Местноанестезирующая активность третичных и четвертичных производных диметилфенилацетамида тема диссертации и автореферата по ВАК РФ 14.03.06, кандидат наук Василькина Ольга Владимировна

• Василькина Ольга Владимировна
• кандидат наук
• 2018

Оглавление диссертации кандидат наук Василькина Ольга Владимировна

СОДЕРЖАНИЕ

ОБОЗНАЧЕНИЯ И СОКРАЩЕНИЯ

ВВЕДЕНИЕ

I. ПЕРСПЕКТИВНЫЕ ФАРМАКОЛОГИЧЕСКИЕ ПОДХОДЫ К

РАЗРАБОТКЕ МЕСТНОАНЕСТЕЗИРУЮЩИХ ЛЕКАРСТВЕННЫХ СРЕДСТВ (ЛИТЕРАТУРНЫЙ ОБЗОР)

1.1 Общие вопросы фармакологии местноанестезирующих лекарственных средств

1.2 Фармакологическая характеристика некоторых современных местноанестезирующих лекарственных средств

1.3 Современные представления о механизме фармакологического действия местно-обезболивающих лекарственных средств

1.4 Системная и локальная токсичность местноанестезирующих лекарственных средств

1.5 Перспективные лекарственные формы и системы доставки лекарственных средств с местно-обезболивающим действием

1.6 Актуальные направления использования местноанестези-рующих лекарственных средств в офтальмологии

II. МАТЕРИАЛ И МЕТОДЫ ИССЛЕДОВАНИЯ

2.1 Дизайн исследования

2.2 Этические и нормативные процедуры при проведении исследования

2.3 Характеристика объекта исследования. Обоснование выбора доз исследуемых веществ

2.4 Основные сведения о лабораторных животных и других

биологических объектах, включенных в исследование

2.5 Методы компьютерного скрининга активности и токсичности в ряду производных диметилфенилацетамида

2.6 Методы исследования острой токсичности некоторых производных диметилфенилацетамида

2.7 Методы исследования местноанестезирующей активности

2.8 Методы исследования некоторых ключевых механизмов местноанестезирующего действия третичных и четвертичных производных диметилфенилацетамида

2.9 Методы обработки результатов исследования и анализа данных

III. СКРИНИНГ МЕСТНОАНЕСТЕЗИРУЮЩЕЙ АКТИВНОСТИ И

ТОКСИЧНОСТИ ТРЕТИЧНЫХ И ЧЕТВЕРТИЧНЫХ ПРОИЗВОДНЫХ ДИМЕТИЛФЕНИЛАЦЕТАМИДА

3.1 Прогнозирование токсичности и местноанестезирующей активности в ряду третичных и четвертичных производных диметилфенилацетамида

3.2 Исследование острой токсичности производных диметилфенилацетамида с наибольшей вероятностью наличия в спектре действия местноанестезирующих свойств

IV. ИССЛЕДОВАНИЕ СПЕКТРА МЕСТНОАНЕСТЕЗИРУЮЩЕГО

ДЕЙСТВИЯ ПРОИЗВОДНЫХ ДИМЕТИЛФЕНИЛАЦЕТАМИДА

4.1 Изучение местноанестезирующего и местнораздражаю-щего действия производных диметилфенилацетамида на модели инфильтрационной анестезии роговицы глаза кролика

4.2 Исследование местноанестезирующего действия произ-

водных диметилфенилацетамида на модели инфильтраци-

онной анестезии у морских свинок

4.3 Местноанестезирующая активность производных диме-тилфенилацетамида на моделях проводниковой анестезии

V. ИЗУЧЕНИЕ НЕКОТОРЫХ АСПЕКТОВ МЕХАНИЗМА МЕСТ-НОАНЕСТЕЗИРУЮЩЕГ ДЕЙСТВИЯ ПРОИЗВОДНЫХ ДИ-МЕТИЛФЕНИЛАЦЕТАМИДА

5.1 Изучение механизма проницаемости мембран нерва для третичного и четвертичного производных диметилфе-нилацетамида

5.2 Исследование антиокислительной активности изучаемых местноанестезирующих веществ в опытах на крысах

5.3 Влияние третичного и четвертичного производных диме-тилфенилацетамида на нервное проведение и активность потенциал-зависимых натриевых каналов

ЗАКЛЮЧЕНИЕ

ПЕРСПЕКТИВЫ ДАЛЬНЕЙШЕГО РАЗВИТИЯ ТЕМЫ

ВЫВОДЫ

ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ

БИБЛИОГРАФИЧЕСКИЙ СПИСОК

ОБОЗНАЧЕНИЯ И СОКРАЩЕНИЯ

АОА антиоксидантная активность

ВЬ50 среднелетальная доза

КП коэффициент проницаемости

ЛС лекарственное средство

МАА местноанестезирующая активность

ПД потенциал действия

ПОЛ перекисное окисление липидов

ШТД широта терапевтического действия

ЭК эффективная концентрация

ВВЕДЕНИЕ

Введение диссертации (часть автореферата) на тему «Местноанестезирующая активность третичных и четвертичных производных диметилфенилацетамида»

Актуальность работы

На протяжении последних десятилетий революционные изменения в клинической практике, создание и широкое внедрение новых высокотехнологичных методов диагностики и лечения предъявляют новые требования к современному лекарственному препарату для местной анестезии [1, 2]. Медицинские манипуляции, выполнение которых было немыслимо вне стен стационара, сегодня стали рутинными для амбулаторной хирургии и инва-зивной диагностики [2].

Большое значение для выбора средства и метода анестезии в настоящее время имеют: фактор постарения населения и чрезвычайного распространения коморбидности, повышение требований к безопасности лекарственного средства, снижение стоимости как местноанестезирующего лекарственного препарата, так и связанных с его использованием медицинской аппаратурой и иными ресурсными затратами [3]. Особую важность при выборе местного анестетика уделяют таким фармакологическим характеристикам, как скорость развития эффекта, глубина местной анестезии, длительность действия, быстрота выхода из состояния анестезии [2, 3].

Со времени своего открытия и появления в клинической практике наиболее распространенным местноанестезирующим лекарственным средством являлся лидокаин [4], приобретший статус "золотого стандарта" в стоматологической, офтальмологической практике, амбулаторной хирургии. Однако, невысокая продолжительность действия, сравнительно широкий спектр нежелательных эффектов, подвигли фармакологов и клиницистов на поиск более оптимальных лекарственных решений в этой области.

В настоящее время научные исследования в области фармакологии местноанестезирующих лекарственных средств проводятся в двух основных направлениях. Первое, более традиционное для фармакологов, связано с поиском новых или химической модификацией известных молекул лекарствен-

ных веществ. Большие успехи здесь достигнуты в области стереофармаколо-гии бупивакаина, ропивакаина и др. [5]. Однако, не меньшую научную значимость в мире приобретают исследования не в области создания новых эффективных молекул для того или иного вида местной анестезии, а изобретение перспективных систем доставки лекарственного средства [6], которые бы позволяли, во-первых, максимально локализовать фармакологический эффект, во-вторых управлять профилем нежелательных эффектов, и, наконец, выводить эффективность и безопасность анестезиологического пособия на качественно новый уровень.

В нашей стране в последнее время активизировались исследования, в фокусе которых оказались производные лидокаина (диметилфенилацетами-да). В серии работ была изучена их антиаритмическая [7, 8, 9], антиишемиче-ская [10] активность, продемонстрированы преимущества перед структурным аналогом как по продолжительности, так и по силе фармакологического действия в экспериментальных исследованиях [11] на животных и in vitro [12]. Все это послужило основанием для предположения у представителей данной группы аминокислот-замещенных и четвертичных производных ди-метилфенилацетамида местноанестезирующей активности, что и обусловило актуальность настоящего исследования.

Степень разработанности проблемы

В нашей стране на протяжении более 17 лет проводились комплексные исследования в первую очередь кардиотропных эффектов производных ди-метилфенилацетамида с замещенным анионным фрагментом и кватернизи-рованным атомом азота алифатической части молекулы [7, 8, 9]. Так, в исследованиях на изолированных полосках папиллярных мышц правого желудочка сердца крыс было показано, что некоторые третичные и четвертичные производные диметилфенилацетамида воздействуют на параметры потенциала действия, являющиеся функцией натриевых каналов [13]. Косвенным подтверждением анти-натриевой активности соединений послужила и эффективность на моделях патологических состояний, связанных с инактиваци-

ей натриевых каналов кардиомиоцитов. Кроме того, профиль безопасности указанных веществ исключает их негативное воздействие на локальную и системную гемодинамику, проявления нейротоксичности [14].

Цель работы

Экспериментальное обоснование местно-обезболивающих свойств некоторых третичных и четвертичных производных диметилфенилацетамида, а также исследование ключевых аспектов механизма фармакологического действия веществ.

Задачи исследования

1. Проведение компьютерного скрининга фармакологической активности и токсичности в рядах третичных и четвертичных производных диме-тилфенилацетамида.

2. Сравнительное изучение острой токсичности производных диметил-фенилацетамида с высокой прогнозной вероятностью наличия местноанесте-зирующей активности в спектре фармакологического действия.

3. Исследование местноанестезирующей активности наиболее перспективных третичных и четвертичного производных диметилфенилацетамида на моделях терминальной, инфильтрационной и проводниковой анестезии.

4. Исследование механизмов проницаемости мембран нервного проводника для третичного производного ЛХТ-4-00 и четвертичного соединения ЛХТ-12-02, обнаруживших наибольшую местноанестезирующую активность.

5. Изучение влияния наиболее активных третичного и четвертичного производных диметилфенилацетамида на нервную проводимость и функциональную активность потенциал-зависимых натриевых каналов.

Научная новизна

Впервые в экспериментальном исследовании обнаружена и обоснована местноанестезирующая активность третичных производных диметилфенила-цетамида с замещенным анионным фрагментом на остаток амино- или кар-боновой кислоты и кватернизированных систем, в которых заряженный азот заключен в циклическую структуру морфолина.

При проведении компьютерного прогнозирования активности и токсичности 12 третичных и 3 четвертичных производных диметилфенилацета-мида установлена наибольшая прогнозная вероятность наличия местноане-стезирующих свойств у соединений с остатками Ь-глутаминовой (производное с лабораторным шифром ЛХТ-3-00) и №ацетил-Ь-глутаминовой (производное с лабораторным шифром ЛХТ-4-00) кислот в качестве аниона, а также у четвертичного аллилморфолинового производного диметилфенилаце-тамида (соединения ЛХТ-12-02).

Исследования острой токсичности при подкожном введении соединений показали, что во всех случаях замещение хлоргидратного аниона в структуре лидокаина на остаток аминокислоты снижает токсические свойства молекулы. При этом, показатель ЭЬ50 соединений изменялся в порядке возрастания следующим образом: лидокаин (236±7 мг/кг), его третичные производные с остатком К-ацетил-Ь-глутаминовой (ЛХТ-4-00 - 297±8 мг/кг) и Ь-глутаминовой (ЛХТ-3-00 - 303±14 мг/кг) кислот. Кватернизация азота в молекуле диметилфенилацетамида приводит к повышению токсичности соединения.

