Местноанестезирующая и нейропротекторная активность некоторых производных диметилацетамида и бензойной кислоты (экспериментальное исследование) тема диссертации и автореферата по ВАК РФ 00.00.00, кандидат наук Дагар Елена Александровна

• Дагар Елена Александровна
• кандидат наук
• 2023

Оглавление диссертации кандидат наук Дагар Елена Александровна

ОГЛАВЛЕНИЕ

ВВЕДЕНИЕ

ГЛАВА 1. СИНТЕЗ И БИОЛОГИЧЕСКАЯ АКТИВНОСТЬ ВЕЩЕСТВ, ОКАЗЫВАЮЩИХ ВЛИЯНИЕ НА ПЕРЕДАЧУ ИМПУЛЬСА В ПЕРИФЕРИЧЕСКОЙ И ЦЕНТРАЛЬНОЙ НЕРВНОЙ СИСТЕМЕ

(ЛИТЕРАТУРНЫЙ ОБЗОР)

1.1Краткий исторический экскурс

1.2Структура и синтез местных анестетиков

1.3 Современные подходы к синтезу и изучению средств, влияющих на проводимость центральных и периферических нервов: химия и фармакология

1.3.1 Триазолы как потенциальные фармакологические агенты

1.3.2 Фармакологические свойства производных ксантанов

1.3.3 Аналоги лидокаина и их фармакологические свойства

1.3.4 К-алкильные производные пролин анилина

1.3.5 Имидазолиновые гетероциклы

1.3.6 Азотистые гетероциклы с иминной структурой как потенциальные антиконвульсанты и местные анестетики

1.3.7 Производные 4-(2-хлорацетамидо) бензойной кислоты как потенциальные местноанестезирующие лекарственные средства

1.4 Химическая модификация ряда новых анестетиков как источник

создания перспективных нейротропных лекарственных средств

ГЛАВА 2. МАТЕРИАЛ И МЕТОДЫ ИССЛЕДОВАНИЯ

2.1 Дизайн и программа исследования

2.2 Этические принципы проведения настоящей работы

2.3 Исследуемые производные и препараты сравнения

2.4 Лабораторные животные, условия их содержания и экспериментальные группы

2.5 Метод внеэкспериментального прогнозирования взаимоотношений «структура - активность»

2.6 Методы изучения местноанестезирующей активности производных диметилацетамида и бензойной кислоты

2.6.1 Модель терминальной анестезии роговицы глаза кролика

2.6.2 Модель инфильтрационной анестезии хвоста крысы по методу В1апеЫ

2.6.3 Модель проводниковой анестезии седалищного нерва крысы

2.7 Метод изучения острой токсичности

2.8 Метод определения проводимости импульса по изолированному нерву

2.9 Метод регистрации проводимости изолированных натриевых каналов

2.10 Метод исследования глутаматергической эксайтотоксичности исследуемых соединений

2.11 Статистические методы анализа данных

ГЛАВА 3. СКРИНИНГ МЕСТНОАНЕСТЕЗИРУЮЩЕЙ АКТИВНОСТИ СОЕДИНЕНИЙ - ПРОИЗВОДНЫХ ДИМЕТИЛАЦЕТАМИДА И БЕНЗОЙНОЙ КИСЛОТЫ

3.1 Внеэкспериментальное прогнозирование фармакологической активности соединений - производных диметилацетамида и бензойной кислоты

3.2 Исследование соединений - производных диметилацетамида и бензойной

кислоты на модели терминальной анестезии роговицы глаза кролика

ГЛАВА 4. МЕСТНОАНЕСТЕЗИРУЮЩЕЕ ДЕЙСТВИЕ НЕКОТОРЫХ ПРОИЗВОДНЫХ ДИМЕТИЛФЕНИЛАЦЕТАМИДА И БЕНЗОЙНОЙ КИСЛОТЫ НА МОДЕЛЯХ ИНФИЛЬТРАЦИОННОЙ И

ПРОВОДНИКОВОЙ АНЕСТЕЗИИ

4.1 Острая токсичность некоторых производных диметилфенилацетамида и бензойной кислоты

4.2 Местноанестезирующая активность производных

диметилфенилацетамида и бензойной кислоты на модели инфильтрационной анестезии у крыс

4.3 Местноанестезирующее действие производных диметилфенилацетамида и бензойной кислоты на модели проводниковой анестезии седалищного

нерва крыс

ГЛАВА 5. ИЗУЧЕНИЕ ЦЕНТРАЛЬНОГО НЕЙРОТРОПНОГО ДЕЙСТИЯ И НЕКОТОРЫХ МЕХАНИЗМОВ РЕАЛИЗАЦИИ ЭФФЕКТА СОЕДИНЕНИЯ ДИМЕТИЛАЦЕТАМИДА ЛХТ-5-01

5.1 Влияние соединения диметилфенилацетамида на выживаемость и функциональную активность клеток смешанной нейроглиальной культуры гиппокампа крыс

5.2 Влияние соединения диметилфенилацетамида ЛХТ-5-01 на амплитуду потенциала действия и проводимость изолированного нерва лягушки озерной

5.3 Влияние соединения диметилфенилацетамида ЛХТ-5-01 на проводимость

изолированных натриевых каналов брюхоногого моллюска

ГЛАВА 6. ЗАКЛЮЧЕНИЕ

6.1 Итоги диссертационного исследования

6.2 Перспективы дальнейшего развития темы диссертационного

исследования

ВЫВОДЫ

ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ

СПИСОК СОКРАЩЕНИЙ И УСЛОВНЫХ ОБОЗНАЧЕНИЙ

СПИСОК ЛИТЕРАТУРЫ

ВВЕДЕНИЕ

Введение диссертации (часть автореферата) на тему «Местноанестезирующая и нейропротекторная активность некоторых производных диметилацетамида и бензойной кислоты (экспериментальное исследование)»

Актуальность работы

Управление болевыми ощущениями - один из ключевых вопросов эффективности и безопасности медицинских вмешательств [1]. История использования местноанестезирующих лекарственных средств (ЛС) в малой инвазивной хирургии, офтальмологии, оториноларингологии, стоматологии и других областях клинической медицины насчитывает более 100 лет. Первые местные анестетики - аминоэфиры - были разработаны между 1891 и 1930-ми годами, и были представлены тропокаином, эукаином, голокаином, бензокаином и тетракаином [2-4]. Однако низкая стабильность веществ в растворах, обусловленная гидролизом эфирной связи, повлекла проведение дальнейших работ по совершенствованию структуры местных анестетиков и создание лидокаина, артикаина, мепивакаина, бупивакаина и ропивакаина - препаратов, с успехом применяющихся в настоящее время в клинической практике [2-4].

Аминоамидные местные анестетики в своей структуре содержат липофильное ароматическое кольцо и гидрофильную третичную аминогруппу, связанные друг с другом амидной связью [5]. Первый аминоамидный препарат группы - лидокаин - был синтезирован в 1943 году Nils Lofgren. Позже, в 1957 году Ekenstam с соавт. получили мепивакаин и бупивакаин, схожие по структуре с лидокаином, но обладающие более длительным анестезирующим эффектом. За исключением артикаина, все аминоамидные препараты включают 2,6-ксилидиновое кольцо и различные варианты заместителей у третичной аминогруппы.

Механизм действия местноанестезирующих ЛС обусловлен обратимым и зависимым от концентрации ингибированием чувствительной проводимости по нервному волокну посредством инактивации потенциал-зависимых натриевых каналов мембраны нейронов или их отростков [6-8]. Это влечет подавление деполяризации ноцицептивных нервных проводников

и афферентной болевой импульсации. Вместе с тем, применение местноанестезирующих ЛС может быть сопряжено с развитием целого ряда нежелательных эффектов, среди которых наибольшим клиническим значением обладают аллергизирующие свойства, нейро- и кардиотоксичность. Кроме того, в силу особенностей химической структуры действующие вещества чувствительны к кислотно-основному состоянию окружающей среды в месте реализации эффекта, что затрудняет достижение удовлетворительных клинических результатов использования препаратов в условиях текущей воспалительной реакции, отечного синдрома и др. [6-9].

