Микроангиопатии у больных сахарным диабетом 2-го типа пожилого и старческого возраста тема диссертации и автореферата по ВАК РФ 14.00.53, кандидат медицинских наук Андреева, Наталья Валерьевна

• Андреева, Наталья Валерьевна
• кандидат медицинских наук
• 2006

Оглавление диссертации кандидат медицинских наук Андреева, Наталья Валерьевна

Список сокращений.

Введение.

Глава 1.Обзор литературы.

1.1. Особенности патогенеза сахарного диабета 2 типа у больных пожилого и старческого возраста.

1.2. Изменения сосудистой стенки при сахарном диабете 2 типа.

1.3. Факторы, участвующие в развитии микроангиопатий.

1.4. Диабетические микроангиопатии.

1.5. Современные возможности профилактики и коррекции микроангиопатий.

Глава 2. Материалы и методы исследования.

Глава 3. Результаты собственных исследований

3.1. Гистологические особенности кровеносных сосудов почки, сердца, головного мозга при СД 2 типа различной степени тяжести.

3.2. Результаты иммуногистохимического исследования кровеносных сосудов головного мозга, почки, сердца при СД 2 типа различной степени тяжести.

3.3. Темпы старения обследуемых разного возраста.

3.4. Состояние липидного обмена, микроциркуляторного русла у пациентов групп сравнения разного возраста.

3.5. Характеристика групп пациентов среднего, пожилого и старческого возраста, страдающих СД 2 типа.

3.6. Сравнительная оценка изменений и корреляционный анализ.

3.7. Коррекция микроангиопатий у больных СД 2 типа разного возраста.

Глава 4. Обсуждение результатов исследования.

Выводы.

Введение диссертации (часть автореферата) на тему «Микроангиопатии у больных сахарным диабетом 2-го типа пожилого и старческого возраста»

Актуальность исследования.

Сахарный диабет представляет собой важнейшую медико-социальную проблему, что обусловлено его высокой распространенностью, сохраняющейся тенденцией к росту заболеваемости, хроническим течением, определяющим кумулятивный характер заболеваемости, высокой инвалидизацией больных [15; 61]. Одним из значимых факторов увеличения численности больных является старение населения. Частота сахарного диабета 2 типа составляет 4-8% в возрасте 50-59 лет, 10-12% - в 60-69 лет, 14-20% - в возрасте 70-79 лет и достигает 25% после 80 лет жизни [29].

Сахарный диабет раньше других хронических неинфекционных заболеваний вызывает генерализованное поражение сосудистого русла, приводящее к тяжелым, а порой - и к фатальным последствиям. Сосудистые осложнения обусловливают смерть 60-85% больных СД пожилого и старческого возраста [20]. Ведущим звеном в их развитии и прогрессировании признается поражение сосудов микроциркуляторного русла - микроангиопатии [4; 47]. Диабетические ангиопатии считаются поздними осложнениями СД, развивающимися при продолжительном течении болезни. Однако в последнее время они диагностируются в дебюте заболевания, что предполагает начало их формирования при субклиническом нарушении углеводного обмена [25; 177]. Единичные работы свидетельствуют о том, что одним из признаков сосудистых поражений при СД является усиленная десквамация эндотелиоцитов вследствие патологических структурно-функциональных изменений сосудистой стенки [12; 60; 95; 112]. В связи с чем, эндотелиоцитемия считается одним из маркеров повреждений микроциркуляторного русла у больных СД 2 типа.

Однако, отдельные исследования, касающиеся этих процессов, носят узконаправленный теоретический характер, а результаты не дают возможности составить о них целостное представление, не определяют их зависимости от возраста, что требует дальнейшего изучения.

Диабетические микроангиопатии изучены достаточно полно, однако, до настоящего времени не проводилась комплексная клинико-морфологическая оценка изменений стенки кровеносных сосудов и её эндотелия, включая иммуногистохимическое исследование.

В связи с этим остро стоит проблема лечения больных СД 2 типа пожилого и старческого возраста, которые, как правило, не включаются в клинические исследования, схемы фармакотерапии разрабатываются без учета особенностей возраста. Помимо отсутствия адаптированных к возрасту рекомендаций по применению антидиабетической терапии, проблема заключается в поиске препаратов, улучшающих микроциркуляцию и состояние липидного обмена, способствующих стабилизации клеточного метаболизма, тем самым, уменьшая опасность развития и прогрессирования микроангиопатий. В качестве препарата с ангиопротективной активностью у больных СД 2 типа используют, в частности, сулодексид. Однако, действие препарата у больных пожилого и старческого возраста не изучено.

Цель работы: изучить роль морфо-функциональных нарушений эндотелия и стенки сосудов в развитии микроангиопатий у больных СД 2 типа пожилого и старческого возраста и возможности их фармакологической коррекции.

Задачи исследования

1. Провести сравнительную морфологическую оценку кровеносных сосудов микроциркуляторного русла ряда органов (головного мозга, сердца, почек) больных пожилого и старческого возраста, страдавших СД 2 типа разной степени тяжести.

2. Оценить морфологическое состояние эндотелия гемомикроциркуляторного русла у больных СД 2 типа разной степени тяжести иммуногистохимическими методами с использованием поликлональных антител.

3. Определить темпы старения у больных СД 2 типа средней степени тяжести разных возрастных групп.

4. Установить взаимосвязь повреждения клеток эндотелия, изменений микроциркуляторного русла от возраста, нарушений липидного обмена и длительности заболевания.

5. Оценить эффективность препарата сулодексид на коррекцию микроангиопатий при СД 2 типа у больных разных возрастных групп.

Научная новизна

Впервые установлено ускорение темпа развития инволютивных изменений организма больных СД 2 типа во всех возрастных группах. Дана сравнительная характеристика морфологических изменений гемомикроциркуляторного русла при СД 2 типа разной степени тяжести у больных пожилого и старческого возраста. Впервые проведена иммуногистохимическая оценка эндотелия кровеносных сосудов при СД 2 типа различной степени выраженности с помощью поликлональных антител к СД 31, Vimentin, PCNA. Оценена интенсивность десквамации эндотелия у больных пожилого и старческого возраста, страдавших СД 2 типа. Выявлена корреляционная зависимость уровня десквамации эндотелия от выраженности микроциркуляторных нарушений, продолжительности заболевания и в меньшей степени от возраста и триглицеридемии. Показано, что терапия препаратом сулодексид, приводит к уменьшению конъюнктивальных индексов, интенсивность десквамации эндотелиоцитов во всех возрастных группах больных, страдающих СД 2 типа.

