Блокирование проводимости миелинизированных нервных волокон седалищного нерва лягушки производными имидазо[1,2-α]бензимидазола тема диссертации и автореферата по ВАК РФ 03.03.01, кандидат биологических наук Шуреков, Владимир Васильевич

• Шуреков, Владимир Васильевич
• кандидат биологических наук
• 2010

Оглавление диссертации кандидат биологических наук Шуреков, Владимир Васильевич

ВВЕДЕНИЕ

ГЛАВА 1. ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ

1.1 Местные анестетики: их свойства и классификация

1.2 Структурная организация натриевых каналов возбудимых мембран

1.3 Изменение электрической активности возбудимых мембран под влиянием местных анестетиков

ГЛАВА 2. ОБЪЕКТ, МАТЕРИАЛЫ И МЕТОДЫ ИССЛЕДОВАНИЯ

2.1 Морфология седалищного нерва и миелинизированного нервного волокна

2.2 Методика отведения электрической активности от одиночных мие-линизированных нервных волокон, целого и денудированного нерва

2.3 Растворы, фармакологические препараты и газовые смеси

ГЛАВА 3. РЕЗУЛЬТАТЫ ИССЛЕДОВАНИЙ И ИХ ОБСУЖДЕНИЕ

3.1 Блокирование проводимости одиночных нервных волокон, целого и денудированного седалищного нерва производным имидазо[1,2-а] бензимидазола РУ

3.1.1 Влияние рН наружного раствора на скорость блокирования проводимости нервных волокон веществом РУ

3.1.2 Усиление блокирования проводимости нервных волокон веществом РУ-353 при насыщении наружного раствора углекислым газом

3.2 Изменение проводимости нервных волокон целого и денудированного нерва под влиянием производного имидазо[1,2-а] бензимидазола РУ

3.2.1 Влияние рН наружного раствора на скорость блокирования проводимости нервных волокон веществом РУ

3.2.2 Ускорение блокирования проводимости нервных волокон веществом РУ-1117 при насыщении наружного раствора углекислым газом

3.3 Блокирование проводимости нервных волокон, целого и денудиро-ванного нерва под действием производного имидазо[1,2-а] бензимида-зола РУ

3.3.1 Блокирование проводимости нервных волокон денудирован-ного нерва производным имидазобензимидазола РУ

3.3.2 Влияние рН наружного раствора на скорость блокирования проводимости нервных волокон веществом РУ

3.3.3 Усиление блокирования проводимости нервных волокон производным имидазобензимидазола РУ-1275 при насыщении наружного раствора углекислым газом "

3.4 Сравнение скорости блокирования проведения возбуждения нервных волокон новокаином и тримекаином с таковым производными имидазо [ 1,2-а] бензимидазол а

Введение диссертации (часть автореферата) на тему «Блокирование проводимости миелинизированных нервных волокон седалищного нерва лягушки производными имидазо[1,2-α]бензимидазола»

Актуальность исследования

Несмотря на широкий выбор имеющихся в настоящее время местноане-стезирующих препаратов (новокаин, тримекаин, лидокаин, дикаин, бупива-каин, ропивакаин и др.), необходимость в поиске и изучении новых веществ и факторов, обладающих местноанестезирующей активностью, остаётся одной из актуальных задач современной физиологии и медицины. Требования, предъявляемые к анестезирующим средствам, не сводятся только к обеспечению необходимой скорости, глубины, длительности и обратимости обезболивания, они также предусматривают минимизацию их побочных эффектов. Сформировалась потребность на более высоком, качественном уровне управлять процессами анестезии: регулировать глубину и скорость наступления, уменьшать и устранять её побочные эффекты. Если при проведении процедур обезболивания в медицинских учреждениях основные требования предъявляются к скорости наступления обезболивания и его обратимости, то при длительной транспортировке пострадавших, часто требуется обеспечение глубокой и продолжительной анестезии, длящейся часами. К сожалению, пока ещё невозможно в полной мере обеспечить эти потребности имеющимися в настоящее время средствами и подходами. Всё это диктует необходимость оптимизации использования традиционных анестетиков и экспериментальные исследования новых местноанестезирующих средств и их комбинаций.

Анестетики относятся к разным классам химических соединений. Многие из них являются третичными аминами, молекулы которых состоят из трёх частей: липофильного ароматического бензольного кольца, гидрофильного третичного амина и соединяющей их цепи. Соединяющая цепь может быть представлена эфиром или амидом, которые во многом определяют их фарма-кодинамическую и фармакокинетическую активность, что позволяет делить местные анестетики на эфирные и амидные (Малрой М., 2005; Катцунг Б.Г.,

2007; Калви Т.Н. Уильяме Н.Е., 2007; Овечкин A.M., 2006; Covino В. G., 1986; Strichartz G.R., 1987).

Производные имидазо[1,2-а]бензимидазола с лабораторными шифрами РУ-353, РУ-1117 и РУ-1275 относятся к аминам, которые в растворе существуют в двух формах: нейтральной и заряженной (Галенко-Ярошевский А.П., 2009). Активность анестезирующих веществ может зависеть как от соотношения заряженных и нейтральных молекул в наружном растворе, поскольку последние определяют скорость диффузии их через липидный матрикс клеточной мембраны в аксоплазму, так и от обретения вошедшими в неё молекулами анестезирующих веществ заряда, который обеспечивает вход их во внутреннее устье натриевых каналов, блокируя их ионную проводимость (Беляев В.И., Ходоров Б.И., 1965; Беляев В.И. 1973; Ходоров Б.И., 1990; Пе-ганов Э.М. и др., 1976; Narahashi Т. et al. 1969; Ritchie J.M., Greengard P., 1966; Strichartz G.R., 1987; Butterwort J.F., Strichartz G.R., 1990). Нарушения- -натриевой проводимости производятся и нейтральными молекулами, которые, оставаясь в липидном матриксе мембраны, взаимодействуют ;с воротным механизмом натриевых каналов, нарушая его функционирование (Ходоров Б.И. и др, 1979).

К настоящему времени на миелинизированных нервных волокнах показано (Ходоров Б.И. и др, 1965, 1973, 1980; Беляев В.И., 1965; Пеганов Э.М. и др., 1976, 1977; Заборовская Л.Д., 1979; Khodorov В. et al., 1976; Hille В., 1977), что достаточно хорошо изученные амины (такие как новокаин, триме-каин и лидокаин) приводят к понижению максимальной натриевой проницаемости и значительно изменяют процесс натриевой инактивации: доля натриевых каналов, находящихся в состоянии быстрой натриевой инактивации при потенциале покоя, значительно увеличивается, а реактивация каналов (выход из инактивированного состояния) после окончания деполяризации мембраны существенно замедляется.

