Местноанестезирующее действие фармацевтических композиций, содержащих производное диметилацетамида, антиоксидант и вазоконстриктор, при остром и хроническом воспалительном процессе тема диссертации и автореферата по ВАК РФ 14.03.06, кандидат наук Новиков, Андрей Васильевич

• Новиков, Андрей Васильевич
• кандидат наук
• 2019

Оглавление диссертации кандидат наук Новиков, Андрей Васильевич

ОГЛАВЛЕНИЕ

СПИСОК СОКРАЩЕНИЙ И УСЛОВНЫХ ОБОЗНАЧЕНИЙ

ВВЕДЕНИЕ

1 ФАРМАКОЛОГИЧЕСКИЕ ПОДХОДЫ К МЕСТНОМУ ОБЕЗБОЛИВАНИЮ В СТОМАТОЛОГИИ: СОВРЕМЕННОЕ СОСТОЯНИЕ ВОПРОСА, ПРОБЛЕМЫ И ПЕРСПЕКТИВЫ (ЛИТЕРАТУРНЫЙ ОБЗОР)

1.1 Лекарственные формы МАС для использования в стоматологической практике

1.2 Механизмы фармакологического эффекта МАС

1.3 Снижение эффективности МАС при воспалении: механизмы формирования

1.4 Фармакологические стратегии повышения эффективности местных анестетиков в стоматологической практике

2 МАТЕРИАЛЫ И МЕТОДЫ ИССЛЕДОВАНИЯ

2.1 Планирование и дизайн исследования

2.2 Соблюдение этических и нормативных требований при проведении исследования

2.3 Основные сведения об экспериментальных животных

2.4 Характеристика фармацевтических композиций и референтных лекарственных средств

2.5 Методы исследования острой токсичности

2.6 Методы исследования местноанестезирующей активности фармацевтических композиций на фоне острого и хронического воспаления

2.7 Методы исследования тканевой концентрации цитокинов, участвующих в формировании гиперальгезии при воспа-

лительной реакции

2.8 Методы исследования активности системы липоперокси-дации в тканях крысы на фоне хронического воспаления

и введения фармацевтических композиций

2.9 Методы исследования некоторых параметров проводимости по изолированному нерву

2.10 Методы статистической обработки результатов исследования

3 ИССЛЕДОВАНИЕ ОСТРОЙ ТОКСИЧНОСТИ ФАРМАЦЕВТИЧЕСКИХ КОМПОЗИЦИЙ ЛХТ-15-31 И ЛХТ-15-32 ПРИ ПАРЕНТЕРАЛЬНЫХ ПУТЯХ ВВЕДЕНИЯ

4 МЕСТНОАНЕСТЕЗИРУЮЩАЯ АКТИВНОСТЬ ФАРМАЦЕВТИЧЕСКИХ КОМПОЗИЦИЙ ЛХТ-15-31 И ЛХТ-15-32 ПРИ ОСТРОМ ВОСПАЛИТЕЛЬНОМ ПРОЦЕССЕ

4.1 Исследование местноанестезирующего эффекта фармацевтической композиции ЛХТ-15-31

4.2 Исследование местноанестезирующего действия фармацевтической композиции ЛХТ-15-32

5 МЕСТНОАНЕСТЕЗИРУЮЩАЯ АКТИВНОСТЬ ФАРМАЦЕВТИЧЕСКИХ КОМПОЗИЦИЙ ЛХТ-15-31 И ЛХТ-15-32 ПРИ ХРОНИЧЕСКОМ ПАРОДОНТИТЕ У КРЫС

5.1 Иследование местноанестезирующей активности фармацевтической композиции ЛХТ-15-31

5.2 Исследование особенностей локального обезболивающего действия фармацевтической композиции ЛХТ-15-32 при проводниковой анестезии дентального нерва крыс с хроническим пародонтитом

6 ИССЛЕДОВАНИЕ НЕКОТОРЫХ АСПЕКТОВ МЕХАНИЗМА ДЕЙСТВИЯ ФАРМАЦЕВТИЧЕСКИХ КОМПОЗИЦИЙ ЛХТ-

15-31 И ЛХТ-15-32 ПРИ ХРОНИЧЕСКОМ ВОСПАЛИТЕЛЬНОМ ПРОЦЕССЕ

6.1 Влияние фармацевтических композиций на содержание ФНО-альфа, ИЛ-1 бета и ИЛ-10 в воспалительно-измененной ткани ротовой полости крыс

6.2 Свободнорадикальные процессы при хроническом воспалении и воздействии фармацевтических композиций

6.3 Влияние фармацевтических композиций на параметры проводимости изолированного седалищного нерва лягушки

7 ЗАКЛЮЧЕНИЕ

7.1 Итоги выполненного диссертационного исследования

7.2 Практические рекомендации

7.3 Перспективы дальнейшей разработки темы исследования

ВЫВОДЫ

БИБЛИОГРАФИЧЕСКИЙ СПИСОК

СПИСОК СОКРАЩЕНИЙ И УСЛОВНЫХ ОБОЗНАЧЕНИЙ

АД Артериальное давление

АОА Антиоксидантная активность

АПД Амплитуда потенциала действия

ИВЛ Искусственная вентиляция легких

ИЛ Интерлейкин

ЛД Летальная доза

МДА Малоновый диальдегид

МА Местноанестезирующий

МАС Местноанестезирующее средство

ПГ Простагландин

ПД Потенциал действия

ПОЛ Перекисное окисление липидов

СОД Супероксиддисмутаза

ТБК Тиобарбитуровая кислота

ТДТ Тетродотоксин

ФНО Фактор некроза опухолей

ЭКГ Электрокардиограмма

Введение диссертации (часть автореферата) на тему «Местноанестезирующее действие фармацевтических композиций, содержащих производное диметилацетамида, антиоксидант и вазоконстриктор, при остром и хроническом воспалительном процессе»

ВВЕДЕНИЕ

Актуальность избранной темы

Современная клиническая практика, несмотря на очевидные достижения в области создания новых МАС, оптимизации технологий доставки препаратов к месту воздействия, понимания механизмов возникновения боли, тем не менее продолжает испытывать очевидные трудности с достижением оптимального обезболивающего эффекта местных анестетиков [1]. Одним из наиболее логичных объяснений этому является то, что практически всегда местноанестезирующие средства вводятся пациентам с воспалительными процессами, а если говорить о стоматологической практике - с воспалением в области пульпы зуба, периапи-кальной зоны, пародонта или альвеолярной области [1, 2]. Воспалительный процесс ставит под сомнение возможность достижения клинически удовлетворительного обезболивающего эффекта. Практические специалисты зачастую испытывают большие трудности с индукцией достаточной по глубине и продолжительности анестезии зуба с явлениями воспаления при применении инфильтрационного метода или блокаде нерва при пульпите или апикальном периодонтите. Особенно остро проблема стоит при необратимых пульпитах [3, 4]. Инфильтрация щечной области оказывается эффективной лишь у 57-87% пациентов с необратимым пульпитом зубов верхней челюсти и у 65-69% пациентов с локализацией патологического процесса в нижних зубах [4]. Частота достижения положительного результата при дополнительных инфильтрирующих инъекциях для достижения блокады нижнего альвеолярного нерва не превышает 29-71% [5]. Клинические исследования демонстрируют неудачи у 30-45% или низкий успех у 19-56% пациентов с пульпитом нижних коренных зубов при блокаде нижнего альвеолярного нерва даже в случае производства анестезиологического пособия опытным клиницистом [3, 4]. Ни сочетание инфильтрационной анестезии щеки и языка, ни традиционная блокада нерва не сопровождаются повышением эффективности манипуляции, что обусловливает присутствие проблемы адекватной анестезии в

стоматологии в ряду важнейших задач как клинической, так и экспериментальной фармакологии [1].

Для объяснения недостаточного местноанестезирующего эффекта в стоматологической практике в настоящее предложено несколько теорий. Помимо не относящихся к воспалительному процессу и ассоциированных с ним факторов, таких как ошибки при проведении инъекций, анатомические особенности строения зубочелюстного аппарата, психологические особенности пациентов, - выдвигаются следующие группы причин, позволяющих объяснить особенности местно-обезболивающего эффекта: 1) влияние на периферическую сосудистую систему; 2) повреждение ноцицепторов; 3) снижение чувствительности биологических мишеней местных анестетиков; 4) центральная сенситизация [1, 2].

Вместе с тем, сообществом специалистов намечены и перспективные направления решения упомянутой проблемы, среди которых рациональный выбор МАС, использование вазоконстрикторов, разработка систем направленной доставки МАС, комбинированное и дополнительное обезболивание и ряд других. Между прочим, речь может идти и о разработке новых молекул или молекулярных ансамблей, способных адресно и / или поливалентно воздействовать на ключевые механизмы формирования болевой реакции в том числе и при воспалении.

Степень разработанности проблемы

В нашей стране большое внимание уделяется такому важнейшему направлению совершенствования эффективности МАС, как создание новых перспективных лекарственных средств [6, 7]. В частности, около 20 лет назад в результате плодотворной совместной работы ученых ВНЦ БАВ и МГУ им. Н.П. Огарёва была создана серия молекул - третичных производных диметилацтеамида, в структуре которых изменялся анионный фрагмент: вместо традиционного хлоргидрат-ного аниона использовался остаток амино- или карбоновой кислоты [8-10].

