Влияние воды с модифицированным изотопным составом на показатели свободнорадикального окисления при эндогенной интоксикации различного генеза (экспериментальное исследование) тема диссертации и автореферата по ВАК РФ 03.01.04, кандидат наук Барышева, Екатерина Владимировна

• Барышева, Екатерина Владимировна
• кандидат наук
• 2015

Оглавление диссертации кандидат наук Барышева, Екатерина Владимировна

ОГЛАВЛЕНИЕ

Оглавление

Список используемых сокращений

Введение

ГЛАВА I. ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ

1.1 Значение прооксидантно-антиоксидантной системы в поддержании гомеостаза в организме

1.2. Влияние воды с пониженным содержанием дейтерия на биологические

объекты

1.2.1. Влияние воды с пониженным содержанием дейтерия на скорость деления клеточных культур

1.3. Влияние нерадиоактивных изотопов на живые системы и

количественные методы их регистрации

ГЛАВА II. МАТЕРИАЛЫ И МЕТОДЫ ИССЛЕДОВАНИЯ

2.1 Моделирование окислительного стресса и оценка динамики активности прооксидантно-антиоксидантной системы и функциональной системы детоксикации организма

2.1.1. Исследование влияния воды с пониженным содержанием дейтерия на изотопный состав и показатели прооксидантно-антиоксидантной системы у крыс в физиологических условиях

2.1.2. Исследование влияния воды с пониженным содержанием дейтерия на изотопный состав и показатели прооксидантно-антиоксидантной системы у крыс при эндотоксикозе различного генеза

2.1.2.1. Моделирование экспериментального сахарного диабета

2.1.2.2. Моделирование экспериментального хронического абсцесса

2.1.2.3. Моделирование печеночно-почечной недостаточности

2.1.3. Определение изотопного состава (D/H) крови и тканей органов систем детоксикации у лабораторных животных

2.2 Лабораторные методы исследования

2.2.1 Определение содержания тиоловых групп в гемолизате

2.2.2. Методика определения количества базальных и индуцированных ТБК-реактивных продуктов в эритроцитах

2.2.3. Определение продуктов окислительной модификации в плазме крови

2.2.4. Методика определения количества молекул средней и низкой массы в эритроцитах и плазме крови

2.2.5. Методика определения интенсивности свободнорадикального окисления с помощью хемилюминесценции

2.2.6. Методика определения общей антиоксидантной активности плазмы крови с помощью амперометрического метода

2.2.7. Определение интегрального показателя выраженности эндотоксикоза

2.2.8. Интегральная оценка состояния низкомолекулярного звена прооксидантно-антиоксидантной системы

2.2.9. Исследование биохимических показателей в крови лабораторных животных

2.3 Определение количества однонитевых разрывов ДНК лимфоцитов у лабораторных животных в норме и при патологии

2.4 Определение количества однонитевых разрывов ДНК лимфоцитов у детей с врожденными пороками развития

2.5 Статистическая обработка полученных данных

ГЛАВА III. ВЛИЯНИЕ ВОДЫ С ПОНИЖЕННЫМ СОДЕРЖАНИЕМ ДЕЙТЕРИЯ НА ИЗОТОПНЫЙ СОСТАВ ТКАНЕЙ И СОСТОЯНИЕ ПРООКСИДАНТНО-АНТИОКСИДАНТНОЙ СИСТЕМЫ КРОВИ У КРЫС В ФИЗИОЛОГИЧЕСКИХ УСЛОВИЯХ

3.1. Влияние воды с пониженным содержанием дейтерия на изотопный состав плазмы крови и тканей органов функциональной системы детоксикации

3.2. Влияние воды с пониженным содержанием дейтерия на показатели прооксидантно-антиоксидантного баланса и состояние функциональной системы детоксикации у крыс в физиологических условиях

ГЛАВА IV. ДИНАМИКА ИЗОТОПНОГО СОСТАВА ТКАНЕЙ, ПОКАЗАТЕЛЕЙ ПРООКСИДАНТНО-АНТИОКСИДАНТНОГО БАЛАНСА И СОСТОЯНИЯ ФУНКЦИОНАЛЬНОЙ СИСТЕМЫ ДЕТОКСИКАЦИИ ПРИ ИСПОЛЬЗОВАНИИ ВОДЫ С ПОНИЖЕННЫМ СОДЕРЖАНИЕМ ДЕЙТЕРИЯ У КРЫС С ЭНДОТОКСИКОЗОМ РАЗЛИЧНОГО ГЕНЕЗА

4.1. Влияние воды с пониженным содержанием дейтерия на биохимические показатели крови и органов функциональной детоксикации при экспериментальном сахарном диабете

4.2. Влияние воды с пониженным содержанием дейтерия на биохимические показатели крови и органов функциональной детоксикации при резорбционном первичном эндотоксикозе

4.3. Влияние воды с пониженным содержанием дейтерия на биохимические показатели крови и органов функциональной детоксикации при эндотоксикозе гепаторенального генеза

ГЛАВА V. ВЛИЯНИЕ ВОДЫ С ПОНИЖЕННЫМ СОДЕРЖАНИЕМ ДЕЙТЕРИЯ НА ПРОЦЕССЫ РЕПАРАЦИИ ДНК ЛИМФОЦИТОВ IN VITRO

5.1 Влияние воды с модифицированным изотопным составом с пониженным содержанием дейтерия на количество однонитевых разрывов в ДНК лимфоцитов лабораторных животных с эндогенной интоксикацией резорбционного генеза

5.2 Определение количества однонитевых разрывов ДНК лимфоцитов,

выделенных из крови детей с врожденными пороками развития

ГЛАВА VI. ОБСУЖДЕНИЕ РЕЗУЛЬТАТОВ

ВЫВОДЫ

СПИСОК ЛИТЕРАТУРЫ

117

СПИСОК СОКРАЩЕНИЙ

АОА - антиоксидантная активность АОС - антиоксидантная система АФК - активные формы кислорода

ВМИС ССД - вода с модифицированным изотопным составом со сниженным

содержанием дейтерия

ВПР - врожденные пороки развития

ВХЛмакс - максимум вспышки хемилюминесценции

ГК - гиперкатаболизм

е.о.п. - единицы оптической плотности

ИК - спектроскопия - инфракрасная спектроскопия

ИЭИ - индекс эндогенной интоксикации

КОМБэр - коэффициент окислительной модификации биомолекул эритроцитов

МСиНМпл - молекулы средней и низкой массы в плазме

МСиНМэр - молекулы средней и низкой массы эритроцитов

ОЕА - окислительные единицы активности

ОЕ - оптические единицы

ОС - окислительный стресс

ПОЛ - перекисное окисление липидов

САОА - суммарная антиоксидантная активность

СНЗ - система неспецифической защиты

СР - свободные радикалы

СРО - свободнорадикальное окисление

СЭИ - синдром эндогенной интоксикации

ТБК - тиобарбитуровая кислота

ТБЧпл - тиобарбитуровое число плазмы

ТБЧэр - тиобарбитуровое число эритроцитов

ТБЧэр.-инд. - тиобарбитуровое число эритроцитов индуцированное

ФНО-а - фактор некроза опухоли а ХЛпл - площадь хемилюминесценции ХЭТ - хронический эндотоксикоз ЯМР - ядерный магнитный резонанс

Введение диссертации (часть автореферата) на тему «Влияние воды с модифицированным изотопным составом на показатели свободнорадикального окисления при эндогенной интоксикации различного генеза (экспериментальное исследование)»

ВВЕДЕНИЕ

Актуальность исследования. Значительный вклад в развитие и прогрессирование многих патологических состояний вносит повышение интенсивности свободнорадикального окисления (СРО) в клетках. Это может быть обусловлено действием на организм различных экологически неблагоприятных факторов, в том числе поступлением и накоплением ионов тяжелых металлов, содержание которых нередко повышено в промышленных регионах с развитой транспортной инфраструктурой. Усиленное образование свободных радикалов и реактивных молекул приводит к повреждению всех клеточных структур, а также структуры нуклеиновых кислот. Это вызывает деформацию мембранных липопротеиновых комплексов клеточных мембран, изменение физико-химических свойств и активности мембраносвязанных ферментов, нарушая работу ионных каналов и приводя к необратимым изменениям в тканях и органах [Г.Н. Крыжановский, 2002; Н.К. Зенков, 2004; Ю.А. Владимиров, 2004; T.R. Dean et al., 2007].

Одной из главных составляющих неспецифической защиты организма является антиоксидантная система, представленная ферментным и низкомолекулярным звеньями и участвующая в поддержании физиологического баланса прооксидантных и антиоксидантных факторов в организме [И.А. Збровская, 1995; В.К. Казимирко и соавт., 2004; Е.Б. Меныцикова и соавт., 2008].

Усиление свободнорадикальных процессов в условиях патологии приводит к нарушению существующего в физиологических условиях баланса между активностью прооксидантной и антиоксидантной систем с преобладанием первой. Это становится причиной возникновения повреждения на молекулярном и клеточном уровне и сопровождается комплексом типовых патологических процессов в органах и тканях, обозначаемым как "окислительный стресс" (ОС) [O.A. Гомазков, 2003]. Одновременно с ОС в клетках часто происходит усиление распада биологических субстратов, что приводит к накоплению в биологических

жидкостях эндотоксических субстанций и формированию синдрома эндогенной интоксикации (СЭИ).

Эндогенная интоксикация, как стадийный процесс, имеет определенные особенности в зависимости от инициирующего ее фактора на самых ранних стадиях своего развития, но по мере развития вторичной аутоагрессии она приобретает универсальный характер [И.А. Ерюхин и соавт., 1995].

Моделирование на животных СЭИ, позволяет выявить реакцию основных систем организма на накопление эндотоксических субстанций в биологических жидкостях и определить ведущие патобиохимические изменения в организме. Такой подход обеспечивает эффективность разрабатываемых и применяемых в дальнейшем способов коррекции нарушений метаболизма при СЭИ, в том числе позволяет индивидуализировать лечебные и профилактические мероприятия в зависимости от первичного механизма развития СЭИ. Одним из перспективных способов коррекции деятельности антиоксидантного потенциала организма является потребление воды с модифицированным изотопным D/H составом (ВМИС) со сниженным содержанием дейтерия (ССД). ВМИС ССД в условиях развития в организме ОС и СЭИ способна уменьшить интоксикацию и повысить антиоксидантный потенциал органов и тканей [L. Olariu et al., 2010]. Введение в пищевой рацион больных с эндогенной интоксикацией ВМИС ССД может ускорять реакции изотопного обмена, стимулируя тем самым органы функциональной системы детоксикации (печень, почки) за счет влияния на термодинамические и термокинетические показатели макромолекул (прежде всего, белков, нуклеиновых кислот), изменения скорости биохимических процессов в клетке.

