Фармакологическая эффективность наносомальных форм иммуносупрессоров при экспериментальном аутоиммунном артрите тема диссертации и автореферата по ВАК РФ 00.00.00, кандидат наук Юнина Дина Владимировна

• Юнина Дина Владимировна
• кандидат наук
• 2025

Оглавление диссертации кандидат наук Юнина Дина Владимировна

ВВЕДЕНИЕ

Глава 1. РЕВМАТОИДНЫЙ АРТРИТ: СОВРЕМЕННЫЙ ВЗГЛЯД НА ПАТОГНЕЗ И ТЕРАПИЮ (ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ)

1.1. Патогенез ревматоидного артрита

1.2. Лечение ревматоидного артрита

1.3. Наносомальные формы препаратов для терапии аутоиммунного артрита

Глава 2. МАТЕРИАЛЫ И МЕТОДЫ

2.1. Получение и анализ липосом на основе дексаметазона

2.1.1 Реактивы

2.1.2. Определение размеров липосом

2.1.3. Количественное определение содержания дексаметазона в липосомальной суспензии

2.1.4. Кинетика высвобождения дексаметазона из липосомальной формы in vitro

2.2. Исследование цитотоксичности липосомальной формы дексаметазона и её компонентов на культуре клеток

2.2.1. МТТ-тест

2.2.2. Тест захвата нейтрального красного

2.2.3. Флюоресцентная микроскопия

2.3. Общие принципы и методики исследований in vivo

2.3.1. Анестезия

2.3.2. Моделирование артрита

2.3.3. Гистологическое исследование тканей

43

2.4. Исследование безопасности липосомальной формы дексаметазона при различных путях введения

2.4.1. Внутрисуставное введение

2.4.2. Ингаляционное введение

2.5. Исследование тканевого распределения дексаметазона

2.5.1. Дизайн эксперимента

2.5.2. Определение тканевых концентраций дексаметазона

2.6. Исследование терапевтической эффективности липосомальной формы дексаметазона при внутрисуставном введении

2.6.1. Дизайн эксперимента

2.6.2. Количественная оценка макроскопических признаков артрита

2.6.3. Гистологическое исследование тканей

2.6.4. Исследование клеточного состава крови и иммунного статуса

2.6.5. Статистический анализ данных

ГЛАВА 3. ПОЛУЧЕНИЕ И АНАЛИЗ ЛИПОСОМАЛЬНОГО ДЕКСАМЕТАЗОНА

3.1. Синтез липосом с дексаметазоном

3.2. Кинетика высвобождения дексаметазона из липосом in vitro

3.3. Исследование влияния липосом с дексаметазоном на выживаемость клеток in vitro

3.4. Исследование механизмов клеточной гибели под влиянием липосомального дексаметазона

ГЛАВА 4. ИССЛЕДОВАНИЕ БИОСОВМЕСТИМОСТИ И БЕЗОПАСНОСТИ ЛИПОСОМАЛЬНОЙ ФОРМЫ ДЕКСАМЕТАЗОНА ПРИ РАЗЛИЧНЫХ ПУТЯХ ВВЕДЕНИЯ

4.1. Биосовместимость и безопасности липосомальной формы дексаметазона при внутрисуставном введении

4.2. Биосовместимость и безопасности липосомальной формы дексаметазона при ингаляционном введении

ГЛАВА 5. ФАРМАКОКИНЕТИКА РАЗЛИЧНЫХ ФОРМ ДЕКСАМЕТАЗОНА ПРИ ВНУТРИСУСТАВНОМ ВВЕДЕНИИ

5.1. Разработка аналитического метода

5.2. Исследование некоторых параметров фармакокинетики и тканевого распределения липосомального дексаметазона

Глава 6. ТЕРАПЕВТИЧЕСКАЯ ЭФФЕКТИВНОСТЬ ЛИПОСОМАЛЬНОЙ ФОРМЫ ДЕКСАМЕТАЗОНА ПРИ ВНУТРИСУСТАВНОМ ВВЕДЕНИИ У КРЫС

6.1. Оценка функции и макроскопических изменений суставов

6.2. Иммунотропные эффекты липосомального дексаметазона и его влияние на клеточный состав периферической крови

6.2.1. Клеточный состав периферической крови и содержание гемоглобина

6.2.2. Показатели иммунного статуса

6.2.3. Цитокиновый профиль

ЗАКЛЮЧЕНИЕ

ВЫВОДЫ

ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ

ПЕРСПЕКТИВЫ ДАЛЬНЕЙШЕЙ РАЗРАБОТКИ ТЕМЫ

СПИСОК СОКРАЩЕНИЙ

СПИСОК ЛИТЕРАТУРЫ

ВВЕДЕНИЕ

Введение диссертации (часть автореферата) на тему «Фармакологическая эффективность наносомальных форм иммуносупрессоров при экспериментальном аутоиммунном артрите»

Актуальность проблемы

Ревматоидный артрит (РА) является самым часто встречающимся аутоиммунным заболеванием. Заболеваемость РА непрерывно растет и составляет 460 на 10000 чел. [20]. Число больных в развитых странах значительно и колеблется от 0,5 до 1% взрослого населения. Значимость патологии придает то, что заболевание поражает людей молодого трудоспособного возраста и часто приводит к инвалидизации. Так, в развитых странах 37-60% пациентов с РА приобретают инвалидность в течение первых 8-10 лет от начала заболевания [8].

В настоящее время принято считать, что ведущим звеном патогенеза РА является аутоиммунное воспаление, причем предрасположенность к развитию заболевания генетически детерминирована. Установлено, что развитие РА ассоциировано с антигенами главного комплекса гистосовместимости, в частности с гистоном, локализированным в HLA-DR4. Наличие определенной последовательности аминокислотных остатков в гипервариабельной области НЬА-DR4 увеличивает риск РА до 30% [78, 81]. Аутоиммунное воспаление при РА развивается в результате нарушения иммунологической толерантности к ряду белков собственного организма. В патогенезе РА задействованы практически все звенья иммунной системы - антигенпрезентирующие клетки, Т- и В - лимфоциты, а также провоспалительные цитокины, остеокласты и др. Наиболее значимым фактором, отвечающим за это воспаление, являются антитела к цит-руллинированному пептиду [30, 141].

Учитывая ведущую роль воспаления в патогенезе РА, большинство методов терапии направленно на подавление этого процесса. Традиционно для лечения используются нестероидные противовоспалительные средства (НПВС), глюкокортикостероиды (ГКС) и цитостатики. В последнее десятилетие все большее распространение получили моноклональные антитела к различным медиаторам воспаления [168, 173]. Каждый из вышеперечисленных классов препаратов имеет свои преимущества и недостатки. К общим для большинства

противоревматических препаратов побочным эффектам относят иммуносу-прессию и язвенное поражение желудочно-кишечного тракта [3, 9]. Однако большинство побочных эффектов развивается при длительной системной терапии. В связи с этим в практике лечения РА и других воспалительных заболеваний суставов используются внутрисуставные инъекции. Наиболее широко для этих целей применяются ГКС [99]. Это обусловлено отсутствием местнораздра-жающего эффекта, а также их влиянием практически на все факторы воспаления, в том числе на активность циркулирующих лимфоцитов и нейтрофилов и продукцию ими провоспалительных цитокинов.

Одним из главных факторов, ограничивающих применение ГКС, является их быстрая резорбция из сустава, что практически нивелирует преимущества данного метода. В связи с этим предпринимаются попытки создания формы с пролонгированным высвобождением, большинство из которых представляют собой липосомальные композиции [79, 116]. Однако, несмотря на наличие таких форм, задачу создания лекарственной формы ГКС, пригодной для внутрисуставного введения и обеспечивающей пролонгированное поддержание концентрации препарата в периартикулярных тканях, нельзя считать решенной. Это связанно с достаточно высокой «текучестью» мембран липосом, в результате чего их внутреннее содержимое достаточно быстро выходит во внешнюю среду [72, 138]. Получение лекарственной формы с достаточно стабильным, но вместе с тем, длительным высвобождением препарата, позволит обеспечить пролонгированное поддержание местной концентрации противовоспалительной субстанции в очаге поражения, и вместе с тем, избежать значимых системных эффектов. Решение этой задачи и стало объектом нашего исследования.

Цель исследования

Разработать липосомальную форму дексаметазона, применимую для внутрисуставного введения и оценить ее эффективность на модели аутоиммунного артрита у крыс.

Задачи исследования

1) Разработать метод синтеза липосомальной формы дексаметазона и исследовать ее свойства.

2) Разработать метод детекции дексаметазона в биологических средах, пригодный для оценки его фармакокинетики при внутрисуставном введении.

3) Исследовать безопасность липосомальной формы дексаметазона при внутрисуставном и ингаляционном путях введения

4) Оценить особенности тканевого распределения дексаметазона при введении в водорастворимой и липосомальной форме.

5) Изучить специфическую фармакологическую эффективность липо-сомальной формы дексаметазона на модели аутоиммунного артрита у крыс путем исследования клинико-морфологических изменений суставов.

6) Оценить влияние липосомальной формы дексаметазона на показатели иммунного статуса и уровень маркеров воспаления у крыс с моделью ревматоидного артрита.

Научная новизна

Впервые разработан качественный и количественный состав оболочки липосом, обеспечивающий получение стабильных везикул с пролонгированным высвобождением дексаметазона из их внутренней фазы.

Усовершенствован метод детекции дексаметазона с помощью высокоэффективной жидкостной хроматографии с ультрафиолетовым детектированием, а именно - впервые разработана методика жидкостно-жидкостной экстракции аналита ацетоном в кислой среде, что позволило значительно повысить чувствительность метода (патент RU2792274С1).

Впервые показано, что разработанная наносомальная форма дексамета-зона обеспечивает длительное поддержание концентрации дексаметазона в пе-риартикулярных тканях, тогда как водорастворимая форма не определяется в 60% случаев.

Изучены клинические и морфологические изменения суставов крыс с экспериментальным аутоиммунным артритом на фоне внутрисуставной терапии

липосомальной и водорастворимой формой дексаметазона. Показано, что в первом случае купирование явлений воспаления и нормализация показателей иммунного статуса происходит быстрее и эффективнее, что может быть связано с увеличением экспозиции действующего вещества в синовиальной оболочке и периартикулярных тканях.

Научно - практическая значимость и внедрение

Результаты работы могут быть использованы при разработке коммерческого продукта - новой лекарственной формы дексаметазона, пригодной для местного внутритканевого, в частности, внутрисуставного применения, что позволит улучшить результаты терапии распространенной и социально значимой патологии.

Разработанная методика детекции дексаметазона может быть использована в экспериментальных и клинических исследованиях фармакокинетики препарата.

Результаты работы внедрены в учебный процесс на кафедре фармакологии лечебного факультета Научно-образовательного института клинической медицины им. Н.А. Семашко ФГБОУ ВО «Российского университета медицины» Минздрава России; кафедре фармакологии и клинической фармакологии с курсом фармацевтической технологии ФГБОУ ВО «МГУ им. Н.П. Огарева»; используются в научно-исследовательской работе лаборатории фармакокине-тики и таргетной фармакотерапии Федерального центра развития биотехнологий и медицины ФГБОУ ВО «МГУ им. Н.П. Огарева».

Положения, выносимые на защиту:

1. Липосомальная форма дексаметазона, в которой действующее вещество включено во внутреннюю среду липосом, а оболочка представлена фос-фатидилхолином и холестеролом в соотношении 3:1 высвобождает дексамета-зон во внешнюю среду медленнее, чем подобные формы препарата с традиционно используемым соотношением холестерин/лецитин, равным 1:15.

2. Метод определения дексаметазона с помощью высокоэффективной жидкостной хроматографии с ультрафиолетовым детектированием позволяет

обнаруживать данный аналит в биологических жидкостях в концентрации 0,1 мкг/мл, что является достаточным для оценки кинетики препарата в эксперименте.

3. Липосомальная форма дексаметазона является безопасной, биосовместимой и может быть использована у животных для внутрисуставного и ингаляционного введения.

4. Через 96 часов после внутрисуставного введения липосомальной формы дексаметазона препарат определяется в периартикулярных тканях и синовиальной оболочке, причем его концентрация в 11,8 раз превосходит концентрацию, создающуюся при введении водорастворимой формы препарата в аналогичной дозе.

5. У крыс с моделью ревматоидного артрита липосомальная форма дексаметазона при внутрисуставном введении оказывает более выраженный и пролонгированный противовоспалительный эффект по сравнению с водорастворимой формой препарата. Это проявляется более значимым уменьшением клинических симптомов воспаления, более полноценным восстановлением показателей иммунного статуса и уменьшением морфологических проявлений артрита.

Достоверность полученных результатов

Достоверность полученных результатов обеспечена использованием современных высокоточных методов анализа и функциональных исследований, достаточным количеством экспериментального материала, корректным формированием групп сравнения и адекватной статистической обработкой данных. Для статистической обработки использовали методы вариационной статистики. Результаты оценивались на нормальность распределения, в случае нормального распределения использовали ^критерий Стьюдента, в иных случаях - непараметрические критерии Манна-Уитни, Вилкоксона.

Апробация материалов диссертации

Апробация диссертационной работы проведена на совместном заседании кафедры фармакологии, кафедры терапии, клинической фармакологии и скорой медицинской помощи, кафедры травматологии, ортопедии и медицины катастроф, кафедры госпитальной терапии №2 лечебного факультета Научно-образовательного института клинической медицины им. Н.А. Семашко; кафедры биологической химии Научно-образовательного института фундаментальной медицины им. В.И. Покровского ФГБОУ ВО «Российский университет медицины» Минздрава России, состоявшемся 12.09.2024 года, протокол №°2, диссертационная работа рекомендована к защите.

Основные положения научной работы, а также ее результаты доложены и обсуждены на конференциях:

1. III Международная научно-практическая конференция «Актуальные проблемы и перспективы фармацевтической науки и практики», Кемерово, 2023 г.

2. III Международная научно-практическая конференция «Фундаментальная и прикладная наука: актуальные вопросы теории и практики», Пенза, 2023 г.

3. I Всероссийская полилингвальная конференция студентов и молодых ученых с международным участием «Человек и лекарственное средство: история и современность», Оренбург, 2021 г.