Соединения были досконально изучены как потенциальные антиаритмики [11, 12], однако их местноанестезирующие свойства привлекли внимание исследователей сравнительно недавно. Так, в исследованиях Е.В. Блиновой и соавт. было показано, что вещества с остатками глутаминовой и ацетилглутаминовой

кислот проявляют местноанестезирующие свойства при терминальной, инфиль-трационной и проводниковой анестезии [13]. Помимо третичных соединений были изучены анальгетические свойства при топическом применении и четвертичного аммониевого деривата диметилацетамида с аллилмофолином [13].

Поскольку, как мы знаем, заряженные молекулы не проникают через били-пидные мембраны, был проведен цикл работ по изучению феномена реализации антиаритмического и местноанестезирующего действия четвертичных веществ. В частности, М.Х.С. Яхья удалось доказать, что четвертичные заряженные системы способны преодолевать билипидный барьер, однако этот процесс лимитирован во времени и для его реализации необходимо формирование электронейтральной формы молекулы или ионной пары [14, 15].

В связи с этим, мы посчитали возможным в творческом союзе с учеными АО «ВНЦ БАВ» разработать фармацевтические композиции, представляющие собой 2% растворы для инъекций указанных веществ с добавлением в каждый такой раствор 200 мг на 100 мл этилметилгидроксипиридина малата и 1:200000 эпинефрина. Подобная композиция, с нашей точки зрения, могла бы потенциально обладать тремя ключевыми свойствами: МА действием, способностью ограничивать сосудорасширяющие свойства действующих веществ и предотвращать воспалительную вазодилатацию в месте инъекции, а также за счет содержания ан-тиоксиданта воздействовать на местные свободнорадикальные процессы, снижающие МА активность лекарственных средств.

Цель работы

На основе сравнительного фармакологического исследования острой токсичности, местноанестезирующей активности, изменений тканевого уровня цито-кинов болевого каскада, свободнорадикальных процессов и проводимости болевых импульсов по чувствительному нерву обосновать возможность применения фармацевтических композиций ЛХТ-15-31 и ЛХТ-15-32 для инфильтрационной и проводниковой анестезии на фоне острого и хронического воспалительного процесса.

Задачи исследования

1. Определить показатели острой токсичности фармацевтических композиций ЛХТ-15-31 и ЛХТ-15-32 при внутривенном и подкожном введении белым мышам.

2. Изучить особенности местно-обезболивающего эффекта фармацевтических композиций ЛХТ-15-31 и ЛХТ-15-32 при инфильтрационной анестезии стопы задней лапы крысы с гиперальгезией, обусловленной острой воспалительной реакцией.

3. Изучить возможности повышения эффективности проводниковой блокады дентального нерва крыс на фоне формирования хронического пародонтита с использованием композиций ЛХТ-15-31 и ЛХТ-15-32.

4. Установить влияние фармацевтических композиций ЛХТ-15-31 и ЛХТ-15-32 на тканевое содержание ФНО-альфа, ИЛ-1 бета, ИЛ-10, интенсивность сво-боднорадикальных процессов в месте введения лекарственных форм при хроническом пародонтите у крыс, а также проводимость по изолированному седалищному нерву лягушки на фоне ацидоза.

5. Определить чувствительные и специфичные факторы прогнозирования местноанестезирующей активности потенциального лекарственного вещества в условиях хронического воспалительного процесса (на примере пародонтита).

Научная новизна

В результате сравнительного фармакологического исследования особенностей реализации местно-обезболивающего действия, острой токсичности при парентеральных путях введения, а также некоторых механизмов действия впервые обоснован перспективный подход повышения эффективности инфильтрационной и проводниковой анестезии при остром и хроническом воспалительном процессе в месте введения с использованием фармацевтических композиций, представляющих собой 2% растворы для инъекций, состоящие из третичного аминокислот-содержащего производного диметилацетамида в качестве действующего вещества, антиоксиданта этилметилгидроксипиридина малата и вазоконстриктора эпинефрина в концентрации 1:200000.

При изучении острой токсичности фармацевтических композиций при внутривенном введении показано, что введение в состав жидкой лекарственной формы 200 мг/100 мл антиоксидантна этилметилгидроксипиридина малата и эпинефрина сопровождается статистически значимым снижением показателя ЛД100 действующих веществ - Ь-глутамината 2-диэтиламино-2,6-диметилфенилацетамида и К-ацетил-Ь-глутамината 2-диэтиламино-2,6-диметилфенилацетамида по сравнению с их введением в монотерапии. Установленная закономерность сохраняется и при подкожном введении, при этом рост соотношения показателя ЛД100 в/в/ ЛД50 пк композиций по сравнению с действующими веществами и лидокаином показывает ограничение системной абсорбции композиций из места подкожного введения.

На модели острой воспалительной гиперальгезии задней лапы крысы с линейной глубокой раны стопы впервые показано, что инфильтрационное введение растворов композиций ЛХТ-15-31 и ЛХТ-15-32 с рН 7,35 позволяет предотвращать обусловленное воспалительным изменением тканей в месте введения снижение как глубины, так и длительности обезболивающего действия Ь-глутамината 2-диэтиламино-2,6-диметилфенилацетамида и К-ацетил-Ь-глутамината 2-диэтиламино-2,6-диметилфенилацетамида, при оценке ноцицеп-тивной чувствительности в тесте фон Фрея и прессорной реакции на конечность. Снижение концентрации вводимого раствора с 2 до 0,5% сопровождается уменьшением длительности, но не глубины анестезии.

При моделировании хронического пародонтита самцам лабораторной крысы впервые установлено, что инфраорбитальная инъекция 2% растворов с рН 7,35 исследуемых фармацевтических композиций позволяет блокировать проведение болевого импульса от верхнего резца по дентальному нерву животных до 180 мин после введения, при этом глубина обезболивающего действия не снижается по сравнению с животными без признаков воспаления. Длительность эффекта композиции ЛХТ-15-32 в среднем на 30 мин превышает показатель композиции ЛХТ-15-31.

Впервые показано, что инфильтрационное введение фармацевтических

композиций в ткани щеки животных с хроническим пародонтитом приводит к снижению тканевого уровня цитокинов - активаторов воспалительной гипераль-гезии (ИЛ-1 бета и ФНО-альфа), подавляет активность ПОЛ в тканях десны и слизистой оболочке щеки, повышает общую антиоксидантную активность указанных тканей. Впервые установлено, что перфузия изолированного седалищного нерва лягушки озерной раствором ЛХТ-15-31 или ЛХТ-15-32 на фоне мягкого ацидоза позволяет эффективно подавлять проводимость импульса по нему, по времени соответствующую длительности фармакологического эффекта при воспалении.

Научно-практическая значимость работы

В результате выполнения настоящего диссертационного исследования обоснована целесообразность разработки фармацевтических композиций, состоящих из амидного местноанестезирующего вещества, гидроксипиридинового ан-тиоксиданта и вазоконстриктора, с целью оптимизации местно-обезболивающего эффекта при инфильтрационной и проводниковой анестезии на фоне острого и хронического воспалительного процесса в месте предполагаемого введения анестетика.

С использованием современных методов медицинской статистики доказано, что для прогнозирования местноанестезирующей активности потенциального лекарственного средства для проводниковой анестезии зубов на фоне хронического воспалительного процесса в ротовой полости необходимо исследование его влияния на концентрацию ИЛ-1 бета и соотношение активности свободнорадикальных процессов и антиокислительного потенциала в воспалительно-измененных тканях, а также глубину подавления амплитуды потенциала действия чувствительного нерва на фоне мягкого ацидоза.

Расширены современные представления о фармакологии производных ди-метилацетамида, этилметилгидроксипиридина малата и эпинефрина в рамках фармацевтической композиции для инфильтрационной и проводниковой анестезии, проведено экспериментальное обоснование возможности их использования в том числе в стоматологической практике.

Методология и методы исследования

Работа построена на базе основополагающих принципов фундаментальных и прикладных научных исследований. В качестве методологической базы использованы «Методические рекомендации по изучению местноанестезирующей активности лекарственных средств» и «Методические рекомендации по изучению нестероидных противовоспалительных лекарственных средств», а также международные и национальные нормативные акты, регламентирующие проведение доклинических исследований с использованием лабораторных животных и биологических объектов животного происхождения

Острая токсичность фармацевтических композиций исследована при внутривенном и подкожном введении в соответствие с «Методическими рекомендациями по изучению общетоксического действия лекарственных средств» в сравнительном исследовании. Рассчитаны показатели ЛД100 при внутривенном введении, ЛД50 и доверительный интервал при подкожном введении, проанализировано соотношение показателей для косвенного суждения об интенсивности абсорбции действующего вещества из места подкожного введения.