Сравнительно недавно установлено (Галенко-Ярошевский А.П., и др.,

2000 а, б; Анисимова В.А. и др., 2002), что производные имидазо[1,2-а]бензимидазола проявляют выраженную местноанестезирующую (поверхностную и проводниковую) активность, которая превосходит таковую бупи-вакаина (маркаина) и дикаина (тетракаина). В связи с этим проводятся разнонаправленные исследования по изучению влияния нового класса местноане-стезирующих веществ на различные биологические объекты (Галенко-Ярошевский А.П. и др., 2002 а, б, в; 2005 б), в том числе на электрогенез различных возбудимых мембран и синаптических образований (Галенко-Ярошевский А.П. и др., 2002 а, б, в; 2005 б; Галенко-Ярошевский А.П. и др., 2007 б, в, г, д).

Как известно, многие местноанестезирующие вещества способны вызывать как тоническое блокирование проведение возбуждения, проявляющееся в уменьшении амплитуды потенциала действия нервного волокна в ответ на одиночный раздражающий стимул, так и стимул-зависимое (частотно-зависимое) блокирование проведения возбуждения - дополнительное снижение амплитуды потенциалов действия в процессе ритмической стимуляции (Пеганов Э.М. и др., 1976; Ходоров Б.И. 1980; Мангушева Н.А. и др., 1992, 1993; Мангушева Н.А., Каталымов JI.JI., 2007; Ревенко С.В., Гаврилов И.Ю., 2007; Strichartz G.R., 1973; Courtney K.R., 1975; Hille В., 1977; Butterwort J.F., Strichartz G.R., 1990; Starmer C.F. et al., 19B4, 1985; Bokesch P.M., et al., 1987; Chernoff D.M., 1990).

Большая часть физиологических исследований по изучению механизмов проводниковой анестезии выполнена на миелинизированных нервных волокнах лягушки (Ходоров Б.И. и др., 1973, 1977, 1979, 1980; Беляев В.И. 1973; Пеганов Э.М., и др., 1973, 1976, 1977; Заборовская Л.Д., 1979; Максимов Г.В. и др., 1989, Мангушева Н.А. и др., 1992, 1993; Мангушева Н.А., Каталымов Л.Л., 1995, 1997, 2000, 2007; Hille В., 1977; Bokesch P.M., et al., 1987; Strobel G.E., Bianchi C.P., 1987; Catchlove R.F.H., 1973; Courtney K.R., 1980; Strichartz G.R., 1973, 1987), поэтому для получения сопоставимых результатов мы проводили свои исследования на этом же объекте.

Вещества РУ-353 и РУ-1117, с учётом фармакологических свойств и тех-нолого-экономических возможностей синтеза, являются перспективными лекарственными средствами (Галенко-Ярошевский А.П., 2009). РУ-353 проявляет высокую обезболивающую активность при проводниковом методе анестезии (Галенко-Ярошевский А.П. и др., 2005 а), а РУ-1117 — при поверхностном (Галенко-Ярошевский А.П., 2009). РУ-353 и РУ-1117 при подкожном, внутривенном и внутрибрюшинном введении менее токсичны, чем маркаин и дикаин (Галенко-Ярошевский А.П., Варлашкина И.А., 2006; Галенко-Ярошевский А.П., 2009). Это обусловливает необходимость детального изучения влияния данных анестезирующих веществ на различные возбудимые ткани, в том числе — миелинизированные нервные волокна.

Цель и задачи исследования v

Цель исследования - изучить особенности блокирования проведения возбуждения миелинизированных нервных волокон производными имида-Г зо [ 1,2-а] бензимидазола.

Для достижения данной цели были поставлены следующие задачи:

1. Исследовать динамику блокирования проводимости нервных волокон производными имидазо[1,2-а]бензимидазола РУ-353, РУ-1117 и РУ-1275 в физиологическом растворе с рН = 7.3.

2. Изучить влияние оболочек нерва на развитие блокирования проводимости нервных волокон под действием РУ-353, РУ-1117 и РУ-1275.

3. Изучить влияние рН наружного раствора и снижения рН аксоплазмы нервных волокон на блокирование проведения возбуждения, вызываемое РУ-353, РУ-1117 и РУ-1275.

4. Определить время, за которое происходит устранение блокирования проводимости нервных волокон при отмывании анестезирующих веществ в физиологическом растворе.

Положения, выносимые на защиту

1. Производные имидазо[1,2-а]бензимидазола с лабораторными шифрами РУ-353, РУ-1117 и РУ-1275 вызывают последовательное уменьшение амплитуды потенциалов действия, возникающих в ответ на одиночное и максимальное раздражение — тоническое блокирование проводимости нервных волокон, а также дополнительное уменьшение их амплитуды в процессе ритмической стимуляции — стимул-зависимое блокирование. Оба вида блокирования проводимости нервных волокон развиваются с одинаковым латентным периодом. Все исследованные производные имида-зо[1,2-а]бензимидазола оказались анестезирующими веществами более быстрого и длительного действия, чем широко применяемые анестетики 4 новокаин и тримекаин.

2. Скорость наступления и продолжительность блокирования проводимости миелинизированных нервных волокон производными имидазо[1,2-а]бензимидазола зависят от молекулярной структуры и концентрации анестезирующих веществ, проницаемости эпи- и периневральных оболочек, активной реакции наружного раствора и аксоплазмы нервных волокон. По скорости развития блокирования проводимости нервных волокон производные имидазо[1,2-а]бензимидазола образуют следующий ряд: РУ-353 —» РУ-1117 —> РУ-1275.

Научная новизна

Впервые показано, что производные имидазо[1,2-а]бензимидазола РУ-353, РУ-1117 и РУ-1275 вызывают тоническое и стимул-зависимое блокирование проводимости миелинизированных нервных волокон.

Выявлено, что эпи- и периневральные оболочки нерва являются значительным барьером для блокирования проведения возбуждения миелинизиро-ванных нервных волокон производными имидазо[1,2-а]бензимидазола.

Впервые получены экспериментальные данные о влиянии активной реакции наружного раствора и аксоплазмы нервных волокон на скорость блокирования проводимости нервных волокон, вызываемого РУ-353, РУ-1117 и РУ-1275.

Установлено, что снижение рН наружного раствора замедляет развитие блокирования проведения возбуждения в миелинизированных нервных волокнах производными имидазо[1,2-а]бензимидазола, а увеличение рН наружного раствора — ускоряет блокирование. Снижение рН аксоплазмы путём насыщения наружного раствора углекислым газом ускоряет производимое производными имидазо[1,2-а]бензимидазола блокирование проведения возбуждения.