На модели терминальной анестезии роговицы глаза кролика третичные производные диметилфенилацетамида ЛХТ-3-00 и ЛХТ-4-00 в диапазоне концентраций 0,5 - 1,0 - 2,0% раствора уступают по силе и длительности местноанестезирующей активности тетракаину, но превосходят структурный предшественник лидокаин при инстилляции в максимальных концентрациях. Фармакодинамика четвертичного соединения ЛХТ-12-02 на данной модели отличается от третичных производных длительным латентным периодом наступления анестезии и невысокой ее глубиной. При оценке широты терапевтического действия установлено максимальное значение показателя для соединения ЛХТ-4-00. Третичные производные диметилфенилацетамида не обладают местным раздражающим действием, тогда как соединение ЛХТ-12-02 вызывает легкую местную раздражающую реакцию.

Впервые показана активность третичных производных диметилфе-нилацетамида ЛХТ-3-00 и ЛХТ-4-00 на модели инфильтрационной анестезии у морских свинок в концентрациях 0,25, 0,5 и 1,0%, при этом в максимальных концентрациях вещества превосходят препарат сравнения лидокаин по глубине эффекта.

Установлено, что третичные и четвертичное производные диметилфе-нилацетамида эффективно вызывают проводниковую анестезию хвоста мыши и седалищного нерва крысы. При этом наиболее глубокий и длительный обезболивающий эффект, сопоставимый с таковым препарата сравнения бупивакаина проявляет четвертичное производное ЛХТ-12-02.

Третичное и четвертичное производные диметилфенилацетамида имеют разный механизм проникновения через цитоплазматическую мембрану нервного волокна: соединение ЛХТ-4-00 проникает внутрь волокна в ионизированном виде, а соединение ЛХТ-12-02 в виде ионных пар. Оба вещества подавляют проведение по седалищному нерву лягушки в диапазоне концентраций от 10-6 до 10-4 М/л и блокируют ионный ток по потенциал-зависимым натриевым каналам при приложении с внутренней стороны мембраны нейрона брюхоногого моллюска.

Научно-практическая значимость работы

Экспериментальные результаты, полученные при проведении работы, обогащают современную фармакологию новыми сведениями о фармакоди-намике перспективного класса химических соединений - третичных, амино-кислот-замещенных, и четвертичных производных диметилфенилацетамида. Вскрытые новые свойства молекул могут послужить основой создания нового отечественного безопасного местноанестезирующего лекарственного средства, эффективного на моделях инфильтрационной, проводниковой и терминальной анестезии и обладающего большой широтой терапевтического действия. Полученные данные могут быть использованы при проведении экспериментальных исследований в области фармакологии местноанестези-

рующих лекарственных средств в качестве эталонных и референтных образцов.

Методология и методы исследования

В соответствии с общей концепцией гуманизации научных исследований с использованием лабораторных животных скрининг фармакологической активности проведен внеэкспериментальным способом - методом компьютерного прогнозирования активности и токсичности потенциальных фармакологических веществ [15].

Местноанестезирующая активность производных диметилфенилацета-мида исследована с использованием общепринятых методов, позволяющих воспроизводить инфильтрационную, терминальную и проводниковую анестезию [16]. На каждой модели анестезии применялись референтные мест-ноанестезирующие лекарственные средства, обеспечивающие корректность сравнения и справедливость сформулированных выводов о наличие или отсутствии активности [16].

Ввиду особой значимости процесса проникновения потенциального местноанестезирующего лекарственного средства внутрь нервной клетки (проводника, терминали) исследованы мембранные механизмы проницаемости наиболее активных соединений экспериментальным и теоретическим методами.

В рамках исследования механизма реализации местноанестезирующей активности наиболее перспективных третичного и четвертичного производных диметилфенилацетамида изучено влияние веществ на процессы пере-кисного окисления липидов в нервной ткани при патологической активации пероксидации, а также в опытах in vitro изучено влияние соединений ЛХТ-4-00 и ЛХТ-12-02 на проводимость по изолированному нерву и потенциал-зависимый натриевый ток.

Связь диссертации с основными научными темами университета

Представленная диссертационная работа выполнялась при частичной финансовой поддержке проекта № 2859 ФГБОУ ВО «МГУ им. Н.П. Огарёва»

в рамках базовой части государственного задания «Обоснование фармакологических возможностей повышения эффективности и безопасности регуляции деятельности сердца при патологических воздействиях ишемической и стрессовой природы» (номер государственной регистрации 114112440238), а также гранта РФФИ мол_а №14-04-31104 «Изучение механизмов взаимодействия клеточных мембран с молекулами лекарственных веществ - как основа создания эффективных антиаритмиков» (номер государственной регистрации 01201457255).

Результаты диссертационного исследования внедрены в работу научно-исследовательского семинара и учебную работу кафедр фармакологии и клинической фармакологии с курсом фармацевтической технологии; амбулатор-но-поликлинической терапии; исследовательский процесс лабораторий специфической фармакологической активности, лекарственной токсикологии и фармакокинетики и таргетной фармакотерапии Центра перспективных исследований инновационных лекарственных средств (ЦПИИЛС Медицинского института) ФГБОУ ВО «МГУ им. Н.П. Огарёва».

Основные положения, выносимые на защиту

1. Третичные производные диметилфенилацетамида с остатком L-глутаминовой кислоты (ЛХТ-3-00) и №ацетил-Ь-глутаминовой кислоты (ЛХТ-4-00) в качестве аниона обладают местноанестезирующей активностью на моделях инфильтрационной терминальной и проводниковой анестезии и превосходят по глубине и длительности фармакологического эффекта, а также широте терапевтического действия структурный предшественник лидока-ина гидрохлорид.

2. Четвертичное аллилморфолиновое производное диметилфенилаце-тамида более токсично, чем лидокаин и третичные соединения, при подкожном введении, не эффективно на моделях инфильтрационной и терминальной анестезии, однако высокоактивно при проводниковом обезболивании. Эффект вещества развивается медленно и имеет большую продолжительность.

3. Третичное (ЛХТ-4-00) и четвертичное (ЛХТ-12-02) производные ди-метилфенилацетамида способны проникать через цитоплазматическую мембрану нервного проводника, однако механизм мембранной проницаемости соединений различен: третичное производное проникает внутрь клетки в ионизированном виде, а четвертичное - в электронейтральном.

4. В основе механизма местноанестезирующего эффекта производных диметилфенилацетамида лежит способность подавлять проведение нервного импульса по чувствительному нерву вследствие блокады потенциал-зависимых натриевых каналов, а также сдерживать процессы перекисного окисления липидов в нервной ткани в условиях ее ишемически-гипоксического повреждения.

Степень достоверности

Настоящий исследовательский проект построен на основе принципов надлежащей лабораторной практики. Диссертационная работа выполнена с применением общепринятых экспериментальных методов, рекомендованных национальным регулирующим органом для подобного рода исследований, на достаточном количестве теплокровных животных, на которых получены ветеринарные свидетельства и сертификаты. Приборы и лабораторное оборудование находились в исправном состоянии, прошли плановую поверку. Выбор референтных местноанестезирующих лекарственных средств соответствующих серий и сроков годности соответствовал используемым экспериментальным моделям. Теоретические расчеты выполнены с использованием современных методов вычислительной математики. Анализ данных осуществлен с использованием корректных методов медицинской статистики и лицензионного программного продукта.

Апробация результатов работы

Апробация результатов диссертационного исследования проведена на расширенном заседании кафедр фармакологии и клинической фармакологии с курсом фармацевтической технологии, амбулаторно-поликлинической терапии, анестезиологии и реаниматологии, педиатрии, нормальной физиоло-

гии, госпитальной хирургии, факультетской хирургии, цитологии, гистологии, эмбриологии с курсом медицинской биологии и молекулярной биологии клетки, лабораторий специфической фармакологической активности лекарственных средств, лекарственной токсикологии, фармакокинетики и таргет-ной фармакотерапии ЦПИИЛС Медицинского института ФГБОУ ВО «МГУ им. Н.П. Огарёва», протокол №3 от 16.09.2017 г.

Результаты исследований докладывались на XXIII Российском национальном конгрессе «Человек и лекарство» (Москва, 2016), конгрессе «Фундаментальная наука и клиническая медицина - человек и его здоровье» XIV-й Всероссийской медико-биологической конференции молодых исследователей с международным участием (Санкт-Петербург, 2014), Всероссийских научно-практических конференциях с международным участием «Ал-мазовские чтения-2013-2015» (Санкт-Петербург, 2013-2015), XVII Российском национальном конгрессе кардиологов (Екатеринбург, 2016), ежегодных научной конференции Мордовского госуниверситета «Огаревские чтения» (Саранск, 2015-2016), конференциях студентов, аспирантов и молодых ученых Мордовского государственного университета им. Н.П. Огарёва (Саранск, 2015-2017).

Личный вклад автора

Автор настоящего диссертационного исследования выдвинул идею и сформулировал концепцию проведения работы. Автором разработан детальный план исследования, проведена теоретическая проработка частного направления изучаемой научной проблемы. Автором лично осуществлен выбор научных методов исследования, проведение всех лабораторных экспериментов.

Исследования in vitro выполнены при включенном участии автора. При непосредственном участии автора проведена статистическая обработка полученных экспериментальных результатов, подготовлены и опубликованы печатные работы, оформлена заявка на получение патента на изобретение Российской Федерации. Автор самостоятельно написала автореферат и рукопись

настоящей диссертационной работы.

Публикации по теме диссертационной работы

По теме диссертационного исследования опубликовано 7 научных работ, из них: 5 статей - в журналах, рекомендованных ВАК Минобрнауки России и 1 - патент на изобретение Российской Федерации.

Объём и структура работы

Диссертационная работа построена по традиционному плану и включает введение, главу 1 (литературный обзор), главу 2 с описанием материалов и методов исследования, три главы (3-5) с изложением результатов собственных исследований, заключение, описание перспектив дальнейшего развития темы, выводы и практические рекомендации.

Диссертация изложена на 164 станицах компьютерного текста, иллюстрирована двадцатью тремя рисунками и пятнадцатью таблицами. Библиографический список содержит выходные данные 215 работ, из которых 50 работы отечественных и 165 зарубежных авторов.