Практическая значимость работы

Проведенные гистологическое и иммуногистохимическое исследования выявили развитие патологических изменений гемомикроциркуляторного русла у больных СД 2 типа пожилого и старческого возраста, степень выраженности которых зависят от тяжести заболевания. Объективным критерием степени тяжести СД 2 типа являются данные иммуногистохимического анализа кровеносных сосудов микроциркуляторного русла.

Прижизненными маркерами повреждения эндотелия можно признать интенсивность десквамации эндотелиоцитов, изменение конъюнктивальных индексов.

Доказано, что одним из патогенетических методов коррекции сосудистых поражений у больных СД 2 типа старшей возрастной группы является препарат сулодексид, который снижает эндотелиоцитемию, гиперхолестеринемию, триглицеридемию и конъюнктивальные индексы, и могут служить критерием эффективности проводимой терапии, а также повышать эффективность медико-социальной реабилитации больных пожилого и старческого возраста.

Положения, выносимые на защиту

1. Ведущим звеном в развитии микроангиопатий у больных СД 2 типа пожилого и старческого возраста являются патологические изменения эндотелия, зависящие от его тяжести, что подтверждается гистологическими и иммуногистохимическими исследованиями.

2. СД 2 типа ускоряет темпы старения у больных пожилого и старческого возраста.

3. Выраженность эндотелиальной дисфункции, количественным показателем которой являются эндотелиоцитемия и индексы микроциркуляторных нарушений, зависит от длительности заболевания и нарушений липидного обмена.

4. Препарат сулодексид обладает ангиопротективным эффектом, о чем свидетельствуют снижение интенсивности десквамации эндотелия, показателей липидного обмена, что приводит к улучшению гемомикроциркуляции.

Внедрение результатов исследования. Исследование проводилось в соответствии с планом НИР ГОУ ВПО КГМУ, 0120.0 602577 на кафедре общей врачебной практики Курского государственного медицинского университета, в ГУ НИИ морфологии человека РАМН и в Консультативно-диагностическом центре №6, г. Москва. Основные результаты собственных исследований внедрены в клиническую практику КДЦ №6, г. Москвы; санатория-профилактория «Маяк», г. Курска, а также в учебный процесс и лекционный курс на кафедре общей врачебной практики Курского государственного медицинского университета, что подтверждено актами о внедрении.

Публикации и апробация работы. По теме диссертации опубликовано 9 печатных работ. Основные результаты диссертации доложены и обсуждены на итоговых научных межвузовских конференциях КГМУ 2005-2006 гг., на заседаниях Курского отделения геронтологического общества РАН (20052006гг.), на итоговой конференции ГУ НИИ морфологии человека (6 марта, 2006г.), на II съезде Российского общества патологоанатомов (11-14 апреля, 2006г.), Москва, II Всероссийской научной конференции «Микроциркуляция в клинической практике» (19-21 апреля, 2006г.), г. Москва.

Апробация диссертации состоялась 5 апреля 2006 г. на межкафедральной научно-практической конференции кафедры общей врачебной практики, эндокринологии, внутренних болезней №1, 2, клинической фармакотерапии КГМУ, а также 25 апреля 2006г. на заседании Ученого совета Российского научно-исследовательского института геронтологии.

Объём и структура диссертации Диссертация изложена на 126 страницах машинописного текста и состоит из титульного листа, оглавления, введения, обзора литературы, глав материалы и методы исследования, результатов собственных исследований, обсуждения полученных результатов, выводов, практических рекомендаций, иллюстрирована 19 таблицами и 45 рисунками. Библиографический указатель включает 190 источника, из них 87 отечественных и 103 иностранных. и

Заключение диссертации по теме «Геронтология и гериатрия», Андреева, Наталья Валерьевна

выводы

1. Комплексное клинико-морфологическое изучение микроциркуляторного русла выявило, что ведущим звеном в развитии микроангиопатий у больных СД 2 типа разной степени тяжести пожилого и старческого возраста являются структурные и функциональные изменения эндотелия сосудов.

2. Морфологические нарушения кровеносных сосудов микроциркуляторного русла определялись тяжестью течения СД 2 типа: при легкой форме сосудистая стенка, включая эндотелий, утолщалась равномерно, при средней - неравномерно с очаговой пролиферацией эндотелия, при тяжелой - выявлялось резкое очаговое утолщение эндотелия, сочетающееся с его атрофией.

3. При иммуногистохимическом исследовании гемомикроциркуляторного русла выявлено, что при легкой степени тяжести СД 2 типа экспрессия СД 31 -5,4 баллов, при средней - 3,1 балла и снижение экспрессии до 1,8 балла при тяжелой форме; реакция к Vim изменялась от слабо - до резко положительной; ядерная пролиферация к PCNA наиболее высокая при средней степени, а наиболее низкая - при тяжелой степени тяжести.

4. У больных СД 2 типа наблюдается ускорение темпа развития инволютивных изменений организма, что подтверждалось разницей между БВ и ДБВ в 7,9 лет в среднем; 6,8 лет - в пожилом; 3,4 года - в старческом возрасте.

5. Установлена зависимость выраженности эндотелиоцитемии от продолжительности заболевания у больных СД 2 типа, обусловленная патологическими изменениями стенки кровеносного сосуда и, прежде всего, эндотелия.

6. У больных СД 2 типа повышение конъюнктивальных индексов, прогрессирующих с возрастом и коррелирующих (по ОКИ) с интенсивностью эндотелиоцитемии, свидетельствует об усугублении системных нарушений.

7. Снижение интенсивности десквамации клеток эндотелия, уровней холестерина, триглицеридов, конъюнктивальных индексов являются критериями эффективности лечения ангиопротективным препаратом во всех возрастных группах больных СД 2 типа.

Практические рекомендации

1. Степень тяжести СД 2 типа следует оценивать комплексно с учетом клинических, гистологических и иммуногистохимических показателей.

2. Учитывая, что темп старения больного оказывает влияние на прогрессирование сосудистых поражений при СД 2 типа, рекомендуется определять разницу между биологическим и должным биологическим возрастом для оценки интегрального функционального состояния организма.