Таким образом, изучение функциональной активности прооксидантно-антиоксидантной системы при формировании в организме эндогенной интоксикации с различным первичным механизмом развития

(продукционным, резорбционным и ретенционным) позволит расширить представления о роли нарушений окислительного метаболизма в патогенезе СЭИ, а также сделает возможным изучение эффективности корригирующих мероприятий, осуществляемых с помощью реакций изотопного D/H обмена, при моделируемых патофизиологических состояниях.

Цель исследования - оценить влияние воды с модифицированным изотопным D/H составом с пониженным содержанием дейтерия на состояние прооксидантно-антиоксидантной системы и определить оптимальные концентрации дейтерия для повышения антиоксидантного потенциала организма у лабораторных животных.

В соответствии с целью были определены задачи исследования:

1. Определить интенсивность изотопного обмена дейтерия и протия в тканях внутренних органов функциональной системы детоксикации при приеме воды с модифицированным изотопным D/H составом со сниженным содержанием дейтерия.

2. Установить сравнительную динамику биохимических показателей при окислительном стрессе, сопровождающем эндогенную интоксикацию с разным первичным механизмом развития: продукционным, резорбционным, ретенционным.

3. Изучить влияние воды с модифицированным изотопным D/H составом со сниженным содержанием дейтерия на показатели прооксидантно-антиоксидантной системы у животных в физиологических условиях.

4. Изучить характер влияния воды с модифицированным изотопным D/H составом со сниженным содержанием дейтерия на показатели прооксидантно-антиоксидантного баланса организма лабораторных животных при моделировании эндогенной интоксикации с продукционным, резорбционным и ретенционным первичным механизмом развития.

5. Установить оптимальное содержание воды с модифицированным изотопным D/H составом с пониженным содержанием дейтерия в питьевом

рационе животных, необходимое для повышения антиоксидантного потенциала организма при эндогенной интоксикации с продукционным, резорбционным и ретенционным первичным механизмом развития.

6. Выявить возможное влияние воды с модифицированным изотопным D/H составом со сниженным содержанием дейтерия на антимутагенный потенциал лимфоцитов.

Научная новизна исследования.

Впервые показано, что в физиологических условиях содержание дейтерия в крови превосходит его концентрацию (максимальное значение 3,9 ррш) в тканях внутренних органов (печени, почке, сердце). При введении в питьевой рацион крыс ВМИС ССД (40 и 100 ррт) происходит изменение направления изотопного D/H градиента «плазма крови - ткани». Его максимальное значение при использовании воды 40 ррт составило 42,6 ррш, а при использовании воды 100 ррш - 26,0 ррш с достижением устойчивого равновесия на 30 день эксперимента.

Впервые продемонстрированы различия в эффективности питьевого рациона, включающего воду с пониженным содержанием дейтерия (40 ррш), для коррекции нарушений в работе прооксидантно-антиоксидантной и детоксицирующей систем при моделировании у животных эндогенной интоксикации с разным первичным механизмом развития эндотоксикоза. Продемонстрировано более существенное влияние реакций изотопного обмена на состояние функциональной системы детоксикации при резорбционном первичном механизме развития эндотоксикоза (индекс эндогенной интоксикации (ИЭИ) снижался на 36,8%). Наиболее значимая коррекция нарушений в работе прооксидантно-антиоксидантной системы, с помощью воды с пониженным содержанием дейтерия, отмечена при эндотоксикозе гепато-ренального генеза (коэффициент окислительной модификации биомолекул эритроцитов (КОМБэр) уменьшался на 26,6%).

Впервые показано, что при использовании ВМИС с пониженным содержанием дейтерия происходит уменьшение количества однонитевых

разрывов ДНК лимфоцитов человека и животных при индукции апоптоза (in vitro).

Практическая значимость:

В эксперименте продемонстрирована перспективность нутриционной коррекции показателей прооксидантно-антиоксидантной системы и функциональной системы детоксикации организма при использовании воды с пониженным содержанием дейтерия в условиях эндогенной интоксикации с разным первичным механизмом развития эндотоксикоза. Положения выносимые на защиту:

- при использовании в питьевом рационе воды с пониженным содержанием дейтерия устанавливается изотопное D/H равновесие между тканями и кровью («плазма крови - ткани»), которое при употреблении воды с концентрацией дейтерия 40 ррт составляет от 33,0 ррт («плазма крови -ткань почки») до 42,6 ррт («плазма крови - ткань печени»).

- имеются различия в эффективности питьевого рациона, включающего воду с модифицированным изотопным D/H составом с концентрацией дейтерия 40 ррт, для коррекции нарушений в работе прооксидантно-антиоксидантной и детоксицирующей систем в зависимости от первичного механизма развития эндотоксикоза.

продемонстрировано более выраженное влияние воды с модифицированным изотопным D/H составом с концентрацией дейтерия 40 ррт на состояние функциональной системы детоксикации при резорбционном первичном механизме развития эндотоксикоза (индекс эндогенной интоксикации снижался на 36,8%) и эндотоксикозе гепаторенального генеза (индекс эндогенной интоксикации снижался на 32,8%). Наиболее значимая коррекция нарушений в работе прооксидантно-антиоксидантной системы при использовании в питьевом рационе воды с пониженным содержанием дейтерия отмечена при эндотоксикозе гепаторенального генеза (КОМБэр уменьшался на 26,6%).

- показано уменьшение количества однонитевых разрывов ДНК лимфоцитов человека и животных при индукции апоптоза (in vitro) в условиях инкубации лимфоцитов в среде с водой с модифицированным изотопным составом со сниженным содержанием дейтерия.

Апробация работы: Основные положения диссертационной работы представлены на конференциях: «Актуальные проблемы биологии, нанотехнологий и медицины», Ростов-на-Дону, октябрь 2011; XXIV Всероссийской научно-технической конференции студентов, молодых ученых и специалистов «Биотехнические, медицинские и экологические системы и комплексы» Рязань 2012; XXI Международной конференции «Новые информационные технологии в медицине, биологии, фармакологии и экологии» 5-15 июня 2013 г., Украина, Крым, Ялта-Гурзуф; XI научно-практической конференции молодых ученых и студентов юга России «Медицинская наука и здравоохранение» г. Краснодар, 24-26 апреля 2013 г; XXIII Международной конференции «Новые информационные технологии в медицине, биологии, фармакологии и экологии» 2-12 июня 2015 г., Крым, Ялта-Гурзуф.

Внедрение результатов. Результаты диссертационной работы внедрены на кафедре общей и клинической патофизиологии, кафедре фундаментальной и клинической биохимии ГБОУ ВПО КубГМУ Минздрава России и кафедре технологии продуктов питания животного происхождения Федерального государственного бюджетного образовательного учреждения высшего профессионального образования «Кубанский государственный технологический университет» (г. Краснодар).

Публикации результатов исследования. По материалам диссертационного исследования опубликовано 13 работ, из них 5 в журналах, включенных в перечень ведущих рецензируемых научных журналов и изданий, в которых должны быть опубликованы основные научные результаты диссертации.

Личный вклад автора

Автором сформулирована основная идея и разработан алгоритм получения и обработки результатов экспериментального исследования. Автор самостоятельно провел анализ современной литературы о роли свободнорадикального окисления в формировании синдрома эндогенной интоксикации. Им проведено моделирование эндогенной интоксикации с продукционным, резорбционным и ретенционным первичными механизмами развития. Автор самостоятельно курировал условия содержания животных в виварии, производил забор биологического материала и участвовал в проведении морфологических, биохимических, биофизических исследований. Автором разработаны протоколы исследования для сбора и статистической обработки данных. На основании проведенных исследований им сделаны достоверные, обоснованные выводы и разработаны практические рекомендации. Авторский вклад в выполнении работы 90% и написание научных работ по теме диссертации 70%).

Структура и объем диссертации

Диссертация изложена на 140 страницах машинописного текста, который включает 10 таблиц и 24 рисунка. Работа состоит из введения, обзора литературы, описания материалов и методов исследования, 3 глав, отражающих результаты собственных исследований, обсуждения полученных результатов, выводов, списка литературы, содержащего 90 отечественных и 108 иностранных источников, приложения.

ГЛАВА I. ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ

1.1 Значение прооксидантно-антиоксидантной системы в поддержании гомеостаза в организме

Крайней степенью нарушения окислительного метаболизма является ОС. Он характеризуется усиленным образованием первичных радикалов (супероксидный анион-радикал, оксид азота [S.S. Haque, 2012]), реактивных молекул (синглетный кислород, пероксид водорода, гидропероксиды, пероксинитриты), вторичных радикалов (гидроксильный радикал, алкилы, алкоксилы, пероксилы) на фоне угнетения ферментных (супероксиддисмутаза, катал аза, глутатионредуктаза [S. Szymonik-Lesiuk et al., 2003]) и неферментных (витамины [М. Naziroglu, P.J. Butterworth, 2005], тиолсодержащие соединения, полифенолы) звеньев антиоксидантной системы (АОС) [R. Rahimi et al., 2005]. Это приводит к возникновению повреждения на молекулярном и клеточном уровне, играющего важную роль в патогенезе различных заболеваний [Е.Е. Дубинина, 2001; Duzguner V., Kaya S., 2007].

Действие на организм некоторых экологически неблагоприятных факторов, например ионов тяжелых металлов [G. J. Quinlan et al., 2002], содержание которых нередко повышено в промышленных регионах с развитой транспортной инфраструктурой, способствует усилению процессов перекисного окисления биомолекул, играющих существенную роль в развитии и прогрессировании ряда заболеваний. Свободные радикалы (СР) и реактивные молекулы вызывают повреждение клеточных структур, структуры нуклеиновых кислот, деформацию мембранных липопротеиновых комплексов клеточных мембран, изменение физико-химических свойств и активности мембраносвязанных ферментов (в частности ионных каналов), вызывая необратимые изменения в тканях и органах [А. Н. Осипов и соавт., 2001; В. А. Стежка и соавт., 2001; А. Grosicki, В. Kowalski, 2002].

Реакции СРО, при разных патологических процессах, вносят существенный вклад в их развитие и прогрессирование. Однако при развитии

ОС повреждение субстратов одной и той же природы (например, липидов) носит универсальный характер и вовлекает в процессы окислительной модификации не отдельные клеточные компоненты, а всю совокупность белков, липидов, углеводов или нуклеиновых кислот [G. Kali et al., 2008].

В естественных условиях в организме только незначительная часть кислорода (до 5%) превращается в активные формы, которые участвуют в регуляции ряда процессов жизнедеятельности [L. Karagenc et al., 2004; P.F. Rinaudo et al., 2006; P.L. Wale, D.K. Gardner, 2012; P.L. Wale, D.K. Gardner, 2013]. Избыточное же образование активных форм кислорода (АФК) и азота, является проблемой, требующей разрешения не только в теоретической медицинской науке, но и практическом здравоохранении. К настоящему времени многие исследователи показали, что в развитии большого количества заболеваний и их поздних осложнений существенную роль играет нарушение соотношения генерации и утилизации CP [S.A. Gaertner et al., 2002; S. M. Day et al., 2003; Ю.А. Владимиров, 2004; M. Turgay et al., 2012].

