Нейтрофилы и эритроциты как источники свободных радикалов в крови и сывороточный альбумин как мишень их действия тема диссертации и автореферата по ВАК РФ 03.01.02, кандидат наук Созарукова, Мадина Магамедовна

• Созарукова, Мадина Магамедовна
• кандидат наук
• 2016

Оглавление диссертации кандидат наук Созарукова, Мадина Магамедовна

ОГЛАВЛЕНИЕ

Список сокращений

1. ВВЕДЕНИЕ

1.1 Актуальность работы

1.2 Цели и задачи

1.3 Положения, выносимые на защиту

ГЛАВА 2. ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ

2.1 Клетки крови как источники и мишени свободных радикалов

2.1.1 Фагоциты крови как источники свободных радикалов

2.1.2 Гемоглобин как катализатор свободно-радикальных реакций

2.1.2.1 Свободный гемоглобин

2.1.2.2 Мембранно-связанный гемоглобин

2.2 Плазма крови как мишень и защита от действия свободных радикалов ..

2.2.1 Антиоксиданты плазмы крови

2.2.2 Оксидативная модификация сывороточного альбумина человека

2.3 Методы оценки оксидативного стресса в крови

2.3.1 Исследование радикал-продуцирующей функции нейтрофилов

2.3.2 Исследование каталитических свойств гемоглобина

2.3.3 Методы изучения оксидативной модификации альбумина человека

2.3.4 Методы изучения антиоксидантной активности

2.4 Оксидативный стресс при некоторых патологиях

2.4.1 Сахарный диабет II типа

2.4.2 Аутоиммунные заболевания (гранулематоз Вегенера, системная красная волчанка)

2.4.3 Акушерско-гинекологическая патология

ГЛАВА 3. МАТЕРИАЛЫ И МЕТОДЫ ИССЛЕДОВАНИЯ

3.1 Реагенты и аппаратура

3.2 Пробоподготовка

3.3 Методики исследования

3.4 Статистическая обработка результатов

3.5 Клинические объекты исследования

ГЛАВА 4. РЕЗУЛЬТАТЫ И ОБСУЖДЕНИЕ

4.1 Фагоциты крови как источники активных форм кислорода

4.1.1 Оптимизация условий анализа радикал-продуцирующей активности фагоцитов и изучение механизма продукции АФК при этих условиях

4.1.2 Анализ кинетической кривой АФК-продуцирующей активности фагоцитов

4.1.3 Анализ респираторного взрыва фагоцитов при некоторых состояниях и заболеваниях

4.1.3.1 Сахарный диабет 2-го типа, системные аутоиммунные заболевания, множественная миелома

4.1.3.2 Привычное невынашивание, заканчивающееся выкидышем или замершей беременностью

4.1.4 Анализ респираторного взрыва фагоцитов в тканях

4.2 Гемоглобин как индуктор оксидативного стресса

4.2.1 Хемилюминесценция цельных эритроцитов

4.2.2 Механизм взаимодействия гемоглобина с пероксидами различных классов

4.2.2.1 Пероксид водорода

4.2.2.2 Органические пероксиды

4.2.2.3 Фосфолипиды

4.2.3 Оценка оксидантной емкости гемоглобина в плазме крови

4.2.3.1 Сравнение свободного и мембранно-связанного гемоглобинов ..

4.2.3.2 Определение оксидантной емкости гемоглобина в плазме

4.3 Оксидативная модификация альбумина плазмы как следствие оксидативного стресса

4.3.1 Изучение оксидативной модификации альбумина в моделях оксидативного стресса по триптофановой флуоресценции

4.3.2 Окислительная модификация альбумина

4.3.3 Изучение влияния оксидативной модификации альбумина на его транспортные функции с использованием флуоресцентного зонда К-35...

4.3.4 Оценка оксидативной модификации альбумина для отдельных состояний

4.3.4.1 Множественная миелома

4.3.4.2 Оксидативная модификация альбумина в других биологических жидкостях

4.4 Антиоксидантная система плазмы как мишень оксидативного стресса

4.4.1 Анализ кинетической ХЛ-кривой плазмы крови

4.4.2 Выделение вклада сильных и слабых антиоксидантов

4.4.3 Другие биологические жидкости

4.4.3.1 Фолликулярная жидкость

4.4.3.2 Перитонеальная жидкость

4.4.3.3 Содержимое цистаденомы

4.4.3.4 Микроэлементный статус фолликулярной жидкости как фактор, влияющий на оксидативный статус

5. ЗАКЛЮЧЕНИЕ

6. ВЫВОДЫ

7. СПИСОК ЦИТИРУЕМОЙ ЛИТЕРАТУРЫ

8. ПРИЛОЖЕНИЕ

Список сокращений

ОС — оксидативный стресс;

АФК — активные формы кислорода;

ХЛ — хемилюминесценция;

ФМА — 4у5-форбол- 12-миристат-13 -ацетат;

фМЛФ — ^-формил-метионил-лейцил-фенилаланин;

ИЛ 1 — интерлейкин 1;

АБАП — 2,2'-азобис(2-амидинопропан) дигидрохлорид; САР — супероксид-анион радикал; МПО — миелопероксидаза;

ГМ-КСФ — гранулоцитарно-макрофагальный колониестимулирующий фактор;

Г-КСФ — гранулоцитарный колониестимулирующий фактор;

ЛПС — липополисахарид;

СОД — супероксиддисмутазы;

МСГ — мембранно-связанный гемоглобин;

АХЭ — ацетилхолинэстераза;

САЧ — сывороточный альбумин человека;

ПВ — пероксид водорода;

ОМБ — оксидативная модификации белков;

СР — свободные радикалы;

СД 2 типа — сахарный диабет 2 типа;

ГПО — глутатионпероксидазы;

АНЦА — антинейтрофильные цитоплазматические антитела;

СВ — системные васкулиты;

СКВ — системная красная волчанка;

СПФ — синдром пустого фолликула;

ХГЧ — хорионический гонадотропин человека;

УФО — ультрафиолетовое облучение;

ФБ — фосфатный буферный раствор;

АФКПФ — АФК-продуцирующая функция фагоцитов;

ДОА — доля окисленного альбумина;

2,4-ДНФГ — 2,4- динитрофенилгидразин;

NET — внеклеточные нейтрофильные ловушки;

ЭДТА — этилендиаминтетрауксусная кислота;

ДФИ — дифенилйодоний;

ДНФ — динитрофенол;

АО — антиоксидант;

ФЛТ — фосфолиповит;

ФЛ — фосфолипид;

АИК — аппарат искусственного кровообращения; ОМА — оксидативная модификация альбумина; ЭКА — эффективная концентрация альбумина; АОА — антиоксидантная активность; ФЖ — фолликулярная жидкость; ПЖ — перитонеальная жидкость.

Введение диссертации (часть автореферата) на тему «Нейтрофилы и эритроциты как источники свободных радикалов в крови и сывороточный альбумин как мишень их действия»

1. Введение

1.1 Актуальность работы

Оксидативный стресс, проявляющийся в нарушении баланса между оксидантами и антиоксидантами в пользу первых, играет важную роль в патогенезе многих состояний, приводя к прямому повреждению клеток и затрагивая десятки метаболических путей [1]. В ряде случаев оксидативный стресс сразу является системным, затрагивающим систему крови, в других — может развиваться в результате генерализации локального процесса.

Кровь содержит активные источники свободных радикалов, (фагоциты, гемоглобин как прооксидант и источник свободного железа), мощную антиоксидантную защиту, в том числе альбумин — основную белковую мишень действия свободных радикалов [2-4]. В литературе практически не встречаются работы, непосредственно направленные на оценку вклада различных источников радикалов в общий пул активных форм кислорода (АФК) в крови человека — оксидантно-антиоксидантный статус крови — и на сравнение этих данных у здоровых людей и пациентов, страдающих болезнями, связанными с оксидативным стрессом. Отсутствуют также данные о клеточных и внеклеточных мишенях свободных радикалов, которые были бы получены у этих же пациентов. Представляется необходимым разработка клинических протоколов анализа, которые позволят обнаруживать оксидативный стресс на ранних стадиях заболеваний, а также контролировать его уровень в процессе терапии.

Таким образом, является актуальным изучение условий и механизмов генерации свободных радикалов клеточными и неклеточными компонентами крови и оценкой их роли в развитии оксидативного стресса у человека простыми и чувствительными методами.

1.2 Цели и задачи

В данной работе была поставлена цель выяснить вклад нейтрофилов и эритроцитов в продукцию свободных радикалов в крови в норме и патологии и механизмы их воздействия на сывороточный альбумин как основную мишень плазмы крови.

Задачи исследования:

1 Исследовать механизм и природу хемилюминесцентного (ХЛ) ответа фагоцитов крови при двухэтапной стимуляции, для этого применить: а) математическую обработку кинетических кривых (деконволюция), б) активаторы и ингибиторы ХЛ с разным механизмом действия.

2 Изучить радикал-продуцирующую функцию фагоцитов крови под действием разных стимулов: искусственных в качестве модельных и естественных. Сравнить вклад вне-и внутриклеточных АФК в норме и патологии.

3 Методом кинетической ХЛ выявить роль гемоглобина как источника свободных радикалов при реакции с пероксидами различной природы и фосфолипидом. Методом математического моделирования, путем расчета констант скоростей, описать протекающие процессы и предложить схемы реакций.

4 Исследовать радикал-продуцирующую активность мембранно-связанного гемоглобина и сравнить ее с аналогичным параметром, полученным для свободного гемоглобина.

5 Изучить окислительную модификацию сывороточного альбумина человека (САЧ) как мишени оксидативного стресса в плазме крови под действием физических, химических и биологических факторов. Выявить влияние окислительной модификации альбумина на его транспортные свойства.

6 Разработать методику определения антиоксидантной емкости плазмы крови методом кинетической ХЛ, предложить аналитические параметры для использования в клинической практике.

7 На основе полученных результатов предложить комплексный подход оценки оксидантно-антиоксидантного статуса крови и других биологических жидкостей. Применить методики для следующих заболеваний и состояний: острые воспалительные процессы (привычное невынашивание), аутоиммунные хронические процессы (системные васкулиты, системная красная волчанка), метаболические нарушения (сахарный диабет II типа), женское бесплодие.

Научная новизна работы. С использованием внутриклеточного и

внеклеточного активаторов ХЛ, а также математической обработки (деконволюции)

кинетической кривой двухэтапной стимуляции фагоцитов показано, что

«медленная» стадия обусловлена внутриклеточным производством АФК.

