Предикторы опухолевой трансформации внутриглазных меланоцитарных новообразований тема диссертации и автореферата по ВАК РФ 14.01.07, кандидат наук Хлгатян Мариам Рубеновна

• Хлгатян Мариам Рубеновна
• кандидат наук
• 2021

Оглавление диссертации кандидат наук Хлгатян Мариам Рубеновна

СПИСОК СОКРАЩЕНИЙ

ВВЕДЕНИЕ

ГЛАВА 1. ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ

1.1 Увеальная меланома: эпидемиология, факторы риска развития и прогрессии, классификация

1.2 Современные методы диагностики начальных меланоцитарных новообразований хориодидеи

ГЛАВА 2. МАТЕРИАЛ И МЕТОДЫ

2.1 Общая характеристика клинического материала

2.1.1 Характеристика пациентов проспективной группы

2.1.2 Характеристика пациентов ретроспективной группы

2.2 Методы обследования пациентов

2.2.1 Стандартное офтальмологическое обследование

2.2.2 Инструментальные методы обследования

2.2.3 Морфологические методы исследования

2.3 Молекулярно-генетическое исследование

2.3.1 Выделение геномной ДНК из ткани опухоли и периферической крови с анализом выявленных мутаций

2.3.2 Анализ потери гетерозиготности

2.3.3 Метил-чувствительный рестрикционный анализ (МЧРА)

2.4 Диспансерное наблюдение за больными увеальной меланомой

2.5 Статистическая обработка результатов исследования

ГЛАВА 3. РЕЗУЛЬТАТЫ СОБСТВЕННЫХ ИССЛЕДОВАНИЙ. ПРОСПЕКТИВНАЯ ГРУППА

3.1 Анализ клинической картины больных с начальными меланоцитарными новообразованиями хориоидеи

3.2 Оптическая когерентная томография с режимом улучшенного глубокого изображения (EDI) в дифференциальной диагностике начальных меланоцитарных новообразований хориоидеи

3.3 Оптическая когерентная томография-ангиография в дифференциальной диагностике начальных меланоцитарных новообразований хориоидеи

3.4 Ассоциация клинико-инструментальных и молекулярно-генетических предикторов с риском развития и опухолевой прогрессии у пациентов с начальными меланоцитарными новообразованиями хориоидеи

3.4.1 Роль онкогенов ОЫЛ<2 и ОЫЛ11 в цоДНК периферической крови у пациентов с начальными меланоцитарными новообразованиями хориоидеи

3.4.2 Роль полиморфного маркера С3435Т гена АВСВ1 в развитии начальных меланоцитарных новообразований хориоидеи

3.5 Алгоритм ведения пациентов со стационарным и прогрессирующим невусами хориоидеи на этапе первичной диагностики и в ходе динамического наблюдения

ГЛАВА 4. РЕЗУЛЬТАТЫ СОБСТВЕННЫХ ИССЛЕДОВАНИЙ. РЕТРОСПЕКТИВНАЯ ГРУППА

4.1 Клиническая, патоморфологическая и молекулярно-генетическая характеристика пациентов

4.2 Анализ выживаемости пациентов с увеальной меланомой в отдаленные сроки наблюдения

ЗАКЛЮЧЕНИЕ

ВЫВОДЫ

ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ

СПИСОК ЛИТЕРАТУРЫ

СПИСОК СОКРАЩЕНИЙ

ВК - веретеноклеточная

ДНК - дезоксирибонуклеиновая кислота

КТ - компьютерная томография

МРТ - магнитно-резонансная томография

МЧРА - метил-чувствительный рестрикционный анализ

НЭ - нейроэпителий

ОКТ - оптическая когерентная томография

ОКТ-БВ1 - оптическая когерентная томография в режиме улучшенного глубокого изображения

ОКТ-А - оптическая когерентная томография в режиме ангиографии ПДРФ - полиморфизм длин рестрикционных фрагментов ПЦР - полимеразная цепная реакция

РПЭ - МБ - комплекс ретинального пигментного эпителия-мембраны Бруха РПЭ - ретинальный пигментный эпителий СК - смешанноклеточная

сцДНК - свободно-циркулирующая дезоксирибонуклеиновая кислота

сцНК - свободно-циркулирующая нуклеиновая кислота

ТИАБ - тонкоигольная аспирационная биопсия

УЗИ - ультразвуковое исследование

УМ - увеальная меланома

ЦДК - цветовое допплеровское картирование цоДНК - циркулирующая опухолевая ДНК ЭДТА - этилендиаминтетрауксусная кислота ЭК - эпителиоидноклеточная CTCs - циркулирующие опухолевые клетки LOH - потеря гетерозиготности

Введение диссертации (часть автореферата) на тему «Предикторы опухолевой трансформации внутриглазных меланоцитарных новообразований»

ВВЕДЕНИЕ Актуальность проблемы

Увеальная меланома (УМ) признана социально значимой проблемой в связи с высокой степенью злокачественности [20, 43, 53, 109, 150, 180, 203, 213]. На сегодняшний день УМ является самой распространенной внутриглазной первичной злокачественной опухолью [43, 180, 203]. На долю УМ приходится примерно 85 - 98% всех меланом глаза [20, 108, 109, 143, 203, 213]. По данным литературы, частота встречаемости УМ в мире составляет от 6679 до 7095 случаев в год, в среднем 43 случая на 1 млн. населения [3, 151, 168].

Одним из актуальных направлений офтальмологии является ранняя диагностика меланомы хориоидеи в связи с её неблагоприятным витальным прогнозом [153]. В большинстве случаев пациенты с меланомой хориоидеи обращаются к офтальмологу при далеко зашедших стадиях заболевания, которые не вызывают трудностей в дифференциальной диагностике с другими внутриглазными новообразованиями. Только в 5% случаях пациенты обращаются к офтальмологу с начальными стадиями опухоли [36, 59, 152, 197]. В связи с полиморфностью клинической картины меланому хориоидеи на ранних стадиях онкогенеза трудно дифференцировать с невусом [11, 12, 36, 43]. По данным литературы, в среднем при пятилетнем наблюдении малигнизация невуса хориоидеи составляет 1% при отсутствии клинико-инструментальных факторов риска и от 11% - 55% при наличии, соответственно [92]. Несмотря на разнообразие методов обследования, включая современные инструментальные методы исследования (оптическую когерентную томографию в режиме улучшенного глубокого изображения (ОКТ-ЕВ1), оптическую когерентную томографию в режиме ангиографии (ОКТ-А)), дифференциальная диагностика начальной меланомы и невуса хориоидеи остается актуальной проблемой. Имеющиеся литературные данные, описывающие проблему ранней дифференциальной диагностики начальной меланомы и невуса хориоидеи,

неоднозначны и противоречивы [60, 94, 112, 119, 132, 173, 196]. Кроме того, на сегодняшний день не определены дифференциально-диагностические предикторы опухолевой прогрессии невуса хориоидеи и его трансформации в меланому с помощью новых модификаций ОКТ.