В последние годы предпринимаются попытки преодоления описанных выше ограничений при применении местных анестетиков: разрабатываются лекарственные композиции с токсинами, ваниллоидами, полимерами, изучаются липосомальные и другие формы направленного транспорта активных молекул к месту действия [9-11]. Все это подчеркивает несомненную актуальность исследований по поиску новых перспективных молекул, которые бы наряду с высокой анестезирующей активностью отличались оптимальным профилем безопасности, в частности, в отношении компонентов центральной и периферической нервной системы.

Степень разработанности темы исследования В лаборатории специфической фармакологической активности инновационных лекарственных средств в течение многих лет ведутся исследования и разработки в области фармакологии местноанестезирующих лекарственных средств. В творческом союзе с фармацевтическими химиками АО «ВНЦ БАВ» был осуществлен направленный синтез нескольких серий третичных аминокислот-содержащих производных диметилацетамида, кватернизированных веществ с постоянно заряженным азотом алифатической части молекулы [12, 13].

Местное обезболивающее действие упомянутых третичных и четвертичных соединений были подробно изучены к.м.н. О.В. Василькиной,

показавшей, что использование аминокислотных солей диметилацетамида позволяет управлять активностью лекарственного вещества [14].

Ионные механизмы действия, влияние третичного и четвертичного производных лидокаина на мембранную проницаемость и состояние перекисного окисления липидов при применении местных анестетиков были детально изучены в работе к.м.н. М.Х.С. Яхья [15, 16].

Научными коллективами ФГБОУ ВО «МГУ им. Н.П. Огарёва» в содружестве с коллегами из ФГАОУ ВО Первый МГМУ им. И.М. Сеченова Минздрава России (Сеченовский Университет) были осуществлены работы по созданию перспективных комбинаций соединений диметилацетамида ЛХТ-3-00 и ЛХТ-4-00 с глутаминовой и К-ацетилглутаминовой кислотами в качестве аниона с вазоконстриктором и антиоксидантом [17-19]. В своем диссертационном исследовании А.В. Новиков показал высокий местноанестезирующий потенциал комбинаций при экспериментальном периодонтите [20].

Цель работы

Изучить местноанестезирующую активность, механизм ее развития и особенности нейротропного действия ряда новых соединений - производных диметилацетамида и бензойной кислоты.

Задачи исследования

1. На основании внеэкспериментального анализа взаимоотношений структура - токсичность и структура - активность определить спектр приоритетных биологических мишеней и видов действия в ряду новых соединений - производных диметилацетамида и бензойной кислоты.

2. На экспериментальной модели терминальной анестезии роговицы глаза бодрствующего кролика осуществить фармакологический скрининг наиболее активных молекул - производных диметилацетамида и бензойной кислоты.

3. Провести исследование глубины, длительности и скорости наступления местного анестезирующего действия двух наиболее активных

молекул - производных диметилацетамида и бензойной кислоты на моделях инфильтрационной и проводниковой анестезии.

4. Изучить острую токсичность К-(2,6-диметилфенил)-2-диэтиламиноацетамида аргината (ЛХТ-5-01) и 2-(диэтиламино)этил-4-аминобензоата-2-аминоэтансульфоната (ЛХТ-2-03) при внутрибрюшинном введении лабораторным мышам.

5. Изучить натрий-блокирующую активность К-(2,6-диметилфенил)-2-диэтиламиноацетамида аргината (ЛХТ-5-01) и влияние соединения на проводимость импульса по изолированному седалищному нерву в опытах in vitro.

6. Изучить выживаемость клеток смешанной нейроглиальной культуры гиппокампа крыс и явления глутамат-опосредованной эксайтотоксичности при инкубации культуры в присутствии К-(2,6-диметилфенил)-2-диэтиламиноацетамида аргината (ЛХТ-5-01).

Научная новизна

Впервые проведено in silico, in vitro и in vivo фармакологическое комплексное исследование четырех соединений - производных диметилфенилацетамида К-(2,6-диметилфенил)-2-диэтиламиноацетамида аргината (ЛХТ-5-01) и К-(2,6-диметилфенил)-2-диэтиламиноацетамида 2-аминопропионата (ЛХТ-4-02) и, бензойной кислоты - 2-(диэтиламино)этил-4-аминобензоата 6-аминогексаноата (ЛХТ-5-03) и 2-(диэтиламино)этил-4-аминобензоата-2-аминоэтансульфоната (ЛХТ-2-03).

При проведении количественного компьютерного анализа «структура -активность» для всех включенных в исследование молекулярных структур в качестве приоритетной спрогнозирована местноанестезирующая активность (с прогнозной вероятностью Ра выше 0,800), обусловленная не только модуляцией трансмембранной ионной проницаемостью (ингибирование потенциал-зависимых натриевых каналов, ингибирование или активация калиевых и кальциевых каналов), но также мембранстабилизирующим действием (преимущественно производные диметилфенилацетамида) или

подавлением процессов деградации липидов мембран (производные бензойной кислоты).

На скрининговой модели терминальной анестезии роговицы глаза бодрствующего кролика наиболее перспективными веществами по соотношению показателей концентрация - активность являются N-(2,6-диметилфенил)-2-диэтиламиноацетамида аргинат (ЛХТ-5-01) и 2-(диэтиламино)этил-4-аминобензоата-2-аминоэтансульфонат (ЛХТ-2-03), вызывающих в зависимости от концентрации местный обезболивающий эффект, превосходящий препарат сравнения лидокаина гидрохлорид.

Впервые установлено, что при внутрибрюшинном введении лабораторным мышам обоего пола показатель острой токсичности (LD50) соединения диметилацетамида ЛХТ-5-01 составляет 241±8 мг/кг [221; 254], производного бензойной кислоты ЛХТ-2-03 - 354±12 мг/кг [326; 283], что достоверно ниже, чем у лидокаина гидрохлорида. Исследуемые вещества могут быть отнесены к классу 3 (умеренно токсичные) в соответствии с ГОСТ 12.1.007-76.

В эксперименте на лабораторных крысах Sprague-Dawley установлено, что по глубине и длительности инфильтрационной анестезии и проводниковой анестезии чувствительных волокон седалищного нерва в 2% концентрациях раствора соединение диметилацетамида ЛХТ-5-01 превосходит препарат сравнения лидокаина гидрохлорид в 1,78 раза и производное бензойной кислоты ЛХТ-2-03 - в 1,45 раза.

Диализ изолированного гигантского нейрона окологлоточного нервного ганглия брюхоногого моллюска Limnea stagnalis раствором, содержащим 10-6 - 10-3 М соединения диметилацетамида ЛХТ-5-01, сопровождается зависимым от концентрации подавлением INa потенциал-зависимых натриевых каналов. В тех же концентрациях вещество снижает амплитуду потенциала действия и ингибирует проведение импульса по изолированному седалищному нерву Rana radibunda.

При инкубации смешанной нейроглиальной культуры гиппокампа крысы в присутствии ЛХТ-5-01 установлена нейропротекторная активность соединения в виде ослабления явлений глутамат-опосредованной эксайтотоксичности за счет подавления первой фазы активации ММОА-зависимой внутриклеточной концентрации ионов кальция.

Научно-практическая значимость работы Полученные в диссертационной работе результаты носят как большую теоретическую, так и несомненную практическую значимость для фармакологии и клинической фармакологии.

Полученные результаты об особенностях реализации местноанестезирующего действия соединений - производных диметилацетамида и бензойной кислоты, их острой токсичности и механизмах действия могут быть использованы при проведении в последующем доклинических исследований с целью решения вопроса об отборе потенциального кандидата в лекарственное средство.