Для изучения обезболивающей активности фармацевтических композиций ЛХТ-15-31 и ЛХТ-15-32 при инфильтрационной анестезии на фоне острого воспаления использована модель воспалительной гиперальгезии, возникающей через 24 часа после нанесения глубокой линейной раны подошвенной поверхности стопы задней лапы крысы по Brennan et а1. (1996) путем регистрации болевой чувствительности в тесте фон Фрея и реакции отдергивания конечности в ответ на прессорное воздействие. Местно-обезболивающее действие композиций на фоне хронического воспаления изучено на модели инфраорбитальной проводниковой анестезии дентального нерва крысы-самца с хроническим пародонтитом по Николаевой (2015) методом регистрации порога электрической стимуляции пульпы верхнего резца животного.

Некоторые ключевые механизмы местноанестезирующего действия композиций на фоне хронического воспаления оценены на основе определения их влияния на тканевую концентрацию цитокинов, участвующих в формировании повы-

шенной болевой чувствительности - ФНО-альфа, ИЛ-1 бета, противовоспалительного ИЛ-10 методом количественного ИФА, концентрацию сывороточных каталазы и ТБК-зависимых продуктов ПОЛ, а также СОД в воспалительно-измененной ткани и общей антиоксидантной активности ткани методом хемилю-минисценции. В опытах на изолированном седалищном нерве лягушки при его перфузии растворами, содержащими различные концентрации ЛХТ-15-31 и ЛХТ-15-32, измерена амплитуда ПД в ответ на тоническое и ритмическое раздражение нерва, в том числе на фоне ацидоза.

Связь диссертации с основными научными темами университета

Настоящее диссертационное исследование выполнено при частичной финансовой поддержке внутривузовского гранта ФГБОУ ВО «МГУ им. Н.П. Огарёва», в рамках комплексной программы Медицинского института «Диагностика и коррекция патологических состояний в клинике и эксперименте». Исследование выполнялось по Приоритетному направлению развития 1 «Энергосбережение и новые материалы» университета.

Полученные научные и практические результаты исследования внедрены и широко используются в образовательном процессе на кафедрах фармакологии и клинической фармакологии с курсом фармацевтической технологии, анестезиологии и реаниматологии, а также стоматологии ФГБОУ ВО МГУ им. Н.П. Огарёва» - при чтении лекций, проведении лабораторных и практических занятий со студентами, ординаторами, а также аспирантами, осуществляющими подготовку по направлению «Фундаментальная медицина», «Клиническая медицина» и профилю Фармакология, клиническая фармакология.

Полученные результаты, имеющие фундаментальное значение, нашли применение в семинаре научных подразделений Медицинского института и факультета биологии и биотехнологии университета.

Положения, выносимые на защиту

1. Комбинированное введение производных диметилацетамида К-ацетил-Ь-глутамината 2-диэтиламино-2,6-диметилфенилацетамида и Ь-глутамината 2-диэтиламино-2,6-диметилфенилацетамида в составе жидких лекарственных

форм, содержащих этилметилгидроксипиридина малат и эпинефрин снижает их системную острую токсичность при парентеральных путях введения.

2. Фармацевтические композиции ЛХТ-15-31 и ЛХТ-15-32 на основе ами-нокислот-содержащих производных диметилацетамида, гидроксипиридинового антиоксиданта и вазконстриктора в сопоставимых концентрациях растворов с рН 7,35 позволяют избегать снижения глубины и длительности обезболивающего эффекта действующих веществ при инфильтрационной и проводниковой анестезии тканей с явлениями острого или хронического воспалительного процесса.

3. В основе фармакологического эффекта композиций лежит их способность модифицировать тканевое содержание цитокинов болевого каскада, оптимизировать местные свободнорадикальные и антиокислительные процессы, а также подавление проводимости по чувствительному нерву при кислых значениях рН.

Степень достоверности

Достоверность полученных в диссертационной работе результатов и сформулированных выводов определяется тем, что: исследование выполнено на актуальную тему, проведено на лабораторных животных, полученных из питомников, имеющих соответствующую разрешительную документацию на право разведения и содержания экспериментальных животных, а также биологическом материале, выделенном и хранящемся с соблюдением необходимых требований; на все субстанции, готовые лекарственные формы, использованные в настоящем исследовании, получены аналитические протоколы, подтверждающие их состав, чистоту, принадлежность к промышленной или опытной серии с указанием сроков годности, условий их хранения и растворения, хранение опытных образцов осуществлено в строгом соответствие с требованиями инструкции по медицинскому применению или аналитического протокола разработчика; выбраны экспериментальные методы исследования, описанные либо а Национальном руководстве, либо - в зарубежной научной периодике, чья адекватность доказана многолетним широким использованием в профессиональном сообществе и международным авторитетом научного издания, поместившего описание; использовано исправное, поверенное в установленном порядке экспериментальное, лабораторное и диагности-

ческое оборудование в том числе экспертного класса, а также диагностические системы, реактивы известных производителей; применены корректные методы сбора, хранения, обработки, передачи и статистического анализа результатов экспериментального исследования.

Апробация результатов работы

Апробация результатов диссертационного исследования проведена на совместном расширенном заседании кафедр фармакологии и клинической фармакологии с курсом фармацевтической технологии, общей хирургии имени профессора Н.И. Атясова с курсами оториноларингологии и челюстно-лицевой хирургии, факультетской хирургии с курсами топографической анатомии и оперативной хирургии, урологии и детской хирургии, анестезиологии и реаниматологии, нормальной и патологической физиологии, цитологии, гистологии, эмбриологии с курсом медицинской биологии и молекулярной биологии клетки, лабораторий Центра перспективных исследований инновационных лекарственных средств ФГБОУ ВО «МГУ им. Н.П. Огарёва», протокол №10 от 15.10.2018 г.

Результаты исследования докладывались на XXV Российском национальном конгрессе «Человек и лекарство» (Москва, 2018), ХХ Всероссийской медико-биологической конференции молодых исследователей «Фундаментальная наука и клиническая медицина - человек и его здоровье» (Санкт-Петербург, 2017); Ш-Ш Всероссийских студенческих научных форумах с участием молодых исследователей «Актуальные проблемы медицинских наук» (Саранск, 2014-2017); XVII Российском национальном конгрессе кардиологов (Екатеринбург, 2016); ежегодной научной конференции Мордовского университета «Огарёвские чтения» (Саранск 2015 - 2017); научно-практической конференции с международным участием «Научные достижения молодых ученых ХХ1 века в рамках приоритетных направлений стратегии научно-технологического развития страны» (Самара, 2017).

Личный вклад автора

Автором диссертации была высказана идея ее выполнения, выработана гипотеза работы, сформулированы цели, задачи, разработаны план и дизайн исследования. Автор самостоятельно выполнял экспериментальные исследования по

изучению острой токсичности на мышах. Им лично проведены эксперименты на крысах по воспроизведению острого и хронического воспалительного процесса, а также исследована местноанестезирующая активность фармацевтических композиций. Автор выполнял выделение тканей и подготовку их гомогенатов для им-муноферментного и хемилюминисцентного исследования, а также принимал включенное участие в их проведении. Автор принимал непосредственное участие в выделении седалищного нерва лягушки и самостоятельно выполнял исследования на нем. Автор деятельно участвовал в подготовке публикаций по теме исследования, а также написанию заявки на получение патента на изобретение по материалам диссертации. Лично автором написаны рукописи автореферата и настоящей диссертации.

Публикации по теме диссертационной работы

По теме диссертационного исследования опубликовано 8 научных работ, из них 4 статьи - в центральных рецензируемых изданиях и журналах, рекомендованных ВАК при Минобрнауки России и 1 патент на изобретение Российской Федерации.

Объём и структура работы

Диссертация изложена на 153 страницах компьютерного текста, иллюстрирована двадцатью пятью рисунками и семнадцатью таблицами. Библиографический список содержит 154 работ, из которых 31 - отечественных и 123 - зарубежных авторов.

Диссертация содержит следующие разделы: введение, 6 самостоятельных глав: литературный обзор (глава 1), Материалы и методы исследования (глава 2), четыре главы (главы 3-6) с описанием результатов собственных исследований, заключение (глава 7), в котором подведены итоги выполнения работы, намечены перспективы развития темы, сформулированы практические рекомендации, и выводы.

1. ФАРМАКОЛОГИЧЕСКИЕ ПОДХОДЫ К МЕСТНОМУ ОБЕЗБОЛИВАНИЮ В СТОМАТОЛОГИИ: СОВРЕМЕННОЕ СОСТОЯНИЕ ВОПРОСА, ПРОБЛЕМЫ И ПЕРСПЕКТИВЫ

Местная анестезия представляет собой клинически важнейшую составляющую стоматологической практики, позволяющую проведение эндодентального и восстановительного лечения зубов, их удаления, выполнение малых хирургических вмешательств на органах ротовой полости безболезненно на до-, интра- и в послеоперационном периоде. Среди базовых методов выполнения анестезиологического пособия в стоматологии ведущими являются инфильтрационный, терминальный и проводниковый [16].

При инфильтрационной анестезии раствор местного анестетика вводится в непосредственной близости от зуба или около зубных тканей, являющихся целью анестезиологического пособия, при этом молекулы анестетика диффундируют к разветвлениям нерва, иннервирующего указанные анатомические образования и не выходят за рамки области, в пределах которой произошло биологическое распределение (диффузия) молекул лекарственного средства. Инфильтрационная анестезия применяется, как правило, при необходимости обезболивания индивидуального зуба или той или иной области - чаще всего локализующихся в области верхней челюсти.