I. ПЕРСПЕКТИВНЫЕ ФАРМАКОЛОГИЧЕСКИЕ ПОДХОДЫ К РАЗРАБОТКЕ МЕСТНОАНЕСТЕЗИРУЮЩИХ ЛЕКАРСТВЕННЫХ

СРЕДСТВ (литературный обзор)

Как писал еще в 1932 году R. Meidinger в своей фундаментальной диссертации «A review of modern anesthetic agents, indications and contraindications»: «Попытки преодолеть боль представляют собой историю долгого и напряженного труда наиболее прогрессивных и настойчивых научных умов сегодня, вчера, далеко в прошлом, когда письменность и просвещение не обременяли человечество, населяющее нашу планету. ... Сейчас мы уже не задумываемся над тем, что анестезия существовала не всегда, и мало знаем о ежедневной трагедии непереносимых страданий, сопутствовавших любому хирургическому пособию. Каждодневные сцены людских мучений в операционных были столь чудовищны, что ни у кого не возникало даже мысли о том, чтобы вспоминать об этом, тем более - описать в научной периодике»1 [17].

Меняются эпохи и общественные формации, но и в наш век высоких технологий, как и столетия назад, эффективное управление болью отстает от прогресса хирургических методов, и сейчас прогрессивно мыслящий хирург-новатор вынужден ждать оптимального обезболивающего решения для проведения нового оперативного пособия [18]. Это справедливо и для офтальмологической практики [19], и для стоматологических методов лечения [18].

1.1 Общие вопросы фармакологии местноанестезирующих лекарственных средств

Местноанестезирующие лекарственные средства (МАС) клинически применяются с целью обезболивания последующей хирургической операции и / или иного инвазивного вмешательства, сопровождающегося болевым

1 Перевод автора

синдромом. При этом продолжительность обезболивающего действия составляет от нескольких минут до нескольких часов [20]. Технически МАС вводятся как правило при помощи катетерной техники [21] с применением инжекторов [21] или инъекционным путем [22]. Попытки увеличить продолжительность местноанестезирующего (МА) эффекта лекарственных средств приводили к двукратному или трехкратному удлинению действия путем добавления различного рода адъювантных агентов. К таковым можно отнести опиоиды и клонидин, замедляющие отмывание МАС от участка связывания с мембранным рецептором [23], дексаметазон, удлиняющий блокаду периферических нервов и нервных сплетений [24].

Структурно, в зависимости от природы химических связей и группировок, все МАС могут быть подразделены на амиды [ -NH-CO- ] и эфиры [ -О—CO— ] (рис. 1). Представители амидных МАС наиболее широко используются клинически. Среди них следует указать на наиболее часто применяемый лидокаин [25] (рис. 1.2Б), а также прилокаин, бупивакаин, левобупива-каин, мепивакаин и ропивакаин.

Липофильный центр Промежуточная цепочка Гидрофильный центр

Ароматическая группа, Эфирная или амидная Аминогруппа

или тиофеновое кольцо связь

Рисунок 1.1 - Схематическое изображение химической структуры МАС

МАС, содержащие эфирную связь, химически являются слабыми основаниями, чьи инъекционные формы представляют собой конъюгаты с солями хлористоводородной кислоты (рН 3-6) (рис. 1.1, 1.2А). Среди препаратов данной группы местных анестетиков следует упомянуть представляющий теперь уже больше историческое значение в контексте настоящей работы кока-

ин, а также прокаин, хлорпрокаин, аметокаин [22, 26] (рис. 1.2А). Бензокаин и бутамбен, также относящиеся к эфирным местноанестезирующим средствам, в основном выпускаются фармацевтической промышленностью в виде топических лекарственных форм. Анафилактические реакции на МАС не являются распространенным явлением и их частота снижается прямо пропорционально снижению частоты использования в клинической практике эфирных обезболивающих агентов [27]. Связано это с тем, что причиной аллергических осложнений МАС является продукт метаболизма лекарственных средств с эфирной связью - парааминобензойная кислота (ПАБК) [27]. Этим же обстоятельством большинство исследователей склонны объяснять и перекрестную реактивность, развивающуюся при клиническом использовании различных представителей эфиров. Помимо ПАБК аллергические реакции на МАС могут быть ассоциированы с адъювантами в сложных рецептурах готовых лекарственных средств, такими как метабисульфиты, парабены (также метаболизирующиеся до ПАБК) [27]. В этой связи, перед применением МАС, не содержащих в своем составе консервантов и адреналина, целесообразно проводить кожные пробы.

Рисунок 1.2 - Химическая структура прокаина (А) и лидокаина (Б)

Инъекционные МАС как правило легко абсорбируются в системный кровоток. При этом большая часть введенного препарата попадает в циркуляцию и током крови распределяется в периферические органы в зависимости от их васкуляризации [28]. В хорошо кровоснабжаемые органы, такие как

головной мозг, сердце, легкие, печень и почки, действующие вещества, входящие в состав лекарственных форм МАС, попадают в неизмененном виде в пиковых концентрациях. На органно-тканевое распределение МАС оказывает влияние наличие гисто-гематических барьеров. Большая часть всосавшегося обезболивающего вещества метаболизируется в печени, причем печеночный клиренс, как известно, есть функция, зависящая от объема печеночного кровотока, с одной стороны, и уровня печеночной экстракции. В свою очередь, последняя определяется долей вещества, не связанного с белковой фракцией плазмы. Связь МАС с белками плазмы существенным образом лимитирует объем доступной свободной фракции действующего вещества, той фракции, которая является биоактивной [29].

Подобно большинству слабых оснований МАС связываются преимущественно с кислым альфа-1 гликопротеином. Лидокаин, будучи умеренно связывающимся МАС, имеет уровень печеночной экстракции порядка 7075% при первом прохождении через печень [28]. Таким образом, клиренс слабо связывающихся агентов зависит от кровотока и ограничивается факторами, способными сдерживать печеночный кровоток.

Напротив, бупивакаин и ропивакаин, существенно связываются с белками плазмы и имеют менее 50% клиренса при первом прохождении через печень. Следовательно их инактивация определяется преимущественно концентрацией свободной фракции действующего вещества [28]. Таким образом, снижение сердечного выброса не будет оказывать значительного влияния на концентрацию данных МАС в силу слабой зависимости их клиренса от скорости системного кровотока.

Заболевания печени могут нарушать метаболизм местных анестетиков как в связи с нарушением качественного и количественного состава плазменных белков и связи с ними молекул МАС, со снижением ферментативной активности печеночных энзиматических систем, задействованных в биологической трансформации анестезирующих агентов, так и с редукцией печеночного кровотока. При этом пациентам с заболеваниями печени как правило не

требуется коррекции дозы МАС для однократного введения. Но при необходимости продолжающейся инфузии анестетика или повторного его введения требуется коррекция вводимой дозы (в диапазоне 10-50% в зависимости от степени печеночной недостаточности) во избежание аккумуляции действующего вещества или его метаболитов [30]. Пациентам с контролируемой сердечной недостаточностью или патологией низких градаций также не обязательно корректировать дозу однократно вводимого препарата. Однако, дозы ропивакаина и бупивакаина, вводимых повторно, необходимо снижать, поскольку сниженный системный кровоток может приводить к замедлению элиминации метаболитов указанных МАС из циркуляции.

Список литературы диссертационного исследования кандидат наук Василькина Ольга Владимировна, 2018 год

БИБЛИОГРАФИЧЕСКИЙ СПИСОК

1. Chitilian, H.V. Anesthetic drug development: Novel drugs and new approaches / H.V. Chitilian, R.G. Eckenhoff, D.E. Raines // Surgical Neurology International. - 2016. - Vol. 4. - S2-S10.

2. Mennito, A.S. Local anesthetics review / A.S. Mennito // ADA CERP. -2016. - 287 p.

3. Forman, S.A. Molecular approaches to improving anesthetics / S.A. Forman // Anesthesiol. Clin. - 2010. - Vol. 28. - P. 761-771.

4. Malamed, S.F. Articaine versus lidocaine: the author responds / S.F. Mal-amed // Journal of the California Dent. Assoc. - 2007. - Vol. 35. - No. 6. - P. 383385.

5. da Silva, G.R. Optimised NLC: a nanotechnological approach to improve the anesthetic effect of bupivacaine / G.R. da Silva, L.N.M. Riberio, H. Mitsutake et al. // Int. J. Pharm. - 2017. - Vol. 529. - P. 253-263.

6. Riberio, L.N.M. Natural lipids-based NLC cjntaining lidocaine: from pre-formulation to in vivo studies / L.N.M. Riberio, M.C. Breitkreitz, V. Guilherme et al. // Eur. J. Pharm. Sci. - 2017. - Vol. 106. - P. 101-112.

7. Сернов, Л.Н. Производные 2-диэтиламино-21,61-диметилфенил-ацетамида, проявляющие антиаритмическую активность / Л.Н. Сернов, Д.С. Блинов, С.Я. Скачилова, Я.В. Костин, В.В. Дружинина, Е.В. Шилова // Хим.-фарм. журнал. - 2005. - Т. 39. - № 7. - С. 65-67.

8. Блинов, Д.С. Исследование противоаритмической активности третичного производного лидокаина / Д.С. Блинов, Я.В. Костин // Росс. кардиол. журнал. - 2003. - №6. - С. 56-58.

9. Блинов, Д.С. Сравнительное изучение токсичности и антиаритмической активности некоторых органических соединений диметилацетамида / Д.С. Блинов, Л.Н. Сингх, Ю.Н. Елизарова, Е.В. Блинова, С.Я. Скачилова, Э.И. Салямова, А.И. Мелешкин // Экспериментальная и клиническая фармакология. - 2014. - Т. 77. - №5. - С. 20-22.

10. Костин Я.В., Блинов Д.С., Моисеева И.Я. Противоаритмическая активность аммониевого производного тримекаина на фоне ишемического повреждения сердца // Экспериментальная и клиническая фармакология. -2003. - Т. 66. - №5. - С. 29-31.

11. Блинова, Е.В. Сравнительное изучение токсичности и антиаритмической активности нового N-замещенного производного бензамида / Е.В. Блинова, С.Я. Скачилова, Д.С. Блинов, Л.Н. Сингх, Ю.Н. Елизарова, А.И. Мелешкин, Е.А. Иванова, Э.И. Салямова // Вестник новых медицинских технологий. - 2015. - Т. 22. - №1. - С. 15-18.

12. Балашов, В.П. Мембранные механизмы антиаритмического действия кватернидина / В.П. Балашов, Д.С. Блинов, В.Н. Казаченко и др. // Бюллетень экспериментальной биологии и медицины. - 2005. - Т. 139. - №6. - С. 656-659.

13. Блинова, Е.В. Влияние производных диметилацетамида на некоторые параметры потенциала действия и ионное проведение / Е.В. Блинова, М.Х.С. Яхья, О.В. Василькина, А.И. Мелешкин, Н.А. Курганов, А.Г. Ковыш-кин, Д.С. Блинов // Вестник аритмологии. - 2016. - №84. - С. 40-44.