Публикации по теме диссертации

По теме исследования опубликовано 8 научных работ, в том числе 4 статьи в журналах, рекомендованных ВАК при Минобрнауки России для публикации основных научных результатов диссертаций; получен 1 патент на изобретение.

Личный вклад автора

Автор принимал участие в синтезе и характеризации липосомальных лекарственных форм дексаметазона, лично проводил эксперименты на животных,

включая моделирование аутоиммунного артрита, оценку клинико-функцио-нальных показателей, интерпретацию данных морфологических и лабораторных исследований, самостоятельно проводил анализ литературы и статистическую отработку данных, а также подготовку и публикацию работ по теме диссертации.

Объем и структура диссертации

Диссертационное исследование состоит из введения, обзора литературы, главы, посвященной описанию материалов и методов, четырех глав с описанием результатов собственных исследований, заключения, выводов, практических рекомендаций, обсуждения перспектив дальнейшей разработки темы и списка литературы. Последний включает 212 источников, в том числе 15 российских и 197 зарубежных. Диссертация изложена на 146 страницах печатного текста, включает 24 таблицы и 22 рисунка.

ГЛАВА 1. РЕВМАТОИДНЫЙ АРТРИТ: СОВРЕМЕННЫЙ ВЗГЛЯД НА ПАТОГНЕЗ И ТЕРАПИЮ (ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ)

1.1. Патогенез ревматоидного артрита

Ревматоидный артрит (РА) — хроническое аутоиммунное заболевание, поражающее суставы. Оно характеризуется прогрессирующим симметричным воспалением пораженных суставов, приводящим к разрушению хряща, эрозии кости и инвалидности [159, 172]. Точную причину возникновения РА определить достаточно трудно. В литературных источниках выделяют следующие факторы, способствующие развитию заболевания: генетический, иммунологический, факторы окружающей среды.

Генетический фактор. На сегодняшний день несколько полногеномных ассоциативных исследований (GWAS) и метаанализов выявили более 100 аллелей, связанных с предрасположенностью к РА [123, 186]. Например, установлено, что SLAMF6, CXCL13, SWAP70, №ХБ1А, ZF- P36L1 и LINC00158 могут быть новыми локусами риска РА в корейской популяции [107] и 1Ь12КВ2, BOLL-PLCL1, ССК2, TCF7, IQGAP1 в китайской популяции [114]. Известно, что среди различных аллелей, обусловливающих предрасположенность к РА, наиболее актуальными являются гены главного комплекса гистосовместимости (МНС), включая класс I (^А-А, В, С), класс II (^А-О^ DP, DQ) и класс III. Недавно было подтверждено, что среди аллелей НЬА НЬА-0КВ1*04 увеличивает риск развития РА в популяции южной Мексики, в то время как аллель НЬА-0КВ1*08, по-видимому, оказывает защитное действие [163]. Помимо ло-кусов НЬА, несколько генетических вариантов локусов, отличных от НЬА, связаны с некоторыми аспектами патогенеза РА, такими как иммунные клетки (В-клеток, Т-клеток и тучных клеток) и провоспалительные цитокины, которые активно регулируют некоторые важные воспалительные механизмы. Варианты генов, кодирующих растворимые медиаторы, регулирующие активность иммунных клеток, были в центре внимания нескольких недавних исследований. Например, известно, что ГЬ-1р играет решающую роль в воспалении суставов и

повреждении тканей при РА. Среди полиморфизмов гена, кодирующего IL-1P, три однонуклеотидных полиморфизма - rs2853550, rs1143643 и rs16944 - недавно были связаны с восприимчивостью к RA в китайской популяции [155].

Образ жизни и факторы окружающей среды. Среди факторов, окружающий среды, влияющих на возникновение и течение РА, выделяют курение и загрязнение атмосферы. Курение увеличивает риск развития ревматоидного артрита и ухудшает течение заболевания. В исследовании Ospelt C. et al., 2014 проведен анализ того, может ли курение влиять на экспрессию генов непосредственно в суставах. Полученные данные показывают, что курение может изменять экспрессию генов в суставах, а, следовательно, вести к активации сигнальных путей, способствующих развитию аутоиммунного ответа и хронического воспаления суставов [149].

Метаанализ на основании 16 исследований, проведенный Sugiyama D. et al. в 2010 году, показал, что курение является фактором риска развития РА у всех групп пациентов. Показана связь курения с серопозитивностью ревматоидного фактора, а также дозозависимое влияние курения на течение ревматоидного артрита [179].

В работе Di Giuseppe D. et al., 2014 г. было проанализировано 4552 случаев РА. Сделан вывод о том, что курение увеличивает риск развития РА на 26% у лиц с индексом курения до 10 пачко-лет по сравнению с никогда не курившими, а при индексе курения до 20 пачко-лет риск увеличивается вдвое. Риск РА был статистически значимо выше среди серопозитивных случаев по сравнению с серонегативными [49].

Помимо курения пыль, как фактор профессионального воздействия, также может способствовать развитию РА. В исследовании Blanc P.D. et al., 2015, оценивалась взаимосвязь между влиянием неорганической пыли из кремнезема, а также других видов пыли на развитие аутоиммунных заболеваний, в частности РА [28]. В работе Ilar A. et al., 2019 оценили связь между профессиональным воздействием пяти различных органических видов пыли: дре-

весной, животной, бумажной, текстильной, мучной и риском развития ревматоидного артрита [84]. В целом, воздействие животной и текстильной пыли было связано с повышенным риском развития ревматоидного артрита. Данные наблюдения позволяют подтвердить предположение о том, что воздействие частиц, находящихся в воздухе, участвует в этиологии РА.

Иммунный фактор. Считается, что воздействие триггеров окружающей среды на генетически предрасположенного хозяина приводит к нарушению регуляции иммунитета, лежащему в основе РА [129]. Основной мишенью при РА является синовиальная оболочка или клеточная оболочка суставов, однако также могут быть поражены сосуды и другие системы органов. В инициации и прогрессировании РА участвуют как адаптивный, так и врожденный иммунный ответ. В пораженной синовиальной оболочке преобладают Т-клетки (особенно субпопуляции ТЫ и ТЫ7). Аберрантно стимулированные антигенпрезентиру-ющие клетки взаимодействуют с Т- и В-клетками в лимфатических узлах, способствуя продукции цитокинов и хемокинов, дифференцировке лимфоцитов и образованию аутоантител. Т- и В-лимфоциты мигрируют в суставы и взаимодействуют с резидентными макрофагами, дендритными клетками, синовиоци-тами и остеокластами, что приводит к привлечению дополнительных воспалительных клеток в суставную щель, выработке ферментов деградации и воспалительных цитокинов (таких как фактор некроза опухоли ТЫБ-альфа, ГЬ-1 и ГЬ-6), неоангиогенезу и гиперплазии синовиоцитов. Эти взаимодействия приводят к синовиту, который клинически проявляется отеком, локальным повышением температуры и болезненностью в области сустава. В отсутствие адекватного лечения часто развивается воспалительно-деструктивный паннус, который разрушает хрящи, кости и другие суставные структуры, ведет к деформации суставов и хронической боли. Важность иммунной дисрегуляции при РА подчеркивается эффективностью новых терапевтических средств, нацеленных на специфические воспалительные цитокины и клетки [122].

Процесс, посредством которого аутореактивность превращает синовиальную оболочку в хронически воспаленную ткань, недостаточно изучен. Первичное суставное повреждение может возникать в результате локальной микротравмы, микрососудистого тромбоза, локальной активации системы комплемента или в результате прямой активации периартикулярных остеокластов циркулирующими аутоантителами, распознающими цитруллиновые белки и иммунные комплексы, которые инициируют повреждение кости, с сопутствующим локальным высвобождением фактора некроза опухоли а и интерлейкина 8, который может способствовать синовиту [74, 104].

Переходу от аутоиммунитета к воспалению может способствовать изменение воспалительных свойств аутоантител [150]. Исследования РА в моделях на животных позволили расширить представления об этом заболевании, однако они не всегда точно воспроизводят фенотип заболевания человека. Более того, многие из предшествующих исследований как на животных, так и на людях в основном проясняли патогенез серопозитивного заболевания, при этом се-ронегативный ревматоидный артрит изучен гораздо меньше, но, вероятно, включает дискретные генетические факторы и факторы окружающей среды [130]. Например, нокаут гена TNFR-1 в модели коллаген-индуцированного артрита (CIA) ведет к снижению активности заболевания; а у мышей с нокаутом TNFR-2 развивается тяжелый артрит. Кроме того, как антагонист TNFR1, так и агонист TNFR2 уменьшают тяжесть артрита в модели CIA [59, 108, 188]. Сигнал TNFR-1, по-видимому, активирует гены-мишени воспаления, тогда как сигнал TNFR-2 выполняет защитную роль.

Важным маркером тяжести и активности РА является статус метилирования ДНК синовиальных фибробластов. Он динамично меняется с течением заболевания [95]. Было показано, что гипометилирование связано с повышенной экспрессией генов. Цитокины, такие как TNF и IL-1ß, могут ингибировать экспрессию ДНК-метилтрансферазы, что приводит к снижению метилирования ДНК и увеличению экспрессии патологических генов [137].

Основываясь на предположении, что TNF-а играет центральную роль в регуляции молекул, связанных с РА, было предложено использовать препараты против этого цитокина для лечения РА. Эти препараты были первыми биологическими агентами для терапии РА, начиная с инфликсимаба - химерного мо-ноклонального препарата против TNF-а, предложенного в 1999 г. [130]. Хотя после внедрения антител против TNF лечение ревматоидного артрита заметно улучшилось, многие вопросы остаются нерешенными. Современные препараты против TNF ингибируют не только патогенетический TNF, но также и защитный TNF, синтезируемый T-клетками, которые защищают от развития CIA, контролируя функцию Th1 [105]. Таким образом, блокирование TNF сопряжено с риском ингибирования активности некоторых супрессорных клеток, что может привести к обострению аутоиммунных заболеваний, таких как псориаз, волчаночноподобный синдром, рассеянный склероз и саркоидоз [64]. Другие биологические агенты, такие как специфические ингибиторы TNFR1, могут решить эти проблемы [128].

IL-6, еще один ключевой регулятор РА, был первоначально идентифицирован в 1986 году как секретируемый фактор, индуцирующий продукцию иммуноглобулина [77]. IL-6 участвует в широком спектре физиологических процессов, таких как иммунный ответ, воспаление и костный метаболизм, а также участвует в патогенезе РА. Он регулирует дифференцировку клеток Th17, и вызывает 1Ь-17А-зависимый аутоиммунный артрит у мышей [100, 140].

Продуцировать IL-6 могут несколько типов клеток, включая моноциты, Т-лимфоциты, фибробласты и эндотелиальные клетки, также IL-6 секретиру-ется синовиальными фибробластами и В-клетками в синовиальной оболочке, пораженной РА [208]. Устойчивая продукция IL-6 после стимуляции TNF-а в синовиальных фибробластах является одной из особенностей РА [110]. Подробные эксперименты показали, что накопление IL-6, секретируемого синовиальными фибробластами, приводит к пролиферации CD4+ Т-клеток, дифференци-ровке ^П-клеток и последующему развитию артрита [147]. Это свидетель-

ствует о том, что для патогенеза РА необходимо скоординированное взаимодействие TNF, IL-17 и IL-6. IL-6 активирует сигнальный каскад через три режима взаимодействия рецептор-лиганд, первый из которых представляет собой классическую передачу сигналов, при которой IL-6 связывается со своим рецептором, IL-6Ra, который экспрессируется на клетках лимфоидной или мие-лоидной линии.

IL-6 также регулирует остеокластогенез в сочетании с TNF. Остеокласты регулируют лизис кости и их минеральную плотность, а также вызывают эрозию костей как у пациентов с РА, так и у модельных мышей [148]. Дифферен-цировка остеокластов зависит от TNF и RANKL, IL-6 и IL-17.

IL-6 повышает экспрессию фактора роста эндотелия сосудов (VEGF), который также является ключевым цитокином в развитии РА [71]. Накопление VEGF при РА приводит к ангиогенезу, а миграция иммунных клеток в сустав способствует активации РА [57]. Эти данные позволяют предположить, что ан-гиогенез посредством VEGF является фактором ранней стадии патогенеза РА.

Антитело к рецептору IL-6 было впервые предложено для лечения РА в 2008 г., и была продемонстрирована его высокая эффективность при лечении РА [87, 162].

В последнее время большое значение в патогенезе РА придается IL-23. Он является провоспалительным цитокином, состоящим из субъединиц 1Ь-23А (р19) и IL-12/23B (р40), причем последняя является общей с IL-12. IL-23 секре-тируется активированными макрофагами и дендритными клетками в периферических тканях, таких как кожа, слизистая оболочка кишечника, суставы и легкие [158, 185]. IL-23 в основном индуцирует дифференцировку T-клеток CD4+ (клетки Th0) в клетки Th17 и стимулирует выработку провоспалительных ци-токинов, таких как TNF-a, IL-1ß, IL-21 и IL-17, из клеток Th17 и IL-6 из макрофагов и дендритных клеток [35].

Цитокин IL-17 вовлечен как в ранний, так и в развившийся РА. Он способствует активации фибробластоподобных синовиоцитов, остеокластогенезу, привлечению и активации нейтрофилов, макрофагов и В-клеток [125].

Одним из важнейших цитокинов, принадлежащих к суперсемейству TNF и участвующих в патогенезе РА, является RANKL (Receptor activator of nuclear factor kappa-B ligand). Он в основном стимулирует дифференцировку остеокластов. Воспаленная синовиальная оболочка и паннус при РА продуцируют значительно более высокие уровни RANKL по сравнению со здоровой синовиальной оболочкой [23, 184]. Эрозия костей остеокластами является одним из наиболее важных патологических признаков РА [189, 193].

Большую роль в реализации иммунного воспаления и повреждения кости и хряща при РА играют активные формы кислорода (АФК). У пациентов с РА эти соединения в большом количестве продуцируются в нейтрофилах и синовиальной оболочке [201]. RANKL сам по себе индуцирует синтазу оксида азота, а N-ацетилцистеин ингибирует индуцированную RANKL продукцию АФК и дифференцировку остеокластов в клетках моноцитарно-макрофагальной линии костного мозга [113]. Остеокласты активируются АФК, чтобы стимулировать резорбцию кости [39].