8

Стимуляция ФМА приводит либо к праймингу, либо к отсроченной продукции «медленных» внутриклеточных АФК. Стимуляция фМЛФ приводит к выбросу «быстрых» внеклеточных АФК. Интерлейкин-1 и Г-КСФ стимулируют респираторный взрыв нейтрофилов аналогично ФМА, также выполняя праймирующую функцию по отношению к фМЛФ. Пирогенал (липополисахарид) действует аналогично фМЛФ.

Радикал-продуцирующая активность макрофагов ткани может быть оценена напрямую методом люминол-зависимой хемилюминесценции тканей в режиме аэрации при стимуляции ФМА.

В реакции с пероксидами гемоглобин является источником свободных радикалов: люминольных с пероксидом водорода в присутствии второго субстрата — люминола, пероксильных с трет-бутилгидропероксидом, гидропероксидом линолевой кислоты и фосфолипидами. Реакция с: 1) пероксидом водорода протекает по псевдопероксидазному механизму с константами: 1) к1 = 7-10-2 мин-1, 2) к2 = 10- 1мкМ 1мин-1, 3) к3 = 10-1 мкМ-1мин-1, 4) к4 = 7 мкМ-1мин-1; 2) трет-бутилгидропероксидом по двухстадийному механизму с константами: 1) к1 = 1,410-4мкМ-1с-1, 2) к2 = 3^10-2 мкМ-1с-1; 3) гидропероксидом линолевой кислоты по аналогичному двухстадийному механизму.

Свободный и мембранно-связанный гемоглобин проявляют одинаковые радикал-продуцирующие свойства по отношению к пероксиду водорода. Физические (ультрафиолетовое облучение), химические (АБАП, пероксид водорода, трет-бутилгидропероксид, гипохлорит натрия), биологические (активированные нейтрофилы) модели оксидативного стресса дозозависимо приводят к однотипной окислительной модификации альбумина, характеризующейся тушением триптофановой флуоресценции. Окислительная модификация альбумина приводит к ухудшению его транспортной функции.

Практическая ценность работы. На основе двухэтапной стимуляции фагоцитов крови разработан метод оценки функциональной активности этих клеток с использованием деконволюции, позволяющий оценить вклад АФК от различных субпопуляций или компартментов нейтрофилов. Разработаны методики оценки радикал-продуцирующей активности гемоглобина в плазме крови. На основе ранее разработанного подхода кинетической хемилюминесценции предложена методика

определения антиоксидантной емкости крови. Предложен комплекс методик для оценки оксидантно-антиоксидантного статуса крови как показателя системного оксидативного стресса, а также оксидантно-антиоксидантного статуса фолликулярной жидкости как показателя локального оксидативного стресса в фолликуле. Предложенные методики могут быть использованы в клинической практике в целях диагностики.

Личное участие автора в получении результатов. Автором спланированы и выполнены все эксперименты, проведены статистическая обработка полученных данных и теоретическое обобщение результатов. 1.3 Положения, выносимые на защиту

1. Кинетическая кривая развития респираторного взрыва при двухэтапной стимуляции отражает вклад внеклеточных АФК («быстрая вспышка») и внутриклеточных АФК («медленная вспышка»), математическая процедура деконволюции кинетической кривой позволяет количественно оценить вклад каждого источника.

2 Изучен механизм радикал-продуцирующей функции фагоцитов при их стимуляции искусственными в качестве модели и естественными стимулами. Показано, что стимуляция ФМА приводит либо к праймингу, либо к отсроченной продукции «медленных» внутриклеточных АФК, стимуляция фМЛФ приводит к выбросу «быстрых» внеклеточных АФК. Естественные стимулы — цитокины и иммуномодуляторы — действуют как праймеры фагоцитов.

3 Гемоглобин крови при взаимодействии с пероксидами служит источником свободных радикалов. При реакции с гидропероксидами трет-бутила, линолевой кислоты и фосфолипидом образуются пероксильные радикалы. Методом математического моделирования предложены схемы этих процессов, подобраны константы скоростей, характеризующие взаимодействие гемоглобина как индуктора оксидативного стресса с субстратами восстановления.

4 Радикал-продуцирующая активность свободного гемоглобина и мембранно-связанного гемоглобина по отношению к пероксиду водороду практически одинакова.

5 Различные модели оксидативного стресса (ультрафиолет, термоиндуцированная продукция пероксильных радикалов, пероксид водорода, трет-бутилгидропероксид, гипохлорит, активированные нейтрофилы) приводят к однотипной модификации сывороточного альбумина, отражающейся в уменьшении триптофановой флуоресценции альбумина, которое может служить мерой глубины оксидативного стресса.

6 Окислительная модификация альбумина сопровождается снижением его способности связывать лиганды.

7 Кинетическая кривая хемилюминесценции при добавлении плазмы крови в систему с АБАП отражает вклад сильных растворимых антиоксидантов и антиоксидантов средней силы (белки).

8 Комплекс методик для оценки оксидативного стресса включает в себя анализ АФК-продуцирующей активности фагоцитов крови, заключающийся в оценке количества как внутриклеточных, так и внеклеточных АФК, выделяемых в норме и патологии, флуоресцентное определение доли окисленного альбумина, анализ антиоксидантной емкости плазмы методом кинетической хемилюминесценции. Показана применимость этого комплекса для оценки системного оксидативного стресса в крови и локального оксидативного статуса фолликулярной жидкости.

Публикации, апробация. По материалам диссертации опубликовано 15 печатных работ, из них 5 статей в рецензируемых отечественных журналах. Результаты работы были представлены в виде устных сообщений и тезисов конференций: второй съезд аналитиков России (Москва, 2013 г.), Международная научная конференция студентов, аспирантов и молодых ученых «Ломоносов» (Москва, 2013 г.; 2015 г.; 2016 г.), Международная научная конференция МК0-2015-06 (Карловы Вары, 2015 г.), конференция «Качество лабораторных исследований — условие безопасности пациентов» (Москва, 2016 г.).

Апробация работы была проведена на совместном заседании кафедры медицинской биофизики факультета фундаментальной медицины ФГБОУ ВО «МГУ имени М.В.Ломоносова» и кафедры общей и медицинской биофизики медико-биологического факультета ФГБОУ ВО «РНИМУ имени Н.И.Пирогова» Минздрава РФ.

Объём и структура работы. Диссертация состоит из введения, обзора литературы, описания материалов и методов, изложения результатов и их обсуждения, выводов, списка цитируемой литературы, включающего 202 источника, и приложения. Работа изложена на 175 страницах машинописного текста, содержит 108 рисунков и 10 таблиц.

ГЛАВА 2. Обзор литературы

2.1 Клетки крови как источники и мишени свободных радикалов 2.1.1 Фагоциты крови как источники свободных радикалов

Кровь содержит активные источники свободных радикалов: основным источником являются нейтрофилы и моноциты (фагоциты крови), обладающие способностью к осуществлению сборки НАДФН-оксидазы с потреблением кислорода и высвобождением свободных радикалов.

Как известно, иммунная система защищает человеческий организм от таких инфекционных агентов, как бактерии, вирусы, грибы, простейшие. Эффективное действие иммунной системы реализуется за счёт слаженной работы клеточного иммунитета и факторов гуморального иммунного ответа. Клеточный иммунитет включает в себя популяции фагоцитов и лимфоцитов; гуморальный иммунитет представлен антителами, системой комплемента, белками острой фазы и различными цитокинами.

История вопроса

Открытие белых клеток крови произошло в 1771 году благодаря хирургу, анатому и физиологу W.Hewson, который обнаружил под микроскопом «бесцветные клетки» и предположил, что они образуются в лимфатической системе (лимфатических узлах и тимусе), а затем через грудной проток поступают в кровь, превращаясь потом в эритроциты при участии селезенки. Описание лейкоцитов было опубликовано в 1843 г. профессором G. Andral, можно сказать, что одновременно с ним также появилось сообщение W.Addison (предположение о том, что клетки гноя - это лейкоциты, которые просочились через сосуды). Огромные успехи были получены в области морфологии клеток после разработки красителей и дифференциального подсчета клеток P. Ehrlich (им была создана теория кроветворения). Конечно, невозможно оценить роль, которую сыграло открытие явления фагоцитоза в 1882-1883 И.И. Мечниковым.

Усиление дыхания фагоцитов в процессе фагоцитоза было открыто в 1933

году Baldridge и Gerard, обнаружившими незначительное увеличение потребления

О2 нейтрофилами собаки при фагоцитозе бактерий [5]. Данный факт усиления

метаболизма нейтрофилов, как тогда считали, был изначально обусловлен

выработкой энергии митохондриями, до 1959 года это никак не связывали с

13

немитохондриальной активностью. Исследования Sbarra и Karnovsky четко установили, что респираторный взрыв фагоцитов нечувствителен к ингибиторам митохондрий и что энергия, необходимая для фагоцитоза, обеспечивается за счет гликолиза [5]. Впервые участие NADPH-оксидазы как донора электронов в респираторном взрыве клеток было установлено Rossi и Zatti.

Нейтрофильные гранулоциты крови. Общие сведения

От общего количества клеток лейкоциты составляют примерно 0,1% (40009000 клеток/мкл крови). Лейкоциты подразделяются на нейтрофильные гранулоциты (лейкоциты, имеющие зернистую цитоплазму, 3300-5600 клеток/мкл крови), моноциты (лейкоциты с однородной цитоплазмой, 200-600 клеток/мкл крови), эозинофилы (100-250 клеток/мкл крови), базофилы (20-80 клеток/мкл крови) и лимфоциты (Т-лимфоциты, В-лимфоциты (В-киллеры, В-хелперы, В-супрессоры). В фагоциты объединяют популяции нейтрофильных (полиморфноядерных) гранулоцитов и моноцитов.

Примерно 90% нейтрофильных гранулоцитов в норме сосредоточены в костном мозге, в сосудистом русле - 2-3%, остальные клетки находятся в тканях. Распределение клеток в норме в сосудистом русле происходит примерно наполовину между двумя фракциями: циркулирующей (нейтрофилы свободно циркулируют в сосудистом русле) и пристеночной (клетки прикреплены к эндотелию). Нейтрофильные гранулоциты составляют наиболее многочисленную популяцию короткоживущих клеток (время созревания 7-10 дней, происходит в костном мозге, период полуциркуляции составляет от 6 до 8 часов) белых кровяных клеток.

Среди функций, выполняемых нейтрофилами следует отметить: 1) профессиональная фагоцитирующая клетка (рис. 1); 2) секреция цитокинов (участвуют в регуляции иммунных процессов). Таким образом, нейтрофилы являются одними из наиболее активных клеток, способных реагировать на малейшие изменения гомеостаза, и в числе первых, отвечающих на антигенную агрессию и воздействие повреждающих факторов.