Для экспериментальной проверки наличия или отсутствия нейротоксического действия в ряду веществ со свойствами местных анестетиков может быть применена модель формирования ООЭ-индуцированной эксайтотоксичности в смешанной свежей нейроглиальной культуре гиппокампа крыс.

Методология и методы исследования Для научной реализации цели и задач исследования в рамках настоящей диссертационной работы был использован комплексный и междисциплинарный подход к планированию и выполнению экспериментального исследовательского проекта, включавший привлечение методов компьютерного количественного прогнозирования связи структура -активность, методы химического синтеза, методы лабораторных исследований на изолированных тканях и клетках с применением биофизических методов оценки активности трансмембранных и внутриклеточных процессов, методы экспериментальных исследований с

участием лабораторных животных. Использование такого методологического подхода позволило обеспечить внутреннюю целостность и единство работы при разнообразии примененных методов, широкий диапазон доказательных данных, обеспечивших объективность ответов на все сформулированные в диссертационной работе задачи, и в целом, достичь поставленной цели.

Внеэкспериментальное прогнозирование взаимоотношений структура -активность в ряду производных диметилацтеамида и бензойной кислоты проводили с использованием специальной программной среды PASSonline.

Изучение специфической активности соединений проведено на экспериментальных моделях терминальной анестезии роговицы глаза бодрствующего кролика по Regnier, инфильтрационной анестезии корня хвоста крысы по Bianchi, проводниковой анестезии седалищного нерва крысы.

Острая токсичность изучена на лабораторных беспородных мышах обоего пола при внутрибрюшинном введении и вычислении показателя LD50 с помощью пробит-анализа методом Личфилда-Уилкоксона.

Влияние соединения диметилацтеамида на натриевый ток изучено при отведении потенциалов одиночных потенциал-зависимых натриевых каналов изолированного гигантского нейрона окологлоточного нервного ганглия брюхоногого моллюска Limnea stagnalis методом patch-clamp. Проводимость по изолированному седалищному нерву лягушки озерной проводили методом фиксации потенциалов.

Для изучения нейротропного эффекта соединения ЛХТ-5-01 в отношении нейронов смешанной культуры гиппокампа крыс использовали методы иммуноцитохимии и внутриклеточного биоимиджинга с регистрацией флюоресценции.

Связь диссертации с основными научными темами

Диссертационный проект был частично поддержан темой «Доклинические исследования лекарственного средства, действующего на NMDA-рецептор (ионотропный глутаматный рецептор) - глутаматный сайт,

ионный канал, для лечения острых нарушений мозгового кровообращения», проводимой в рамках госконтракта N214.N08.11.0183 от 22.11.2017 года на выполнение прикладных научных исследований и экспериментальных разработок, шифр 2017-14-Ш8-0088 Федеральной целевой программы «Развитие фармацевтической и медицинской промышленности Российской Федерации на период до 2020 года и дальнейшую перспективу».

Основные положения, выносимые на защиту

1. Программный количественный анализ взаимоотношения структура -активность и фармакологический скрининг на экспериментальной модели терминальной анестезии показали, что производные диметилфенилацетамида №(2,6-диметилфенил)-2-диэтиламиноацетамида аргинат (ЛХТ-5-01) и N (2,6-диметилфенил)-2-диэтиламиноацетамида 2-аминопропионат (ЛХТ-4-02) и бензойной кислоты - 2-(диэтиламино)этил-4-аминобензоата 6-аминогексаноат (ЛХТ-5-03) и 2-(диэтиламино)этил-4-аминобензоата-2-аминоэтансульфонат (ЛХТ-2-03) обладают сопоставимой с лидокаина гидрохлоридом местноанестезирующей активностью.

2. Исследование соединений на модели инфильтративной анестезии корня хвоста и проводниковой анестезии седалищного нерва крысы позволили установить, что по соотношению глубины, длительности и времени наступления местного обезболивающего действия, острой токсичности при внутрибрюшинном введении наиболее перспективным веществом для дальнейшего фармакологического поиска является производное диметилфенилацетамида №(2,6-диметилфенил)-2-диэтиламиноацетамида аргинат (соединение ЛХТ-5-01).

3. В основе механизма действия соединения ЛХТ-5-01 лежат свойства блокатора потенциалзависимых натриевых каналов, позволяющие веществу подавлять проведение нервного импульса по чувствительному нерву. В отличие от препарата сравнения и структурного предшественника лидокаина гидрохлорида №(2,6-диметилфенил)-2-диэтиламиноацетамида аргинат не

оказывает нейротоксического действия, предотвращает формирование глутамат-опосредованной эксайтотоксичности.

Степень достоверности Обоснованность и достоверность положений и выводов настоящего диссертационного исследования определяется тщательно спланированной программой и дизайном работы, использованием в исследовании полученных в лабораторных условиях и прошедших необходимую очистку и аналитический контроль субстанций действующих веществ, последовательным проведением внеэкспериментального и

экспериментального исследования на изолированных клетках, тканях, культурах клеток и целостных организмах, использованием животных, приобретенных в сертифицированных вивариях и содержащихся в соответствии с требованиями надлежащей лабораторной практики, применением валидных и международно-признанных методов лабораторно-экспериментального исследования, валидированного оборудования и приборов, релевантных методов сбора, хранения и обработки информации в том числе программно-аналитических продуктов для выполнения статистического фрагмента работы.

Апробация диссертационной работы Апробация диссертационной работы проведена на совместном расширенном заседании кафедр факультетской хирургии с курсами топографической анатомии и оперативной хирургии, урологии и детской хирургии, фармакологии и клинической фармакологии с курсом фармацевтической технологии, педиатрии, госпитальной терапии ФГБОУ ВО «МГУ им. Н.П. Огарёва», протокол № 10 от 13.10.2022 г.

Результаты представленного диссертационного исследования докладывались и обсуждались на 19th International Federation of Associations of Anatomists Congress (London, United Kingdom, 2019), XXVIII Российском национальном конгрессе «Человек и лекарство» (Москва, 2021), XXIII

Международном конгрессе «Здоровье и образование в XXI веке» (Москва, 2021).

Личный вклад автора

Автору лично принадлежит научная идея проведения настоящего исследования. Диссертант разработал концепцию работы, дизайн, программу и план исследования. При непосредственном участии автора была обоснована методологическая платформа и выбраны адекватные методы исследования. Автор самостоятельно провел программное прогнозирование фармакологической активности соединений диметилацетамида и бензойной кислоты, обобщил и проанализировал полученные результаты. Лично автором проведены все исследования на экспериментальных животных по формированию моделей терминальной, инфильтрационной и проводниковой анестезии и оценке местноанестезирующего эффекта веществ. При включенном участии Е.А. Дагар выполнен in vitro раздел работы на изолированных нейронах моллюска, нервах лягушки и смешанной нейроглиальной культуре гиппокампа. Автор самостоятельно провел статистический анализ полученных результатов, подготовил рукопись диссертации и автореферата. Автор принимал непосредственное и самое деятельное участие в подготовке научных публикаций по теме диссертационной работы.

Внедрение результатов диссертационного исследования Основные научные положения диссертационной работы внедрены и используются в образовательном процессе на кафедре фармакологии и клинической фармакологии с курсом фармацевтической технологии ФГБОУ ВО «МГУ им. Н.П. Огарёва», на кафедре клинической фармакологии и пропедевтики внутренних болезней Института клинической медицины им. Н.В. Склифосовского ФГАОУ ВО Первый МГМУ им. И.М. Сеченова Минздрава России (Сеченовский университет).

Публикации по теме диссертационной работы

По теме диссертационного исследования опубликовано 4 научные работы, из них 3 полнотекстовые статьи изданы в научных рецензируемых журналах, рекомендованных ВАК при Министерстве науки и высшего образования Российской Федерации и 1 - в журнале, индексируемом международной системой цитирования Scopus.