Семейство цитокинов IL-1 включает 11 членов, которые стимулируют активность клеток врожденной иммунной системы, таких как нейтрофилы, эози-нофилы, базофилы, тучные клетки и естественные клетки-киллеры [51]. IL-ip в основном продуцируется моноцитами и клетками-макрофагами. Естественные клетки-киллеры, Т-клетки, В-клетки, эндотелиальные клетки, синовиальные клетки и нейтрофилы также продуцируют IL-ip. IL-ip активирует моноциты/макрофаги, усиливая воспаление. Он также вызывает пролиферацию фиб-робластов, активирует хондроциты и стимулирует активность остеокластов, что приводит к повреждению хряща и резорбции кости [124].

IL-18 представляет собой плейотропный цитокин, участвующий в регуляции врожденного и приобретенного иммунного ответа. Сообщалось, что экспрессия IL-18 в синовиальной ткани коррелирует с тяжестью воспаления суставов и уровнями TNF-a и IL-ip. Также считается, что экспрессия IL-18 в ревматоидной синовиальной ткани коррелирует с реакцией острой фазы [91].

Список литературы диссертационного исследования кандидат наук Юнина Дина Владимировна, 2025 год

СПИСОК ЛИТЕРАТУРЫ

1. Борщевский, Г.И. Изучение физико-химических свойств липосо-мальных препаратов / Г.И. Борщевский, И.Б. Янчук, Т.Г. Ярных // Украинский биофармацевтический журнал. - 2015. - № 6(41). - С. 4-8.

2. Дмитриева, М.В. Характеристика и оценка стабильности липосо-мальных препаратов / М.В. Дмитриева, Т.А. Тимофеева, Н.А. Оборотова, И.И. Краснюк, О.И. Степанова // Разработка и регистрация лекарственных средств.

- 2018. - № 3. - С. 36-44.

3. Каратеева, А.Е. Рациональное применение нестероидных противовоспалительных препаратов в клинической практике / А.Е. Каратеева // Современная ревматология. - 2015. - №1. - С. 4-23.

4. Куликов, О. А. Липосомальная лекарственная форма ацетилцисте-ина: получение и анализ / О. А. Куликов, В. П. Агеев, В. И. Инчина, О.В. Минаева, Е.А. Репина // Фармация. - 2016. - Т. 65. - № 4. - С. 23-25.

5. Куликов, О.А. Оценка эффективности внутрисуставного введения липосомальной формы дексаметазона на модели ревматоидного артрита у крыс / О.А. Куликов, А.В. Заборовский, Д.В. Юнина, К.Г. Гуревич, Л.А. Тара-рина, В.П. Агеев, В.И. Шляпкина, Н.А. Пятаев, А.Г. Муляр, Д.Н Андреев // Химико-фармацевтический журнал. - 2021. - Том 55. - № 5. - С. 37-41. doi: 10.30906/0023-1134-2021-55-5-37-41

6. Куликов, О.А. Липосомальная форма дексаметазона в коррекции экспериментального острого повреждения лёгких / О.А. Куликов, А.В. Забо-ровский, Д.В. Юнина, К.Г. Гуревич, Л.А. Тарарина, К.Р. Зайнутдинова, В.П. Агеев, В.И. Шляпкина, Н.А. Пятаев // Человек и его здоровье. - 2021. - Т. 24.

- № 3. - С. 39-49

7. Куликов, О.А. Оценка клеточной токсичности и доклинической безопасности применения ингаляционной липосомальной формы дексамета-зона / О.А. Куликов, Д.В. Юнина, В.П. Агеев, В.И. Шляпкина, И.С. Авдюш-кина, И.А. Акмаева, А.В. Заборовский, Л.А. Тарарина, С.В. Царегородцев,

Н.А. Пятаев // Химико-фармацевтический журнал. - 2022. - Т. 56. - №2 12. - С. 23-26.

8. Лила, А.М. Оценка организации медицинской помощи и лекарственного обеспечения при ревматических заболеваниях и социально-экономического бремени этих болезней в Российской Федерации / А.М. Лила, Р.О. Древаль, В.В. Шипицын // Современная ревматология. - 2018. - Т.12. - № 3. -С. 112-119. ёо1: 10.14412/1996-7012-2018-3-112-119

9. Муравьев, Ю.В. Динамика представлений о безопасности глюко-кортикоидов при ревматоидном артрите / Ю.В. Муравьев, Л.А. Муравьева // Научно-практическая ревматология. - 2011. - № 2. - С. 71-78.

10. Насонов, Е.Л. Барицитиниб: новые возможности фармакотерапии ревматоидного артрита и других иммуновоспалительных ревматических заболеваний / Е.Л. Насонов, А.М. Лила //Научно-практическая ревматология. -2020. - Т. 58. - №. 3. - С. 304-316.

11. Насонов, Е.Л. Ревматоидный артрит: достижения и нерешенные проблемы / Е.Л. Насонов, А.М. Лила // Терапевтический архив. - 2019. - №5. - С. 4-7.

12. Патент RU 2792274 С1 от 23.12.2022 г. Способ количественного определения дексаметазона в биологических средах с помощью ВЭЖХ с ультрафиолетовым детектированием/ Куликов О.А., Шляпкина В.И., Заборовский

A.В., Юнина Д.В., Тарарина Л.А., Агеев В.П., Жарков М.Н., Дадаева И.М., Хе-ладзе Н.В., Пятаев Н.А.; патентообладатель ФГБОУ ВО МГМСУ им. А.И. Евдокимова Минздрава России. Заявл. 23.12.2022 г. Опубл. 21.03.2023 г., бюл. №9.

13. Шляпкина, В.И. Разработка способа хранения липосомальной ингаляционной формы дексаметазона без потери фармакологических свойств /

B.И. Шляпкина В.П. Агеев Д.В. Юнина // Материалы I Всероссийской поли-лингвальной конференции студентов и молодых ученых с международным участием «Человек и лекарственное средство: история и современность», 2021 г., с. 104-106

14. Юнина, Д.В. Иммунотропные эффекты липосомального дексаме-тазона и его влияние на клеточный состав крови у крыс с моделью ревматоидного артрита / Д.В. Юнина, A3. Заборовский, ЛА. Тарарина, НА. Пятаев // сборник материалов III Международной научно-практической конференции «Актуальные проблемы и перспективы фармацевтической науки и практики», г. Кемерово. - 2023. - С.158-163

15. Юнина, Д.В. Липосомальная форма дексаметазона в лечении аутоиммунного артрита: клинико-морфологические параллели / Д.В. Юнина, ОА. Куликов, ЛА. Тарарина, A3. Заборовский // Сборник статей III Международной научно-практической конференции «Фундаментальная и прикладная наука: актуальные вопросы теории и практики», г. Пенза. - 2023. - С. 212-215

16. Aalbers, C.J. Preclinical Potency and Biodistribution Studies of an AAV 5 Vector Expressing Human Interferon- (ART-I02) for Local Treatment of Patients with Rheumatoid Arthritis / C.J. Aalbers, L. Bevaart, S. Loiler, K. de Cortie, J.F. Wright, F. Mingozzi, P.P. Tak, M.J. Vervoordeldonk // PLoS ONE. - 2015. -V. 10. - № 6:e0130612. doi: 10.1371/journal.pone.0130612.

17. Al-Owaidi, M.F. Quantitative determination of dexamethasone sodium phosphate in bulk and pharmaceuticals at suitable pH values using the spectrophotometry method / M.F. Al-Owaidi, S.L. Alkhafaji, A.M. Mahood // J Adv Pharm Technol Res. - 2021. - V. 12. - № 4. - P. 378-383. doi: 10.4103/japtr.japtr_6_21.

18. Alfaro-Lara, R. PRECIS study group, all physicians belong to Division of Internal Medicine. Hospital Central Sur de Pemex. Systematic review and metaanalysis of the efficacy and safety of leflunomide and methotrexate in the treatment of rheumatoid arthritis / R. Alfaro-Lara, H.F. Espinosa-Ortega, C.A. Arce-Salinas // Reumatol Clin (Engl Ed). - 2019. - V. 15. - № 3. - P. 133-139. doi: 10.1016/j.reuma.2017.07.020.

19. Allen, T.M. Drug Delivery Systems: Entering the Mainstream / T.M. Allen // Science. - 2004. - V. 303. - P. 1818-1822.

20. Almutairi, K. The global prevalence of rheumatoid arthritis: a metaanalysis based on a systematic review / K. Almutairi, J. Nossent, D. Preen, H. Keen, C. Inderjeeth // Rheumatology International. - 2021. - V. 41. - P. 863-877

21. Alonso-Romanowski, S. Characterization of diacetylenic liposomes as carriers for oral vaccines / S. Alonso-Romanowski, N.S. Chiaramoni, V.S. Lioy, R.A. Gargini, L.I. Viera, M.C. Taira // Chem Phys Lipids. - 2003. - V. 122. - P. 191-203.

22. Anker, S.D. How to RECOVER from RENAISSANCE? The significance of the results of RECOVER, RENAISSANCE, RENEWAL and ATTACH / S.D. Anker, A.J.S. Coats // International Journal of Cardiology. - 2002. - V. 86. -№ 2. - P. 123-130.

23. Aureal, M. Rheumatoid arthritis in the view of osteoimmunology / M. Aureal, I. Machuca-Gayet, F. Coury // Biomolecules. - 2020. - V. 11. - № 1. - P. 48. doi: 10.3390/biom11010048.

24. Awasthi, V.D. Circulation and biodistribution profiles of long-circulating PEG-liposomes of various sizes in rabbits / V.D. Awasthi, D. Garcia, B.A. Go-ins, W.T. Phillips //Int. J. Pharm. - 2003. - V. 253. - № 1-2. - P. 121-132.

25. Barrera, P. Synovial macrophage depletion with clodronate-containing liposomes in rheumatoid arthritis / P. Barrera, A. Blom, P.L. van Lent, L. van Bloois, J.H. Beijnen, N. van Rooijen, M.C. de Waal Malefijt, L.B. van de Putte, G. Storm, W.B. van den Berg // Arthritis Rheum. - 2000. - V. 43. - P. 1951-1959.

26. Bartneck, M. Fluorescent cell-traceable dexamethasone-loaded liposomes for the treatment of inflammatory liver diseases / M. Bartneck, K.M. Scheyda, K.T. Warzecha, L.Y. Rizzo, K. Hittatiya, T. Luedde, G. Storm, C. Trautwein, T. Lammers, F. Tacke // Biomaterials. - 2015. - V. 37. - P. 367-382.

27. Blair, H.A. Abatacept: A Review in Rheumatoid Arthritis / H.A. Blair, E.D. Deeks // Drugs. - 2017. - V. 77. - P. 1221-1233. https://doi.org/10.1007/s40265-017-0775-4

28. Blanc, P.D. Prospective risk of rheumatologic disease associated with occupational exposure in a cohort of male construction workers / P.D. Blanc, B.

Järvholm, K. Toren // Am J Med. - 2015. - V. 128. - № 10. - P. 1094-101. doi: 10.1016/j.amjmed.2015.05.001.

29. Bongartz, T. Anti-TNF antibody therapy in rheumatoid arthritis and the risk of serious infections and malignancies: Systematic review and meta-analysis of rare harmful effects in randomized controlled trials / T. Bongartz, A.J. Sutton, M.J. Sweeting, I. Buchan, E.L. Matteson, V. Montori // Journal of the American Medical Association. - 2006. - V. 295. - № 19. - P. 2275-2285.

30. Bovin, L.F. Blood cell gene expression profiling in rheumatoid arthritis. Discriminative genes and effect of rheumatoid factor / L.F. Bovin, K. Rieneck, C. Workman, H. Nielsen, S.F. S0rensen, H. Skj0dt, A. Florescu, S. Brunak, K. Bendtzen // Immunol Lett. - 2004. - V. 93. - № 2-3. - P. 217-26. doi: 10.1016/j.im-let.2004.03.018.

31. Boyer, C. Multiple Lipid Compartments Slow Vesicle Contents Release in Lipases and Serum / C. Boyer, J.A. Zasadzinski // ACS Nano. - 2007. - V. 1. -№ 3. - P. 176-182. https://doi.org/10.1021/nn7002025.

32. Bozec, A. Abatacept blocks anti-citrullinated protein antibody and rheumatoid factor mediated cytokine production in human macrophages in IDO-de-pendent manner / A. Bozec, Y. Luo, C. Engdahl, C.P. Figueiredo, H. Bang, G. Schett // Arthritis Res. - 2018. - № 20 (24).

33. Braun, J. An update on methotrexate / J. Braun, R. Rau // Curr. Opin. Rheumatol. - 2009. - № 21. - P. 216-223.

34. Brugnera, M. Validation of a Rapid and Easy-to-Apply Method to Simultaneously Quantify Co-Loaded Dexamethasone and Melatonin PLGA Micro-spheres by HPLC-UV: Encapsulation Efficiency and In Vitro Release / M. Brugnera, M. Vicario-de-la-Torre, V. Andres-Guerrero, I. Bravo-Osuna, I.T. Molina-Martinez, R. Herrero-Vanrell // Pharmaceutics. - 2022. - V. 14. - № 2. - P. 288. doi: 10.3390/pharmaceutics14020288.

35. Bunte, K. Th17 cells and the IL-23/IL-17 axis in the pathogenesis of periodontitis and immune-mediated inflammatory diseases / K. Bunte, T. Beikler // Int. J. Mol. Sci. - 2019. - V. 20. - № 14. - P. 3394. doi: 10.3390/ijms20143394.

36. Burmester, G.R. Novel treatment strategies in rheumatoid arthritis / G.R. Burmester, J.E. Pope // Lancet. - 2017. - V. 389 (10086). - P. 2338-2348. doi: 10.1016/S0140-6736(17)31491-5.

37. Buttgereit, F. Glucocorticoids in the treatment of rheumatic diseases: An update on the mechanisms of action / F. Buttgereit, R.H. Straub, M. Wehling, G.-R. Burmester // Arthritis & Rheumatism. - 2004. - V. 50. - № 11. - P. 34083417. doi: 10.1002/art.20583

38. Bywall, K.S. Patient preferences on rheumatoid arthritis second-line treatment: a discrete choice experiment of Swedish patients / K.S. Bywall, U. Kihlbom, M. Hansson, M. Falahee, K. Raza, E. Baecklund, J. Veldwijk // Arthritis Res Ther. - 2020. - V. 22. - № 1. - P. 288. doi: 10.1186/s13075-020-02391-w.