14. Блинов, Д.С., Гемодинамические аспекты безопасности антиаритмической терапии производными лидокаина / Д.С. Блинов, В.П. Балашов // Вестник аритмологии. - 2004. - №36. - С. 48-50.

15. Поройков, В.В. Компьютерное прогнозирование биологических эффектов природных соединений и их производных / В.В. Поройков, Д.А. Филимонов, А.А. Лагунин, Т.А. Глориозова. - В кн. «Современные аспекты химии гетероциклов» под ред. В.Г. Карцева. - СПб., 2010 - С. 142-148.

16. Игнатов, Ю.Д. Методические рекомендации по изучению мест-ноанестезирующей активности лекарственных средств / Ю.Д. Игнатов, В.А. Волчков, П.А. Галенко-Ярошевский, и др. В кн. «Руководство по доклиническому изучению новых лекарственных средств» под ред. А.Н. Миронова. -М.: Гриф и Ко, 2012. - С. 334-353.

17. Meidinger, R. Review of modem anesthetic agents: indications and con-

traindications / R. Meidinger. MD Theses. - University of Nebraska USA, 1932. -221 p.

18. da Silva Taixiera, R. Pharmaceutical development of local anesthetics formulation for topical administration / R. da Silva Taixiera. PhD Theses. - 2014.

- 213 p.

19. Malik, A. Efficacy and Performance of Various Local Anesthesia Modalities for Cataract Surgery/ A. Malik // J. Clinic. Experiment. Ophthalmol. -2013. - S1: 007. doi:10.4172/2155-9570.S1-007.

20. Grant, S.A. Continuous peripheral nerve block for ambulatory surgery / S. A. Grant, K. C. Nielsen, R. A. Greengrass, S. M. Steele, and S. M. Klein // Regional Anesthesia and Pain Medicine. - 2001. - Vol. 26, No. 3. - P. 209-214.

21. Klein, S.M. Interscalene brachial plexus block with a continuous catheter insertion system and a disposable infusion pump / S. M. Klein, S. A. Grant, R. A. Greengrass et al. // Anesthesia and Analgesia. - 2000. - Vol. 91, No. 6. - P. 14731478.

22. Weiniger, C.F. Review of prolonged local anesthetic action / C. F. Weiniger, M. Golovanevski, M. Sokolsky-Papkov, and A. J. Domb // Expert Opinion on Drug Delivery. - 2010. - Vol. 7, No. 6. - P. 737-752.

23. Hodgson, P.S. The neurotoxicity of drugs given intrathecally (Spinal) / P. S. Hodgson, J. M. Neal, J. E. Pollock, and S. S. Liu // Anesthesia and Analgesia.

- 1999. - Vol. 88, No. 4. - P. 797-809.

24. Vieira, P.A. Dexamethasone with bupivacaine increases duration of analgesia in ultrasound-guided interscalene brachial plexus blockade / P. A. Vieira, I. Pulai, G. C. Tsao, P. Manikantan, B. Kelle, and N. R. Connelly // European Journal of Anaesthesiology. - 2010. - Vol. 27, No. 3. - P. 285-288.

25. Lander, J.A. EMLA and amethocaine for reduction of children's pain associated with needle insertion / J. A. Lander, B. J. Weltman, and S. S. So Cochrane // Database of Systematic Reviews (Online). - 2006. - Vol. 3, Article ID CD004236.

26. Columb, M.O. Local anaesthetic agents / M. O. Columb and K.

MacLennan // Anaesthesia and Intensive Care Medicine. - 2007. - Vol., No. 4. -P. 159- 162.

27. Dewachter, P. Ana- phylaxis and anesthesia: controversies and new insights / P. Dewachter, C. Mouton-Faivre, and C. W. Emala // Anesthesiology. -2009. - Vol. 111, No. 5. - P. 1141-1150.

28. Dillane, D. Local anesthetic systemic toxicity / D. Dillane and B. T. Fi-nucane // Canadian Journal of Anesthesia. - 2010. - Vol. 57, No. 4. - P. 368-380.

29. Shipton, E.A. New formulations for local anesthetics - Part I / E.A. Shipton // Anesthesiology Research and Practice. - 2012. - Article ID 546409, 11 pages doi: 10.1155/2012/546409

30. Rosenberg, H. Maximum recommended doses of local anesthetics: a multifactorial concept / H. Rosenberg, B. T. Veering, and W. F. Urmey // Regional Anesthesia and Pain Medicine. - 2004. - Vol. 29, No. 6. - P. 564-575.

31. Burlacu, C.L. Update on local anesthetics: focus on levobupivacaine / C. L. Burlacu and D. J. Buggy // Therapeutics and Clinical Risk Management. - 2008. Vol. 4, No. 2. - P. 381-392.

32. McClellan, K.J. Ropivacaine: an update of its use in regional anaesthesia / K. J. McClellan and D. Faulds // Drugs. - 2000. - Vol. 60, No. 5. - P. 10651093.

33. Mojumbar, E.H. Molecular dynamics simulations of local anesthetic ar-ticaine in a lipid bilayer / E. H. Mojumdar and A. P. Lyubartsev // Biophysical Chemistry. - 2010. - Vol. 153, No. 1. - P. 27-35.

34. Галенко-Ярошевский, А.П. Динамика взаимодействия местных анестетиков с сывороточным альбумином человека / А.П. Галенко-Ярошевский, П.С. Фистуненко, А.С. Духанин // Бюл. эксперим. биологии и медицины. -2005. - Т. 140, No9. - С.298-300.

35. Галенко-Ярошевский, А.П. Производные имидазо [1,2-a] бензими-дазола как новый класс местноанестезирующих веществ : автореф. дис. ... д-ра мед. наук. - Старая Купавна, 2009. - 51 с.

36. Галенко-Ярошевский, П. А. Изыскание нейротропных, кардиотроп-

ных, спазмолитических и окситоцических средств среди некоторых производных бензофурана : автореф. дис. ... д-ра мед. наук. - М., 1978. - 37 с.

37. Таратута, Т.В. Изыскание противосудорожных и болеутоляющих средств среди производных бензофурана: автореф. дис. ... канд. мед. наук. -Ярославль, 1983. - 19 с.

38. Степанюк, Г.И. Противовоспалительные, анальгетические и вазоак-тивные свойства производных бензофурана: автореф. дис. ... д-ра мед. наук. -Киев, 1989. - 40 с.

39. Малышев, А.В. Применение бензофурокаина при хирургическом лечении офтальмологических заболеваний: автореф. дис. ... канд. мед. наук. // Ростов-на- Дону. - 1997. - 18 с.

40. Бедросова, К.А. Бензофурокаин в терапии хронического генерализованного пародонтита / К.А. Бедросова, В.Л. Попков, Л.А. Фаустов [и др.] / В.К. Леонтьев, П.А. Галенко-Ярошевский [ред.] - Краснодар, 2013. - 141 с.

41. Фомина, Л. В. Спектр действия бензофурокаина и перспективы его расширения / Л. В. Фомина, А. О. Бондарчук // Журнал анатомии и гистопатологии. - 2013. - Т. 2. - N0. 1. - С. 616-078.

42. Чернякова, И.В. Активность пиромекаина при проводниковой и эпидураль- ной анестезии в эксперименте / И. В. Чернякова, О. П. Наумкина, Б. Е. Кисилевич // Синтез, фармакология и клинические аспекты новых обезболивающих средств : тез. докл. Всесоюз. конф. с междунар. участием. -Новгород, 1991. - С. 178 - 179.

43. Леонидов, Н.Б. Новые аспекты теории полиморфизма биологически активных веществ и проблема создания лекарственных средств нового поколения : автореф. дис. ... д-ра биол. наук. - Старая Купавна, 1996. - 71 с.

44. Киселев, А.В. Местно-обезболивающая активность производных индола и имидазо[1,2-а]бензимидазола в сочетании с вискоэластиком визи-тоном ПЭГ при эпибульбарной и внутрикамерной анестезии глаза / А.В. Киселев : дис. ... канд. мед. наук. - Старая Купавна, 2014 - 223 с.

45. Марусов, И.В. Сравнительное изучение леокаина и тетракаина как

средств спинальной анестезии / И. В. Марусов, Б. Е. Иванов // Экспериментальная и клиническая фармакология болеутоляющих средств. - СПб., 1998. -С. 93 - 98.

46. Ивашкин, В.Т. Нервные механизмы болевой чувствительности / В. Т. Ивашкин, Ю. О. Шульпекова // Российский журнал гастроэнтерологии, ге-патологии, колопроктологии. - 2002. - Т. 4. - No. 12. - С. 16-20.

47. Ахметова, Г.С. Синтез и фармакологическая активность некоторых сложных эфиров кетоксима n-замещенного пиперидин-4-она // Изв. Томск. политехнич. ун-та. - 2010. - Т. 317, No 3. - С. 144-146.

48. Попков, В.Л. Поиск и изучение местноанестезирующих, противо-микробных и цитопротекторных веществ, повышающих эффективность лечения больных хроническим генерализованным пародонтитом : автореф. дис. ... д-ра мед. наук. - Старая Купавна, 2006. - 52 с.

49. Галенко-Ярошевский, А.П. Местноанестезирующие свойства некоторых О- и N-содержащих гетероциклических соединений : автореф. дис. ... канд. мед. наук. - Волгоград, 1998. - 23 с.

50. Задорожний, А.В. Экспериментально-клиническое обоснование применения рихлокаина в комплексной терапии хронического генерализованного пародонтита : автореф. дис. ... канд. мед. наук. - Волгоград, 2005. -20 с.

51. Chen-Izu, Y. Na+ channel function, regulation, structure, trafficking and sequestration / Y. Chen-Izu, R.M. Shaw, G.S. Pitt et al., // J. Physiol. - 2015. -Vol. 593. - No. 6. - P. 1347-1360.

52. Catterall, W.A. International Union of Pharmacology. XLVII. Nomenclature and structure-function relationships of voltage-gated sodium channels. / W.A. Catterall, A.L. Goldin & S.G. Waxman // Pharmacol. Rev. - 2005. - Vol. 57. - P. 397-409.

53. Chen-Izu, Y. From action potential-clamp to 'onion-peeling' technique -recording of ionic currents under physiological conditions / Y. Chen-Izu, L. Izu, P. Nanasi & T. Banyasz // In Patch Clamp Technique, ed. Kaneez FS. InTech, 2012,

Rijeka (open access book).

54. Maier, L.S. CaMKII regulation of voltage-gated sodium channels and cell excitability / L.S. Maier // Heart Rhythm. - 2011. - Vol. 8. - P. 474- 477.

55. Kaufmann, S.G. Distribution and function of sodium channel subtypes in human atrial myocardium / S.G. Kaufmann, R.E. Westenbroek, A.H. Maass, V. Lange, A. Renner, E. Wischmeyer, A. Bonz, J. Muck, G. Ertl, W.A. Catterall, T. Scheuer & S.K. Maier // J. Mol. Cell. Cardiol. - 2013. - Vol. 61. - P. 133-141.

