Меланома конъюнктивы: особенности клинического течения тема диссертации и автореферата по ВАК РФ 14.01.07, кандидат наук Андрейченко, Антон Михайлович

• Андрейченко, Антон Михайлович
• кандидат наук
• 2014

Оглавление диссертации кандидат наук Андрейченко, Антон Михайлович

СПИСОК СОКРАЩЕНИЙ.................................................................4

ВВЕДЕНИЕ....................................................................................5

Глава 1. МЕЛАНОМА КОНЪЮНКТИВЫ, ОСОБЕННОСТИ

КЛИНИЧЕСКОГО ТЕЧЕНИЯ, МЕТОДЫ ЛЕЧЕНИЯ, ПРОГНОЗ (ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ).......................................................8

1.1. Частота встречаемости меланомы конъюнктивы (по данным литературы).........................................................;..........................................8

1.2. Особенности клинической картины и классификация меланомы конъюнктивы.................................................................................................9

1.3. Особенности проводимого лечения..........................................................18

1.4. Эффективность лечения и факторы, влияющие на прогноз меланомы конъюнктивы...............................................................................................23

Глава 2. МАТЕРИАЛЫ И МЕТОДЫ ИССЛЕДОВАНИЯ........................30

2.1. Характеристика клинического материала................................................30

2.2. Методы исследования................................................................................34

2.3. Методы лечения..........................................................................................36

2.3.1. Бета-аппликационная терапия................................................................37

2.3.2.Хирургическое лечение...........................................................................38

2.3.3. Лекарственная терапия Митомицином.................................................39

2.3.4. Иммунотерапия Ингароном....................................................................41

Глава 3. РЕЗУЛЬТАТЫ И ОБСУЖДЕНИЕ СОБСТВЕННЫХ

ИССЛЕДОВАНИЙ.............................................................45

3.1. Клиническая картина первичной опухоли...............................................45

3.1.1. Сроки обращения за медицинской помощью после появления первых

симптомов новообразования и/или появления признаков прогрессировать новообразования (по данным анамнеза)...............45

3.1.2. Локализация новообразований конъюнктивы......................................48

3.1.3.Распределение по «Т» критерию согласно классификации ТЫМ......55

3.1.4.Роль дистанционной термографии в диагностике меланомы конъюнктивы и ее распространенности................................................58

3.1.5.Клинико-морфологические параллели меланомы конъюнктивы.......60

3.2. Эффективность проводимого лечения......................................................77

3.3. Факторы прогноза конъюнктивальных меланом.....................................94

ЗАКЛЮЧЕНИЕ............................................................................103

ВЫВОДЫ....................................................................................117

ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ...............................................119

СПИСОК ЛИТЕРАТУРЫ...............................................................120

СПИСОК СОКРАЩЕНИЙ

АД артериальное давление

БСЛУ биопсия «сторожевого» лимфатического узла

ВОЗ всемирная организация здравоохранения

ДГТ дистанционная гамма-терапия

ИФН интерферон

ME международная единица

МКБ международная классификация болезней

OB общая выживаемость

ОКБ Офтальмологическая клиническая больница Департамента

Здравоохранения г. Москвы

ОКТ оптическая когерентная томография

РД разовая доза

СД суммарная доза

СОД суммарная общая доза

УБМ ультразвуковая биомикроскопия

AJCC American joint committee on cancer

FISH fluorescence in situ hybridization

TNM tumor nodus metastasis

Введение диссертации (часть автореферата) на тему «Меланома конъюнктивы: особенности клинического течения»

ВВЕДЕНИЕ АКТУАЛЬНОСТЬ ИССЛЕДОВАНИЯ

Конъюнктива в норме содержит меланоциты [10, 11, 79]. Это объясняет, возможность развития в конъюнктиве пигментных опухолей. Доля пигментных опухолей конъюнктивы достигает 53% от общего числа конъюнктиваль-ных новообразований [125].

Меланома конъюнктивы составляет около 2% от всех злокачественных опухолей придаточного аппарата глаза. Она встречается в возрасте 19-80 лет. Чаще диагностируется в профессионально трудоспособном возрасте (на 5-6-й декадах жизни). Мужчины страдают несколько чаще женщин [154]. Меланома конъюнктивы может развиваться из первичного приобретенного меланоза, предсуществующих невусов или de novo. Меланома конъюнктивы - опухоль, которая часто рецидивирует и метастазирует [55], и является потенциально летальным новообразованием с частотой 10-ти летней смертности, достигающей 30% [42]. Несмотря на всю драматичность клинического течения, конъ-юнктивальная меланома малоизучена. Достаточно сказать, что в нашей стране серьезные научные исследования, посвященные меланоме конъюнктивы, проводились в середине 60-х годов Стенько 3.JI [31].

Поскольку меланома относится к опухолям довольно рано и часто мета-стазирующим, как гематогенным, так и лимфогенным путями, остаются невыясненными вопросы преимущественного характера метастазирования [62, 97, 98]. Рекомендации к лечению в офтальмоонкологии,'как и в общей онкологии, определяются, как правило, не только характером течения, но и путями метастазирования. В связи с этим представляет интерес выяснение частоты того или иного пути метастазирования с учетом характера роста опухоли (узловая или плоскостная). Кроме того, изучение особенностей клинического течения конъюнктивальной меланомы представляется важным, поскольку позволит определять прогноз для зрения и жизни у больных меланомой конъюнктивы в зависимости от различных факторов риска.

Учитывая вышеизложенное, поставлена цель исследования: оптимизировать диагностику и лечение и определить факторы витального прогноза ме-ланомы конъюнктивы.

Достижение поставленной цели обеспечивается путем решения следующих задач:

1. Изучить клинические проявления меланомы конъюнктивы и особенности ее клинического течения.

2. Выявить клинико-морфологические параллели меланомы конъюнктивы, определяющие характер лечения.

3. Оценить отдаленные результаты комбинированного лечения меланомы конъюнктивы.

4. Определить факторы витального прогноза меланомы конъюнктивы.

НАУЧНАЯ НОВИЗНА

1. Детально проанализированы особенности клинического течения различных клинических форм меланомы конъюнктивы с учетом строения лимфатической системы бульбарной конъюнктивы.

2. Разработана схема конъюнктивальной поверхности с учетом строения лимфатической системы бульбарной конъюнктивы.

3. Изучены пути диссеминации конъюнктивальной меланомы по лимфатической системе конъюнктивы.

4. Установлены клинико-морфологические параллели, определяющие особенности течения меланомы конъюнктивы.

5. Сформулированы факторы прогноза для меланомы конъюнктивы.

ПРАКТИЧЕСКАЯ ЗНАЧИМОСТЬ РАБОТЫ

Полученные данные повышают эффективность диагностики и лечения меланомы конъюнктивы на ранних стадиях заболевания. Изученные пути диссеминации по лимфатической системе конъюнктивы позволяют рекомен-

довать профилактические коагуляции конъюнктивы с целью профилактики локального метастазирования, а разработанный алгоритм локального лечения меланомы конъюнктивы улучшает витальный прогноз этих больных. Установлены сроки и периодичность динамического наблюдения за больными ме-ланомой конъюнктивы.

^

ОСНОВНЫЕ ПОЛОЖЕНИЯ, ВЫНОСИМЫЕ НА ЗАЩИТУ

1. Меланома конъюнктивы - быстрорастущая опухоль, характеризующаяся большим разнообразием клинических проявлений, что определяет сложность ее диагностики.

2. Клиническое течение меланомы конъюнктивы определяется особенностями строения лимфатической системы конъюнктивы и морфологическими особенностями опухоли.

3. Индивидуальный подход к выбору метода лечения больных меланомой конъюнктивы, с учетом клинических особенностей опухоли, позволяет проводить адекватное лечение.

4. Витальный прогноз больных меланомой конъюнктивы определяется: локализацией первичного очага опухоли, степенью его пигментации, наличием или отсутствием распыления пигмента вокруг новообразования, клинической формой роста и толщиной опухоли на момент установки диагноза.