Ряд авторов указывают на большое значение молекулярно-генетических факторов в определении метастатического потенциала УМ. Известно, что наиболее неблагоприятной для витального прогноза УМ является полная потеря одной копии хромосомы 3 (моносомия хромосомы 3) [58, 101, 107, 148, 165, 189, 190, 191]. Данные выживаемости больных УМ в зависимости от хромосомных и генетических нарушений неоднозначны, в связи с чем необходимо провести поиск других молекулярных предикторов с оценкой их прогностической значимости.

В настоящее время основное внимание направлено на выявление генетических предикторов в развитии начальной меланомы и невуса хориоидеи [8, 136, 137]. Для исследования генетических и эпигенетических нарушений необходима ткань опухоли, однако при начальной меланоме и невусе хориоидеи тонкоигольная аспирационная биопсия (ТИАБ) опухолевой ткани затруднена и зависит от опыта хирургов [162, 220, 223]. «Жидкостная биопсия», основанная на исследовании циркулирующей опухолевой ДНК (цоДНК) в периферической крови, является альтернативой для данных групп пациентов [57, 130, 156, 161]. «Жидкостная биопсия» позволяет оценить спектр генетических аберраций и может иметь как дифференциально-диагностическую, так и прогностическую значимость [57, 79, 114]. По данным общих онкологов, цоДНК (ОЫЛ< и ОЫЛ11) встречаются у 84% пациентов с метастатической УМ [114]. Для УМ мутации в генах ОЫЛ< и ОЫЛ11 (80 - 96%) являются патогномоничными и относятся к ранним событиям в канцерогенезе [58, 189, 202]. Полиморфизм маркера С3435Т гена ЛВСВ1/МОЯ1 также представляет особый интерес, так как кодирует белок Р-гликопротеин (от англ. регшеаЫШу-проницаемость), который играет ключевую роль в развитии множественной лекарственной резистентности злокачественных клеток, в том числе при УМ [8, 62]. Отсутствие публикаций, посвященных

7

изучению частоты встречаемости цоДНК (GNAQ/GNA11) и распределению генотипов полиморфного гена АВСВ1/МОЯ1 у пациентов с начальной меланомой и невусами хориоидеи, а также их ассоциации с клинико-инструментальными характеристиками опухолей диктует необходимость углубленного изучения указанных взаимосвязей.

Цель исследования

Изучить роль клинико-инструментальных и молекулярно-генетических предиктивных маркеров в определении опухолевой трансформации и витального прогноза у больных с меланоцитарными внутриглазными опухолями.

Задачи исследования

1. Выявить предикторы трансформации невуса хориоидеи на основе клинико-морфометрических исследований.

2. Оценить значимость ОКТ-ангиографических признаков малигнизации невусов хориоидеи.

3. Определить частоту встречаемости онкогенов GNAQ и GNA11 в цоДНК периферической крови у пациентов с начальной меланомой, невусами хориоидеи и в группе здоровых людей.

4. Провести анализ ассоциаций клинико-морфометрических показателей и молекулярно-генетических критериев у пациентов с начальной меланомой и невусами хориоидеи.

5. Разработать алгоритм тактики ведения больных с начальными меланоцитарными новообразованиями хориоидеи.

6. Провести ретроспективный анализ выживаемости больных УМ и выявить взаимосвязь с молекулярно-генетическими предикторами.

Научная новизна исследования

1. Комплексное морфометрическое исследование с помощью ОКТ-ЕВ1 и ОКТ-А позволило выявить предикторы прогрессии и озлокачествления невуса хориоидеи.

2. Впервые показана значимая ассоциация наличия онкогенов ОЫЛ< и ОЫЛ11 в цоДНК периферической крови с риском развития начальной меланомы и невусов хориоидеи, в то время как в группе здоровых лиц указанные онкогены не найдены.

3. Впервые доказано, что частота встречаемости цоДНК (ОЫЛ</ОЫЛ11) в периферической крови у пациентов со стационарным невусом хориоидеи значимо ниже, чем у пациентов с прогрессирующим невусом и начальной меланомой хориоидеи.

4. Впервые показано, что частота встречаемости цоДНК (ОЫЛ</ОЫЛ11) у пациентов с прогрессирующим невусом и начальной меланомой хориоидеи значимо не отличаются.

5. Впервые отмечена значимая ассоциация наличия аллеля С и генотипа СС полиморфного гена ЛВСВ1/МОЯ1 с риском развития начальных меланоцитарных новообразований хориоидеи, в то время как аллель Т и генотип ТТ достоверно чаще встречаются в контрольной группе.

6. Сформирован комплекс клинико-инструментальных и молекулярно-генетических предикторов прогрессии стационарного и прогрессирующего невусов хориоидеи, на основе которого разработан алгоритм тактики ведения пациентов на этапе первичной диагностики и в ходе динамического наблюдения.

7. Впервые ретроспективный семилетний анализ выживаемости показал, что полиморфный маркер С3435Т гена АВСВ1, метилирование промоторных районов гена ЯЛ88Е1Л не влияют на продолжительность жизни пациентов с УМ.

Практическая значимость

1. ОКТ-БВ1 и ОКТ-А являются ценными неинвазивными дополнительными методами исследования, необходимыми для выявления предикторов прогрессии невуса хориоидеи и его озлокачествления.

2. Наличие онкогенов ОЫЛ</ОЫЛ11 в цоДНК периферической крови ассоциируется с риском развития начальных меланоцитарных новообразований хориоидеи, при этом в группе здоровых людей указанные онкогены не выявлены.

3. Впервые доказано, что частота встречаемости цоДНК (GNAQ/GNA11) у пациентов с прогрессирующим невусом и начальной меланомой хориоидеи значимо не отличаются, в то время как в группе пациентов со стационарным невусом хориоиде данный показатель значимо ниже.

4. Наличие генотипа СС (аллеля С) гена ABCB1 ассоциируется с риском развития начальной меланомы и невусов хориоидеи. Аллель Т и генотип ТТ гена ABCB1 достоверно чаще встречаются в контрольной группе.

5. Сравнительный анализ молекулярно-генетических изменений в периферической крови у пациентов с прогрессирующим и стационарным невусами хориоидеи позволил разделить пациентов на группы риска для их динамического наблюдения и своевременного лечения.

6. Сформирован комплекс клинико-инструментальных и молекулярно-генетических предикторов прогрессии и малигнизации начальных меланоцитарных новообразований хориоидеи, на основе которого разработан алгоритм тактики ведения пациентов.

