 24 (1998) 269-279.

[64] B.J. Reeder, D.A. Svistunenko, C.E. Cooper, M.T. Wilson, The radical and redox chemistry of

myoglobin and hemoglobin: from in vitro studies to human pathology, Antioxidants & redox signaling 6 (2004) 954-966.

[65] A.I. Alayash, R.P. Patel, R.E. Cashon, Redox reactions of hemoglobin and myoglobin:

biological and toxicological implications, Antioxidants & redox signaling 3 (2001) 313-327.

[66] G.M. Andreiuk, P.A. Kiselev, [Initiation of lipid peroxidation as a result of hemoglobin

transformation into hemichrome induced by free fatty acids], Biokhimiia 53 (1988) 10171024.

[67] J.M. Rifkind, E. Nagababu, Hemoglobin redox reactions and red blood cell aging, Antioxidants

& redox signaling 18 (2013) 2274-2283.

[68] S. Wang, X. Yu, Z. Lin, S. Zhang, L. Xue, Q. Xue, Y. Bao, Hemoglobins Likely Function as

Peroxidase in Blood Clam Tegillarca granosa Hemocytes, Journal of immunology research 2017 (2017)7125084.

[69] F. Lang, M. Abed, E. Lang, M. Foller, Oxidative stress and suicidal erythrocyte death,

Antioxidants & redox signaling 21 (2014) 138-153.

[70] E. Lang, F. Lang, Triggers, inhibitors, mechanisms, and significance of eryptosis: the suicidal

erythrocyte death, BioMed research international 2015 (2015) 513518.

[71] M. Olszewska, J. Wiatrow, J. Bober, E. Stachowska, E. Golembiewska, K. Jakubowska, M.

Stanczyk-Dunaj, M. Pietrzak-Nowacka, Oxidative stress modulates the organization of erythrocyte membrane cytoskeleton, Postepy higieny i medycyny doswiadczalnej 66 (2012) 534-542.

[72] J. Amer, O. Zelig, E. Fibach, Oxidative status of red blood cells, neutrophils, and platelets in

paroxysmal nocturnal hemoglobinuria, Experimental hematology 36 (2008) 369-377.

[73] D.G. Silva, E. Belini Junior, E.A. de Almeida, C.R. Bonini-Domingos, Oxidative stress in

sickle cell disease: an overview of erythrocyte redox metabolism and current antioxidant therapeutic strategies, Free radical biology & medicine 65 (2013) 1101-1109.

[74] J.L. Martin-Ventura, J. Madrigal-Matute, R. Martinez-Pinna, P. Ramos-Mozo, L.M. Blanco-

Colio, J.A. Moreno, C. Tarin, E. Burillo, C.E. Fernandez-Garcia, J. Egido, O. Meilhac, J.B. Michel, Erythrocytes, leukocytes and platelets as a source of oxidative stress in chronic

vascular diseases: detoxifying mechanisms and potential therapeutic options, Thrombosis and haemostasis 108 (2012) 435-442.

[75] S. Ghaffari, Oxidative stress in the regulation of normal and neoplastic hematopoiesis,

Antioxidants & redox signaling 10 (2008) 1923-1940.

[76] E. Niki, Lipid peroxidation: Physiological levels and dual biological effects, Free Radical

Biology and Medicine 47 (2009) 469-484.

[77] R. Lee, M. Margaritis, K.M. Channon, C. Antoniades, Evaluating Oxidative Stress in Human

Cardiovascular Disease: Methodological Aspects and Considerations, Current Medicinal Chemistry 19 (2012) 2504-2520.

[78] A. Catala, An overview of lipid peroxidation with emphasis in outer segments of photoreceptors

and the chemiluminescence assay, International Journal of Biochemistry & Cell Biology 38 (2006) 1482-1495.

[79] A. Reis, C.M. Spickett, Chemistry of phospholipid oxidation, Biochimica et biophysica acta

1818 (2012) 2374-2387.

[80] P. Rolewski, A. Siger, M. Nogala-Kalucka, K. Polewski, Chemiluminescent assay of lipid

hydroperoxides quantification in emulsions of fatty acids and oils, Food Research International 42 (2009) 165-170.

[81] V.A. Tyurin, Y.Y. Tyurina, V.B. Ritov, A. Lysytsya, A.A. Amoscato, P.M. Kochanek, R.

Hamilton, S.T. Dekosky, J.S. Greenberger, H. Bayir, V.E. Kagan, Oxidative lipidomics of apoptosis: quantitative assessment of phospholipid hydroperoxides in cells and tissues, Methods in molecular biology (Clifton, N.J.) 610 (2010) 353-374.