56. Westenbroek, R.E. Localization of sodium channel subtypes in mouse ventricular myocytes using quantitative immunocytochemistry / R.E. Westenbroek, S. Bischoff, Y. Fu, S.K. Maier, W.A. Catterall & T. Scheuer // J. Mol. Cell. Cardiol. - 2013. - Vol. 64. - P. 69-78.

57. Payandeh, J. Crystal structure of a voltage-gated sodium channel in two potentially inactivated states / J. Payandeh, T.M. Gamal El-Din, T. Scheuer, N. Zheng & W.A. Catterall // Nature. - 2012. - Vol. 486. - P. 135-139.

58. Payandeh, J. The crystal structure of a voltage-gated sodium channel / J. Payandeh, T. Scheuer, N. Zheng & W.A. Catterall // Nature. - 2011. - Vol. 475. -P. 353-358.

59. McCusker, E.C. Structure of a bacterial voltage-gated sodium channel pore reveals mechanisms of opening and closing / E.C. McCusker, C. Bagneris,

C.E. Naylor, A.R. Cole, N. D'Avanzo, C.G. Nichols & B.A. Wallace // Nat. Commun. - 2012. - Vol. 3. - P. 1102.

60. Zhang, D.M. Intracellular signalling mechanism responsible for modulation of sarcolemmal ATP-sensitive potassium channels by nitric oxide in ventricular cardiomyocytes / D.M. Zhang, Y. Chai, J.R. Erickson, J.H. Brown, D.M. Bers & Y.F. Lin // J. Physiol. - 2014. - Vol. 592. - P. 971-990.

61. Shaya, D. Structure of a prokaryotic sodium channel pore reveals essential gating elements and an outer ion binding site common to eukaryotic channels /

D. Shaya, F. Findeisen, F. Abderemane-Ali, C. Arrigoni, S. Wong, S.R. Nurva, G. Loussouarn & D.L. Minor Jr. // J. Mol. Biol. - 2014. - Vol. 426. - P. 467-483.

62. Shy, D. PDZ-domain-binding motif regulates cardiomyocyte compart-

ment-specific Nav1.5 channel expression and function / D. Shy, L. Gillet, J. Ogrodnik, M. Albesa, A. Verkerk, R. Wolswinkel, J.-S. Rougier, J. Barc, M. Essers, N. Syam, R. Marsman, A. van Mil, S. Rotman, R. Redon, C. Bezzina, C. Remme & H. Abriel // Circulation. - 2014. - Vol. 130. - P. 147-160.

63. Catterall, W.A. Structure and function of voltage-gated sodium channels at atomic resolution / W.A. Catterall // Exp. Physiol. - 2014. - Vol. 99. - P. 35-51.

64. Ragsdale, D.S. Molecular determinants of state-dependent block of Na+ channels by local anesthetics / D.S. Ragsdale, J.C. McPhee, T. Scheuer & W.A. Catterall // Science. - 1994. - Vol. 265. - P. 1724-1728.

65. Yarov-Yarovoy, V. Structural basis for gating charge movement in the voltage sensor of a sodium channel / V. Yarov-Yarovoy, P.G. Decaen, R.E. West-enbroek, C.Y. Pan, T. Scheuer, D. Baker & W.A. Catterall // Proc. Natl. Acad. Sci. U. S. A. - 2012. - Vol. 109. -E93-E102.

66. Yarov-Yarovoy, V. Role of amino acid residues in transmembrane segments IS6 and IIS6 of the Na+ channel asubunit in voltage-dependent gating and drug block / V. Yarov-Yarovoy, J.C. McPhee, D. Idsvoog, C. Pate, T. Scheuer & W.A. Catterall // J. Biol. Chem. - 2002. - Vol. 277. - P. 35393-35401.

67. Wang, C.F. Pro- longed suppression of postincisional pain by a slow-release formulation of lidocaine / C. F. Wang, C. Pancaro, P. Gerner, and G. Strichartz // Anesthesiology. - 2011. - Vol. 114, no. 1. - P. 135-149.

68. Guo, X. Comparative inhibition of voltage-gated cation channels by local anesthetics / X. Guo, N. A. Castle, D. M. Chernoff, and G. R. Strichartz // Annals of the New York Academy of Sciences. - 1991. - Vol. 625. - P. 181-199.

69. Xiong, Z. Inhibition by local anesthetics of Ca2+ channels in rat anterior pituitary cells / Z. Xiong and G. R. Strichartz // European Journal of Pharmacology. - 1998. - Vol. 363, No. 1. - P. 81-90.

70. Hirota, K. The effects of local and intravenous anesthetics on recombinant rat VR1 vanilloid receptors / K. Hirota, D. Smart, and D. G. Lambert Anesthesia and Analgesia. - 2003. - Vol. 96, no. 6. - P. 1656- 1660.

71. Hollmann, M.W. Receptors, G proteins, and their interactions / M. W. Hollmann, D. Strumper, S. Herroeder, and M. E. Durieux // Anesthesiology. -2005. - Vol. 103, No. 5. - P. 1066-1078.

72. Hollmann, M.W. Local anesthetic effects on priming and activation of human neutrophils / M. W. Hollmann, A. Gross, N. Jelacin, and M. E. Durieux // Anesthesiology. - 2001. - Vol. 95, No. 1. - P. 113-122.

73. Kaba, A. Intravenous lido- caine infusion facilitates acute rehabilitation after laparoscopic colectomy / A. Kaba, S. R. Laurent, B. J. Detroz et al. // Anesthesiology. - 2007. - Vol. 106, No. 1. - P. 11-18.

74. Power, I. An update on analgesics / I. Power // British Journal of Anaesthesia. - 2011. - Vol. 107, No. 1. - P. 19-24.

75. Borgeat, A. Update on local anesthetics / A. Borgeat and J. Aguirre // Current Opinion in Anaesthesiology. - 2010. - Vol. 23, No. 4. - P. 466-471.

76. Muth-Selbach, U. Antinociceptive effects of systemic lidocaine: involvement of the spinal glycinergic system / U. Muth-Selbach, H. Hermanns, J. U. Stegmann et al. // European Journal of Pharmacology. - 2009. - Vol. 613, No. 1-3, P. 68-73.

77. Coghlan, M.W. Antibacterial activity of epidural infusions / M. W. Coghlan, M. J. Davies, C. Hoy, L. Joyce, R. Kilner, and M. J. Waters // Anaesthesia and Intensive Care. - 2009. - Vol. 37, No. 1. - P. 66-69.

78. Haevey, K.P. Can intravenous lidocaine decrease postsurgical ileus and shorten hospital stay in elective bowel surgery? A pilot study and literature review / K. P. Harvey, J. D. Adair, M. Isho, and R. Robinson // American Journal of Surgery. - 2009. - Vol. 198, No. 2. - P. 231-236.

79. Yardeni, I.Z. The effect of perioperative intravenous lidocaine on postoperative pain and immune function / I. Z. Yardeni, B. Beilin, E. Mayburd, Y. Levinson, and H. Bessler // Anesthesia and Analgesia. - 2009. - Vol. 109, No. 5, P. 1464-1469.

80. Dippenaar, J.M. Local anesthetic toxicity / J.M. Dippenaar // SAJAA. -2007. - Vol. 13. - No. 3. - P. 23-28.

81. Ruetsch, Y.A. From cocaine to ropivacaine: the history of local anesthetic drugs / Y.A. Ruetsch, T. Boni, A.Borgeat // Current Topics in Medicinal Chemistry. - 2001. - Vol. 1. - P. 175 -182.

82. Johnson, M.E. Potential neurotoxicity of spinal anesthesia with ligno-caine/ M.E. Johnson // Mayo Clinic Proceedings. - 2000. - Vol. 75(9). - P. 921 -932.

83. Drasner, K. Models for local anesthetic toxicity from continuous spinal anesthesia / K. Drasner // Anesthesia and Analgesia. - 1991. - Vol. 72. - P. 817 -819.

84. Siesjo, B.K. Neurotoxicity: pharmacological implications / B.K. Siesjo, H. Memuzawa, M.L. Smith // Fundamental Clinical Pharmacology. - 1991. - Vol. 5. - P. 755 -767.

85. Butterworth, J.F. Molecular mechanisms of local anesthetics: a review / J.F. Butterworth, G.R. Strichartz // Anesthesiology. - 1990. - Vol. 72. - P. 711 -734.

86. Pollock, J.E. Dilution of spinal lidocaine does not alter the incidence of transient neurologic symptoms / J.E. Pollock, S.S. Liu, J.M. Neal, C.A. Stephenson // Anesthesiology. - 1999. - Vol. 90. - P. 445 -450.

87. Hodgson, P.S. The neurotoxicity of drugs given intrathecally / P.S. Hodgson, J.M. Neal, J.E. Pollock, S.S. Liu // Anesthesia and Analgesia. - 1999. -Vol. 88. - P. 797-809.

88. Freedman, J.M. Transient neurologic symptoms after spinal anesthesia: an epidemiological study of 1863 patients / J.M. Freedman, D.K. Li, K. Drasner, M.C. Jaskela, B. Larsen, S.Wi // Anesthesiology. - 1998. - Vol. 89. - P. 633-641.

89. Zink, W. Local anesthetic myotoxicity / W. Zink, B. Graf // Regional Anesthesia and Pain Medicine. - 2004. - Vol. 29(4). - P. 333-340.

90. Foster, A.H. Myotoxicity of local anesthetics and regeneration of the damaged muscle fibers / A.H. Foster, B.M. Carlson // Anesthesia and Analgesia. -1980. - Vol. 59. - P. 727 -736.

91. Brun, A. Effect of procaine, carbocain and xylocaine on cutaneous mus-

cle in rabbits and mice / A. Brun // Acta Anestesiologica Scandinavia. - 1959. -Vol. 3. - P. 59 -73.

92. Zink, W. Differential effects of bupivacaine on intracellular Ca++ regulation / W. Zink, B. Graf, B. Sinner, E. Martin, R. Fink, G. Kunst // Anesthesiology. - 2002. - Vol. 97. - P. 710 -716.

93. Schultz, E. The effect of Macaine on muscle and non-muscle cells in vitro / E. Schultz, B.H. Lipton // Anat. Rec. - 1978. - Vol. 191. - P. 351 -369.

94. Bianchi, C.P. Action of local anesthetics on coupling systems in muscle / C.P. Bianchi, T.C. Bolton // Journal of Pharmacological Experimental Therapy . -1967. - Vol. 157. - P. 388 -405.

95. Zink, W. Differential effects of S (-) ropivacaine and bupivacaine on intracellular Ca++ homeostasis in mammalian skeletal muscle fibers / Zink, W., G. Kunst, E. Martin, B.M. Graf // Anesthesiology. - 2002. - Vol. 96. - A972.