Представителями АФК в организме являются: супероксидный анион-радикал, пероксид водорода, гидроксильный радикал, а также синглетный кислород [М. Shvartsman et al., 2007; X. Gao et al., 2010]. Генерация супероксидного аниона-радикала в клетке происходит за счет поступления электронов в ходе шунтирования дыхательной цепи митохондрий молекулярным кислородом [Ю.А. Владимиров, 2000; X. Gao et al., 2009]. Кроме того, он образуется в процессе аутоокисления, при котором кислород взаимодействует с различными окисляемыми субстратами, такими как катехоламины, ферродоксины, гемоглобин. В системе микросомального окисления это происходит при участии цитохромных белков [С. Mancuso et al., 2007], прежде всего гепатоцитов, в результате обезвреживания эндогенных токсических субстанций и ксенобиотиков.

Пероксид водорода образуется в основном при дисмутации двух супероксидных анионов-радикалов, а также в ходе аэробного окисления восстановленных флавопротеинов. Кроме того, ксантиноксидаза,

принимающая участие в катаболизме пуриновых нуклеотидов, способствует генерации пероксид водорода в качестве побочного продукта этой реакции. Пероксид водорода сам по себе является достаточно стабильным соединением, но в присутствие доноров электронов вызывает цитотоксический эффект за счет образования гидроксильного радикала. Кроме того пероксид водорода играет важную роль в инактивации цитохрома Р450 [А.И. Арчаков и соавт., 1998; L. Pari et al., 2008], являясь основным агентом разрушающим этот металлопротеин. В условиях развития эндотоксикоза это можно рассматривать как неблагоприятный фактор [W.E. Stehbens, 2003].

Гидроксильный радикал, образующийся в результате взаимодействия супероксидного аниона-радикала и пероксида водорода, отличается наибольшей химической активностью. Он, по своей реакционной способности, превосходит даже атомарный кислород [A.A. Болдырев, 2003; X. Gao et al., 2009]. Кроме того, в живых системах возможна генерация гидроксильного радикала, как элемента структурного переходного состояния, в процессе ферментативного катализа, например, в активном центре цитохромов Р-450 [А.И. Арчаков и соавт., 1998; Mancuso С. et al., 2007].

Помимо АФК в процессах перекисной модификации биомолекул активную роль играют CP органических субстратов, содержание которых может достигать существенной величины, превосходя уровень АФК на порядки. Уровень CP повышается при их рекомбинации с молекулярным кислородом. Последнее представляется одним из основных механизмов в развития цепных реакций перекисной модификации биомолекул, что особенно часто наблюдается при перекисном окислении липидных структур [Е. Gedik et al., 2008]. Активация процессов перекисной модификации наблюдается при гипоксии и при развитии гипероксии тканей. Это встречается при развитии многих патологических процессов [A.C. Maritim et al., 2003; J.L. Evans et al., 2003; T. Christova, D. M.Templeton, 2007; F.Yildiz et al., 2008; H.T. Lee et al., 2009].

АФК, а также иные CP, участвуя в процессах пероксидации различных биомолекул, способствуют формированию свободнорадикальной патологии [L.L. Ji et al., 2009; J.M. Hwang et al., 2010; M. Bicer et al., 2012]. Окислительная модификация биомолекул ведет к образованию пула токсичных производных альдегидной природы [Н.Н. Draper et al., 2000], которые способны в определенных условиях вступать в реакцию с тиобарбитуровой кислотой [F. Bezerra et al., 2004; C.F. Canakci et al., 2009]. Существенную роль в развитии патологии играет окислительная модификация протеинов. Она в ряде случаев может быть избирательной, приводя к специфическим повреждениям на клеточном уровне [R.A. DiSilvestro, 2000; D.K. Maurya, Т.Р. Devasagayam, 2010]. Для окислительной модификации одними из наиболее уязвимых являются серосодержащие аминокислотные остатки. Это нередко ведет к нарушению функциональной активности протеинов [J. Renke et al., 2007], активные центры которых зачастую содержат тиоловые группы [М. Нага et al., 1990; L.F. Carbonell et al., 2000; Y. Iwanaga et al., 2000]. В условиях ОС, в ходе перекисной модификации протеинов, происходит нарушение их первичной, вторичной и третичной структуры, что сопровождается фрагментацией белковой молекулы и потерей ее нативных свойств [О. Erel, 2004; Н.П. Чеснокова с соавт. 2007].

По данным литературы липидные клеточные компоненты, особенно в условиях незначительной генерации АФК, являются более доступным субстратом для процессов пероксидации, чем белки и нуклеиновые кислоты [Н.А. Arab et al., 2009]. Отличительной чертой процесса липопероксидации в мембранных структурах является то, что повреждающее воздействие кислорода, при генерации активных метаболитов, будет направлено, прежде всего, на полиеновые жирные кислоты [Ю.А. Владимиров, 2000; D. Yasuda et al., 2013]. Тесное расположение отдельных остатков жирных кислот в биомембранах способствует развитию процессов цепного окисления липидных соединений, что играет особую роль в патогенезе и формировании

осложнений при многих заболеваниях [A. Tuzun et al., 2002; T. Kuroki et al., 2003; A. Bokov et al., 2004; A.M. Vincent et al., 2004; R. Rahimi et al., 2005].

Все основные биополимеры живых организмов при воздействии АФК подвержены окислительной модификации и фрагментации [M. Kapan et al., 2012], нередко с образованием эндотоксических субстанций [M. Andrades, 2009], усугубляющих течение эндотоксикоза в организме при большинстве нозологий [F.M. Gorgun et al., 2002].

При поиске и разработке новых способов коррекции дисбаланса в работе прооксидантно-антиоксидантной системы установлено, что повысить потенциал антирадикальной защиты организма можно усилением реакций изотопного обмена (например, дейтерий-протий (D/H)) путем введения в пищевой рацион воды с модифицированным изотопным составом и сниженным содержанием дейтерия [М.Г. Барышев с соавт 2012.; H. Wang et al., 2013].

1.2. Влияние воды с пониженным содержанием дейтерия на биологические объекты

Молекула воды состоит из двух элементов, каждый из которых представляет собой смесь изотопов. Водород в природе представлен двумя стабильными изотопами (протием и дейтерием), кислород - тремя (кислородом-16, кислородом-17, кислородом-18). В природных водах в 1000 000 молекул в среднем содержится 997 284 молекул 'Н2160, 311 молекул *HD160, 390 молекул 'Н2170, и около 2005 молекул 'Н2180.

Поскольку основная часть воды на Земле сосредоточена в Мировом океане и океаническая вода весьма стабильна по изотопному составу,

17 18

количественное содержание тяжёлых изотопов D, О, О в ней принято в качестве международного стандарта изотопного состава гидросферы SMOW (Standard Mean Ocean Water) и SLAP (Standard Light Antarctic Precipitation). Весовые количества изотопологов в природной воде рассчитаны на

основании данных прямого определения их содержания методом молекулярной спектроскопии [L.S. Rothman et al., 2003].

Стандарт SMOW определяет изотопный состав глубинной воды Мирового океана. По международному стандарту SMOW абсолютное содержание дейтерия в океанической воде составляет: D/1H = (155,76±0,05)

1 О 1 Z"

ррт, а отношение содержания изотопов кислорода составляет О/ О = (2005,20±0,05) ppm [R. Hagemann et al., 1970]. Стандарт SLAP определяет изотопный состав природной воды из Антарктики [В. И. Ферронский и соавт. 1983; Н. Craig. 1961].

Для стандарта SLAP концентрации в воде составляют: D/1H = 89 ррт [J.C. De Wit et al., 1980.]. Изотопный состав поддается измерению с помощью таких методов, как масс-спектрометрия, гравиметрия, ядерный магнитный резонанс (ЯМР), инфракрасная (ИК) спектроскопия [G. Lis et al., 2008].

В совокупности в природной воде весовая концентрация молекул воды, содержащих изотопы кислорода и водорода может составлять до 2,97 г/кг, что является значимой величиной, сопоставимой с содержанием в природной воде других характерных компонентов. Например, общее содержание солей в питьевой воде составляет от 300 мг/л до 1 г/л, а в минеральной до 15 г/л.

Наличие примесей в виде тяжелых молекул воды, уменьшая долю 'Н2'60, ухудшает качество воды, так как активным действующим началом является именно вода с молекулярным составом 'Н2160, т.е. собственно «вода по определению» в химическом, физическом и биологическом смыслах. Таким образом, эффективность воды, в качестве универсального растворителя, катализатора, носителя и т.д., как в биосистемах, так и в технологических процессах, может быть существенно повышена за счет увеличения в ее составе доли 'Н2160. Молекула 'Н2160 является наиболее легкой из совокупности изотопных разновидностей молекул воды. Поэтому вода с увеличенной долей 'Н2160 характеризуется меньшим молекулярным весом, обладает меньшей плотностью.

ВМИС ССД («лёгкая вода») — изотополог воды 'Н2160, образованный лёгкими стабильными изотопами входящих в его состав элементов. ВМИС ССД как моноизотопная композиция 'Н2160 является предельным случаем изотопной чистоты. В естественных условиях такой чистой «лёгкой воды» не существует. Для получения изотополога 'Н2160 ведут тонкую многостадийную очистку природных вод или синтезируют из исходных элементов !Н2 и 160.

Основное действие, оказываемое легкой питьевой водой на организм -постепенное снижение содержания дейтерия в жидких средах и тканях за счёт реакций изотопного обмена. Если рассматривать дейтерий как микроэлемент, входящий в состав не только воды, но и важнейших органических соединений, то по значимости его можно поставить на одно из первых мест. Среди других элементов в организме человека дейтерий оказывается сразу за натрием. Его содержание в плазме крови в 4 раза больше, чем калия, в 6 раз больше, чем кальция, в 10 раз больше, чем магния и намного больше содержания таких важнейших микроэлементов, как фтор, железо, йод, медь, марганец и кобальт.

Содержание дейтерия в плазме крови здоровых животных на 3-6 ррш превышает уровень содержания дейтерия в питьевой воде [М.Г. Барышев и соавт. 2011; A.A. Басов и соавт., 2012; М.Г. Барышев и соавт., 2012].