V

фагосома

О,

Рис. 1. Нейтрофильный гранулоцит (слева): внутренняя организация фагосомы и работы НАДФН-оксидазы [6]; справа - нефагоцитирующая клетка с эндосомой и НАДФН-оксидазой.

Попадая в сосудистое русло после созревания, нейтрофилы содержат полностью сформированный цитотоксический потенциал, который можно представить следующими элементами: внутриклеточные гранулы (азурофильные гранулы (кислые гидролазы, нейтральные и сериновые протеазы, дефенсины, металлопротеазы); секреторные везикулы (альбумин, мембранные рецепторы); коллагеназа, лактоферрин, лизоцим) и АФК. Все перечисленные выше вещества: факторы секреции, различные протеолитические ферменты, бактерицидные белки и т.д., составляющие основной цитотоксический потенциал клетки выбрасываются наружу в результате экзоцитоза (рис .2), при происходит предварительная активация клетки и перемещение гранул с их содержимым к мембране.

Ткань Макрофаг

Нейтрофил

Бактерии

Кровь

Нейтрофил

Дендритная клетка

Рис. 2. Активация нейтрофилов приводит к перемещению гранул, содержащих вещества, составляющие цитотоксический потенциал клетки, к мембране и выброс их наружу в результате экзоцитоза [7].

В целом по своей морфологической структуре нейтрофил является крупной клеткой (9-15 мкм). Нейтрофилы в отличие от моноцитов, в которых имеется множество митохондрий, содержат их единичное количество (рис. 3):

Нейтрофилы

Моноцит

Рис. 3. Нейтрофилы содержат единичное количество митохондрий в отличие от моноцитов [8].

Рецепторы, регулирующие такие функции нейтрофилов, как хемотаксис, адгезию, миграцию, дегрануляцию, респираторный взрыв располагаются на клеточной мембране.

Фагоцитоз представляет собой процесс поглощения нейтрофилами патогенных опсонизированных частиц, (покрытых IgG и фрагментом комплемента C3b). При фагоцитозе резко возрастает потребление кислорода клетками, активируется пентозофосфатный путь окисления глюкозы.

В последнее время внимание исследователей привлекает открытие нового механизма бактерицидного действия нейтрофилов - внеклеточных нейтрофильных ловушек (neutrophil extracellular traps, NETs) [9] и нового вида программируемой клеточной гибели — НЕТоза [10-12]. Нейтрофильные внеклеточные ловушки (NETs) состоят из ядерных компонентов - ДНК и гистонов, но могут включать в свой состав и белковые гранулы как первичные (миелопероксидаза, эластаза нейтрофилов), вторичные (лактоферрин, пентраксин 3 (PTX 3), третичные (матриксная металлопротеиназа-9 (MMP-9)) и пептидогликан (рис. 4) [13].

Микро-,_____________

Нетоз

Цитокины и • деконденсация

Белковые гранулы

Захваченные микроорганизмы

Тромбоцит

хемокины хроматина

• распад ядерной мембраны

Кроме воздействия бактерий, формирование NET связано также с тромбозами, сепсисом и системной красной волчанкой (СКВ)

СКВ

аутоантитела

интерферон-а

Рис. 4. При системной красной волчанке (СКВ) наличие аутоантител, специфичных к рибонуклеопротеинам (RNPs) и антимикробному пептиду LL37, стимулирует высвобождение NETs нейтрофилами через CD32 (также известный как FcyRIIB) и поверхностно-экспрессируемый LL37, соответственно. Антитела, специфичные к антимикробным пептидам, присутствуют в NETs и способствуют переносу ДНК в плазмоциты дендритных клеток (pDCs) через CD32 и выработку интерферона-а (IFNa) аналогично работе толл-подобного рецептора-9 (TLR9). Интерферон-а (IFNa), в свою очередь, повышает поверхностную экспрессию нейтрофилами LL37 и усиливает высвобождение NET, индуцированное антителами [13]. ЛПС - липолисахарид, ТПР - толл-подобный рецептор, ДК - дендритные клетки.

Удаление из циркуляции отживших нейтрофилов осуществляется макрофагами в селезенке и легких.

Моноциты крови

Моноциты крови представляют собой крупные одноядерные (не содержат гранул) лейкоциты (диаметр 9-15 мкм), образующиеся в костном мозге. Моноциты обладают очень высокой реакционной способностью к фагоцитозу, являясь вместе с нейтрофилами «профессиональными фагоцитами». Защита организма моноцитами, кроме фагоцитирующей функции обеспечивается благодаря секреции провоспалительных (ИЛ-1, ИЛ-6, ИЛ-8; ИЛ-12, ИЛ-18 и др.) и противовоспалительных цитокинов (ИЛ-10 и др.) На долю этих клеток приходится до 4-8% всех белых кровяных клеток. важно отметить, что характерная особенность моноцитов - наличие миелопероксидазы, в то время как у тканевых макрофагов она отсутствует.

В кровь поступают не окончательно созревшие моноциты, если клетка выходит из кровяного русла и мигрирует в ткань, где она созревает и (обычно это происходит по истечении нескольких суток циркуляции в русле) становится макрофагом. Созревшая клетка богата митохондриями и лизосомами. В больших количествах они присутствуют стенках альвеол, лимфоузлах, синусах селезенки, печени костного мозга. Являются предшественниками клеток микроглий и астроцитов в центральной нервной системе, дендритных клеток и клеток Лангерганса.

Фагоциты и свободные радикалы

Фагоциты продуцируют огромное количество активных окислителей, используемых для защиты организма. Эти окислители генерируются четырьмя ферментами: НАДФН-оксидазой, супероксиддисмутазой, КО-синтазой, и миелопероксидазой (в случае эозинофилов пероксидазой).

НАДФН-оксидаза

Впервые связь метаболического («дыхательного», «окислительного») «взрыва», наблюдаемого при стимуляции фагоцитирующих клеток, с продукцией САР мембрансвязанной НАДФН-оксидазой была показана в 1973 году В. ВаЪюг. НАДФН-оксидаза представляет собой мембранно-связанный фермент, катализирующий образование супероксид-анионрадикала из кислорода и НАДФН [2, 14]:

202 + НАДФН ^ 2Ю2- + НАДФН + + Н+.

Если обратиться к строению такой сложной системы, как НАДФН-оксидаза, то в ней можно выделить 6 гетерогенных субъединиц. В клетке, находящейся в состоянии покоя, эти субъединицы разобщены и распределены между самой плазматической мембраной и цитозолем: 2 субъединицы являются мембрансвязанными (<^р91ркох, р22ркох) и 4 субъединицы цитозольными (р47ркох, р40ркоХ, рб7ркох, Яае1/2) [15] (рис. 5):

НОС1 НА

-> О,- 0.,(> в.аития

Рис. 5. ^АОРН-оксидаза в неактивном и активном состояниях и продукция АФК [16].

При стимуляции фагоцитов происходит быстрая (индукция хемотаксическими пептидами происходит в течение 2 с) самосборка из мембранных и цитозольных компонентов НАДФН-оксидазного комплекса, осуществляющего трансмембранный перенос электрона с цитозольного НАДФН на внеклеточный молекулярный кислород с образованием САР [15].

Миелопероксидаза

Миелопероксидаза (МПО, Н202-оксиредуктаза) представляет собой эндогенную пероксидазу, состоящую из двух идентичных димеров. Между собой димеры соединены дисульфидной связью (рис. 6):

НОС1

МПО+3- 1 Сотроипс! I

(Ре IV**)

+Н + Я*

Ын

р-И' + Н*

Миелопероксидаза (МПО) (Ре IV*)

Каталитическая активность миелопероксидазы

Рис. 6. Структура миелопероксидазы и ее активность [17].

В свою очередь каждый из димеров состоит из а-субъединицы (57 кДа,

гликозилированная субъединица), ковалентно связанного гема и Р-субъединицы (12

кДа, негликозилированная субъединица) [18]. Молекулярный вес МПО 150 кДа.

Следует отметить, что значительное количество миелопероксидазы

содержится в азурофильных гранулах нейтрофилов и моноцитах, так, основной

функцией этого фермента является обеспечение врожденного неспецифического

иммунитета [18]. Биосинтез миелопероксидазы происходит при дифференциации

19

миелоцитов в костном мозге, завершается к моменту выхода зрелых фагоцитов (нейтрофильных гранулоцитов и моноцитов) в систему циркуляции крови. После дегрануляции активированных фагоцитов миелопероксидаза секретируется или внутрь фагосомы, или во внеклеточное пространство [18]. При воспалении уровень свободной миелопероксидазы в крови увеличивается. Миелопероксидаза может связываться с отрицательно заряженной внутренней поверхностью мембраны клеток, являясь катионным белком. Существует предположение, что МПО обладает способностью проникать через эндотелиальный барьер путем трансцитоза, медиатором данного процесса по-видимому может быть альбумин [18].

Так как МПО относится к классу пероксидаз, соответственно, основным субстратом является пероксид водорода, образующийся при респираторном взрыве in vivo. Но монооксид азота (NO) также может служить физиологическим субстратом для МПО, являясь лигандом для гемовой группы [18]. МПО катализирует реакции, входе которых в качестве продуктов образуются такие сильные окислители, как гипохлорит, активные формы азота и др. свободные радикалы.

Стимулы АФК-продуцирующей функции фагоцитов

Стимулы АФК-продуцирующей функции фагоцитов можно разделить на естественные и искусственные. Естественные стимулы, как следует из определения, связаны с жизнедеятельностью организма, среди них можно выделить: иммунные комплексы, интерлейкины (ИЛ), фактор некроза опухоли (TNFa), гранулоцитарно -макрофагальный колониестимулирующий фактор (ГМ-КСФ), компоненты комплемента, цитокины, бактериальные эндотоксины, N-формилметионильные пептиды, секретируемые бактериями или высвобождающиеся из умерших бактериальных клеток, опсонизированные микроорганизмы, биоактивные продукты метаболизма, липополисахариды, фактор агрегации тромбоцитов и лейкотриены (LTB4) и т.д.

Искусственные стимулы АФК-продуцирующей функции фагоцитов

Среди искусственных стимулов, иными словами, нашедших широкое применение в опытах in vitro, следует выделить: вещество, которое моделирует действие формильных продуктов бактериального происхождения (синтезировано в 1975 г. Шифманом), N-формил-метионил-лейцил-фенилаланин (фМЛФ, формильный трипептид), 4у5-форбол-12-миристат-13-ацетат (форболовый эфир

миристиновой и уксусной кислот, ФМА), BaSÜ4 (кристаллы), частицы полистиролового латекса, ионофоры Са2+, агрегированные иммуноглобулины, ненасыщенные жирные кислоты и лизофосфолипиды, диацилглицерол, электрический пробой мембран фагоцитов.