96. Irwin, W. Bupivacaine myotoxicity is mediated by mitochondria / W. Irwin, E. Fontaine, L. Agnolucci, et al. // Journal of Biological Chemistry. - 2002. - Vol. 277. - P. 12221 -12227.

97. Halestrap, A.P. Mitochondrial permeability transition pore opening during myocardial reperfusion - a target for cardio protection / A.P. Halestrap, S.J. Clarke, S.A. Javadov // Cardiovascular Research. - 2004. - Vol. 61. - P. 372 -385.

98. Wakata, N. Bupivacaine hydrochloride induces muscle fiber necrosis and hydroxyl radical formation - dimethyl sulphoxide reduces hydroxyl radical formation / N. Wakata, H. Sugimoto, H. Igucci, N. Nomoto, M. Kinoshita // Neu-rochemistry Research. - 2001. - Vol. 26. - P. 841 -844.

99. Gomez-Arnau, J.I. Anesthesia related diplopia after cataract surgery / J.I. Gomez-Arnau, J. Yanguela, A. Gonsalez, et al. // British Journal of Anesthesia. -2003. - Vol. 90. - P. 189 -193.

100. Warrian, W.G. Observations on increased CPK levels in "asymptomatic" cocaine abusers / W.G. Warrian, J.A. Halikas, R.D. Crosby, G.A. Carlson, F. Crea // Journal of Addictive Disease. - 1992. - Vol. 11. - P. 83 -95.

101. Adragna, M.G. Medical protocol by habit - the avoidance of amide local anesthetics in malignant hyperthermia susceptible patients / M.G. Adragna // Anesthesiology. - 1985. - Vol. 62. - P. 99 -100.

102. De la Coussaye, J.E. Lemakalim, a potassium channel agonist reverses electrophysical impairments induced by large dose bupivacaine in dogs / J.E. de la Coussaye, J.J. Eledjan, P. Peray, et al. // British Journal of Anesthesia. - 1993. -Vol. 71. - P. 534 -539.

103. Mather, L.E. Cardiotoxicity with modern local anesthetics. Is there a safer choice? / L.E. Mather, D. H.-T. Chang // Drugs. - 2001. - Vol. 61(3). - P. 333-342.

104. Clarkson, C.W. Mechanism for bupivacaine depression of cardiac conduction: fast block of sodium channels during the action potential with slow recovery from block during diastole / C. W. Clarkson and L. M. Hondeghem // Anesthesiology. - 1985. - Vol. 62, No. 4. - P. 396-405.

105. Wilder, R.T. N(G)-nitro- L-arginine methyl ester (L-NAME) prevents tachyphylaxis to local anesthetics in a dose-dependent manner / R. T. Wilder, M. G. Sholas, and C. B. Berde // Anesthesia and Analgesia. - 1996. - Vol. 83, No. 6, P. 1251-1255.

106. Wolfe, J.W. Local anesthetic systemic toxicity: update on mechanisms and treatment / J. W. Wolfe and J. F. Butterworth // Current Opinion in Anaesthe-siology. - 2011. - Vol. 24, No. 5. - P. 561-566.

107. Weinberg, G. Lipid emulsion infusion rescues dogs from bupivacaine-induced cardiac toxicity / G. Weinberg, R. Ripper, D. L. Feinstein, and W. Hoffman // Regional Anesthesia and Pain Medicine. - 2003. - Vol. 28, No. 3. - P. 198202.

108. Neal, J.M. ASRA prac- tice advisory on local anesthetic systemic toxicity / J. M. Neal, C. M. Bernards, J. F. Butterworth et al. // Regional Anesthesia and Pain Medicine. - 2010. - Vol. 35, No. 2. - P. 152-161.

109. Toledo, P. The role of lipid emulsion during advanced cardiac life support for local anesthetic toxicity / P. Toledo // International Journal of Obstetric

Anesthesia. - 2011. - Vol. 20, No. 1. - P. 60-63.

110. Howell, B. Bupivacaine binding to pegylated liposomes / B. A. Howell and A. Chauhan // Anesthesia and Analgesia. - 2009. - Vol. 109, No. 2. - P. 678682.

111. Culp, W.C. Practical application of local anesthetics / W. C. Culp Jr. and W. C. Culp // Journal of Vascular and Interventional Radiology. - 2011. - Vol. 22, No. 2. - P. 111-118.

112. Williams, B.A. Future considerations for pharmacologic adjuvants in single-injection peripheral nerve blocks for patients with diabetes mellitus / B. A. Williams, B. B. Murinson, B. R. Grable, and S. L. Orebaugh // Regional Anesthesia and Pain Medicine. - 2009. - Vol. 34, No. 5. - P. 445-457.

113. Cummings, K.C. Effect of dexamethasone on the duration of intersca-lene nerve blocks with ropivacaine or bupivacaine / K. C. Cummings, D. E. Na-pierkowski, I. Parra-Sanchez et al. // British Journal of Anaesthesia. - 2011. - Vol. 107, No. 3. - P. 446-453.

114. Parrington, S.J. Dexamethasone added to mepivacaine prolongs the duration of analgesia after supraclavicular brachial plexus blockade / S. J. Parrington, D. O'Donnell, V. W. S. Chan et al. // Regional Anesthesia and Pain Medicine. -2010. - Vol. 35, No. 5. - P. 422- 426.

115. de Paula, E. Drug delivery systems for local anesthetics / E. de Paula, C. M. S. Cereda, G. R. Tofoli, M. Franz-Montan, L. F. Fraceto, and D. R. De Arau jo // Recent Patents on Drug Delivery and Formulation. - 2010. - Vol. 4, No. 1. - P. 23-34.

116. Wiles, M.D. The effect of a new topical local anaesthetic delivery system on forearm skin blood flow reactivity / M. D. Wiles, S. A. Dobson, and I. K. Moppett // Anaesthesia. - 2010. - Vol. 65, No. 2. - P. 178-183.

117. Cho, C.-W. Enhanced local anesthetic action of mepivacaine from the bioadhesive gels / C.-W. Cho, J.-S. Choi, and S.-C. Shin // Pakistan Journal of Pharmaceutical Sciences. - 2011. - Vol. 24, No. 1. - P. 87-93.

118. Forster, J.G. Revival of old local anesthetics for spinal anesthesia in

ambulatory surgery / J. G. Forster and P. H. Rosenberg // Current Opinion in An-aesthesiology. - 2011. - Vol. 24, No. 6. - P. 633-637.

119. Wang, C.F. An absorbable local anesthetic matrix provides several days of functional sciatic nerve blockade / C. F. Wang, A. G. Djalali, A. Gandhi et al. // Anesthesia and Analgesia. - 2009. - Vol. 108, No. 3. - P. 1027-1033.

120. Sinicio, C. Vesicular carriers for dermal drug delivery / C. Sinico and A. M. Fadda // Expert Opinion on Drug Delivery. - 2009. - Vol. 6, No. 8. - P. 813-825.

121. Shikanov, A. Long acting local anesthetic-polymer formulation to prolong the effect of analgesia / A. Shikanov, A. J. Domb, and C. F. Weiniger // Journal of Controlled Release. - 2007. - Vol. 117, No. 1. - P. 97- 103.

122.Boogaerts, J.G. Biodistribution of liposome-associated bupivacaine after extradural administration to rabbits / J. G. Boogaerts, N. D. Lafont, S. Carlino et al. // British Journal of Anaesthesia. - 1995. - Vol. 75, No. 3. - P. 319-325.

123. Blanco, M.D. Bupivacaine-loaded comatrix formed by albumin micro-spheres included in a poly(lactide-co-glycolide) film: in vivo biocompatibility and drug release studies / M. D. Blanco, M. V. Bernardo, C. Go mez, E. Mun iz, and J. M.Teijo 'n // Biomaterials. - 1999. - Vol. 20, No. 20. - P. 1919-1924.

124. Dollo, G. Inclusion complexation of amide-typed local anesthetics with P-cyclodextrin and its derivatives. III. Biopharmaceutics of bupivacaine-SBE7-PCD complex following percutaneous sciatic nerve administration in rabbits / G. Dollo, D. O. Thompson, P. Le Corre, F. Chevanne, and R. Le Verge // International Journal of Pharmaceutics. - 1998. - Vol. 164, No. 1-2. - P. 11-19.

125. Curley, J. Prolonged regional nerve blockade: injectable biodegradable bupivacaine/polyester microspheres / J. Curley, J. Castillo, J. Hotz et al. // Anesthesiology. - 1996. - Vol. 84, No. 6. - P. 1401-1410.

126. Drager, C. Prolonged intercostal nerve blockade in sheep using con-trolled-release of bupivacaine and dexamethasone from polymer micro- spheres / C. Drager, D. Benziger, F. Gao, and C.B. Berde // Anesthesiology. - 1998. - Vol. 89, No. 4. - P. 969-979.

127. Heavner, J.E. Local anesthetics / J. E. Heavner // Current Opinion in Anaesthesiology. - 2007. - Vol. 20, No. 4. - P. 336-342.

128. Lian, T. Trends and developments in liposome drug delivery systems / T. Lian and R. J. Y. Ho // Journal of Pharmaceutical Sciences. - 2001. - Vol. 90, No. 6. - P. 667-680.

129. Grant, S.A. The Holy Grail: long-acting local anaesthetics and liposomes / S. A. Grant // Best Practice and Research: Clinical Anaesthesiology. -2002. - Vol. 16, No. 2. - P. 345-352.

130. Grant, G.J. DRV liposomal bupivacaine: preparation, characterization, and in vivo evaluation in mice / G. J. Grant, Y. Barenholz, B. Piskoun, M. Bansi-nath, H. Turndorf, and E. M. Bolotin // Pharmaceutical Research. - 2001. - Vol. 18, No. 3. - P. 336-343.

131. Mura, P. Development, characterization and in vivo evaluation of ben-zocaine-loaded liposomes / P . M u r a , F . M a e s t r e l l i , M . L . G o n z a l e z - R o d r iguez,I. Michelacci, C. Ghelardini, and A. M. Rabasco // European Journal of Pharmaceutics and Biopharmaceutics. - 2007. - Vol. 67, No. 1. - P. 8695.

132. Cevc, G. Ultradeformable lipid vesicles can penetrate the skin and other semi-permeable barriers unfragmented. Evidence from double label CLSM experiments and direct size measurements / G. Cevc, A. Scha tzlein, and H. Richardsen // Biochimica et Biophysica Acta. - 2002. - Vol. 1564, No. 1. - P. 21-30.

133. El Maghraby G.M. Liposomes and skin: from drug delivery to model membranes / G. M. El Maghraby, B. W. Barry, and A. C. Williams // European Journal of Pharmaceutical Sciences. - 2008. - Vol. 34, No. 4-5. - P. 203-222.