Глава 1. МЕЛАНОМА КОНЪЮНКТИВЫ, ОСОБЕННОСТИ КЛИНИЧЕСКОГО ТЕЧЕНИЯ, МЕТОДЫ ЛЕЧЕНИЯ, ПРОГНОЗ (ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ)

1.1. Частота встречаемости меланомы конъюнктивы (по

данным литературы)

Меланома конъюнктивы достаточно редкая опухоль [46, 88], с расчетной встречаемостью по данным разных авторов 0,02-0,08 на 100 000 населения [42, 70, 98, 120], и составляет около 1 - 3 % всех злокачественных опухолей вспомогательного аппарата глаза [13, 72, 120, 152], 1,6% всех не кожных меланом [121]. Есть основание считать, что меланома конъюнктивы встречается в 500 раз реже меланомы кожи [12]. И все же, исследования последних лет свидетельствуют о том, что, как и рак кожи, показатель заболеваемости меланомой конъюнктивы в последние годы увеличивается [63, 136, 141, 150, 151].

Меланома конъюнктивы встречается в возрасте 19-80 лет, в основном у белокожих [48, 53, 120, 123, 129], чаще диагностируется в профессионально трудоспособном возрасте - на 5-6-й декадах жизни [128]. Однако в литературе описаны случаи меланомы конъюнктивы, диагностированной у пациентов моложе 20 лет [50, 102]. Мужчины страдают несколько чаще женщин [86, 154]. По данным К. Kimura с соавторами, основанных на исследовании 11 больных, меланома конъюнктивы развилась из предсуществующего первичного приобретенного меланоза у 45% больных, из невуса конъюнктивы у 9%, из одновременно представленных первичного приобретенного меланоза и невуса конъюнктивы - у 27% больных, и de novo у 18% [86]. Но, учитывая малую выборку (11 пациентов), эти данные не могут отражать истинное соотношение вариантов развития меланомы конъюнктивы. Так, например, по мнению А.Ф. Бровкиной опухоль может развиваться из первичного приобретенного меланоза (75%), предсуществующих невусов (около 20%) или de novo (около 5%)

[8]. Аналогичные варианты происхождения меланомы конъюнктивы приводят в своих публикациях В. Damato [52], J.Y. Lin [95], P.K. Lommatzsch [97, 98], M.A. Saornil [120], S.A. Shields [129]. По данным C.L. Shields (2011), полученным в ретроспективном исследовании 382 больных, меланома конъюнктивы развивается из предсуществующего первичного приобретенного меланоза в 74%, de novo - в 19%, а из предсуществующего невуса - в 7% случаев [126]. Таким образом, первичный приобретенный меланоз и невус можно считать

доказанными факторами риска развития меланомы конъюнктивы [115]. Со»

гласно публикации A. Maly гистологические критерии степени атипии первичного приобретенного меланоза могут быть полезны для прогноза в отношении развития меланомы на фоне меланоза [99]. Меланома, развившаяся de novo, сопровождается более высоким риском развития метастазов и смерти, по сравнению с меланомой, развившейся из предсуществующего невуса или первичного приобретенного меланоза [126].

По данным Е. Triay с соавторами, изучавшими особенности конъюнкти-вальной меланомы в Швеции с 1960г по 2005г, был выявлен постоянный прирост количества случаев поражения отделов конъюнктивы, подвергающихся

I

ультрафиолетовому воздействию, за время исследования первичные опухоли стали тоньше и уменьшились в диаметре на момент постановки диагноза [138].

1.2. Особенности клинической картины и классификация

меланомы конъюнктивы

Первичная меланома конъюнктивы может поражать любые отделы конъюнктивы, но чаще опухоль локализуется в области глазной щели, т.е. на участках конъюнктивы, подверженных ультрафиолетовому облучению [55, 138]. Редко она обнаруживается обособленно на роговице без распространения на конъюнктиву [94, 142]. Как и невусы конъюнктивы, меланома конъюнктивы наиболее часто локализуется в области лимба с носовой и височной

сторон, и очень редко в области сводов, конъюнктивы век и роговицы [84, 124].

Помимо интенсивно пигментированных опухолей встречаются и беспигментные формы [88, 112, 118]. Меланома может быть представлена узловым характером роста или поверхностно-распространенным. Иногда одновременно появляются мультифокальные участки роста, имеющие склонность к слиянию. Узловая форма представлена чаще одиночным узлом розового (при беспигментной форме опухоли) или темно-коричневого цвета. При пигментированной форме биомикроскопия позволяет увидеть по границе опухолевого узла пигментные радиально идущие «дорожки» или россыпь пигмента. Независимо от степени пигментации вокруг опухоли видна сеть расширенных, застойно полнокровных эписклеральных сосудов. Поверхность опухоли гладкая, блестящая. По мере роста меланомы ее поверхность изъязвляется, опухоль начинает кровоточить. Узловая меланома чаще локализуется в пери-лимбальной зоне и распространяется на роговицу. В области слезного мясца меланома рано прорастает в орбиту [8]. По мнению C.L. Shields, в конъюнкти-вальных сводах опухоль длительно растет скрытно и выявляется случайно [128].

Обычно диагноз меланомы конъюнктивы не вызывает особых сомнений и для его установки достаточно рутинной биомикроскопии. Но, в некоторых случаях, симптомы меланомы конъюнктивы замаскированы под другое заболевание или другую опухоль. В ряде случаев бывает сложной дифференциальная диагностика меланомы и невусов конъюнктивы. Поверхностная распространенная меланома характеризуется появлением локальных, иногда множественных утолщений, часто интенсивно пигментированных. Их отличает от невуса более выраженные пигментация и плотность очага, а при беспигментных формах - более интенсивный розовый цвет. При боковом освещении

f

создается впечатление четкости границ. Биомикроскопия же позволяет выявить нечеткость контуров опухоли, интенсивную гиперемию и отечность

ткани вокруг очагов поражения. Нередко между отдельными очагами видны нежные пигментные «дорожки». Для меланомы конъюнктивы характерно появление сателлитов и локальных рецидивов [139] за счет локального расширения эпибульбарных сосудов и в результате непосредственного контакта с основным опухолевым узлом.

Как уже отмечалось, при типичной клинической картине диагноз меланомы конъюнктивы не вызывает затруднений. Однако в случае атипичной клинической картины беспигментной меланомы конъюнктивы дополнительные методы исследования начинают играть более значимую роль в постановке диагноза. Но, к сожалению, в настоящее время, нет абсолютно надежных дополнительных методов исследования. И, даже гистологическое исследование, удаленной опухоли, не всегда может дать однозначный ответ. Однако в последнее время идут активные поиски надежного метода, который мог бы помочь однозначно дифференцировать злокачественные новообразования придатков глаза, в том числе и меланому конъюнктивы, от доброкачественных. Ряд авторов [44, 106] предлагают, в сложных для гистологической верификации случаях, дифференцировать невус конъюнктивы от меланомы при помощи FISH (fluorescence in situ hybridization) анализа, используя пробы, нацеленные на 6р25 (RREB1), 6q23 (MYB), llql3 (CCND1) и центромеру 6 (СЕР6). P.Zoroquiain с соавторами [155] выяснили, что экспрессия р16 показывает сходные данные с кожной меланомой, и может служить маркером для дифференциальной диагностики невусов и первичных приобретенных меланозов от меланомы конъюнктивы.

Представляет интерес исследование белка S100. Семья белка S100 состоит более чем из 20 членов. Экспрессия S100A1, S100A2, S100A3, S100A4, S100A6 и S100B изучалась ранее в отношении кожной меланомы. Однако для меланомы конъюнктивы может представлять интерес исследование экспрессии только S100A1 и S100B в сыворотке крови [78, 83] . S. Lake с соавторами сообщают о попытке обнаружить специфическую для метастатической мела-

номы конъюнктивы мутацию [91]. Высокочувствительным индикатором ме-ланоцитарных опухолей конъюнктивы является экспрессия белка Вс12, а иммунное окрашивание белков НМВ-45 и WT1 различно для доброкачественных и злокачественных меланоцитарных опухолей конъюнктивы [69]. Иммуно-стейнинг НМВ-45 и Ki-67 являются важным дополнением к гистологическому исследованию для дифференциации доброкачественных и злокачественных меланоцитарных опухолей конъюнктивы [77]. Известно, что экспрессия Ki-67 является «маркером» пролиферации, а меланома конъюнктивы - активно делящаяся опухоль, что вероятно приводит к повышению экспрессии этого антигена. Экспрессия белка теплового шока HSP-90 при конъюнктивальной ме-ланоме значимо более выражена, чем при невуса конъюнктивы, что может помочь в их дифференциальной диагностике [147].' Определение экспрессии меланома-ассоциированного хондроитин сульфата протеогликана может быть использовано для дифференциальной диагностики меланомы и невуса конъюнктивы [148]. По мнению R.M. Bellido [39], иммуногистохимические маркеры являются своеобразным «шагом вперед» в диагностике и оценке прогноза пигментных новообразований конъюнктивы, а иммуногистохимическое исследование должно стать стандартным методом для такого типа образований. Однако в настоящее время иммуногистохимическое исследование не получило широкого распространения в практике ввиду высокой стоимости. Кроме того существует метод флуоресцентной диагностики с использованием фотосенсибилизаторов, однако значимость его в диагностике эпибульбарных опухолей остается весьма спорной [9, 20, 21, 29, 34, 43, 59, 134]. Следует отметить, что генетические и иммуногистохимические исследования трудоемки и дорогостоящи, в связи с чем не получили широкого распространения.