Объём и структура работы

Диссертация изложена по традиционному плану, состоит из нижеследующих разделов: введения, главы 1 - литературного обзора, главы 2, содержащей описание материалов и методов исследования. В третьей главе описаны результаты программного прогнозирования и экспериментального скрининга, в четвертой главе - результаты исследований острой токсичности и двух видов активности, в главе 5 - результаты изучения механизма действия и нейротропных эффектов. Заключительная -шестая глава подводит обобщающий итог работы. В диссертацию также входят разделы: выводы, практические рекомендации, список сокращений и условных обозначений, список литературы.

Диссертация изложена на 141 странице компьютерного текста, иллюстрирована двадцатью семью рисунками и десятью таблицами. Библиографический список содержит выходные данные 125 работ, из которых 27 работ отечественных и 98 зарубежных авторов.

ГЛАВА 1. СИНТЕЗ И БИОЛОГИЧЕСКАЯ АКТИВНОСТЬ ВЕЩЕСТВ, ОКАЗЫВАЮЩИХ ВЛИЯНИЕ НА ПЕРЕДАЧУ ИМПУЛЬСА В ПЕРИФЕРИЧЕСКОЙ И ЦЕНТРАЛЬНОЙ НЕРВНОЙ СИСТЕМЕ

(ЛИТЕРАТУРНЫЙ ОБЗОР)

Анестезирующие лекарственные средства - особый тип лекарственных веществ, действующих на нервную систему и вызывающих ее ингибирование, результатом чего является потеря болевых ощущений или болевой чувствительности [21-24]. В соответствии с природой и механизмом формирующегося эффекта, а также клиническими признаками анестезии принято разделять ЛС, подавляющие болевую чувствительность, на местноанестезирующие ЛС и препараты для общей анестезии (средства для наркоза) [25-27]. Средства для наркоза воздействуют на центральную нервную систему (ЦНС), вызывая обратимую потерю болевых ощущений, сопровождающуюся в том числе потерей сознания различной глубины и других видов чувствительности, рефлекторной деятельности и миорелаксацией, что повсеместно используется в хирургии [28-31]. Напротив, местноанестезирующие ЛС взаимодействуют с окончаниями чувствительных нервов или самими нервными проводниками, вызывают обратимую блокаду генерации и распространения нервного импульса и на определенный промежуток времени элиминируют местную чувствительность, главным образом, болевую при полном сохранении сознания. Такой вид анестезии отвечает требованиям клинической эффективности и безопасности при проведении эндоскопических, малоинвазивных, местных хирургических воздействий и манипуляций [3234]. Наиболее часто местноанестезирующие лекарственные средства применяются в стоматологии, офтальмологии, акушерстве и гинекологии, малоинвазивной хирургии для локального обезболивания [35].

Говоря в целом о механизме действия местноанестезирующих ЛС, то он универсален и заключается в блокаде специфических трансмембранных

натриевых каналов, в результате чего ионы натрия не поступают внутрь клетки, не происходит формирование потенциала действия или его проведения по нервному волокну [36]. Местные анестетики при этом не оказывают влияния на состояние и уровень потенциала покоя мембраны нервных окончаний и стволов [37-40]. В зависимости от преимущественного метода местной анестезии, все местноанестезирующие ЛС условно классифицируются на препараты для поверхностной анестезии, инфильтративной, проводниковой, эпидуральной и нескольких видов анестезии [41-44].

1.1 Краткий исторический экскурс

Первый в истории местный анестетик, примененный в условиях клинической практики, был алкалоид листьев южноамериканского растения кока (Erythroxylum coca Lam.). Сохранились письменные источники, датированные 1532 годом, согласно которым перуанцы для обезболивания жуют листья коки. В 1860 году Neimann выделил алкалоид в кристаллической форме из листьев коки и назвал его кокаином (рисунок 1(1)). Австрийский офтальмолог Koller впервые клинически применил кокаин в офтальмологической практике при производстве операции на глазах в 1884 году в Вене. Ему также принадлежит открытие техники местной анестезии, позволяющей в кратчайшие сроки формировать надежный местный обезболивающий эффект [45-50]. Помимо местноанестезирующего кокаин имел и сосудосуживающее действие, позволявшее оперативно останавливать кровотечение в операционной ране [51-54]. Кроме того, препарат мог применяться при локальной хирургии носа, глотки, рта, гортани и уха [55-59].

Однако высокий наркогенный потенциал кокаина, быстро формирующаяся наркотическая зависимость к алкалоиду, развитие местно-раздражающего действия, аллергических реакций, высокой токсичности и

других нежелательных эффектов, наряду с нестабильностью водных растворов препарата, подвергающихся быстрому гидролизу, привели к полному вытеснению алкалоидов коки из клинической практики, и заставили научное сообщество искать химико-фармакологические альтернативы кокаину для эффективной местной анестезии [60-63].

Вполне естественным было начало химического поиска в ряду продуктов гидролиза и производных кокаина. Однако, ни один из трех продуктов гидролиза - экгонин (рисунок 1 (2)), бензойная кислота и метанол - не обладали местноанестезирующим действием [66]. Замещение бензойной кислоты другими карбоксильными кислотами приводит к формированию эфиров с экгонином, полностью лишенных местноанестезирующей активностью или с крайне слабым местным обезболивающим действием. Описанные эксперименты показали, что именно эфиры бензойной кислоты играют значительную роль в формировании фармакологической активности кокаина. Дальнейшие исследования показали, что в химической структуре алкалоида тропококаина (рисунок 1 (3)), изолированного из листьев коки на острове Ява, присутствуют только эфиры бензойной кислоты, но полностью отсутствуют карбоксильные метильные эфирные группы, обладающие значительным влиянием на развитие местноанестезирующего действия. Таким образом роль эфиров бензойной кислоты была полностью подтверждена [65-67].

После открытия местноанестезирующего эффекта эфиров бензойной кислоты структура материнского ядра кокаина (экгонина) была модифицирована и упрощена. Устранение N-метильной группы экгонина не приводило к появлению значительного фармакологического эффекта, при этом существенно нарастала острая токсичность [68]. Кватернизация атома азота сопровождалась полной потерей активности. Corning позднее упростил структуру экгонина, разработал и синтезировал два пиперидол-бензоатных производных экгонина - а-эукаин (рисунок 1 (4)) и b-эукаин (рисунок 1 (5)). Оба соединения обладали местноанестезирующей активностью

сопоставимой с кокаином, однако водный раствор обладал относительной стабильностью и токсические эффекты снижались, что доказало, что двойное ароматическое кольцо в структуре экгонина не является обязательным требованием для реализации фармакологической активности [69-73].

7: Я1-ОН. Я2=>Н, 8: К'= >Н,, Н2= ОН

Список литературы диссертационного исследования кандидат наук Дагар Елена Александровна, 2023 год

СПИСОК ЛИТЕРАТУРЫ

1. Comparative Preclinical Study of Lidocaine and Mepivacaine in Resilient Hyaluronic Acid Fillers / R. Brusini, J. Iehl, E. Clercet [et al.] // J. Pharmaceutics. - 2022. - Vol. 14(8). - P.1553.

2. Ruetsch, Y.A. From cocaine to ropivacaine: The history of local anesthetic drugs / Y.A. Ruetsch, T. Boni, A. Borgeat // Curr. Top Med. Chem. -2001. - Vol. 1. - P. 175-182.

3. Becker, D.E. Local anesthetics: Review of pharmacological considerations / D.E. Becker, K.L. Reed // Anesth. Prog. - 2012. - Vol. 59. - P. 90-103.

4. Calatayud, J. History of the Development and Evolution of Local Anesthesia Since the Coca Leaf / J. Calatayud, Á. González // Anesthesiology. -2003. - Vol. 98. - P. 1503-1508.