39. Callaway, D.A. Reactive oxygen species and oxidative stress in osteo-clastogenesis, skeletal aging and bone diseases / D.A. Callaway, J.X. Jiang // J. Bone Miner. Metab. - 2015. - № 33. - P. 359-370.

40. Chan, E.S. Adenosine in inflammatory joint diseases / E.S. Chan, P. Fernandez, B.N. Cronstein // Purinergic Signal. - 2007. - V. 3. - № 1-2.- P. 14552. doi: 10.1007/s11302-006-9046-7

41. Chen, X.Y. Creation of lung-targeted dexamethasone immunoliposome and its therapeutic effect on bleomycin-induced lung injury in rats / X.Y. Chen, S.M. Wang, N. Li, Y. Hu, Y. Zhang, J.F. Xu, X. Li, J. Ren, B. Su, W.Z. Yuan, X.R. Teng, R.X. Zhang, D.H. Jiang, X. Mulet, H.P. Li // PLoS One. - 2013. - V. 8. - № 3. P. e58275. doi: 10.1371/journal.pone.0058275

42. Chiba, T. Upper gastrointestinal disorders induced by non-steroidal anti-inflammatory drugs / T. Chiba, K. Sato, N. Kudara, H. Shinozaki, K. Ikeda, K. Sato, M. Endo, S. Orii, K. Suzuki // Inflammopharmacology. - 2008. - V. 16. - № 1. - P. 16-20. doi:10.1007/s10787-007-1578-0.

43. Chu, D.F. Neutrophil-mediated delivery of therapeutic nanoparticles across blood vessel barrier for treatment of inflammation and infection / D.F. Chu, J. Gao, Z.J. Wang // ACS Nano. - 2015. - V. 9. - № 12. - P. 11800-11. doi: 10.1021/acsnano.5b05583.

44. Cohen, S.B. Long-term safety of tofacitinib for the treatment of rheumatoid arthritis up to 8.5 years: integrated analysis of data from the global clinical trials/ S.B. Cohen, Y. Tanaka, X. Mariette, J.R. Curtis, E.B. Lee, P. Nash, K.L. Winthrop, C. Charles-Schoeman, K. Thirunavukkarasu, R. DeMasi, J. Geier, K. Kwok, L. Wang, R. Riese, J. Wollenhaupt // Ann Rheum Dis. - 2017. - № 76. - P. 12531262.

45. Cronstein, B.N. Low-Dose Methotrexate: A Mainstay in the Treatment of Rheumatoid Arthritis / B.N. Cronstein // Pharmacological Reviews. - 2005. - V. 57. - № 2. - P. 163-172. doi: https://doi.org/10.1124/pr.57.2.3.

46. Dai, F. Liposomal curcumin inhibits hypoxia-induced angiogenesis after transcatheter arterial embolization in VX2 rabbit liver tumors / F. Dai, X. Zhang, W. Shen, J. Chen, L. Liu, G. Gao // Oncotargets Ther. - 2015. - № 8. - P. 26012611. doi: 10.2147/OTT.S87931

47. Dass, S. Development of psoriasis after B cell depletion with rituximab / S. Dass, E.M. Vital, P. Emery //Arthritis Rheum. - 2007. - V. 56. - № 8. - P. 27152718. https://doi.org/10.1002/art.22811

48. Deshantri, A.K. Liposomal dexamethasone inhibits tumor growth in an advanced human-mouse hybrid model of multiple myeloma / A.K. Deshantri, M.H. Fens, R.W.J. Ruiter, J.M. Metselaar, G. Storm, L. van Bloois, A. Varela-Moreira, S.N. Mandhane, T. Mutis, A.C.M. Martens, R.W.J. Groen, R.M. Schiffelers // J. Control. Release. - 2019. - № 296. - P. 232-240. doi: 10.1016/j.jconrel.2019.01.028.

49. Di Giuseppe, D. Cigarette smoking and risk of rheumatoid arthritis: a dose-response meta-analysis / D. Di Giuseppe, A. Discacciati, N. Orsini, A. Wolk // Arthritis Res Ther. - 2014. - V. 16. - № 2. - P. R61. doi: 10.1186/ar4498. PMID: 24594022; PMCID: PMC4060378.

50. Di Paola, R. Predictivity and sensitivity of animal models of arthritis / R. Di Paola, S. Cuzzocrea // Autoimmun Rev. - 2008. - V. 8. - № 1. - P. 73-5. doi: 10.1016/j.autrev.2008.07.029

51. Dinarello, C.A. The IL-1 family of cytokines and receptors in rheumatic diseases / C.A. Dinarello // Nat. Rev. Rheumatol. - 2019. - №№ 15. - P. 612-632. doi: 10.1111/imr.12621

52. Dorst, D.N. Photodynamic Therapy Targeting Macrophages Using IRDye700DX-Liposomes Decreases Experimental Arthritis Development / D.N. Dorst, M. Boss, M. Rijpkema, B. Walgreen, M.M.A. Helsen, D.L. Bos, L. van Bloois, G. Storm, M. Brom, P. Laverman, P.M. van der Kraan, M. Buitinga, M.I. Koenders, M. Gotthardt // Pharmaceutics. - 2021. - V. 13. - № 11. - P. 1868. doi: 10.3390/pharmaceutics 13111868.

53. Dorst, D.N. Targeted photodynamic therapy selectively kills activated fibroblasts in experimental arthritis / D.N. Dorst, M. Rijpkema, M. Boss, B. Walgreen, M.M.A. Helsen, D.L. Bos, M. Brom, C. Klein, P. Laverman, P.M. van der Kraan, M. Gotthardt, M.I. Koenders, M. Buitinga // Rheumatology. - 2020. - V. 59. - № 12. - P. 3952-3960. doi: 10.1093/rheumatology/keaa295.

54. Duarah, S. Rapid and simultaneous determination of dexamethasone and dexamethasone sodium phosphate using HPLC-UV: Application in micronee-dle-assisted skin permeation and deposition studies / S. Duarah, M. Sharma, J. Wen // J Chromatogr B Analyt Technol Biomed Life Sci. - 2021. - №№ 1170. - P. 122609. doi: 10.1016/j.jchromb.2021.122609.

55. Duru, N. EULAR evidence-based and consensus-based recommendations on the management of medium to high-dose glucocorticoid therapy in rheumatic diseases / N. Duru, M.C. van der Goes, J.W.G. Jacobs, T. Andrews, M. Boers, F. Buttgereit, N. Caeyers, M. Cutolo, S. Halliday, J.A.P. Da Silva, J.R. Kirwan, D. Ray, J. Rovensky, G. Severijns, R. Westhovens, J.W.J. Bijlsma // Annals of the Rheumatic Diseases. - 2013. - V. 72. - № 12. - P. 1905-1913. doi: 10.1136/annrheumdis-2013-203249

56. Elliott, M.J. Treatment of rheumatoid arthritis with chimeric monoclonal antibodies to tumor necrosis factor a / M.J. Elliott, R.N. Maini, M. Feldmann, A. Long-Fox, P. Charles, P. Katsikis, F.M. Brennan, J. Walker, H. Bijl, J. Ghrayeb, J.N.

Woody // Arthritis & Rheumatism. - 1993. - V. 36. - № 12. - P. 1681-1690. doi:10.1002/art.1780361206.

57. Elshabrawy, H.A. The pathogenic role of angiogenesis in rheumatoid arthritis / H.A. Elshabrawy, Z. Chen, M.V. Volin, S. Ravella, S. Virupannavar, S. Shahrara // Angiogenesis. - 2015. - V. 18. - № 4. - P. 433-448. doi: 10.1007/s 10456-015-9477-2

58. Emery, P. Treatment of rheumatoid arthritis / P. Emery // BMJ. - 2006. - V. 332. - № 7534. - P. 152-155. doi:10.1136/bmj.332.7534.152

59. Fischer, R. Selective activation of tumor necrosis factor receptor II induces antiinflammatory responses and alleviates experimental arthritis / R. Fischer, M. Proske, M. Duffey, H. Stangl, G.F. Martinez, N. Peters, A. Kraske, R.H. Straub, J.R. Bethea, R.E. Kontermann, K. Pfizenmaier // Arthritis Rheumatol. - 2018. - V. 70. - № 5. - P. 722-735. doi: 10.1002/art.40413

60. Fleischmann, R. An analysis of the efficacy of tofacitinib monotherapy in MTX-Naive patients with early RA compared with patients with established RA / R. Fleischmann, T. Huizinga, A. Kavanaugh, B. Wilkinson, K. Kwok, R. DeMasi, R. van Vollenhoven // Arthritis Rheumatol. - 2015. - V. 67 - № 10. - P. 2741. doi: 10.1002/art.39448.

61. Fleischmann, R. Placebo-controlled trial of tofacitinib monotherapy in rheumatoid arthritis / R. Fleischmann, J. Kremer, J. Cush, H. Schulze-Koops, C.A. Connell, J.D. Bradley, D. Gruben, G.V. Wallenstein, S.H. Zwillich, K.S. Kanik // N Engl J Med. - 2012. - V. 367. - № 6. - P. 495-507. doi: 10.1056/NEJMoa1109071.

62. Furst, D.E. Adalimumab, a fully human antitumor necrosis factor-alpha monoclonal antibody, and concomitant standard antirheumatic therapy for the treatment of rheumatoid arthritis: Results of STAR (Safety Trial of Adalimumab in Rheumatoid Arthritis) / D.E. Furst, M.H. Schiff, R.M. Fleischmann, V. Strand, C.A. Birbara, D. Compagnone, E.K. Chartash // The Journal of Rheumatology. - 2003. -V. 30. - № 12. - P. 2563-2571.

63. Garber, K. Pfizer's first-in-class JAK inhibitor pricey for rheumatoid arthritis market / K. Garber // Nat Biotechnol. - 2013. - V. 31. - № 1. - P. 3-4. doi: 10.1038/ nbt0113-3.

64. Garcovich, S. Paradoxical skin reactions to biologies in patients with rheumatologic disorders / S. Garcovich, C. De Simone, G. Genovese, E. Berti, M. Cugno, A.V. Marzano // Front. Pharmacol. - 2019. - № 10. - P. 282. doi: 10.3389/fphar.2019.00282.

65. Gomes, G.B. Selenylated Imidazo [1,2-a]pyridine Induces Apoptosis and Oxidative Stress in 2D and 3D Models of Colon Cancer Cells / G.B. Gomes, C.S. Zubieta, J.D.S. Guilhermi, M.C. Toffoli-Kadri, A. Beatriz, J. Rafique, E.B. Parisotto, S. Saba, R.T. Perdomo // Pharmaceuticals (Basel). - 2023 - V. 16.- № 6. - P. 814. doi: 10.3390/ph16060814

66. Gottenberg, J.E. Risk factors for severe infections in patients with rheumatoid arthritis treated with rituximab in the autoimmunity and rituximab registry / J.E. Gottenberg, P. Ravaud, T. Bardin, P. Cacoub, A. Cantagrel, B. Combe, M. Dougados, R.M. Flipo, B. Godeau, L. Guillevin, X. Le Loet, E. Hachulla, T. Schae-verbeke, J. Sibilia, G. Baron, X. Mariette // Arthritis Rheum. - 2010. - V. 62. - № 9. - P. 2625-2632. https://doi. org/10.1002/art.27555.

67. Gron, K.L. Risk of serious infections in patients with rheumatoid arthritis treated in routine care with abatacept, rituximab and tocilizumab in Denmark and Sweden / K.L. Gron, E.V. Arkema, B. Glintborg, F. Mehnert, M. Ostergaard, L. Dreyer, M. Norgaard, N.S. Krogh, J. Askling, M.L. Hetland // Ann Rheum Dis. -2019. - V. 78. - № 3. - P. 320- 327. https://doi.org/10.1136/annrheumdis-2018-214326

68. Guidelli, G.M. Induced psoriasis after rituximab therapy for rheumatoid arthritis: a case report and review of the literature / G.M. Guidelli, A. Fioravanti, P. Rubegni, L. Feci // Rheumatol Int. - 2013. - V. 33. - № 11. - P. 2927- 2930. doi: 10.1007/s00296-012-2581-3.

69. Guimaraes, D. Increased Encapsulation Efficiency of Methotrexate in Liposomes for Rheumatoid Arthritis Therapy / D. Guimaraes, J. Noro, A. Loureiro,

F. Lager, G. Renault, A. Cavaco-Paulo, E. Nogueira // Biomedicines. - 2020. - V. 8. - № 12. - P. 630. doi: 10.3390/biomedicines8120630.

70. Guo, C. A Promising Drug Controlled-Release System Based on Di-acetylene/Phospholipid Polymerized Vesicles / C. Guo, S. Liu, C. Jiang, W. Li, Z. Dai, H. Fritz, X. Wu // Langmuir. - 2009. - V. 25. - № 22. - P. 13114-13119. doi: 10.1021/la9034112.

71. Guo, Q. Rheumatoid arthritis: Pathological mechanisms and modern pharmacologic therapies / Q. Guo, Y. Wang, D. Xu, J. Nossent, N.J. Pavlos, J. Xu // Bone Res. - 2018. - V. 6. - № 15. doi: 10.1038/s41413-018-0016-9

72. Haloupek, N. Investigation of the Role of Cholesterol Superlattice in Release Kinetics of Drugs from Stealth Liposomes / N. Haloupek, J. Rafferty, K. Haloupek, E. Tejada, T. Mamistvalova, P. Chong // Biophysical Journal. - 2012. -№ 102(3). - P. 83. doi: 10.1016/j.bpj.2011. 11.479.

73. Hardcastle, S.A. Atypical psoriasis following rituximab for rheumatoid arthritis / S.A. Hardcastle, S. Gibbs, L. Williamson // J Rheumatol. - 2012. - V. 39. - № 6. - P. 1303-1304. https://doi.org/10.3899/jrheum.111256.

74. Harre, U. Induction of osteoclastogenesis and bone loss by human autoantibodies against citrullinated vimentin / U. Harre, D. Georgess, H. Bang, A. Bo-zec, R. Axmann, E. Ossipova, P.-J. Jakobsson, W. Baum, F. Nimmerjahn, E. Szarka,

G. Sarmay, G. Krumbholz, E. Neumann, R. Toes, H.-U. Scherer, A.I. Catrina, L. Klareskog, P. Jurdi, G. Schett // J Clin Invest. - 2012. - V. 122. - № 5. - P. 1791802. doi: 10.1172/JCI60975.