3. Учитывая, что степень выраженности микроангиопатий при СД 2 типа прогрессирует с возрастом, в комплекс обследования целесообразно включать методы определения интенсивности десквамации эндотелия и конъюнктивальной биомикроскопии.

4. У больных СД 2 типа среднего, пожилого и старческого возраста рекомендуется использование препарата сулодексид, обладающего ангиопротективным действием, для коррекции микроциркуляторных нарушений курсом по 600 ЛЕ №10 внутривенно капельно, затем по 500 JIE (2 капсулы) 2 раза/день в течение 30 дней дважды в год. Контроль за проводимой терапией должен осуществляться путем определения уровней эндотелиоцитемии и микроциркуляторных конъюнктивальных индексов (ПКИ, СКИ, ВКИ, ОКИ), а также концентрации холестерина и триглицеридов.

109

Список литературы диссертационного исследования кандидат медицинских наук Андреева, Наталья Валерьевна, 2006 год

1. Аббасова С.Г., Липкин В.М., Трапезников Н.Н., Кушлинский Н.Е. Система Fas-FasL в норме и при патологии // Вопросы биологической медицины и фармакологической химии.-1999.- ЖЗ.-С.З-16.

2. Александров А.А.Статины и сахарный диабет: стабилизация «распадающих» бляшек?// Consilium Medicum.- 2003.- Т.5, №9.- С.515-519.

3. Асинова М.И., Белая И.И. Липидный обмен и социальная адаптация человека при старении // Клиническая геронтология.-2001.- Т.7, №7.- С.18-22.

4. Балаболкин М.И. Диабетология. М: Медицина, 2002.- 474с.

5. Балаболкин М.И., Дедов И.И. Генетические аспекты сахарного диабета // Сахарный диабет.-2000.-№ 1 .-С.2-10.

6. Балаболкин М.И., Клебанова Е.М. Роль окислительного стресса в патогенезе сосудистых осложнений диабета // Проблемы эндокринологии.- 2000.- Т.46, №6.-С.29-34.

7. Балаболкин М.И., Креминская В.М., Клебанова Е.М. Бигуаниды: антигликемическое и вазопротективное действие // Consilium Medicum.- 2003.-Т.5, №9.- С. 487-491.

8. Балашова Л.М. Морфологические особенности и иммуногемостатические механизмы развития диабетической ретинопатии // Вестник офтальмологии.1999.- Т.115, №5.- С.45-48.

9. Белозерова Л.М. Методологические особенности исследования возрастных изменений // Клиническая геронтология.- 2004.- Т. 10, №1.- С. 12-16.

10. Белозерова Л.М. Методы определения биологического возраста по умственной и физической работоспособности.// Дис. канд. мед. наук.- Пермь,2000, 60с.

11. Белозерова Л.М. Онтогенетический метод определения биологического возраста человека// Успехи геронтологии.-1999.- вып.З.- С. 143-149.

12. Бондарь Т.П., Козинец Г.И. Морфофункциональное состояние эритроцитов периферической крови при поздних сосудистых осложнениях сахарного диабета типа 2 // Клиническая лабораторная диагностика.- 2002.- №12.- С.22-33.

13. Борисова С.А., Коломойцева Е.М. Апоптоз: патогенез и биорегуляторные механизмы гибели клетки в норме и при глазной патологии // Вестник офтальмологии.- 2003.-Т.119, № 2.-С.50-54.

14. Введение в молекулярную медицину/ под редакцией М.А.Пальцева.- М.: ОАО «Издательство «Медицина», 2004.-496с.

15. Введенская И.И., Ефимова И.А., Гринькова Л.В. Потребность больных сахарным диабетом в возрасте 60 лет и старше в медико-социальной помощи // Клиническая геронтология.-2000.- Т.6, №9-10.- С.56-59.

16. Власов В.В. Введение в доказательную медицину.- М.: Медиа Сфера, 2001.-392с.

17. Войтенко В.П., Токарь А.С., Полюхов И.В. Биологический возраст и биомаркеры старения // Итоги науки и техники. Общие проблемы биологии.-1984.- вып.6.-С.64-105.

18. Волков B.C., Высоцкий Н.Н., Троцюк В.В., Мишин В.И. Оценка состояния микроциркуляции методом конъюнктивальной биомикроскопии // Клиническая медицина.-1976.- №7.- С.115-118.

19. Воробьев П.А. Тромбоцитарно-эндотелиальные взаимодействия теория старения и горизонты геропротекции // Клиническая геронтология.-2001.- Т.7, №12.- С.3-8.

20. Галенок В.А., Сазонова О.В., Голдобина Ю.В., Ласовская Т.Ю. Качество жизни пожилых больных сахарного диабета 2 типа // Клиническая геронтология.-2002.-Т.8, №8.- С.53-55.

21. Галстян Г.Р., Хаджамирян Н.Л. Диабетическая нейропатия //Актуальные вопросы патогенеза, диагностики и лечения поражений нижних конечностей у больных сахарным диабетом.-2003.- С.29-43.

22. Гериатрия в лекциях. Архив журнала «Клиническая геронтология» 19952000гг./ Под редакцией проф. П.А.Воробьева. М.: «Ньюдиамед», 2002.-440с.

23. Горшунова Н.К. Структурные и функциональные особенности микроциркуляторного звена гемостаза при старении. Актуальные проблемы профессиональной и экологической патологии // Материалы Всероссийской конференции. Курск.- 1994.- С.252-257.

24. Давыдов А.А. Влияние метформина и манинила на показатели липидного обмена у больных сахарным диабетом 2 типа // Проблемы эндокринологии.-2000.-№3.-С. 10-13.

25. Давыдов A.JL, Баранова Л.Ю. Особенности гисто- и ультраструктурной организации миокарда и стенки сосудов у больных сахарным диабетом типа 2 // Проблемы эндокринологии.- 2005.- Т.51, №3.- С.33-39.

26. Дедов И.И., Александров Ан.А. Проблемы и перспективы гиполипидемической терапии при сахарном диабете (сообщение 1) // Сахарный диабет.- 2000.-№2.-С.9-12.

27. Дедов И.И., Бутрова С.А., Мищенко Б.П., Дагоева Ф.Х. Алгоритм подбора эффективной дозы микронизированного манинила в начальной стадии сахарного диабета 2 типа // Сахарный диабет.-2000.-№2.-С.22-24.