При проводниковой анестезии раствор местного анестетика подводится к основному стволу чувствительного нерва с целью блокады передачи всех центростремительных импульсов, исходящих от периферических чувствительных окончаний указанного нерва. Поскольку в процесс обезболивания вовлекаются все периферические терминали, область обезболивания при данном виде анестезии выше, чем при инфильтрационном обезболивании.

Терминальная, или топическая, анестезия также применяется в стоматологической практике для блокирования нервных окончаний, иннервирующих слизистую оболочку полости рта. Местный анестетик применяется в аэрозольной ле-

карственной форме или в виде пасты для смягчения дискомфорта при манипуляциях на области или введении инъекционной иглы.

Зубы верхней челюсти получают чувствительную иннервацию от переднего, среднего и заднего верхних альвеолярных нервов, являющихся ветвями верхнечелюстной части тройничного нерва. Для блокады указанных нервов используют инфильтрационную щечную или небную анестезию, а также проводниковое обезболивание заднего верхнего альвеолярного нерва. Обезболивание верхнечелюстных образований является сравнительно несложной задачей, что определяется анатомическими особенностями области, в частности, тонкостью костных перегородок щечной поверхности альвеолярного отростка челюсти. Удовлетворительная по глубине анестезия легко достигается при инфильтрационной анестезии буккальной области.

Зубы нижней челюсти иннервируются нижним альвеолярным нервом, являющимся ветвью нижнечелюстного нерва, исходящего из тройничного нерва. В задних отделах толщина костных перегородок альвеолярного отростка нижней челюсти не позволяет анестетику диффундировать через них, что требует использования блокады нервного проводника. С этой целью осуществляют фармакологическую блокаду нижнего альвеолярного нерва в месте его входа в кость через нижнечелюстное отверстие. Анестезированный нижний альвеолярный нерв позволяет совершать манипуляции на теле нижней челюсти и зубах на стороне анестезии за исключением центральных резцов, получающих перекрестную иннервацию.

Список литературы диссертационного исследования кандидат наук Новиков, Андрей Васильевич, 2019 год

БИБЛИОГРАФИЧЕСКИЙ СПИСОК

1. Tsuchiya, H. Dental anesthesia in the presence of inflammation: pharmacological mechanisms for the reduced efficacy of local anesthetics [Text] / H. Tsuchiya // Int. J. Clin. Anesthesiol. - 2016. - Vol. 4, No. 3. - P. 1059.

2. Injectable local anesthetic agents for dental anesthesia [Text] / G. George, A. Morgan, J. Meechan, L. Petrie // Cochran Database of systemic review (Online). -2018. - Vol. 7, No. 8.

3. Comparison of the efficacy and safety of 2% lidocaine HCl with different epi-nephrine concentration for local anesthesia in participants undergoing surgical extraction of impacted mandibular third molars [Text] / M.-H. Karm, F.O. Park, M. Kang, J.M. Cho // Medicine. - 2017. - Vol. 96, No. 21.

4. Comparison of onset anesthesia time and injection discomfort of 4% arti-caine and 2% mepivacaine during teeth extractions [Text] / G. Gazal, R. Alharbi, W.M. Fareed [et al.] // Saudi J. Anaesth. - 2017. - Vol. 11. - P. 152-157.

5. Dexmedetomidine analgesia effects in patients undergoing dental implant surgery and its impact on postoperative inflammatory and oxidative stress [Text] / L. Si-si, Y. Yang, Y. Cong [et al.] // Oxidative Medicine and Cellular Longevity. - 2015. -Vol. 2015, Article ID 186736.

6. Киселев, А.В. Местно-обезболивающая активность производных индола и имидазо[1,2-а]бензимидазола в сочетании с вискоэластиком визитоном ПЭГ при эпибульбарной и внутрикамерной анестезии глаза / А.В. Киселев : дис. ... канд. мед. наук. - Старая Купавна, 2014 - 223 с.

7. Галенко-Ярошевский, А.П. Производные имидазо [1,2-a] бензимидазола как новый класс местноанестезирующих веществ : автореф. дис. ... д-ра мед. наук. - Старая Купавна, 2009. - 51 с.

8. Производные 2-диэтиламино-2', 6'-диметилфенилацетамида, проявляющие антиаритмическую активность / Л.Н. Сернов, С.Я. Скачилова, Д. С. Блинов, Я.В. Костин, В.В. Дружинина, Е.В. Шилова // Патент РФ на изобретение №2223263. - 10.02.2004 Бюл. №4.

9. Четвертичное аммониевое производное лидокаина, обладающее противо-аритмической активностью, и способ его получения / Д.С. Блинов, Л.Н. Сернов, С.Я. Скачилова, Л.А. Белова, В.П. Балашов, М.Е. Асташев, В.В. Дружинина, Е.В. Шилова // Патент РФ на изобретение №2258700 - 10.08.2005 Бюл. №6.

10. Производные 2-диэтиламино-21,61-диметилфенил-ацетамида, проявляющие антиаритмическую активность [Текст] / Л.Н. Сернов, Д.С. Блинов, С.Я. Скачилова, Я.В. Костин, В.В. Дружинина, Е.В. Шилова // Хим.-фарм. журнал. -2005. - Т. 39. - №7. - С. 65-67.

11. Блинов, Д.С. Исследование противоаритмической активности третичного производного лидокаина [Текст] / Д.С. Блинов, Я.В. Костин // Росс. кардиол. журнал. - 2003. - №6. - С. 56-58.

12. Костин, Я.В. Противоаритмическая активность аммониевого производного тримекаина на фоне ишемического повреждения сердца [Текст] / Я.В. Костин, Д.С. Блинов, И.Я. Моисеева // Экспериментальная и клиническая фармакология. - 2003. - Т. 66. - №5. - С. 29-31.

13. Аминокислотсодержащие производные диметилацетамида обладают местноанестезирующей активностью [Текст] / О.В. Василькина, Е.В. Блинова, С.Я. Скачилова [и др.] // Экспериментальная и клиническая фармакология. - 2017. - Т. 80, №12. - С. 12-15.

14. On mechanism of antiarrhythmic action of some dimethylphenylacetamide derivatives [Text] / M.H.S. Yahya, N.A. Kurganov, E.V. Blinova [et al.] // Research Results in Pharmacology. - 2018. - Vol. 4, No. 1. - P. 1-9. https://doi. org/10.3897/rrpharmacology.4.25112

15. Яхья, М.Х.С. Исследование механизмов антиаритмического действия некоторых производных диметилфенилацетамида / М.Х.С. Яхья : дис. ... канд. мед. наук. - Белгород, 2017 - 129 с.

16. Robinson, P.D. Local anesthesia in dentistry [Text] / P.D. Robinson, T.R. Pitt Ford, F. McDonald. - Boston: Wright. 2000.

17. Poto cnik, I. Failure of inferior alveolar nerve block in endodontics [Text] / I. Potocnik, F. В ajrovic // Endod. Dent. Traumatol. - 1999. - Vol. 15. - P. 247-251.

18. L opez, B. Failure of locoregional anesthesia in dental practice. Review of the literature [Text] / B. L o pez, M. Penarrocha Diago // Med. Oral. Pathol. Oral. Cir. Bucal. - 2006. - Vol. 11. - P. 510-513.

19. Anesthetic efficacy of the supplemental intraosseous injection of 3% mepiva-caine in irreversible pulpitis [Text] / D. Reisman, A. Reader, R. Nist [et al.] // Oral Surg. Oral Med. Oral Pathol. Oral Radiol. Endod. - 1997. - Vol. 84. - P. 676-682.

20. Anesthetic efficacy of articaine for inferior alveolar nerve blocks in patients with irreversible pulpitis [Text] / E. Claffey, A. Reader, J. Nusstein, M. Beck, J. Weaver // J. Endod. - 2004. - Vol. 30. - P. 568-571.

21. Comparison of anesthetic efficacy of 4% articaine and 2% lidocaine for maxillary buccal infiltration in patients with irreversible pulpitis [Text] / N. Srinivasan, M. Kavitha, C.S. Loganathan, G. Padmini // Oral Surg. Oral Med. Oral Pathol. Oral Radiol. Endod. - 2009. - Vol. 107. - P. 133-136.

22. Kanaa, M.D. A comparison of the efficacy of 4% articaine with 1:100,000 epinephrine and 2% lidocaine with 1:80,000 epinephrine in achieving pulpal anesthesia in maxillary buccal infiltration in patients with irreversible pulpitis [Text] / M.D. Kanaa, J.M. Whitworth, J.G. Meechan // J. Endod. - 2012. - Vol. 38. - P. 279-282.

23. Efficacy of articaine and lidocaine for buccal infiltration of first maxillary molars with symptomatic irreversible pulpitis: a randomized double-blinded clinical trial [Text] / H.R. Hosseini, M. Parirokh, N. Nakhaee, P.V. Abbott, S. Samani // Iran. Endod. J. - 2016. - Vol. 11. - P. 79-84.

24. The effect of maxillary first molar root length on the success rate of buccal infiltration anesthesia [Text] / E. Moradi Askari, M. Parirokh, N. Nakhaee, H.R. Hosseini, P.V. Abbott // J. Endod. - 2016. - Vol. 42. - P. 1462-1466.