Научно-практическая ценность

Выявленные в работе факторы, влияющие на скорость, продолжительность и обратимость блокирования проводимости нервных волокон, вызываемого производными имидазо[1,2-а]бензимидазола РУ-353, РУ-1117, РУ-1275, могут быть использованы на доклинических и клинических этапах исследования данных анестезирующих веществ.

Полученные результаты исследования включены в учебный курс физиологии человека и животных в Ульяновском государственном педагогическом университете.

Апробация работы

Основные результаты диссертации доложены на I Съезде физиологов СНГ (Сочи, Дагомыс, 19-23 сентября 2005); конференциях Ульяновского государственного педагогического университета им. И.Н. Ульянова (Итоговая научно-методическая конференция, 18 - 25 февраля 2009 года; 4-9 марта 2010 года), Ульяновской государственной сельскохозяйственной академии (Международная научно-практическая конференция «Аграрная наука и образование на современном этапе развития: опыт, проблемы и пути их решения», 26 — 28 мая 2009 года) и Ульяновского государственного университета (II конференция молодых учёных медико-биологической секции Поволжской ассоциации государственных университетов, 22 сентября 2009 года; III Всероссийская конференция с международным участием «Медико-физиологические проблемы экологии человека», 22 - 25 сентября 2009 года). По теме диссертации опубликовано 11 работ, из которых 2 — в рецензируемых журналах, рекомендованных ВАК.

Структура и объём диссертации

Заключение диссертации по теме «Физиология», Шуреков, Владимир Васильевич

ВЫВОДЫ

1. Производные имидазо[1,2-а]бензимидазола с лабораторными шифрами РУ-353, РУ-1117 и РУ-1275, введённые в омывающий раствор Рингера с рН = 7.3, вызывают тоническое и стимул-зависимое блокирование проводимости нервных волокон. Под влиянием 1 ммоль/л РУ-353, РУ-1117 и РУ-1275 блокирование наступает через 4.8 ± 2.3 мин, 13 ± 5 мин и 18 ± 2 мин.

2. Скорость и продолжительность блокирования проводимости нервных волокон производными имидазо[1,2-а]бензимидазола, как и устранение блокирующего действия при отмывании анестезирующих веществ в физиологическом растворе Рингера, зависят от различных факторов: концентрации анестезирующих веществ, их молекулярной организации, проницаемости оболочек нерва, рН наружного раствора и аксоплазмы.

3. Наружные эпи- и периневральные оболочки нерва являются значительным барьером для диффузии производных имидазо[1,2-а]бензимидазола к миели-низированным нервным волокнам. В нервах, которые лишены эпиневраль-ных оболочек, блокирование проводимости анестезирующими веществами РУ 353, РУ-1117 и РУ-1275 происходит в 12, 9, и 14.4 раза быстрее, чем в нерве с сохранёнными оболочками. Удаление периневральной оболочки нерва приводит к дополнительному 14-кратному увеличению скорости развития блокирования проводимости нервных волокон анестезирующими веществами.

4. Развитие блокирования проводимости нервных волокон производными имидазо[1,2-а]бензимидазола в большой мере зависит от рН наружного раствора. Снижение рН раствора Рингера с 7.3 до 5.0 и 3.5 замедляет развитие блокирования проводимости седалищного нерва под влиянием РУ-353 в 5.2 и 10.9 раза, а повышение рН до 7.82 и 9.0 ускоряет развитие блокирования проводимости соответственно в 2.1 и 3.8 раза. Сходным образом изменяются скорости наступления блокирования под влиянием РУ-1117 и РУ-1275.

5. Снижение рН аксоплазмы нервных волокон путём насыщения наружного раствора газовой смесью с 5 % С02 ускоряет блокирование проводимости нервных волокон под влиянием РУ-353, РУ-1117 и РУ-1275 в 2, 1.3 и 2.4 раза соответственно.

6. Отмывание анестезирующих веществ из нерва выдерживанием его в физиологическом растворе происходит медленно (через 5.8 ч для РУ-353, 16.4 ч для РУ-1117 и 27.5 ч для РУ-1275), а в некоторых случаях полного устранения блокирования проводимости нервных волокон не происходит.

ЗАКЛЮЧЕНИЕ

В диссертационной работе изучены особенности блокирования проводимости миелинизированных нервных волокон седалищного нерва лягушки производными имидазо[1,2-а]бензимидазола с лабораторными шифрами РУ-353, РУ-1117 и РУ-1275. Все эти соединения вызывают тоническое и стимул-зависимое блокирование проводимости нервных волокон (Галенко-Ярошевский А.П., Мангушева Н.А., Каталымов Л.Л., Шуреков В.В., 2007 а, д), что позволяет рассматривать их как потенциальные проводниковые анестезирующие средства.

Под влиянием 1 ммоль/л РУ-353, РУ-1117 и РУ-1275 блокирование проведения возбуждения по нервным волокнам, омываемым раствором Рингера с рН = 7.3, наступает через 4.8 ± 2.3 мин, 13 ± 5 мин и 18 ± 2 мин соответственно. Снижение скорости наступления блокирования в этом ряду происходит, скорее всего, из-за различия молекулярной структуры блокирующих веществ, а также увеличения рКа этих анестезирующих веществ, от которого зависит количество нейтральных форм молекул (в физиологическом растворе нейтральных форм РУ-353 содержится 25 %, РУ-1117 - 3.9 %). Как известно, нейтральная форма анестетика может быстро проникать через липидный слой клеточной мембраны в цитоплазму, где, превращаясь в заряженную форму, может связываться с рецептором внутреннего устья натриевого канала, тем самым блокируя его проводимость (Беляев В.И., 1973; Ходоров Б.И., 1980; Максимов Г.В., Пащенко В.З., Рубин А.Б, 1989; Мангушева Н.А., 1993; Пеганов Э.М., Ревенко С.В., Ходоров Б.И., Шишкова Л.Д., 1976; Ritchie J.M, Ritchie B.R., Greengard P., 1965, 1966; Narahashi Т., Moore J.W., Poston R.N., 1969; Narahashi Т., Frazier D.T., Yamada M., 1970; Khodorov В., Shishkova L., Peganov E., Revenko S., 1976; Strichartz G.R., 1976, 1987; Hille В., 1977; Wildsmith J.A.W., Gissen A.J. Gregus J., Covino B.G., 1985; Covino B.G., 1986; Starmer C.F., Courtney K.R., 1986; Butterworth J.F. Strichartz G.R., 1990).