28. Дедов И.И., Сунцов Ю.Н. Экономические проблемы сахарного диабета в России // Сахарный диабет.-2000.-№3.-С.56-58.

29. Дедов И.И., Сунцов Ю.И., Кудрякова С.В. Эпидемиология сахарного диабета. Сахарный диабет. Руководство для врачей. М: Универсум Паблишинг, 2003.-С.75-93

30. Дедов И.И., Шестакова М.В. Сахарный диабет.- М: Универсум Паблишинг, 2003.-455с.

31. Донцов В.И. Фундаментальные механизмы геропрофилактики.- М.: Биоинформсервис, 2002.- 464с.

32. Евграфов В.Ю., Батманов Ю.Е. О классификации изменений глазного дна при сахарном диабете // Вестник офтальмологии.-2001- Т.120, №4.- С.11-14.

33. Евграфов В.Ю., Маркова О.А., Гришин В.Л., Ефимов B.C. Изменения общего гемостаза у больных диабетической ретинопатией // Вестник офтальмологии.-2001.- Т.120, №3.- С.29-31.

34. Жабоедов Г.Д., Скрипкин Р.Л., Сидорова М.В. Иммунопатологические процессы в сетчатке при развитии диабетической ретинопатии // Вестник офтальмологии,- 2000.- Т.119, №6.- С.36-39.

35. Жижина Г.П. Роль апоптоза в нормальном онтогенезе, патогенезе и старении //Клиническая геронтология.-2002.-Т.8, №4.- С.3-10.

36. Запускалов И.Ю., Филиппова С.В., Шилова О.Г., Кривошеина О.И. Роль осмотического давления крови в патогенезе диабетических изменений сетчатки // Вестник офтальмологии.- 2000.- Т.116, №2,- С.32-34.

37. Зиновьева О.Е., Салтыков Б.Б., Горбачева Ф.Е., Мохова О.И. Микрососудистые направления у больных сахарным диабетом 2 типа и их роль в патогенезе диабетической невропатии // Клиническая геронтология.-2003.-Т.9, №10.- С.8-11.

38. Каронова Т. Л. Особенности клинического течения диабетической полинейропатии и автономной нейропатии сердечно-сосудистой системы у больных сахарным диабетом типа 2.// Автореф. дис. . канд. мед. наук .- Санкт-Петербург, 2002.- 26с.

39. Касаткина С.Г. Клинико-патогенетическое значение морфо-функциональных изменений эритроцитов при сосудистых осложнениях сахарного диабета 1-го типа.// Автореф. дис. . канд.мед.наук.-Астрахань, 2004.- 26с.

40. Кацнельсон JI.А., Форофонова Т.И., Букин А.Я. Сосудистые заболевания глаз.- М., 1999.- 204с.

41. Клиническая эндокринология: руководство (3-е изд.) / Под редакцией Н.Т.Старковой.- Спб: Питер, 2002.- 576с.

42. Коган Е.А. Рак легкого, развившийся у лиц, длительное время проживавших на радоактивно-загрязненных территориях Казахстана // Пульмонология.-2000.-№>4.-с.23-28.

43. Количественная оценка показателей смертности, старения, продолжительности жизни и биологического возраста: учебно-методическое пособие для врачей / А.А.Подзолкин, В.Н.Крутько, В.И.Донцов и др.- М., 2001.-55с.

44. Комарова Е.А., Гудков А.В. Биохимия. М., 2000.-65с.

45. Копнин Б.П. Биохимия. М., 2000.-69с.

46. Кудрякова С.В., Сунцов Ю.Н. Микрососудистые осложнения при сахарном диабете 2 типа // Сахарный диабет.-2000.-№2.-с.37-42.

47. Панкин В.З., Тихазе А.К., Беленков Ю.Н. Свободнорадикальные процессы в норме и при заболеваниях сердечно-сосудистой системы.- М., 2000.- 135с.

48. Лысенко А.Г. Влияние различных пероральных сахароснижагощих препаратов на состояние углеводного обмена и гемодинамику у больных сахарным диабетом 2 типа.// Автореф. дис. . канд. мед. наук. Москва, 2002,-28с.

49. Мазурик В.К., Мороз Б.Б. Радиационная биология // Радиоэкология.-2001 .-т.41.- с.548-572.

50. Мануйлова Т.Ю. Морфологические особенности и механизмы прогрессирования идиопатических интерстициальных пневмоний. // Автореф. дис. канд.мед.наук,- М., 2004.- 25с.

51. Михалева Л.М., Бархина Т.Г., Шаповалов В.Д. Ультраструктурная характеристика кровеносных сосудов микроциркуляторного русла десны при хроническом пародонтите // Архив патологии.- 2002. -т.64, № 2. с.45-48.

52. Михалева Л.М., Шаповалов В.Д., Бархина Т.Г. Хронический пародонтит. Москва, 2004.- 125с.

53. Мкртумян A.M. Комбинированная терапия сахарного диабета типа 2 / Современные концепции клинической эндокринологии: материалы третьего московского городского съезда эндокринологов.- 2002.- С.29-35.

54. Мкртумян A.M., Бирюкова Е.В. Особенности сахарного диабета в пожилом возрасте и принципы терапии // Сахарный диабет.- 2005.- №4.- С. 14-21.

55. Мкртумян A.M. Давыдов А.Л., Подасина С.В., Щукина В.Н. Влияние постпрандиальной гликемии на сердечно-сосудистую заболеваемость больных сахарным диабетом типа 2 и ее коррекция // Consilium Medicum.- 2004.- Т.6, №9.-С.640-645.

56. Мычка В.Б., Чазова И.Е. Сердечно-сосудистые осложнения сахарного диабета 2 типа // Consilium Medicum.- 2003.- Т.5, №9.- С. 504-509.

57. Пальцев М.А., Иванов А.А., Северин С.Е. Межклеточные взаимодействия.-М.: Медицина, 2003.-287с.

58. Пальцев М.А., Пауков B.C., Улумбеков Э.Г. Патология.- М.: Изд. Дом «ГЕОТАР-МЕД», 2002. С.41-43.

59. Петрищев Н.Н., Беркович О.А., Власов Т.Д. и др. Диагностическая ценность определения десквамированных эндотелиальных клеток в крови // Клиническая лабораторная диагностика.- 2001.- №1.- С.50-52.