75. He, T.F. Electroacupuncture inhibits inflammation reaction by upregu-lating vasoactive intestinal Peptide in rats with adjuvant-induced arthritis / T.F. He, W.J. Yang, S.H. Zhang, C.Y. Zhang, L.B. Li, Y.F. Chen // Evid Based Complement Alternat Med. - 2011. - V. 2011. - P. 290489. doi: 10.1155/2011/290489

76. Herold, M.J. Glucocorticoids in T cell apoptosis and function / M.J. Herold, K.G. McPherson, H.M. Reichardt // Cell Mol Life Sci. - 2006. - V. 63. - № 1. - P. 60- 72. doi: 10.1007/s00018-005-5390-y

77. Hirano, T. IL-6 in inflammation, autoimmunity and cancer / T. Hirano // Int. Immunol. - 2021. - V. 33. - № 3. - P. 127-48. doi: 10.1093/intimm/dxaa078.

78. Holoshitz, J. The rheumatoid arthritis HLA-DRB1 shared epitope / J. Holoshitz // Curr Opin Rheumatol. - 2010. - V. 22. - № 3. - P. 293-8. doi: 10.1097/B0R.0b013e328336ba63

79. Hu, L. Neutrophil-Mediated Delivery of Dexamethasone Palmitate-Loaded Liposomes Decorated with a Sialic Acid Conjugate for Rheumatoid Arthritis Treatment / L. Hu, X. Luo, S. Zhou, J. Zhu, M. Xiao, C. Li, H. Zheng, Q. Qiu, C. Lai, X. Liu, Y. Deng, Y. Song // Pharm Res. - 2019. - V. 36. - № 7. - P. 97. doi: 10.1007/s11095-019-2609-4.

80. Huang, F. Adverse drug events associated with 5mg versus 10mg To-facitinib (Janus kinase inhibitor) twice daily for the treatment of autoimmune diseases: A systematic review and meta-analysis of randomized controlled trials / F. Huang, Z.C. Luo // Clin Rheumatol. - 2019. - V. 38. - № 2. - P. 523-534. doi: 10.1007/s 10067-018-4299-4.

81. Huizinga, T.W. J. Refining the complex rheumatoid arthritis phenotype based on specificity of the HLA-DRB1 shared epitope for antibodies to citrullinated proteins / T.W. J. Huizinga, C.I. Amos, A.H. van der Helm-van Mil, W. Chen, F.A. van Gaalen, D. Jawaheer, G.M. Schreuder, M. Wener, F.C. Breedveld, N. Ahmad, R.F. Lum, R.R. de Vries, P.K. Gregersen, R.E. Toes // Arthritis Rheum. - 2005. -V. 52. - № 11. - P 3433-8. doi: 10.1002/art.21385

82. Huizinga, T.W.J. Sarilumab, a fully human monoclonal antibody against IL-6Ra in patients with rheumatoid arthritis and an inadequate response to methotrexate: efficacy and safety results from the randomised SARIL-RA-MOBIL-ITY Part A trial / T.W.J. Huizinga, R.M. Fleischmann, M. Jasson, A.R. Radin, J. van Adelsberg, S. Fiore, X. Huang, G.D. Yancopoulos, N. Stahl, M.C. Genovese // Annals of the Rheumatic Diseases. - 2014. - V. 73. - № 9. - P. 1626-1634. doi: 10.1136/annrheumdis-2013-204405.

83. Iannone, C. Tocilizumab in Juvenile Idiopathic Arthritis Associated Uveitis, a Narrative Review / C. Iannone, L. Marelli, S. Costi, M.R. Pellico, L. La

Franca, R. Caporali, E. Miserocchi // Children (Basel). - 2023. - V. 10. - № 3. - P. 434. doi: 10.3390/children10030434

84. Ilar, A. Occupational exposure to organic dusts and risk of developing rheumatoid arthritis: findings from a Swedish population-based case-control study / A. Ilar, P. Gustavsson, P. Wiebert, L. Alfredsson // RMD Open. - 2019. - V. 5. -№ 2. e001049. doi:10.1136/rmdopen-2019-001049

85. Ismail, M. Liposomes of dimeric artesunate phospholipid: a combination of dimerization and self-assembly to combat malaria / M. Ismail, L. Ling, Y. Du, C. Yao, X. Li // Biomaterials. - 2018. - V. 163. - P. 76-87. doi: 10.1016/j.bio-materials.2018.02.026.

86. Jang, J.-H. Preparation and In Vitro/In Vivo Characterization of Polymeric Nanoparticles Containing Methotrexate to Improve Lymphatic Delivery / J.-H. Jang, S.-H. Jeong, Y. Lee // Int. J. Mol. Sci. - 2019. - V. 20. - № 13. - P. 3312. doi: 10.3390/ijms20133312.

87. Janke, K. Comparative effectiveness of biological medicines in rheumatoid arthritis: Systematic review and network meta-analysis including aggregate results from reanalysed individual patient data / K. Janke, K. Biester, D. Krause, B. Richter, C. Schürmann, K. Hirsch, H. Hörn, M.F. Kerekes, P. Kohlepp, B. Wieseler // BMJ - 2020. - № 370: m2288. https://doi.org/10.1136/bmj.m2288

88. Jia, M. A novel dexamethasone-loaded liposome alleviates rheumatoid arthritis in rats / M. Jia, C. Deng, J. Luo, P. Zhang, X. Sun, Z. Zhang, T. Gong //Int J Pharm. - 2018. - V. 540. - № 1-2. - P. 57-64. doi: 10.1016/j.ijpharm.2018.02.001.

89. Jin, Y. A pH-Responsive DNA Tetrahedron/Methotrexate Drug Delivery System Used for Rheumatoid Arthritis Treatment / Y. Jin, X. Ge, Y. Xu, S. Wang, Q. Lu, A. Deng, J. Li, Z. Gu // J. Funct. Biomater. -2023. - V. 14. - P. 541. https://doi.org/10.3390/ jfb14110541

90. Johannesson, G. Kinetics of y-cyclodextrin nanoparticle suspension eye drops in tear fluid / G. Johannesson, M.D. Moya-Ortega, G.M. Asgrimsdöttir, S.H. Lund, M. Thorsteinsdöttir, T. Loftsson, E. Stefansson // Acta Ophthalmol. - 2014. -V. 92. - № 6. - P. 550-6. doi: 10.1111/aos. 12334.

91. Joosten, L.A. Association of interleukin-18 expression with enhanced levels of both interleukin-1beta and tumor necrosis factor alpha in knee synovial tissue of patients with rheumatoid arthritis / L.A. Joosten, T.R. Radstake, E. Lub-berts, L.A. van den Bersselaar, P.L. van Riel, P.L.E.M. van Lent, P. Barrera, W.B. van den Berg // Arthritis Rheum. - 2003. - V. 48. - № 2. - P. 339-347. doi: 10.1002/art.10814.

92. Juni, P. Risk of cardiovascular events and rofecoxib: Cumulative metaanalysis / P. Juni, L. Nartey, S. Reichenbach, R. Sterchi, P.A. Dieppe, M. Egger // The Lancet. - 2004. - V. 364. - № 9450. - P. 2021-2029. doi: 10.1016/S0140-6736(04)17514-4.

93. Kaddah, S. Corticoids modulate liposome membrane fluidity and permeability depending on membrane composition and experimental protocol design / S. Kaddah, N. Khreich, F. Kaddah, L. Khrouz, C. Charcosset, H. Greige-Gerges // Biochimie. - 2018. - V. 153. - P. 33-45. https://doi.org/10.1016Zj.bio-chi.2018.06.011

94. Kalden, J.R. The efficacy and safety of leflunomide in patients with active rheumatoid arthritis: a five-year followup study / J.R. Kalden, M. Schattenkirchner, H. Sörensen, P. Emery, C. Deighton, B. Rozman, F. Breedveld // Arthritis Rheum. - 2003. - V. 48. - № 6. - P. 1513-20. doi: 10.1002/art.11015.

95. Karouzakis, E. Analysis of early changes in DNA methylation in synovial fibroblasts of RA patients before diagnosis / E. Karouzakis, K. Raza, C. Kolling, C.D. Buckley, S. Gay, A. Filer, C. Ospelt // Sci. Rep. - 2018. - V. 8. - № 1. - P. 7370. doi: 10.1038/s41598-018-24240-2

96. Kaur, B. Inflammation: Biochemistry, cellular targets, anti-inflammatory agents and challenges with special emphasis on cyclooxygenase-2 / B/ Kaur, P. Singh // Bioorg Chem. - 2022. - V. 121. - P. 105663. doi: 10.1016/j.bioorg.2022.105663

97. Keystone, E.C. Radiographic, clinical, and functional outcomes of treatment with adalimumab (a human anti-tumor necrosis factor monoclonal anti-

body) in patients with active rheumatoid arthritis receiving concomitant methotrexate therapy: A randomized, placebo-controlled, 52-week trial / E.C. Keystone, A.F. Kavanaugh, J.T. Sharp, H. Tannenbaum, Y. Hua, L.S. Teoh, S.A. Fischkoff, E.K. Chartash // Arthritis & Rheumatology. - 2004. - V. 50. - № 5. - P. 1400-1411. doi: 10.1002/art.20217.

98. Kirwan, J.R. Symptom control with low-dose glucocorticoid therapy for rheumatoid arthritis / J.R. Kirwan, F. Buttgereit // Rheumatology. - 2012. - V. 51. - № 4. - P. iv14-iv20. doi:10.1093/rheumatology/kes085.

99. Kolasinski, S.L. 2019 American College of Rheumatology/Arthritis Foundation guideline for the management of osteoarthritis of the hand, hip, and knee / S.L. Kolasinski, T. Neogi, M.C. Hochberg, C. Oatis, G. Guyatt, J. Block, L. Callahan, C. Copenhaver, C. Dodge, D. Felson, K. Gellar, W.F. Harvey, G. Hawker, E. Herzig, C.K. Kwoh, A.E. Nelson, J. Samuels, C. Scanzello, D. White, B. Wis, R.D. Altman, D. DiRenzo, J. Fontanarosa, G. Giradi, M. Ishimori, D. Misra, A.A. Shah, A.K. Shmagel, L.M. Thoma, M. Turgunbaev, A.S. Turner, J. Reston // Arthritis Care Res (Hoboken). - 2020. - V. 72. - № 2. - P. 149-62.

100. Komatsu, N. Pathogenic conversion of Foxp3+ T cells into TH17 cells in autoimmune arthritis / N. Komatsu, K. Okamoto, S. Sawa, T. Nakashima, M. Oh-hora, T. Kodama, S. Tanaka, J.A. Bluestone, H. Takayanagi // Nat. Med. - 2014. -V. 20. - № 1. - P. 62-68. doi: 10.1038/nm.3432.

101. Kottarath, S.K. Folate receptor-ß targeted cholesterol-chitosan nanocar-rier for treatment of rheumatoid arthritis: An animal study / S.K. Kottarath, M. Bhat, C. Verma, S. Bhattacharya, A. Kaul, U. Kumar, A.K. Dinda // Journal of Drug Delivery Science and Technology. - 2020. - V. 60:101946. doi:10.1016/j.jddst.2020.101946.

102. Kovic, S.V. Prevention of Renal Complications Induced by Non- Steroidal Anti-Inflammatory Drugs / S.V. Kovic, K.S. Vujovic, D. Srebro, B. Medic, T. Ilic-Mostic // Curr Med Chem. 2016. - V. 23. - № 19. - P. 1953-64. doi: 10.2174/0929867323666160210125920

103. Kremer, J. Tofacitinib in combination with nonbiologic diseasemodify-ing antirheumatic drugs in patients with active rheumatoid arthritis: a randomized trial / J. Kremer, Z.G. Li, S. Hall, R. Fleischmann, M. Genovese, E. MartinMola, J.D. Isaacs, D. Gruben, G. Wallenstein, S. Krishnaswami, S.H. Zwillich, T. Koncz, R. Riese, J. Bradley // Ann Intern Med. - 2013. - V. 159. - № 4. - P. 253-261. doi: 10.7326/0003-4819-159-4-201308200-00006.

104. Krishnamurthy, A. Identification of a novel chemokine-dependent molecular mechanism underlying rheumatoid arthritis-associated autoantibody-medi-ated bone loss / A. Krishnamurthy, V. Joshua, A. Haj Hensvold, T. Jin, M. Sun, N. Vivar, A.J. Ytterberg, M. Engström, C. Fernandes-Cerqueira, K. Amara, M. Mag-nusson, G. Wigerblad, J. Kato, J. M. Jimenez-Andrade, K. Tyson, S. Rapecki, K. Lundberg, S.-B. Catrina, P.-J. Jakobsson, C. Svensson, V. Malmström, L. Klareskog, H. Wähämaa, A.I. Catrina // Ann Rheum Dis. - 2016. - V. 75. - № 4. -P. 721-29. doi: 10.1136/annrheumdis-2015-208093.

105. Kruglov, A. Contrasting contributions of TNF from distinct cellular sources in arthritis / A. Kruglov, M. Drutskaya, D. Schlienz, E. Gorshkova, K. Kurz, L. Morawietz, S. Nedospasov // Ann. Rheum. Dis. - 2020. - V. 79. - P. 1453-1459. doi: 10.113 6/annrheumdis-2019-216068.

106. Kuznik, A. Mechanism of endosomal TLR inhibition by antimalarial drugs and imidazoquinolines / A. Kuznik, M. Bencina, U. Svajger, M. Jeras, B. Roz-man, R. Jerala //The Journal of Immunology. - 2011. - T. 186. - №. 8. - C. 47944804.

107. Kwon, Y.-C. Genome-wide association study in a Korean population identifies six novel susceptibility loci for rheumatoid arthritis / Y.-C. Kwon, J. Lim, S.-Y. Bang, E. Ha, M.Y. Hwang, K. Yoon, J.-Y. Choe, D.-H. Yoo, S.-S. Lee, J. Lee, W.T. Chung, T.-H. Kim, Y.-K. Sung, S.-C. Shim, C.-B. Choi, J.-B. Jun, Y.M. Kang, J.-M. Shin, Y.-K. Lee, S.-K. Cho, B.-J. Kim, H.-S. Lee, K. Kim, S.-C. Bae// Ann Rheum Dis. - 2020. - V. 79. - № 11. - P. 1438-45. doi: 10.1136/annrheumdis-2020-217663.