5. Taylor, A. Basic pharmacology of local anaesthetics / A. Taylor, G. McLeod // BJA Education. - 2020. - Vol. 20. - P. 34-41.

6. Suzuki, S. 20 - Local Anesthetics / S. Suzuki, P. Gerner, P. Lirk. In: Hemmings H.C., Egan T.D., editors. Pharmacology and Physiology for Anesthesia. 2nd ed. Elsevier; Philadelphia, PA, USA, 2019. - P. 390-411.

7. Rioja Garcia, E. Veterinary Anesthesia and Analgesia: The Fifth Edition of Lumb and Jones. John Wiley & Sons; Hoboken, NJ, USA. - 2015. - P. 332-354.

8. Injectable local anaesthetic agents for dental anaesthesia / G. St George, A. Morgan, J. Meechan [et al.] // Cochrane Database Syst. Rev. - 2018. - Vol. 7. -Cd006487.

9. Addition of 2 mg dexamethasone to improve the anesthetic efficacy of 2% lidocaine with 1:80,000 epinephrine administered for inferior alveolar nerve block to patients with symptomatic irreversible pulpitis in the mandibular molars: a randomized double-blind clinical trial / V. Aggarwal, T. Ahmad, M. Singla [et al.] // J. Dent. Anesth. Pain. Med. - 2022. - Vol. 22(4). - P. 305-314.

10. A Case of Late-Onset Local Anesthetic Toxicity Observed as Seizure Activity / A.S. Tüzen, D. Arslan Yurtlu, A.S. Qetinkaya [et al.] // Cureus. - 2022 -14(6). - e25649.

11. Li, J. Cardiovascular Response of Aged Outpatients With Systemic Diseases During Tooth Extraction: A Single-Center Retrospective Observational Study / J. Li, Z. Tian, S. Qi // Front. Public Health. - 2022. - Vol. 10. - ID938609.

12. Применение производного 2,6-диметилфенилацетамида, обладающего местноанестезирующей активностью, для инфильтрационной и проводниковой анестезии / Е.В. Блинова, А.В. Новиков, О.В. Василькина [и др.] // Патент на изобретение RU 2657613 C1, 14.06.2018. Заявка: 2017129229 от 16.08.2017. Бюл.№17.

13. Четвертичное аммониевое производное лидокаина, обладающее противоаритмической активностью, и способ его получения / Д.С. Блинов, Л.Н. Сернов, С.Я. Скачилова, Л.А. Белова, В.П. Балашов, М.Е. Асташев, В.В. Дружинина, Е.В. Шилова // Патент РФ на изобретение RU 2258700 C1, 10.08.2005. Заявка: 2004119597/04 от 28.06.2004. Бюл. №23.

14. Василькина, О.В. Местноанестезирующая активность третичных и четвертичных производных диметилацетамида: Автореф. дис. ... канд. мед. наук: 14.03.06 / Ольга Владимировна Василькина. - Москва, 2018. - 26 с.

15. Яхья, М.Х.С. Исследование механизмов антиаритмического действия некоторых производных диметилфенилацетамида: Автореф. дис. ... канд. мед. наук: 14.03.06 / Мохамед Хамед Салем Яхья. - Белгород, 2017. -25 с.

16. К вопросу о механизме мембранной проницаемости некоторых аммониевых производных лидокаина и новокаина / О.В. Василькина, М.Х.С. Яхья, Д.С. Блинов [и др.] // Медицинский альманах. - 2016. - №5. - С. 211214.

17. Исследование эффективности третичного производного диметилацетамида на модели терминальной анестезии / О.В. Василькина, Е.В. Блинова, В.В. Яснецов [и др.] // Журнал научных статей «Здоровье и

образование в XXI веке». - 2016. - Т. 18, №8. - С. 88-91.

18. Антиаритмическая активность нового аминокислотсодержащего производного нибентана / Е.В. Блинова, С.Я. Скачилова, Д.С. Блинов [и др.] // Вестник аритмологии. - 2014. - № 77. - С. 53-56.

19. Влияние производных диметилацетамида на некоторые параметры потенциала действия и ионное проведение / Е.В. Блинова, М.Х.С. Яхья, О.В. Василькина [и др.] // Вестник аритмологии. - 2016. - №84. - С. 40-44.

20. Новиков, А.В. Местноанестезирующее действие фармацевтических композиций, содержащих производное диметилацтеамида, атиоксидант и вазоконстриктор, при остром и хроническом воспалительном процессе: Дисс. ... канд. мед. наук: 14.03.06 / Андрей Васильевич Новиков. - Белгород, 2018. - 154 с.

21. Brown, A. Interscalene block for shoulder arthroscopy: comparison with general anesthesia. / A. Brown, R. Weiss, C. Greenberg // Arthroscopy. - 1993. -Vol. 9(3). - P. 295-300.

22. Pretreatment or resuscitation with a lipid infusion shifts the dose-response to bupivacaine-induced asystole in rats. / G. Weinberg, T. VadeBoncouer, G. Ramaraju [et al.] // Anesthesiology. - 1998. - Vol. 88(4). - P. 1071-1075.

23. Zaggia, A. Recent advances on synthesis of potentially nonbioaccumulable fluorinated surfactants. / A. Zaggia, B. Ameduri // Curr. Opin. Colloid Interface Sci. - 2012. - Vol. 17. - P. 188-195.

24. Are PFCAs bioaccumulative? A critical review and comparison with regulatory criteria and persistent lipophilic compounds. / J. Conder, R. Hoke, W. De Wolf [et al.] // Environ. Sci. Technol. - 2007. - Vol. 42(4). - P. 995- 1003.

25. Lipid emulsion infusion rescues dogs from bupivacaine-induced cardiac toxicity. / G. Weinberg, R. Ripper, D. Feinstein [et al.] // Reg. Anesth. Pain Med. -2003. - Vol. 28(3). - P. 198-199.

26. Picard, J. Lipid emulsion to treat overdose of local anaesthetic: the gift of the glob. / J. Picard, T. Meek // Anaesthesia. - 2006. - Vol. 61(2). - P. 107-109.

27. Dinglasan, M. Fluorotelomer alcohol biodegradation yields poly and perfluorinated acids. / M. Dinglasan, E. Edwards, S. Mabury // Environ. Sci. Technol. - 2004. - Vol. 38. - P. 2857-2864.

28. Disassembly via an environmentally friendly and efficient fluorous phase constructed with dendritic architectures. / C. Wilson, D. Wilson, A. Feiring [et al.] // J. Polym. Sci., Part A: Polym. Chem. - 2010. - Vol. 48(11). - P. 24982508.

29. Thomas, Synthesis,characterization and unusual surface activity of a series of novel architecture,water-dispersible poly(fluorooxetane)s. / C. Kausch, J. Leising, R. Medsker [et al.] // Langmuir. - 2002. - Vol. 8(15). - P. 5933-5938.

30. Successful use of a 20% lipid emulsion to resuscitate a patient after a presumed bupivacaine-related cardiac arrest. / M. Rosenblatt, M. Abel, G. Fischer [et al.] // Anesthesiology. - 2006. - Vol. 105(1). - P. 217-225.

31. Successful resuscitation of a patient with ropivacaine-induced asystole after axillary plexus block using lipid infusion. / R. Litz, M. Popp, S. Stehr [et al.] // Anaesthesia. - 2006. - Vol. 61(8). - P. 800-801.

32. Cave, G. Intravenous lipid emulsion as antidote beyond local anesthetic toxicity: a systematic review / G. Cave, M. Harvey // Acad. Emerg. Med. - 2009. -Vol. 16(9). - P. 815-824.

33. Local anaesthetic effects and toxicity of seven new diethanolamine and morpholine derivatives of fomocaine. Testing in rats compared with procaine and tetracaine. / C. Fleck, E. Karge, K. Wennek [et al.] // Arzneimittelforschung. -2003. - Vol. 53. - P. 221-228.