60. Практическая гериатрия (Избранные клинические и организационные аспекты) / Под ред. проф. Л.В.Лазебника. М., 2002.-С. 68-88.

61. Прадиуман К.С. Функциональное состояние сосудистого звена гемостаза при старении. //Автореф. дис. канд. мед. наук. Курск, 2000.-28с.

62. Пушкова Э.С., Беликова Т.В., Один В.И. Сахарный диабет и качество жизни у гериатрических больных // Клиническая геронтология.- 2002.- Т.8, №8.- С.55-58.

63. Романенко И.А. Клинико-патогенетические аспекты формирования сосудистых осложнений у лиц с нарушенной толерантностью к глюкозе и больных сахарным диабетом 2 типа, их диагностика и профилактика. // Автореф. дис. . доктора мед. наук.- Иваново, 2005- 32с.

64. Руководство по геронтологии / под ред. проф. В.Н.Шабалина. М., 2005.-С.168-178.

65. Салтыков Б.Б., Пауков B.C. Диабетическая микроангиопатия.- М., 2002.- 48с.

66. Сдобникова С.В., Федоров А.А., Чекмарева И.А., Столяренко Г.Е., Мазурина Н.К. Патогистологическое обоснование клинических стадий пролиферативного процесса при диабетической ретинопатии // Вестник офтальмологии.- 2002.-Т.118, №2.- С.20-21.

67. Смагина JI.B. Эндотелиальная дисфункция у больных сахарным диабетом 2 типа и артериальной гипертензией, новые терапевтические возможности.// Автореф. дис. . канд. мед. наук.- Москва, 2005.- 23с.

68. Соуэрс Д.Р., Лестер М.А. Диабет и сердечно-сосудистые заболевания // Международный Медицинский Журнал.-1999.- №11-12.-С.32-40.

69. Степанян Н.Л. Атромбогенные свойства и тромбогенный потенциал сосудистой стенки при сахарном диабете // Впервые в медицине.-1999.-№1.-С.60-65.

70. Стоволкова Т.А. Особенности течения сахарного диабета в пожилом и старческом возрасте.// Автореф. дис. . канд. мед. наук.-Самара, 2000.- 27с.

71. Суркова Е.В., Анциферов М.Б., Майоров АЛО. Качество жизни как важнейший показатель эффективности лечения сахарного диабета в 21 веке // Сахарный диабет.-2000.-№1.-С.23-25.

72. Танбаева Г.З. Особенности сахарного диабета в пожилом возрасте // Клиническая геронтология.-2003.- Т.9, №1.- С. 29-33.

73. Танбаева Г.З. Сахарный диабет 2 типа от концепции к профилактике // Клиническая геронтология.-2004.-Т.10, №1.-С.41-43.

74. Танбаева Г.З., Касымалиева Р.А. Скрининг сахарного диабета 2 типа среди терапевтических больных пожилого возраста // Клиническая геронтология.-2004.-Т.10, №1.- С.9-11.

75. Твердова J1.B. Клинико-биохимические критерии в ранней диагностике и оценке терапии впервые выявленного сахарного диабета 2 типа.// Автореф. дис. .канд. мед. наук. Рязань, 2002.- 21с.

76. Титов С.А., Крутько В.Н. Современные представления о механизмах старения (Обзор).//Физиология человека.-1996.- Т.22,№2.- С.118-123.

77. Трусов В.В., Черемискина И.Б. Пролонгированная терапия диабетической нефропатии сулодексидом // Проблемы эндокринологии.- 2004.- Т.50, №4.- С.11-16.

78. Тулемисов Е. У. Хронодиагностика, хронотерапия и хронопрофилактика сосудистых осложнений у больных сахарным диабетом. // Автореф. дис. . докт. мед. наук.-Москва, 2001.- 34с.

79. Удовиченко О.В., Анциферов М.Б. Роль микроангиопатии в развитии синдрома диабетической стопы // Актуальные вопросы патогенеза, диагностики и лечения поражений нижних конечностей у больных сахарным диабетом.- М.-2003.- С.13-29.

80. Хорошина Л.П. Особенности питания людей старших возрастных групп //Клиническая геронтология.- 2000.- №3-4.- С.54-61.

81. Шестакова М.В. Сахарный диабет в пожилом возрасте: особенности клиники, диагностики и лечения // Consilium Medicum. 2002.- Т.4, №10. - С. 544-551.

82. Шестакова М.В., Чугунова Л.А., Шамхалова М.Ш. Сердечно-сосудистые факторы риска у пожилых сахарным диабетом 2 типа и методы их коррекции // Русский медицинский журнал.-2002.- 10 (11): 17-29.

83. Шестакова М.В., Ярек-Мартынов И.Р., Кошель JI.A. Профилактика сосудистых осложнений сахарного диабета: решенные и нерешенные вопросы // Consilium Medicum. 2002.- Т.4, №10. - С.527-531.

84. Шустов С.Б., Халимов Ю.Ш. Функциональная и топическая диагностика в эндокринологии.- Спб: ЭЛБИ Спб.- 2001.- 239с.

85. Эндокринология / под редакцией Лавина Н.-1999.-1128с.

86. Ярек-Мартынова И.Р. Роль дисфункции эндотелия в развитии нефро-кардиального синдрома при сахарном диабете 1 типа. Возможности медикаментозной коррекции.// Автореф. дис. . канд. мед. наук.- Москва, 2004,-26с.

87. Abraria С., Duckworth W., McCarren М. et al. Desing of cooperative study on glycemic control and complication in diabetes mellitus type 2 Veterans Affairs Diabetes Trial // J Diabetes Complications.- 2003.- 17: 314-322.

88. ADVANCE Management Committee. Study Rationale and design of ADVANCE: Action in Diabetes and Vascular disease preterax and diamicron MR controlled evaluation // Diabetologia.- 2001.- 44: 1118 - 20.

89. Alison M.R., Poulsom R., Wright N.A. An introduction to stem cells // J.Path.2002.-Vol.197.- P. 419-423.

90. American DiabetesAssociation. Aspirin Therapy in diabetes // Diabetes Care.2003.- 26: S87-88.

91. American Diabetes Association. Evidence-based nutrition principles and recommendations for the treatment and prevention of diabetes and related complications // Diabetes Care.-2003.-26:S51-61.