108. Lamontain, V. Stimulation of TNF receptor type 2 expands regulatory T cells and ameliorates established collagen-induced arthritis in mice / V. Lamon-tain, T. Schmid, D. Weber-Steffens, D. Zeller, Z. Jenei-Lanzl, H. Wajant, R.H. Straub, D.N. Männel // Cell. Mol. Immunol. - 2019. - V. 16. - № 1. - P. 65-74. doi: 10.1038/cmi.2017.138.

109. Lau, C.S. 2018 update of the APLAR recommendations for treatment of rheumatoid arthritis / C.S. Lau, F. Chia, L. Dans, A. Harrison, T.Y. Hsieh, R. Jain, S.M. Jung, M. Kishimoto, A. Kumar, K.P. Leong, Z. Li, J.J. Lichauco, W. Louthrenoo, S.F. Luo, R. Mu, P. Nash, C.T. Ng, B. Suryana, L.K. Wijaya, S.S. Yeap // Int J Rheum Dis. - 2019. - V. 22. - № 3. - P. 357-375. doi: 10.1111/1756-185X.13513.

110. Lee, A. Tumor necrosis factor alpha induces sustained signaling and a prolonged and unremitting inflammatory response in rheumatoid arthritis synovial fibroblasts / A. Lee, Y. Qiao, G. Grigoriev, J. Chen, K.H. Park-Min, S.H. Park, L.B. Ivashkiv, G.D. Kalliolias // Arthritis Rheum. - 2013. - V. 65. - № 4. - P. 928-938. https://doi.org/10.1002/art.37853.

111. Lee, C.J. Kaempferol targeting on the fibroblast growth factor receptor 3-ribosomal S6 kinase 2 signaling axis prevents the development of rheumatoidar-thritis / C.J. Lee, S.J. Moon, J.H. Jeong, S. Lee, M.H. Lee, S.M. Yoo, H.S. Lee, H.C. Kang, J.Y. Lee, W.S. Lee, H.-J. Lee, E.-K. Kim, J.-Y. Jhun, M.-L. Cho, J.-K. Min, Y.-Y. Cho // Cell Death Dis. - 2018. - V. 9. - № 3. - P. 401. doi: 10.1038/s41419-018-0433-0.

112. Lee, H.H. A novel mPGES-1 inhibitor alleviates inflammatory responses by downregulating PGE2 in experimental models / H.H. Lee, Y. Moon, J.S. Shin, J.H. Lee, T.W. Kim, C. Jang, C. Park, J. Lee, Y. Kim, Y. Kim, O. Werz, B.Y. Park, J.Y. Lee, K.T. Lee // Prostaglandins Other Lipid Mediat. - 2019. - V. 144. -P. 106347. doi: 10.1016/j.prostaglandins.2019.106347.

113. Lee, N.K. A crucial role for reactive oxygen species in RANKL-in-duced osteoclast differentiation / N.K. Lee, Y.G. Choi, J.Y. Baik, S.Y. Han, D.W.

Jeong, Y.S. Bae, N. Kim, S.Y. Lee // Blood. - 2005. - V. 106. - № 3. - P. 852-859. doi: 10.1182/blood-2004-09-3662.

114. Leng, R.X. Identification of new susceptibility loci associated with rheumatoid arthritis / R.X. Leng, D.S. Di, J. Ni, X.-X. Wu, L.-L. Zhang, X.-F. Wang, R.-S. Liu, Q. Huang, Y.-G. Fan, H.-F. Pan, B. Wang, D.-Q. Ye // Ann Rheum Dis. - 2020. - V. 79. - № 12. - P. 1565-71. doi: 10.1136/annrheumdis-2020-217351.

115. Li, B. Increased serum Interleukin-2 levels are associated with abnormal peripheral blood natural killer cell levels in patients with active rheumatoid arthritis / B. Li, Guo Q., Wang Y., Su R., Gao C., Zhao J., Li X., Wang C. // Mediat. Inflamm. - 2020. - V. 2020. - P. 6108342. doi: 10.1155/2020/6108342.

116. Li, H.F. Targeted and controlled drug delivery using a temperature and ultra-violet responsive liposome with excellent breast cancer suppressing ability / H.F. Li, C. Wu, M. Xia, H. Zhao, M.X. Zhao, J. Hou, R. Li, L. Wei, L. Zhang // RSC Adv. - 2015. - 5 V. - № 35. - P. 27630-27639. https://doi.org/10.1039/C5RA01553G

117. Li, L. LC-ESI-MS method for the determination of dexamethasone acetate in skin of nude mouse / L. Li, P. Ma, J. Wei, K. Qian, L. Tao // J Chromatogr B Analyt Technol Biomed Life Sci. - 2013. - V. 933. - P. 44-9. doi: 10.1016/j.jchromb.2013.06.024.

118. Li, T. Solid State Characterization of Ciprofloxacin Liposome Nano-crystals / T. Li, S. Mudie, D. Cipolla, T. Rades, B.J. Boyd // Mol Pharm. - 2019. -V. 16. - № 1. - P. 184-194. doi: 10.1021/acs.molpharmaceut.8b00940.

119. Liang, B. Evaluation of anti-IL-6 monoclonal antibody therapy using murine type II collagen-induced arthritis / B. Liang, Z. Song, B. Wu, D. Gardner, D. Shealy, X.-Y. Song, P.H. Wooley // J Inflamm. - 2009. - V. 6. - № 10. https://doi.org/10.1186/1476-9255-6-10.

120. Lis, K. Tumor necrosis factor inhibitors - state of knowledge / K. Lis, O. Kuzawinska, E. Balkowiec-Iskra // Arch Med Sci. - 2014. - V. 10. - № 6. - P. 1175-1185. doi: 10.5114/aoms.2014.47827.

121. Lipsky, P.E. Infliximab and Methotrexate in the Treatment of Rheumatoid Arthritis / P.E. Lipsky, D.M.F.M. van der Heijde, E.W. St. Clair, D.E. Furst,

F.C. Breedveld, J.R. Kalden, J.S. Smolen, M. Weisman, P. Emery, M. Feldmann,

G.R. Harriman, R.N. Maini // New England Journal of Medicine. - 2000. - V. 343.

- № 22. - P. 1594-1602. doi:10.1056/nejm200011303432202.

122. Littlejohn, E.A. Early Diagnosis and Treatment of Rheumatoid Arthritis., / E.A. Littlejohn, S.U. Monrad // Primary Care: Clinics in Office Practice. -2018. - V. 45. - № 2. - P. 237-255. doi:10.1016/j.pop.2018.02.010

123. Loh, C. TNF-induced inflammatory genes escape repres-sion in fibro-blast-like synoviocytes: Transcriptomic and epigenomic analysis / C. Loh, S.H. Park, A. Lee, R. Yuan, L.B. Ivashkiv, G.D. Kalliolias // Ann. Rheum. Dis. - 2019.

- V. 78. - № 9. - P. 1205-1214. doi: 10.1136/annrheumdis-2018-214783.

124. Lopez-Castejon, G. Understanding the mechanism of IL-1 secretion / G. Lopez-Castejon, D. Brough // Cytokine Growth Factor Rev. - 2011. - V. 22. -№ 4. - P. 189-195. doi: 10.1016/j.cytogfr.2011.10.001.

125. Lubberts, E. The IL-23-IL-17 axis in inflammatory arthritis / E. Lub-berts // Nat. Rev. Rheumatol. - 2015. - V. 11. - № 7. - P. 415-429. doi: 10.1038/nrrheum.2015.53.

126. Mavrikakis, I. The incidence of irreversible retinal toxicity in patients treated with hydroxychloroquine: a reappraisal / I. Mavrikakis, P.P. Sfikakis, E. Mavrikakis, K. Rougas, A. Nikolaou, C. Kostopoulos, M. Mavrikakis // Ophthalmology. - 2003. - V. 110. - № 7. - P. 1321-6. doi: 10.1016/S0161-6420(03)00409-3.

127. Maxwell, L.J. Abatacept for Rheumatoid Arthritis: A Cochrane Systematic Review / L.J. Maxwell, J. Singh // J. Rheumatol. - 2010. - V. 37. - № 2. -P. 234-245. doi: 10.3899/jrheum.091066.

128. McCann, F.E. Selective tumor necrosis factor receptor I blockade is antiinflammatory and reveals immunoregulatory role of tumor necrosis factor receptor II in collagen-induced arthritis / F.E. McCann, D.P. Perocheau, G. Ruspi, K.

Blazek, M.L. Davies, M. Feldmann, J.L. Dean, A.A. Stoop, R.O. Williams // Arthritis Rheumatol. - 2014. - V. 66. - № 10. - P. 2728-2738. doi: 10.1002/art.38755.

129. McInnes, I.B. The pathogenesis of rheumatoid arthritis / I.B. McInnes, G. Schett // N Engl J Med. - 2011. - V. 365. - № 23. - P. 2205-19. doi: 10.1056/NEJMra1004965.

130. McInnes, I.B. Pathogenetic insights from the treatment of rheumatoid arthritis / I.B. McInnes, G. Schett // Lancet. - 2017. - V. 389. - № 10086. - P. 23282337. doi: 10.1016/S0140-6736(17)31472-1.

131. Mcnamee, K. Animal models of rheumatoid arthritis: how informative are they? / K. Mcnamee, R. Williams, M. Seed // Eur. J. Pharmacol. - 2015. - № 759. - P. 278-286. doi: 10.1016/j.ejphar.2015.03.047.

132. Metselaar, J.M. Complete remission of experimental arthritis by joint targeting of glucocorticoids with long-circulating liposomes / J.M. Metselaar, M.H. Wauben, J.P. Wagenaar-Hilbers, O.C. Boerman, G. Storm // Arthritis Rheum. -2003. - № 48. - P. 2059-2066. doi: 10.1002/art.11140.

133. Mihara, M. Tocilizumab inhibits signal transduction mediated by both mIL-6R and sIL-6R, but not by the receptors of other members of IL-6 cytokine family / M. Mihara, K. Kasutani, M. Okazaki, A. Nakamura, S. Kawai, M. Sugimoto, Y. Matsumoto, Y. Ohsugi // Int Immunopharmacol. - 2005. - V. 5. - № 12. - P. 1731-40. doi: 10.1016/j.intimp.2005.05.010.

134. Min, S.Y. Antigen-induced, tolerogenic CD11c+,CD11b+ dendritic cells are abundant in Peyer's patches during the induction of oral tolerance to type II collagen and suppress experimental collagen-induced arthritis / S.Y. Min, K.S. Park, M.L. Cho, J.W. Kang, Y.G. Cho, S.Y. Hwang, M.J. Park, C.H. Yoon, J.K. Min, S.H. Lee, S.H. Park, H.Y. Kim // Arthritis Rheum. - 2006. - V. 54. - № 3. P. - 887-98. doi: 10.1002/art.21647.

135. Mohan, N. Demyelination occurring during anti-tumor necrosis factor a therapy for inflammatory arthritides / N. Mohan, E.T. Edwards, T.R. Cupps, P.J.

Oliverio, G. Sandberg, H. Crayton, J.R. Richert, J.N. Siegel // Arthritis & Rheumatology. - 2001. - V. 44. - № 12. - P. 2862-2869. doi: 10.1002/1529-0131(200112)44: 12<2862:: aid-art474>3.0.co;2-w.

136. Monti, S. Factors influencing the choice of first- and second-line biologic therapy for the treatment of rheumatoid arthritis: real-life data from the Italian LORHEN Registry / S. Monti, C. Klersy, R. Gorla, P. Sarzi-Puttini, F. Atzeni, R. Pellerito, E. Fusaro, G. Paolazzi, P.A. Rocchetta, E.G. Favalli, A. Marchesoni, R. Caporali // Clinical Rheumatology. - 2017. - V. 36. - № 4. - P. 753-761. doi:10.1007/s10067-016-3528-y

137. Nakano, K. Regulation of DNA methylation in rheumatoid arthritis synoviocytes / K. Nakano, D.L. Boyle, G.S. Firestein // J. Immunol. - 2013. - V. 190. - № 3. - P. 1297-1303. doi: 10.4049/jimmunol.1202572.

138. Nakhaei, P. Liposomes: Structure, Biomedical Applications, and Stability Parameters With Emphasis on Cholesterol / P. Nakhaei, R. Margiana, D.O. Bokov, W.K. Abdelbasset, M.A. Jadidi Kouhbanani, R.S. Varma, F. Marofi, M. Ja-rahian, N. Beheshtkhoo // Front Bioeng Biotechnol. - 2021. - V. 9. - P. 705886. doi: 10.3389/fbioe.2021.705886.

139. Narvaez, J. Real-world clinical effectiveness of rituximab rescue therapy in patients with progressive rheumatoid arthritis-related interstitial lung disease / J. Narvaez, A. Robles-Perez, M. Molina-Molina, V. Vicens-Zygmunt, P. Luburich, M.A. Yanez, J.J. Alegre, J.M. Nolla // Seminars in Arthritis and Rheumatism. -2020. - V. 50. - № 5. - P. 902-910. doi:10.1016/j.semarthrit.2020.08.

140. Nishihara, M. IL-6-gp130-STAT3 in T cells directs the development of IL-17+ Th with a minimum effect on that of Treg in the steady state / M. Nishihara, H. Ogura, N. Ueda, M. Tsuruoka, C. Kitabayashi, F. Tsuji, H. Aono, K. Ishihara, E. Huseby, U.A. Betz, M. Murakami, T. Hirano // Int. Immunol. - 2007. - V. 19. - № 6. - P. 695-702. doi: 10.1093/intimm/dxm045.

141. Nishimura, K. Meta-analysis: diagnostic accuracy of anti-cyclic citrul-linated peptide antibody and rheumatoid factor for rheumatoid arthritis / K. Nishimura, D. Sugiyama, Y. Kogata, G. Tsuji, T. Nakazawa, S. Kawano, K. Saigo, A.