В случае замены обычной воды на «тяжелую» происходит уменьшение электропроводности растворов электролитов, в основном из-за увеличения вязкости, что приводит к снижению диффузии ионов. Тяжелая вода влияет на активные свойства возбудимой мембраны. Присутствие дейтерия в биологических системах вызывает изменения структуры и свойств в молекулах ДНК и белков. При этом различают первичные и вторичные изотопные эффекты дейтерия в зависимости от того, какое положение занимает атом дейтерия в молекуле. Наиболее важными связями для структуры макромолекулы являются динамические короткоживущие водородные (в том числе дейтериевые) связи. Они формируют структуру и

Список литературы диссертационного исследования кандидат наук Барышева, Екатерина Владимировна, 2015 год

СПИСОК ЛИТЕРАТУРЫ

1. Абросимова, А. Н. Влияние «легкой» воды на развитие помутнений хрусталика у мышей после многократного гамма-облучения в низких дозах / А. Н. Абросимова, Д. В. Раков, Ю. Е. Синяк // Авиакосмическая и экологическая медицина - 2009. - Т. 43, № 2 - С.29-32.

2. Алтухов, Ю.П. Динамика популяционных генофондов при антропогенных воздействиях / Ю.П. Алтухов, Е.А. Салменкова, О.Л. Курбатова - М.: Наука, 2004. - 619 с.

3. Андреев, А. Ю. Метаболизм активных форм кислорода в митохондриях / А. Ю. Андреев, Ю. Е. Кушнарева, А. А Старков // Биохимия. — Т. 70, № 2 - 2005. Арчаков, А.И. Окислительная модификация цитохрома Р450 и других макромолекул в процессе их обновления/ А.И. Арчаков, В.Г. Згода, И.И. Карузина // Вопросы медицинской химии. -1998. -Т.44, № 1. - С.3-27.5.

4. Баранов, В.Г. Экспериментальный сахарный диабет / В.Г. Баранов, И.М. Соколоверова, Э.Г. Гаспарян., Ю.А. Ярошевский - Л: Наука, 1983,- 240 с.

5. Барышев, М.Г. ЯМР и ЭПР исследование влияния воды с пониженным содержанием дейтерия на показатели прооксидантно-антиоксидантной системы у лабораторных животных/ М.Г. Барышев, A.A. Басов, С.Н. Болотин, С.С. Джимак., Д.В. Катаев, С.Р. Федосов, В.Ю. Фролов, В.В. Малышко, Р.В. Власов //Экологический Вестник научных центров ЧЭС.-2011.-Вып. 3.-С. 16-20.

6. Барышев, М.Г. Оценка антирадикальной активности воды с модифицированным изотопным составом с помощью ЯМР, ЭПР и масс-спектроскопии / М.Г. Барышев, A.A. Басов, С.Н. Болотин, С.С. Джимак, С.Р. Федосов, В.Ю. Фролов, Д.В. Кашаев, Д.А.Лысак, Д.И. Шашков, A.A. Тимаков // Известия РАН. Серия Физическая. - 2012. — Т.76, №12. - С.1507-1510.

7. Барышев, М.Г.Способы получения воды с пониженным содержанием дейтерия/ М.Г. Барышев, С.Н. Болотин, С.С. Джимак, В.Ю. Фролов, М.А. Долгов, Д.И. Шашков, И.С. Петриев, A.A. Пикула // Экологический вестник научных центров Черноморского экономического сотрудничества. - 2013. - №1. - С. 13-17.

8. Басов, A.A. Использование аналогово-цифрового преобразователя в составе системы сбора и обработки информации с хемилюминитестером LT-1/ A.A. Басов, И.И. Павлюченко, A.M. Плаксин, С.Р. Федосов // Вестн. новых мед. технологий. - 2003. - Т. 10, № 4 - С. 67-68.

9. Басов, A.A. Воздействие воды с модифицированным изотопным составом на интенсивность свободнорадикальных процессов в эксперименте на лабораторных животных /A.A. Басов, М.Г. Барышев, И.М. Быков, И.И. Павлюченко, С.С. Джимак, Р.И. Сепиашвили // Аллергология и иммунология. - 2012. -Т. 13, №4. - С.314-320.

10. Басов, A.A. Способ хирургического моделирования окислительного стресса у лабораторных животных / A.A. Басов, И.М. Быков, С.Р. Федосов, В.В. Малышко // Патент на изобретение № 2455703, Российская Федерация, МПК G09B 23/28. - Заявл. 11.01.2011; опубл. 10.07.2012.- Бюл. № 19.- 12с.

11. Бендер, М. Биоорганическая химия ферментативного катализа/ М. Бендер, Р. Бергерон, М. Комияма // Пер. с англ. — М.: Мир, 1987. — 352 с.

12. Болдырев, A.A. Роль активных форм кислорода в жизнедеятельности нейрона / A.A. Болдырев // Усп. физиол. наук. - 2003. - Т.34, №3.- С.21-34.

1 З.Бродский, А.И. Химия изотопов / А.И. Бродский - М.: Изд-во АН СССР, 1957. - 595 с.

14.Бурдейная, Т.Н. Влияние легкой воды на динамику выведения красителя из обонятельной системы личинок Xenopus Icievis / Т.Н.

Бурдейная, В.А. Поплинская, A.C. Чернопятко // Вода: химия и экология.-2011 .-№ 9.-С. 86-91

15.Бучаченко, А.Л. Новая изотопия в химии и биохимии.- М.: Наука 2007.- 189 с.

16.Варнавский, И.Н. Новая технология и установка для получения очищенной биологически активной целебной питьевой воды. Автореф. док. М. - Варнавский И.Н 2000г.

17.Ветштейн, В.Е. Изотопы кислорода и водорода природных вод СССР/

B. Е. Ветштейн - Л.: Недра, 1982. - 216 с.

18.Владимиров, Ю.А. Свободные радикалы в биологических системах./ Ю.А. Владимиров // Соросовский образовательный журнал. - 2000. -№12. - С.13-19.

19.Владимиров, Ю.А. Активные формы кислорода и азота: значение для диагностики профилактики и терапии / Ю.А. Владимиров //Биохимия. - 2004. - Т.69, вып. 1. - С.5-7.

20.Владимиров, Ю.А. Свободные радикалы и клеточная хемилюминесценция. Ю.А. Владимиров, Е.В. Проскурина //Успехи биологической химии. - 2009. - Т.49. - С.341-388.

21.Вятчина, О.Ф. Влияние изотопного состава воды на рост Pseudomonas aeruginosa Bacillus turingiensis / О.Ф. Вятчина, Д.И. Стом, А.Л. Пономарева, А. А. Тимаков // Бюлл. ВСНЦ СО РАМН.- 2004. - Т. 6, №38.- С. 123-125.

22.Глоба, А.Г. Изучение экспрессии генов цитокинов и факторов апоптоза в крови и тканях пациентов с хирургической инфекцией методом ПЦР реального времени / А.Г. Глоба, О.Н. Дикова, B.C. Демидова, A.A. Карелин // Биомедицинская химия.- 2006. - Т. 52, В. 6. - С. 608-614.

23.Гомазков, O.A. Окислительный стресс на молекулярном, клеточном и органном уровнях/ O.A. Гомазков //Биохимия.- 2003.- Т.68,вып. 7. -

C.1005-1006.

24.Губский, Ю.И. Токсикологические последствия окислительной модификации белка / Ю.И. Губский, И.Ф. Беленичев, E.JI. Левицкий // Совр. пробл. токсик. - 2005. - № 3. - С. 4-20.

25.Даниленко, А. О. Регуляция свободнорадикальных процессов и апоптоза при окислительном стрессе. Автореф. канд. дисс... Ростов-на-Дону.- 2012.165с

26.Ерюхин, И.А. Эндотоксикоз в хирургической практике / И.А. Ерюхин, Б. В. Шашков //Логос, СПб., 1995 -304 с

27.Григоренко, Д.Е. Влияние бездейтериевой легкой воды на состояние лимфоидной ткани селезенки у мышей в постлучевой период / Д.Е. Григоренко, М.Р. Сапин, Б.С. Федоренко //Вестник новых медицинских технологий. - 2010. - Т. XVII, № 1 - С.9-11.

28.Долгушин, И.И. Лимфоциты и гомеостаз. / И.И. Долгушин, О.В. Бухарин - Екатеринбург: УрОРАН. - 2001. - 288 с

29.Дубинин, Н.П. / Избранные труды. Радиационный и химический мутагенез/ Н.П. Дубинин - М.: Наука,2000 - Том 2.

30.Доманский, A.B. Окислительные процессы, индуцируемые органической гидроперекисью в эритроцитах человека: хемилюминесцентные исследования / A.B. Доманский, Е.А. Лапшина, И.Б. Заводник // Биохимия. - 2005. - Т. 70, вып. 7. - С.922-932.

31 .Дубинина, Е.Е. Роль активных форм кислорода в качестве сигнальных молекул в метаболизме тканей при состояниях окислительного стресса/ Е.Е. Дубинина // Вопросы медицинской химии. - 2001. - Т. 47, № 6. -с.561-581.

32.Захаров, В.В. Состояние анти- и прооксидантных систем при заживлении асептических и инфицированных ран в эксперименте / В.В. Захаров, Л.А. Мамедов, A.B. Николаев, Т.И. Гудзь, Ю.Б. Кудряшов, E.H. Гончаренко Ч.Р. Рагимов, E.H. Городовикова, И.В. Ковш //Бюллетень экспериментальной биологии и медицины. - 1988. - №6. -С. 686-689.

ЗЗ.Збровская, И.А. Антиоксидантная система организма, ее значение в метаболизме. Клинические аспекты / И.А. Збровская, М.В. Банникова // Вестн. РАН. 1995. - №6.- С. 53-59.

34.3енков, Н.К. Активированные кислородные метаболиты в биологических системах / Н.К. Зенков, Е.Б. Меныцикова // Успехи современной биологии - 2004. - Т. 113. - №1. - С.286-296.

35.Казимирко, В. К. Антиоксидантная система и ее функционирование в организме человека / В.К. Казимирко, В.И. Мальцев // Здоров'я Украши - 2004 - №98.)

36.Казимирко, В. К. Свободнорадикальное окисление и антиоксидантная терапия / В.К. Казимирко, В.И. Мальцев, В.Ю. Бутылин // К.: Морион, 2004- 160 с.

37.Карпищенко, А.И. Медицинская лабораторная диагностика (программы и алгоритмы). Справочник / А.И. Карпищенко. - СПб.: Интермедика, 2001.-544 с.

38.Коржов, В.И.Роль системы глутатиона в процессах детоксикации и антиоксидантной защиты (обзор литературы)/ В.И. Коржов, В.Н. Жадан, М.В. Коржов // Журн. АМН Украины. - 2007. - Т. 13, №1. - С.3-19

39.Костюшов, В.В., Бокал И.И. Роль тиолдисульфидной системы в механизме оксидативного стресса и дистресса при ВИЧ инфекции / В.В. Костюшов, И.И. Бокал // Биомедицинская химия, 2010 том 56, вып. 2, с. 290-298

40.Киркина, A.A. Изотопные эффекты малых концентраций дейтерия воды в биологических системах /A.A. Киркина, В.И. Лобышев, О.Д. Лопина, Ю.К. Доронин, Т.Н Бурдейная, A.C. Чернопятко // Биофизика.-2014. - Т. 59, вып. 2.- С. 399-407.