34. The sodium channel as a target for local anesthetic drugs. / H. Fozzard, M. Sheets, D. Hanck [et al.] // Front. Pharmacol. - 2011. - Vol. 2. - P. 1-6.

35. Gronwald, C. The inhibitory potency of local anesthetics on NMDA receptor signalling depends on their structural features. / C. Gronwald, V. Vegh, M. Hollmann // Eur. J. Pharmacol. - 2012. - Vol. 674. - P. 13-19.

36. Use of lipid emulsion in the resuscitation of a patient with prolonged cardiovascular collapse after overdose of bupropion and lamotrigine. / A. Sirianni,

K. Osterhoudt, D. Calello [et al.] // Ann. Emerg. Med. - 2008. - Vol. 51(4). - P. 412-415.

37. Harvey, M. Intralipid outperforms sodium bicarbonate in a rabbit model of clomipramine toxicity / M. Harvey, G. Cave // Ann. Emerg. Med. - 2007. - Vol. 49(2). - P. 178-185.

38. Correlation of plasma and peritoneal diasylate clomipramine concentration with hemodynamic recovery after intralipid infusion in rabbits. / M. Harvey, G. Cave, K. Hoggett [et al.] // Acad. Emerg. Med. - 2009. - Vol. 16(2). -P. 151-156.

39. Lipkind, G. Molecular model of anticonvulsant drug binding to the voltage-gated sodium channel inner pore. / G. Lipkind, H. Fozzard // Mol. Pharmacol. - 2010. - Vol. 78. - P. 631-638.

40. Synthesis and analgetic activity of Imipramine Analoges. / W. Li, B. Xiao, Y. Zhou [et al.] // Chin. J. Org. Chem. - 2010. - Vol. 30. - P. 898-903

41. Li, W. Synthesis and local anesthetic activity of fluoro-substituted imipramine and its analogues. / W. Li, Q. You // Bioorg. Med. Chem. Lett. - 2007.

- Vol. 17. - P. 3733-3735.

42. Paoletti, P. NMDA receptor subunit diversity: impact on receptor properties, synaptic plasticity and disease. / P. Paoletti, C. Bellone, Q. Zhou // Nat. Rev. Neurosci. - 2013. - Vol. 14. - P. 383-400.

43. Crandell, D. Moxidectin toxicosis in a puppy successfully treated with intravenous lipids / D. Crandell, G. Weinberg // J. Vet. Emerg. Crit. Care. - 2009.

- Vol. 19(2). - P. 181-186.

44. Concept for postoperative analgesia after pedicled TRAM flaps: Continuous wound instillation with 0.2% ropivacaine via multilumen catheters. A report of two cases. / S. Kampe, M. Warm, S. Kasper [et al.] // Br. J. Plast. Surg. -2003. - Vol. 56(5). - P. 478-483.

45. Synthesis and characterization of novel amphiphilic telechelic polyoxetanes. / F. Tomoko, M. Umit, J. Kenneth [et al.] // Macromolecules. -2003. - Vol. 36. - P. 9383-9389.

46. Moody, C. Perfluorinated surfactants and the environmental implications of their use in pre-Fighting foams. / C. Moody, J. Field // Development. - 2000. -Vol. 18. - P. 3864-3870.

47. Nielsen, L. Local anaesthesia with vasoconstrictor is safe to use in areas with end- arteries in fingers, toes, noses and ears. / L. Nielsen, P. Lumholt, L. Halmich // Ugeskrift for Legerer. - 2014. - Vol. 176(44). - P. 44.

48. Gy orke, S. Dual effects of tetracaine on spontaneous sodium release in rat ventricular myocytes. / S. Gy orke, V. Lukyanenko // J. Physiol. - 1997. - Vol. 500(2). - P. 297-309.

49. Anti-inflammatory and antinociceptive activity of epiisopiloturine, an imidazole alkaloid isolated from Pilocarpus microphyllus. / V. Silva, R. Silva, S. Damasceno [et al.] // J. Nat. Prod. - 2013. - Vol. 76. - P. 1071-1077.

50. Synthesis of some thiophene, imidazole and pyridine derivatives exhibiting good anti-inflammatory and analgesic activities. / S. Sondhi, S. Jain, M. Dinodia [et al.] // Med. Chem. - 2008. - Vol. 4. - P. 146-154.

51. Synthesis and antitubercular screening of imidazole derivatives. / J. Pandey, V. Tiwari, S. Verma [et al.] // Eur. J. Med. Chem. - 2009. - Vol. 44. - P. 3350-3355.

52. Topical lidocaine for neuropathic pain in adults. / S. Derry, P. Wiffen, R. Moore [et al.] // Cochrane Database Syst. Rev. - 2014. - Vol. 7. - P. CD010958.

53. Prophylactic lidocaine for myocardial infarction. / A. Mart i, D. Simancas, V. Anand [et al.] // Cochrane Database Syst. Rev. - 2015. - Vol. 8. - P. CD008553.

54. Kubinyi, H. Strategies and Recent Technologies in Drug Discovery. / H. Kubinyi // Pharmazie. - 1995. - Vol. 50. - P. 647-662.

55. Poroikov, V. How to acquire new biological activities in old compounds by computer prediction / V. Poroikov, D. Filimonov // J. Comput.-Aided Mol. Des. - 2002. - Vol. 16. - P. 819-824.

56. Hahnenkamp, K. Local anaesthetics inhibit signalling of human NMDA receptors recombinantly expressed in Xenopus laevis oocytes: role of protein

kinase C, Br. / K. Hahnenkamp, M. Durieux, A. Hahnenkamp // J. Anaesth. -2006. - Vol. 96. - P. 77-87.

57. Slaughter, L. Pharmacological treatment of neonatal seizures: a systematic review. / L. Slaughter, A. Patel, J. Slaughter // J. Child Neurol. - 2013. - Vol. 28(3). - P. 351-364.

58. Nematocyst discharge in Pelagia noctiluca (Cnidaria, Scyphozoa) oral arms can be affected by lidocaine, ethanol, ammonia and acetic acid. / R. Morabito, A. Marino, S. Dossena [et al.] // Toxicon. - 2014. - Vol. 83. - P. 52-58.

59. Pharmacological signicance of synthetic heterocycles scaffold: A Review. / R. Dua, S. Shrivastava, S. Sonwane [et al.] // Adv. Biol. Res. - 2011. -Vol. 5. - P. 120-144.

60. Comprehensive review in current developments of imidazole-based medicinal chemistry. / L. Zhang, X. Peng, G. Damu [et al.] // Med. Res. Rev. -2014. - Vol. 34. - P. 340-437.

61. Imidazolopiperazines: Hit to lead optimization of new antimalarial agents. / T. Wu, A. Nagle, K. Kuhen [et al.] // J. Med. Chem. - 2011. - Vol. 54. -P. 5116-5130.

62. Synthesis and antibacterial activity of some imidazole-5-(4H) one derivatives. / S. Saravanan, P. Selvan, N. Gopal [et al.] // Arch. Pharm. - 2005. -Vol. 338. - P. 488-492.

63. Hypokalemic sensory overstimulation. / M. Segal, G. Rogers, H. Needleman [et al.] // J. Child Neurol. - 2007. - Vol. 22(12). - P. 1408-1410.

64. Jackson, D. Identifying true lidocaine allergy. / D. Jackson, A. Chen, C. Bennett // J. Am. Dent. Assoc., JADA. - 1994. - Vol. 125(10). - P. 1362-1366.

65. Guidelines and the adoption of 'lipid rescue' therapy for local anaesthetic toxicity. / J. Picard, S. Ward, R. Zumpe [et al.] // Anaesthesia. - 2009. - Vol. 64(2). - P. 122-125.

66. Addition of a single methyl group to a small molecule sodium channel inhibitor introduces a new mode of gating modulation. / L. Wang, S. Zellmer, D. Printzenhoff [et al.] // Br. J. Pharmacol. - 2015. - Vol. 172. - P. 4905-4918.