Morinobu, M. Koshiba, K.M. Kuntz, I. Kamae, S. Kumagai // Ann Intern Med. -2007. - V. 146. - № 11. - P. 797-808. doi: 10.7326/0003-4819-146-11-20070605000008

142. Nogueira, E. Peptide Anchor for Folate-Targeted Liposomal Delivery / E. Nogueira, I.C. Mangialavori, A. Loureiro, N. Azoia, M.P. Sarria, P. Nogueira, J. Freitas, J. Härmark, U. Shimanovich, A. Rollett, G. Lacroix, G.J.L. Bernardes, G. Guebitz, H. Hebert, A. Moreira, A.M. Carmo, J.P.F.C. Rossi, A.C. Gomes, A. Preto, A. Cavaco-Paulo // Biomacromolecules. - 2015. - V. 16. - № 9. - P. 2904-2910. doi: 10.1021/acs.biomac.5b00823.

143. Norris, M.S. Interleukin-2 promotes antigenic reactivity of rested T cells but prolongs the postactivational refractory phase of activated T cells / M.S. Norris, T.J. McConnell, M.D. Mannie // Cell Immunol. - 2001. - V. 211. - № 1. -P. 51-60. doi: 10.1006/cimm.2001.1821.

144. Ogata, A. Safety and Ecacy of Tocilizumab for the Treatment of Rheumatoid Arthritis / A. Ogata, T. Hirano, Y. Hishitani, T. Tanaka // Clin. Med. Insights: Arthritis Musculoskelet. Disord. - 2012. - V. 5 - P. 27-42. doi: 10.4137/CMAMD.S7371.

145. Ogata, A. IL-6 inhibitor for the treatment of rheumatoid arthritis: A comprehensive review / A. Ogata, Y. Kato, S. Higa, K. Yoshizaki // Modern Rheumatology. - 2018. - V. 1. - P. 29. doi: 10.1080/14397595.2018.1546357.

146. Ogawa, N. Multicenter, observational clinical study of abatacept in Japanese patients with rheumatoid arthritis / N. Ogawa, H. Ohashi, Y. Ota, K. Kobori, M. Suzuki, S. Tsuboi, M. Hayakawa, Y. Goto, T. Karahashi, O. Kimoto, T. Miyamoto, S. Furukawa, K. Shimoyama, D. Suzuki, Y. Maekawa // Immunological Medicine. - 2019. - V. 42. - № 1. - P. 29-38. doi: 10.1080/25785826.2019.1605036.

147. Ogura, H. Interleukin-17 promotes autoimmunity by triggering a positive-feedback loop via interleukin-6 induction / H. Ogura, M. Murakami, Y. Okuyama, M. Tsuruoka, C. Kitabayashi, M. Kanamoto, M. Nishihara, Y. Iwakura, T. Hirano // Immunity. - 2008. - V. 29. - № 4. - P. 628-636. doi: 10.1016/j.im-muni.2008.07.018.

148. Okamoto, K. Osteoimmunology / K. Okamoto, H. Takayanagi // Cold Spring Harb. Perspect. Med. - 2019. V. 9. - № 1. - P. a031245. doi: 10.1101/cshperspect.a031245.

149. Ospelt, C. Smoking induces transcription of the heat shock protein system in the joints / C. Ospelt, G.G. Camici, A. Engler, C. Kolling, A. Vogetseder, R.E. Gay, B.A. Michel, S. Gay //Annals of the Rheumatic Diseases. - 2014. - 73. -№ 7. - P. 1423-1426. doi:10.1136/annrheumdis-2013-204486.

150. Pfeifle, R. Regulation of autoantibody activity by the IL-23-TH17 axis determines the onset of autoimmune disease / R. Pfeifle, T. Rothe, N. Ipseiz, H.U. Scherer, S. Culemann, U. Harre, J.A. Ackermann, M. Seefried, A. Kleyer, S. Uderhardt, B. Haugg, A.J. Hueber, P. Daum, G.F. Heidkamp, C. Ge, S. Böhm, A. Lux, W. Schuh, I. Magorivska, K. S Nandakumar, E. Lönnblom, C. Becker, D. Dudziak, M. Wuhrer, Y. Rombouts, C.A. Koeleman, R. Toes, T.H. Winkler, R. Holmdahl, M. Herrmann, S. Blüml, F. Nimmerjahn, G. Schett, G. Krönke// Nat Immunol. - 2017. - V. 18. - № 1. - P. 104-13. doi: 10.1038/ni.3579.

151. Powell, D.R. Neutrophils in the tumor microenvironment / D.R. Powell, A. Huttenlocher // Trends Immunol. - 2016. - V. 37. - № 1. - P. 41-52. doi: 10.1016/j.it.2015.11.008.

152. Prieto, E. Determination of Three Corticosteroids in the Biologic Matrix of Vitreous Humor by HPLC-tandem Mass Spectrometry: Method Development and Validation / E. Prieto, E. Vispe, S. Otin-Mallada, E. Garcia-Martin, V. Polo-Llorens, J.M. Fraile, L.E. Pablo, J.A. Mayoral // Curr Eye Res. - 2017. - V. 42. - № 2. - P. 244-251. doi: 10.1080/02713683.2016.1183795.

153. Rafique, A. AB0037 Evaluation of the binding kinetics and functional bioassay activity of sarilumab and tocilizumab to the human il-6 receptor (il-6r) alpha / A. Rafique, J. Martin, M. Blome, T. Huang, A. Ouyang, N. Papadopoulos // Annals of the Rheumatic Diseases. - 2013. - V. 72. - № 3. - P. A797. doi: 10.1136/annrheumdis-2013-eular.2360.

154. Rogler, G. Gastrointestinal and liver adverse effects of drugs used for treating IBD / G. Rogler // Best Pr. Res. Clin. Gastroenterol. - 2010. - V. 24. - № 4. - P. 157-165. doi: 10.1016/j.bpg.2009.10.011.

155. Rong, H. Association between IL1B polymorphisms and the risk of rheumatoid arthritis / H. Rong, X. He, L. Wang, M. Bai, T. Jin, Y. Wang, W. Yang, Y. He, D. Yuan // Int Immunopharmacol. - 2020. - V. 83. - P. 106401. doi: 10.1016/j.intimp.2020.106401.

156. Sany, J. Study of the tolerance of infliximab infusions with or without betamethasone premedication in patients with active rheumatoid arthritis / J. Sany, M.J. Kaiser, C. Jorgensen, G. Trape // Ann Rheum Dis. - 2005. - V. 64. - № 11. -P. 1647-9. doi: 10.1136/ard.2005.037499.

157. Sartori, T. Development and validation of a fast RP-HPLC method for determination of methotrexate entrapment efficiency in polymeric nanocapsules / T. Sartori, F.S. Murakami, A.P. Cruz, A.M. De Campos // J. Chromatogr. Sci. - 2008. - V. 46. - № 6. - P. 505-509. doi: 10.1093/chromsci/46.6.505.

158. Schinocca, C. Role of IL-23/IL-17 pathway in rheumatic diseases: An overview / C. Schinocca, C. Rizzo, S. Fasano, G. Grasso, L.L. Barbera, F. Ciccia, G. Guggino // Front. Immunol. - 2021. - V. 12. - P. 637829. doi: 10.3389/fimmu.2021.637829.

159. Scott, D.L. Rheumatoid arthritis / D.L. Scott, F. Wolfe, T.W.J. Huizinga // The Lancet. - 2010. - V. 376. - № 9746. - P. 1094-1108.

160. Setoguchi, S. Tumor necrosis factor alpha antagonist use and cancer in patients with rheumatoid arthritis / S. Setoguchi, D.H. Solomon, M.E. Weinblatt, J.N. Katz, J. Avorn, R.J. Glynn, E.F. Cook, G. Carney, S. Schneeweiss // Arthritis Rheum. - 2006. - V. 54. - № 9. - P. 2757-2764. doi: 10.1002/art.22056.

161. Silva, J.C. Hydroxychloroquine decreases Th17-related cytokines in systemic lupus erythematosus and rheumatoid arthritis patients / J. C. Silva, H. Ma-riz, L. Rocha Jr, P.S.S. Oliveira, A.T. Dantas, A.L.B.P. Duarte, I. Rocha Pitta, S.L. Galdino, M.G. Rocha Pitta // Clinics. - 2013. - V. 68. - № 6. - P. 766-771. doi: 10.6061/clinics/2013(06)07.

162. Singh, J.A. American College of Rheumatology Guideline for the Treatment of Rheumatoid Arthritis / J.A. Singh, K.G. Saag, S. Louis Bridges Jr, E.A. Akl, R.R. Bannuru, M.C. Sullivan, E. Vaysbrot, C. McNaughton, M. Osani, R.H. Shmerling, J.R. Curtis, D.E. Furst, D. Parks, A. Kavanaugh, J. O'Dell, C. King, A. Leong, E.L. Matteson, J.T. Schousboe, B. Drevlow, S. Ginsberg, J. Grober, E.W. St Clair, E. Tindall, A.S. Miller, T. McAlindon // Arthritis Care Res (Hoboken). - 2016.

- V. 68. - № 1. - P. 1-25. doi: 10.1002/acr.22783

163. Sepúlveda-Delgado, J. Role of HLA-DRB1*04 in the susceptibility and HLA-DRB1*08 in the protection for development of rheumatoid arthritis in a population of Southern Mexico: brief report / J. Sepúlveda-Delgado, A. Rizo-Pinto, J. Granados-Arriola, B.A. Mena-Vela, J.H. Cetina-Díaz, R. García-Silva, S. Hernán-dez-Doño, M.A. Cruz-Salvatierra, J.M. Pérez-Tirado, C. Vázquez-Guzmán, S. Dominguez-Arrevillaga, M.G. Trujillo-Vizuet, R.A. Sanchez-González, F. Zamudio-Castellanos, O.L. Vera-Lastra 9, L.J. Jara-Quezada// Clin Rheumatol. -2020. - V. 39. - № 10. - P. 2875-9. doi: 10.1007/s10067-020-05060-0.

164. Sercombe, L. Advances and Challenges of Liposome Assisted Drug Delivery / L. Sercombe, T. Veerati, F. Moheimani, S.Y. Wu, A.K. Sood, S. Hua // Front Pharmacol. - 2015. - № 6. - P. 286. doi:10.3389/fphar.2015.00286

165. Shen, Q. Tofacitinib citrate-based liposomes for effective treatment of rheumatoid arthritis / Q. Shen, H. Shu, X. Xu, G. Shu, Y. Du, X. Ying // Pharmazie.

- 2020. - № 75. - № 4. - P. 131-135. doi: 10.1691/ph.2020.9154.

166. Shen, Q.Y. Reversal of P-glycoprotein-mediated multidrug resistance by doxorubicin and quinine co-loaded liposomes in tumor cells / Q.Y. Shen, L.Y. Qiu // J Liposome Res. - 2017. - V. 27. - № 6. - P. 293-301. doi: 10.1080/08982104.2016.1231204.

167. Singh, J.A. Biologics or tofacitinib for people with rheumatoid arthritis naive to methotrexate: A systematic review and network meta-analysis / J.A. Singh, A. Hossain, A.S. Mudano, E. Tanjong Ghogomu, M.E. Suarez-Almazor, R. Buchbinder, L.J. Maxwell, P. Tugwell, G.A. Wells // Cochrane Database Syst. Rev. -2017. - V. 5. - P. CD012657. doi: 10.1002/14651858.CD012657.

168. Singh, J.A. Biologies or tofacitinib for rheumatoid arthritis in incomplete responders to methotrexate or other traditional diseasemodifying antirheumatic drugs: A systematic review and network meta-analysis / J.A. Singh, A. Hoss-ain, E. Tanjong Ghogomu, A. Kotb, R. Christensen; A.S. Mudano, L.J. Maxwell, N.P. Shah, P. Tugwell, G.A. Wells // Cochrane Database Syst. Rev. - 2016 - V. 5. - P. CD012183. doi: 10.1002/14651858.CD012183.

169. Singh, J.A. Biologics or tofacitinib for people with rheumatoid arthritis unsuccessfully treated with biologics: A systematic review and network meta-anal-ysis / J.A. Singh, A. Hossain, E. Tanjong Ghogomu, A.S. Mudano, L.J. Maxwell, R. Buchbinder, M.A. Lopez-Olivo, M.E. Suarez-Almazor, P. Tugwell, G.A. Wells // Cochrane Database Syst. Rev. - 2017. - V. 3. - P. CD012591. doi: 10.1002/14651858.CD012591.

170. Singh, J.A. Biologic or tofacitinib monotherapy for rheumatoid arthritis in people with traditional disease-modifying an-ti-rheumatic drug (DMARD) failure: A Cochrane Systematic Review and network meta-analysis (NMA) / J.A. Singh, A. Hossain, E. Tanjong Ghogomu, A.S. Mudano, P. Tugwell, G.A. Wells // Cochrane Database Syst. Rev. - 2016. - V. 11. - P. CD012437. doi: 10.1002/14651858.CD012437.

171. Smith, L.K. Glucocorticoid-induced apoptosis of healthy and malignant lymphocytes / L.K. Smith, J.A. Cidlowski // Prog. Brain Res. - 2010. - Vol. 182. -P. 1-30

172. Smolen, J.S. Rheumatoid arthritis / J.S. Smolen, D. Aletaha, I.B. Mcln-nes // Lancet Lond. Engl. - 2016. - V. 388. - № 10055. - P. 2023-2038. doi: 10.1016/S0140-6736(16)30173-8.

173. Smolen, J.S. EULAR recommendations for the management of rheumatoid arthritis with synthetic and biological disease-modifying antirheumatic drugs: 2019 update / Smolen J.S., Landewé R.B.M., Bijlsma J.W.J., et al. // Ann Rheum Dis. - 2020. - V. 79. - № 6. - P. 685-699. doi:10.1136/annrheumdis-2019-216655.

174. Solomon, S.D. Cardiovascular risk associated with celecoxib in a clinical trial for colorectal adenoma prevention / S.D. Solomon, J.J.V. McMurray, M.A. Pfeffer, J. Wittes, R. Fowler, P. Finn, W.F. Anderson, A. Zauber, E. Hawk, M. Ber-tagnolli // New England Journal of Medicine. - 2005. - V. 352. - № 11. - P. 10711080. doi: 10.1056/NEJMoa050405.