41 .Крыжановский, Г.Н. Свободнорадикальное окисление / Г.Н. Крыжановский //Патологическая физиология и экспериментальная терапия. - 2002. - №3. - С.5-16.

42.Кулинский, В.И. Активные формы кислорода и оксидативная модификация макромолекул: польза, вред и защита / В.И. Кулинский // Соросов, образоват. журнал.- 1999, №1. - С.2-8.

43.Лапкин, В.З. Свободнорадикальные процессы в норме и при патологических состояниях / В.З. Лапкин, А.К. Тихадзе, Ю.Н. Беленков.- 2001. - М.,- 78 с. Лобышев В. Н. Изотопные эффекты D20 в биологических системах / В.Н. Лобышев, , Л. П. Калиниченко -М.:Наука, 1978. - 213 с.

44.Лобышев, В.И. D20 как модификатор ионной специфичности Na,K-АТФазы / В.И. Лобышев, Ю.В. Фогель, Л.В. Яковенко, М.Н. Резаева, В.А. Твердислов//Биофизика.- 1982.- N4.- С.595-603.

45.Малахова, М.Я. Эндогенная интоксикация и методы ее верификации / М.Я. Малахова, О.В. Зубаткина, В.В. Слепышева. - СПб.: Изд-во СПбМАПО, 2011.-87 с.

46.Марри, Р. Биохимия человека. В 2 т./ Р. Марри, Д. Греннер, П. Мейес, В. Родуэлл // Пер. с англ. - М.: Мир, 1993. - 799 с.

47.Меньшиков, И.В. Введение в иммунологию / И.В.- Меньшиков, Л.В. Бедулева. - Изд.: НИЦ "Регулярная и хаотическая динамика", Институт компьютерных исследований, 2010. - 140 с.

4 8. Меныцикова, Е.Б. Окислительный стресс. Прооксиданты и антиоксиданты / Е.Б. Меныцикова, В.З. Ланкин, Н.К. Зенков, И.А. Бондарь,, Н.Ф. Круговых, В.А. Труфакин. - М.: Фирма "Слово", 2006. -556 с.

49.Меныцикова, Е.Б. Окислительный стресс.: патологические состояния и заболевания / Е.Б. Меныцикова, Н.К. Зенков, В.З. Ланкин, И.А. Бондарь,, В.А. Труфакин - Новосибирск: APTA, 2008.-284 с.

50.Мирхайдаров, А.Р. Исследование хемилюминесценции крови и мочи у больных в критических состояниях/ А.Р. Мирхайдаров //Материалы национальной научно-практической конференции с международным

участием «Свободные радикалы, антиоксиданты и болезни человека». -Смоленск.- 2001. - С.212-214.

51.Мосин, О.В. Изотопные эффекты дейтерия в клетках бактерий и микроводорослей / О.В. Мосин, И.И. Игнатов // Вода: химия и экология.- 2012.- № 3.- С. 83-9

52.Никитин, Д.И. Специфичность отклика бактерий на вариации изотопного состава воды/ Д.И. Никитин, М.Н. Оранская, В.И. Лобышев // Биофизика.-2003.-Т. 48, № 4. - С.678-682.

53.Новочадов, В.В. Эндотоксикоз: моделирование и органопатология /

B.В. Новочадов, В.Б. Писарев. - Волгоград: Изд-во ВолГМУ., 2005.-240 с.

54.Оболенский, C.B. Диагностика стадий эндогенной интоксикации и дифференцированное применение методов эфферентной терапии / C.B. Оболенский, М.Я. Малахова, А.Л. Ершов // Вестн. хирургии. - 1991. -№ 3. - С. 95-100

55.0рехович, В.Н. Современные методы в биохимии / В.Н. Орехович -

М.: Медицина, 1977. - 293 с. 56,Осадчук, М.А. Нефрология. / М.А. Осадчук, С.Ф. Усик, A.M. Осадчук, Е.А. Мишина - М.: Медицинское информационное агентство, 2010.168 с

57.Осипов, А.Н. Изменение структурно функциональных показателей клеток системы крови мышей при длительном воздействии свинца и кадмия / А.Н. Осипов //Токсикологический вестник. - 2001. - № 5. -

C.2-5.

58.Павиченко, О.В. Влияние хлорида кадмия на развитие оксидативного стресса в легких крыс/ О.В. Павиченко, П.А. Калиман //Современные проблемы токсикологии. - 2003. - № 3. - С.39-42.

59.Павлюченко, И.И. Интегральные показатели эндогенной интоксикации и окислительного стресса у больных с почечной недостаточностью

/И.И. Павлюченко, Ю.В. Дынько, A.A. Басов, С.Р. Федосов // Нефрология и диализ. - 2003. - Т .5, № 1. - Прил. 1. - С. 28-32

60. Павлюченко, И.И. Способ диагностики окислительного стресса организма человека / И.И. Павлюченко, A.A. Басов, С.Р. Федосов // Патент на изобретение № 2236008, Российская Федерация, МПК G01N33/48. - Заявл. 28.07.2003; опубл. 10.09.2004 - Б. № 25. - 10 с

61. Павлюченко, И.И. Система лабораторной диагностики окислительного стресса. / И.И. Павлюченко, A.A. Басов, С.Р. Федосов // Патент на полезную модель № 54787. - Заявл. 19.01.2006; опубл. 27.07.2006 -Б.21

62.Павлюченко, И.И. Программа регистрации сигналов хемилюминотестера JIT-1./ И.И. Павлюченко, С.Р. Федосов, A.A. Басов // Свидетельство об официальной регистрации программы для ЭВМ № 2006611562. - Заявл. № 2006610783 от 16.03.2006

63.Равич-Щербо, М.И. Физическая и коллоидная химия. / М.И. Равич-Щербо, Г.А. Анненков // 2-е изд. - М.: Высшая школа, 1968 - 240 с.

64.Раков, Д.В. Влияние воды со сниженным содержанием тяжелого стабильного изотопа водорода дейтерия и кислорода 180 на развитие лучевых повреждений после гамма-облучения / Д.В. Раков, JI. М. Ерофеева, Д.Е. Григоренко // Радиационная биология. Радиоэкология. -

2006. - т. 46, № 4.- С. 475-479.

65.Раков, Д.В. Влияние воды со сниженным содержанием дейтерия и кислорода 180 на развитие лучевых повреждений после гамма-облучения/ Д.В. Раков // Авиакосмическая и экологическая медицина. -

2007.- Т.41,№3.- С.36-39.

66.Рыбачков, В.В. Природа и механизмы действия эндогенной интоксикации / В.В. Рыбачков, Э.В. Малафеева // В кн.: Клиника и лечение эндоинтоксикации при острых хирургических заболеваниях. — Ярославль, 1986. - С. 5-43.

67.Рябиченко, Е.В. Роль активных форм кислорода, генерируемых фагоцитами в патогенезе заболеваний / Е.В. Рябиченко, В.М.

Бондаренко, В.В. Рябиченко // Журнал микробиол., эпидемиологии и иммунобиол.- 2001.- № 4.- С. 65-71.

68.Сапин, М. Р. Отдаленные последствия воздействия воды, очищенной от дейтерия, на лимфоидную ткань селезенки мышей в пострадиационный период / М.Р. Сапин, Д.Е. Григоренко, Б.С. Федоренко // Вестник лимфологии. - 2010.- №3,- С. 40-45.

69.Северин, Е. С. Биохимия: Учебник / Под ред. Е.С. Северина. - М.: ГЭОТАР-МЕД, 2003. - 784 с.

70.Семенов, К.Т. Особенности роста культуры одноклеточных зеленых водорослей после воздействия электромагнитного поля на средах с дейтерированной водой / К.Т. Семенов, P.P. Асланян // Биофизика. -2013.-Т. 58, вып. 1.- С.70-74

71.Сергеева, Н.С. Исследование влияния воды с пониженным содержанием дейтерия на рост перевивных культур опухолевых клеток человека в экспериментах in vitro. / Н.С. Сергеева, И.С. Свиридова, A.A. Тимаков //Материалы междисциплинарной конференции с международным участием «Новые биокибернетические и телемедицинские технологии XXI века», Петрозаводск, - 23- 25 июня 2003. - С. 393.

72.Синяк, Ю.Е. Метод получения бездейтериевой воды и исследование ее влияния на физиологический статус японского перепела / Ю.Е. Синяк, А.И. Григорьев, В.В. Гайдадымов, Е.И. Медникова, З.Н. Лебедева, Е.И. Гуськова // Космическая биология и авиакосмическая медицина. Материалы XI конференции. - 1998.- Т.Н. - с. 201.

73.Синяк, Ю.Е. Влияние воды с пониженным содержанием дейтерия на культивирование высших растений: Arabidopsis thaliana и Brassica rapa. / Ю.Е. Синяк, М.А. Левинских, В.В. Гайдадымов, Е.И. Гуськова, О.Б. Сигналова, Т.А. Дерендяева// Организм и окружающая среда: жизнеобеспечение и защита человека в экстремальных условиях. Материалы Российской конференции. Москва- 2000 г.- т. 2.- с. 90.

74.Слюзова, O.B. Влияние пренатальной и неонатальной кадмиевой интоксикации на интенсивность перекисного окисления липидов и активность глутатионовой системы потомства белых крыс/ О.В. Слюзова, Е.В. Степанова, А.Д. Темралеева, P.A. Киреев, В.В. Игнатов // Бюллетень экспериментальной биологии и медицины. - 2008. - Т. 146, № 7. - С.46-49.

75.Стежка, В.А. К механизму материальной кумуляции тяжелых металлов в организме белых крыс / В.А. Стежка, Е.Г. Лампека, H.H. Дмитруха //Гиг.труда. - 2001. -Вып.32. - С.219-230.

76.Стом, Д.И. Влияние воды с изменением количества дейтерия на красного калифорнийского гибрида (Eisenia fétida Andrei bouche)/ Д.И. Стом, А.Л. Пономарева, О.Ф. Вятчина// Бюллетень ВСНЦ СО РАМН .Иркутск. -2006 - Т. 6, № 52. - С. 167-169.

77.Текуцкая, Е. Е. Мониторинг врожденных пороков развития челюстно-лицевой области в условиях неблагоприятного воздействия факторов окружающей среды / Е. Е. Текуцкая, Л. Р. Гусарук // Экология человека-2013. -№ 5- С.18-23.