Естественные стимулы АФК-продуцирующей функции фагоцитов

Гранулоцитарный колониестимулирующий фактор (филграстим, «Нейпоген»)

К иммуномодуляторам относят лекарственные препараты, которые в терапевтических дозах восстанавливают функции иммунной системы, то есть так называемую эффективную иммунную защиту. Классифицируя иммуномодуляторы, обычно выделяют: 1) микробные; 2) костномозговые; 3) интерфероны и индукторы; 4) цитокины; 5) тимические; 6) нуклеиновые кислоты и 7) химические.

Гранулоцитарный колониестимулирующий фактор (Г-КСФ) и гранулоцитарно-макрофагальный колониестимулирующий фактор (ГМ-КСФ) относятся к семейству гемопоэтических факторов роста, необходимых для пролиферации и дифференциации гемопоэтических клеток-предшественников [19]. Кроме регуляции гемопоэза, Г-КСФ и ГМ-КСФ в экспериментах in vitro (клинические испытания показали аналогичную роль in vivo) усиливают функции нейтрофилов, такие как - экспрессия С3Ы-рецептора, адгезию, продукцию САР и изменения мембранного потенциала [19].

Список литературы диссертационного исследования кандидат наук Созарукова, Мадина Магамедовна, 2016 год

7. Список цитируемой литературы

1. Kohen, R. Oxidation of biological systems: oxidative stress phenomena, antioxidants, redox reactions, and methods for their quantification / R. Kohen, A. Nyska // Toxicologic pathology. - 2002. - V. 30, № 6. - P. 620-650.

2. Babior, B.M. Phagocytes and oxidative stress / B.M. Babior // The American journal of medicine. - 2000. - V. 109, № 1. - P. 33-44.

3. Cimen, M.Y. Free radical metabolism in human erythrocytes / M.Y. Cimen // Clinica chimica acta; international journal of clinical chemistry. - 2008. - V. 390, № 1-2. - P. 111.

4. Roche, M. The antioxidant properties of serum albumin / M. Roche, P. Rondeau, N. R. Singh, E. Tarnus, E. Bourdon // FEBS letters. - 2008. - V. 582, № 13. - P. 1783-1787.

5. Sbarra, A.J. The Respiratory Burst and Its Physiological Significance / A.J. Sbarra, R.R. Strauss. - New York and London: Plenum Press, 1988. - 466 p.

6. Nauseef, W. M. Detection of superoxide anion and hydrogen peroxide production by cellular NADPH oxidases // Biochimica et biophysica acta. - 2014. - V. 1840, № 2. - P. 757-767.

7. Amulic, B. Neutrophil function: from mechanisms to disease / B. Amulic, C. Cazalet, G.L. Hayes, K.D. Metzler, A. Zychlinsky // Annual review of immunology. - 2012. - V. 30. - P. 459-489.

8. База знаний по биологии человека [электронный ресурс]. Режим доступа: http://humbio.ru.

9. Vorobjeva, N.V. Neutrophil extracellular traps: mechanisms of formation and role in health and disease / N.V. Vorobjeva, B.V. Pinegin // Biochemistry. Biokhimiia. - 2014. -V. 79, № 12. - P. 1286-1296.

10. Arazna, M. Reactive Oxygen Species, Granulocytes, and NETosis / M. Arazna, M.P. Pruchniak, U. Demkow // Advances in experimental medicine and biology. - 2015. - V. 836. - P. 1-7.

11. Fuchs, T.A. Novel cell death program leads to neutrophil extracellular traps / T.A. Fuchs, U. Abed, C. Goosmann, R. Hurwitz, I. Schulze, V. Wahn, Y. Weinrauch, V. Brinkmann, A. Zychlinsky // The Journal of cell biology. - 2007. - V. 176, № 2. - P. 231241.

12. Awasthi, D. Oxidized LDL induced extracellular trap formation in human neutrophils via TLR-PKC-IRAK-MAPK and NADPH-oxidase activation / D. Awasthi, S. Nagarkoti, A. Kumar, M. Dubey, A.K. Singh, P. Pathak, T. Chandra, M.K. Barthwal, M. Dikshit // Free radical biology & medicine. - 2016. - V. 93. - P. 190-203.

13. Mantovani, A. Neutrophils in the activation and regulation of innate and adaptive immunity / A. Mantovani, M.A. Cassatella, C. Costantini, S. Jaillon // Nature reviews. Immunology. - 2011. - V. 11, № 8. - P. 519-531.

14. Babior, B.M. NADPH oxidase: an update / B.M. Babior // Blood. - 1999. - V. 93, № 5. - P. 1464-1476.

15. Меньшикова, Е.Б. Окислительный стресс. Прооксиданты и антиоксиданты. / Е.Б. Меньшикова, В.З. Ланкин, Н.К. Зенков, И.А. Бондарь, Н.Ф. Круговых, В.А. Труфакин - Москва: Слово, 2006. - 541 c.

16. Velez Tobon, G.J. Role of NADPH oxidase system in the neutrophil extracellular traps (NETs) formation / G.J. Velez Tobon, Y.C. Rocha Arrieta, А.А. Arias Sierra, J.A. Lopez Quintero // Hematology, Immunology and Hemoterapia. - 2016. - V. 32, № 1. - P. 15-20.

17. Redox Processes in Inflammatory Response. [электронный ресурс]. Режим доступа: http://www2.iq.usp.br/docente/flaviam/index.dhtml?pagina=2003&chave=kGD.

18. Рулева, Н.М. Миелопероксиадаза: биологические функции и клиническое значение / Н. М. Рулева, М.А. Звягинцева, С.Ф. Дугин // Современные наукоемкие технологии. - 2007. № 8. - C. 11-14.

19. You, A. Stimulation and priming of human neutrophils by granulocyte colony-stimulating factor and granulocyte-macrophage colony-stimulating factor: qualitative and quantitative differences / A. Yuo, S. Kitagawa, A. Ohsaka, M. Saito, F. Takaku // Biochemical and biophysical research communications. - 1990. - V. 171, № 1. - P. 491497.

20. Nicola, N.A. Separation of functionally distinct human granulocyte-macrophage colony-stimulating factors / N.A. Nicola, D. Metcalf, G.R. Johnson, A.W. Burgess // Blood. - 1979. - V. 54, № 3. - P. 614-627.

21. Panopoulos, A.D. Granulocyte colony-stimulating factor: molecular mechanisms of action during steady state and 'emergency' hematopoiesis / A.D. Panopoulos, S.S. Watowich // Cytokine. - 2008. - V. 42, № 3. - P. 277-288.

22. Nicola, N.A. Purification of a factor inducing differentiation in murine myelomonocytic leukemia cells. Identification as granulocyte colony-stimulating factor / N.A. Nicola, D. Metcalf, M. Matsumoto, G.R. Johnson // The Journal of biological chemistry. - 1983. - V. 258, № 14. - P. 9017-9023.

23. Roberts, A.W. Granulocyte colony-stimulating factor induces selective elevations of progenitor cells in the peripheral blood of mice / A.W. Roberts, D. Metcalf // Experimental hematology. - 1994. - V. 22, № 12. - P. 1156-1163.

24. Nagata, S. Molecular cloning and expression of cDNA for human granulocyte colony-stimulating factor / S. Nagata, M. Tsuchiya, S. Asano, Y. Kaziro, T. Yamazaki, O. Yamamoto, Y. Hirata, N. Kubota, M. Oheda, H. Nomura // Nature. - 1986. - V. 319, № 6052. - P. 415-418.

25. Kawakami, M. Levels of serum granulocyte colony-stimulating factor in patients with infections / M. Kawakami, H. Tsutsumi, T. Kumakawa, H. Abe, M. Hirai, S. Kurosawa, M. Mori, M. Fukushima // Blood. - 1990. - V. 76, № 10. - P. 1962-1964.

26. Nicola, N.A. Binding of the differentiation-inducer, granulocyte-colony-stimulating factor, to responsive but not unresponsive leukemic cell lines / N.A. Nicola, D. Metcalf // Proceedings of the National Academy of Sciences of the United States of America. - 1984. - V. 81, № 12. - P. 3765-3769.

27. Gomes, N.E. Lipopolysaccharide-induced expression of cell surface receptors and cell activation of neutrophils and monocytes in whole human blood / N.E. Gomes, M.K. Brunialti, M. E. Mendes, M. Freudenberg, C. Galanos, R. Salomao // Brazilian journal of medical and biological research - 2010. - V. 43, № 9. - P. 853-858.

28. Мороз, В.В. Строение и функции эритроцита в норме и при критических состояних / В. В. Мороз, А.М. Голубев, А.В. Афанасьев, А.Н. Кузовлев, В.А. Сергунова, О.Е. Гудкова, А.М. Черныш // Общая реаниматология. - 2012. - T. 8, № 1. - C. 52-60.

29. Воробьев, А.И. Руководство по гематологии: в 3 т. / А.И. Воробьев. - Медицина: Москва, 2002. - 3 т.

30. Volpe, E.P. Blood and circulation. / E.P. Volpe. - Columbus: McGraw, 1993. - 481 p.

31. Васильева, Е.М. Биохимические особенности эритроцита. Влияние патологии (обзор литературы) // Биомедицинская химия. - 2005. - Т. 51, № 2. - С. 118-126.

32. Черницкий, Е.А. Структура и функции эритроцитарных мембран. / Е.А. Черницкий, А. В. Воробей. - Минск: Наука и техника, 1981. - 213 с.

33. Villanueva-Meyer, J. Effects of reduced glutathione and vitamin c on peroxide mediated hemoglobin oxidation. / J. Villanueva-Meyer. - Texas: University Honors College, 2007. - 45 p.

34. Brooks, J. The oxidation of hemoglobin to methemoglobin by oxygen. II - The relation between the rate of oxidation and the partial pressure of oxygen. / J. Brooks. // Proceeding of the Royal Society of London. - 1935. - V. 1, № 811. - Р. 560-577.

35. Блюменфельд, Л.А. Гемоглобин / Л.А. Блюменфельд // Соросовский образовательный журнал. Химия. - 1998. - № 4. С. 33-38.

36. Structure of hemoglobin [электронный ресурс]. Режим доступа: http://www.buzzle.com/articles/structure-of-hemoglobin.html.

37. Кольман, Я. Наглядная биохимия. / Я. Кольман, К.-Г. Рем. - Москва: Мир, 2000.

- 393 с.

38. Кривенцев, Ю.А. Гемоглобины человека / Ю.А. Кривенцев, Р.А. Бисалиева, А.И. Носков // Вестник АГГУ. - 2007. - T. 41, № 6. - C. 34-41.