7. Подтверждена значимость определения статуса хромосомы 3 и необходимость ранней диагностики молекулярно-генетических изменений для прогнозирования выживаемости больных с УМ.

Методология и методы исследования

Методологической основой диссертационной работы стало последовательное применение методов научного познания. Выполнение работы проводили с использованием комплекса клинических, инструментальных, аналитических, молекулярно-генетических и статистических методов в дизайне сравнительного исследования.

Основные положения, выносимые на защиту

1. На основании анализа клинико-инструментальных исследований, включающих офтальмоскопию, ОКТ-БЭТ и ОКТ-А, определены

дифференциально-диагностические предикторы трансформации невусов в начальную меланому хориоидеи.

2. Наличие онкогенов GNAQ/GNA11 в цоДНК и генотипа СС (аллеля С) полиморфного гена ABCB1 в периферической крови ассоциируется с развитием начальной меланомы хориоидеи. Выявлено наличие мутаций в генах GNAQ/GNA11 (цоДНК) у пациентов с прогрессирующим и стационарным невусами хориоидеи, что позволило предположить неблагоприятное течение опухолевого процесса. В контрольной группе (у здоровых людей) онкогены GNAQ/GNA11 не найдены. Аллель Т и генотип ТТ гена ABCB1 достоверно чаще встречаются в группе контроля.

3. Разработан алгоритм тактики ведения пациентов со начальными меланоцитарными новообразованиями хориоидеи на основе комплекса клинико-инструментальных и молекулярно-генетических исследований.

4. Моносомия хромосомы 3 свидетельствует об ухудшении витального прогноза у пациентов с УМ при семилетнем ретроспективном анализе выживаемости. Изученные генные аберрации не влияют на продолжительность жизни пациентов с УМ. Своевременная диагностика и лечение УМ на начальных стадиях опухолевого процесса улучшает витальный прогноз пациентов.

Внедрение результатов исследования в практику

Результаты настоящего исследования внедрены в клиническую практику отдела офтальмоонкологии и радиологии, взрослого консультативно-поликлинического отделения ФГБУ «НМИЦ глазных болезней им. Гельмгольца» Минздрава России. Материалы диссертации включены в программы лекций для клинических интернов и ординаторов, на курсах повышения квалификации специалистов, сертификационных циклах последипломного образования для врачей-офтальмологов, проводимых на кафедре глазных болезней ФДПО МГМСУ им. А.И. Евдокимова.

Степень достоверности

Необходимый и репрезентативный объём проанализированных данных, количество обследованных пациентов, результаты исследований на основе современных методов диагностики, применение корректных методов статистической обработки, определяют степень достоверности результатов проведенных исследований. Основные положения диссертационной работы и результаты клинических исследований доложены и обсуждены на научно-практических конференциях, в том числе с международным участием: XI и XIII Российском общенациональном офтальмологическом форуме (Москва, 2018, 2020); Всероссийской конференции по молекулярной онкологии (Москва, 2018, 2019); The 22nd Charles Heidelberg Symposium on Cancer Research (Томск, 2018); European Society of Ophthalmology congress (Ницца, 2019), 8th International Congress on OCT and OCT Angiography. Virtual Congress (Рим, 2020).

Апробация диссертационной работы состоялась 15 сентября 2020 года на объединенной научной конференции отделений ФГБУ «НМИЦ глазных болезней им. Гельмгольца» Минздрава России.

Публикации

По материалам диссертации опубликовано 13 печатных работ, из них - 4 в журналах, рецензируемых ВАК и 2 в зарубежной печати. Получено 2 патента РФ на изобретение № 2689190 от 24.05.2019 г. и № 2705419 от 07.11.2019 г. Подана заявка № 2020134846/20(064019) от 23.10.2020 г.

Объем и структура диссертации

Материал диссертации изложен на 135 страницах машинописного текста. Работа состоит из введения, глав обзора литературы, материалов и методов, результатов клинического, инструментального, молекулярно-генетического обследования, заключения, выводов, практических рекомендаций и списка литературы. Работа содержит 11 таблиц и 33 рисунка. Список литературы

включает 228 источников (59 отечественных и 169 зарубежных).

12

Диссертация выполнена в отделе офтальмоонкологии и радиологии (начальник отдела - д.м.н., профессор С.В. Саакян) ФГБУ «НМИЦ глазных болезней им. Гельмгольца» Минздрава России (директор - академик РАН, д.м.н., профессор В.В. Нероев) в период с 2017 по 2020 гг.

ГЛАВА 1. ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ

1.1 Увеальная меланома: эпидемиология, факторы риска развития и

прогрессии, классификация

Впервые УМ была упомянута немецким хирургом G. Bartisch в 1583г., которому приписывают первую рукопись по офтальмологическим заболеваниям и хирургии глаза, включая «энуклеацию» [65, 85]. Позже, в 1819 году французский врач R. Laennec, используя термин «melanoses», представил более подробные данные о меланоме хориоидеи [65, 85]. В 1851 году после создания H. Helmholtz офтальмоскопа, были заложены основы научного познания заднего отдела глаза [85]. A. von Graefe является одним из первых офтальмологов, кто впервые включил в клиническую практику офтальмоскоп и обследовал около ста пациентов с меланомой хориоидеи [65]. В 1931 году G. Callender с коллегами внесли большой вклад в изучение УМ, предложив шесть клеточных типов УМ: веретеноклеточный тип А и В, смешанный, фасцикулярный, эпителиоидный и некротический [29, 58]. В 1983 году I. W. McLean усовершенствовал классификацию G. Callender, предложив разделить УМ на три клеточных типа [58].

На сегодняшний день УМ является самой распространенной внутриглазной первичной злокачественной опухолью [20, 21, 43, 52, 157, 180, 203, 226]. На долю УМ приходится примерно 85 - 98% всех меланом глаза [20, 108, 109, 143, 203, 213] и до 5% среди меланом всех локализаций [20, 143, 180, 203, 213, 223]. УМ занимает второе место по частоте встречаемости после кожной меланомы [1, 20] и около 70% от всех злокачественных новообразований органа зрения [3].

По данным Всемирной организации здравоохранения (ВОЗ) и International Agency for Research on Cancer (IARS) , частота УМ в мире колеблется от 0,1 до 2,3 на сто тысяч населения в год [159]. Частота выявления УМ по обращаемости в различных регионах мира варьирует. В США встречаемость УМ составляет 5 -5,2 на 1 млн. населения в год [70, 178, 204, 223], в Канаде от 3,6 до 3,91 на 1 млн. населения в год [222], в Европе от 1,3 до 8,6 на 1 млн. населения в год [142].