Многие местные анестетики на ряду с тоническим блокированием проводимости нервных волокон, проявляющимся в уменьшении амплитуды потенциалов действия в ответ на одиночные деполяризующие стимулы, способны проявлять стимул-зависимое блокирование, приводящее к дополнительному снижению или полному подавлению амплитуды потенциалов действия в процессе ритмической стимуляции нервных волокон (Пеганов Э.М., Ревенко С.В., Ходоров Б.И., Шишкова Л.Д., 1976; Ходоров Б.И. 1980; Мангушева

H.А. и др., 1992, 1993; Мангушева Н.А., Каталымов Л.Л., 2007; Ревенко С.В., Гаврилов И.Ю., 2007; Courtney K.R., 1975; Strichartz G.R., 1987; Butter-wort J. F., Strichartz G.R., 1990; Starmer C.F., Grant A.O., Strauss H.C., 1984, Starmer C.F., Grant A.O., 1985; Bokesch P.M., Raymond S.A., Strichartz G.R., 1987; Chernoff D.M., 1990).

Стимул-зависимое блокирование проведения возбуждения в нервных волокнах под влиянием РУ-353, РУ-1117 и РУ-1275, вероятно, указывает на связывание заряженных форм анестетика с открытыми натриевыми каналами во время деполяризации.

Выявлен ряд факторов, влияющих на скорость, продолжительность блокирования проводимости, а также на скорость восстановления нервного импульса при отмывании исследуемых веществ в физиологическом растворе. К числу таких факторов относятся: молекулярная организация, концентрация анестезирующих веществ, проницаемость оболочек нерва, рН наружного раствора и аксоплазмы.

Блокирование проведения возбуждения по нервным волокнам производными имидазо[1,2-а]бензимидазола имеет дозо-зависимый эффект. В физиологическом растворе блокирование проводимости нервных волокон под действием 0.25 ммоль/л РУ-353, РУ-1117, РУ-1275 наступает через 17.2 ± 0.2 мин, 36.3 ± 7 мин, 46 ± 8 мин соответственно, а при более высокой концентрации анестезирующих веществ (3 ммоль/л) блокирование наступало через

I.13 ± 0.25 мин, 5 ± 1мин, 10 ± 3 мин соответственно.

Наружные эпи- и периневральные оболочки нерва являются значительным барьером для диффузии производных имидазо[1,2-а]бензимидазола к миелинизированным нервным волокнам. Так, у денудированного нерва (с удаленными эпиневральными оболочками) развитие ТБ и СЗБ под влиянием РУ-353, РУ-1117 и РУ-1275 происходит соответственно в 12, 9, и 14.4 раза быстрее, чем у нерва с сохранёнными оболочками. Удаление периневральной оболочки нерва (препарат одиночного нервного волокна с «закрытым» перехватом Ранвье) приводит к дополнительному 14-кратному увеличению скорости развития блока проводимости нервных волокон.

Активная реакция наружного раствора оказывает существенное влияние на скорость блокирования производными имидазо[1,2-а]бензимидазола. Снижение рН раствора Рингера с 7.3 до 5.0 и 3.5 замедляет развитие блокирования под влиянием РУ-353 в 5.2 и 10.9 раза (Галенко-Ярошевский П.А., Каталымов JI.JL, Шуреков В.В., 2009), а повышение рН до 7.82 и 9.0 ускоряет развитие блокирования соответственно в 2.1 и в 3.8 раза (Шуреков В.В., Каталымов JI.JL, 2009). При снижении рН наружного раствора время наступления блокирования проводимости нервных волокон под действием РУ-1117 увеличивается. В растворе Рингера с рН = 6.0 РУ-1117 блокирует проводимость в 3.8 раза медленнее по сравнению с таковым при рН = 7.3, а при величине рН = 3.5 - в 9.7 раза медленнее (Галенко-Ярошевский А.П., Каталымов JI.JL, Шуреков В.В., Киселев А.В., 2009). Увеличение рН наружного раствора с 7.3 до 8.71 ускоряет развитие блокирования веществом РУ-1117 в 1.8 раза, а при увеличении рН до 10.0 - в 3.9 раза (Шуреков В.В., 2009). Сходным образом изменяются скорости наступления блокирования под влиянием РУ-1275.

Различия скорости развития блокирования производными имидазо[1,2-а]бензимидазола в щелочных и кислых средах, вероятно, связано с изменением соотношения заряженных и незаряженных форм анестетика. Как известно, анестетики в водном растворе находятся в заряженных и незаряженных формах, соотношение которых зависит от активной реакции данного раствора. С увеличением рН раствора количество нейтральных форм анестетика увеличивается, а со снижением рН раствора — уменьшается (Беляев В.И., 1973; Пеганов Э.М., Ревенко С.В., Ходоров Б.И., Шишкова Л.Д., 1976; Мангушева Н.А., 1993; Hille В., 1968; Ritchie J.M., Ritchie B.R., 1968; Strobel G.E., Bianchi C.P., 1970; Ondrias R., Gallova J., SzocsovaH., Stole S., 1987; Strichartz G.R., 1976, 1987; Butterworth J.F. Strichartz G.R., 1990; Chernoff D.M., Strichartz G.R., 1990; Wendt D.J., Starmer CF., Grant A.O., 1993). Вероятно, ускорение блокирования производными имидазо[1,2-а]бензимидазола связано с увеличением нейтральных форм анестезирующих, которые свободно диффундируют через липидый матрикс мембраны в аксоплазму, а замедление блокирования — с уменьшением незаряженных.

Ещё одним фактором, влияющим на скорость блокирования производными имидазо[1,2-а]бензимидазола, является активная реакция аксоплазмы нервного волокна, которая ниже, чем интерстициальная жидкость нерва. Как известно, углекислый газ может свободно проникать через клеточную мембрану внутрь цитоплазмы, где превращаясь в угольную кислоту, снижать внутриклеточный рН (Валкина О.Н. Туровецкий В.Б. Каталымов Л.Л., Ходоров Б.И., 1992; Thomas R. С., 1976).

Проведённые нами эксперименты показали, что производные имида-зо[1,2-а]бензимидазола в физиологическом растворе, насыщенном газовой смесью с 5 % СОг и 95 % 02 ускоряют блокирование проводимости нервных волокон под влиянием РУ-353, РУ-1117 и РУ-1275 в 2, 1.3 и 2.4 раза соответственно. Ускорение процесса блокирования связано со снижением активной реакции аксоплазмы, что приводит к увеличению количества заряженных форм анестезирующих веществ, непосредственно участвующих в блокировании натриевого канала.

Сравнение скорости развития блокирования проведения возбуждения по нервным волокнам новокаином и тримекаином с таковой производными имидазо[1,2-а]бензимидазола показало, что по скорости развития блокирования РУ-353 превосходит новокаин и тримекаин в 121 и 27 раз, РУ-1117 - в 46 и 10 раз, РУ-1275 - в 32 и 7.4 раза соответственно.