[82] M.F. Walter, R.F. Jacob, RE. Bjork, B. Jeffers, J. Buch, Y. Mizuno, R.P. Mason, P.

Investigators, Circulating lipid hydroperoxides predict cardiovascular events in patients with stable coronary artery disease - The PREVENT study, Journal of the American College of Cardiology 51 (2008) 1196-1202.

[83] M. Navab, S.Y. Hama, S.T. Reddy, C.J. Ng, B.J. Van Lenten, H. Laks, A.M. Fogelman,

Oxidized lipids as mediators of coronary heart disease, Current opinion in lipidology 13 (2002) 363-372.

[84] L.L. Demer, Vascular calcification and osteoporosis: inflammatory responses to oxidized

lipids, International journal of epidemiology 31 (2002) 737-741.

[85] W. Martinet, M.M. Kockx, Apoptosis in atherosclerosis: focus on oxidized lipids and

inflammation, Current opinion in lipidology 12 (2001) 535-541.

[86] J. Vaya, The association between biomarkers in the blood and carotid plaque composition-

focusing on oxidized lipids, oxysterols and plaque status, Biochemical pharmacology 86 (2013) 15-18.

[87] F. Parhami, Possible role of oxidized lipids in osteoporosis: could hyperlipidemia be a risk

factor?, Prostaglandins, leukotrienes, and essential fatty acids 68 (2003) 373-378.

[88] L. Corsinovi, F. Biasi, G. Poli, G. Leonarduzzi, G. Isaia, Dietary lipids and their oxidized

products in Alzheimer's disease, Molecular nutrition & food research 55 Suppl 2 (2011) S161-172.

[89] S. Sharma, G. Ruffenach, S. Umar, N. Motayagheni, S T. Reddy, M. Eghbali, Role of oxidized

lipids in pulmonary arterial hypertension, Pulmonary circulation 6 (2016) 261-273.

[90] J.T. Handa, M. Cano, L. Wang, S. Datta, T. Liu, Lipids, oxidized lipids, oxidation-specific

epitopes, and Age-related Macular Degeneration, Biochimica et biophysica acta 1862 (2017) 430-440.

[91] Y.I. Miller, J.Y. Shyy, Context-Dependent Role of Oxidized Lipids and Lipoproteins in

Inflammation, Trends in endocrinology and metabolism: TEM 28 (2017) 143-152.

[92] C. Crean, J. Shao, B.H. Yun, N.E. Geacintov, V. Shafirovich, The role of one-electron

reduction of lipid hydroperoxides in causing DNA damage, Chemistry 15 (2009) 1063410640.

[93] R. Itri, H.C. Junqueira, O. Merlins, M.S. Baptista, Membrane changes under oxidative stress:

the impact of oxidized lipids, Biophysical reviews 6 (2014) 47-61.

[94] S. Shiva, D. Moellering, A. Ramachandran, A.L. Levonen, A. Landar, A. Venkatraman, E.

Ceaser, E. Ulasova, J.H. Crawford, P.S. Brookes, R.P. Patel, V.M. Darley-Usmar, Redox signalling: from nitric oxide to oxidized lipids, Biochemical Society symposium (2004) 107120.

[95] E.K. Ceaser, D.R. Moellering, S. Shiva, A. Ramachandran, A. Landar, A. Venkartraman, J.

Crawford, R. Patel, D.A. Dickinson, E. Ulasova, S. Ji, V.M. Darley-Usmar, Mechanisms of signal transduction mediated by oxidized lipids: the role of the electrophile-responsive proteome, Biochemical Society transactions 32 (2004) 151-155.

[96] J.W. Zmijewski, A. Landar, N. Watanabe, D.A. Dickinson, N. Noguchi, V.M. Darley-Usmar,

Cell signalling by oxidized lipids and the role of reactive oxygen species in the endothelium, Biochemical Society transactions 33 (2005) 1385-1389.

[97] E. Kansanen, H.K. Jyrkkanen, A.L. Levonen, Activation of stress signaling pathways by

electrophilic oxidized and nitrated lipids, Free radical biology & medicine 52 (2012) 973982.

[98] C.M. Spickett, I. Wiswedel, W. Siems, K. Zarkovic, N. Zarkovic, Advances in methods for the

determination of biologically relevant lipid peroxidation products, Free radical research 44 (2010) 1172-1202.