Низкая заболеваемость УМ отмечается в азиатских странах, таких как Южная Корея (0,4 на 1 млн. населения в год) и Япония (0,6 на 1 млн. населения в год), а также в Африке (0,3 на 1 млн. населения в год) [219]. По результатам анализа The European Cancer Registry - based study on survival and care of cancer patients (EUROCARE) отмечено характерное увеличение градиента заболеваемости УМ с севера на юг: менее 2 случаев на 1 млн. населения в год в Испании, южной Италии и более 8 случаев на 1 млн. населения в год в Норвегии и Дании [142, 213]. Практически аналогичная тенденция была отмечена с увеличением географической широты в различных штатах США [213, 227]. В России частота УМ колеблется от 6,23 до 8 человек на 1 млн. взрослого населения в год [1]. В Москве частота случаев этой опухоли составляет 10 - 13,3 случаев на 1 млн. взрослого населения [1]. По данным литературы, ежегодно частота выявляемости УМ в мире составляет от 6679 до 7095 случаев со средней частотой 4,3 случая на 1 млн. населения [3, 151, 16S].

По данным литературы, УМ преимущественно отмечается у взрослого населения. Средний возраст обращения составляет 50 - 60 лет [1, 69, 16S, 1S6, 215, 219]. С возрастом встречаемость УМ увеличивается, достигая пика в 70 - 75 лет, а затем отмечается плато заболевания [26, 149, 16S]. УМ также встречается у детей и у лиц молодого возраста (до 21 лет) в 0,8 - 1,1% [3, 54, 97, 1S5, 1S6, 213, 215, 221]. Кумулятивная вероятность развития УМ возрастает на 0,8 - S,S% в год в возрасте от 5 до 17 лет [S9, 1S6, 215]. Крайне редко УМ наблюдается у детей грудного возраста [102, 103].

Опухоль чаще выявляют у лиц европеоидной расы, нежели у темнокожих людей [3, 109, 150, 151, 159, 1S0], а также при наличии таких анатомических особенностей, как светлая пигментация кожи, волос и радужки [109, 123, 143, 145].

Данные по частоте заболеваемости УМ по гендерному признаку неоднозначны. По данным National Cancer Institute's Surveillance, Epidemiology, and End Results (SEER) database частота встречаемости УМ у мужчин составляет 5,8 на 1 млн. и у женщин 4,4 на 1 млн. населения [142, 204, 219]. J. L. Vidal с

15

соавт. при анализе заболеваемости УМ по половому признаку показали, что у женщин чаще диагностируют данную патологию [163]. B. Damato с соавт. отметили, что меланома хориодеи чаще встречается у мужчин, а меланома радужки и цилиарного тела - у женщин [108]. O. Zloto et al. отметили существенные гендерные различия в витальном прогнозе пациентов. Больные мужского пола имели более высокий риск метастазирования, чем пациенты женского пола [148, 228].

Несмотря на то, что УМ считается спорадической опухолью, в литературе описаны случаи семейной формы заболевания, частота которых составляет около 0,6% [3, 125 - 128]. Кроме того, отягощенный онкологический семейный анамнез также может влиять на генетическую предрасположенность к развитию УМ. Имеются данные об ассоциации УМ с нейрофиброматозом I типа (болезнью Реклингхаузена), синдромом Горлина (синдром базально-клеточных невусов), синдромом множественных атипичных невусов и меланомы (так называемый FAMMM-синдром, familial atypical mole and melanoma syndrome), пигментной ксеродермией, BAP1-ассоциированным наследственным синдромом (3 - 4% от всех случаев УМ), который характеризуется высоким риском развития ряда злокачественных новообразований (мезотелиома, меланома кожи, светло-клеточный рак почки и базально-клеточный рак, рак молочной железы) [38, 58, 80, 141, 180, 210, 217]. Частота первично-множественных опухолей у пациентов с УМ может достигать до 19% [3, 27]. Следует отметить, что вторую первичную злокачественную опухоль в 4 раза чаще выявляют у пациентов с семейными формами УМ [3, 134].

Как правило, УМ растет в виде солитарного узла. Диффузная форма УМ встречается не более 5% от всех форм и имеет неблагоприятный прогноз [1, 3, 109, 168]. Монофокальный мультицентрический рост УМ встречается редко [31, 43, 139]. По данным литературы, были отмечены случаи выявления нескольких очагов c интервалом в несколько лет [139]. Кроме того, редко наблюдается билатеральная форма УМ. В среднем частота её встречаемости составляет 0,2% от всех УМ [1, 3, 75].

По данным патоморфологического исследования, выделяют следующие типы УМ: веретеноклеточный (ВК) (тип А и В), эпителиоидноклеточный (ЭК) и смешанноклеточный (СК) тип, который представляет собой сочетание ВК и ЭК [1, 3, 43]. Неблагоприятный злокачественный потенциал ЭК типа УМ отмечен во многих работах [58, 148, 165, 168]. На сегодняшний день по данным патоморфологической классификации различают 3 степени дифференцировки УМ (Grade) [1, 3, 64]: Gx- степень дифференцировки оценить невозможно; G1 -веретеноклеточная УМ (более 90% веретенообразных клеток); G2 -смешанноклеточная УМ (более 10% эпителиоидных клеток и менее 90% веретенообразных клеток); G3 - эпителиоидноклеточная УМ (более 90% эпителиоидных клеток).

В большинстве случаев УМ локализуется в хориоидее (85 - 90%), 6 - 7% меланом развиваются в цилиарном теле и реже диагностируют меланому радужки (3 - 4%) [109, 111, 168, 205]. Для стадирования УМ применяется классификация, разработанная International Union Against Cancer / TNM Staging System (7th Edition) и AJCC (American Joint Committee on Cancer) Cancer Staging Manual (7th Edition), которая была дополнена и опубликована в 2017 году (8th Edition). В данной классификации использована TNM - система (T - tumor, N - node, M - metastases) как меланомы хориоидеи, так меланомы цилиарного тела и радужки. В основу классификации AJCC 8th Edition включены размеры опухоли, наличие или отсутствие инвазии в цилиарное тело и экстрабульбарного роста [64].

Для клинического применения используют метрическую классификацию меланомы цилиарного тела и хориоидеи, предложенную Shields J. A. в 1983 г. [56] (таблица 1).

Таблица 1. Классификация УМ, предложенная J.A. Shields в 1983 г.