Отмывание анестезирующих веществ из нерва выдерживанием его в физиологическом растворе происходит медленно (через 5.8, 16.4 и 27.5 ч, соответственно), а в некоторых случаях полного устранения блокирования проводимости нервных волокон не происходит. Вероятно, это объясняется большим сродством молекул данных веществ с натриевым каналом, чем для новокаина и тримекаина, что и обусловливает более длительное блокирование проводимости нервных волокон.

Список литературы диссертационного исследования кандидат биологических наук Шуреков, Владимир Васильевич, 2010 год

1. Беляев В.И. Изменение электрической активности одиночного перехвата Ранвье изолированного нервного волокна под влиянием новокаина // Бюллетень экспериментальной биологии и медицины. — 1963. — № 8. — С. 24-26.

2. Беляев В.И. Сопоставление изменений электрической активности одиночного перехвата Ранвье при повышении концентрации ионов калия в среде и действии новокаина // Бюллетень экспериментальной биологии и медицины. 1964. - № 12. - С. 13 - 17.

3. Беляев В.И. Влияние рН среды на электрическую активность перехвата Ранвье, обработанного новокаином // Биофизика мембран. 1973. - С. 76-81.

4. Боровягин В.Л. Некоторые данные электромикроскопических исследований ультраструктуры периферических нервных волокон лягушки // Цитология. 1960. -№ 2. - С. 138 - 143.

5. Валкина О.Н. Туровецкий В.Б. Каталымов Л.Л., Ходоров Б.И. Влияние СОг на внутриклеточный рН и следовые потенциалы миелинизирован-ных нервных волокон. Биол. мембраны. 1992. - № 9. - С. 1112—1114.

6. Вислобоков А.И., Игнатов Ю.Д., Мельников К.Н. Фармакологическая модуляция ионных каналов мембраны нейронов. — СПб.: Издательство СПбГМУ, 2006. 288 с.

7. Вислобоков А.И., Зайцев А.А., Игнатов Ю.Д., Савоськин А.Л. Мембранные механизмы действия на нервные клетки анестетиков, аналге-тиков и антиаритмических средств // Медицинский академический журнал.-2001.-Т. l.-№ 1.-С. 25-32.

8. Ворновицкий Е.Г., Ходоров Б.И. Влияние гиперполяризации мембраны на новокаинизированные скелетные мышечные волокна // Бюллетень экспериментальной биологии и медицины. — 1967. — № 9. — С. 3 — 6.

9. Галенко-Ярошевский А.П., Попков В.Л., Приходько А.К. Пономарев В.В. Исследование местноанестезирующей свойств производного имидазобензимидазола РУ-353 и маркаина // Кубанский научный медицинский вестник. 2000 (б). - № 4. - С. 64 - 68.

10. Галенко-Ярошевский А.П., Туровая А.Ю., Уваров А.В., Приходько

11. A.К., Ивашев М.Н., Арльт А.В., Анисимова В.А. Влияние производных имидазобензимидазола РУ-353, РУ-363 и лидокаина на мозговой кровоток в эксперименте // Бюллетень экспериментальной биологии и медицины.-2005 (б).-Т. 139. -№ 4. -С. 410-412.

12. Галенко-Ярошевский А.П., Мангушева Н.А., Каталымов Л.Л., Шуреков

13. Галенко-Ярошевский А.П., Алфёрова Г.А., Игнатов Ю.Д., Вислобоков

14. Галенко-Ярошевский А.П., Мангушева Н.А., Каталымов JT.JL, Шуреков

15. B.В., Трофимычева Е.А., Габитов В.М., Варлашкина И.А. Влияние производного имидазобензимидазола РУ-1117 на проводимость А-волокон седалищного нерва // Бюллетень экспериментальной биологии и медицины. 2007 (д). - Приложение 3. - С. 135 - 137.

16. Галенко-Ярошевский А.П. Производные имидазо1,2-а.бензимидазола как новый класс местноанестезирующих веществ. Автореферат на соискание учёной степени доктора медицинских наук. - Старая Купавна, 2009. - 50 с.

17. Гусельникова Г.Г., Пеганов Э.М., Ходоров Б.И. Блокирование воротных токов в мембране перехвата Ранвье при действии четвертичногодеривата лидокаина QX-572 11 Доклады Академии Наук СССР. 1979. - Т. 244. - № 6. - С. 1492 - 1495.

18. Заборовская Л.Д. Механизм действия анестетиков на возбудимую мембрану нервного волокна. — Автореф. дис. . канд. биол. наук. М., 1979.-22 с.

19. Забровкская Л.Д., Ходоров Б.И. Стимулозависимая блокада Na-каналов перехвата Ранвье антиаритмиком N-пропил аймалином // Бюллетень экспериментальной биологии и медицины. — 1980. — № 5. — С. 578-580.

20. Зефиров А.Л., Ситдикова Г.Ф. Ионные каналы нервного окончания // Успехи физиологических наук. 2002. - Т. 33. - № 4. - Р. 3 — 33.

21. Калви Т.Н., Уильяме Н.Е. Фармакалогия для анестезиолога / Пер. с англ. -М: БИНОМ, 2007. 176 с.

22. Каттералл У., Мэки К. Местные анестетики / Под общ. ред. А.Г. Гил-мана. Пер. с англ. Н.Н. Алипова. М.: Практика, 2006. - С. 291 - 306.

23. Катцунг Б.Г. Базисная и клиническая фарамакология. В двух томах. Т. 1 / Пер. с англ. — 2-е изд-е, перераб. и допол. М.; СПб.: Бином - Диалект, 2007. - 648 с.

24. Каталымов Л.Л. Следовые потенциалы и следовые изменения возбудимости нерва и одиночных нервных волокон. Дис. . док. биол. наук. -Ульяновск, 1976. — 327 с.

25. Каталымов Л.Л., Мангушева Н.А. Влияние блокаторов натриевых каналов (новокаина и тетродотоксина) на следовую деполяризацию // В кн.: Биомембраны. Саранск, 1984, - С. 42 - 48.

26. Колье О.Р., Максимов Г.В. Ритмическое возбуждение в соматических нервах: физико-химические аспекты. -М: Наука, 1987. 175 с.

27. Курицкий Б.Я. Математические методы в физиологии. Л.: Наука, 1969.-292 с.

28. Максимов Г.В., Пащенко В.З., Рубин А.Б. К вопросу о молекулярных механизмах действия местных анестетиков // Физиологический журнал СССР им И.М. Сеченова. 1989. - Т. LXXV. - № 2. - С. 184 - 188.