[99] Y. Yamaguchi, S. Kagota, M. Kunitomo, J. Haginaka, High-performance liquid

chromatographic assay of hydroperoxide levels in oxidatively modified lipoproteins, J Chromatogr B Biomed Sci Appl 731 (1999) 223-229.

[100] A.E. Holley, T.F. Slater, Measurement of lipid hydroperoxides in normal human blood plasma

using HPLC-chemiluminescence linked to a diode array detector for measuring conjugated dienes, Free Radic Res Commun 15 (1991) 51-63.

[101] K. Belghmi, J.C. Nicolas, A. Crastes de Paulet, Chemiluminescent assay of lipid hydroperoxides, Journal of bioluminescence and chemiluminescence 2 (1988) 113-119.

[102] E. Driomina, I. Polnikov, V. Sharov, O. Azizova, Y. Vladimirov, The chemiluminescence

assay of lipid peroxidation products in human blood plasma lipoproteins, Free radical research 20 (1994) 279-288.

[103] T. Iwaoka, F. Tabata, Chemiluminescent assay of lipid peroxide in plasma using cytochrome

c heme peptide, FEBS letters 178 (1984) 47-50.

[104] Ю.О. Теселкин, И.В. Бабенкова, Определение содержания липогидропероксидов в

липопротеинах сыворотки крови с использованием системы микропероксидаза-люминол, Вестн. РГМУ (2011) 54-58.

[105] L. Turell, R. Radi, B. Alvarez, The thiol pool in human plasma: the central contribution of

albumin to redox processes, Free radical biology & medicine 65 (2013) 244-253.

[106] M.J. Torres, L. Turell, H. Botti, L. Antmann, S. Carballal, G. Ferrer-Sueta, R. Radi, B.

Alvarez, Modulation of the reactivity of the thiol of human serum albumin and its sulfenic derivative by fatty acids, Archives of biochemistry and biophysics 521 (2012) 102-110.

[107] G. Sudlow, D.J. Birkett, D.N. Wade, The characterization of two specific drug binding sites

on human serum albumin, Molecular pharmacology 11 (1975) 824-832.

[108] J. Ghuman, P.A. Zunszain, I. Petitpas, A.A. Bhattacharya, M. Otagiri, S. Curry, Structural

basis of the drug-binding specificity of human serum albumin, Journal of molecular biology 353 (2005) 38-52.

[109] K. Oettl, R. Birner-Gruenberger, W. Spindelboeck, H P. Stueger, L. Dorn, V. Stadlbauer, C.

Putz-Bankuti, P. Krisper, I. Graziadei, W. Vogel, C. Lackner, R.E. Stauber, Oxidative albumin damage in chronic liver failure: relation to albumin binding capacity, liver dysfunction and survival, Journal of hepatology 59 (2013) 978-983.

[110] Y. Iwao, M. Anraku, M. Hiraike, K. Kawai, K. Nakajou, T. Kai, A. Suenaga, M. Otagiri, The

structural and pharmacokinetic properties of oxidized human serum albumin, advanced oxidation protein products (AOPP), Drug metabolism and pharmacokinetics 21 (2006) 140146.

[111] B. Alvarez, S. Carballal, L. Turell, R. Radi, Formation and reactions of sulfenic acid in human

serum albumin, Methods in enzymology 473 (2010) 117-136.

[112] Z. Rasheed, R. Ahmad, N. Rasheed, R. Ali, Reactive oxygen species damaged human serum

albumin in patients with hepatocellular carcinoma, Journal of experimental & clinical cancer research : CR 26 (2007) 395-404.

[113] Z. Rasheed, R. Ahmad, N. Rasheed, R. Ali, Enhanced recognition of reactive oxygen species

damaged human serum albumin by circulating systemic lupus erythematosus autoantibodies, Autoimmunity 40 (2007) 512-520.

[114] A. Kawakami, K. Kubota, N. Yamada, U. Tagami, K. Takehana, I. Sonaka, E. Suzuki, K.

Hirayama, Identification and characterization of oxidized human serum albumin. A slight structural change impairs its ligand-binding and antioxidant functions, The FEBS journal 273 (2006) 3346-3357.

[115] G. Colombo, M. Clerici, D. Giustarini, R. Rossi, A. Milzani, I. Dalle-Donne, Redox albuminomics: oxidized albumin in human diseases, Antioxidants & redox signaling 17 (2012)1515-1527.

[116] Y. Ogasawara, T. Namai, T. Togawa, K. Ishii, Formation of albumin dimers induced by

exposure to peroxides in human plasma: a possible biomarker for oxidative stress, Biochemical and biophysical research communications 340 (2006) 353-358.