39. Bonaventura, C. Molecular controls of the oxygenation and redox reactions of hemoglobin / C. Bonaventura, R. Henkens, A.I. Alayash, S. Banerjee, A.L. Crumbliss // Antioxidants & redox signaling. - 2013. - V. 18, № 17. - P. 2298-2313.

40. Mohanty, J.G. Red blood cell oxidative stress impairs oxygen delivery and induces red blood cell aging / J.G. Mohanty, E. Nagababu, J.M. Rifkind // Frontiers in physiology. -2014. - V. 5. - P. 1-6.

41. Abugo, O.O. Oxidation of hemoglobin and the enhancement produced by nitroblue tetrazolium / O.O. Abugo, J.M. Rifkind // The Journal of biological chemistry. - 1994. -V. 269, № 40. - P. 24845-24853.

42. Ajmani, R.S. Oxidative stress and hemorheological changes induced by acute treadmill exercise / R.S. Ajmani, J.L. Fleg, A.A. Demehin, J.G. Wright, F. O'Connor, J.M. Heim, E. Tarien, J.M. Rifkind // Clinical hemorheology and microcirculation. - 2003. - V. 28, № 1.

- P. 29-40.

43. Balagopalakrishna, C. Production of superoxide from hemoglobin-bound oxygen under hypoxic conditions / C. Balagopalakrishna, P.T. Manoharan, O.O. Abugo, J.M. Rifkind // Biochemistry. - 1996. - V. 35, № 20. - P. 6393-6398.

44. Rifkind, J.M. Regulation of oxygen delivery by the reaction of nitrite with RBCs under hypoxic conditions / J.M. Rifkind, M.T. Salgado, Z. Cao // Advances in experimental medicine and biology. - 2012. - V. 737. - P. 183-189.

45. Kanias, T. Mechanism of hemoglobin-induced cellular injury in desiccated red blood cells / T. Kanias, J.P. Acker // Free radical biology & medicine. - 2010. - V. 49, № 4. - P. 539-547.

46. Hebbel, R.P. Spontaneous oxygen radical generation by sickle erythrocytes / R.P. Hebbel, J.W. Eaton, M. Balasingam, M.H. Steinberg // The Journal of clinical investigation. - 1982. - V. 70, № 6. - P. 1253-1259.

47. Eder, H.A. Congenital Methemoglobinemia. A Clinical and Biochemical Study of a Case / H. A. Eder, C. Finch, R.W. McKee // The Journal of clinical investigation. - 1949.

- V. 28, № 2. - P. 265-272.

48. Мышкин, A.E. Окисление гемоглобина / A.E. Мышкин, // Успехи химии. - 1984.

- T. 53, № 6. - C. 1045-1068.

49. Keilin, D. Reactions of methaemoglobin and catalase with peroxides and hydrogen donors / D. Keilin, E.F. Hartree // Nature. - 1954. - V. 173, № 4407. - P. 720-723.

50. Arbos, K.A. Human erythrocytes as a system for evaluating the antioxidant capacity of vegetable extracts / K.A. Arbos, L.M. Claro, L. Borges, C.A. Santos, A.M. Weffort-Santos // Nutrition research. - 2008. - V. 28, № 7. - P. 457-463.

51. Hargrove, M.S. His64(E7)-->Tyr apomyoglobin as a reagent for measuring rates of hemin dissociation / M.S. Hargrove, E.W. Singleton, M.L. Quillin, L.A. Ortiz, G.N. Phillips, J.S. Olson, A.J. Mathews // The Journal of biological chemistry. - 1994. - V. 269, № 6. - P. 4207-4214.

52. Rifkind, J.M. Hemoglobin redox reactions and red blood cell aging / J.M. Rifkind, E. Nagababu // Antioxidants & redox signaling. - 2013. - V. 18, № 17. - P. 2274-2283.

53. Hebbel, R.P. Auto-oxidation and a membrane-associated 'Fenton reagent': a possible explanation for development of membrane lesions in sickle erythrocytes / R.P. Hebbel // Clinics in haematology. - 1985. - V. 14, № 1. - P. 129-140.

54. Nagababu, E. Formation of fluorescent heme degradation products during the oxidation of hemoglobin by hydrogen peroxide / E. Nagababu, J.M. Rifkind // Biochemical and biophysical research communications. - 1998. - V. 247, № 3. - P. 592-596.

55. Rifkind, J.M. The pathophysiology of extracellular hemoglobin associated with enhanced oxidative reactions / J.M. Rifkind, J.G. Mohanty, E. Nagababu // Frontiers in physiology. - 2014. - V. 5. - P. 1-7.

56. Anderson, H.M. C. Preparation and the haemoglobin content of red cell ghosts /

H.M. Anderson, J.C. Turner // Nature. - 1959. - V. 183, № 4654. - P. 112-113.

57. Drabkin, D.L. Hemoglobin, glucose, oxygen and water in the erythrocyte: A Concept of Biological Magnitudes, Based upon Molecular Dimensions / D.L. Drabkin // Science. -1945. - V. 101, № 2627. - P. 445-451.

58. Zittle, C.A. Purification of human red cell acetylcholinesterase / C.A. Zittle, E.S. Dellamonica, J.H. Custer // Archives of biochemistry and biophysics. - 1954. - V. 48, №

I. - P. 43-49.

59. Ponder, E. The specific heat and the heat of compression of human red cells, sickled red cells, and paracrystalline rat red cells / E. Ponder // The Journal of general physiology.

- 1955. - V. 38, № 5. - P. 575-580.

60. Hoffman, J.F. Physiological characteristics of human red blood cell ghosts / J.F. Hoffman // The Journal of general physiology. - 1958. - V. 42, № 1. - P. 9-28.

61. Anderson, H.M. Relation of hemoglobin to the red cell membrane / H.M. Anderson, J.C. Turner // The Journal of clinical investigation. - 1960. - V. 39. - P. 1-7.

62. Dodge, J.T. The preparation and chemical characteristics of hemoglobin-free ghosts of human erythrocytes / J.T. Dodge, C. Mitchell, D.J. Hanahan // Archives of biochemistry and biophysics. - 1963. - V. 100. - P. 119-130.

63. Kaul, R.K. Interaction of hemoglobin with band 3: a review / R.K. Kaul, H. Kohler // Klinische Wochenschrift. - 1983. - V. 61, № 17. - P. 831-837.

64. Schwoch, G. Preparation and properties of human erythrocyte ghosts / G. Schwoch, H. Passow // Molecular and cellular biochemistry. - 1973. - V. 2, № 2. - P. 197-218.

65. Shaklai, N. Classification and localization of hemoglobin binding sites on the red blood cell membrane / N. Shaklai, J. Yguerabide, H.M. Ranney // Biochemistry. - 1977. - V. 16, № 25. - P. 5593-5597.

66. Kant, J.A. Specificity in the association of glyceraldehyde 3-phosphate dehydrogenase with isolated human erythrocyte membranes / J.A. Kant, T.L. Steck // J Biol Chem. - 1973.

- V. 248, № 24. - P. 8457-8464.

67. Shaklai, N. Interaction of hemoglobin with red blood cell membranes as shown by a fluorescent chromophore / N. Shaklai, J. Yguerabide, H.M. Ranney // Biochemistry. -1977. - V. 16, № 25. - P. 5585-5592.

68. Rauenbuehler, P.B. Identification of the hemoglobin binding sites on the inner surface of the erythrocyte membrane / P.B. Rauenbuehler, K.A. Cordes, J.M. Salhany // Biochimica et biophysica acta. - 1982. - V. 692, № 3. - P. 361-370.

69. Low, P.S. The role of hemoglobin denaturation and band 3 clustering in red blood cell aging / P.S. Low, S.M. Waugh, K. Zinke, D. Drenckhahn // Science. - 1985. - V. 227, № 4686. - P. 531-533.

70. Schuck, P. Band 3-hemoglobin associations. The band 3 tetramer is the oxyhemoglobin binding site / P. Schuck, D. Schubert // FEBS letters. - 1991. - V. 293, № 1-2. - P. 81-84.

71. Sayare, M. Cross-linking of hemoglobin to the cytoplasmic surface of human erythrocyte membranes. Identification of band 3 as a site for hemoglobin binding in Cu2+-o-phenanthroline catalyzed cross-linking / M. Sayare, M. Fikiet // The Journal of biological chemistry. - 1981. - V. 256, № 24. - P. 13152-13158.

72. Walder, J.A. The interaction of hemoglobin with the cytoplasmic domain of band 3 of the human erythrocyte membrane / J.A. Walder, R. Chatterjee, T.L. Steck, P.S. Low, G.F. Musso, E. T. Kaiser, P.H. Rogers, A. Arnone // The Journal of biological chemistry. -1984. - V. 259, № 16. - P. 10238-10246.

73. Premachandra, B.R. Interaction of hemoglobin and its component alpha and beta chains with band 3 protein / B.R. Premachandra // Biochemistry. - 1986. - V. 25, № 11. - P. 3455-3462.

74. Fischer, S. The binding of hemoglobin to membranes of normal and sickle erythrocytes / S. Fischer, R.L. Nagel, R.M. Bookchin, E.F. Roth, I. Tellez-Nagel // Biochimica et biophysica acta. - 1975. - V. 375, № 3. - P. 422-433.

75. Weed, R.I. Metabolic dependence of red cell deformability / R.I. Weed, P.L. LaCelle, E.W. Merrill // The Journal of clinical investigation. - 1969. - V. 48, № 5. - P. 795-809.

76. Hanahan, D.J. The erythrocyte membrane. Variability and membrane enzyme activity / D.J. Hanahan // Biochimica et biophysica acta. - 1973. - V. 300, № 3. - P. 319-340.

77. Weed, R.I. Disorders of red cell membrane: history and perspectives / R.I. Weed // Seminars in hematology. - 1970. - V. 7, № 3. - P. 249-258.

78. Sharma, R. Membrane-bound hemoglobin as a marker of oxidative injury in adult and neonatal red blood cells / R. Sharma, B.R. Premachandra // Biochemical medicine and metabolic biology. - 1991. - V. 46, № 1. - P. 33-44.

79. Steinberg, M.H. Modulation of fetal hemoglobin in sickle cell anemia / M.H. Steinberg // Hemoglobin. - 2001. - V. 25, № 2. - P. 195-211.

80. Насыбуллина, Э.И. Диагностика гемоглобинопатий с помощью компьютерных медицинских систем / Э.И. Насыбуллина, В.Г. Никитаев, А.Н. Проничев, В.Н. Блиндарь, О. В. Космачевская, А.Ф. Топунов. - Москва: Институт новых информационных технологий, 2015. - 408 с.

81. Georgetti, S.R. Evaluation of the antioxidant activity of different flavonoids by the chemiluminescence method / S.R. Georgetti, R. Casagrande, V.M. Di Mambro, A.E. Azzolini, M.J. Fonseca // AAPS pharmSci. - 2003. - V. 5, № 2. - P. 1-2.