175. Song, Y.-K. Determination of glimepiride in human plasma using semi-microbore high performance liquid chromatography with column-switching / Y.-K. Song, J.-E. Maeng, H.-R. Hwang, J.-S. Park, B.-C. Kim, J.-K. Kim, C.-K. Kim // J Chromatogr B Analyt Technol Biomed Life Sci. - 2004. - V. 810. - № 1. - P. 1439. doi: 10.1016/j.jchromb.2004.07.027.

176. Spies, C.M. Pharmacology of glucocorticoids in rheumatoid arthritis / C.M. Spies, J.W. Bijlsma, G.-R. Burmester, F. Buttgereit // Current Opinion in Pharmacology. - 2010. - V. 10. - № 3. - P. 302-307. doi:10.1016/j.coph.2010.02.001

177. St. Clair, E.W. Active-Controlled Study of Patients Receiving Infliximab for the Treatment of Rheumatoid Arthritis of Early Onset Study Group: Combination of infliximab and methotrexate therapy for early rheumatoid arthritis: A randomized, controlled trial / E.W. St Clair, D.M.F. M. van der Heijde, J.S. Smolen, R.N. Maini, J.M. Bathon, P. Emery, E. Keystone, M. Schiff, J.R. Kalden, B. Wang, K. Dewoody, R. Weiss, D. Baker // Arthritis Rheum. - 2004. - V. 50. - № 11. - P. 3432-43. doi: 10.1002/art.20568.

178. Suarez-Almazor, M.E. Methotrexate for rheumatoid arthritis. / M.E. Suarez-Almazor, E. Belseck, B. Shea, G. Wells, P. Tugwell // Cochrane Database Syst Rev. - 2000. - V. 2. - P. CD000957. doi: 10.1002/14651858.CD000957.

179. Sugiyama, D. Impact of smoking as a risk factor for developing rheumatoid arthritis: a meta-analysis of observational studies / D. Sugiyama, K. Nishi-mura, K. Tamaki, G. Tsuji, T. Nakazawa, A. Morinobu, S. Kumagai // Ann Rheum Dis. - 2010. - V. 69. - № 1. - P. 70-81. doi: 10.1136/ard.2008.096487

180. Sun, A. Late-stage failures of monoclonal antibody drugs: A retrospective case study analysis / A. Sun, L.Z. Benet // Pharmacology. - 2020. - V. 105. -№ 3-4. - P. 145-163. doi: 10.1159/000505379.

181. Sun, J. Evaluation of the antitumor effect of dexamethasone palmitate and doxorubicin co-loaded liposomes modified with a sialic acid-octadecylamine conjugate / J. Sun, Y. Song, M. Lu, X. Lin, Y. Liu, S. Zhou, Y. Su, Y. Deng // Eur J Pharm Sci. - 2016. - V. 93. - P. 177-83. doi: 10.1016/j.ejps.2016.08.029.

182. Sun, Z. Liposomes encapsulated dimethyl curcumin regulates dipep-tidyl peptidase I activity, gelatinase release and cell cycle of spleen lymphocytes in-vivo to attenuate collagen induced arthritis in rats / Z. Sun, T. Wei, X. Zhou // Int Immunopharmacol. - 2018. - V. 65. - P. 511-521. doi: 10.1016/j.in-timp.2018.10.039.

183. Taira, M.C. Stability of Liposomal Formulations in Physiological Conditions for Oral Drug Delivery / M.C. Taira, N.S. Chiaramoni, K.M. Pecuch, S. Alonso-Romanowski // Drug Deliv. - 2004. - V. 11. - P. 123-128. doi: 10.1080/10717540490280769.

184. Takayanagi, H. Involvement of receptor activator of nuclear factor kap-paB ligand/osteoclast differentiation factor in osteoclastogenesis from synoviocytes in rheumatoid arthritis / H. Takayanagi, H. Iizuka, T. Juji, T. Nakagawa, A. Yama-moto, T. Miyazaki, Y. Koshihara, H. Oda, K. Nakamura, S. Tanaka // Arthritis Rheum. - 2000. - V. 43. - № 2. - V. 259-269. doi: 10.1002/15290131 (200002)43:2<259: :AID-ANR4>3.0.C0;2-W.

185. Tang, C. Interleukin-23: As a drug target for autoimmune inflammatory diseases / C. Tang, S. Chen, W. Huang // Immunology. - 2012. - V. 135. - № 2. -P. 112-124. doi: 10.1111/j.1365-2567.2011.03522.x.

186. Testa, D. One year in review 2021 : pathogenesis of rheumatoid arthritis / D. Testa, S. Calvacchi, F. Petrelli, D. Giannini, S. Bilia, A. Alunno, I. Puxeddu // Clin Exp Rheumatol. - 2021. - V. 39. - № 3. - P. 445-452. doi: 10.55563/clinex-prheumatol/j 1l5l3.

187. Theek, B. Sonoporation enhances liposome accumulation and penetration in tumors with low EPR / B. Theek, M. Baues, T. Ojha, D. Mockel, S.K. Veettil, J. Steitz, L. van Bloois, G. Storm, F. Kiessling, T. Lammers // J. Control. Release. -2016. - V. 231. - P. 77-85. doi: 10.1016/j.jconrel.2016.02.021.

188. Tseng, W.Y. TNF receptor 2 signaling prevents DNA methylation at the Foxp3 promoter and prevents pathogenic conversion of regulatory T cells / W.Y. Tseng, Y.S. Huang, F. Clanchy, K. McNamee, D. Perocheau, J. Ogbechi, S.F. Luo, M. Feldmann, F.E. McCann, R.O. Williams // Proc. Natl. Acad. Sci. USA. - 2019. - V. 116. - № 43. - P. 21666-21672. doi: 10.1073/pnas.1909687116.

189. Udagawa, N. Osteoclast differentiation by RANKL and OPG signaling pathways / N. Udagawa, M. Koide, M. Nakamura, Y. Nakamichi, T. Yamashita, S. Uehara, Y. Kobayashi, Y. Furuya, H. Yasuda, C. Fukuda, E. Tsuda // J. Bone Miner. Metab. - 2021. - V. 39. - № 1. - P. 19-26. doi: 10.1007/s00774-020-01162-6.

190. Ulbrich, W. Targeted drug-delivery approaches by nanoparticulate carriers in the therapy of inflammatory diseases / W. Ulbrich, A. Lamprecht // J. R. Soc. Interface. - 2010. - V. 7. - № 1. - P. S55-S66. doi: 10.1098/rsif.2009.0285.focus.

191. Van Rooijen, N. Liposomes for specific depletion of macrophages from organs andtissues / N. Van Rooijen, E. Hendrikx // MethodsMolBiol. - 2010. - № 605. - P. 189-203. doi: 10.1007/978-1-60327-360-2_13.

192. Van Vollenhoven, R.F. Tofacitinib or adalimumab versus placebo in rheumatoid arthritis / R.F. Van Vollenhoven, R. Fleischmann, S. Cohen, E.B. Lee, J.A. Garcia Meijide, S. Wagner, S. Forejtova, S.H. Zwillich, D. Gruben, T. Koncz // N Engl J Med. - 2012. - № 367. - P. 508-519.

193. Vandooren, B. The abundant synovial expression of the RANK/RANKL/Osteoprotegerin system in peripheral spondylarthritis is partially disconnected from inflammation / B. Vandooren, T. Cantaert, T. Noordenbos, P.P. Tak, D. Baeten // Arthritis Rheum. - 2008. - V. 58. - № 3. - P. 718-729. doi: 10.1002/art.23290.

194. Wallis, R.S. Granulomatous infectious diseases associated with tumor necrosis factor antagonists / R.S. Wallis, M.S. Broder, J.Y. Wong, M.E. Hanson, D.O. Beenhouwer // Clin Infect Dis. - 2004. - V. 38. - № 9. - P. 1261-5. doi: 10.1086/383317.

195. Wang, L. Ultrasound-targeted microbubble destruction augmented synergistic therapy of rheumatoid arthritis via targeted liposomes / L. Wang, B. Zhu, J.

Huang, X. Xiang, Y. Tang, L. Ma, F. Yan, C. Cheng, L. Qiu // J Mater Chem B. -2020. - V. 8. - № 24. - P. 5245-5256. doi: 10.1039/d0tb00430h.

196. Wang, Q. Improving the anti-inflammatory efficacy of dexamethasone in the treatment of rheumatoid arthritis with polymerized stealth liposomes as a delivery vehicle / Q. Wang, L. He, D. Fan, W. Liang, J. Fang // J Mater Chem B. -2020. - V. 8. - № 9. - P. 1841-1851. doi: 10.1039/c9tb02538c.

197. Wang, Q. Targeted delivery of low-dose dexamethasone using PCL-PEG micelles for effective treatment of rheumatoid arthritis / Q. Wang, J. Jiang, W. Chen, H. Jiang, Z. Zhang, X. Sun // J Control Release. - 2016. - V. 230. - P. 64-72. doi: 10.1016/j.jconrel.2016.03.035.

198. Wang, W. Side effects of methotrexate therapy for rheumatoid arthritis: A systematic review / W. Wang, H. Zhou, L. Liu // Eur J Med Chem. - 2018. - V. 158. - P. 502-516. doi: 10.1016/j.ejmech.2018.09.027.

199. Wennerstrand, P. Methotrexate binds to recombinant thiopurine S-me-thyltransferase and inhibits enzyme activity after high-dose infusions in childhood leukaemia / P. Wennerstrand, L.G. Martensson, S. Soderhall, A. Zimdahl, M.L. Appell // Eur J Clin Pharmacol. - 2013. - V. 69. - P. 1641-1649. https://doi.org/10.1007/s00228-013-1521-9.

200. Wollenhaupt, J. Tofacitinib, an oral janus kinase inhibitor, in the treatment of rheumatoid arthritis: safety and clinical and radiographic efficacy in open-label, long-term extension studies over 7 years / J. Wollenhaupt, J. Silverfield, E.B. Lee, K. Terry, K. Kwok, I. Lazariciu, C. Nduaka, C.A. Connell, R. DeMasi, L. Wang // Arthritis Rheumatol. - 2014. - V. 66. - P. S375.

201. Wright, H.L. Rheumatoid arthritis synovial fluid neutrophils drive inflammation through production of chemokines, reactive oxygen species, and neutrophil extracellular traps / H.L. Wright, M. Lyon, E.A. Chapman, R.J. Moots, S.W. Edwards // Front. Immunol. - 2021. - V. 11. - P. 584116. doi: 10.3389/fimmu.2020.584116.

202. Yamaoka, K. Janus kinase inhibitors for rheumatoid arthritis / K. Yamaoka // Curr Opin Chem Biol. - 2016. - V. 32. - P. 29-33. doi: 10.1016/j.cbpa.2016.03.006.

203. Yavlovich, A. A Novel class of Photo-triggerable liposomes containing DPPC:DC8,9PC as Vehicles for Delivery of Doxorubcin to Cells / A. Yavlovich, A. Singh, R. Blumenthal, A. Puri // Biochim. Biophys. Acta. - 2011. - V. 1808. - №№ 1. - P. 117-126. 10.1016/j.bbamem.2010.07.030.

204. Yazici Y. Long-term safety of methotrexate in the treatment of rheumatoid arthritis /Yazici Y.// Clin Exp Rheumatol. - 2010. - V. 28.- № 61. - P. S65-7.

205. Yuan, X. Necrotic cells induce nonadherent peritoneal exudate cells to proliferate and differentiate into macrophage-like cells / X. Yuan, X. Li, Q. Zhang,

C. Zhang, Z. Yang, D. Li // Immunol Invest. - 2013. - V. 42. - № 7. - P. 623-638. oi: 10.3109/08820139.2013.822388.

206. Yunina, D.V. Method of detection of dexamethasone in biological tissues and its application to assess the local kinetics of the medicinal product / D.V. Yunina, V.P. Ageev, A.V. Zaborovskiy, L.A. Tararina, S.V. Tsaregorodtsev, A.V. Kokorev, D.N. Andreev, A.E. Pyanzina, V.I. Shlyapkina, N.A. Pyataev, O.A. Kuli-kov // Research Results in Pharmacology. - 2023. Vol. 9. - №3. - P. 51-57. https://doi.org/10.18413/rrpharmacology.9.10045

207. Zerbini, C.A. Tofacitinib for the treatment of rheumatoid arthritis / C.A. Zerbini, A.B. Lomonte // Expert Rev Clin Immunol. - 2012. - V. 8. - P. 319-331.

208. Zhang, F. Defining inflammatory cell states in rheumatoid arthritis joint synovial tissues by integrating single-cell transcriptomics and mass cytometry / F. Zhang, K. Wei, K. Slowikowski, C.Y. Fonseka, D.A. Rao, S. Kelly, S.M. Goodman,

D. Tabechian, L.B. Hughes, K. Salomon-Escoto et al. // Nat. Immunol. - 2019 - V. 20. - № 7. - P. 928-942. doi: 10.1038/s41590-019-0378-1.

209. Zhang, Q. Macrophage depletion with clodronate-containing liposomes affects the incidence and development of rheumatoid arthritis / Q. Zhang, R. Yuan, C. Li, W. Wei, W. Shen, Y. Cui, X. Yuan // Z Rheumatol. - 2019. - V. 10. - P. 9961003. doi: 10.1007/s00393-018-0563-x.

210. Zhang, Y. Dimeric artesunate phospholipid-conjugated liposomes as promising anti-inflammatory therapy for rheumatoid arthritis / Y. Zhang, W. He, Y. Du, Y. Du, C. Zhao, Y. Zhang, H. Zhang, L. Yin, X. Li // Int J Pharm. - 2020. - V. 579. doi: 10.1016/j.ijpharm.2020.119178.

211. Zhao, Z. Application and pharmacological mechanism of methotrexate in rheumatoid arthritis / Z. Zhao, Z. Hua, X. Luo, Y. Li, L. Yu, M. Li, C. Lu, T. Zhao, Y. Liu // Biomed Pharmacother. - 2022. -№ 150. - P. 113074. doi: 10.1016/j.biopha.2022.113074.

212. Zhou, X. Targeted therapy of rheumatoid arthritis via macrophage repolarization / X. Zhou, D. Huang, R. Wang, M. Wu, L. Zhu, W. Peng, H. Tu, X. Deng, H. Zhu, Z. Zhang, X. Wang, X. Cao // Drug Deliv. - 2021. - V. 28. - № 1. -P. 2447-2459. doi: 10.1080/10717544.2021.2000679.