[117] K. Kizaki, Y. Yoshizumi, T. Takahashi, S. Era, Elevated oxidative stress monitored via the

albumin-thiol redox state is correlated with matrix metalloproteinase-3 elevation in patients with rheumatoid arthritis, Clinical laboratory 61 (2015) 175-178.

[118] E. Zurawska-Plaksej, E. Grzebyk, D. Marciniak, A. Szymanska-Chabowska, A. Piwowar,

Oxidatively modified forms of albumin in patients with risk factors of metabolic syndrome, Journal of endocrinological investigation 37 (2014) 819-827.

[119] A. Temple, T.Y. Yen, S. Gronert, Identification of specific protein carbonylation sites in

model oxidations of human serum albumin, Journal of the American Society for Mass Spectrometry 17 (2006) 1172-1180.

[120] H.A. Al-Shobaili, A.A. Ahmed, Z. Rasheed, Recognition of oxidized albumin and thyroid

antigens by psoriasis autoantibodies. A possible role of reactive-oxygen-species induced epitopes in chronic plaque psoriasis, Saudi medical journal 36 (2015) 1408-1419.

[121] I. Dalle-Donne, D. Giustarini, R. Colombo, R. Rossi, A. Milzani, Protein carbonylation in

human diseases, Trends in molecular medicine 9 (2003) 169-176.

[122] I. Dalle-Donne, R. Rossi, D. Giustarini, A. Milzani, R. Colombo, Protein carbonyl groups as

biomarkers of oxidative stress, Clinica chimica acta; international journal of clinical chemistry 329 (2003) 23-38.

[123] G.J. Moon, D.H. Shin, D.S. Im, O.Y. Bang, HS. Nam, J.H. Lee, I.S. Joo, K. Huh, B.J. Gwag,

Identification of oxidized serum albumin in the cerebrospinal fluid of ischaemic stroke patients, European journal of neurology 18 (2011) 1151-1158.

[124] F. Khan, Moinuddin, A.R. Mir, S. Islam, K. Alam, A. Ali, Immunochemical studies on HNE-

modified HSA: Anti-HNE-HSA antibodies as a probe for HNE damaged albumin in SLE, International journal of biological macromolecules 86 (2016) 145-154.

[125] J. Anguizola, R. Matsuda, O.S. Barnaby, K.S. Hoy, C. Wa, E. DeBolt, M. Koke, D.S. Hage,

Review: Glycation of human serum albumin, Clinica chimica acta; international journal of clinical chemistry 425 (2013) 64-76.

[126] A. Guerin-Dubourg, A. Catan, E. Bourdon, P. Rondeau, Structural modifications of human

albumin in diabetes, Diabetes & metabolism 38 (2012) 171-178.

[127] Jyoti, A.R. Mir, S. Habib, S.S. Siddiqui, A. Ali, Moinuddin, Neo-epitopes on methylglyoxal

modified human serum albumin lead to aggressive autoimmune response in diabetes, International journal of biological macromolecules 86 (2016) 799-809.

[128] K. Jiao, S. Mandapati, P.L. Skipper, S.R. Tannenbaum, J.S. Wishnok, Site-selective nitration

of tyrosine in human serum albumin by peroxynitrite, Analytical biochemistry 293 (2001) 43-52.

[129] J.L. Wayenberg, V. Ransy, D. Vermeylen, E. Damis, S.P. Bottari, Nitrated plasma albumin

as a marker of nitrative stress and neonatal encephalopathy in perinatal asphyxia, Free radical biology & medicine 47 (2009) 975-982.

[130] A.J. Kettle, Neutrophils convert tyrosyl residues in albumin to chlorotyrosine, FEBS letters

379 (1996) 103-106.

[131] C.C. Winterbourn, A.J. Kettle, Biomarkers of myeloperoxidase-derived hypochlorous acid,

Free radical biology & medicine 29 (2000) 403-409.

[132] M. Bruschi, G. Candiano, L. Santucci, G.M. Ghiggeri, Oxidized albumin. The long way of a

protein of uncertain function, Biochimica et biophysica acta 1830 (2013) 5473-5479.

[133] V. Binder, S. Ljubojevic, J. Haybaeck, M. Holzer, D. El-Gamal, R. Schicho, B. Pieske, A.

Heinemann, G. Marsche, The myeloperoxidase product hypochlorous acid generates

irreversible high-density lipoprotein receptor inhibitors, Arteriosclerosis, thrombosis, and vascular biology 33 (2013) 1020-1027.