Кроме установления гистогенеза опухоли, возникает вопрос ее распространения опухоли на соседние структуры, что может кардинально повлиять на дальнейшую тактику лечения. В таких случаях могут помочь дополнительные инструментальные методы исследования. Например, для определения ис-

тинных границ опухоли рекомендуют флуоресцентную диагностику, с успехом применяющуюся в урологической практике [33, 37, 41, 60]. В офтальмологии флуоресцентная диагностика находит применение для исследования опухолей кожи век [25, 26]. Широкое применение в,офтальмологии получили такие инструментальные методы исследования, как ультразвуковая биомикроскопия и оптическая когерентная томография переднего отдела глаза [27, 32]. Эти методы позволяют прижизненно оценить взаимоотношения тончайших анатомических структур глаза. Однако визуализирующие возможности у этих методов разные. В связи с чем, встает вопрос полезности каждого из них в диагностике пигментных новообразований конъюнктивы. Так, например, в качестве дополнительного метода исследования может использоваться оптическая когерентная томография переднего отрезка глаза [15], хотя информативность этого метода для пигментированных образований вызывает сомнения, так как выраженная пигментация играет роль «экрана» для световых волн, используемых в оптическом когерентном томографе, и не позволяет оценить взаимоотношение глубжележащих структур. По мнению С. В1апс1ойо с соавторами [40], при исследовании опухолей переднего сегмента глаза и придатков, УБМ, по сравнению с ОКТ переднего отдела, предлагает лучшую визуализацию заднего края опухоли, а также обеспечивает лучшее общее качество изображения всей конфигурации опухоли.

Учитывая вышесказанное, не смотря на высокую разрешающую способность, неинвазивность и доступность методов РКТ и УБМ, целесообразность их применения в диагностике меланомы конъюнктивы представляется весьма сомнительной. Так как особенности клинических проявлений меланомы конъюнктивы позволяют разрешить вопросы, которые ставятся перед этими исследованиями. Например, «смещаемость» опухоли бульбарной конъюнктивы свидетельствует о том, что опухоль не распространяется на склеру, таким образом, нет необходимости в дополнительных инструментальных методах исследования для исключения прорастания склеры. Нам видится полез-

ным применение УБМ и ОКТ переднего сегмента глаза в динамическом наблюдении за доброкачественными новообразованиями конъюнктивы, но этот вопрос требует дополнительных исследований.

Международная классификация меланомы конъюнктивы по системе ТЫМ представлена в табл. 1 и 2.

Таблица 1

Международная классификация меланомы конъюнктивы по системе ТММ.

TNM - клиническая классификация

Тх Недостаточно данных для оценки первичной опухоли

То Первичная опухоль не визуализируется

Ti Опухоль(и) бульбарной конъюнктивы, поражающая не более одного квадранта

т2 Опухоль(и) бульбарной конъюнктивы, поражающая более одного квадранта

Т3 Опухоль(и) конъюнктивы свода, конъюнктивы века и/или слезного мясца

т4 Опухоль(и) распространяется на веко, роговицу и/или орбиту

Таблица 2 Международная классификация меланомы конъюнктивы по системе TNM. pTNM - патогистологическая классификация

рТх Недостаточно данных для оценки первичной опухоли

рТО Первичная опухоль не определяется

рТ1 Опухоль(и) бульбарной конъюнктивы, поражающая не более одного квадранта, толщиной до 2 мм

рТ2 Опухоль(и) бульбарной конъюнктивы, поражающи более одного квадранта, толщиной до 2 мм

рТЗ Опухоль(и) конъюнктивы свода, конъюнктивы века и/или слезного мясца или опухоль бульбарной конъюнктивы толщиной более 2 мм

рТ4 Опухоль распространяется на веко, роговицу и/или орбиту

Существует еще классификация AJCC (American Joint Committee on Cancer) [133], также основанная на системе TNM (Табл. 3).

Таблица 3

Клиническая классификация по системе ТММ Американского Объединенного

Комитета по Злокачественным опухолям

Тх Нельзя оценить первичную опухоль

ТО Отсутствуют признаки первичной опухоли

77 Меланома бульварной конъюнктивы

Т1а Опухоль поражает < 1 квадранта

Т1Ь Опухоль поражает > 1, но < 2 квадранта

Т1с Опухоль поражает > 2, но < 3 квадрантов

ТЫ Опухоль поражает > 3 квадрантов

Т2 Небулъбарная меланома конъюнктивы (меланома поражающая конъюнктиву век, сводов и слезное мясцо)

Т2а Без поражения слезного мясца, опухоль поражает конъюнктиву век и/или сводов < 1 квадранта

Т2Ь Без поражения слезного мясца, опухоль поражает конъюнктиву век и/или сводов > 1 квадранта

Т2с Опухоль, любых размеров, поражает слезное мясцо в сочетании с поражением конъюнктивы век, или сводов < 1 квадранта, или без такового

Т2с1 Опухоль, любых размеров, поражает слезное мйсцо в сочетании с поражением конъюнктивы век, или сводов > 1 квадранта, или без такового

ТЗ Меланома конъюнктивы любых размеров, с местной инвазией

ТЗа Глазного яблока

ТЗЬ Век(а)

ТЗс Орбиты

Т3с1 Пазух носа

Т4 Опухоль распространяется на центральную нервную систему

Как видно из табл. 1, согласно международной классификации по системе ТММ [137], меланома конъюнктивы, локализующаяся в конъюнкти-

»

вальных сводах, в области слезного мясца и/или конъюнктивы век вне зависимости от размеров, расценивается сразу как ТЗ. В то время как, согласно классификации Американского объединенного комитета по вопросам рака (см. табл. 3) меланома не бульбарной конъюнктивы расценивается как стадия Т2, а к стадии ТЗ относят опухоли с местной инвазией. Таким образом, наблюдается некоторая модификация классификации ВОЗ со стороны Амери-

канского объединенного комитета по вопросам рака, однако принципиальных различий между этими классификациями нет. В своей работе мы пользовались классификацией ВОЗ 2009 года.

Меланома конъюнктивы - это опухоль, которая часто рецидивирует и метастазирует [55, 70, 149, 153], и является угрожающим жизни пациентов новообразованием [127]. Разные авторы приводят различные данные по выживаемости, полученные в собственных исследованиях [53, 55, 80, 96, 104, 111]. Частота 10-ти летней смертности больных меланомой конъюнктивы достигает 30% [42, 84, 123]. C.L. Shields [128] в своей работе, основанной на диспансерном наблюдении за 150 пациентами с меланомой конъюнктивы, пишет, что рассчитанная по методу Каплан Майер частота рецидивирования составила 26% за 5 лет, 51% за 10 лет и 65% за 15 лет. Метастазирование было выявлено у 26% пациентов и в 13% случаев привело к смерти в течение 10 лет. Позднее, при исследовании влияния происхождения опухоли на прогноз [126], была определена частота метастазирования и смертности в течение 5 и 10 лет. Метастазирование наблюдалось в 19% в течерие 5 лет и 25% случаев в течение 10 лет при развитии опухоли из первичного приобретенного меланоза; 10% в течение 5 лет и 26% в течение 10 лет при развитии из невуса; 35% в течение 5 лет и 49% в течение 10 лет при происхождении de novo. Частота смертности составила 5% в течение 5 лет и 9% в течение 10 лет при развитии из первичного приобретенного меланоза; 0% в течение 5 лет и 9% в течение 10 лет при развитии из невуса; 17% в течение 5 лет и 35% в течение 10 лет при развитии de novo. Несколько иные данные приводит J.C. Norregaard с соавторами [110], в их ретроспективном исследовании 55 случаев меланомы конъюнктивы с минимальным сроком наблюдения 10 лет, частота рецидивирования составила 35% и 43% за 5 и 10 лет, соответственно, а выживаемость - 86% за 5 лет и 73% за 10 лет. Y. Yousef [149] в своей публикации приводит результаты частоты развития местных рецидивов и метастазов в зависимости от «Т» стадии по классификации TNM. У больных меланомой конъюнктивы, стади-