78.Текуцкая, Е. Е. Исследование воздействия электромагнитного излучения низкой частоты на активность лимфоцитов / Е. Е. Текуцкая, Ю. А. Васильев, А. А. Храмцова // Российский иммунологический журнал - 2014. - Т.8(17) - №3 - С.466-468

79.Теселкин, Ю. О. Антиоксидантная активность плазмы крови как критерий оценки функционального состояния антиоксидантной системы организма и эффективности применения экзогенных антиоксидантов. Автореф. докт... М., 2003

80.Тронов, В.А. Взаимодействие механизмов клеточной гибели и репарации повреждений ДНК/ В.А.Тронов, Е.М. Константинов, М.А. Коноплянников, Д.Г. Терещенко // II Съезд биофизиков России 23-27 августа 1999 г.- т III. - С. 848.

81.Тиунов, JI.А. Механизм естественной детоксикации и антиоксидантной защиты/ Л. А. Тиунов // Вестник РАМН. - 1995. - №3. - С.9-13 .

82.Ферронский, В. И. Изотопия гидросферы Земли / В.И. Ферронский, В. А. Поляков М.: Научный мир, 2009. - 632 с.

83.Филин, В.И. Современные представления об острой эндогенной интоксикации/ В.И. Филин, А.Л. Костюченко, Ю.Н. Цибин // Форсированный диурез в хирургической клинике : сб. тр. - Л.: Б.и., 1976. - С. 3-21.

84.Фролов, В.Ю. Линия по получению биологически активной воды с пониженным содержанием дейтерия / В.Ю. Фролов, М.Г. Барышев, Л.В. Ломакина, С.С. Джимак //Патент РФ № 101648, - Заявлен 25.05.2010; опубликован 27.01.2011.

85.Ушкалова, В.Н. Контроль перекисного окисления липидов / В.Н. Ушкалова, Н.В. Иоанидис, Г. Д. Кадочникова, З.М. Деева. -Новосибирск: изд-во Новосиб. ун-та, 1993. - 182 с.

86.Черешнев, В.А. Иммунология / В.А. Черешнев, К.В. Шмагель. - М.: Издательский дом « Магистр-пресс», 2013.- 448 с.

87.Черкасова, О.П. Активность адренокортикальной системы при экспериментальном диабете у крыс / О.П. Черкасова, Н.В. Кузнецова, H.A. Пальчикова, В.Г. Селятицкая // Сахарный диабет. - 2011. - № 2. -37-40.

88.Чеснокова, Н.П. Механизмы структурной и функциональной дезорганизации биосистем под влиянием свободных радикалов /Н.П. Чеснокова, Е.В. Понукалина, М.Н. Бизенкова // Фундаментальные исследования.- 2007. -№ 4. - С. 21-31.

89.Шульженко, В. И. Саливадиагностика и определение содержания микроэлементов в организме детей с аномалиями развития верхних отделов желудочно-кишечного тракта / В. И. Шульженко, Е. Е. Текуцкая, Ю. А. Васильев // Успехи современного естествознания -2008.-№5-С. 142-143.

90.Яшин, А.Я. Инжекционно-проточная система с амперометрическим детектором для селективного определения антиоксидантов в пищевых продуктах и напитках / А.Я. Яшин // Рос. хим. журнал. - 2008. - T.LII, №2.-С. 130-135.

91.Ada, А.О. The responses of rat testicular CYP and GST enzymes to cadmium and nickel / A.O. Ada, T. Coban, N. Kapucuoglu // Toxicol. Lett. - 2001. - V. 123, Suppl. l.-P. 48.

92.Almendro, V. Sepsis induces DNA fragmentation in rat skeletal muscle / V. Almendro, N. Cardo, S. Busquets, L. Tessitore, F. Lopes-Soriano, J. Argiles // Eur Cytokine Netw.- 2003. Oct.- Dec.- № 14(4)- P. 256-258 .

93.Andrades, M. The role of free radicals in sepsis development/ M. Andrades , C. Ritter, F. Dal-Pizzol // Front. Biosci. - 2009.- № 1.- P. 277.

94.Arab, H.A. Histological and biochemical alterations in early-stage lobar ischemia-reperfusion in rat liver / H.A. Arab, F. Sasani, M.H. Rafi, A. Fatemi, A. Javaheri // World J Gastroenterol. - 2009. - Vol. 15. - P. 1951— 1957.

95.Basov, A. A. The effect of consumption of water with modified isotope content on the parameters of free radical oxidation in vivo / A. A. Basov, M. G. Baryshev, S. S. Dzhimak, I. M. Bykov, R. I. Sepiashvili, I. I. Pavlyuchenko // Fiziolohichnyi zhurnal - 2013. - Vol.59 - № 6 - P.50-57.

96.Bezerra, F. Thiobarbituric acid reactive substances as an index of lipid peroxidation in sevofl uranetreated rats/ F. Bezerra, A.A. Rezende, S.J. Rodrigues, M.G. Almeida // Rev Bras Anestesiol.- 2004,- Vol. 54,- P. 640649.

97.Bicer, M., Effect of zinc supplementation on lipid peroxidation and lactate levels in rats with diabetes induced by streptozotocin and subjected to acute swimming exercise / M. Bicer, M. Gunay, A.K. Baltaci, K. Uney, R. Mogulkoc, M Akil // Bratisl Lek Listy - 2012.- Vol. 113, № 4. - P. 199-205.

98.Bild, W. Research concerning the radioprotective and immunostimulating effects of deuterium-depleted water / W. Bild, I . Stefanescu, I . Haulica // Rom J Physiol. - 1999.- № 36(3-4).- P. 205-218

99.Bild, W. In vivo and in vitro research on the biological effect of deuterium-depleted water: influence of deuterium-depleted water on cultured cell growth/ W. Bild, V. Nastasa, I.Haulica //Rom. J. Physiology- 2004.-41,№ 12.- P.53-67.

100.Bokov, A., The role of oxidative damage andstress in aging /A. Bokov, A. Chaudhuri, A. Richardson // Mech. Aging Dev.- 2004.- Vol. 125 (10-11). -P. 811-826.

101.Bowen, G.J. Stable hydrogen and oxygen isotope ratios of bottled waters of the world / G.J. Bowen, D.A.Winter, H.J. Spero, R.A. Zierenberg, M.D. Reeder, T.E. Cerling, , J.R. Ehleringer // Rapid Communications in Mass Spectrometry. -2005-Volume 19, Issue 23.- Pages 3442-3450

102.Buchachenko, A. L. Efficiency of atp synthase as a molecular machine / A.L. Buchachenko, D.A. Kouznetsov // Biophysics. - 2008.- Vol.53, № 3.-P. 219-222.

103.Buchachenko, A. L. Calcium induced ATP synthesis: isotope effect, magnetic parameters and mechanism / A.L. Buchachenko, D.A. Kouznetsov, N.N. Breslavskaya, L.N. Shchegoleva, S.E. Arkhangelsky // Chem. Phys. Lett.-2011.-Vol.505.-P. 130-134.

104. Buchachenko, A. L. Photooxidation of water by molecular oxygen: isotope exchange / A.L. Buchachenko // Theoretical and Experimental Chemistry. -2011.- Vol. 46, № 6. - P.359-362.

105. Buchachenko, A. L. Chemistry of enzymatic ATP synthesis: An insight through the isotope window / A.L. Buchachenko, D.A. Kouznetsov, N.N. Breslavskaya // Chem. Rev. - 2012. - Vol. 112, Issue 4. - P. 2042-2058.

106. Buchachenko, A. L. Magnetic control of the DNA sinthesis / A.L. Buchachenko, A.P. Orlov, D.A. Kouznetsov, N.N. Breslavskaya // Chemical Physics Letters - 2013.- Vol. 586,- P. 138-142.

107. Canakci, C.F. Increased levels of 8-hydroxydeoxyguanosine and malondialdehyde and its relationship with antioxidant enzymes in saliva of periodontitis patients / C.F. Canakci, Y. Cicek, A. Yildirim, U. Sezer, V. Canakci // Eur. J. Dent.- 2009. - Vol. 3, № 2. - P. 100 - 106.

108. Carbonell, L.F. Depletion of liver glutathione potentiates the oxidative stress and decreases nitric oxide synthesis in rat endotoxin shock model / L.F. Carbonell, J.A. Nadal, C. Llanos, I. Hernandez, E. Nava, J. Diaz // Crit Care Med. - 2000. Vol. 28. - P. 2002-2006.

109. Christova, T. Effect of hypoxia on the binding and subcellular distribution of iron regulatory proteins / T. Christova, D.M. Templeton // Mol. Cell. Biochem.-2007.- Vol.301. - P. 21-32.

110. Cong Feng-song Deuterium- depleted water inhibits human lung carcinoma cell growth by apoptosis/ Feng-song Cong, Ya-ru Zhang, Hong-cai Sheng, Zong-huaAo, Suyi Zhang, Ju-yong Wang// Experimental and therapeutic medicine.- 2010.- №1.- P. 277-283.

111. Corneanu, G.C. The radioprotective effect of deuterium-depleted water and polyphenols/ G.C. Corneanu, M. Corneanu, C. Craciun, M. Zagnat, I. Stefanescu, M. Popa // Environmental Engineering and Management Journal.-2010.-Vol.9, Issue 11.-P. 1509-1514.

112. Craig, H. Standard for Reporting Concentration of Deuterium and Oxygen-18 in Natural Waters / H. Craig // Science.- 1961.- Vol. 133.- P. 18331834.

113. Day S.M. Chronic iron administration increases vascular oxidative stress and accelerates arterial thrombosis / S.M. Day, D. Duquaine, L.V. Mundada. //Circulation. - 2003.-Vol. 107,№. 20.- P. 2601-2606,

114. Dean, T.R. Biochemistry and pathology of radical-mediated protein oxidation / T.R. Dean, S. Fu, R. Stocker, M.J. Davies //Biochem. J. - 2007. - Vol.324.-P.l-18.

115.De Wit, J. C. Determination of the Absolute Hydrogen Isotopic Ratio of VSMOW and SLAP / J. C. De Wit, C. M. van der Straaten, W. G. Mook // Geostandards Newsletter. - 1980. - Vol.4, N.I.- PP. 33-36

116. DiSilvestro, R.A. Zinc in relation to diabetes and oxidative disease/ R.A. DiSilvestro//J. Nutr. - 2000,- Vol. 130,- P. 1509-1511.

117. Draper, H.H. Urinary aldehydes as indicators of lipid peroxidation in vivo / H.H. Draper, A.S. Csallony, N. Hadley // Free Radic Biol. Med.- 2000.-Vol. 29.- P. 1071-1077.

118.Duzguner, V. Effect of zinc on the lipid peroxidation and the antioxidant defense systems of the alloxan-induced diabetic rabbits/ V. Duzguner, S. Kaya // Free Radic Biol. Med.- 2007,- Vol. 42.- P. 1481-1486.

119.Ellman, G.L. Tissue sulfhydryl groups / G.L. Ellman // Arch. Bioch. Biophys. - 1959. - Vol. 82 - P. 70-77.