Размеры опухоли (мм) Категория

Малые Средние Большие

Максимальный диаметр не более10 от 10 до 15 (включительно) более 15

от 3 до 5 более 5

Толщина не более 3

(включительно) (включительно)

В настоящее время этиология развития УМ неизвестна. Однако существуют 3 гипотезы развития УМ: de novo, на фоне существующего окулодермального меланоза и предшествующего невуса хориоидеи [3, 14, 30, 43, 106]. К факторам риска развития меланомы относят светлый цвет волос и кожи, светлый цвет радужки, воздействие ультрафиолетового излучения, синдром BAP1-ассоциированного наследственного синдрома [38, 58, 71, 80, 104, 109, 123, 141, 143, 145, 180, 198]. Также, в литературе выделены прогностические неблагоприятные факторы, которые условно можно разделить на пациент-зависимые, опухоль-зависимые, патоморфологические и иммунологические. К наиболее значимым факторам относятся [1, 3, 4, 29, 61, 74, 77, 97, 105, 146, 148, 160, 164, 183, 213, 216]:

• пожилой возраст;

• локализация опухоли (поражение цилиарного тела и/или его вовлечение в опухолевый процесс, юкстапапиллярная и перипапиллярная локализация);

• иммунологические нарушения;

• размеры опухоли (при проминенции УМ до 3 мм при 5, 10 и 20 лет наблюдении после лечения метастазы диагностированы у 6, 12 и 20% пациентов, при средних размерах (3,1 - 8,0 мм) - у 14, 26 и 37% пациентов, при > 8 мм - 8, 49 и 67% больных, соответственно);

• степень пигментации опухоли;

• экстрабульбарный и диффузный рост опухоли;

• ЭК тип опухолевых клеток;

• высокая митотическая активность и микрососудистая плотность;

• наличие сосудистых петель, сетей, параллельных сосудов с поперечными соединениями.

Следует отметить, что на сегодняшний день основной акцент направлен на выявление молекулярно-генетических факторов развития и прогрессии УМ. Значимую роль отводят анализу хромосомных аберраций [3, 19, 58, 98, 110, 117, 121, 157, 213]. При УМ чаще встречаются нарушения в хромосомах 3, 1, 6 и 8 [16, 25, 47, 49, 98, 101, 117, 121, 148, 177]. У пациентов с УМ встречается как полная потеря одной копии хромосомы 3, так и частичные аберрации в виде потери гетерозиготности на участках 3р25, 3p11 - 3p13, 3q24 - 3q26 [3, 58, 157]. По данным литературы, частота встречаемости полной моносомии хромосомы 3 составляет от 21% до 56%, в то время как частота встречаемости частичной моносомии в хромосоме 3 составляет около 27% [148, 190]. Наличие моносомии хромосомы 3 в образце ткани опухоли свидетельствует о высоком риске метастазирования [58, 101, 107, 148, 165, 189, 190, 191]. Кроме того, ряд авторов утверждают о необходимости расценивать неполную делецию хромосомы 3 как прогностически неблагоприятный фактор [148].

У пациентов с УМ полисомия хромосомы 8q (увеличение количества копий длинного плеча хромосомы 8) встречается в 41 - 53% случаев [148]. Исследователи сообщают о неблагоприятном витальном прогнозе при сочетании аберраций в хромосомах 8 и 3. Так, по данным литературы, моносомия хромосомы 3 и полисомия 8q приводили к сопоставимому уменьшению выживаемости пациентов [98, 148]. Вместе с тем и моносомия хромосомы 3, и полисомия 8q связаны с неблагоприятными прогностическими признаками, в частности, с большими размерами опухоли, вовлечением цилиарного тела, наличием эпителиоидных клеток, большим числом митозов и PAS-позитивными замкнутыми контурами [117, 121, 148]. По данным литературы, делеция хромосомы 8р (уменьшение количества копий короткого плеча хромосомы) встречается редко. Имеются единичные работы, указывающие о неблагоприятном витальном прогнозе при наличии данной хромосомной аберрации [135, 148].

При сочетании моносомии хромосомы 3 и делеции хромосомы 1р авторы также отмечают неблагоприятный витальный прогноз с высоким риском развития метастазов [101]. Вероятность развития метастазов в 7,8 раз выше у пациентов с

19

наличием одновременной потери хромосомы 3 и хромосомы 1р36, чем у больных без указанных аберраций или при наличии одного из них [58, 101, 148]. Кроме того, имеются данные об отсутствии значимости локального изменения хромосомы 1 в развитии метастатической болезни [58].

Работы, посвященные изучению нарушениям хромосомы 6 противоречивы. С одной стороны, делеция длинного плеча хромосомы 6 (6д) ассоциирована с высоким риском развития метастазов [100, 148]. С другой стороны, увеличение копий в коротком плече хромосомы 6 считается прогностически благоприятным фактором [144, 148].

Кроме хромосомных аберраций, при УМ встречаются и генетические изменения. Специфическими для УМ являются мутации в генах GNAQ и ОЫЛ11, которые считаются ранними событиями в онкогенезе опухоли. Вместе с тем в большинстве работ не установлено взаимосвязи мутаций в генах GNAQ/GNA11 с витальным прогнозом [166]. Кроме того, в ряде работ определена роль метилирования промоторного района гена-супрессора опухолевого роста ЯЛББГ1Л при УМ. По данным литературы, метилирование гена ЯЛББГ1Л ассоциируется с лучшим клиническим течением опухоли: небольшая высота опухоли, низкая встречаемость экстрабульбарного роста и сниженные значения акустической плотности в области верхушки опухоли [6, 58].

Несмотря на накопленный опыт в области выявления молекулярно-генетических факторов, ответственных за развитие метастатической болезни, на сегодняшний день не выработаны четкие критерии прогнозирования течения УМ, а также не разработан алгоритм по выявлению УМ на ранних стадиях онкогенеза. Анализ хромосомных и генетических нарушений проводится по ограниченному количеству предиктивных маркеров. В связи с этим необходимо ввести комплекс клинико-инструментальных и молекулярно-генетических критериев по ранней диагностике УМ, а также для оценки витального прогноза пациентов с УМ.

Список литературы диссертационного исследования кандидат наук Хлгатян Мариам Рубеновна, 2021 год

СПИСОК ЛИТЕРАТУРЫ

1. Авакян, К. В. Увеальная меланома и ее метастазирование : дис. ... канд. мед. наук: 14.01.07 / Авакян Карине Вардановна; науч. рук С. В. Саакян. -Москва, 2018. - 152 с.

2. Азнабаев, Б. М. Оптическая когерентная томография + ангнография глаза / Б. М. Азнабаев, Т. Р. Мухамадеев, Т. И. Дибаев. - Москва: Август Борг, 2015. - 248 с.

3. Амирян, А. Г. Увеальная меланома: система диагностических и прогностических критериев органосохраняющего лечения : дис. ... д-ра мед. наук: 14.01.07 / Амирян Ануш Гамлетовна; науч. рук В. В. Нероев. - Москва, 2018. -414 с.