рованной как Tis местные рецидивы были обнаружены в 19% случаев, метастазы обнаружены не были, у больных меланомой конъюнктивы в стадии Tj частота рецидивирования составила 27%, метастазирования — 20%, больные с опухолью в стадии Т2 были подвержены местным рецидивам в 33% наблюдений, но метастазирование в этой группе не было выявлено, в группе больных меланомой конъюнктивы в Т3 стадии рецидивы развились у 75%, а метастазы у 63% больных. Отсутствие наблюдений с метастазированием в группе Т2 можно объяснить малым количеством больных. Анализируя вышесказанное, можно сделать вывод, что меланома конъюнктивы склонна к рецидивирова-нию, причем рецидив ее не всегда локализуется на месте первоначального очага, что может быть расценено как локальное метастазирование. В отличие от увеальной меланомы, меланома конъюнктивы метастазирует через ипсила-теральные лимфатические узлы, и в редких случаях по слезному каналу в полость носа [98]. Поскольку меланома относится к опухолям довольно рано ме-тастазирующим [122], как гематогенным, так и лимфогенным путями, остаются невыясненными вопросы преимущественного характера метастазирования [61, 98]. Наиболее часто конъюнктивальная меланома метастазирует в региональные лимфоузлы, легкие, печень и мозг [140]. Однако, в литературе описаны случаи метастазирования меланомы конъюнктивы в стенку желудка [47], кости [100], мочевой пузырь и верхние мочевые пути [107]. Появление локальных рецидивов является одним из наиболее достоверных объективных индикаторов усугубляющим прогноз развития метастазов [53, 57, 139, 149].

Кроме того, существуют значительные разногласия относительно влияния гистологического типа клеток и клинического происхождения опухоли на прогноз рецидивирования [70].

Рекомендации к лечению определяются не только особенностями течения первичной опухоли, но и характерными путями метастазирования. В связи с этим представляет интерес выяснение частоты того или иного пути метастазирования с учетом характера роста опухоли (узловая или плоскостная).

Следует отметить, что опухоли, локализующиеся вне зоны лимба, и имеющие толщину более 2 мм метастазируют чаще [140]. По мнению ряда авторов, ме-тастазирование в региональные лимфоузлы встречается столь же часто, как и первичные отдаленные метастазы. Однако первичное метастазирование в региональные лимфоузлы сопровождается более благоприятным прогнозом. В то же время существует мнение о наиболее частой локализации первичных метастазов в региональных лимфоузлах (околоушных, подчелюстных и шейных), хотя М.А. БаоглИ с соавторами обращают внимание на наличие и другого пути метастазирования - гематогенного [120].

Достаточно очевидным и не вызывающим разногласий является тот факт, что на данный момент времени не существует какого-либо эффективного способа лечения метастатической меланомы [114]. Появление отдаленных метастазов значительно отягощает витальный прогноз пациентов. Но поиски медикаментов для лечения метастатической меланомы продолжаются. Так, например, стало известно, что системная химиотерапия метастатической меланомы конъюнктивы такими препаратами, как Митомицин С и Циспластин улучшает витальный прогноз, а сочетание биотерапии препаратом Иматиниб и химиотерапии Митомицином С показало суммирование противоопухолевого воздействия. Напротив, комбинированное лечение Иматинибом с Фотемус-цином или Циспластином привело к антагонизму, и тем самым, к снижению противоопухолевого эффекта [146].

1.3. Особенности проводимого лечения

По мнению Н. МоШшига (2010), меланома конъюнктивы настолько редкая опухоль, что нет определенных принципов ее лечения [105]. Исторически сложившийся метод лечения конъюнктивальных новообразований включает в себя широкую эксцизию (отступя от видимых границ опухоли на 3 — 5 мм) с дополнительной обработкой краев хирургической раны и ложа, образовавшегося после удаления опухоли, или без таковой [120, 128, 130]. Причем удале-

ние рекомендуется проводить в условиях наркоза, с целью минимизировать локальную диссеминацию, и как следствие — снизить риск развития местных рецидивов [93]. В качестве дополнительных методов лечения используют, например, ß-аппликационную терапию [8, 132, 145], криотерапию [45, 53, 86, 128], Митомицин С [64, 116, 119, 151] в виде инсталляций в конъюнктиваль-ную полость, либо комбинацию криотерапии и инсталляций Митомицина С [139]. Однако однозначного мнения по поводу криотерапии меланомы конъюнктивы нет. К. Kimura с соавторами (2012) в своем исследовании использовали криотерапию в качестве одного из методов адъювантной терапии, но получили высокую частоту рецидивирования и метастазирования [86]. А A.Gerasimos с соавторами [70] в своем исследовании пришли к выводу, что использование адъювантной криотерапии после иссечения меланом не имело статистически значимого влияния ни на развитие рецидивов, ни на смертность, связанную с прогрессированием опухоли. Таким образом, адекватность применения криотерапии применительно к лечению меланомы конъюнктивы является весьма спорной. Значимо меньшей частотой местных рецидивов сопровождается иссечение опухоли с адъювантной ß-терапией по сравнению с иссечением без дополнительного лечения, или иссечения с последующей криотерапией [103]. В свою очередь P.K. Lommatzch и С. Werschnik [98] также указывают на необходимость дополнительного лечения после хирургического удаления опухоли с целью снижения частоты рецидивирования. Локальное иссечение опухоли с последующей ß-терапией или криотерапией рекомендовано использовать в качестве метода выбора [96].

Список литературы диссертационного исследования кандидат наук Андрейченко, Антон Михайлович, 2014 год

СПИСОК ЛИТЕРАТУРЫ

1. Абрамов М.Е., Гуторов С.Л., Славина Е.Г. и соавт. Химиотерапия дис-семинированной меланомы кожи с включением Ингарона. Клинико-иммунологические исследования // Российский Биотерапевтический ж.-2009.-№1 .-С.64-74.

2. Абрамов М.Е., Кадагидзе З.Г., Славина Е.Г. Ингарон (Интерферон гамма) в сочетании с химиотерапией в лечении онкологических больных // ФАРМАТЕКА.-2006.-№11.-С.38-44.

3. Биланов Э.Н., Бахритдинова Ф.А. Флюоресцеин-ангиографическая картина внутреннего отдела конъюнктивы глазного яблока у здоровых лиц. // РМЖ. Клиническая офтальмология. 2006. - Т 7. -С. 65 - 67.

4. Борисова З.Л. Прецизионная дистанционная термография в диагностике злокачественных опухолей орбиты. // Материалы докладов IX съезда офтальмологов России. 2010. - С. 403.

5. Борисова З.Л. Характеристика показателей дистанционной термографии при некоторых опухолях орбиты. // Сб. науч. трудов международного симпозиума опухоли и опухолеподобные заболевания органа зрения. 2007.-С. 13-15.

6. Бородин Ю.И., Протонотерапия в лечении злокачественных опухолей придаточного аппарата глаза. // Дис. канд. мед. наук. — Москва: 2010. — 143 с.

7. Бровкина А.Ф., Борисова З.Л. Возможности инфракрасной термографии в диагностике некоторых мягкотканых опухолей орбиты. // Российская педиатрическая офтальмология. 2008. -№ 3. - С. 11 - 13.

8. Бровкина А.Ф. Офтальмоонкология: Руководство для врачей // Москва: Медицина, 2002. - 424 с.

9. Будзинская М.В., Возможность применения отечественного препарата "Фотосенс" при флуоресцентной диагностике и фотодинамической терапии опухолевых и псевдоопухолевых заболеваний глаз (экспериментальное исследование). // Дис. канд. мед. наук. - Москва: 2004. - 101 с.

10. Вит В.В. Опухолевая патология органа зрения: [монография]: в двух томах. Т. 1. // Одесса: Астропринт, 2009. - 616 с.