67. Effects of ropivacaine on GABAactivated currents in isolated dorsal root ganglion neurons in rats. / Y. Yang, J. Q. Si, C. Fan [et al.] // Chin. J. Appl. Physiol. - 2013. - Vol. 29. - P. 263-266.

68. Different effects of local anesthetics on extracellular signal-regulated kinase phosphorylation in rat dorsal horn neurons. / L. Zhang, K. Tanabe, F. Yanagidate [et al.] // Eur. J. Pharmacol. - 2014. - Vol. 3. - P. 132-136.

69. Articular cartilage and local anaesthetic: A systematic review of the current literature. / A. Gulihar, S. Robati, H. Twaij [et al.] // J. Orthop. - 2015. -Vol. 12. - P. S200-S210.

70. Carterall, W.A. Molecular mechanisms of gating and drug block of sodium channels. / W.A. Carterall // Sodium Channels and Neuronal Hyperexcitability: Novartis Foundation Symposia. - 2001. - Vol. 241. - P. 206225.

71. Bender, A. Molecular similarity: a key technique in molecular informatics. / A. Bender, R. Glen // Org. Biomol. Chem. - 2004. - Vol. 2(22). - P. 3204-3218.

72. Comparison of ropivacaine with and without fentanyl vs. bupivacaine with fentanyl for postoperative epidural analgesia in bilateral total knee replacement surgery. / A. Khanna, R. Saxena, A. Dutta [et al.] // J. Clin. Anesth. -2017. - Vol. 37. - P. 7-13.

73. Sheu, S. Lidocaine's negative inotropic and antiarrhythmic actions. Dependence on shortening of action potential duration and reduction of intracellular sodium activity. / S. Sheu, W. Lederer // Circ. Res. - 1985. - Vol. 57(4). - P. 578-590.

74. Collinsworth, K. The clinical pharmacology of lidocaine as an antiarrhythymic drug. / K. Collinsworth, S. Kalman, D. Harrison // Circulation. -1974. - Vol. 50(6). - P. 1217-1230.

75. The usage of synthol in the body building. / A. Pupka, J. Sikora, J. Mauricz [et al.] // Polim. Med. - 2009. - Vol. 39(1). - P. 63-67.

76. Lipkind, G. Molecular modeling of local anesthetic drug binding by voltage-gated sodium channels. / G. Lipkind, H. Fozzard // Mol. Pharmacol. -2005. - Vol. 68. - P. 1611-1622.

77. The alpha and gamma subunit-dependent effects of local anesthetics on recombinantGABA(A) receptors. / M. Sugimoto, I. Uchida, S. Fukami [et al.] // Eur. J. Pharmacol. - 2000. - Vol. 401. - P. 329-337.

78. Discovery of GluN2A Selective NMDA receptor positive allosteric modulators (PAMs): tuning deactivation kinetics via structure-based design. / M. Volgraf, B. Sellers, Y. Jiang [et al.] // J. Med. Chem. - 2016. - Vol. 59. - P. 27602779.

79. Caffeine and other adulterants in seizures of street cocaine in Brazil. / N. Bernardo, M. Siqueira, M. DePaiva [et al.] // Int. J. Drug Policy. - 2003. - Vol. 14(4). - P. 331-334.

80. Gargiulo, A. Dyclonine hydrochloride- a topical agent for managing pain. / A. Gargiulo, G. Burns, C. Huck // Ill. Dent. J. - 1992. - Vol. 61(4). - P. 303-304.

81. Schmidt, J. The Pharmacology of Pramoxine Hydrochloride: A New Topical Local Anesthetic. / J. Schmidt, L. Blockus, R. Richards // Curr. Res. Anesth. Analg. - 1953. - Vol. 32(61). - P. 418-425.

82. Synthesis of new chiral xanthone derivatives acting as nerve conduction blockers in the rat sciatic nerve. / F. Carla, O. Laura, E. Maria [et al.] // Eur. J. Med. Chem. - 2012. - Vol. 55. - P. 1-11.

83. Evaluation of the local anaesthetic activity of 3-aminobenzo [d] isothiazole derivatives using the rat sciatic nerve model. / G. Athina, V. Paola, D. Nikos [et al.] // Eur. J. Med. Chem. - 2009. - Vol. 44. - P. 473-481.

84. Antihyperalgesic activity of a novel synthesized analogue of lidocaine in diabetic rats. / G. Liliana, N. Gabriel, E. Mar ia [et al.] // J. Pharm. Pharmacol. -2013. - Vol. 65. - P. 689-696.

85. Synthesis, local anaesthetic and antiarrhythmic activities of N-alkyl derivatives of proline anilides. / D. Kalinin, V. Pantsurkin, B. Syropyatov [et al.] // Eur. J. Med. Chem. - 2013. - Vol. 63. - P. 144-150.

86. b-Cyclodextrin-propyl sulfonic acid catalysed one-pot synthesis of 1,2,4,5- tetrasubstituted imidazoles as local anesthetic agents. / R. Yan, L. Ming, Z. Zong [et al.] // Molecules. - 2015. - Vol. 20. - P. 20286-20296.

87. Synthesis, and anticonvulsant activity of new amides derived from 3-methyl- or 3-ethyl-3-methyl-2,5-dioxo-pyrrolidin-1-yl-acetic acids. / J. Obniska, A. Rapacz, S. Rybka [et al.] // Bioorg. Med. Chem. - 2016. - Vol. 24(8). - P. 15981607.

88. 4-(2-Chloroacetamido) benzoic acid derivatives as local anesthetic agents: design, synthesis, and characterization. / A. Ashish, P. Ashok, R. Kavita [et al.] // J. Pharm. Biosci. - 2017. - Vol. 4(6). - P. 35-44.

89. Synthesis, biological evaluation, and molecular docking of ropivacaine analogs as local anesthetic agents. / L. Wen, D. Lina, M. Hong [et al.] // Med. Chem. Res. - 2017. - Vol. 27(3). - P. 954-965.

90. Synthesis, characterization and assessment of local anesthetic activity of some benzohydroxamic acids. / S. Ekhlas, E. Tilal, S. Malik [et al.] // Asian J. Chem. - 2019. - Vol. 31(1). - P. 181-185.

91. Huiying, Z. Design, synthesis and biological activity evaluation of benzoate compounds as local anesthetic. / Z. Huiying, C. Guangying, Z. Shiyang // RSC Adv. - 2020. - Vol. 9(12). - P. 6627-6635.

92. Методические рекомендации по изучению местноанестезирующей активности лекарственных средств / Ю.Д. Игнатов, В.А. Волчков, П.А. Галенко-Ярошевский [и др.] В кн. «Руководство по доклиническому изучению новых лекарственных средств» под ред. А.Н. Миронова. - М.: Гриф и Ко, 2012. - С. 334-353.

93. Филимонов, Д.А., Прогноз спектра биологической активности органических соединений / Д.А. Филимонов, В.В. Поройков // Российский химический журнал. - 2006. - Т. 50 №2. - С. 66-80.

94. Поройков, В.В. Компьютерное прогнозирование биологических эффектов природных соединений и их производных / В.В. Поройков, Д.А. Филимонов, А.А. Лагунин, Т.А. Глориозова. - В кн. «Современные аспекты химии гетероциклов» под ред. В.Г. Карцева. - СПб., 2010 - С. 142-148.

95. Regnier, J. Essai de mesure de l'anesthésie produite sur les terminaisons nerveuses (cornée, muqueuse linguale) par les anesthésiques locaux. Comparaison des pouvoirs anesthésiques / J. Regnier // Bull. Sci. Pharm. - 1923. - Vol. 30. - P. 580-586.

96. Bianchi, C. A simple new quantitative method for testing local anaesthetics / C. Bianchi // Br. J. Pharmacol. - 1956. - Vol. 11. - P. 104-106.