4. Амирян, А. Г. Факторы прогноза увеальной меланомы / А. Г. Амирян, С. В. Саакян // Вестник офтальмологии. - 2015. - Т. 131, №1. - С. 90-95.

5. Анализ отдаленной выживаемости пациентов с увеальной меланомой в зависимости от молекулярно-генетических особенностей опухоли / В. В. Нероев, С. В. Саакян, А. Г. Амирян, А. Ю. Цыганков, А. М. Бурденный, В. И. Логинов, М. Р. Хлгатян // X Съезд онкологов России: сб. науч.-практ. конф., 17-19 апр. - Нижний Новгород, 2019. - С. 99.

6. Анализ статуса метилирования ер§-островков генов-супрессоров опухолевого роста RASSF1A и SEMA3B при увеальной меланоме / С. В. Саакян, А. Ю. Цыганков, А. Г. Амирян [и др.] // Молекулярная медицина. - 2018. - Т. 16, №1. - С. 51-54.

7. Аникина, М. А. Оптическая когерентная томография-ангиография: перспективный метод в офтальмологической диагностике / М. А. Аникина, Т. Ю. Матненко, О. И. Лебедев // Практическая медицина. - 2018. - Т. 3, № 114. - С. 710.

8. Ассоциация гена АВСВ1 с риском развития увеальной меланомы / С. В. Саакян, А. Г. Амирян, А. Ю. Цыганков [и др.] // Архив патологии. - 2014. - Т. 76, № 2. - С. 3-7.

9. Ассоциация клинико-инструментальных и молекулярно-генетических предикторов с риском развития и опухолевой прогрессии меланоцитарных внутриглазных новообразований / С. В. Саакян, А. Ю. Цыганков, Е. Б. Мякошина, А. М. Бурденный, В. И. Логинов, М. Р. Хлгатян // Российский офтальмологический журнал. - 2020. - Т. 13, № 4. - С. 24-32.

10. Ассоциация полиморфных маркеров генов АВСВ1 с начальной меланомой хориоидеи / С. В. Саакян, М. Р. Хлгатян, А. Ю. Цыганков [и др.] // Успехи молекулярной онкологии: материалы V Всерос. конф. по молекулярной онкологии, 16-18 дек. - 2019. - Т. 6, №4. - С. 117-118.

11. Бровкина, А. Ф. Дифференциальная диагностика меланомы хориоидеи / А. Ф. Бровкина // Офтальмологические ведомости. - 2008. - Т. 1, № 4. - С. 68-76.

12. Бровкина, А. Ф. Невусы хориоидеи: особенности клинического течения / А. Ф. Бровкина, А. С. Стоюхина, З. С. Попова // Вестник офтальмологии. - 2015. - Т. 131, № 1. - С. 5-11.

13. Взаимосвязь полиморфизма гена ABCB1/MDR1 с клинико-морфологическими характеристиками при увеальной меланоме / А. Ю. Цыганков, С. В. Саакян, А. Г. Амирян [и др.] // Онкохирургия. - 2014. - Т. 6. - С. 65-66.

14. Вит, В. В. Особенности происхождения пигментных новообразований увеального тракта / В. В. Вит // Офтальмологический журнал. - 1986. - № 7. - С. 402-406.

15. Влияние молекулярно-генетических аберраций на выживаемость больных увеальной меланомой / М. Р. Хлгатян, С. В. Саакян, А. Ю. Цыганков [и др.] // Успехи молекулярной онкологии: материалы IV Всерос. конф. по молекулярной онкологии, 17-19 дек. - Москва, 2018. - Т. 5, №4. - С. 45-56.

16. Влияние молекулярно-генетических изменений на прогноз при увеальной меланоме / А. Ю. Цыганков, С. В. Саакян, А. Г. Амирян [и др.] // Онкохирургия. - 2014. - Т. 6, №1. - С. 66-67.

17. Вторые первичные опухоли у онкологических больных: лекарственный канцерогенез в онкологии / Г. А. Белицкий, Е. А. Лесовая, К. И.

Кирсанов, М. Г. Якубовская // Успехи молекулярной онкологии. - 2016. - Т. 3, № 3. - с. 44-55.

18. Выживаемость больных увеальной меланомой в отдаленные сроки после энуклеации в зависимости от молекулярно-генетических аберраций / В. В. Нероев, С. В. Саакян, А. Г. Амирян, А. Ю. Цыганков, А. М. Бурденный, В. И. Логинов, М. Р. Хлгатян // Альманах клинической медицины. - 2018. - Т. 46, № 4. - С. 338-346.

19. Выживаемость при увеальной меланоме: роль молекулярно -генетических факторов / С. В. Саакян, А. Ю. Цыганков, А. Г. Амирян [и др.] // Вестник офтальмологии. - 2016. - Т. 132, № 1. - С. 3-9.

20. Гришина, Е. Е. Диагностика метастатической увеальной меланомы. Что изменилось за 10 лет? / Е. Е. Гришина, Е. А. Степанова, А. М. Богатырев // Альманах клинической медицины. - 2019. - Т. 47, №8. - С. 712-720

21. Гришина, Е. Е. Эпидемиология увеальной меланомы в г. Москве / Е. Е. Гришина, М. Ю. Лернер, Э. Г. Гемджян // Альманах клинической медицины. -2017. - Т. 45, № 4. - С. 321-325.

22. Значение полиморфизма гена МОМ для индивидуализации анальгетической терапии в онкологии / О. П. Боброва, Н. А. Шнайдер, Д. А. Сычёв, М. М. Петрова // Фармакогенетика и Фармакогеномика. - 2017. - № 3. - С. 25-29.

23. Значение полиморфизма гена МОМ, кодирующего гликопротеин-Р, для индивидуализации фармакотерапии / Д.А. Сычев, И.В. Игнатьев, Г.В. Раменская [и др.]// Клиническая фармакология и терапия. - 2005. - Т. 14, № 1. -с. 92-96.

24. Клинико-морфометрические и молекулярно-генетические критерии малигнизации начальных меланоцитарных опухолей хориоидеи. С. В Саакян, А. Ю. Цыганков, Е. Б. Мякошина, А. М. Бурденный, В. И. Логинов, М. Р. Хлгатян // XIII Российский общенациональный офтальмологический форум: сб. науч.-практ. конф. с международ. участием, 14-16 дек. - Москва, 2020. - Т. 2. - С. 355-359.

25. Клинические, патоморфологические и молекулярно-генетические особенности увеальной меланомы с высоким риском метастазирования / С. В. Саакян, А. Г. Амирян, А. Ю. Цыганков [и др.] // Российский офтальмологический журнал. - 2015. - Т. 8, № 2. - С.47-52.