11. Вит В.В. Строение зрительной системы человека: учебное пособие // Одесса: Астропринт, 2010. - 664 с.

12. Вишневская Я.В., Машенкина Я.А., Сендерович А.И. и соавт. Современная морфологическая, иммуногистохимическая и молекулярно-генетическая диагностика меланомы кожи // Вестник московского онкологического общества. Москва: РОНЦ им. H.H. Блохина - 2011. - №9. -С. 2-4.

13. Давыдов М.И., Вышковский Г.Л. и соавт. Энциклопедия клинической онкологии: руководство для врачей. // М.: РЛС — 2005, 2004. - 1536 с.

14. Дехтярев Ю.П., Нечипорук В.И., Мироненко С.А. и соавт. Место и роль дистанционной инфракрасной термографии среди современных диагностических методов // Электроника и связь. Тематический выпуск «Электроника и нанотехнологии». - 2010. - № 2. - С. 192-196.

15. Иванова O.A., Клинические особенности невусов конъюнктивы в возрастном аспекте и оптимизация их раннего лечения. // Дис. канд. мед. наук. - Москва: 2011. - 107 с.

16. Киселевский М.В. Иммунотерапия злокачественных опухолей // Вместе против рака. - 2005. -С. 3- 8.

17. Козлов В.А., Черных Е.Р. Современные проблемы иммунотерапии в онкологии // Бюллетень СО РАМН. - 2004.-112.-№2.-С. 113-119.

18. Колесов С. Н., Воловик М. Г., Прилучный М. А. Медицинское теплора-диовидение: современный методологический подход. // Нижний Новгород: ФГУ «ННИИТО Росмедтехнологий», 2008. - 184 с.

19. Краснов M.JL, Костюкова Т.Д., Стенько 3.JI. и соавт. Применение глазных аппликаторов с ß-излучателями для лечения злокачественных опухолей глаза. // Вестник офтальмологии. 1969. - Т5. -С. 12-17.

20. Крупнов Р.Н., Флюоресцентная диагностика и фотодинамическая терапия опухолей органа зрения с применением фотосенсибилизатора хло-ринового ряда. // Дис. канд. мед. наук. - Москва: 2005. - 169 с.

21. Кузнецова Н.А, Калия OJ1. Фотокаталитическая генерация активных форм кислорода в биологических средах в методе фотодинамической терапии. // Российский химический журнал. 1995. - т. XLII. - N.5. -С.36-49.

22. Лохманов В.П. Дистанционная термография при заболеваниях орбиты: Дис.. канд. мед наук. —М., 1988. 119 с.

23. Лукьянец Е.А. Новые сенсибилизаторы для фото динамической терапии. // Российский химический журнал. 1995. - т. XLII. -N.5. - С.9-16.

24. Международная статистическая классификация болезней и проблем, связанных со здоровьем. МКБ - 10. Десятый пересмотр: в трех томах. Т. 1. // Женева: Всемирная организация здравоохранения, 1995. - 698 с.

25. Новиков И.А., Груша Я.О., Кирющенкова Н.П. Повышение эффективности флуоресцентной диагностики новообразований кожи век и периор-битальной области эпителиального происхождения // Вестник РАМН. -2012.-№10.-С. 62-69.

26. Новиков И.А., Груша Я.О., Кирющенкова Н.П. Возможности повышения эффективности флуоресцентной диагностики новообразований век и периорбитальной области в планировании объема хирургического ле-

чения // Сборник материалов II Национального конгресса "Пластическая хирургия". - 2012.-М. - С. 91-92.

27. Паштаев Н.П., Горбунова Н.Ю., Поздеева H.A. и соавт. Возможности оптической когерентной томографии в диагностике и лечении глаукомы // Офтальмохирургия. - 2006. - № 4. - С. 49-52.

28. Петров С.Ю. Лимфатическая система глаза. // Глаукома. 2011. -Т З.-С. 58-62.

29. Соболев A.C., Розенкрац., Ахлынина Т.В. Направленный внутриклеточный транспорт фотосенсибилизаторов. // Российский химический журнал. 1998.- T.XLII. - С.84-88.

30. Стенько З.Л., Гнетова O.E. Хирургическое и комбинированное лечение эпибульбарных меланобластом. // Вестник офтальмологии. 1970. — Т2. -С. 85-90.

31. Стенько З.Л., Злокачественные пигментные опухоли век и конъюнкти-

I

вы. // Дис. канд. мед. наук. - Москва: 1970. — 281 с.

32. Тахчиди Х.П., Егорова Э.В., Узунян Д,Г. Ультразвуковая биомикроскопия в диагностике патологии переднего сегмента глаза. М.: Издательство МНТК «Микрохирургия глаза», 2007. — 128 с.

33. Чернышев И.В., Алтунин Д.В., Самсонов Ю.В., Каллаев К.К. Новые возможности фотодинамической диагностики и лечения рака предстательной железы и почки. // Экспериментальная и клиническая урология. 2011.-Т2-З.-С. 92-94.

34. Шенталь В.В., Пачес А.И., Лощенов В.Б. и соавт. Аутофлюоресцентная диагностика злокачественных опухолей головы и шеи. // Вестник Российской академии медицинских наук. 1996. - С. 13-15.

35. Яценко О.Ю., Борисова З.Л., Мослехи Ш. Дистанционная термография и компьютерная томография в диагностике тиреотоксического экзоф-

тальма. // Сб. науч. трудов международного симпозиума опухоли и опу-холеподобные заболевания органа зрения. 2007. - С. 172 - 175.

36. Abels С., Goetz А.Е. A clinical protocol for photodynamic therapy // Honigsmann H., Jori G., Young A.R. (eds): The Fundamental Bases of Phototherapy / OEMF spa Milano, 1996. -P. 265-284.

37. Aboumarzouk O.M., Mains E., Moseley H., Kata S.G. Diagnosis of upper urinary tract tumours: Is photodynamic diagnosis assisted ureterorenoscopy required as an addition to modern imaging and ureterorenoscopy? // Photodi-agnosis Photodyn Ther. 2013. - Vol. 10. - No. 2. - P. 127-133.

38. Baroody M., Holds J.B., Kokoska M.S., Boyd J. Conjunctival melanoma metastasis diagnosed by sentinel lymph node biopsy. // Am J Ophthalmol. 2004. -Vol. 137.-No. 6.-P. 1147-1149.

39. Bellido Muñoz R.M. [Immunohistochemical markers in the diagnosis of pigmented conjunctival lesions]. // Arch Soc Esp Oftalmol. 2012. - Vol. 87. -No. 4.-P. 119-121.

i

40. Bianciotto C., Shields C.L., Guzman J.M. Assessment of anterior segment tumors with ultrasound biomicroscopy versus anterior segment optical coherence tomography in 200 cases. // Ophthalmology. 2011. - Vol. 118. - No. 7. -P. 1297-1302.

41. Bock F., Regenfuss В., Cursiefen C. [Antiangiogenic therapy at the ocular surface: when, what and why?]. // Ophthalmologe. 2011. - Vol. 108. - No. 3. -P. 230-236.

42. Brownstein S. Malignant Melanoma of the Conjunctiva. // Cancer Control, 2004. - Vol. ll.-No. 5.-P. 310-316.

43. Burger M., Grossman H.B., Droller M. et al. Photodynamic Diagnosis of Non-muscle-invasive Bladder Cancer with Hexaminolevulinate Cystoscopy: A Meta-analysis of Detection and Recurrence Based on Raw Data. // Eur Urol. 2013. - Vol. 64. - No. 5. - P. 846-854.

44. Busam K.J., Fang Y., Jhanwar S.C. et al. Distinction of conjunctival melanocyte nevi from melanomas by fluorescence in situ hybridization. // J Cutan Pathol. 2010. - Vol. 37. - No. 2. - P. 196-203.

45. Caginic C.,Novinski T., Ignagni S. Combined surgery and cryotherapy for melanoma of the conjunctiva // EuropJ.Ophthalmol.1996. - Vol.6. - №3. -P. 343-345.

46. Choi J., Kim M., Park H.S., Lee S.Y. Clinical follow-up of conjunctival ma-

i

lignant melanoma. // Korean J Ophthalmol. 2005. - Vol. 19. - No. 2. - P. 9195.