[134] L. Pasterk, S. Lemesch, B. Leber, M. Trieb, S. Curcic, V. Stadlbauer, R. Schuligoi, R. Schicho,

A. Heinemann, G. Marsche, Oxidized plasma albumin promotes platelet-endothelial crosstalk and endothelial tissue factor expression, Scientific reports 6 (2016) 22104.

[135] E. Sbarouni, P. Georgiadou, V. Voudris, Ischemia modified albumin changes - review and

clinical implications, Clinical chemistry and laboratory medicine 49 (2011) 177-184.

[136] D. Roy, J.C. Kaski, Ischemia-modified albumin: the importance of oxidative stress, Journal

of the American College of Cardiology 49 (2007) 2375-2376; author reply 2376-2377.

[137] A.P. Piryazev, A.P. Azizova, A.V. Aseichev, V.I. Sergienko, Effect of oxidatively modified

and non-modified human serum albumin on luminol-dependent chemiluminescence of human peripheral blood leukocytes stimulated with opsonized zymosan, Bulletin of experimental biology and medicine 157 (2014) 341-343.

[138] G.Y. Levin, M.N. Egorihina, The role of oxidized albumin in blood cell aggregation disturbance in burn disease, International journal of burns and trauma 3 (2013) 115-121.

[139] G. Colombo, R. Rossi, N. Gagliano, N. Portinaro, M. Clerici, A. Annibal, D. Giustarini, R.

Colombo, A. Milzani, I. Dalle-Donne, Red blood cells protect albumin from cigarette smoke-induced oxidation, PloS one 7 (2012) e29930.

[140] K. Mera, M. Anraku, K. Kitamura, K. Nakajou, T. Maruyama, M. Otagiri, The structure and

function of oxidized albumin in hemodialysis patients: Its role in elevated oxidative stress via neutrophil burst, BIOCHEMICAL AND BIOPHYSICAL RESEARCH COMMUNICATIONS 334 (2005) 1322-1328.

[141] M. Trendelenburg, H.U. Lutz, J.D. Tissot, S. Moll, T. Hoffmann, J.A. Schifferli, Cryoglobulin/albumin complexes in a patient with severe autoimmune syndrome, Scandinavian journal of rheumatology 32 (2003) 367-373.

[142] W.G. Blackard, M.F. Ball, F.L. Engel, Some hormonal, metabolic, and nutritional factors

influencing lipid peroxidation by rat adipose tissue in vitro, The Journal of clinical investigation 41 (1962) 1288-1296.

[143] F.L. Engel, M.F. Ball, W.G. Blackard, Prooxidant Action of Crystalline Serum Albumin in

Lipid Peroxidation during Incubation of Rat Adipose Tissue in Vitro, J Lipid Res 6 (1965) 21-26.

[144] J.P. Laussac, B. Sarkar, Characterization of the copper(II)- and nickel(II)-transport site of

human serum albumin. Studies of copper(II) and nickel(II) binding to peptide 1-24 of human serum albumin by 13C and 1H NMR spectroscopy, Biochemistry 23 (1984) 2832-2838.

[145] G.W. Rafter, Rheumatoid arthritis: a disturbance in copper homeostasis, Med Hypotheses 22

(1987) 245-249.

[146] M. Dastych, [Serum levels of zinc, copper and selenium in patients with Wilson's disease

treated with zinc], Vnitr Lek 45 (1999) 217-219.

[147] K.T. Suzuki, Y. Shiobara, A. Tachibana, Y. Ogra, K. Matsumoto, Copper increases in both

plasma and red blood cells at the onset of acute hepatitis in LEC rats, Res Commun Mol Pathol Pharmacol 103 (1999) 189-194.

[148] Y.A. Gryzunov, A. Arroyo, J.L. Vigne, Q. Zhao, V.A. Tyurin, C.A. Hubel, RE. Gandley,

Y.A. Vladimirov, R.N. Taylor, V.E. Kagan, Binding of fatty acids facilitates oxidation of cysteine-34 and converts copper-albumin complexes from antioxidants to prooxidants, Archives of biochemistry and biophysics 413 (2003) 53-66.

[149] I. Dalle-Donne, A. Scaloni, D. Giustarini, E. Cavarra, G. Tell, G. Lungarella, R. Colombo, R.

Rossi, A. Milzani, Proteins as biomarkers of oxidative/nitrosative stress in diseases: the contribution of redox proteomics, Mass spectrometry reviews 24 (2005) 55-99.

[150] C. Capeillere-Blandin, V. Gausson, B. Descamps-Latscha, V. Witko-Sarsat, Biochemical and

spectrophotometric significance of advanced oxidized protein products, Biochimica et biophysica acta 1689 (2004) 91-102.