29. Малрой М. Местная анестезия. Иллюстрированное практическое руководство. — Изд-е 2-е, стереотипное. — Пер. с англ. С.А. Панфилова. — М.: Бином, Лаборатория знаний, 2005. 301 с.

30. Мангушева Н.А. Влияние некоторых факторов на блокирование проводимости в нервных волокнах местными анестетиками. — Автореф. дисс. . канд. биол. наук. Казань, 1993. - 21 с.

31. Мангушева Н.А., Байдакова Л.В., Ревенко С.В. Зависимое от применения ингибирование С-аксонных полимодальных единиц кожи кошки лидокаином и N-пропил-аймалином // Бюллетень экспериментальной биологии и медицины. 1992. - Т. CXIII. - № 3. - С. 248 - 250.

32. Мангушева Н.А., Каталымов Л.Л. Влияние С02 на блокирование проводимости в нервных волокнах тримекаином и анестезином // Экспериментальная и клиническая фармакология. -1997. Т. 60. — № 2. - С. 14-15.

33. Мангушева Н.А., Каталымов Л.Л. Особенности блокирования проведения возбуждения в нерве лидокаином и аймалином // Бюллетень экспериментальной биологии и медицины. 2007. - Т. 143. — № 3. - С. 262 -266.

34. Мангушева Н.А., Каталымов Л.Л., Соловьёв А.С. Влияние С02 на блокирование проведения возбуждения местными анестетиками в А-дельта- и С-волокнах кошек // Физиологический журнал им. И.М. Сеченова. 1995. - Т. 81. -№ 10.-С. 15-19.

35. Машковский М.Д. Лекарственные средства. В двух томах. Т. 1. - Изд. 13-е, новое. - Харьков: Торсинг, 1997. - 560 с.

36. Михельсон М.Я., Земаль Э.В. Ацетилхолин. О молекулярном механизме действия. Л.: Наука, 1970. - 265 с.

37. Овечкин A.M. Современные местные анестетики: клиническое значе- . ние и безопасность применения // Клиническая анестезиология и реаниматология. 2006. - Т. 3. - № 1. - С. 23 - 31.

38. Пеганов Э.М., Ревенко С.В., Ходоров Б.И., Шишкова Л.Д. Механизмы действия местных анестетиков на натриевые каналы в мембране перехвата Ранвье // Молекулярная биология. 1976 - Т. 15. - С. 20 - 42.

39. Пеганов Э.М., Ходоров Б.И. // Бюллетень экспериментальной биологии и медицины. 1977. -№ 11.-С. 515.

40. Пеганов Э.М., Ходоров Б.И., Шишкова Л.Д. Медленная натриевая инактивация в мембране перехвата Ранвье. Роль наружного калия // Бюллетень экспериментальной биологии и медицины. — 1973. Т. 83. -№9.-С. 15-19.

41. Ревенко С.В., Гаврилов И.Ю. Трансформация ритма в нервных волокнах местными анестетиками: от биофизики натриевых каналов к физиологии обезболивания // Биологические мембраны. — 2007. Т. 24. — № 1.-С. 70-78.

42. Сотников О.С. Функциональная морфология живого мякотного нервного волокна. Л.: Наука, 1976. - 100 с.

43. Ходоров Б.И. О соотношениях между мембранным потенциалом покоя и критическим потенциалом в связи с проблемой возбудимости // Успехи современной биологии. 1962. - Т. 54. — Вып. 3(6). — С. 333 - 354.

44. Ходоров Б.И. Фармакологический анализ инактивации натриевых токов в мембране нервного волокна // Нейрофизиология. 1980. - Т. 12. -№3.-С. 317-330.

45. Ходоров Б.И. Два механизма «стимулозависимости» действия фармакологических агентов на электрическую и сократительную активность клеток миокарда // Кардиология. — 1980. Т. 20. - № 5. — С. 7 - 10.

46. Ходоров Б.И., Беляев В.И. // Биофизика. 1965. - № 4. - С. 625.

47. Ходоров Б.И., Беляев В.И. Исследование механизма действия новокаина на электрическую активность перехвата Ранвье // Биофизика. — 1965. -№ 10.-С. 625.

48. Ходоров Б.И., Ворновицкий Е.Г. О различиях в механизме угнетающего действия тетродотоксина и новокаина на скелетные мышечные волокна лягушки // Бюллетень экспериментальной биологии и медицины. — 1967. -№ 11.-С. 34-37.

49. Ходоров Б.И., Гусельникова Г.Г., Пеганов Э.М. Влияние анестезина (бензокаина) на натриевые воротные токи мембраны перехвата Ранвье // Доклады Академии Наук СССР. 1979. - Т. 244. - № 5. - С. 1252 -1255.

50. Ходоров Б.И., Пеганов Э.М., Шишкова Л.Д. Медленная натриевая инактивация в мембране перехвата Ранвье // Биофизика мембран. — 1973.-С. 620-625.

51. Bokesch P.M., Raymond S.A., Strichartz G.R. Dependence of lidocaine potency on pH and PCo211 Anesth. Analg. 1987. - Vol. 66. - P. 9 - 17.

52. Butterworth J.F., Strichartz G.R. Molecular mechanisms of local anesthesia // Anesthesiology. 1990. - Vol. 72. - P. 711 - 734.

53. Bromage P.R. A comparison of the hydrochloride and carbon dioxide salts of lidocaine in epidural analgesia // Acta anaesth. scand. Suppl. XVI 1965. -P. 55.

54. Cahalan M. Local anesthetic block of sodium channels in normal and pro-nase-treated squid giant axons // Biophis. J. 1978. — Vol. 23. — № 2. — P. 285-311.

55. Cahalan M., Aimers W. Interaction between quaternary lidocaine, the sodium channels gates and tetrodotoxin // Biophis. J. 1979. - Vol. 27. — № 1. -P. 39-56.

56. Carboni M., Zhang Z.S., Neplioueva V., Starmer C.F., Grant A.O.J. Slow -sodium channel inactivation and use-dependent block modulated by the same domain IV S6 residue // Membr. Biol. 2005. - Vol. - 207. - P. 107 -117

57. Catchlove R.F.H. Potentiation of two different local anaesthetics by carbon dioxide // Brit. J. Anaesth. 1973. - Vol. 45. - P. 471 - 474.

58. Catchlove R.F.H. The influence of CO2 and pH on local anaesthetic action // J. Pharmacol, exp. Ther. 1972. - Vol. 181. - № 2. - P. 298 - 309.

59. Catterall W.A. From ionic currents to molecular mechanisms: the structure and function of voltage-gated sodium channels // Neuron. --2000. Vol. 26. -P. 13-25.

60. Catterall W.A. Molecular properties of voltage-sensitive sodium channels // Annu. Rev. Biochem. 1986. - Vol. 55. - P. 953 - 985.