82. Gwinner, W. Role of reactive oxygen species in glomerulonephritis / W. Gwinner, H.J. Grone // Nephrology, dialysis, transplantation: official publication of the European Dialysis and Transplant Association - European Renal Association. - 2000. - V. 15, № 8. - P. 1127-1132.

83. Plasma Proteins: Types and Functions [электронный ресурс]. Режим доступа: http://www.biochemden.com/plasma-proteins.

84. Normal Serum Proteins [электронный ресурс]. Режим доступа: http://pro2services.com/lectures/winter/proteins/protein.htm.

85. Созарукова, М.М. Сывороточный альбумин как источник и мишень свободных радикалов / М.М. Созарукова, Е.В. Проскурнина, Ю.А. Владимиров // Вестник РГМУ. - 2016. - T. 1. - C. 61-67.

86. Uric acid [электронный ресурс]. Режим доступа: http://www.chm.bris.ac.uk/motm/uric-acid/urich.htm.

87. Галунска, Б. Двуликий янус биохимии: мочевая кислота-оксидант или антиоксидант? / Б. Галунска, Д. Паскалев, Т. Янкова, П.Чанкова // Нефрология. -2004. - T. 8, № 4. - C. 25-31.

88. Spitsin, S.V. Comparison of uric acid and ascorbic acid in protection against EAE / S.V. Spitsin, G.S. Scott, T. Mikheeva, A. Zborek, R.B. Kean, C.M. Brimer, H. Koprowski, D.C. Hooper // Free Radical Biology and Medicine. - 2002. - V. 33, № 10. - P. 13631371.

89. Bobulescu, I.A. Renal transport of uric acid: evolving concepts and uncertainties / I.A. Bobulescu, O.W. Moe // Advances in chronic kidney disease. - 2012. - V. 19, № 6. -P. 358-371.

90. Ames, B.N. Uric acid provides an antioxidant defense in humans against oxidant- and radical-caused aging and cancer: a hypothesis / B.N. Ames, R. Cathcart, E. Schwiers, P. Hochstein // Proceedings of the National Academy of Sciences of the United States of America. - 1981. - V. 78, № 11. - P. 6858-6862.

91. Chamorro, A. Prognostic significance of uric acid serum concentration in patients with acute ischemic stroke / A. Chamorro, V. Obach, A. Cervera, M. Revilla, R. Deulofeu, J.H. Aponte // Stroke. - 2002. - V. 33, № 4. - P. 1048-1052.

92. Davies, K.J. Uric acid-iron ion complexes. A new aspect of the antioxidant functions of uric acid / K.J. Davies, A. Sevanian, S.F. Muakkassah-Kelly, P. Hochstein // The Biochemical journal. - 1986. - V. 235, № 3. - P. 747-754.

93. Christen, S. Marked elevation in cortical urate and xanthine oxidoreductase activity in experimental bacterial meningitis / S. Christen, Y.D. Bifrare, C. Siegenthaler, S.L. Leib, M.G. Tauber // Brain research. - 2001. - V. 900, № 2. - P. 244-251.

94. Waring, W.S. Systemic uric acid administration increases serum antioxidant capacity in healthy volunteers / W.S. Waring, D.J. Webb, S.R. Maxwell // Journal of cardiovascular pharmacology. - 2001. - V. 38, № 3. - P. 365-371.

95. Hacisevki, A. An overview of ascorbic acid biochemistry / A. Hacisevki // Fac. Pharm.

- 2009. - V. 38, № 3. - P. 233-255.

96. Ascorbate (Vitamin C), its Antioxidant Chemistry [электронный ресурс]. Режим доступа: http://www.conradnaleway.net/XBuettner-Ascorbate-Chemistry- 1.pdf

97. Abreu, I.A. Superoxide dismutases-a review of the metal-associated mechanistic variations / I.A. Abreu, D.E. Cabelli // Biochimica et biophysica acta. - 2010. - V. 1804, № 2. - P. 263-274.

98. Arai, K. Glycation and inactivation of human Cu-Zn-superoxide dismutase. Identification of the in vitro glycated sites / K. Arai, S. Maguchi, S. Fujii, H. Ishibashi, K. Oikawa, N. Taniguchi // The Journal of biological chemistry. - 1987. - V. 262, № 35. - P. 16969-16972.

99. Loew, O.A. New Enzyme of General Occurrence in Organismis / O.A. Loew // Science.

- 1900. - V. 11, № 279. - P. 701-702.

100. Sumner, J.B. Crystalline Catalase / J.B. Sumner, A.L. Dounce // Science. - 1937. -V. 85, № 2206. - P. 366-377.

101. Sumner, J.B. The Molecular Weight of Crystalline Catalase / J.B. Sumner, N. Gralen // Science. - 1938. - V. 87, № 2256. - P. 284.

102. Schroeder, W.A. The amino acid sequence of bovine liver catalase: a preliminary report / W.A. Schroeder, J.R. Shelton, J.B. Shelton, B. Robberson, G. Apell // Archives of biochemistry and biophysics. - 1969. - V. 131, № 2. - P. 653-655.

103. Murthy, M.R. Structure of beef liver catalase / M.R. Murthy, T.J. Reid, A. Sicignano, N. Tanaka, M.G. Rossmann // Journal of molecular biology. - 1981. - V. 152, № 2. - P. 465-499.

104. Scibior, D. Catalase: structure, properties, functions / D. Scibior, H. Czeczot // Postepy higieny i medycyny doswiadczalnej. - 2006. - V. 60. - P. 170-180.

105. Goyal, M.M. Human catalase: looking for complete identity / M.M. Goyal, A. Basak // Protein & cell. - 2010. - V. 1, № 10. - P. 888-897.

106. Davies, K.J. Protein damage and degradation by oxygen radicals. I. general aspects / K.J. Davies, // The Journal of biological chemistry. - 1987. - V. 262, № 20. - P. 98959901.

107. Levine, R.L. Carbonyl modified proteins in cellular regulation, aging, and disease / R.L. Levine, // Free radical biology & medicine. - 2002. - V. 32, № 9. - P. 790-796.

108. Муравлева, Л.Е. Окислительная модификация белков: проблемы и перспективы исследования / Л.Е. Муравлева, В.Б. Молотов-Лучанский, Д.А. Клюев, Р.А. Бакенова, Б.Ж. Култанов, Н.А. Танкибаева, В.В. Койков, Г.А. Омарова // Фундаментальные исследования. - 2010. - T. 1. - C. 74-79.

109. Владимиров, Ю.А. Свободные радикалы в живых системах / Ю.А. Владимиров, О.А. Азизова, А.И. Деев // М.: Итоги науки и техники. Серия "Биофизика" - T. 29. -C. 34-35.

110. Зенков, Н.К. Активированные кислородные метаболиты в биологических системах / Н.К. Зенков, Е.Б. Меньшикова // Успехи современной биологии. - 1993. -T. 3. - C. 286-296.

111. Тугушева, Ф.А. Окислительный стресс и его участие в неиммунных механизмах прогрессирования хронической болезни почек / Ф.А. Тугушева, И.М. Зубина // Нефрология. - 2009. - T. 13, № 3. - C. 42-48.

112. Peters, T. All About Albumin Biochemistry, Genetics, and Medical Applications. / T. Peters. - Indiana, USA: Academic press, 1995. - 432 p.

113. Garcovich, M. Clinical use of albumin in hepatology / M. Garcovich, M.A. Zocco, A. Gasbarrini // Blood transfusion. - 2009. - V. 7, № 4. - P. 268-277.

114. Carter, D.C. Structure of serum albumin / D.C. Carter, J.X. Ho // Advances in protein chemistry. - 1994. - V. 45. - P. 153-203.

115. Грызунов, Ю.А. Альбумин сыворотки крови в клинической медицине / Ю.А. Грызунов, Г.Е. Добрецов. - Москва: Ириус, 1994. - 226 с.

116. Melinyshyn, A. Albumin supplementation for hypoalbuminemia following burns: unnecessary and costly! / A. Melinyshyn, J. Callum, M.C. Jeschke, R. Cartotto // Journal of burn care & research: official publication of the American Burn Association. - 2013. -V. 34, № 1. - P. 8-17.

117. Sirico, M.L. Human mature adipocytes express albumin and this expression is not regulated by inflammation / M.L. Sirico, B. Guida, A. Procino, A. Pota, M. Sodo, G. Grandaliano, S. Simone, G. Pertosa, E. Riccio, B. Memoli // Mediators of inflammation. -2012. - V. 2012. - P. 1-8.

118. Ma, K.W. Cardiovascular risk factors in chroniс renal failure / K.W. Ma, E.L. Greene, L. Raij // Journal of kidney diseases. - 1992. - V. 19, № 6. - P. 505-513.

119. Луйк, А.И. Сывороточный альбумин и биотранспорт ядов. / А.И. Луйк, В.Д. Лукьянчук. - Москва: Медицина, 1984. - 224 с.

120. Caironi, P. The clinical use of albumin: the point of view of a specialist in intensive care / P. Caironi, L. Gattinoni // Blood transfusion. - 2009. - V. 7, № 4. - P. 259-267.

121. Wallevik, K. In vivo structure and stability of serum albumin in relation to its normal catabolism / K. Wallevik // Acta physiologica Scandinavica. Supplementum. - 1979. - V. 471. - P. 1-56.

122. Suzuki, S. Glycated albumin in patients with neonatal diabetes mellitus is apparently low in relation to glycemia compared with that in patients with type 1 diabetes mellitus / S. Suzuki, M. Koga, H. Takahashi, K. Matsuo, Y. Tanahashi // Hormone research in pediatrics. - 2012. - V. 77, № 5. - P. 273-276.

123. Пшенкина, Н.Н. Сывороточный альбумин: структура и траспортная функция / Н.Н. Пшенкина // Фармакология. - 2011. - T. 12. - C. 1067-1091.

124. Meloun, B. Complete amino acid sequence of human serum albumin / B. Meloun, L. Moravek, V. Kostka // FEBS letters. - 1975. - V. 58, № 1. - P. 134-137.

125. Brown, J.R. Structural origins of mammalian albumin / J.R. Brown // Federation proceedings. - 1976. - V. 35, № 10. - P. 2141-2144.

126. Sugio, S. Crystal structure of human serum albumin at 2.5 A resolution / S. Sugio, A. Kashima, S. Mochizuki, M. Noda, K. Kobayashi // Protein engineering. - 1999. - V. 12, № 6. - P. 439-446.

127. Quinlan, G.J. Albumin: biochemical properties and therapeutic potential / G.J. Quinlan, G.S. Martin, T.W. Evans // Hepatology. - 2005. - V. 41, № 6. - P. 1211-1219.