97. Binshtok, A.M. Inhibition of nociceptors by TRPV1- mediated entry of impermeant sodium channel blockers / A.M. Binshtok, B.P. Bean, C. Woolf // Nature. - 2007. - Vol. 449. - P. 607-610.

98. Duration and local toxicity of sciatic nerve blockade with coinjected site 1 sodium-channel blockers and quaternary lidocaine derivatives / S.A. Shankarappa, I. Sagie, J.H. Tsui [et al.] //Reg. Anesth. Pain Med. - 2012. - Vol. 37. - P. 483-489.

99. Organization of sensory input to the nociceptive-specific cutaneous trunk muscle reflex in rat, an effective experimental system for examining nociception and plasticity / J.C. Petruska, D.F. Barker, S.M. Garraway [et al.] // J. Comp. Neurol. - 2014. - Vol. 522. - P. 1048-1071.

100. Neosaxitoxin in rat sciatic block: improved therapeutic index using combinations with bupivacaine, with and without epinephrine / J.S. Templin, M.C. Wylie, J.D. Kim [et al.] // Anesthesiology. - 2015. - Vol. 123. - P. 886-898.

101. Гуськова, Т.А. Токсикология лекарственных средств / Т.А. Гуськова. — Москва, 2008. — 196 с.

102. Tsuchiya, H. The membrane interaction of drugs as one of mechanisms for their enantioselective effects / H. Tsuchiya and M. Mizogami // Medical Hypotheses. - 2012. - vol. 79, №. 1. - Р. 65-67.

103. Tsuchiya, H. Increasing membrane interactions of local anaesthetics as

hypothetic mechanism for their cardiotoxicity enhanced by myocardial ischemia / H. Tsuchiya, M. Mizogami, and K. Shigemi // Basic and Clinical Pharmacology and Toxicology. - 2012. - Vol. 111, No. 5. - P. 303-308.

104. Tsuchiya, H. Local anesthetics structure-dependently interact with anionic phospholipid membranes to modify the fluidity / H. Tsuchiya, T. Ueno, M. Mizogami, and K. Takakura // Chemico-Biological Interactions. - 2010. - Vol. 183, No. 1. - P. 19-24.

105. Miekisz, J. Mathematical models of ion transport through membrane channels / J. Miekisz, J. Gomulkiewicz, S. Miekisz // Matematica Applicanda. -2014. - Vol. 42. - No. 1. - P. 39-62.

106. Сакман, Б. Регистрация одиночных каналов / Б. Сакман, Э. Неер. -М.: «Мир», 1987. - 448 с.

107. Гераськина, М.М. Механизмы церебропротекторного действия циклического магнисодержащего соединения сульфокислоты. - Мария Михайловна Гераськина : дис. ... канд. мед. наук, 14.03.06 - Обнинск, 2019. -126 с.

108. Магниевая соль аминоэтансульфоновой кислоты подавляет вход Са через канал NMDA-рецептора invitro / Е.А. Туровский, Е.В. Блинова, Е.В. Семелева [и др.]. // Бюллетень экспериментальной биологии и медицины. - 2018. - Т. 166. № 7. - С. 46-49.

109. Aminoethane Sulfonic Acid Magnesium Salt Inhibits Ca Entry Through NMDA Receptor Ion Channel In Vitro / E.A. Turovsky, E.V. Blinova, E.V. Semeleva [et al.] // Bull. Exp. Biol. Med.- 2018. - Vol. 166. - P. 39-43.

110. Церебропротекторная активность цинковой соли 2-аминоэтансульфоновой кислоты в условиях острого кислородного дефицита in vivo и in vitro / Ю.С. Крайнова, Е.В. Блинова, Е.В. Семелева [и др.]. // Вестник Смоленской государственной медицинской академии. - 2019. - Т. 18, №3. - С. 10-18.

111. Гланц, С. Медико-биологическая статистика / С. Гланц. - М.: «Практика», 1999. - 467 с.

112. Сергиенко, В.И. Методические рекомендации по статистической обработке результатов доклинических исследований лекарственных средств /

B.И. Сергиенко, И.Б. Бондарева, Е.И. Маевский / Руководство по доклиническому изучению лекарственных средств. под ред. А.Н. Миронова. - М.: Гриф и Ко, 2012. - С. 889-994.

113. Filimonov D.A., Poroikov V.V., in: Bioactive Compound Design: Possibilities for Industrial Use, BIOS Scientific Publishers, Oxford (UK), 1996, p.47.

114. Filimonov D.A., Poroikov V.V., in: Chemoinformatics Approaches to Virtual Screening. Alexandre Varnek and Alexander Tropsha, Eds. Cambridge (UK): RSC Publishing, 2008, p.182.

115. Poroikov V.V., Filimonov D.A., Ihlenfeldt W.-D., Gloriozova T.A., Lagunin A.A., Borodina Yu.V., Stepanchikova A.V., Nicklaus M.C. J. Chem. Inform. Comput. Sci. 2003 43 (1) 228.

116. Березовская И.В. Классификация химических веществ по параметрам острой токсичности при парентеральных способах введения // березовская И.В. // Химико-фармацевтический журнал - 2003. - Т. 37, №3. -

C. 32-34.

117. Производные 2-диэтиламино-21,61-диметилфенил-ацетамида, проявляющие антиаритмическую активность / Л.Н. Сернов, Д.С. Блинов, С.Я. Скачилова, Я.В. Костин [и др.]// Химико-фармацевтический журнал -2005. - Т. 39, №7. - С. 65-67.

118. Блинов, Д.С. Исследование противоаритмической активности третичного производного лидокаина / Д.С. Блинов, Я.В. Костин // Российский кардиологических журнал. - 2003. - №6. - С. 56-58.

119. Костин, Я.В. Противоаритмическая активность аммониевого производного тримекаина на фоне ишемического повреждения сердца / Я.В. Костин, Д.С. Блинов, И.Я. Моисеева // Экспериментальная и клиническая фармакология. - 2003. - Т. 66. - №5. - С. 29-31.

120. Аминокислотсодержащие производные диметилацетамида обладают местноанестезирующей активностью / О.В. Василькина, Е.В. Блинова, С.Я. Скачилова [и др.] // Экспериментальная и клиническая фармакология. - 2017. - Т. 80, №12. - С. 12-15.

121. On mechanism of antiarrhythmic action of some dimethylphenylacetamide derivatives / M.H.S. Yahya, N.A. Kurganov, E.V. Blinova [et al.] // Research Results in Pharmacology. - 2018. - Vol. 4, No. 1. - P. 1-9.

122. Novel dimethylacetamide-containing formulation improves infraorbital anaesthesia efficacy in rats with periodontitis / E.V. Blinova, E.V. Shikh, A.V. Novikov [et al.] // Advances in Pharmacological and Pharmaceutical Sciences. -2020. - Vol. 2020. - ID 3058735.

123. Церебропротекторная активность цинковой соли 2-аминоэтансульфоновой кислоты ЛХТ-3-18 в условиях острого кислородного дефицита in vivo и in vitro / Ю.С. Крайнова, Е.В. Блинова, Е.В. Семелева [и др.] // Вестник Смоленской государственной медицинской академии. - 2019. - Т. 18, № 3. - С. 10-17.

124. Изучение эффективности фармакологической композиции с производным диметилацетамида при инфраорбитальной анестезии у крыс с пародонтитом / Я. А. Мазов, Е.А. Дагар, Е.В. Блинова [и др.] / Вестник «Биомедицина и Социология». - 2022. - Т.7, №1. - С.88-94.

125. In vitro экспериментальное изучение тканевой и клеточной токсичности новых лекарственных веществ / Е.А. Дагар, Я.А. Мазов, Е.В. Блинова [и др.] / Вестник «Биомедицина и Социология». - 2022. - Т.7, №3. -С.90-94.