26. Коробов, Е. Н. Лечение «больших» меланом хориоидеи на основе брахитерапии с рутением-106 и последующей эндовитреальной хирургии : дис. ... канд. мед. наук: 14.01.07 / Коробов Егор Николаевич; науч. рук А. А. Яровой -Москва, 2019. - 189 с.

27. Лернер, М. Ю. Первично-множественные злокачественные опухоли с поражением сосудистой оболочки глаза (обзор литературы) / М. Ю. Лернер // Современная онкология. - 2003. - Т. 5, № 1. - С. 24-29. 27

28. Логинов, В. И. Делеционное картирование короткого плеча хромосомы 3 человека и спектр метилирования генов КЛ88Е1Л, 8БМЛ3Б и ЯАЯ-beta 2 в эпителиальных опухолях разных локализаций : дис. ... канд. биол. наук: 03.00.03 / Логинов Виталий Игоревич; науч. рук Э. А. Брага. - Москва, 2004. - 170 с.

29. Манохина, И. К. Характеристика молекулярной патологии в увеальных меланомах : дис. ... канд. биол. наук: 03.00.15 / Манохина Ирина Константиновна; науч. рук Д. В. Залетаев. - Москва, 2009. - 87 с.

30. Миронова, И. С. Качество жизни больных увеальной меланомой в зависимости от тактики лечебных мероприятий : дис. ... канд. мед. наук: 14.01.07 / Миронова Ирина Сергеевна; науч. рук С. В. Саакян. - Москва, 2016. - 151 с.

31. Монолатеральная мультифакальная увеальная меланома (клинико -генетическое исследование) / С. В. Саакян, Я. В. Пармон, А. Ю. Цыганков [и др.] // Вестник офтальмологии. - 2018. - Т. 134, №5. - С. 78-85.

32. Морфометрические и генетические предикторы опухолевой трансформации при меланоцитарных внутриглазных новообразованиях / С. В. Саакян, М. Р. Хлгатян, А. Ю. Цыганков [и др.] // Голова и шея. Российский журнал. - 2020. - Т. 8, №4. - С. 8-17.

33. Мусаткина, И. В. Ранняя диагностика начальных меланом хориоидеи : дис. ... канд. мед. наук : 14.01.07 / Мусаткина Ирина Валерьевна; науч. рук А. Ф. Бровкина - Москва, 2019. - 117 с.

34. Мутации в онкогенх ОКЛр и ОКА 11 у больных увеальной меланомой / С. В. Саакян, А. Г. Амирян, А. Ю. Цыганков [и др.] // Молекулярная медицина. - 2014. -№ 2. - с. 34-37.

35. Мякошина, Е. Б. Комплексная диагностика начальной меланомы хориоидеи / Е. Б. Мякошина // Российский электронный журнал лучевой диагностики. - 2016. - Т. 6, № 4. - С. 19-28.

36. Мякошина, Е. Б. Начальная меланома хориоидеи и псевдомеланомы: методы дифференциальной диагностики. Часть 1. Офтальмоскопия / Е. Б. Мякошина // Российский офтальмологический журнал. - 2019. - Т. 12, № 4. - С. 99-108.

37. Мякошина, Е. Б. Флюоресцентная ангиография и оптическая когерентная томография в дифференциальной диагностике начальной меланомы и невусов хориоидеи : дис. ... канд. мед. наук: 14.01.07 / Мякошина Елена Борисовна; нвуч. рук. С. В. Саакян. - Москва, 2007. - 167 с.

38. Наследственная увеальная меланома: обзор литературы и клинический случай / А. В. Семьянихина, М. Г. Филиппова, О. Н. Архипова, Л. Н. Любченко // Сибирский онкологический журнал. - 2018. - Т. 17, №2. - С. 82-88.

39. ОКТ-ангиография в диагностике начальной меланомы и невусов хориоидеи / С. В. Саакян, Е. Б. Мякошина, М. Р. Хлгатян, Н. В. Склярова // Офтальмология. - 2020. - Т. 17, № 3. - С. 465-472.

40. ОКТ-ангиография. Клинический атлас / Б. Лумбросо, Д. Хуанг, Дж. Чинг Чен [и др.]. - Москва: Издательство Панфилова, 2017. - 208 с.

41. Оптическая когерентная томография-ангиография в диагностике начальной меланомы и невусов хориоидеи / В. В. Нероев, С. В. Саакян, Е. Б Мякошина, М. Р. Хлгатян // XI Российский общенациональный офтальмологический форум: сб. науч.-практ. конф. с международ. участием, 10-12 окт. - Москва, 2018. - Т. 2. - С. 387-392.

42. Оптическая когерентная томография-ангиография в офтальмоонкологии / А. С. Стоюхина, М. В. Будзинская, С. Г. Стоюхин, А. Э. Асламазова // Вестник офтальмологии. - 2019. - Т. 135, № 1. - С. 104-111.

43. Офтальмоонкология. Руководство для врачей / под ред. А. Ф. Бровкиной. - Москва: Медицина, 2002. - 424 с.

44. Пармон, Я. В. Клинико-инструментальная диагностика метастазов в хориоидею : дис. ... канд. мед. наук: 14.01.07 / Пармон Янина Валентиновна; науч. рук С. В. Саакян - Москва, 2015. - 216 с.

45. Пат. № 2689190 Российская Федерация, МПК7 Л61Б 6/03, Л61Б 6/03. Способ дифференциальной диагностики начальной меланомы и невуса хориоидеи: № 2018132115 : заявл. 07.09.2018: опубл. 24.05.2019 / Саакян С. В., Мякошина Е. Б., Хлгатян М. Р. ; заявитель и патентообладатель ФГБУ "НМИЦ ГБ им. Гельмгольца" Минздрава России. - 8 с, : ил. - Текст: непосредственный.

46. Пат. № 2705419 Российская Федерация, МПК7 Л61Б 3/18, Л61Б 6/03. Способ дифференциальной диагностики начальной меланомы хориоидеи и невусов хориоидеи с помощью оптической когерентной томографии с ангиографичесим режимом: № 2019116269: заявл. 27.05.2019: опубл. 07.11.2019 / Мякошина Е. Б., Саакян С. В., Хлгатян М. Р. ; заявитель и патентообладатель ФГБУ "НМИЦ ГБ им. Гельмгольца" Минздрава России. - 9 с, : ил. - Текст: непосредственный.

47. Потеря гетерозиготности на хромосомах 1, 3, 8 при увеальной меланоме / С. В. Саакян, А. Ю. Цыганков, А. Г. Амирян [и др.] // Молекулярная медицина. - 2018. - Т.16, № 2. - С. 37-40.