[151] H. Gunshin, B. Mackenzie, U.V. Berger, Y. Gunshin, M.F. Romero, W.F. Boron, S. Nussberger, J.L. Gollan, M.A. Hediger, Cloning and characterization of a mammalian proton-coupled metal-ion transporter, Nature 388 (1997) 482-488.

[152] A. Kogan, S.V. Grachev, S.V. Eliseeva, [Carbon dioxide--a natural regulator of free radical

homeostasis at various steps of evolution], Doklady Akademii nauk 362 (1998) 705-708.

[153] M.P. Sherstenev, A.K. Zhuravlev, M. Lopukhin Iu, A. Vladimirov Iu, [Peroxide chemiluminescence of blood plasma in assessment of free radical homeostasis in patients with renal diseases], Urologiia (1999) 26-28.

[154] E. Novo, M. Parola, Redox mechanisms in hepatic chronic wound healing and fibrogenesis,

Fibrogenesis & tissue repair 1 (2008) 5.

[155] Е.В. Калинина, Чернов Н.Н., С. А.Н., Участие тио-, перокси- и глутаредоксинов в

клеточных редокс-зависимых процессах, Усп.биол.хим. 48 (2008) 319-358.

[156] K. Pantopoulos, H.M. Schipper, (Eds.), Principles of free radical biomedicine, Nova Biomedical Books, New York, 2011.

[157] C.C. Winterbourn, Reconciling the chemistry and biology of reactive oxygen species, Nature

chemical biology 4 (2008) 278-286.

[158] T.A. Rouault, The role of iron regulatory proteins in mammalian iron homeostasis and disease,

Nature chemical biology 2 (2006) 406-414.

[159] G. Bartosz, Reactive oxygen species: destroyers or messengers?, Biochemical pharmacology

77(2009)1303-1315.

[160] A.W. Segal, How neutrophils kill microbes, Ann. Rev. Immunol. 23 (2005) 197-223.

[161] H. Sies, Oxidative stress, Academic Press, 1985.

[162] V.I. Lushchak, H.M. Semchyshyn, (Eds.), Oxidative Stress: Molecular Mechanisms and

Biological Effects, InTech, 2012.

[163] H. Sies, W. Stahl, A. Sevanian, Nutritional, Dietary and Postprandial Oxidative Stress, J. Nutr.

135 (2005) 969-972.

[164] T. Miyata, Y. Ueda, Y. Yamada, Y. Izuhara, T. Wada, M. Jadoul, A. Saito, K. Kurokawa, C.

van Ypersele de Strihou, Accumulation of carbonyls accelerates the formation of pentosidine, an advanced glycation end product: carbonyl stress in uremia, Journal of the American Society of Nephrology : JASN 9 (1998) 2349-2356.

[165] J. Mano, Reactive carbonyl species: their production from lipid peroxides, action in environmental stress, and the detoxification mechanism, Plant physiology and biochemistry : PPB / Societe francaise de physiologie vegetale 59 (2012) 90-97.

[166] E.M. Ellis, Reactive carbonyls and oxidative stress: potential for therapeutic intervention,

Pharmacology & therapeutics 115 (2007) 13-24.

[167] D.G. Dyer, J.A. Blackledge, B.M. Katz, C.J. Hull, H.D. Adkisson, S R. Thorpe, T.J. Lyons,

J.W. Baynes, The Maillard reaction in vivo, Zeitschrift fur Ernahrungswissenschaft 30 (1991) 29-45.

[168] X.Y. Liu, M.X. Zhu, J.P. Xie, Mutagenicity of acrolein and acrolein-induced DNA adducts,

Toxicology mechanisms and methods 20 (2010) 36-44.

[169] F.J. Tessier, The Maillard reaction in the human body. The main discoveries and factors that

affect glycation, Pathologie-biologie 58 (2010) 214-219.

[170] P.J. Thornalley, Dicarbonyl intermediates in the maillard reaction, Annals of the New York

Academy of Sciences 1043 (2005) 111-117.

[171] X. Peng, J. Ma, F. Chen, M. Wang, Naturally occurring inhibitors against the formation of

advanced glycation end-products, Food & function 2 (2011) 289-301.

[172] C.H. Chen, G.R. Budas, E.N. Churchill, M.H. Disatnik, T.D. Hurley, D. Mochly-Rosen,

Activation of aldehyde dehydrogenase-2 reduces ischemic damage to the heart, Science 321 (2008)1493-1495.