25. Anesthetic efficacy of four percent articaine for pulpal anesthesia by using inferior alveolar nerve block and buccal infiltration techniques in patients with irreversible pulpitis: a prospective randomized double-blind clinical trial [Text] / S. Poorni, B. Veniashok, A.D. Senthilkumar, R. Indira, S. Ramachandran // J. Endod. - 2011. - Vol. 37. - P. 1603-1607.

26. Efficacy of articaine versus lidocaine in block and infiltration anesthesia administered in teeth with irreversible pulpitis: a prospective, randomized, double-blind study [Text] / H. Ashraf, M. Kazem, O. Dianat, F. Noghrehkar // J. Endod. - 2013. -Vol. 39. - P. 6-10.

27. Anesthetic efficacy of inferior alveolar nerve block plus buccal infiltration or periodontal ligament injections with articaine in patients with irreversible pulpitis in the mandibular first molar [Text] / S. Fan, W.L. Chen, C.B. Pan, [et al.] // Oral Surg. Oral Med. Oral Pathol. Oral Radiol. Endod. - 2009. - Vol. 108. - P. 89-93.

28. Sood, R. Comparison of anesthetic efficacy of 4% articaine with 1:100,000 epinephrine and 2% lidocaine with 1:80,000 epinephrine for inferior alveolar nerve block in patients with irreversible pulpitis [Text] / R. Sood, M.K. Hans, S. Shetty // J. Clin. Exp. Dent. - 2014. - Vol. 6. - P. 520-523.

29. Aggarwal, V. Comparative evaluation of anesthetic efficacy of Gow-Gates mandibular conduction anesthesia, Vazirani-Akinosi technique, buccal-plus-lingual infiltrations, and conventional inferior alveolar nerve anesthesia in patients with irreversible pulpitis [Text] / V. Aggarwal, M. Singla, D. Kabi // Oral Surg. Oral Med. Oral Pathol. Oral Radiol. Endod. - 2010. - Vol. 109. - P. 303-308.

30. Hargreaves, K.M. Local anesthetic failure in endodontics: mechanisms and management [Text] / K.M. Hargreaves, K. Keiser // Endod. Topics. - 2002. - Vol. 1. -P. 26-39.

31. Virdee, S.S. Effective anaesthesia of the acutely inflamed pulp: part 1. The acutely inflamed pulp [Text] / S.S. Virdee, D. Seymour, S. Bhakta // Br. Dent. J. -2015. - Vol. 219. - P. 385-390.

32. Prostanoid receptors and acute inflammation in skin [Text] / H. Hohjoh, T. Inazumi, S. Tsuchiya, Y. Sugimoto // Biochimie. - 2014. - Vol. 107. - P. 78-81.

33. Rood, J.P. Inflammation and peripheral nerve sensitization [Text] / J.P. Rood, S. Pateromichelakis // Br. J. Oral. Surg. - 1981. - Vol. 19. - P. 67-72.

34. Roy, M.L. Differential properties of tetrodotoxin-sensitive and tetrodotoxin-resistant sodium channels in rat dorsal root ganglion neurons [Text] / M.L. Roy, T. Na-rahashi // J. Neurosci. - 1992. - Vol. 12. - P. 2104-2111.

35. Comparison of pulpal sodium channel density in normal teeth to diseased teeth with severe spontaneous pain [Text] / H. Sorenson, L. Skidmore, R. Rzasa, [et al.] // J. Endod. - 2004. - Vol. 30. - P. 287.

36. Immunolocalization of SNS/PN3 and NaN/SNS2 sodium channels in human pain stress [Text] / K. Coward, C. Plumpton, P. Facer, [et al.] // Pain. - 2000. - Vol. 85. - P. 41-50.

37. Woolf, C.J. Central sensitization: implications for the diagnosis and treatment of pain [Text] / C.J. Woolf // Pain. - 2011. - Vol. 152. - P. 6-15.

38. Jastak, J.T. Local anesthesia of the oral cavity [Text] / J.T. Jastak, J.A. Ya-giela, D. Donaldson. - Philadelphia: W.B. Saunders, 1995.

39. Malamed, S.F. L ocal anesthetics: dentistry's most important drugs, clinical update 2006 [Text] / S.F. Malamed // J. Calif. Dent. Assoc. - 2006. - Vol. 34. - P. 971986.

40. Giovannitti, J.A. Jr. Pharmacology of local anesthetics used in oral surgery [Text] / J.A. Giovannitti Jr, M.B. Rosenberg, J.C. Phero // Oral Maxillofac. Surg. Clin. North. Am. - 2013. - Vol. 46. - P. 453-465.

41. Moore, P.A. Local anesthetics: pharmacology and toxicity [Text] / P.A. Moore, E.V. Hersh // Dent. Clin. North. Am. - 2010. - Vol. 54. - P. 587-599.

42. Dental therapeutic practice patterns in the U.S. [Text] / P.A. Moore, H.S. Nahouraii, J.G. Zovko, S.R. Wisniewski // I. Anesthesia and sedation. Gen Dent. -2006. - Vol. 54. - P. 92-98.

43. Fozzard, H.A. Mechanism of local anesthetic drug action on voltage-gated sodium channels [Text] / H.A. Fozzard, P.J. Lee, G.M. Lipkind // Curr. Pharm. Des. -2005. - Vol. 11. - P. 2671-2686.

44. Catterall, W.A. Voltage-gated sodium channels at 60: structure, function and pathophysiology [Text] / W.A/ Catterall // J. Physiol. - 2012. - Vol. 590. - P. 25772581.

45. Butterworth, J.F. 4th. Molecular mechanisms of local anesthesia, a review [Text] / J.F. Butterworth 4th, G.R. Strichartz // Anesthesiology. - 1990. - Vol. 72. - P. 711-734.

46. Frangopol, P.T. Interactions of some local anesthetics and alcohols with membranes [Text] / P.T. Frangopol, D. Mihäilescu // Colloids. Surf. B. Biointerfaces. -2001. - Vol. 22. - P. 3-22.

47. Amphiphilic effects of local anesthetics on rotational mobility in neuronal and model membranes [Text] / I. Yun, E.S. Cho, H.O. Jang, [et al.] // Biochim. Biophys. Acta. - 2002. - Vol. 1564. - P. 123-132.

48. Tsuchia, H. Interaction of local anesthetics with biomembranes consisting of phospholipids and cholesterol: mechanistic and clinical implication of anesthetic and cardio-toxic effect / H. Tsuchia, M. Mizogami // Anesthesiol. Res. And Pract. - 2013. -Vol. 2013. - article ID 297141.

49. Tsuchiya, H. Membrane interactivity of charged local anesthetic derivative and stereoselectivity in membrane interaction of local anesthetic enantiomers / H. Tsuchiya, M. Mizogami // Local and Regional Anesthesia. - 2008. - Vol. - P. 1-9.

50. Local anesthetics structure-dependently interact with anionic phospholipid membranes to modify the fluidity / H. Tsuchiya, T. Ueno, M. Mizogami, K. Takakura // Chemico-Biological Interactions. - 2010. - Vol. 183, No. 1. - P. 19-24.

51. Punnia-Moorthy, A. Evaluation of pH changes in inflammation of the subcutaneous air pouch lining in the rat, induced by carrageenan, dextran and Staphylocoocus aureus [Text] / A. Punnia-Moorthy // J. Oral. Pathol. - 1987. - Vol. 16. - P. 36-44.

52. De Backer, D. Lactic acidosis [Text] / D. De Backer // Minerva Anesthesiol. -2003. - Vol. 69. - P. 289-294.

53. Fundamental properties of local anesthetics. II. Measured octanol: buffer partition coefficients and pKa values of clinically used drugs [Text] / G.R. Strichartz, V. Sanchez, G.R. Arthur, R. Chafetz, D. Martin // Anesth. Analg. - 1990. - Vol. 71. - P. 158-170.

54. Malamed, S.F. Efficacy of articaine: a new amide local anesthetic [Text] / S.F. Malamed, S. Gagnon, D. Leblanc // J. Am. Dent. Assoc. - 2000. - Vol. 131. - P. 635-642.

55. Intramolecular hydrogen bonding in articaine can be related to superior bone tissue penetration: a molecular dynamics study [Text] / A.A. Skjevik, B.E. Haug, H.

Lygre, K. Teigen // Biophys. Chem. - 2012. - Vol. 154. - P. 18-25.

56. Interaction of local anaesthetics with lipid membranes under inflammatory acidic conditions [Text] / H. Tsuchiya, M. Mizogami, T. Ueno, K. Takakura // Inflam-mopharmacology. - 2007. - Vol. 15. - P. 164-170.

57. Local anesthetic failure associated with inflammation: verification of the acidosis mechanism and the hypothetic participation of inflammatory peroxynitrite [Text] / T. Ueno, H. Tsuchiya, M. Mizogami, K. Takakura // J. Inflamm. Res. - 2008. - Vol. 1.

- P. 41-48.

58. Effects of commercial (pH ~3.5) and freshly prepared (pH ~6.5) lidocaine-adrenaline solutions on tissue pH [Text] / E. Wennberg, H. Haljamäe, G. Edwall, K.G. Dhuner // Acta Anesthesiol. Scand. - 1982. - Vol. 26 - P. 524-527.