47. Cohen V.M., Ahmadi-lari S., Hungerford J.L. Gastric metastases from conjunctival melanoma. // Melanoma Res. 2007. - Vol. 17. - No. 4. - P. 255256.

48. Colby K.A., Nagel D.S. Conjunctival melanoma arising from diffuse primary acquired melanosis in young black woman. // Cornea. 2005 - Vol. 24. - No. 3.-P. 352-355.

49. Crawford J.B. Conjunctival melanomas: prognostic factors a review and an analysis of a series. // Trans Am Ophthalmol Soc. 1980. - Vol. 78. - P. 467502.

50. Croxatto J.O., Iribarren G., Ugrin C. et al. Malignant melanoma of the conjunctiva. Report of a case. // Ophthalmology. 1987. - Vol. 94. - No. 10. - P. 1281-1285.

51. Cunneen T.S., Conway R.M., Madigan M.C. In vitro effects of histone deacetylase inhibitors and mitomycin C on tenon capsule fibroblasts and conjunctival melanoma cells. // Arch Ophthalmol. 2009. - Vol. 127. - No. 4. - P. 414-420.

52. Damato B., Coupland S.E. Management of conjunctival melanoma. // Expert Rev Anticancer Ther. 2009. - Vol. 9. - No. 9. - P. 1227-1239.

53. De Potter P., Shields C.L., Shields J.A., Menduke H. Clinical predictive factors for development of recurrence and metastasis in conjunctival melanoma: a review of 68 cases. // Br J Ophthalmol. 1993. - Vol. 77. - No. 10. - P. 624630.

54. Demirci H., McCormick S.A., Finger P.T. Topical mitomycin chemotherapy for conjunctival malignant melanoma and primary acquired melanosis with atypia: clinical experience with histopathologic observations. // Arch Ophthalmol. 2000.-Vol. 118.-No. 7.-P. 885-891.

t

55. Desjardins L., Poncet P., Levy C. et al. Prognostic factors in malignant melanoma of the conjunctiva. An anatomo-clinical study of 56 patients. // J Fr Ophtalmol. 1999. - Vol. 22. - No. 3. - P. 315-321.

56. Diamond I., McDonagh A.F., Wilson C.B. Photodynamic therapy of malignant tumors //Lancet. 1972. - Vol. 2. - No. 7788. - P. 1175-1177.

57. Ditta L.C., Shildkrot Y., Wilson M.W. Outcomes in 15 patients with conjunctival melanoma treated with adjuvant topical mitomycin C: complications and recurrences. // Ophthalmology. 2011. - Vol. 118. - No. 9. - P. 1754-1759.

58. Dougherty T.J. Photodynamic therapy // Medical radiology innovations in radiation oncology / Edited by H.R. Winters and L.J. Peters. 1988. - P. 175188.

59. Dougherty T.J. Use of hematoporphyrin in photodynamic therapy. // Photo-chem Photobiol. 1993. - Vol. 58. - P. 895-900.

60. Draga R.O., Grimbergen M.C., Kok E.T. et al. The quality of 5-aminolevulinic acid-induced photodynamic diagnosis and transurethral resection of bladder tumors: does the urologist play a role? // Urol Int. 2012. - Vol. 89.-No. 3.-P. 326-331.

i

61. Esmaeli B., Eicher S., Popp J. et al. Sentinel lymph node biopsy for conjunctival melanoma. // Ophthal Plast Reconstr Surg. 2001. - Vol. 17. - No. 6. - P. 436-442.

62. Esmaeli B., Wang X., Youssef A., Gershenwald J.E. Patterns of regional and distant metastasis in patients with conjunctival melanoma: experience at cancer center over four decades. // Ophtalmology. 2001. - Vol. 108. — No. 11.— P. 2101-2105.

63. Finger P.T.,Yu G.P. Conjunctival melanoma: is it increasing in the United States? //Am J Ophthalmol. 2003.-Vol. 136.-P. 1190-1191.

64. Finger P.T., Czechonska G., Liarikos S. Topical mitomycin C chemotherapy for conjunctival melanoma and PAM with atypia //British Journal of Ophthalmology. 1998. - Vol. 82. - P. 476-479.

65. Finger P.T., Sedeek R.W., Chin K.J. Topical interferon alpha in the treatment of conjunctival melanoma and primary acquired melanosis complex. // Am J Ophtalmol. 2008.-Vol. 145.-No. l.-P. 124-129.

66. Folberg R., McLean I.W., Zimmerman L.E. Malignant melanoma of the conjunctiva.//Hum Pathol. 1985. - Vol. I6.-N0. 2. - P. 136-143.

67. Fossarello M., Peiretti E., Zucca I., Serra A. Photodynamic therapy of corneal neovascularization with verteporfin. // Cornea. 2003. - Vol. 22. - P. 485-488.

68. Frucht-Pery J., Pe'er J. Use of mitomycin C in the treatment of conjunctival primary acquired melanosis with atypia. // Arch Ophthalmol. 1996. -Vol. 114.-No. 10.-P. 1261-1264.

69. Furusato E., Hidayat A.A., Man Y.G. et al. WT1 and Bcl2 expression in mel-anocytic lesions of the conjunctiva: an immunohistochemical study of 123 cases. // Arch Ophthalmol. 2009. - Vol. 127. - No. 8. - P. 964-969.

70. Gerasimos A., Arnd H., Nikos B. et al. Prognostic value of clinical and histo-pathological parameters in conjunctival melanomas: a retrospective study. // Br J Ophtalmol. 2002. - Vol. 86. - No. 2. - P. 163-167.

71. Gomer C.J., Rucker N., Ferrario A. Properties and applications of photodynamic therapy. // RadiatRes. 1989. - Vol. 120. - P. 1-18.

72. Harooni H., Schoenfield L.R., Singh A.D. Current appraisal of conjunctival melanocytic tumors: classification and treatment. Future Oncol. 2011. - Vol. 7. - No. 3. - P. 435-446.

73. Heindl L.M., Hofmann-Rummelt C., Adler W. Prognostic significance of tumor-associated lymphangiogenesis in malignant melanomas of the conjunctiva.//Ophthalmology. 2011.-Vol. 118.-No. 12.-P. 2351-2360.

74. Heindl L.M., Hofmann-Rummelt C., Adler W. Tumor-associated lymphangiogenesis in the development of conjunctival melanoma. // Invest Ophthalmol

Vis Sci. 2011. - Vol. 52. - No. 10. - P. 7074-7083.

i

75. Herold T.R., Hintschich C. Interferon alpha for the treatment of melanocytic conjunctival lesions. // Graefes Arch Clin Exp Ophthalmol. 2010. - Vol. 248. -No. l.-P. 111-115.

76. Holzer M.P., Solomon K.D., Vroman D.T. Photodynamic Therapy with Ver-teporfin in a Rabbit Model of Corneal Neovascularization. // Investigative Ophthalmology and Visual Science. 2003. - Vol.44. - P. 2954-2958.

77. Jakobiec F.A., Bhat P., Colby K.A. Immunohistochemical studies of conjunctival nevi and melanomas. // Arch Ophthalmol. 2010. - Vol. 128. - No. 2. -P. 174-183.

i

78. Jakobiec F.A., Colby K., Bajart A.M. et al. Immunohistochemical studies of atypical conjunctival melanocytic nevi. // Arch Ophthalmol. 2009. - Vol. 127.-No. 8.-P. 970-980.

79. Jakobiec F.A., Folberg R., Iwamoto T. Clinicopatholoic characteristics of premalignant and malignant melanocytic lesions of the conjunctiva. // Ophthalmology. 1989. - Vol. 96. - No. 2.-P. 147-166.

80. Jay B. Naevi and melanomata of the conjunctiva. // Br J Ophthalmol. 1965. -Vol. 49.-P. 169-204.

81. Karim R., Conway R.M. Conservative resection and adjuvant plaque brachy-therapy for early-stage conjunctival melanoma. // Clin Experiment Ophthalmol. 2011. - Vol. 39. - No. 4. - P. 293-298.

82. Kase S., Ishijima K., Nöda M., Ishida S. Two cases of conjunctival malignant melanoma treated with topical interferon alfa-2b drop as an adjuvant therapy. // Nihon ganka gakkai zasshi. 2011. - Vol. 115. -No. 11. - P. 1043-1047.