61. Catterall W.A. Structure and function of voltage-sensitive ion channels // Science. 1988. - Vol. 242. - P. 50 - 61.

62. Chandler W., Meves H. Ionic selectivity in perfused giant axons // J. Cell, a Сотр. Physiol. 1965. - Vol. 66. - P. 65 - 70.

63. Chernoff D.M. Kinetic analysis of phasic inhibition of neuronal sodium currents by lidocaine and bupivacaine // Biophys J. 1990. — Vol. — 58. - P. 53 -68.

64. Chernoff D.M., Strichartz G.R. Kinetics of local anesthetic inhibition of neuronal sodium currents. pH and hydrophobicity dependent // Biophys J. -1990.-Vol.-58.-P. 69-81.

65. Condouris G.A., Shakalios A. Potentiation of the nerve depressant effect of local anaesthetics by carbon dioxide // Nature. 1964. - Vol. 204. - P. 57 -59.

66. Courtney K.R. Mechanism of frequency-dependent inhibition of sodium current in frog myelinated nerve by the lidocaine derivative GEA968 // J. Pharmacol, exp. Ther. 1975. - Vol. 195. - № 2. - P. 225 - 236.

67. Courtney K.R. Frequency dependent inhibition of sodium currents in frog myelinated nerve by GEA-968, a new lidocaine derivative. Ph. D. Thesis, University of Washington, 1974.

68. Courtney K.R., Kendig J.J., Cohen E.N. Frequency-dependent conduction block: the role of nerve impulse pattern in local anesthetic potency // Anesthesiology. 1978. - Vol. 48. - P. 111. (цитировано по: Местные ., 2005).

69. Courtney K.R. Structure-activity relations for frequency-dependent sodium channel block in nerve by local anesthetics // J. Pharmacol, exp. Ther. -1980. Vol. 213. — № l.-P. 114-119.

70. Curtis D., Phillis J. The action of procaine and atropine on spinal neurons // J. Physiol. 1960. - Vol. 153. - P. 17-34. (цитировано по: Ходоров Б.И., 1962).

71. Corfas G., Velardez M.O., Ко C.P., Ratner N., Peles E. Mechanisms and roles of axon-Schwann cell interactions. J. Neurosci. 2004. Vol. 24. - № 42. P. 9250-9260.

72. Covino B.G. Pharmacology of local anesthetic agents // Br. J. Anaesth. — 1986. Vol. 86 - P. 701-716.

73. Eckstein K.L., Vicente-Eckstein A., Steiner R., Mipler U. Klinische Erpro-bung von Bupivacain-CCb //Regional Anaesthesie. 1978. - № 1. - P. 27 -31.

74. Gokin A.P., Philip В., Strichartz G.R. Preferentalial block of small myelinated sensory and motor fibers by lidocaine // Anesthesiology. 2001. — Vol. 95.-P. 1441-1454.

75. Hille B. Charges and potentials at the nerve surface: divalent ions and pH // J. Gen. Physiol. 1968.-Vol. 51.-P. 221.

76. Hille B. Common mode of action of three agents that decrease the transient change in sodium permeability in nerves // Nature. 1966. - Vol. 210. — P 1220- 1222.

77. Hille B. Ionic channels in nerve membranes // Progr. Biophis. Molec. Biol. -1970. Vol. 21. - P. 1 - 32. (цитировано по: Ходоров Б.И., 1975).

78. Hille B. Ionic selectivity, saturation and block of sodium channels; a four-barriers model // J. Gen. Physiol. 1975. - Vol. 66. - № 4. - P. 535 - 560.

79. Hille B. Ionic selectivity, saturation, and block in sodium channels. A four-barrier model // J. Gen. Physiol. 1975 (b). - Vol. 66. - P. 535 - 560.

80. Hille B. Local anesthetics: hydrophilic and hydrophobic pathways for the drug-receptor reaction // J. Gen. Physiol. 1977. - Vol. 69. - № 4. - P. 497 -515.

81. Hille В. The permeability of the sodium channel to metal cation in myelinated nerve. // J. Gen. Physiol. 1972. - Vol. 59. - P. 637 - 658.

82. Hille B. The receptor for tetrodotoxin and saxitoxin. A structural hypothesis // Biophis. J. 1975 (a). - Vol. 15. - P. 615 - 619.

83. Hille B. Ion channels of excitable membranes. Massachusetts U.S.A. -2001.-440 p.

84. Khodorov B. Chemical as tools to study nerve fibre sodium channels; effects of batrachotoxin and some local anesthetics // Ion transport processes. Ed. By D. Tosteson, Y. Ovchinnicov, R. Latorre. New York: Raven Press, 1978.-P. 153- 174.

85. Khodorov В., Shishkova L., Peganov E., Revenko S. Inhibition of sodium currents in frog Ranvier node treated with local anesthetics; role of slow sodium inactivation // Biochim. et biophys. acta. 1976. - Vol. 433. - № 2. -P. 409-435.

86. Mangusheva N.A., Katalymov L.L. Carbon dioxide potentiates trimecaine-induced conduction block of A-delta and C-flbres // Society for Neuros-cience. Abstracts. 2000. - Vol. 26. - Part 1. - P. 1218.

87. Mattila M.A., Tuppurainen Т., Larni H.M., Gordin A., Salo H. Peridural anesthesia with bupivacaine-C02 and bupivacaine-HCl. A comparative study // Reg Anaesth. 1986. - Vol. 9. - P. 105 - 109.

88. Narahashi Т., Moor W., Scott R. Tetrodotoxin blockade of sodium conductance increase in giant axons // J. Gen. Physiol. 1964. - Vol. 47. - P. 965 -974. (цитировано по: Ходоров Б.И., Ворновицкий Е.Г., 1967).

89. Narahashi Т., Moore J.W., Poston R.N. Anesthetic blocking of nerve membrane conductances by internal and external applications // J. Neurobiol.1969.-Vol. 1.-P. 3-22.

90. Narahashi Т., Frazier D.T., Yamada M. The site of action and active form local anesthetics. Theory and pH experiments with tertiary compounds // J. Pharmacol, exp. Ther. 1970. - Vol. 171. - № 1. - P. 32 - 44.

91. Ondrias R., Gallova J., Szocsova H., Stole S. pH-dependent effects of local anesthetics in perturbing lipid membranes // Gen. Phisiol. Biophys. — 1987. Vol. 6. - № 3. - P. 271 - 277.

92. Poliak S., Peles E. The local differentiation of mielinated axons at nodes of Ranvier. // Nature Reviews Neuroscience. 2003. - Vol. 4. - №. 12. - P. 968-980.