59. Punnia-Moorthy, A. Buffering capacity of normal and inflamed tissues following the injection of local anaesthetic solutions [Text] / A. Punnia-Moorthy // Br. J. Anaesth. - 1988. - Vol. 61. - P. 154-159.

60. Demiryürek, A.T. Peroxynitrite: a putative cytotoxin [Text] / A.T. Demiryü-rek, I. Cakici, I. Kanzik // Pharmacol. Toxicol. 1998 - Vol. 82. - P. 113-117.

61. Ischiropoulos, H. Peroxynitrite formation from macrophage-derived nitric oxide [Text] / H. Ischiropoulos, L. Zhu, J.S. Beckman // Arch. Biochem. Biophys. - 1992.

- Vol. 298. - P. 446-451.

62. Membrane effect of lidocaine is inhibited by interaction with peroxynitrite [Text] / T. Ueno, M. Mizogami, K. Takakura, H. Tsuchiya // J. Anesth. - 2009. - Vol. 22. - P. 96-99.

63. Peroxynitrite affects lidocaine by acting on membrane-constituting lipids [Text] / T. Ueno, M. Mizogami, K. Takakura, H. Tsuchiya // J. Anesth. - 2008. - Vol. 22. - P. 475-478.

64. Gunaydin, B. Interaction of lidocaine with reactive oxygen and nitrogen species [Text] / B. Gunaydin, A.T. Dimeriyurek // Eur. J. Anesthesiol. - 2001. - Vol. 18. -P. 816-822.

65. Antioxidant activity analysis by liposomal membrane system and application to anesthetics [Text] / H. Tsuchiya, T. Ueno, M. Mizogami, K. Takakura // Anal. Sci. -

2008. - Vol. 24. - P. 1557-1562.

66. Decrease of the inhibitory effect of lidocaine on trigeminal nerve response by the inflammatory oxidant peroxynitrite [Text] / K. Takakura, M. Mizogami, Y. Ono, [et al.] // Can. J. Anesth. - 2005. - Vol. 52. - P. 439-440.

67. Flake, N.M. Inflammation alters sodium currents and excitability of temporomandibular joint afferents [Text] / N.M. Flake, M.S. Gold // Neurosci. Lett. - 2005. - Vol. 384. - P. 294-299.

68. Steen, K.H. A dominant role of acid pH in inflammatory excitation and sensitization of nociceptors in rat skin, in vitro [Text] / K.H. Steen, A.E. Steen, P.W. Reeh // J. Neurosci. - 1995. - Vol. 15, No. 5. - P. 3982-3989.

69. Deval, E. Acid-sensing ion channels and nociception in the peripheral and central nervous systems [Text] / E. Deval // Neuropharmacology. - 2015. - Vol. 94. - P. 49-57.

70. Effects of injury and inflammation on pulpal and periapical nerves [Text] / M.R. Byers, P.E. Taylor, B.G. Khayat, C.L. Kimberly // J. Endod. - 1990. - Vol. 16. -P. 78-84.

71. Morgan, J.S. Characterization of a Model of Chronic Orofacial Hyperalgesia in the Rat: Contribution of NaV1.8 [Text] / J.S. Morgan, G.F. Gebhart // Pain. - 2008. -Vol. 9. - P. 522-531.

72. Hyperalgesic agents increase a tetrodotoxin-resistant Na current in nocicep-tors [Text] / M.S. Gold, D.B. Reichling, M.J. Shuster, J.D. Levine // Proc. Natl. Acad. Sci. U. S. A. - 1996. - Vol. 93. - P. 1108-1112.

73. Rood, J.P. Local anaesthetic failures due to an increase in sensory nerve impulses from inflammatory sensitization [Text] / J.P. Rood, S. Pateromichelakis // J. Dent. - 1982. - Vol. 10. - P. 201-206.

74. Complex blockade of TTX-resistant Na+ currents by lidocaine and bupiva-caine reduce firing frequency in DRG neurons [Text] / A. Scholz, N. Kuboyama, G. Hempelmann, W. Vogel // J. Neurophysiol. - 1998. - Vol. 79. - P. 1746-1754.

75. Local inflammation in rat dorsal root ganglion alters excitability and ion currents in small-diameter sensory neurons [Text] / J.G. Wang, J.A. Strong, W. Xie, J.M.

Zhang // Anesthesiology. - 2007. - Vol. 107. - P. 322-332.

76. Expression of Nav1.9 channels in human dental pulp and trigeminal ganglion [Text] / J.E. Wells, V. Bingham, K.C. Rowland, J. Hatton // J. Endod. - 2007. - Vol. 33. - P. 1172-1176.

77. NaV1.8, but not NaV1.9, is upregulated in the inflamed dental pulp tissue of human primary teeth [Text] / A. Suwanchai, U. Theerapiboon, N. Chattipakorn, S.C. Chattipakorn // Int. Endod. J. - 2012. - Vol. 45. - P. 372-378.

78. Nakamura, M. Acid modulation of tetrodotoxin-resistant Na+ channels in rat nociceptive neurons [Text] / M. Nakamura, I.S. Jang // Neuropharmacology. - 2015. -Vol. 90. - P. 82-89.

79. An evaluation of 4% prilocaine with 1:200,000 epinephrine and 2% mepiva-caine with 1:20,000 levonordefrin compared with 2% lidocaine with 1:100,000 epinephrine for inferior alveolar nerve block [Text] / S.A. Hinkley, A. Reader, M. Beck, W.J. Meyers // Anesth. Prog. - 1991. - Vol. 38. - P. 84-89.

80. An evaluation of 4% prilocaine and 3% mepivacaine compared with 2% lidocaine (1:100,000 epinephrine) for inferior alveolar nerve block [Text] / C. McLean, A. Reader, M. Beck, W.J. Meryers // J. Endod. - 1993. - Vol. 19. - P. 146-150.

81. A comparison of the anesthetic efficacy of articaine and lidocaine in patients with irreversible pulpitis [Text] / I.P. Tortamano, M. Siviero, C.G. Costa, [et al.] // J. Endod. - 2009. - Vol. 35 - P. 155-163.

82. Sampaio, R.M. Comparison of the anesthetic efficacy between bupivacaine and lidocaine in patients with irreversible pulpitis of mandibular molar [Text] / R.M. Sampaio, T.G. Carnaval, C.B. Lanfredi, A.C. Horliana, R.G. Rocha, I.P. Tortamano // J. Endod. - 2012. - Vol. 38. - P. 594-597.

83. Efficacy of 2% mepivacaine and 2% lignocaine in the surgical extraction of mesioangular angulated bilaterally impacted third molars: a double-blind, randomized, clinical trial [Text] / S. Barath, V.S. Triveni, G.V. Sai Sujai, G. Harikishan // J. Pharm. Bioallied. Sci. - 2015. - Vol. 7. - P. 600-606.

84. Visconti, R.P. Comparison of the anesthetic efficacy of mepivacaine and lidocaine in patients with irreversible pulpitis: a double-blind randomized clinical trial

[Text] / R.P. Visconti, I.P. Tortamano, I.A. Buscariolo // J. Endod. - 2016. - Vol. 42. -P. 1314-1319/

85. Anesthetic comparisons of 4% concentrations of articaine, lidocaine, and pri-locaine as primary buccal infiltrations of the mandibular first molar: a prospective randomized, double-blind study [Text] / B. Nydegger, J. Nusstein, A. Reader, [et al.] // J. Endod. - 2014. - Vol. 40. - P. 1912-1916/

86. Articaine and lidocaine mandibular buccal infiltration anesthesia: a prospective randomized double-blind cross-over study [Text] / M.D. Kanaa, J.M. Whitworth, I.P. Corbett, J.G. Meechan // J. Endod. - 2006. - Vol. 32. - P. 296-298.

87. The efficacy of six local anesthetic formulations used for posterior mandibular buccal infiltration anesthesia [Text] / M. Abdulwahab, S. Boynes, P. Moore, [et al.] // J. Am. Dent. Assoc. - 2009. - Vol. 140. - P. 1018-1024.

88. Mojumdar, E.H. Molecular dynamics simulations of local anesthetic articaine in a lipid bilayer [Text] / E.H. Mojumdar, A.P. Lyubartsev // Biophys. Chem. - 2010. -Vol. 153. - P. 27-35.

89. Sodium channel Nav1.8 immunoreactivity in painful human dental pulp [Text] / T. Renton, Y. Yiangou, C. Plumpton, S. Tate, C. Bountra, P. Anand // BMC Oral Health. - 2005. - Vol. 5. - P. 5.

90. The success rate of bupivacaine and lidocaine as anesthetic agents in inferior alveolar nerve block in teeth with irreversible pulpitis without spontaneous pain [Text] / M. Parirokh, M.H. Yosefi, N. Nakhaee, P.V. Abbott, H. Manochehrifar // Restor. Dent. Endod. - 2015. - Vol. 40. - P. 155-160.

91. Comparative study on determination of antioxidant and membrane activities of propofol and its related compounds [Text] / H. Tsuchiya, T. Ueno, T. Tanaka, [et al.] // Eur. J. Pharm. Sci. - 2010. - Vol. 39. - P. 97-102.