120. Erel, O. A novel automated method to measure total antioxidant response against potent free radical reactions/ O.A. Erel // Clin Biochem - 2004. -Vol. 37. -P. 112-119.

121. Evans, J.L. Are oxidative stres-activated signaling pathways mediators of insulin resistance and-cell dysfunction/ J.L. Evans, I.D. Goldfine, B.A. Maddux//Diabetes.- 2003.- Vol.52.- P. 1-8.

122. Gabriel, J. Global application of stable hydrogen and oxygen isotopes to wildlife forensics/ J. Gabriel, A. Bowen, I. Leonard, K. Wassenaar, A. Hobson // Oecologia. - 2005- Vol. 143.- P. 337-348.

123. Gaertner, S.A. Glomerular oxidative and antioxidative systems in experimental mesangioproliferative glomerulonephritis./ S.A. Gaertner, U. Janssen, T. Ostendorf , K.M. Koch, J. Floege, W. Gwinner //J Am Soc Nephrol -2002 - Vol 13, № 12 - P. 2930-2937.

124. Gao, X. Mitochondrial DNA damage in iron overload / X. Gao, J.L. Campian, M. Qian, X. Sun, J.W. Eaton. // Journal of Biological Chemistry.- 2009.- Vol 284,№. 8. - P. 4767-4775.

125. Gao, X. Mitochondrial dysfunction may explain the cardiomyopathy of chronic iron overload/ X. Gao, M. Qian, J.L. Campian. // Free Radical Biology and Medicine.- 2010.- Vol. 49, №.3.- P. 401^07.

126.Gedik, E. Resveratrol attenuates oxidative stress and histological alterations induced by liver ischemia/reperfusion in rats/ E. Gedik, S. Girgin, H. Ozturk, B.D. Obay, H. Ozturk, H. Biiyiikbayram // World J Gastroenterol.-2008.-Vol 14.- P. 7101-7106.

127. Gilbert, A. Impact of the deuterium isotope effect on the accuracy of 13C NMR measurements of site-specific isotope ratios at natural abundance in glucose / A. Gilbert // Anal Bioanal Chem - 2010.- Vol. 398.- P. 1979-1984

128. Gordillo, G.M., Revisiting the essential role of oxygen in wound healing / G.M. Gordillo, C.K. Sen //Am. J. Surg. - 2003. - №186. - P. 259-263

129. Gorgun, F.M. Melatonin administration affects plasma total sialic acid and lipid peroxidation levels in streptozotocin induced diabetic rats/ F.M. Gorgun, Z. Ozturk, M.K. Gumustas, E. Kokoglu // J Toxicol Environ Health A- 2002.- Vol. 65, № 10,- P. 695-700.

130. Grief, R., Supplemental perioperative oxygen to reduce the incidence of surgical-wound infection / R. Grief, O. Akca, E.P. Horn, A. Kurz, D.I. Sessler //New England Journal of Medicine. - 2000. - №342. - P. 161-167;

131. Grosicki, A. Whole body and organ retention of cadmium after repeated administration to rats /A. Grosicki, B. Kowalski // Bull. Vet. Inst. Pulawy. -2002.-Vol 46, N 1. - P.143-147.

132. Guillou, C. Repeatability and Reproducibility of Site-Specific Isotope Ratios in Quantitative 2IINMR / C. Guillou, M. Trierweiler, G.J Martin // Magn. Res. Chem. - 1988. - Vol. 26. - P. 491-496

133. Hagemann, R. Absolute isotopic scale for deuterium analysis of natural waters. Absolute D/H ratio for SMOW/ R. Hagemann, G. Niff, E. Roth. // Tellus. -1970.- Vol. 22, N 6.- P.712-715

134.Haque, S.S. Impact of nitric oxide precursor L-arginine on oxidative stress against typhoid / S.S. Haque // Bratisl Lek Listy -2012.- Vol. 113, № 10. - P. 589-591.

135.Hara, M. Tissue changes in glutathione metabolism and lipid peroxidation induced by swimming are partially prevented by melatonin./ M. Hara, M. Abe, T. Suzuki, R.J. // Reiter Pharmacol Toxicol -1996.- Vol. 78, № 5.- P. 308-312.

136.Hohener, P. Analytical model for site-specific isotope fractionation in 13C

1 ^

during sorption: Determination by isotopic C NMR spectrometry with vanillin as model compound / P. Hohener // Chemosphere -2012.- № 87.- P. 445-452.

137. Hwang, J.M. Ellagic acid protects hepatocytes from damage by inhibiting mitochondrial production of reactive oxygen species / J.M. Hwang, J.S Cho, T.H. Kim, Y.I. Lee // Biomed Pharmacother - 2010- Vol. 64.- P. 264-270.

138.1keda, M. Hydrogen-Deuterium Exchange Effects on b-Endorphin Release from AtT20 Murine Pituitary Tumor Cells / M. Ikeda, S. Suzuki, M. Kishio, M. Hirono, T. Sugiyama, J. Matsuura, T. Suzuki, T. Sota, C. N. Allen, S. Konishi, T. Yoshioka // Biophysical Journal.- 2004. - Vol. 86 January - P. 565-575

139. Iloro, I. The Kinetics of the Hydrogen/Deuterium Exchange of Epidermal Growth Factor receptor Ligands / I. Iloro, D. Narva'ez, N. Guille'n, C. Camacho, L. Guille'n, E. Cora and B. Pastrana-Ri'os // Biophysical Journal-2008.-Vol. 94.-P. 4041^055 140.1wanaga, Y. Serum glutathione S-transferase alpha as a measure of hepatocellular function following prolonged anaesthesia with sevofl urane and halothane in paediatric patients/ Y.Iwanaga, H. Komatsu, S. Yokono, K. Ogli //Pediatr Anesth.- 2000.- Vol. 10,- P. 395-398. 141. Jackson, S.P. The DNA-damage response in human biology and disease / S.P. Jackson, I. Bartck // Nature. - 2009. - Vol.461 - №7267. - P. 10711078.

142. Ji, L.L. Role of free radicals and antioxidant signaling in skeletal muscle health and pathology/ L.L. Ji, M.C. Gomez-Cabrera, J. Vina // Infect Disord Drug Targets - 2009.- Vol. 9, № 4._ p. 428 - 444.

143. Kali, G. Oxidative DNA damage in polymorphonuclear leukocytes of patients with familial Mediterranean fever / G. Kali, M. Tunca, S. Gene, P. Jaruga, M. Dizdaroglu // Free Radic Biol Med. - 2008.- Vol. 44, № 3. - P. 386-393.

144.Kapan, M. The effects of ellagic acid on the liver and remote organs' oxidative stress and structure after hepatic ischemia reperfusion injury caused by pringle maneuver in rats/ M. Kapan, M. Gumus, A. Onder, U. Firat, M. Kemal Basarali, A. Boyuk, I. Aliosmanoglu, S. Buyukbas // Bratisl Lek Listy.- 2012.-Vol 113, № 5. - P. 274-281.

145. Karagenc, L. Impact of oxygen concentration on embryonic development of mouse zygotes/ L. Karagenc, Z. Sertkaya, N. Ciray, U. Ulug, M. Bahceci // Reprod Biomed Online- 2004.- № 9.-P.409^17.

146. Kirkina, A. A. Isotopic effects of low concentration of deuterium in water on biological systems / A.A. Kirkina, V.I. Lobyshev, O.D. Lopina, Y.K. Doronin, T.N. Burdeinaya, A.S. Chernopyatko // Biophysics. - 2014. -Vol.59.-№2.-P. 326-333.

147.Kuroki, T. Oxidative stress: the lead or supporting actor in the pathogenesis of diabetic complications / T. Kuroki, K. Isshiki, G.L. King // J. Am. Soc. Nephrol.- 2003. - Vol. 4.- P. 216-220.

148. Lee, H.T. Acute kidney injury after hepatic ischemia and reperfusion injury in mice. / H.T. Lee, S.W. Park, M. Kim, V.D. D'Agati // Lab Invest.- 2009,-Vol. 89.- P. 196-208.

149. Liang, L.P. Chelation of mitochondrial iron prevents seizure-induced mitochondrial dysfunction and neuronal injury/ L.P. Liang, S.G. Jarrett, M. Patel // J. Neurosci. - 2008. - Vol. 28, № 45. - P. 11550-11556.

150.Lieber, M.R. The mechanism of double-strand DNA break repair by the nonhomologous DNA end-joining pathway. Annual Review Biochem. 2010; 79:181-211.

151. Lis, G. High-Precision Laser Spectroscopy D/H and 180-160 Measurements of Microliter Natural Waters Samples/ G. Lis, L.I. Wassenaar, M. J. Hendry.// Anal. Chemistry. - 2008. - Vol. 80(1).- P. 287-293.

152.Mancuso, C. Mitochondrial dysfunction, free radical generation and cellular stressresponse in neurodegenerative disorders/ C. Mancuso, G. Scapagnini, D. Curro, A.M.G. Stella, C. De Marco, D.A. Butterfield, V. Calabrese // Front. Biosci.- 2007.- Vol 12.- P. 1107-1123.

153.Maritim, A.C. Diabetes, oxidative stress, and antioxidants: a review / A.C. Maritim, R.A. Sanders, J.B. Watkins // J Biochem Mol Toxicol- 2003. -Vol. 17.- P. 24-38.

154.Martelli, A. Cadmium toxicity in animal cells by interference with essential metals / A. Martelli, E. Rousselet, C. Dycke, A. Bouron, J.M. Moulis // Biochimie. - 2006.- Vol 88. - P. 1807-1814.

155. Martin, G.J. NMR Determination of Absolute Site-Specific Natural Isotope Ratios of Hydrogen in Organic Molecules. Analytical and Mechanistic Application / G.J.Martin, X.Y. Sun, C. Guillou, M. Martin // Tetrahedron. -1985. - Vol. 16 - P. 3285-3296

156.Maurya, D.K. Antioxidant andprooxidant nature of hydroxycinnamic acid derivatives ferulicand caffeic acids / D.K. Maurya, T.P. Devasagayam // Food Chem. Toxicol.- 2010. - Vol. 48. - P. 3369-3373.

157. Moulis, J.M. Cellular mechanisms of cadmium toxicity related to the homeostasis of essential metals / J.M. Moulis // BioMetals. - 2010. - Vol. 23. - P. 877-896.

158.Nair, U. Lipid peroxidation-induced DNA damage in cancer-prone inflammatory diseases: a review of published adduct types and levels in humans / U. Nair, H. Bartsch, J. Nair // Free Radic Biol Med. - 2007. - Vol. 43, №8. - P. 1109- 1120.

159.Natarajan, A.T. DNA repair and chromosomal alterations / A.T. Natarajan, F. Palitti // Mutat. Res. - 2008. - P. 3-7

160.Naziroglu, M. Protective effects of moderate exercise with dietary vitamin C and E on blood antioxidative defense mechanism in rats with streptozotocin-induced diabetes / M. Naziroglu, P.J. Butterworth // Can J Appl Physiol. -2005. Vol. 30, № 2. - P. 172-185.