93. Posternak J., Arnold E. Effect of anelectrotonus and high-concentration saline solutions on conduction in narcotized nerves // J. Physiol. (Paris). — 1954. Vol. 46. - P. 502 - 505.

94. Ragsdale D.R., MePhee J.C., Scheuer Т., Catterall W.A. Molecular determinants of state-dependent block of Na+-channels by local anesthetics // Science. 1994. - Vol. 265. - P. 1724 - 1728.

95. Ritchie J.M, Ritchie B.R., Greengard P. The active structure of local anesthetics // J. Pharmacol. Exp. Ther. 1965. - Vol. 150. - № 1. - P. 152 -159.

96. Ritchie J.M, Ritchie B.R., Greengard P. The effect of the nerve on action of local anesthetics // J. Pharmacol. Exp. Ther. 1965. - Vol. 150. - № 1. - P. 160-164.

97. Ritchie J.M., Greengard P. On the mode of action of local anesthetics. // An-nu. Rev. Pharmacol. 1966. - Vol. 6. - P. 405 - 430.

98. Ritchie J.M., Ritchie B.R. Local anesthetics effects of pH on activity // Science. 1968. - Vol. 162. - P. 1394 - 1395.

99. Ritchie J.M., Rogart R.B. The binding of saxitoxin and tetrodotoxin to excitable tissue // Rev. Physiol. Biochem. Pharmacol. 1977. - Vol. 79. - P. 1 -49.

100. Rosenberg R.L., Tomiko S.A., Agnew W.S. Single channel properties of the reconstituted voltage-regulated Na-channels isolated from the elektroplax of Electrophorus electricus // Proc. Natl. Acad. Sci. USA. 1984. - Vol. 81. -P. 5594-5598.

101. Rudi B. Slow inactivation of the sodium conductance in squid giant axons: pronase resistance // J. Physiol. 1978. - Vol. 283. - № 1. - P. 1 - 21.

102. Scow J.C. The effect of drags on cell m embranes with special reference to local anesthetics // J. Pharm. Pharmacol. 1961. Vol. 13. - P. 204 - 217.

103. Scow J.C. // Acta pharm. Tox. 1954. Vol. 10. - P. 281 (цитировано no: В.И. Беляев, 1973).

104. Shanes A., Freygang W., Grundfest H., Amatniek E. Anesthetic and calcium action in the voltage clamped squid giant axon // J. Gen. Physiol. 1959. — Vol. 42.-№4.-P. 793.

105. Starmer C.F., Grant A.O., Strauss H.C. Mechanisms of use-dependent block of sodium channels in excitable membranes by local anesthetics // Biophys J. 1984-Vol. 46.-P. 15-27.

106. Starmer C.F., Grant A.O. Phasic ion channel blockade. A kinetic model and parameter estimation procedure // Mol. Pharmacol. 1985 Vol. 28. — P. 348 -356.

107. Starmer C.F., Courtney K.R. Modeling ion channel blockade at guarded binding sites: application to tertiary drugs // Am J Physiol. 1986. - Vol. 251.-P. 848-856.

108. Strichartz G.R. The inhibition of sodium currents in myelinated nerve by quaternary derivates of lidocaine // J. Gen. Physiol. 1973. - Vol. 62. - P. 37 -57.

109. Strichartz G.R. Molecular mechanisms of nerve block by local anesthetics. // Anesthesiology. 1976. - Vol. 45. No 4. - P. 421 - 441.

110. Strichartz G.R. Local anesthetics. Handbook of experimental pharmacology. Berlin: Springen-Verlag. - 1987. - Vol. - 81. P. - 285.

111. Strobel G.E., Bianchi C.P. The effects of pH gradients on the uptake and distribution of C,4-procaine and lidocaine in intact and desheathed sciatic nerve trunks // J. Pharmacol. Exp. Ther. 1970. - Vol. 172. - P. 18 - 32

112. Strobel G.E., Bianchi C.P. The effects of pH gradients on the actions of procaine and lidocaine in intact and desheathed sciatic nerve // J. Pharmacol. Exp. Ther. 1970. - Vol. 172. - P. 1- 17 .

113. Takata M., Moor J., Kao C., Fuhrman F.A. Blockage of sodium conductance increase in lobster giant axon by tarichatoxin (tetrodotoxin) // J. Gen. Physiol. 1966. - Vol. 49. - P. 977 - 988. (цитировано по: Ходоров Б.И., Ворновицкий Е.Г., 1967).

114. Taylor R. Effect of procaine on electrical properties of squid axon membrane // Am. J. Physiol. 1959. - Vol. 196. - № 5. - P. 1071 - 1078.

115. Terlau H., Heinemann S.H., Stuhmer W., Pusch M., Conti F., Jmoto K., Numa S. Mappingthe site of block by tetrodotoxin and saxitoxin of sodium channel // FEBS Lett. 1991. - Vol. 293. - P. 93 - 96.

116. Thomas R. C. The effect of carbon dioxide on the intracellular pH and buffering power of snail neurons. 1976. Vol. - 255. - P. 715 - 735.

117. Trevan J.W., Book E. // Brit. J. Exp. Pathol. 1927. - Vol. 8. - P. 307. (цитировано по: В.И. Беляев, 1973).

118. Wang S-Y., Wang G.K. Batrachotoxin-resistant Na+ channels derived from point mutations in transmembrane segment D4-S6 // Biophys J. 1999-Vol. 76.-P. 3141 -3149.

119. Wang S-Y., Wang G.K. Point mutations in segment I-S6 render voltage-gated sodium channels resistant to batrachotoxin // Proc. Nat. Acad. Sci. USA. 1998. - Vol. 95. - P. 2653 - 2658.

120. Weimann S. // J. Physiol. 1955. - Vol. 129. - P. 568. (цитировано no: Ходоров Б.И., Ворновицкий Е.Г., 1967).

121. Wendt D.J., Starmer CF., Grant A.O. pH dependence of kinetics and steady-state block of cardiac sodium channels by lidocaine //Am. J. Physiol. — 1993. -Vol. 264.-P. 1588- 1598.

122. Wildsmith J.A.W., Gissen A J. Gregus J., Covino B.G. Differential nerve blocking activity of amino-aster local fhesthetics // Br. J. Anaesth. 1985. -Vol. 57.-P. 612-620.

123. Yang, N.B., George, A.L., Jr., and Horn, R. Molecular basis of charge movement in voltage-gated sodium channels. Neuron. - 1996. — Vol. 16. -P. 113-122.

124. Yeh J., Narahashi T. Frequency-dependent block of sodium channel in normal and pronase-treated squid axons // Fed. Proc. 1976. - Vol. 35. - № 3. - P. 846.