92. American Diabetes Association. Dyslipidemia management in adults with diabetes //Diabetes Care.-2004.-27 (Suppl.l): S68-71.

93. Animal Cell Technology: Basic& Applied Aspects/ Eds K. Funatsu, Y. Shirai, T.Matsushita.- Kluwer Academic Publishers.-2004.-Vol.8.

94. Bagg M.L., Ard J., Frankin F. et al. Prevalence of obesity in the United States // Obes Rev.-2005.-6(l):5-7.

95. Beckman J.A., Creager M.A, Libby P. Diabetes and atherosclerosis: epidemiology, pathophysiology, and management // JAMA. -2002.- 287: 2570-2581.

96. Bennett M.R. Apoptosis in the cardiovascular system // Heart.-2002.-Vol. 87, N 5.-P.480-487.

97. Birmingham K. The move to preserve therapeutic cloning // J.Clin. Invest.-2003.-Vol.ll2.-P.1600-1601.

98. Bratch K., Al-Rubeai M. The primary cell cultures in bioartificial systems.- In: Encyclopaedia of Cell Technology/ Ed. R. E. Spier.- John Wiley and Sons.-2000.-P.342-351.

99. Bruse D.G., Davis W.A., Davis T.M. Glycemic control in older subjects with type 2 diabetes mellitus in the Fremantle Diabetes Study // J Am Geriatr Soc.- 2000.- 48 (11): 1449-1453.

100. Burge M.R., Sabhy T.A., Quails C.R., Schade D.S. Effect of short-term glucose control on glycemic thresholds for epinephrine and hypoglycemic symptoms // J Clin. Endocrinol. Metab. -2001.- 86 (11): 5471-5478/

101. California Healthcare Foundation / American Geriatrics Society Panel on Improving Care for Elders with Diabetes. Guidelines for Improving the care of the older person with diabetes mellitus // J Am Geriatr Soc.- 2003.- 51: S. 265-280.

102. Cantley L. C. The phosphoinositide 3-kinase pathway // Science.-2002.- Vol.296.-P. 1655-1657.

103. Castaneda С., Layne J.E., Munoz-Orians L. et al. A randomized controlled trial of resistance exercise training to improve glycemic control in older adults with type 2 diabetes // Diabetes Care.- 2002.- 25 (12): 2335-2341.

104. Condic M.L. The basic about stem cells // First Things.- 2002.- Vol.119.- P.30-34.

105. Curtis J., Wilson C. Preventing type 2 diabetes mellitus // J Am Board Fam Pract.-2005.-18 (1): 37-43.

106. Decker Т., Kovarik P. Transcription factor activity of STAT proteins: structural requirements and regulation by phosphorylation and interacting proteins // Cell. Mol. Life Sci.-1999.- Vol. 55.- P.1535-1546.

107. Diabetes in old age / ed. By A J Sinclair and P. Finucane. 2nd ed. J. Wiley G Sons Ltd. 2001.- P.1334-1351.

108. Droin P. Diamicron MR once daily is effective and well tolerated in type 2 diabetes: double-blind, randomized, multinational study // J Diabetes Complications. -2000.- 14 (4): 185-191.

109. Elahi D., Muller D.C. Carbohydrate metabolism in the elderly //Eur J Clin. Nutr.-2000.- 54 Suppl 3: S. 112-120.

110. Ferrara N. Role of vascular endothelial growth factor in regulation of angiogenesis.- In: Antiangiogenic Agents in Cancer Therapy/Ed. Teicher B.A.- New Jersey: Humana Press.-1999.- P.l 19-142.

111. Ferrara N. Vascular endothelial growth factor: molecular and biological aspects // Curr Top Microbiol Immunol.-1999.- Vol.237.- P.l-30.

112. Funicane P., Popplewell P. Diabetes mellitus and impaired glucose regulation in old age: the scale of the problem. In: Sinclair Al, Finucane P. eds. Diabetes in Old Age.2nd ed. New York, NY: John Wiley Sons Lid. -2001.-P.3-16.

113. Futura M., Tsunoda К., Arita M. Endothelium-dependent vasodilation in type 2 diabetes mellitus // Rinsho Byori.- 2003.- P.l 111-5.

114. Gasparini G., Harris A. L. Prognostic significance of tumor vascularity.- In: Antiangiogenic Agents in Cancer Therapy/ Ed. Teicher B.A.- Totova, New Jersey: Humana Press.-1999.- P.317-339.

115. Gaede P., Vedel P., Larsen N., Jensen G.V. et al. Multifactorial intervention and cardiovascular disease in patients with type 2 diabetes // N Engl. J Med.-2003.- 348: 383-393.

116. Geerlings S.E., Stolk R.P., Camps M.J. et al. Asymptomatic bacteriuria may be a complication in women with diabetes // Diabetes Care.- 2000.- 23 (6): 744-749.

117. Goede V., Brogelli L., Ziche M., Augustin H.G. Induction of inflammatory angiogenesis by monocyte chemoattractant protein-1 // Int. J. Cancer.- 1999.-Vol.82.-P. 765-770.

118. Greenfield J.R., Campbell L.V. Insulin resistance and obesty // Clin Dermatol.-2004.- 22(4): 289-95.

119. Gregg EW, Mangioni L., Cauley JA, et al. Diabetes and incidence of functional disabilities in oldes women // Diabetes Care.-2002.-25: 61-67.

120. Gregori F., Ambrosi F., Manfrini S. et al. Poorly controlled elderly Type 2 diabetic patients: the effects of increasing sulphonylurea dosages or adding metformin //Diabet. Med.-1999.- 16 (12): 1016-1024.

121. Guerci В., Kearney-Schwartz A. Endothelial dysfunction and type 2 diabetes // Diabetes Metab.- 2001.- P. 425-34.

122. Halliwell В., Gutteridge J.M.C. Free Radicals in Biology and Medicini.- 3-rd Ed.-Oxford.- 1999.-P.23.

123. Hay S., Kannourakis G. A time to kill: viral manipulation of the cell death program//J.Gen. Virol.- 2002.- Vol.83.- P. 1547-1564.

124. Heldin C.H., Westermark B. Mechanism of action and in vivo role of platelet-derived growth factor // Physiol Rev.- 1999.- Vol.79.- P. 1283-1316.