[173] Z. Jia, H. Zhu, H.P. Misra, Y. Li, Potent induction of total cellular GSH and NQO1 as well as

mitochondrial GSH by 3H-1,2-dithiole-3-thione in SH-SY5Y neuroblastoma cells and primary human neurons: protection against neurocytotoxicity elicited by dopamine, 6-hydroxydopamine, 4-hydroxy-2-nonenal, or hydrogen peroxide, Brain research 1197 (2008) 159-169.

[174] A. Negre-Salvayre, C. Coatrieux, C. Ingueneau, R. Salvayre, Advanced lipid peroxidation end

products in oxidative damage to proteins. Potential role in diseases and therapeutic prospects for the inhibitors, British journal of pharmacology 153 (2008) 6-20.

[175] S. Yamagishi, Role of advanced glycation end products (AGEs) and receptor for AGEs

(RAGE) in vascular damage in diabetes, Experimental gerontology 46 (2011) 217-224.

[176] M.M. Anderson, S.L. Hazen, F.F. Hsu, J.W. Heinecke, Human neutrophils employ the

myeloperoxidase-hydrogen peroxide-chloride system to convert hydroxy-amino acids into glycolaldehyde, 2-hydroxypropanal, and acrolein. A mechanism for the generation of highly reactive alpha-hydroxy and alpha,beta-unsaturated aldehydes by phagocytes at sites of inflammation, The Journal of clinical investigation 99 (1997) 424-432.

[177] D. Talukdar, B.S. Chaudhuri, M. Ray, S. Ray, Critical evaluation of toxic versus beneficial

effects of methylglyoxal, Biochemistry. Biokhimiia 74 (2009) 1059-1069.

[178] Z. Turk, Glycotoxines, carbonyl stress and relevance to diabetes and its complications,

Physiological research / Academia Scientiarum Bohemoslovaca 59 (2010) 147-156.

[179] T. Miyata, N. Ishikawa, C. van Ypersele de Strihou, Carbonyl stress and diabetic complications, Clinical chemistry and laboratory medicine : CCLM / FESCC 41 (2003) 1150-1158.

[180] H. Yao, I. Rahman, Current concepts on oxidative/carbonyl stress, inflammation and

epigenetics in pathogenesis of chronic obstructive pulmonary disease, Toxicology and applied pharmacology 254 (2011) 72-85.

[181] M. Arai, M. Miyashita, A. Kobori, K. Toriumi, Y. Horiuchi, M. Itokawa, Carbonyl stress and

schizophrenia, Psychiatry and clinical neurosciences (2014).

[182] V.M. Monnier, A. Cerami, Nonenzymatic browning in vivo: possible process for aging of

long-lived proteins, Science 211 (1981) 491-493.

[183] A.L. Goldberg, Protein degradation and protection against misfolded or damaged proteins,

Nature 426 (2003) 895-899.

[184] M. Brownlee, Biochemistry and molecular cell biology of diabetic complications, Nature 414

(2001)813-820.

[185] M. Portero-Otin, R. Pamplona, M.C. Ruiz, E. Cabiscol, J. Prat, M.J. Bellmunt, Diabetes

induces an impairment in the proteolytic activity against oxidized proteins and a heterogeneous effect in nonenzymatic protein modifications in the cytosol of rat liver and kidney, Diabetes 48 (1999) 2215-2220.

[186] K. Maneewong, T. Mekrungruangwong, S. Luangaram, T. Thongsri, S. Kumphune, Combinatorial Determination of Ischemia Modified Albumin and Protein Carbonyl in the Diagnosis of NonST-Elevation Myocardial Infarction, Indian journal of clinical biochemistry : IJCB 26 (2011) 389-395.

[187] J. Peyroux, M. Sternberg, Advanced glycation endproducts (AGEs): Pharmacological inhibition in diabetes, Pathologie-biologie 54 (2006) 405-419.

[188] K M. Kim, P.K. Kim, Y.G. Kwon, S.K. Bai, W.D. Nam, Y.M. Kim, Regulation of apoptosis

by nitrosative stress, Journal of biochemistry and molecular biology 35 (2002) 127-133.

[189] T.L. Dawson, G.J. Gores, A.L. Nieminen, B. Herman, J.J. Lemasters, Mitochondria as a

source of reactive oxygen species during reductive stress in rat hepatocytes, The American journal of physiology 264 (1993) C961-967.

[190] H. Niknahad, S. Khan, P.J. O'Brien, Hepatocyte injury resulting from the inhibition of

mitochondrial respiration at low oxygen concentrations involves reductive stress and oxygen activation, Chemico-biological interactions 98 (1995) 27-44.