134. Grant, G.J. A novel liposomal bupivacaine formulation to produce ultra long acting analgesia / G. J. Grant, Y. Barenholz, E. M. Bolotin et al. // Anesthesiology. - 2004. - Vol. 101, No. 1. - P. 133-137.

135. Boogaerts J.G. Epidural administration of liposome-associated bupiva-caine for the management of postsurgical pain: a first study / J. G. Boogaerts, N. D. Lafont, A. G. Declercq et al. // Journal of Clinical Anesthesia. - 1994. - Vol. 6,

No. 4. - P. 315-320.

136. Franz-Montan, M. Liposome-encapsulated ropivacaine for intraoral topical anesthesia / M. Franz-Montan, E. De Paula, F. C. Groppo, A. L. R. Silva, J. Ranali, and M. C. Volpato // Oral Surgery, Oral Medicine, Oral Pathology, Oral Radiology and Endodontology. - 2010. - Vol. 110, No. 6. - P. 800-804.

137. Franz-Montan, M. Liposomal delivery system for topical anaesthesia of the palatal mucosa / M. Franz-Montan, E. De Paula, F. C. Groppo, A. L. R. Silva, J. Ranali, and M. C. Volpato // British Journal of Oral and Maxillofacial Surgery. -2012. - Vol. 124, No. 5. - P. 920-924.

138. Tofoli, G.R. Efficacy of liposome-encapsulated mepivacaine for infiltrative anesthesia in volunteers / G. R. Tofoli, C. M. S. Cereda, F. C. Groppo et al. // Journal of Liposome Research. - 2011. - Vol. 21, No. 1. - P. 88-94.

139. Maestrelli, F.F. New "drug-in cyclodextrin-in deformable liposomes" formulations to improve the thera- peutic efficacy of local anaesthetics / F. F. Maestrelli, M. L. Gonzalez-Rodriguez, A. M. Rabasco, C. Ghelardini, and P. Mura // International Journal of Pharmaceutics. - 2010. - Vol. 395, No. 1-2. - P. 222231.

140. Lira, M.C.B. Inclusion complex of usnic acid with ß-cyclodextrin: characterization and nanoencapsulation into liposomes / M. C. B. Lira, M. S. Fer-raz, D. G. V. C. da Silva et al. // Journal of Inclusion Phenomena and Macrocyclic Chemistry. - 2009. - Vol. 64, No. 3-4. - P. 215-224.

141. Gillet, A. Development of a new topical system: drug-in-cyclodextrin-in-deformable liposome / A. Gillet, A. Grammenos, P. Compere, B. Evrard, and G. Piel // International Journal of Pharmaceutics. - 2009. - Vol. 380, No. 1-2. - P. 174-180.

142. Bragagni, M. Liposomal formulations of prilocaine: effect of com-plexation with hydroxypropyl-ß-cyclodextrin on drug anesthetic efficacy / M. Bragagni, F. Maestrelli, N. Mennini, C. Ghelardini, and P. Mura // Journal of Liposome Research. - 2014. - Vol. 20, No. 4. - P. 315-322.

143. He, C.X. Microemulsions as drug delivery systems to improve the sol-

ubility and the bioavailability of poorly water-soluble drugs / C. X. He, Z. G. He, and J. Q. Gao // Expert Opinion on Drug Delivery. - 2015. - Vol. 7, No. 4. - P. 445-460.

144. le Corre, P. In vitro controlled release kinetics of local anaesthetics from poly(D,L-lactide) and poly(lactide-co-glycolide) microspheres / P. Le Corre, J. H. Rytting, V. Gajan, F. Chevanne, and R. Le Verge // Journal of Microencapsulation. - 2017. - Vol. 14, No. 2. - P. 243- 255.

145. Pietkiewicz, J. The expulsion of lipophilic drugs from the cores of solid lipid microspheres in diluted suspensions and in concentrates / J. Pietkiewicz, M. Sznitowska, and M. Placzek // International Journal of Pharmaceutics. - 2016. -Vol. 310, No. 1-2. - P. 64-71.

146. Verron, E. Analgesic properties of calcium phosphate apatite loaded with bupivacaine on postoperative pain / E. Verron, O. Gauthier, P. Janvier et al. // Journal of Biomedical Materials Research . - 2010. - Vol. 94, No. 1. - P. 89-96.

147. Gerner, P. The relationship between functional sciatic nerve block duration and the rate of release of lidocaine from a controlled-release matrix / P. Gerner, C. F. Wang, B. S. Lee et al. // Anesthesia and Analgesia. - 2010. - Vol. 111, No. 1. - P. 221-229.

148. Wang, C.F. Pro- longed suppression of postincisional pain by a slow-release formulation of lidocaine / C. F. Wang, C. Pancaro, P. Gerner, and G. Strichartz // Anesthesiology. - 2011. - Vol. 114, No. 1. - P. 135-149.

149. Sokolsky-Papkov, M. Prolonged local anesthetic action through slow release from poly(lactic acid co castor oil) / M. Sokolsky-Papkov, L. Golo-vanevski, A. J. Domb, and C. F. Weiniger // Pharmaceutical Research. - 2009. -Vol. 26, No. 1. - P. 32-39.

150. Vaisman, B. Bio- compatibility and safety evaluation of a ricinoleic acid-based poly(ester-anhydride) copolymer after implantation in rats / B. Vaisman, M. Motiei, A. Nyska, and A. J. Domb // Journal of Biomedical Materials Research. - 2010. - Vol. 92, No. 2. - P. 419-431.

151. Sudhakar, Y. Buccal bioadhesive drug delivery—a promising option

for orally less efficient drugs / Y. Sudhakar, K. Kuotsu, and A. K. Bandyopadhyay Journal of Controlled Release. - 2006. - Vol. 114, No. 1. - P. 15-40.

152. Singla, A.K. Potential applications of carbomer in oral mucoadhesive controlled drug delivery system: a review / A. K. Singla, M. Chawla, and A. Singh // Drug Development and Industrial Pharmacy. - 2016. - Vol. 26, No. 9. - P. 913924.

153. Abu-Huwaij R. Mucoadhesive dosage form of lidocaine hydrochloride: I. Mucoadhe- sive and physicochemical characterization / R. Abu-Huwaij, S. As-saf, M. Salem, and A. Sallam // Drug Development and Industrial Pharmacy. -2007. - Vol. 33, No. 8. - P. 855-864.

154. Tobe, M. Long-term effect of sciatic nerve block with slow-release lidocaine in a rat model of postoperative pain / M. Tobe, H. Obata, T. Suto et al. // Anesthesiology. - 2012. - Vol. 112, No. 6. - P. 1473- 1481.

155. de Araujo, D.R. Bioadhesive films containing benzocaine: correlation between in vitro permeation and in vivo local anesthetic effect / D.R. DeAraujo, C. Padula, C.M.S. Ceredaetal // Pharmaceutical Research. - 2010. - Vol. 27, No. 8, P. 1677-1686.

156. Allman, K.G. Comparison of articaine and bupivacaine/lidocaine for single medial canthus peribulbar anaesthesia / K.G. Allman, J.G. McFadyen, J. Armstrong, G.D. Sturrock, I.H. Wilson // Br. J. Anaesth. - 2010. - Vol. 87. - P. 584-587.

157. Greenbaum, S. Anesthesia in cataract aurgery. In: Greenbaum S. (ed), Ocular Anesthesia. Saunders, Philadelphia, PA. - 1997. - P. 1-55.

158. Friedman, D.S. Synthesis of the literature on the effectiveness of regional anesthesia for cataract surgery / D.S. Friedman, E.B. Bass, L.H. Lubomski, L.A. Fleisher, J.H. Kempen, et al. // Ophthalmology. - 2001. - Vol. 108. - P. 519529.

159. Cass, G.D. Choices of local anesthetics for ocular surgery / G.D. Cass // Ophthalmol. Clin. North. Am. - 2006. - Vol. 19. - P. 203-207.

160. Hamilton, R.C. Complications of ophthalmic regional anesthesia / R.C.

Hamilton // Ophthalmol. Clin. North. Am. - 1998. - Vol. 11. - P. 99-114.

161. Jackson, T. Pharmacology of local anesthetics / T.Jackson, H.A. McLure // Ophthalmol. Clin. North. Am. - 2007. - Vol. 19. - P. 155-161.

162.Rosenwasser, G.O. Complications of topical ocular anesthetics / G.O. Rosenwasser // Int. Ophthalmol. Clin. - 2009. - Vol. 29. - P. 153-158.

163. Rubin, A.P. Complications of local anesthesia for ophthalmic surgery / A.P. Rubin // Br. J. Anaesth. - 1995. - Vol. 75. - P. 93-96.

164. Weindler, J. [Local anesthesia in ophthalmic surgery] / J.Weindler, M. Weindler, K.W. Ruprecht // Ophthalmologe. - 2005. - Vol. 101. - P. 847-864.

165. Coelho, R.P. Pain induced by phacoemulsification without sedation using topical or peribulbar anesthesia / R.P. Coelho, J. Weissheimer, E. Romao, A.A. Velasco e Cruz // J. Cataract. Refract. Surg. - 2015. - Vol. 31. - P. 385-388.

166. Navaleza, J.S. Choosing anesthesia for cataract surgery / J.S. Navaleza, S.J. Pendse, M.H. Blecher // Ophthalmol. Clin. North. Am. - 2016. - Vol. 19. - P. 233-237.

167. Stoelting, R.K. Pharmacology and Physiology in Anesthetic Practice. (3rd edn) / R.G. Stoelting. - Lippincott-Raven, Philadelphia, PA, 2005.

168. Hamilton, R.C. Complications. In: Gills J.P., Hustead R.F., Sanders D.R. (eds.) / R.C. Hamilton, W.S. Grizzard // Ophthalmic Anesthesia. Slack, Thorofare, N.J. - 1995. - P. 187-202.

169. Kallio, H. Advances in ophthalmic regional anaesthesia / H. Kallio, P.H. Rosenberg // Best Pract. Res. Clin. Anaesthesiol. - 2005. - Vol. 19. - P. 215227.

170. Holmberg, A.S. Sodium hyaluronate in cataract surgery. II. Report on the use of Healon in extracapsular cataract surgery using phacoemulsification / A.S. Holmberg, B.T. Philipson // Ophthalmology. - 1984. - Vol. 91. - P. 53-59.

171. Atkinson, W.S. The development of ophthalmic anesthesia; the Sanford R. Gifford Lecture / W.S. Atkinson // Am. J. Ophthalmol. - 1961. - Vol. 51. - P. 1-14.

172. Canavan, K.S. Sub-Tenon's administration of local anaesthetic: a re-

view of the technique / K.S. Canavan, A. Dark, M.A. Garrioch // Br. J. Anaesth. -2013. - Vol. 90. - P. 787-793.