128. Turell, L. Oxidation of the albumin thiol to sulfenic acid and its implications in the intravascular compartment / L. Turell, S. Carballal, H. Botti, R. Radi, B. Alvarez // Brazilian journal of medical and biological research. - 2009. - V. 42, № 4. - P. 305-311.

129. van der Vusse, G.J. Albumin as fatty acid transporter / G.J. van der Vusse // Drug metabolism and pharmacokinetics. - 2009. - V. 24, № 4. - P. 300-307.

130. Foster, J.F. Some aspects of the structure and conformational properties of serum albumin / J.F. Foster, V.M. Resonoer, M.A. Rotschild // Albumin Structure, Function and Uses - New York: Pergamon, 1994. - P. 53-84.

131. Colombo, G. Redox albuminomics: oxidized albumin in human diseases / G. Colombo, M. Clerici, D. Giustarini, R. Rossi, A. Milzani, I. Dalle-Donne // Antioxidants & redox signaling. - 2012. - V. 17, № 11. - P. 1515-1527.

132. Busher, J.T. Serum Albumin and Globulin / J.T. Busher, Walker H. K. - Boston: Butterworths, 1990. - 1087 p.

133. Nguyen, M.K. Quantitative interrelationship between Gibbs-Donnan equilibrium, osmolality of body fluid compartments, and plasma water sodium concentration / M.K. Nguyen, I. Kurtz // Journal of applied physiology. - 2006. - V. 100, № 4. - P. 1293-1300.

134. Beck, J.L. Direct observation of covalent adducts with Cys34 of human serum albumin using mass spectrometry / J.L. Beck, S. Ambahera, S.R. Yong, M.M. Sheil, J. de Jersey, S.F. Ralph // Analytical biochemistry. - 2004. - V. 325, № 2. - P. 326-336.

135. Hortin, G.L. Bound homocysteine, cysteine, and cysteinylglycine distribution between albumin and globulins / G.L. Hortin, N. Seam, G.T. Hoehn // Clinical Chemistry. - 2006. - V. 52, № 12. - P. 2258-2264.

136. Kawakami, A. Identification and characterization of oxidized human serum albumin. A slight structural change impairs its ligand-binding and antioxidant functions / A. Kawakami, K. Kubota, N. Yamada, U. Tagami, K. Takehana, I. Sonaka, E. Suzuki, K. Hirayama // The FEBS journal. - 2006. - V. 273, № 14. - P. 3346-3357.

137. Rossi, R. Cysteinylation and homocysteinylation of plasma protein thiols during ageing of healthy human beings / R. Rossi, D. Giustarini, A. Milzani, I. Dalle-Donne // Journal of cellular and molecular medicine. - 2009. - V. 13, № 9B. - P. 3131-3140.

138. Turell, L. Reactivity of sulfenic acid in human serum albumin / L. Turell, H. Botti, S. Carballal, G. Ferrer-Sueta, J.M. Souza, R. Duran, B.A. Freeman, R. Radi, B. Alvarez // Biochemistry. - 2008. - V. 47, № 1. - P. 358-367.

139. Turell, L. Sulfenic acid--a key intermediate in albumin thiol oxidation / L. Turell, H. Botti, S. Carballal, R. Radi, B. Alvarez // Journal of chromatography. B, Analytical technologies in the biomedical and life sciences. - 2009. - V. 877, № 28. - P. 3384-3392.

140. Carballal, S. Sulfenic acid in human serum albumin / S. Carballal, B. Alvarez, L. Turell, H. Botti, B.A. Freeman, R. Radi // Amino acids. - 2007. - V. 32, № 4. - P. 543551.

141. Владим^ов, Ю.А. Свободные радикалы и клеточная хемилюминесценция / Ю.А. Владим^ов, Е.В. Проскурнина // Успехи биологической химии. - 2009. - T. 49. - C. 341-388.

142. Lundqvist, H. Influence of different luminols on the characteristics of the chemiluminescence reaction in human neutrophils / H. Lundqvist, L.J. Kricka, R.A. Stott, G.H. Thorpe, C. Dahlgren // Journal of bioluminescence and chemiluminescence. - 1995. - V. 10, № 6. - P. 353-359.

143. Bank, A. Preferential binding of beta s globin chains associated with stroma in sickle cell disorders / A. Bank, G. Mears, R. Weiss, J.V. O'Donnell, C. Natta // The Journal of clinical investigation. - 1974. - V. 54, № 4. - P. 805-809.

144. Давыдкин, И.Л. Особенности формирования окислительного стресса в крови больных постинфарктным кардиосклерозом в условиях стенокардии напряжения, велоэргометрических нагрузок, операций аорто-коронарного шунтирования и возможности его коррекции триметазидином: автореф.дис. ...д-ра мед. наук: 14.00.06/ Давыдкин Игорь Леонидович. - С., 2002. - 40 с.

145. Мишина, Н.А. Особенности структурно-функциональных свойств эритроцитов у больных хронической обструктивной болезнью легких: автореф. дис. .. .канд. мед. наук: 14.01.04; 14.01.25 / Мишина Наталья Александровна. - С., 2011. - 24 с.

146. Кленова, Н.А. Биохимические механизмы дезинтеграции эритроцитов человека в различных условиях функционирования: автореф. дис. .д-ра биол. наук: 03.00.04 / Кленова Наталья Анатольевна. - Т., 2003. - 37 с.

147. Созарукова, М.М. Изменения в кинетике хемилюминесценции плазмы как мера системного окислительного стресса / М.М. Созарукова, А.М. Полимова, Е.В. Проскурнина, Ю.А. Владим^ов // Биофизика. - 2016. - T. 61, № 2. - C. 337-344.

148. Дубинина, Е.Е. Характеристика внеклеточной супероксиддисмутазы / Е.Е. Дубинина // Вопросы медицинской химии. - 1995. - T. 41, № 6. - C. 8-12.

149. Меньшикова, Е.Б. Окислительный стресс. Патологические состояния и заболевания. / Е.Б. Меньшикова, Н.К. Зенков, В.З. Ланкин, И.А. Бондарь, В.А. Труфакин. - Новосибирск: Арта, 2008. - 284 с.

150. DeFronzo, R.A. Pathogenesis of type 2 diabetes: implications for metformin / R.A. DeFronzo, // Drugs. - 1999. - V. 58, № 1. - P. 29-30.

151. Porte, D. Clinical importance of insulin secretion and its interaction with insulin resistance in the treatment of type 2 diabetes mellitus and its complications / D. Porte // Diabetes/metabolism research and reviews. - 2001. - V. 17, № 3. - P. 181-188.

152. McDaniel, M.L. A role for nitric oxide and other inflammatory mediators in cytokine-induced pancreatic beta-cell dysfunction and destruction / M.L. McDaniel, J.A. Corbett, G. Kwon, J.R. Hill // Advances in experimental medicine and biology. - 1997. - V 426. -P. 313-319.

153. Brownlee, M.A. radical explanation for glucose-induced beta cell dysfunction / M.A. Brownlee, // The Journal of clinical investigation. - 2003. - V. 112, № 12. - P. 17881790.

154. Malaisse, W.J. Determinants of the selective toxicity of alloxan to the pancreatic B cell / W.J. Malaisse, F. Malaisse-Lagae, A. Sener, D.G. Pipeleers // Proceedings of the National Academy of Sciences of the United States of America. - 1982. - V. 79, № 3. - P. 927-930.

155. Grankvist, K. Superoxide dismutase is a prophylactic against alloxan diabetes / K. Grankvist, S. Marklund, I.B. Taljedal // Nature. - 1981. - V. 294, № 5837. - P. 158-160.

156. Chan, C.B. Uncoupling protein 2 and islet function / C.B. Chan, M.C. Saleh, V. Koshkin, M. B. Wheeler // Diabetes. - 2004. - V. 53, № 1. - P. 136-142.

157. Krauss, S. Superoxide-mediated activation of uncoupling protein 2 causes pancreatic beta cell dysfunction / S. Krauss, C.Y. Zhang, L. Scorrano, L.T. Dalgaard, J. St-Pierre, S.T. Grey, B.B. Lowell // The Journal of clinical investigation. - 2003. - V. 112, № 12. - P. 1831-1842.

158. Wolff, S.P. Glucose autoxidation and protein modification. The potential role of 'autoxidative glycosylation' in diabetes / S.P. Wolff, R.T. Dean // The Biochemical journal.

- 1987. - V. 245, № 1. - P. 243-250.

159. Nishikawa, T. Normalizing mitochondrial superoxide production blocks three pathways of hyperglycaemic damage / T. Nishikawa, D. Edelstein, X.L. Du, S. Yamagishi, T. Matsumura, Y. Kaneda, M.A. Yorek, D. Beebe, P.J. Oates, H.P. Hammes, I. Giardino, M. Brownlee // Nature. - 2000. - V. 404, № 6779. - P. 787-790.

160. Rolo, A.P. Diabetes and mitochondrial function: role of hyperglycemia and oxidative stress / A.P. Rolo, C.M. Palmeira // Toxicology and applied pharmacology. - 2006. - V. 212, № 2. - P. 167-178.

161. Tanaka, Y. A role for glutathione peroxidase in protecting pancreatic beta cells against oxidative stress in a model of glucose toxicity / Y. Tanaka, P.O. Tran, J. Harmon, R.P. Robertson // Proceedings of the National Academy of Sciences of the United States of America. - 2002. - V. 99, № 19. - P. 12363-12368.

162. Бекетова, Т.В. Гранулематоз с полиангиитом, патогенетически связанный с антинейтрофильными цитоплазматическими антителами: особенности клинического течения / Т.В. Бекетова // Научно-практическая ревматология. - 2012.

- T. 6, № 50. - C. 19-28.

163. Бекетова, Т.В. Асимптомное течение поражения легких при гранулематозе с полиангиитом (Вегенера) / Т.В. Бекетова // Научно-практическая ревматология. -2014. - T. 52, № 1. - C. 102-104.

164. Muller Kobold, A.C. Monocyte activation in patients with Wegener's granulomatosis / A.C. Muller Kobold, C.G. Kallenberg, J.W. Tervaert // Annals of the rheumatic diseases.

- 1999. - V. 58, № 4. - P. 237-245.

165. O'Brien, E.C. Intermediate monocytes in ANCA vasculitis: increased surface expression of ANCA autoantigens and IL-1beta secretion in response to anti-MPO

antibodies / E.C. O'Brien, W. H. Abdulahad, A. Rutgers, M.G. Huitema, V.P. O'Reilly, A.M. Coughlan, M. Harrington, P. Heeringa, M.A. Little, F.B. Hickey // Scientific reports. - 2015. - V. 5. - P. 11888.