83. Keijser S., Missotten G.S., Bonfrer J.M. et al. Immunophenotypic markers to differentiate between benign and malignant melanocytic lesions. // Br J Ophtalmol. 2006. - Vol. 90. -No. 2. - P. 213-217.

84. Kim H.J., McCormick S.A., Nath S. et al. Melanocytic nevi of the tarsal con-

i

junctiva: clinicopathologic case series with review of literature. // Ophthal Plast Reconstr Surg. 2010. - Vol. 26. - No. 6. - P. 438-442.

85. Kim J.W., Abramson D.H. Topical treatment options for conjunctival neoplasms. // Clin Ophtalmol. 2008. - Vol. 2. - No. 3. - P. 503-515.

86. Kimura K., Usui Y., Goto H. [Clinical findings and prognosis of 11 cases of conjunctival malignant melanoma]. // Nihon Ganka Gakkai Zasshi. 2012. -Vol. 116.-No. 5. - P. 503-509.

87. Kopf A.W., Bart R.S., Rodriguez-Sains R.S. Malignant melanoma: A review. // J Dermatol Surg Oncol. 1977. - Vol. 3. -No. l.'-P. 41-125.

88. Kovacevic D., Lukanovic-Primc K., Markusic V. et al. Conjunctival amelanotic melanoma-a case report. // Coll Antropol. 2011. - Vol. 35. -Suppl. 2.-P. 295-297.

89. Krause L., Mladenova A., Bechrakis N.E. et al. Treatment modalities for conjunctival melanoma. // Klin Monbl Augenheilkd. 2009. - Vol. 226. - No. 12. -P. 1012-1016.

90. Kurli M., Finger P.T. Topical mitomycin chemotherapy for conjunctival malignant melanoma and primary acquired melanosis with atypia: 12 years' ex-

perience. // Graefes Arch Clin Exp Ophthalmol. 2005. - Vol. 243. - No. 11.— P. 1108-1114.

91. Lake S.L., Jmor F., Dopierala J. et al. Multiplex ligation-dependent probe amplification of conjunctival melanoma reveals common BRAF V600E gene mutation and gene copy number changes. // Invest Ophthalmol Vis Sci. 2011. - Vol. 52. - No. 8. - P. 5598-5604.

92. Lawson R. Thermography: a new tool in the investigation of brest lesions. // Can Serv Med J. 1957. - Vol. 8. - No. 8. - P. 517-524.

93. Levy-Gabriel C. [Suspicious conjunctival lesions]. // J Fr Ophtalmol. 2010. -Vol. 33. -№. 2.-P. 125-130.

94. Li Y., Yan J., Qiu H. Clinicopathological analysis of 39 patients with corneal tumor. // Yan Ke Xue Bao. 2011. - Vol. 26. - No. 3. - P. 148-153.

95. Lin J.Y., Liu D., Li E.J. [Clinical and pathological features of 26 cases of conjunctival melanoma]. // Zhonghua Yan Ke Za Zhi. 2010. - Vol. 46. - No. 4.-P. 308-311.

96. Lommatzsch P.K., Lommatzsch R.E., Kirsch I., Fuhrmann P. Therapeutic outcome of patients suffering from malignant melanomas of the conjunctiva. //Br J Ophthalmol. I990.-Vol. 74.-No. 10.-P. 615-619.

97. Lommatzsch P.K., Werschnik C. Long-term follow-up of patients with conjunctival melanoma. // Am J Clin Oncol. 2002. - Vol. 25. - P. 248-255.

98. Lommatzsch P.K., Werschnik C. Malignant conjunctival melanoma. Clinical review with recommendations for diagnosis, therapy and follow-up. // Klin Monbl Augenheilkd. 2002. - Vol. 219. - No. 10. - P. 710-721.

99. Maly A., Epstein D., Meir K., Pe'er J. Histological criteria for grading of atypia in melanocytic conjunctival lesions. // Pathology. 2008. - Vol. 40. -No. 7.-P. 676-681.

100. Manidakis N., Polyzois I., Tsialogiannis E. et al. Metastatic malignant melanoma of the conjunctiva: a case report. // Cases J. 2009. - Vol. 2. - No. 1. -P. 125.

101. Marcus S.L. Clinical Photodynamic Therapy: The Continuing Evolution // Photodynamic Therapy: Principles and Chemical Applications. Marcel Dek-ker Inc., New York, 1992.-P. 1-58.

102. McDonnell J.M., Carpenter J.D., Jacobs P. et al. Conjunctival melanocytic lesions in children. // Ophthalmology. 1989. - Vol. 96. - No. 7. - P. 986-993.

103. Missotten G.S., De Wolff-Rouendaal D., De Keizer R.J. Screening for conjunctival melanoma metastasis: literature review. // Bull Soc Beige Oph-talmol. 2007. - Vol. 306. - P. 23-30.

104. Missotten G.S., Keijser S., De Keizer R.J., De Wolff-Rouendaal D. Conjunctival melanoma in the Netherlands: a nationwide study. // Invest Ophtalmol Vis Sci. 2005. - Vol. 46. - No. 1. - P. 75-82.

105. Motomura H., Sakamoto M., Maruyama Y. Sentinel lymph node biopsy in conjunctival malignant melanoma at the lacrimal caruncle: a case report. // Osaka City Med J. 2010.-Vol. 56.-No. 1. - P. 5-10.

106. Mudhar H.S., Smith K., Talley P. et al. Fluorescence in situ hybridisation (FISH) in histologically challenging conjunctival melanocytic lesions. // Br J Ophthalmol. 2013. - Vol. 97. - No. 1. - P. 40-46.

t

107. Nair B.C., Williams N.C., Cui C. et al. Conjunctival melanoma: bladder and upper urinary tract metastases. // J Clin Oncol. 2011. - Vol. 29. - No. 9. - P. 216-219.

108. Nemunaitis J., Fong T., Robbins J.M. et al. Phase I trial of interferon -gamma retroviral vector administered intratumorally to patients with metastatic melanoma // Cancer Gene Ther. - 1999. - №6. - P. 322-330.

109. Nijhawan N., Ross M.I., Diba R. et al. Experience with sentinel lymph node biopsy for eyelid and conjunctival malignancies at a cancer center. // Ophthal Plast Reconstr Surg. 2004. - Vol. 20. - No. 4. - P. 291-295.

110. Norregaard J.C., Gerner N., Jensen O.A., Prause J.U. Malignant melanoma of the conjunctiva: occurrence and survival following surgery and radiotherapy in a Danish population. // Graefes Arch Clin Exp Ophthalmol. 1996. - Vol. 234.-No. 9.-P. 569-572.

111. Othman I.S. Ocular surface tumors. // Oman J Ophthalmol. 2009. - Vol. 2. -No. l.-P. 3-14.

112. Paridaens A.D., McCartney A.C., Hungerford J.L. Multifocal amelanotic conjunctival melanoma and acquired melanosis sine pigmento. // Br J Ophthalmol. 1992.-Vol. 76.-P. 163-165.

113. Poothullil A.M., Colby K.A. Topical medical therapies for ocular surface tumors. // Semin Ophtalmol. 2006. - Vol. 21. - No. 3. - P. 161-169.

114. Populo H., Soares P., Rocha A.S. et al. Evaluation of the m TOR pathway in ocular (uvea and conjunctiva) melanoma. // Melanoma Res. 2010. - Vol. 20. -No. 2.-P. 107-117.

115. Richtig E., Langmann G., Mullner K. et al. Ocular melanoma: epidemiology, clinical presentation and relationship with dysplastic nevi // Ophthalmologica. 2004.-Vol. 218.-P. 111-114.

116. Rodriguez-Ares T., Tourino R., De Rojas V. et al. Topical mitomycin C in the treatment of pigmented conjunctival lesions // Cornea. 2003. - Vol. 22. -P. .114-117.

117. Ross M.I., Savar A. et al. Sentinel lymph node biopsy for ocular adnexal melanoma: experience in 30 patients. // Ophthalmology. 2009. -Vol. 116. - No. 11.-P. 2217-2223.

118. Rudkin A.K., Dodd T., Muecke J.S. The differential diagnosis of localised amelanotic limbal lesions: a review of 162 consecutive excisions. // Br J Ophthalmol. 2011. - Vol. 95. -No. 3. - P. 350-354.