92. Tsuchiya, H. Lipid-peroxidation-inhibitory effects of perioperatively used drugs associated with their membrane interactions [Text] / H. Tsuciya // Oxid. Antioxid. Med. Sci. - 2014. - Vol. 3. - P. 91-98.

93. Malamed, S.F. Faster onset and more comfortable injection with alkalinized 2% lidocaine with epinephrine 1:100,000 [Text] / S.F. Malamed, S. Tavana, M. Falkel //

Compend. Contin. Educ. Dent. - 2013. - Vol. 34. - P. 10-20.

94. Effect of alkalinisation of lignocaine for intraoral nerve block on pain during injection, and speed of onset of anaesthesia [Text] / V.M. Kashyap, R. Desai, P.B. Red-dy, S. Menon // Br. J. Oral. Maxillofac. Surg. - 2011. - Vol. 49. - P. 72-75.

95. Effect of sodium bicarbonate buccal infiltration on the success of inferior alveolar nerve block in mandibular first molars with symptomatic irreversible pulpitis: a prospective, randomized double-blind study [Text] / M. Saatchi, A.R. Farhad, N. Shenasa, S.K. Haghighi // J. Endod. - 2016. - Vol. 42. - P. 1458-1461.

96. A prospective, randomized, double-blind comparison of the injection pain and anesthetic onset of 2% lidocaine with 1:100,000 epinephrine buffered with 5% and 10% sodium bicarbonate in maxillary infiltrations [Text] / P. Hobeich, S. Simon, E. Schnei-derman, J. He // J. Endod. - 2013. - Vol. 39. - P. 597-599.

97. Effect of buffered 4% lidocaine on the success of the inferior alveolar nerve block in patients with symptomatic irreversible pulpitis: a prospective, randomized double-blind study [Text] / J. Schellenberg, M. Drum, A. Reader, J. Nusstein, S. Fowler, M. Beck // J. Endod. - 2015. - Vol. 41. - P. 791-796.

98. Effect of sodium bicarbonate-buffered lidocaine on the success of inferior alveolar nerve block for teeth with symptomatic irreversible pulpitis: a prospective, randomized double-blind study [Text] / M. Saatchi, A. Khademi, B. Baghaei, H. Noormohammadi // J. Endod. - 2015. - Vol. 41. - P. 33-35.

99. Buffered 4% articaine as a primary buccal infiltration of the mandibular first molar: a prospective, randomized, double-blind study [Text] / R. Shurtz, J. Nusstein, A. Reader, M. Drum, S. Fowler, M. Beck // J. Endod. - 2015. - Vol. 41. - P. 1403-1407.

100. Dagher, F.B. An evaluation of 2% lidocaine with different concentrations of epinephrine for inferior alveolar nerve block [Text] / F.B. Dagher, G.M. Yared, P. Machtou // J. Endod. - 1997. - Vol. 23. - P. 178-180.

101. Epinephrine concentration (1:100,000 or 1:200,000) does not affect the clinical efficacy of 4% articaine for lower third molar removal: a double-blind, randomized, crossover study [Text] / C.F. Santos, K.C. Modena, F.P. Giglio, V.T. Sakai, A.M. Calvo, B.L. Colombini, [et al.] // J. Oral. Maxillofac. Surg. - 2007. - Vol. 65. - P. 2445-

2452.

102. Articaine (4%) with epinephrine (1:100,000 or 1:200,000) in intraosseous injections in symptomatic irreversible pulpitis of mandibular molars: anesthetic efficacy and cardiovascular [Text] / L.A. Pereira, F.C. Groppo, C. Bergamaschi Cde, [et al.] // Oral Surg. Oral Med. Oral Pathol. Oral Radiol. Endod. - 2013. - Vol. 116. - P. 85-91.

103. Knoll-Köhler, E. Pulpal anesthesia dependent on epinephrine dose in 2% li-docaine. A randomized controlled double-blind crossover study [Text] / E. KnollKöhler, G. Förtsch // Oral Surg. Oral Med. Oral Pathol. Oral Radiol. Endod. - 1992. -Vol. 73. - P. 537-540.

104. Penniston, S.G. Evaluation of periapical injection of ketorolac for management of endodontic pain [Text] / S.G. Penniston, K.M. Hargreaves // J. Endod. - 1996. - Vol. 22. - P. 55-59.

105. Effect of premedication to provide analgesia as a supplement to inferior alveolar nerve block in patients with irreversible pulpitis [Text] / D. Lapidus, J. Goldberg, E.H. Hobbs, S. Ram, G.T. Clark, R. Enciso // J. Am. Dent. Assoc. - 2016. - Vol. 47. -P. 427-437.

106. The effect of premedication with ibuprofen and indomethacin on the success of inferior alveolar nerve block for teeth with irreversible pulpitis [Text] / M. Parirokh, R. Ashouri, A.R. Rekabi, [et al.] // J. Endod. - 2010. - Vol. 36. - P. 1450-1454.

107. Comparative evaluation of local infiltration of articaine, articaine plus ke-torolac, and dexamethasone on anesthetic efficacy of inferior alveolar nerve block with lidocaine in patients with irreversible pulpitis [Text] / V. Aggarwal, M. Singla, A. Rizvi, S. Miglani // J. Endod. - 2011. - Vol. 37. - P. 445-449.

108. Mellor, A.C. The use of an intra-oral injection of ketorolac in the treatment of irreversible pulpitis [Text] / A.C. Mellor, M.L. Dorman, N.M. Girdler // Int. Endod. J. - 2005. - Vol. 38. - P. 789-792.

109. Effect of preoperative ibuprofen on the success of the inferior alveolar nerve block in patients with irreversible pulpitis [Text] / M. Oleson, M. Drum, A. Reader, [et al.] // J. Endod. - 2010. - Vol. 36. - P. 379-382.

110. Aggarwal, V. Comparative evaluation of effect of preoperative oral medica-

tion of ibuprofen and ketorolac on anesthetic efficacy of inferior alveolar nerve block with lidocaine in patients with irreversible pulpitis: a prospective, double-blind, randomized clinical trial [Text] / V. Aggarwal, M. Singla, D. Kabi // J. Endod. - 2010. -Vol. 36. - P. 375-378.

111. Hung, O. Drug transformation: advances in drug delivery systems [Text] / O. Hung // Can J. Anesth. - 2006. - Vol. 53. - P. 1074-1077.

112. Grant, G.J. Liposomal delivery systems for local anesthetics [Text] / G.J. Grant, M. Bansinath // Reg. Anesth. Pain. Med. - 2001. - Vol. 26. - P. 61-63.

113. Micro and nanosystems for delivering local anesthetics [Text] / E. de Paula, C.M. Cereda, L.F. Fraceto, [et al.] // Expert. Opin. Drug Deliv. - 2012. - Vol. 9. - P. 1505-1524.

114. Liposomal formulations of prilocaine, lidocaine and mepivacaine prolong analgesic duration [Text] / C.M. Cereda, G.B. Brunetto, D.R. de Araüjo, de E. Paula // Can. J. Anaesth. - 2006. - Vol. 53. - P. 1092-1097.

115. Anesthetic efficacy of liposomal prilocaine in maxillary infiltration anesthesia [Text] / P.M. Wiziack Zago, D.B. Baroni, F.C. Groppo, [et al.] // J. Liposome Res. -2011. - Vol. 21. - P. 81-87.

116. Efficacy of liposome-encapsulated 0.5% ropivacaine in maxillary dental anesthesia [Text] / M. Franz-Montan, E. de Paula, F.C. Groppo, [et al.] // Br. J. Oral Max-illofac. Surg. - 2012. - Vol. 50. - P. 454-458.

117. Efficacy of liposome-encapsulated mepivacaine for infiltrative anesthesia in volunteers [text] / G.R. Tofoli, C.M. Cereda, F.C. Groppo, [et al.] // J. Liposome Res. -2011. - Vol. 21. - P. 88-94.

118. Anaesthetic efficacy of unilamellar and multilamellar liposomal formulations of articaine in inflamed and uninflamed tissue [Text] / C.B. Silva, F.C. Groppo, C.P. Santos, [et al.] // Br. J. Oral Maxillofac. Surg. - 2016. - Vol. 54. - P. 295-300.

119. Preparation and characterization of poly(e- caprolactone) nanospheres containing the local anesthetic lidocaine [Text] / E.V. Ramos Campos, N.F. Silva de Melo, V.A. Guilherme, [et al.] // J. Pharm. Sci. - 2013. - Vol. 102. - P. 215-226.

120. Polymeric alginate nanoparticles containing the local anesthetic bupivacaine

[Text] / R. Grillo, N.F. de Melo, D.R. de Araujo, [et al.] // J. Drug Target. - 2010. -Vol. 18. - P. 688-699.

121. Development of hydrophilic nanocarriers for the charged form of the local anesthetic articaine [text] / N.F. Silva de Melo, E.V. Campos, C.M., [et al.] // Colloids Surf. B. Biointerfaces. - 2014. - Vol. 121. - P. 66-73.

122. Anaesthetic efficacy of bupivacaine 2-hydroxypropyl-ß-cyclodextrin for dental anaesthesia after inferior alveolar nerve block in rats [Text] / L. Serpe, M. FranzMontan, C.P. Santos, [et al.] // Br. J. Oral Maxillofac. Surg. - 2014. - Vol. 52. - P. 452457.