166. Hao, J. A pro-inflammatory role of C5L2 in C5a-primed neutrophils for ANCA-induced activation / J. Hao, C. Wang, J. Yuan, M. Chen, M.H. Zhao // PloS one. - 2013. -V. 8, № 6. - P. 66305.

167. Witko-Sarsat, V. Neutrophils and B lymphocytes in ANCA-associated vasculitis / V. Witko-Sarsat, S. Daniel, L.H. Noel, L. Mouthon // APMIS. Supplementum. - 2009. № 127. - P. 27-31.

168. Kallenberg, C.G. Complement system activation in ANCA vasculitis: A translational success story? / C.G. Kallenberg, P. Heeringa // Molecular immunology. - 2015. - V. 68, № 1. - P. 53-56.

169. Sanders, J.S. Pathogenesis of antineutrophil cytoplasmic autoantibody-associated vasculitis and potential targets for biologic treatment / J.S. Sanders, W.H. Abdulahad, C.A. Stegeman, C.G. Kallenberg // Nephron. Clinical practice. - 2014. - V. 128, № 4. - P. 216223.

170. Pendergraft, W.F. Recent pathogenetic advances in ANCA-associated vasculitis / W.F. Pendergraft, P.H. Nachman // Presse medicale. - 2015. - V. 44, № 6 Pt 2. - P. e223-229.

171. Keogan, M.T. Activation of normal neutrophils by anti-neutrophil cytoplasm antibodies / M. T. Keogan, V.L. Esnault, A.J. Green, C.M. Lockwood, D.L. Brown // Clinical and experimental immunology. - 1992. - V. 90, № 2. - P. 228-234.

172. Filippin, L.I. Redox signalling and the inflammatory response in rheumatoid arthritis / L.I. Filippin, R. Vercelino, N.P. Marroni, R.M. Xavier // Clinical and experimental immunology. - 2008. - V. 152, № 3. - P. 415-422.

173. Gupta, S. The role of oxidative stress in spontaneous abortion and recurrent pregnancy loss: a systematic review / S. Gupta, A. Agarwal, J. Banerjee, J.G. Alvarez // Obstetrical & gynecological survey. - 2007. - V. 62, № 5. - P. 335-347.

174. Cramer, D.W. The epidemiology of recurrent pregnancy loss / D.W. Cramer, L.A. Wise // Seminars in reproductive medicine. - 2000. - V. 18, № 4. - P. 331-339.

175. Simsek, M. Blood plasma levels of lipoperoxides, glutathione peroxidase, beta carotene, vitamin A and E in women with habitual abortion / M. Simsek, M. Naziroglu, H.

Simsek, M. Cay, M. Aksakal, S. Kumru // Cell biochemistry and function. - 1998. - V. 16, № 4. - P. 227-231.

176. Sane, A.S. Serum lipoperoxides in induced and spontaneous abortions / A.S. Sane, S.A. Chokshi V.V. Mishra, D.P. Barad, V.C. Shah, S. Nagpal // Gynecologic and obstetric investigation. - 1991. - V. 31, № 3. - P. 172-175.

177. Stevenson, T.L. Empty follicle syndrome: the reality of a controversial syndrome, a systematic review / T.L. Stevenson, H. Lashen // Fertility and sterility. - 2008. - V. 90, № 3. - P. 691-698.

178. Coulam, C.B. Empty follicle syndrome / C.B. Coulam, M. Bustillo, J.D. Schulman // Fertility and sterility. - 1986. - V. 46, № 6. - P. 1153-1155.

179. Midgley, D.Y. Recurrent cholestasis following ovarian hyperstimulation syndrome: case report / D.Y. Midgley, Y. Khalaf, P.R. Braude, C. Nelson-Piercy // Human reproduction. - 1999. - V. 14, № 9. - P. 2249-2251.

180. Alwarthan, A.A. Chemiluminescent determination of pyridoxine hydrochloride in pharmaceutical samples using flow injection / A.A. Alwarthan, F.A. Aly. // Talanta. -1998. - V. 45, № 6. - P. 1131-1138.

181. Ben-Shlomo, I. Failure of oocyte retrieval during in vitro fertilization: a sporadic event rather than a syndrome / I. Ben-Shlomo, E. Schiff, D. Levran, Z. Ben-Rafael, S. Mashiach, J. Dor // Fertility and sterility. - 1991. - V. 55, № 2. - P. 324-327.

182. Meniru, G.I. Evidence from a salvaged treatment cycle supports an etiology for the empty follicle syndrome that is related to terminal follicular developmental events / G.I. Meniru, I.L. Craft // Human reproduction. - 1997. - V. 12, № 11. - P. 2385-2387.

183. Hassan, H.A. Double oocyte aspiration may be a solution for empty follicle syndrome: case report / H.A. Hassan, H.A. Saleh, O. Khalil, I. Baghdady, I. Ismaiel // Fertility and sterility. - 1998. - V. 69, № 1. - P. 138-139.

184. Zegers-Hochschild, F. The empty follicle syndrome: a pharmaceutical industry syndrome / F. Zegers-Hochschild, E. Fernandez, A. Mackenna, C. Fabres, E. Altieri, T. Lopez // Human reproduction. - 1995. - V. 10, № 9. - P. 2262-2265.

185. Quintans, C.J. Empty follicle syndrome due to human errors: its occurrence in an in-vitro fertilization programme / C.J. Quintans, M.J. Donaldson, L.A. Blanco, R.S. Pasqualini // Human reproduction. - 1998. - V. 13, № 10. - P. 2703-2705.

186. Tsuiki, A. Steroid profiles of follicular fluids from a patient with the empty follicle syndrome / A. Tsuiki, B.I. Rose, T.T. Hung // Fertility and sterility. - 1988. - V. 49, № 1.

- P. 104-107.

187. Onalan, G. Effects of amifostine on endometriosis, comparison with N-acetyl cysteine, and leuprolide as a new treatment alternative: a randomized controlled trial / G. Onalan, C. Gulumser, B. Mulayim, A. Dagdeviren, H. Zeyneloglu // Archives of gynecology and obstetrics. - 2014. - V. 289, № 1. - P. 193-200.

188. Дюбко, Т. С. Исследование влияния замораживания на плазму донорской крови / Т.С. Дюбко, Т.Ф. Морозова, О.В. Липина, Э.А. Ромоданова // Бiофiз. вшник. - 2002.

- T. 2, № 11. - C. 110-115.

189. Шейко, Л.М. Практикум по медицинской и биологической физике / Л.М. Шейко, С.Б. Бокуть. - Минск: МГЭУ им. А. Д. Сахарова, 2011. - 64 с.

190. Shiu, C.T. Ultraviolet-B-induced oxidative stress and responses of the ascorbate-glutathione cycle in a marine macroalga Ulva fasciata / C.T. Shiu, T.M. Lee // Journal of experimental botany. - 2005. - V. 56, № 421. - P. 2851-2865.

191. Palmer, H. Oxidative stress-induced cellular damage caused by UV and methyl viologen in Euglena gracilis and its suppression with rutin / H. Palmer, M. Ohta, M. Watanabe, T. Suzuki // Journal of photochemistry and photobiology. B, Biology. - 2002.

- V. 67, № 2. - P. 116-129.

192. Mesquita, C.S. Simplified 2,4-dinitrophenylhydrazine spectrophotometry assay for quantification of carbonyls in oxidized proteins / C.S. Mesquita, R. Oliveira, F. Bento, D. Geraldo, J.V. Rodrigues, J.C. Marcos // Analytical biochemistry. - 2014. - V. 458. - P. 69-71.

193. Vargas, F. Antioxidant properties of dipyridamole as assessed by chemiluminescence / F. Vargas, C. Rivas, Y. Diaz, N. Contreras, A. Silva, L.E. Ojeda, M. Velasquez, G. Fraile // Die Pharmazie. - 2003. - V. 58, № 11. - P. 817-823.

194. Kirchner, T. The impact of various reactive oxygen species on the formation of neutrophil extracellular traps / T. Kirchner, S. Moller, M. Klinger, W. Solbach, T. Laskay, M. Behnen // Mediators of inflammation. - 2012. - V. 2012. - P. 1-10.

195. Kirchner, T. Flavonoids and 5-aminosalicylic acid inhibit the formation of neutrophil extracellular traps / T. Kirchner, E. Hermann, S. Moller, M. Klinger, W. Solbach, T. Laskay, M. Behnen // Mediators of inflammation. - 2013. - V. 2013. - P. 710239.

196. Gyllenhammar, H. Lucigenin chemiluminescence in the assessment of neutrophil superoxide production / H. Gyllenhammar // Journal of immunological methods. - 1987. -V. 97, № 2. - P. 209-213.

197. Gajewski, M. The effect of leptin on the respiratory burst of human neutrophils cultured in synovial fluid / M. Gajewski, P. Rzodkiewicz, J. Gajewska, E. Wojtecka-Lukasik // Reumatologia. - 2015. - V. 53, № 1. - P. 21-25.

198. Dahlgren, C. Pattern of formylmethionyl-leucyl-phenylalanine-induced luminol- and lucigenin-dependent chemiluminescence in human neutrophils / C. Dahlgren, H. Aniansson, K.E. Magnusson // Infection and immunity. - 1985. - V. 47, № 1. - P. 326328.

199. Caldefie-Chezet, F. Is the neutrophil reactive oxygen species production measured by luminol and lucigenin chemiluminescence intra or extracellular? Comparison with DCFH-DA flow cytometry and cytochrome c reduction / F. Caldefie-Chezet, S. Walrand, C. Moinard, A. Tridon, J. Chassagne, M.P. Vasson // Clinica chimica acta; international journal of clinical chemistry. - 2002. - V. 319, № 1. - P. 9-17.

200. McKinney, K.A. Reactive oxygen species generation in human sperm: luminol and lucigenin chemiluminescence probes / K.A. McKinney, S.E. Lewis, W. Thompson // Archives of andrology. - 1996. - V. 36, № 2. - P. 119-125.

201. Образцов, И.В. Оценка функциоанльной активности нейтрофилов цельной крови методом двухстадийной стимуляции: новый подход к хемилюминесцентному анализу / И.В. Образцов, М.А. Годков, А.М. Полимова, Е.М. Демин, Е.В. Проскурнина, Ю.А. Владим^ов // Российский иммунологический журнал. - 2015. - T. 9, № 4. - C. 418-425.

202. Karoui, H. DEPMPO: an efficient tool for the coupled ESR-spin trapping of alkylperoxyl radicals in water / H. Karoui, F. Chalier, J.P. Finet, P. Tordo // Organic & biomolecular chemistry. - 2011. - V. 9, № 7. - P. 2473-2480.