125. Hellstrom M., Kal N. M., Lindahl P. et al. Role of PDGF-B and PDGFR-b in recruitment of vascular smooth muscle cells and pericytes during embryonic blood vessel formation in the mouse // Development.-1999.- Vol.126.- P.3047-3055.

126. Henderson J.N., Allen K.V., Dearly I.J., Frier B.M. Hypoglycemia in insulin-treated Type 2 diabetic: freguency, symptoms and impaired awareness // Diabet Med. -2003:20(12): 1016-1021.

127. Hilton D.J., O, Rourke P.K., Welborn T.A., Reid C.M. Diabetes detection in Australian general practice: a comparison of diagnostic criteria // Med. J. Aust.-2002.-176: 104-107.

128. Hladovec J. Diagnostic value of evaluating desquamated endothelail cells in the blood//Physiol. Bohemoslov.- 1973.-Vol. 88.-P. 140-144.

129. Hogg N., Browning J., Howard T. et al. Apoptosis in vascular endothelial cells caused by serum deprivation, oxidative stress and transforming growth factor-beta // Endothelium.- 1999.-Vol.7.- P.35-49.

130. Holstein A., Plaschke F., Egberts E.H. Lower incidence of severe hypoglycaemia in patients with type 2 diabetes treated with glimepiride versus glibenclamid // Diabetes Metab. Res Rev.-2001.- 17(6): 467-473.

131. Ionitoaia I.C., May C., Goldberg A.P. Cardiovascular manifestations of type 2 diabetes in the eldery // Clinical Geriatrics.- 2001.- Vol.9. P. 41-51.

132. Isner J.M., Losordo D.W. Therapeutic angiogenesis for heart failure // Nat Med.1999.-Vol.5.- P. 491-492.

133. Janson J., Laedtke Т., Parisi J.E. et al. Increased risk of type 2 diabetes in Alzheimer disease // Diabetes. 2004.- 53(2): 474-481.

134. Jasik M., Rasperska-Czyzykowa Т., Karnafel W. et al. Evaluation of efficacy, safety and tolerance of glimepiride in patients with type 2 diabetes // Przegl. Lek.2000.- 57, Suppl. 4: 23-27.

135. Kernan W.N., Inzucchi S.E. Type 2 Diabetes Mellitus and Insulin Resistance: Stroke Prevention and Management // Curr Treat Options Neurol .-2004.-6 (6): 443-45.

136. Kirpichnikov D., Sowers J. R. Diabetes mellitus and diabetes-associated vascular disease //Trends Endocrinol Metab -2001.-12: 225-30.

137. Kohner EM,Stratton IM, Aldington SJ, et al.Relationship between the severity of retinopathy and progression to photocoagulation in patients with type 2 diabetes mellitus in the UKPDS // Diabet Med. -2001.-18:178-184.

138. Koivisto V.A. Insulin treatment in Type II diabetes // Diabetes. 1993.- 16 (Suppl.3): 29-39.

139. Kolesnick R. The therapeutic potential of modulating the ceramide/ sphingomyelin pathway // J. Clin. Invest.- 2002.- Vol. 110.- N 1.- P. 3-8.

140. Кох M.M., Knaapen M.W.M. The role of apoptosis in vascular disease // J. Pathol.- 2000.- Vol.190.- P. 267-280.

141. Krentz A J., Bailey C.J. Oral antidiabetic agents: current role in type 2 diabetes mellitus//Drugs. -2005.-656 (3): 385-411.

142. Kuusisto J., Mykkanen J., Pyorala K., Laakso M. Non-insulin dependent diabetes and its metabolic control are important predictors of stroke in elderly subjects // Stroke. 1994.-25(6): 1157-1164.

143. Lesauskaite V., Ivanoviene L., Valanciute A. Programmed cellular death and atherogenesis: from molecular mechanisms to clinical aspects // Medicina.- 2003.- Vol. 39, N 6.-P. 529-534.

144. Li J., Post M., Volk R. et al. PR39, a peptide regulator of angiogenesis // Nat Med.- 2000.-Vol. 6. P. 49-55.

145. Limb G.A., Hickman-Casey J., Hollifield R.D., Chignell A.H. Vascular adhesion molecules in vitreous from eyes with proliferative diabetic retinopathy // Invest Ophthalmol Vis Sci.-1999.- Vol.40.- P. 2453-2457.

146. Lodroscino G., Kang J.H., Grodstein F. Prospective study of type 2 diabetes and cognitive decline in women aged 70-81 years // BMJ.-2004.- 3(6): 328-548.

147. Lustman P., Clouse R., Freedland K. Management of major depression in adults with diabetes. Implications of recent clinical trials // Semin. Clin. Neuropsychiatry.-1998.-3: 102-114.

148. Maritim A.C., Sanders R.A., Watkins J.B. Diabetes, oxidative stress, and antioxidants: a review//J Biochem. Mol. Toxicol.-2003.- 17:24-38.

149. Marriott J. В., Muller G., Dalgleish A.G. Thalidomide as an emerging immunotherapeutic agent// Immunol Today.-1999.-Vol. 20.- P. 538-540.

150. Mc Farlane S.I., Banerji M., Sowers J.M. Insulin resistance and cardiovascular disease // J Clin Endocrinol Metab.- 2001.-86: 713-18.

151. Mehler P.S., Coll J.R., Estacio R. et al. Intensive blood pressure control reduces the risk of cardiovascular events in patients with peripheral arterial disease and type 2 diabetes //Circulation.-2003.- 107: 753-756.

152. Meneilly G.S., Dawson K., Tessier D. Alteretion in glucose metabolism in elderly patients with diabetes //Diabetes Care. -1993.- 16 (9): 1241-1248.

153. Meneilly G.S., Ryan E.A., Radziuk J. et al. Effect of acarbose on insulin sensitivity in patients with diabetes // Diabetes Care.-2000.- 23(8): 1162-1167.

154. Meneilly G.S., Tessier D. Diabetes in the Eldeiy / in Endocrinology of aging, ed. By J.E. Morley G L.van den Berg.- Humana Press, Totowa, New Jersey. 2000.- 138156.

155. Misra A. Insulin treatment in non-insulin dependent diabetes mellitus // The national Medical Journal of India.-1995.- 8(4): 169-177.

156. Moon YSK, Kashyap M.L. Pharmacologic Treatment of Type 2 Diabetic Dyslipidemia //Pharmacotherapy.-2004.-24 (12): 1692-713.