119. Russell H.C., Chadha V., Lockington D., Kemp E.G. Topical mitomycin C chemotherapy in the management of ocular surface neoplasia: a 10-year review of treatment outcomes and complications. // Br J Ophthalmol. 2010. -Vol. 94.-No. 10.-P. 1316-1321.

120. Saornil M.A., Becerra E., Méndez M.C., Blanco G. Conjunctival tumors. // Arch Soc Esp Oftalmol. 2009. - Vol. 84. - No. 1. - P. 7-22.

121. Scotto J., Fraumeni J.F. Jr., Lee J. A. Melanomas of the eye and other noncu-taneous sites: Epidemiologic aspects. J Natl Cancer Inst 1976. - Vol. 56. - P. 489^191.

122. Seregard S. Conjunctival melanoma. // Surv Ophthalmol. 1998 - Vol. 42. -No. 4.-P. 321-350.

123. Seregard S., Paridaens A.D., Minassian D.C., McCartney A.C. et al. Prognostic factors in primary malignant melanoma of the conjunctiva: a clinicopatho-logical study of 256 cases // Br J Ophthalmol. 1994. - Vol. 78. - P. 252-259.

124. Shields C.L., Demirci H., Karatza E., Shields J.A. Clinical survey of 1643 melanocytic and nonmelanocytic conjunctival tumors. // Ophthalmology. 2004.-Vol. 111.-No. 9.-P. 1747-1754.

125. Shields C.L., Fasiuddin A.F., Mashayekhi A., Shields J.A. Conjunctival nevi: clinical features and natural course in 410 consecutive patients. // Arch Oph-talmol. 2004. - Vol. 122. -No. 2. -P. 167-175.

126. Shields C.L., Markowitz J.S., Belinsky I. et al. Conjunctival melanoma: outcomes based on tumor origin in 382 consecutive cases. // Ophthalmology. 2011. - Vol. 118. - No. 2. - P. 389-395.

127. Shields C.L. Conjunctival melanoma. // Br J Ophthalmol. 2002. - Vol. 86. -No. 2.-P. 127.

128. Shields C.L. Conjunctival melanoma: risk factors for recurrence, exenteration, metastasis, and death in 150 consecutive patients. // Tr Am Ophth Soc 2000. - Vol. 98. - P. 471-492.

129. Shields J.A., Shields C.L., Arman Mashayekhi et al. Primary acquired melanosis of the conjunctiva: experience with 311 eyes. // Trans Am Ophtalmol Soc. 2007. - Vol. 105. - P. 61-72.

130. Shields J.A., Shields C.L., De Potter P. Surgical management of conjunctival tumors. // Arch Ophthalmol. 1997. - Vol. 115. - No. 6 - P. 808-815.

131. Shildkrot Y., Wilson M.W. Conjunctival melanoma: pitfalls and dilemmas in management. // Curr Opin Ophthalmol. 2010. - Vol. 21. - No. 5. - P. 380386.

132. Stannard C.E., Sealy G.R.H., Hering E.R. et al. Malignant melanoma of the eyelid and palpebral conjunctiva treated with iodine-125 brachytherapy // Ophthalmology. 2000. - Vol. 107. -P. 951-958.

i

133. Stephen B. E., David R. B., Carolyn C. C. et al. AJCC CANCER STAGING MANUAL. Seventh Edition. // New York, NY: Springer. 2010. 649 p.

134. Stranadko E.F., Skobelkin O.K., Litvin G.T. et al. Clinical Photodynamic Therapy of Malignant Neoplasms // Photodynamic Therapy of Cancer II, Proc. SPIE 2325. 1995. - P. 240-246.

135. Stranadko E.F., Skobelkin O.K., Litvin G.T. et al. Photodynamic therapy of human malignant tumors: a comparative study between Photogem and tetrasulfonated aluminium phthalocyanine. Proc. SPIE 2625. 1996. - P. 440448.

136. Stratus B.A. Conjunctival melanoma: is it increasing in the United States? //Am J Ophthalmol. 2003. - Vol. 136. - P. 1190 -1192.

137. TNM Classification of Malignant Tumours, 7th Edition. // Wiley-Blackwell. 2009. 336 p.

138. Triay E., Bergman L., Nilsson B. et al. Time trends in the incidence of conjunctival melanoma in Sweden. // Br J Ophthalmol. 2009. - Vol. 93. - No. 11.-P. 1524-1528.

139. Tuomaala S., Eskelin S., Tarkkanen A., Kivela T. Population-based assessment of clinical characteristics predicting outcome of conjunctival melanoma in whites. // Invest Ophthalmol Vis Sci. 2002. - Vol. 43. - No. 11. - P. 33993408.

140. Tuomaala S., Kivela T. Metastatic pattern and survival in disseminated conjunctival melanoma: implications for sentinel lymph node biopsy. // Oph-talmology. 2004. - Vol. 111. - No. 4. - P. 816-821.

141. Tuomaala S., Kivela T. Conjunctival melanoma: is it increasing in the United States? //Am J Ophthalmol. 2003. - Vol. 136. - P. 1189-1190.

142. U^akhan-Gündüz Ó., Gündüz K., Karsloglu M.Z. Corneal melanoma: report of three cases. // Eye Contact Lens. 2012. - Vol. 38. - No. 5. - P. 341-344.

143. Vann R.R., Karp C.L. Perilesional and topical interferon alfa-2b for conjunctival and corneal neoplasia. // Ophthalmology. 1999. - Vol. 106. - No. 1. - P. 91-97.

144. Wagner J.D., Ranieri J., Evdokimow D.Z. et al. Patterns of initial recurrence and prognosis after sentinel lymph node biopsy and selective lymphadenec-tomy for melanoma. // Plast Reconstr Surg. 2003. - Vol. 112. - No. 2. - P. 486-489.

145. Walsh-Conway N., Conway R.M. Plaque brachytherapy for the management of ocular surface malignancies with corneoscleral invasion. // Clin Experiment Ophthalmol. 2009. - Vol. 37. - No. 6. - P. 577-583.

146. Westekemper H., Freistuehler M., Anastassiou G. et al. Chemosensitivity of conjunctival melanoma cell lines to single chemotherapeutic agents and combinations. // Br J Ophthalmol. 2012. - Vol. 96. - No. 4. - P. 591-596.

147. Westekemper H., Karimi S., Süsskind D. et al. Expression of HSP 90, PTEN and Bcl-2 in conjunctival melanoma. // Br J Ophthalmol. 2011. - Vol. 95. -No. 6.-P. 853-858.

148. Westekemper H., Karimi S., Süsskind D. et al. Expression of MCSP and PRAME in conjunctival melanoma. // Br J Ophthalmol. 2010. - Vol. 94. -No. 10.-P. 1322-1327.

149. Yousef Y.A., Finger P.T. Predictive value of the seventh edition American Joint Committee on Cancer staging system for'conjunctival melanoma. // Arch Ophthalmol. 2012. - Vol. 130. - No. 5. - P. 599-606.

150. Yu G.P., Hu D.N., McCormick S. et al. Conjunctival melanoma: is it increasing in the United States? //Am J Ophthalmol. 2003. - Vol. 135. - P. 800-806.

151. Yuen V.H., Jordan D.R., Brownstein S. et al. Topical mitomycin treatment for primary acquired melanosis of the conjunctiva //Ophthalmic Plast Recon-strSurg. 2003. — Vol. 19. - P. 149-151.

152. Zembowicz A., Mandal R.V., Choopong P. Melanocytic lesions of the conjunctiva. // Arch Pathol Lab Med. 2010. - Vol., 134. - No. 12. - P. 17851792.

153. Zimmermann P., Dietrich Т., Bock F. et al. Tumour-associated lymphangio-genesis in conjunctival malignant melanoma // Br J Ophthalmol. 2009. - Vol. 93. - No. 11.-P. 1529-1534.

154. Zografos L., Uffer S., Gailloud C., Bercher L. Melanoma of the conjunctiva and its treatment. // Klin Monbl Augenheilkd. 1990. - Vol. 196. - No. 5. - P. 285-289.

155. Zoroquiain P., Fernandes B.F., González S. et al. pl6ink4a Expression in Benign and Malignant Melanocytic Conjunctival Lesions. // Int J Surg Pathol. 2012. - Vol. 20.-No. 3. - P. 240-245.

156. URL: http://www.rlsnet.ru/mnn index id 979.htm (дата обращения 21.11.2013 г.)