123. Weiscopf, R.B. Drug chirality in local anesthesia [Text] / R.B. Weiscopf, C. Nau, G.R. Stricharts // Anesthesiology. - 2002. - Vol. 97. - P. 497-502.

124. Comparison of ropivacaine and articaine with epinephrine for infiltration anaesthesia in dentistry - a randomized study [Text] / T.F. Krzeminski, L. Gilowski, R. Wiench, I. Plocica, P. Kondzielnik, A. Sielanczyk // Int. Endod. J. - 2011. - Vol. 44. -P. 746-751.

125. Comparative analysis of the anesthetic efficacy of 0.5 and 0.75 % ropivacaine for inferior alveolar nerve block in surgical removal of impacted mandibular third molars [Text] / D. Bhargava, N. Chakravorty, E. Rethish, A. Deshpande // J. Maxillo-fac. Oral Surg. - 2014. - Vol. 13. - P. 431-434.

126. Levobupivacaine vs. bupivacaine for third molar surgery: quality of anaesthesia, postoperative analgesia and local vascular effects [Text] / D. Brajkovic, B. Brkovic, M. Milic, [et al.] // Clin. Oral Invest. - 2014. - Vol. 18. - P. 1481-1490.

127. Kanaa, M.D. A prospective randomized trial of different supplementary local anesthetic techniques after failure of inferior alveolar nerve block in patients with irreversible pulpitis in mandibular teeth [Text] / M.D. Kanaa, J.M. Whitworth, J.G. Meechan // J. Endod. - 2012. - Vol. 38. - P. 421-428.

128. Anesthetic efficacy and heart rate effects of the intraosseous injection of 3% mepivacaine after an inferior alveolar nerve block [Text] / E. Gallatin, P. Stabile, A. Reader, R. Nist, M. Beck // Oral Surg. Oral Med. Oral Pathol. Oral Radiol. Endod. -2000. - Vol. 89. - P. 83-87.

129. Intraosseous injection as an adjunct to conventional local anesthetic techniques: A clinical study [Text] / M. Idris, N. Sakkir, K.G. Naik, N.K. Jayaram // J. Con-serv. Dent. - 2014. - Vol. 17. - P. 432-435.

130. Сравнительное изучение токсичности и антиаритмической активности некоторых органических соединений диметилацетамида [Текст] / Д.С. Блинов, Л.Н. Сингх, Ю.Н. Елизарова [и др.] // Экспериментальная и клиническая фармакология. - 2014. - Т. 77. - № 5. - С. 20-22.

131. Сравнительное изучение токсичности и антиаритмической активности нового N-замещенного производного бензамида [Текст] / Е.В. Блинова, С.Я. Ска-чилова, Д.С. Блинов [и др.] // Вестник новых медицинских технологий. - 2015. -Т. 22. - № 1. - С. 15-18.

132. Возможности поиска новых противоаритмических средств [Текст] / С.Б. Марасанов, А.Б. Лебедев, Н.А. Чхатвал [и др.] // Верхневолжский медицинский журнал. - 2013. - Т. 11. - №1. - С. 25-29.

133. Блинов, Д.С. Гемодинамические аспекты безопасности антиаритмической терапии производными лидокаина [Текст] / Д.С. Блинов, В.П. Балашов // Вестник аритмологии. - 2004. - № 36. - С. 48-50.

134. Костин, Я.В. Противоаритмическая активность аммониевого производного тримекаина на фоне ишемического повреждения сердца [Текст] / Я.В. Костин, Д.С. Блинов, И.Я. Моисеева // Экспериментальная и клиническая фармакология. - 2003. - Т. 66. - №5. - С. 29-31.

135. Гончарова, А.Ю. Антиаритмическое действие некоторых N-аллильных производных лидокаина в комбинации с этоксидолом: Автореф. дис. ... канд. мед. наук: 14.03.06 / Анастасия Юрьевна Гончарова. - Купавна, 2009. - 19 с.

136. Василькина, О.В. Местноанестезирующая активность третичных и четвертичных производных диметилацетамида: Автореф. Дис. ... канд. Мед. Наук: 14.03.06 / Ольга Владимировна Василькина. - Москва, 2018. - 26 с.

137. Исследование эффективности третичного производного диметилацетамида на модели терминальной анестезии [Текст] / О.В. Василькина, Е.В. Блинова, В.В. Яснецов [и др.] // Журн. Науч. Статей «Здоровье и образование в XXI веке».

- 2016. - Т. 18, №8. - С. 88-91.

138. Мембранные механизмы антиаритмического действия кватернидина [Текст] / В.П. Балашов, Д.С. Блинов, В.Н. Казаченко [и др.] // Бюллетень экспериментальной биологии и медицины. - 2005. - Т. 139. - №6. - С. 656-659.

139. К вопросу о механизме мембранной проницаемости некоторых аммониевых производных лидокаина и новокаина [Текст] / О.В. Василькина, М.Х.С. Яхья, Д.С. Блинов [и др.] // Медицинский альманах. - 2016. - №5. - С. 211-214.

140. Руководство по содержанию и уходу за лабораторными животными. Правила содержания и ухода за лабораторными грызунами и кроликами, ГОСТ 33216-2014 (Межгосударственный стандарт, соответствующий «Guidelines for accommodation and care of animals. Species-specific provisions for laboratory rodents and rabbits») от 01.07.2016 г.

141 . Методические рекомендации по изучению общетоксического действия лекарственных средств [Текст] / Е.В. Арзамасцев, И.В. Березовская, О.В. Верста-кова [и др.] - В кн. «Руководство по проведению доклинических исследований лекарственных средств» под ред. А.Н. Миронова. - М.: Гриф и Ко, 2012. - С. 1325.

142. Методические рекомендации по изучению местноанестезирующей активности лекарственных средств [Текст] / Ю.Д. Игнатов, В.А. Волчков, П.А. ГА-ленко-Ярошевский [и др.] - В кн. «Руководство по проведению доклинических исследований лекарственных средств» под ред. А.Н. Миронова. - М.: Гриф и Ко, 2012. - С. 334-363.

143. Методические рекомендации по изучению нестероидных противовоспалительных лекарственных средств [Текст] / Г.Я. Шварц, Р.Д. Сюбаев. - В кн. «Руководство по проведению доклинических исследований лекарственных средств» под ред. А.Н. Миронова. - М.: Гриф и Ко, 2012. - С. 746-759.

144. Гуськова, Т.А. Токсикология лекарственных средств [Текст] / Т.А. Гуськова. — Москва, 2008. — 196 с.

145. Freireich, E. Quantitative comparison of toxicity of anticancer agents in mouse, rat, hamster, dog, monkey and man [Text] / E. Freireich, E.A. Gehan, D.E. Rail,

et al. // Cancer Chemother. Res. - 1966. — Vol. 50 — No 4. — P. 219-244.

146. Brennan, T.J. Characterization of a rat model of incision pain / T.J. Brennan, E.P. Vandermeulen, G.F. Gebhart // Pain. - 1996. - Vol. 64, No. 3. - P. 493-501.

147. Николаева, А.В. Разработка модели экспериментального пародонтита у крыс в условиях действия антагониста витамина К [Текст] / А.В. Николаева // Journal of Education. Health and Sport. - 2015. - Vol. 5, No. 11. - P. 151-158.

148. A cascade of cytokines mediates mechanical inflammatory nociception in mice [Text] / T.M. Cunha, W.A. Verry Jr., J.S. Silva [et al.] // Prot. Natl. Acad. Sci. U. S. A. - 2005. - Vol. 102, No. 5. - P. 1755-1760.

149. Куликов, О.А. Влияние амбиола на терапевтическую эффективность и токсичность противоопухолевой химиотерапии в эксперименте: Автореф. дис. ... канд. мед. наук: 14.03.06 / Олег Александрович Куликов. - Саранск, 2011. - 19 с.

150 Сипров, А.В. Оптимизация химиотерапии злокачественных новообразований некоторыми антиоксидантами -производными 3-оксипиридина (экспериментальное исследование): Автореф. дис. ... д-ра мед. наук: 14.00.25; 14.00.16 / Александр Владимирович Сипров. - Саранск, 2009. - 40 с.

151. Владимиров, Ю.А. Свободные радикалы и антиоксиданты [Текст] / Ю.А. Владимиров Ю.А. // Вестник РАМН. - 1998. - №7. - С. 43-51.

152. Филатова, Н.М. Исследование кардиопротекторной активности N-замещенного производного L -глутаминовой кислоты в эксперименте: Автореф. дис. ... канд. мед. наук: 14.03.06 / Наталья Михайловна Филатова. - Саранск, 2012. - 19 с.

153. Ярмина, Э.Р. Изучение антиаритмической активности 2-аминоэтансульфоната магния на фоне экспериментального сахарного диабета: Автореф. дис. ... канд. мед. наук: 14.03.06 / Эльвира Рафиковна Ярмина. - Саранск, 2013. - 20 с.

154. Гланц, С. Медико-биологическая статистика [Текст] / С. Гланц. - М.: «Практика», 1999. - 467 с.