[191] H. Jaeschke, C. Kleinwaechter, A. Wendel, NADH-dependent reductive stress and ferritin-

bound iron in allyl alcohol-induced lipid peroxidation in vivo: the protective effect of vitamin E, Chemico-biological interactions 81 (1992) 57-68.

[192] M. Ghyczy, M. Boros, Electrophilic methyl groups present in the diet ameliorate pathological

states induced by reductive and oxidative stress: a hypothesis, The British journal of nutrition 85 (2001) 409-414.

[193] B. Lipinski, Evidence in support of a concept of reductive stress, The British journal of

nutrition 87 (2002) 93-94; discussion 94.

[194] A.P. Gomes, N.L. Price, A.J. Ling, J.J. Moslehi, M.K. Montgomery, L. Rajman, J.P. White,

J.S. Teodoro, C D. Wrann, B P. Hubbard, E.M. Mercken, C M. Palmeira, R. de Cabo, A.P. Rolo, N. Turner, E.L. Bell, D.A. Sinclair, Declining NAD(+) induces a pseudohypoxic state disrupting nuclear-mitochondrial communication during aging, Cell 155 (2013) 1624-1638.

[195] R.K. Naviaux, Oxidative shielding or oxidative stress?, The Journal of pharmacology and

experimental therapeutics 342 (2012) 608-618.

[196] L.J. Yan, Pathogenesis of chronic hyperglycemia: from reductive stress to oxidative stress,

Journal of diabetes research 2014 (2014) 137919.

[197] Q. He, M. Wang, C. Petucci, S.J. Gardell, X. Han, Rotenone induces reductive stress and

triacylglycerol deposition in C2C12 cells, The international journal of biochemistry & cell biology 45 (2013) 2749-2755.

[198] D.W. Lamson, S.M. Plaza, Mitochondrial factors in the pathogenesis of diabetes: a hypothesis

for treatment, Alternative medicine review : a journal of clinical therapeutic 7 (2002) 94111.

[199] A.C. Brewer, S.B. Mustafi, T.V. Murray, N.S. Rajasekaran, I.J. Benjamin, Reductive stress

linked to small HSPs, G6PD, and Nrf2 pathways in heart disease, Antioxidants & redox signaling 18 (2013) 1114-1127.

[200] Q. Yu, C.F. Lee, W. Wang, G. Karamanlidis, J. Kuroda, S. Matsushima, J. Sadoshima, R.

Tian, Elimination of NADPH oxidase activity promotes reductive stress and sensitizes the heart to ischemic injury, Journal of the American Heart Association 3 (2014) e000555.

[201] S. Kannan, V.R. Muthusamy, K.J. Whitehead, L. Wang, A.V. Gomes, S.E. Litwin, T.W.

Kensler, E.D. Abel, J.R. Hoidal, N.S. Rajasekaran, Nrf2 deficiency prevents reductive stress-induced hypertrophic cardiomyopathy, Cardiovascular research 100 (2013) 63-73.

[202] N.S. Rajasekaran, S. Varadharaj, G.D. Khanderao, C.J. Davidson, S. Kannan, M.A. Firpo,

J.L. Zweier, I.J. Benjamin, Sustained activation of nuclear erythroid 2-related factor 2/antioxidant response element signaling promotes reductive stress in the human mutant protein aggregation cardiomyopathy in mice, Antioxidants & redox signaling 14 (2011) 957971.

[203] M.C. Badia, E. Giraldo, F. Dasi, D. Alonso, J.M. Lainez, A. Lloret, J. Vina, Reductive stress

in young healthy individuals at risk of Alzheimer disease, Free radical biology & medicine 63 (2013) 274-279.

[204] N.V. Margaritelis, A. Kyparos, V. Paschalis, A.A. Theodorou, G. Panayiotou, A. Zafeiridis,

K. Dipla, M.G. Nikolaidis, I.S. Vrabas, Reductive stress after exercise: The issue of redox individuality, Redox biology 2 (2014) 520-528.

[205] H. Zhang, P. Limphong, J. Pieper, Q. Liu, C.K. Rodesch, E. Christians, I.J. Benjamin,

Glutathione-dependent reductive stress triggers mitochondrial oxidation and cytotoxicity, FASEB journal : official publication of the Federation of American Societies for Experimental Biology 26 (2012) 1442-1451.

[206] D.H. Kang, S.W. Kang, Targeting cellular antioxidant enzymes for treating atherosclerotic