157. Muggeo M., Zoppini G., Brun E, Borona E., Verlato G. Mortality and its predictors in type 2 diabetes In: Sinclair A. J., Finucane P. Diabetes in Old Age. 2nd ed. New York, NY: John Wiley Sons Ltd. -2001.-P. 103-117.

158. Muhammad S. Epidemiology of diabetes and obesity in the United States // Compend Contin Educ Dent.-2004.-25 (3): 195-98, 200, 202.

159. Nadal-Ginard В., Kajstura J., Anversa P., Leri A. A matter of life and death: cardiac myocyte apoptosis and regeneration // J. Clin. Invest.- 2003.- Vol. Ill, N 10.-P.1457-1459.

160. Najeed S.A., Khan I.A., Molnar J., Somberg J.C. Differential of glyburide and metformin on QT dispersion a potential adenosine triphosptate sensitive K+ channel effect // Am J. Cardiologia.-2002.- 90(10): 1103-1106.

161. Naor M., Steingruber H.J., Westhoff K. et al. Congitive function in elderly non-insulin-dependent diabetic patients before and after inpatient treatment for metabolic control // J Diabetes Complications.- 1997.- 11(1): 40-46.

162. Oiknine R., Mooradian A.D. Drug therapy of diabetes in the elderly // Biomed. Pharmacother.- 2003.- 57(5-6): 231-239.

163. Olson D.E., Norris Diabetes in older adults. Overview of AGS guidelines for the treatment of diabetes mellitus in geriatric population // Geriatrics.-2004.- 59(4): 18-24.

164. Panunti В., Kunhiraman В., Fonseca V. The impact of antidiabetic therapies on cardiovascular disease // Curr. Atheroscler Rep.-2005.-7 (1): 50-57.

165. Patterson K.R. Population screening for diabetes mellitus // Diabetic Med.- 1993.10:77-81.

166. Raitakari T.J., et al. Testing for endothelial dysfunction // Annals of Medicine.-2000.- 32: 293-304.

167. Robert M.W. Hypoglycemia: still a risk in the elderly // Geriatrics.- 1990.- 45(3): 69-75.

168. Rosen P., Xueliang Du, Guany-Zhi Sui. Antioxidants in Diabetes Management // Eds L. Packer et al.- New York, 2000.- P. 17-32.

169. Ruigomez A., Rodrigues L.A. Presence of diabetes related complication at the time ofNIDDM diagnostic factor//Eur. J. Epidemiol.- 1998.- 14(15): 439-445.

170. Shorr R.I., France L.V., Resnick H.E. et al. Glycemic control of older adults with type 2 diabetes: findinds from the Third National Health and Nutrition Examination Survey, 1988-1994 // J Am Geriatr Soc.-2000.- 48(3): 264-267.

171. Simons К., Ehehalt R. Cholesterol, lipid rafts, and disease // J. Clin. Invest.-2002.- Vol. 110, N 5.- P. 597-603.

172. Sinclair A. J. Issues in the initial management of type2 diabetes. In: Sinclair A. J., Finucane P. Diabetes in Old Age. 2nd ed. New York, NY: John Wiley Sons Ltd.-2001.-P.103-117.

173. Sinclair A. J., Coll J. Diabetes in old age-changing concept in the secondary care arena // Coll. Physiacian London.-2000.- 354(1): 240-244.

174. Sinclair A. J., Finucane P. Diabetes in Old Age. 2nd ed. New York, NY: John Wiley Sons Ltd. -2001.- P.26-57.

175. Singh R., Wiegers S.E., Goldstein B.J. The impact of gender on diabetes mellitus and its associated cardiovascular risk factors // Clinical Geriatrics.- 2001.- Vol.9.- P.63-72.

176. Smith W.J. Spinning stem cells //National Rew.-2002.- Vol.5.-P.45-49.

177. Steiner G. Lipid intervention trials in diabetes // Care.-2000.-23 (Suppl.2).- P.849-53.

178. Storgard C.M., Stupack D.G., Jonczyk A., Goodman S.L., Fox R. I., Cheresh D.A. Decreased angiogenesis and arthritic disease in rabbits treated with an ov/33 antagonist // J. Clin. Invest.- 1999.- Vol.103.- P.47-54.

179. Stration IM., Kohner EM., Aldington SJ, et al. UKPDS 50. Risk factors for incidence and progression of retinopaty in type II diabetes over 6 yers from diagnosis // Diabetologia.-2001.-44: 156-163.

180. Stratton IM, Adier Al, Neil HA, et al. Association of glycemia with macrovascular and microvascular complications of type 2 diabetes (UKPDS): prospective observational study // BMJ.- 2000.-321:405-412.

181. Tabas I.Consequences of cellular cholesterol accumulation: basic concepts and physiological implications // J Clin. Invest.- 2002.- Vol. 110, N 7.-P. 905-911.

182. Tuomilehto J., Lindstrom J., Eriksson J.G. et al. Prevention of type 2 diabetes mellitus by changes in lifestyle among subjects with impaired glucose tolerance // N Engl J Med.-2001.- 344:1343-1350.

183. Ubink-Veltman L.J., Bilo H.J., Groenier K.H. et al. Prevalens, incidence and mortality of type 2 diabetes mellitus revisited: a prospective populacion-based study in the Netterlands (ZODIAC-1) // Eur J. Epidemiol.-2002.- 18(8): 793-800.

184. Worrall G.J., Chaulk P.S., Moulton N. Congitive function and glycosylated hemoglobin in older with type II diabetes // J. Diabetes Complications. -1996.- 10(6): 320-324.

185. Wulffele M.G., Kooy A., de Zeeuw D. et al. The effect of metformin on blood pressure, plasma cholesterol and triglycerides in type 2 diabetes mellitus: a systematic review // J. Intern Med.-2004.- 256(1): 1-14.

186. Ziegler D., Reljanovic M., Mehnert H., Gries F. a-Lipoic acid in the treatment of diabetic neuropathy in Germany: Current evidence from clinical trials // Exp Clin Endocrinol Diabetes.- 1999.- N 107.- P.421-430.

187. Zoppini G., Verlato G., Leuzinger C. et al. Body mass index and the risk of mortality in type II diabetic patients from Verona // Int.J. Obes Relat. Metabol. Disord.-2003.- 27:281-285.