161. Nelson, W.G. DNA strand breaks: the DNA template alterations trigger p53-dependent DNA-damage response pathways / W.G. Nelson, M.B. Kastan // Mol. Cell. Biol. -1999- №.14. P.- 1815-1823.

162. Olariu, L. Deuterium depleted water- antioxidant or prooxidant?/ L. Olariu, M. Petcu, C. Tulgan, L. Chis-Buiga, M. Pup, M. Florin, I. Brudiu// Lucrari Stiintifice Medicin Veterinar. - 2007.- №. V (XL). P. 265 .

163. Olariu, L. The role of deuterium depleted water (DDW) administration in blood deuterium concentration in Cr (VI) intoxicated rats / L. Olariu, M. Petcu, S. Cuna, M. Pup, C. Tulgan, I. Brudiu //Lucrari §tiinlifice medicina veterinara. -2010. - Vol. XLIII (2). - P. 193-196.

164. Olariu, L. The influence of the deuterium depleted water in the experimental cadmium chloride intoxication on liver function in rats/ L. Olariu, M. Petcu, C. Tulgan // Lucrari Stiintifice Medicin Veterinar.- 2007.- № V (XL). - P.-270.

165.0teiza, P.I. Cadmium-induced testes oxidative damage in rats can be influenced by dietary zinc intake / P.I. Oteiza, V.N. Adonaylo, C.L. Keen // Toxicology. - 1999. - Vol.137. - P. 13-22.

166. Pari, L. Effect of ellagic acid on cyclosporine A-induced oxidative damage in the liver of rats/ L. Pari, R. Sivasankari // Fundamental Clin Pharmacol -2008. Vol. 22. - P. 395-401.

167. Pedersen, L.G. Deuterium and its role in the machinery of evolution / L.G. Pedersen, L. Bartolotti, L Li // Journal of Theoretical Biology. - 2006. -Vol. 238.-P. 914-918

168. Petcu M. The effect of deuterium depleted water on some blood parameters / M. Petcu // Lucrari Stiintifice Zootehni si Biotehnologii. Timisoara.- 2008. -Vol. 41(1).-P.431-435.

169. Podlesak, D.W. 2H and 180 of human body water: A GIS model to distinguish residents from non-residents in the contiguous USA / D.W. Podlesak, G.J. Bowen, S. O'Grady, T.E. Cerling, J.R. Ehleringer // Isotopes in Environmental and Health Studies. - 2012- Vol. 48, Issue 2. - P. 259-279

170. Pope E.C. Isotop composition and volume of Earth's early oceans / E.C. Pope, D.K. Bird // Rosing Proceedings of the National Academy of Sciences of the United States of America. - 2012 .- Vol. 109, Issue 12. - P. 43714376.

171.Quinlan, G.J. Iron and the redox status of the lungs/ G.J. Quinlan, T.W. Evans, J.M.C. Gutteridge. // Free Radical Biology and Medicine.- 2002.-Vol. 33, № 10.- P. 1306-1313.

172.Rahimi, R. A review on the role of antioxidants in the management of diabetes and its complications / R. Rahimi, S. Nikfar, B. Larijani, M. Abdollahi // Biomed Pharmacother. - 2005. - Vol. 59, № 7. - P. 365-373.

173.Renke, J. Persistence of protein oxidation products and plasma antioxidants in juvenile idiopathic arthritis. A one-year follow-up study/ J. Renke, A. Szlagatys, R. Hansdorfer-Korzon // Clin Exp Rheumatol. - 2007.- Vol. 25, № i.-p. 112-114.

174.Richter, C. Control of apoptosis by cellular ATP level / C. Richter, M. Schweizer, A. Cossarizza, C. Franceschi // FEBS lett. - 1996. - Vol. 378.-P.107-110.

175.Rinaudo, P.F. Effects of oxygen tension on gene expression in preimplantation mouse embryos. / P.F. Rinaudo, G. Giritharan, S. Talbi, A.T. Dobson, R.M. Schultz // Fertil Steril. - 2006. -Vol.86, №4. - P. 12651265

176. Robyt, J.F. Reaction of protein disulfide groups with Ellman's reagent: a case study of the number of sulfhydryl and disulfide groups in Aspergillus

oryzae a-amylase, papain and lysozyme / J.F. Robyt, R.J. Ackerman, C.G. Chittenden // Arch. Biochem. Biophys. - 1971. - Vol. 147. - P. 262-269

177.Rothman, L.S. The HITRAN Molecular Spectroscopic Database : Edition of 2000 including update through 2001/ L.S. Rothman, A. Barbe, D.C Benner // J. Quant. Spectrosc. and Radiat. Transfer. - 2003. - Vol. 82, N 1-4. - P. 5-44.

178. Roussele, E. Iron regulatory protein 1 is not an early target of cadmium toxicity in mice but it is sensitive to cadmium stress in a human epithelial cell line / E. Roussele , J.M. Moulis // Biochem. Cell Biol.- 2008. - Vol. 86.- P. 416—424.

179. Shakar, J.J. Compendium of international analysis of methods - OIV Determination of the deuterium distribution in ethanol by SNIF-NMR. Method OIV-MA-AS311-05. / J.J. Shakar C.K. Mann, T.J. Vickers// J. Anal. Chem. - 1986. - Vol. 58. - № 7. - P. 1460-1461.

180. Shvartsman, M. Non-transferrin-bound iron reaches mitochondria by a chelator-inaccessible mechanism: biological and clinical implications / M. Shvartsman, R. Kikkeri, A. Shanzer, Z.I. Cabantchik. // American Journal of Physiology-2007 - Vol. 293, №. 4.- P.1383-1394.

181. Somlyai, G. Naturally occurring deuterium is essential for the normal growth rate of cells / G. Somlyai, G.Jancso, G. Jakli, K. Vass, B. Barna, V. Lakics, T. Gaal// FEBS -1993,- Vol.317,№ 1-2,- P. 1-4.

182. Somlyai, G. The biological effect of deuterium depletion/ G. Somlyai // Budapest Akademiai Klado, 2002.

183. Stehbens, W.E. Oxidative stress, toxic hepatitis, and antiaxidants with particular emphasis in zinc / W.E. Stehbens // Exp Mol Pathol. - 2003. -Vol. 75. -P. 265-276.

184. Szymonik-Lesiuk, S. Catalase, superoxide dismutase, and glutathione peroxidase activities in various rat tissues after carbon tetrachloride intoxication / S. Szymonik-Lesiuk, M. Stryjecka-Zimmer, M. Slomka, A.

Maldro, K.Celinski, M. Wielosz // Journal of Hepato-Biliary-Pancreatic Surgery.- 2003.- Vol. 10 № 4.- P. 309-315.

185. Templeton, D.M. Effects of cadmium on the actin cytoskeleton in renal mesangial cells / D.M. Templeton, Y. Liu // Can. J. Physiol.- 2013.-. Pharmacol. Vol. 91- P. 1-7.

186. Turgay, M. The effects of dexamethasone on oxidant/antioxidant status in kidneys of rats administered mercuric chloride / M. Turgay, F. Turgay, E. Devrim, O. Kucuksahin, M. Caydere, I . Durak // Bratisl Lek Listy.- 2012.-Vol. 113, № 1.- P. 10-13.

187.Tuzun, A. Oxidative stress and antioxidant capacity in patients with infl ammatory bowel disease / A. Tuzun, A. Erdil, V. Inal // Clinical Biochemistry. - 2002. - Vol. 35, № 7. - P. 569 - 572.

188.Veglia, G. Deuterium/Hydrogen Exchange Factors Measured by Solution Nuclear Magnetic Resonance Spectroscopy as Indicators of the Structure and Topology of Membrane Proteins / G. Veglia, A.C. Zeri, C. Ma, S. J. Opella //Biophysical Journal. - 2002. - Vol. 82 .- P. 2176 -2183.

189. Vincent, A.M. Oxidative stress in the pathogenesis of diabetic neuropathy / A.M. Vincent, J.W. Russell, P. Low // Endocr. Rev. - 2004. - Vol. 25,- P. 612-628.

190. Wale, P.L. Oxygen regulates amino acid turnover and carbohydrate uptake during the preimplantation period of mouse embryo development / P.L. Wale, D.K. Gardner // Biol Reprod. - 2012.- Vol. 87(24)- P. 21-28.

191. Wale, P.L Oxygen affects the ability of mouse blastocysts to regulate ammonium / P.L. Wale, D.K. Gardner // Biology of reproduction.- 2013. -Vol. 89(3).-P. 1-10.

192. Wang, H. Deuterium-depleted water (DDW) inhibits the proliferation and migration of nasopharyngeal carcinoma cells in vitro / H. Wan., B. Zhu, Z. He, H. Fu, Z. Dai, G. Huang, B. Li, D. Qin, X. Zhang, L. Tian, W. Fang, H. Yang //Biomedicine & Pharmacotherapy. - 2013. - Vol. 67. - P.489-496.

Q/T

193. Xiao, W. Pleiotropic effects of cadmium in mesangial cells. / W. Xiao, Y. Liu, D.M. Templeton // Toxicol. Appl. Pharmacol.-2009.- Vol. 238. - P. 315-326.

194. Xiaomin, M. Direct determination of deuterium of wide concentration range in water by Nuclear Magnetic Resonance / M. Xiaomin, D. Pengchi, W. Xiaoyan, Z. Chunchun, H. Xiandeng // Talanta. - 2012. - Vol. 97. - P. 450455.

195. Yashin, A.Y. A flow-injection system with amperometric detection for selective determination of antioxidants in foodstuffs and drinks / A.Y. Yashin // Russian Journal of General Chemistry. - 2008. - Vol. 78, Issue 12. -P. 2566-2571.

196. Yasuda, D. Antioxidant activities of 5-hydroxyoxindole and its 3-hydroxy-3-phenacyl derivatives: The suppression of lipid peroxidation and intracellular oxidative stress / D. Yasuda , K. Takahashi, T. Ohe, S. Nakamura, T. Mashino. // Bioorg. Med. Chem. - 2013 - Vol. 21.- P. 7709-7714.

197.Yildiz, F. Nigella sativa relieves the deleterious effects of ischemia reperfusion injury on liver / F. Yildiz, S. Coban, A. Terzi, M. Ates, N. Aksoy, H. Cakir, A.R. Ocak, M. Bitiren // World J Gastroenterol.- 2008.-Vol. 14.-P. 5204-5209.

198. Zimermann, U. Der Deuterium-und Sauerstoff-18-Gehalt der Korperflussigkeit des Menschen und seine Anderung bei Ortswechsel / U. Zimermann, U. Cegla //Natur wissenschafiten. - 1973. - Vol.60, Issue 5. -P.243-246.