173. Mauger, T.F. Havener's Ocular Pharmacology. (6th ed.) / T.F. Mauger, E.L. Craig, W.H. Havener // Mosby, St. Louis, MO. - 1984. - P. 211-212.

174. Guise, P. Sub-Tenon's block: the effect of hyaluronidase on speed of onset and block quality / P.Guise, S. Laurent // Anaesth. Intensive. Care. - 1999. -Vol. 27. - P. 179-181.

175. Rowley, S.A. Sub-Tenon's local anesthesia: the effect of hyaluronidase. / S.A. Rowley, J.E. Hale, R.D. Finlay // Br. J. Ophthalmol. - 2002. - Vol. 84. - P. 435-436.

176. Royal College of Anaesthetists. Guidelines on the Provision of Anesthesia Services. Chapter 10. Ophthalmic Anesthesia Services. London, UK, Royal College of Anaesthetists, 2010.

177. Hamilton, R.C. Techniques of orbital regional anesthesia. In: Smith G.B., Hamilton R.C., Carr C.A. (eds.) / R.C. Hamilton // Ophthalmic Anesthesia; a Practical Handbook. (2nd edn.) Arnold, London, UK, 2010. - P. 104-147.

178. Freeman, J.M. Retrobulbar and posterior peribulbar anesthesia for ophthalmic surgery / J.M. Freeman, J.F.D. Freeman // Ophthalmol. Clin. North. Am. -1998. - Vol. 11. - P. 39-45.

179. Kumar, C.M. Orbital regional anesthesia. In Kumar C.M., Dodds C., Fanning G.L. (eds.) / C.M. Kumar, G.L. Fanning // Ophthalmic Anesthesia. Swets and Zeitlinger, Lisse, The Netherlands. - 2012. - P. 61-68.

180. Zhao, L.Q. Topical anesthesia versus regional anesthesia for cataract surgery: a meta-analysis of randomized controlled trials / L.Q. Zhao, H. Zhu, P.Q. Zhao, Q.R. Wu, Y.Q. Hu // Ophthalmology. - 2012. - Vol. 119. - P. 659-667.

181. Soliman, M.M. Comparative clinical trial of topical anesthetic agents in cataract surgery: lidocaine 2% gel, bupivacaine 0.5% drops, and benoxinate 0.4% drops / M.M. Soliman, T.A. Macky, M.K. Samir // J. Cataract. Refract. Surg. -2004. - Vol. 30. - P. 1716-1720.

182. Федеральный закон «Об обращении лекарственных средств» от

12.04.2010 г. №61-ФЗ (последняя редакция).

183. Приказ Министерства здравоохранения и социального развития Российской Федерации от 23.08.2010 г. №708н «Об утверждении правил лабораторной практики».

184. Приказ Министерства здравоохранения Российской Федерации от 01.04.2016 г. №199н «Об утверждении правил надлежащей лабораторной практики».

185. ГОСТ 33044-2014 «Принципы надлежащей лабораторной практики» (Национальный стандарт Российской Федерации).

186. ГОСТ Р 56701-2015 «Лекарственные средства для медицинского применения. Руководство по планированию доклинических исследований безопасности с целью последующего проведения клинических исследований и регистрации лекарственных средств» (Национальный стандарт Российской Федерации).

187. Сернов, Л.Н. Производные 2-диэтиламино-2', 6'-диметил-фенилацетамида, проявляющие антиаритмическую активность / Л.Н. Сернов, С.Я. Скачилова, Д.С. Блинов, Я.В. Костин, В.В. Дружинина, Е.В. Шилова // Патент РФ на изобретение №2223263. - 10.02.2004 Бюл. №4.

188. Лазутенкова, Е.А. Фармакологические эффекты производных ди-метиламиноацетамида при ишемическом повреждении сердца / Е.А. Лазутенкова. - Автореф. дис. ... канд. мед. наук. - Саранск, 2006. - 17 с.

189. Кашицина, В.В. Исследование кардиопротекторного действия этоксидола при ишемическом повреждении сердца / В.В. Кашицина. - Автореф. дис. .канд. мед. наук. - Купавна, 2009. - 19 с.

190. Блинова, Е.В. Антиаритмическая активность нового аминокислот-содержащего производного нибентана / Блинова Е.В., Скачилова С.Я., Блинов Д.С., Сингх Л.Н., Елизарова Ю.Н., Мелешкин А.И., Иванова Е.А., Саля-мова Э.И. // Вестник аритмологии. - 2014. - №77. - С. 53-56.

191. Блинов, Д.С. Четвертичное аммониевое производное лидокаина, обладающее противоаритмической активностью, и способ его получения /

Д.С. Блинов, Л.Н. Сернов, С.Я. Скачилова, Л.А. Белова, В.П. Балашов, М.Е. Асташев, В.В. Дружинина, Е.В. Шилова // Патент РФ на изобретение №2258700 - 10.08.2005 Бюл. №6.

192. Гуськова, Т.А. Токсикология лекарственных средств / Т.А. Гусь-кова. — Москва, 2008. — 196 с.

193. ГОСТ 33216-2014 «Руководство по содержанию и уходу за лабораторными животными. Правила содержания и ухода за лабораторными грызунами и кроликами» (Межгосударственный стандарт, соответствующий «Guidelines for accommodation and care of animals. Species-specific provisions for laboratory rodents and rabbits»), введенного в действие 01.07.2016 г.

194. Филимонов, Д.А. Поройков В.В. Prediction of biological activity spectra for organic compounds / Д.А. Филимонов, В.В. Поройков // Рос. хим. журн. - 2006. - T. 50 (2). - P. 66.

195. Арзамасцев, Е.Л. Методические рекомендации по изучению общетоксического действия лекарственных средств / Е.В. Арзамасцев, И.В. Березовская, О.Л. Верстакова, Т.А. Гуськова, А.Д. Дурнев и др. / Руководство по доклиническому изучению лекарственых средств. Под руд. А.Н. Миронова. -М.: Гриф и Ко, 2012. - С. 13-51.

196. Tsuchiya, H. The membrane interaction of drugs as one of mechanisms for their enantioselective effects / H. Tsuchiya and M. Mizogami // Medical Hypotheses. - 2012. - vol. 79, №. 1. - Р. 65-67.

197. Tsuchiya, H. Increasing membrane interactions of local anaesthetics as hypothetic mechanism for their cardiotoxicity enhanced by myocardial ischemia / H. Tsuchiya, M. Mizogami, and K. Shigemi // Basic and Clinical Pharmacology and Toxicology. - 2012. - Vol. 111, No. 5. - P. 303-308.

198. Tsuchiya, H. Local anesthetics structure-dependently interact with anionic phospholipid membranes to modify the fluidity / H. Tsuchiya, T. Ueno, M. Mizogami, and K. Takakura // Chemico-Biological Interactions. - 2010. - Vol. 183, No. 1. - P. 19-24.

199. Владимиров, Ю.А. Свободные радикалы и антиоксиданты / Ю.А.

Владимиров Ю.А. // Вестник РАМН. - 1998. - №7. - С. 43-51.

200. Сакман, Б. Регистрация одиночных каналов / Б. Сакман, Э. Неер. -М.: "Мир", 1987. - 448 с.

201. Сергиенко, В.И. Методические рекомендации по статистической обработке результатов доклинических исследований лекарственных средств / В.И. Сергиенко, И.Б. Бондарева, Е.И. Маевский / Руководство по доклиническому изучению лекарственных средств. Под руд. А.Н. Миронова. - М.: Гриф и Ко, 2012. - С. 889-994.

202. Гланц, С. Медико-биологическая статистика / С. Гланц. - М.: «Практика», 1999. - 467 с.

203. Filimonov D.A., Poroikov V.V., in: Bioactive Compound Design: Possibilities for Industrial Use, BIOS Scientific Publishers, Oxford (UK), 1996, p.47.

204. Филимонов Д.А., Поройков В.В. Prediction of biological activity spectra for organic compounds. Рос. хим. журн. 2006 50 (2), 66.

205. Filimonov D.A., Poroikov V.V., in: Chemoinformatics Approaches to Virtual Screening. Alexandre Varnek and Alexander Tropsha, Eds. Cambridge (UK): RSC Publishing, 2008, p.182.

206. Poroikov V.V., Filimonov D.A., Ihlenfeldt W.-D., Gloriozova T.A., Lagunin A.A., Borodina Yu.V., Stepanchikova A.V., Nicklaus M.C. J. Chem. Inform. Comput. Sci. 2003 43 (1) 228.

207. Березовская И.В. Классификация химических веществ по параметрам острой токсичности при парентеральных способах введения [Текст] // Хим.-фарм. журнал. - 2003. - Т. 37. - №3. - С. 32-34.

208. Блинова, Е.В. Влияние производных диметилацетамида на некоторые параметры потенциала действия и ионное проведение / Е.В. Блинова, М.Х.С. Яхья, О.В. Василькина, А.И. Мелешкин, Н.А. Курганов, А.Г. Ковыш-кин, Д.С. Блинов // Вестник аритмологии. - 2016. - №84. - С. 40-44.

209. Miekisz, J. Mathematical models of ion transport through membrane channels / J. Miekisz, J. Gomulkiewicz, S. Miekisz // Matematica Applicanda. -2014. - Vol. 42. - No. 1. - P. 39-62.

210. Irisawa, H. Modulation by intracellular ATP and Cyclic AMP of the slow inward current in isolated single ventricular cells of the guinea-pig / H. Irisawa, S. Kokubun // J. Physiol. - 1983. - Vol. 338. - P. 321-337.

211. Zocher, F. Local partition coefficients govern solute permeability of cholesterol-containing membrane / F. Zocher, D. van der Spoel, P. Pohl, J.S. Hub // Biophysical Journal. - 2013. - Vol. 105. - P. 2760-2770.

212. Яхья, М.Х.С. Исследование механизмов антиаритмического действия некоторых производных диметилфенилацетамида: Автореф. дис. ... канд. мед. наук: 14.03.06 / Мохамед Хамед Салем Яхья. - Белгород, 2017. -25 с.

213. Kaczmarek, D. J. Lidocaine protects from myocardial damage due to ischemia and reperfusion in mice by its antiapoptotic effects / D. J. Kaczmarek, C. Herzog, J. Larmann et al. // Anesthesiology. - 2009. - Vol. 110, No. 5. - P. 10411049.

214. Ярмина, Э.Р. Изучение антиаритмической активности 2-аминоэтансульфоната магния на фоне экспериментального сахарного диабета: Автореф. дис. ... канд. мед. наук: 14.03.06 / Эльвира Рафиковна Ярмина. -Саранск, 2013. - 20 с.

215. Филатова, Н.М. Исследование кардиопротекторной активности N-замещенного производного L-глутаминовой кислоты в эксперименте: Автореф. дис. ... канд. мед. наук: 14.03.06 / Наталья Михайловна Филатова. - Саранск, 2012. - 19 с.