48. Пятилетняя выживаемость больных увеальной меланомой и ее ассоциация с молекулярно-генетическими аберрациями / М. Р. Хлгатян, С. В. Саакян, А. Ю. Цыганков [и др.] // XI Российский общенациональный офтальмологический форум: сб. науч.-практ. конф. с международн. участием, 1012 окт. - Москва, 2018. - Т. 2. - С. 422-426.

49. Роль клинических, патоморфологических и молекулярно-генетических факторов в выживаемости больных увеальной меланомой / А. Ю.

Цыганков, С. В. Саакян, А. Г. Амирян [и др.] // Эффективная фармакотерапия. -2016. -№ 39. - С. 52-59.

50. Роль полиморфного маркера С3435Т гена АВСВ1 в развитии начальной меланомы хориоидеи / С. В. Саакян, М. Р. Хлгатян, А. Ю. Цыганков [и др.] // Российский офтальмологический журнал. - 2020. - Т. 13, № 1. - С. 51-58.

51. Саакян, С. В. Дистантная опухолеассоциированная макулопатия при начальной меланоме хориоидеи / С. В. Саакян, Е. Б. Мякошина, Н. Н. Юровская // Российский офтальмологический журнал. - 2011. - Т. 4, № 2. - С. 41-45.

52. Саакян, С. В. Лазерная диагностика начальной меланомы и гемангиомы хориоидеи / С. В. Саакян, Е. Б. Мякошина, Н. Н. Юровская // Диагностическая и интервенционная радиология. - 2011. - Т. 5, № 2. - С. 373.

53. Саакян, С. В. Особенности метастатического поражения и выживаемости больных увеальной меланомой в зависимости от метода проведенного лечения / С. В. Саакян, О. Г. Пантелеева, Т. В. Ширина // Российский онкологический журнал. - 2012. - Т. 5, № 2. - С. 55-58.

54. Саакян, С. В. Увеальная меланома у детей и подростков: анализ собственных наблюдений у 21 больного / С. В. Саакян, А. Г. Амирян, А. Ю. Цыганков // Российская педиатрическая офтальмология. - 2015. - Т. 10, №3. - С. 33-36.

55. Ставровская, А. А. Новое в изучении множественной лекарственной устойчивости клеток рака молочной железы / А. А. Ставровская, Г. П. Генс // Успехи молекулярной онкологии. - 2015. - Т. 2, № 1. - С. 39-51.

56. Стоюхина, А. С. Морфогенез меланом хориоидеи в свете оптической когерентной томографии / А. С. Стоюхина, И. В. Мусаткина // Вестник офтальмологии. - 2018. - Т. 5, № 2. - С. 186-194.

57. Телышева, Е. Н. Свободно-циркулирующая ДНК плазмы крови. Возможности применения в онкологии / Е. Н. Телышева // Вестник Российского научного центра рентгенорадиологии Минздрава России. - 2017. - Т. 17, № 2. - С. 2.

58. Цыганков, А. Ю. Прогностическая значимость диагностики молекулярно-генетических изменений и их корреляция с клинико-морфологическими характеристиками при увеальной меланоме : дис. ... канд. мед. наук: 14.01.07 / Цыганков Александр Юрьевич; науч. рук С. В. Саакян. -Москва, 2014. - 135 с.

59. Шилдс, Д. А. Внутриглазные опухоли. Атлас и справочник / Д.А. Шилдс, К.А. Шилдс. - Москва: Издательство Панфилова, 2018. - 608 с.

60. 3D Spectral domain optical coherence tomography findings in choroidal tumors / K. Sayanagi, D. E. Pelayes, P. K. Kaiser, A. D. Singh // Eur. J. Ophthalmol. -2011. - Vol. 21, № 3. - P. 271-275.

61. A critical appraisal of the prognostic and predictive factors for uveal malignant melanoma / H. S. Mudhar, M. A. Parsons, K. Sisley [et al.] // Histopathology.

- 2004. -Vol. 45, №1. - P.1-12.

62. ABCB1 identifies a subpopulation of uveal melanoma cells with high metastatic propensity / S. Landreville, O. A. Agapova, Z. T. Kneass [et al.] // Pigment Cell Melanoma Res. - 2011. - Vol. 24, № 3. - Р. 430-437.

63. About the possible origin and mechanism of circulating DNA apoptosis and active DNA release / M. Stroun, J. Lyautey, C. Lederrey [et al.] // Clin. Chim. Acta.

- 2001. - Vol. 313, № 1-2. - P. 139-142.

64. AJCC Cancer Staging Manual 8th Edition, Uveal melanoma / T. Kivela [et al.]. - Chicago: Springer, 2017. - P. 805-813

65. Albert, D. M. The ocular melanoma story. LIII Edward Jackson Memorial Lecture: Part II / D. M. Albert // Am. J. Ophthalmol. - 1997. - Vol. 123, № 6. - P. 729741.

66. Ali, Z. C. Features of choroidal naevi on swept source optical coherence tomography angiography and structural reverse flow optical coherence tomography / Z. C. Ali, J. Gray, K. Balaskas // Graefes Arch. Clin. Exp. Ophthalmol. - 2018. - Vol. 256, № 7. - Р. 1319-1323.

67. Alterated parafoveal microvasculature in treatment-naive choroidal melanoma eyes detected by optical coherence tomography angiography / Y. Li, E. A. Say, S. Ferenczy [et al.] // Retina. - 2017. - Vol. 37, № 1. - P. 32-40.

68. Analysis of circulating tumor DNA to monitor metastatic breast cancer / S. J. Dawson, D. W. Tsui, M. Murtaza, [et al.] // N. Engl. J. Med. - 2013. - Vol. 368, № 13. - P. 1199-1209.

69. Andreoli, M. T. Epidemiological trends in uveal melanoma / M. T. Andreoli, W. F. Mieler, Y. I. Leiderman // Br. J. Ophthalmol. - 2015. - Vol. 99, № 11. - P. 1550-1553.

70. Aronow, M. E. Uveal Melanoma: 5-Year Update on Incidence, Treatment, and Survival (SEER 1973-2013) / M. E. Aronow, A. K. Topham, A. D. Singh // Ocul. Oncol. Pathol. - 2018. - Vol. 4, № 3. - P. 145-151.

71. Association of ocular and oculodermal melanocytosis with the rate of uveal melanoma metastasis: analysis of 7872 consecutive eyes / C. L. Shields, S. Kaliki, M. Livesey [et al.] // JAMA Ophthalmol. - 2013. - Vol. 131, № 8. - P. 993-1003.

72. Association of uveal melanoma patient survival with molecular genetic aberrations: long-term follow-up / V. V. Neroev, S. V. Saakyan, A. G. Amiryan, A. Iu. Tsygankov, A. M. Burdenny, V. L. Loginov, M. R. Khlgatyan // The 22nd International Charles Heidelberger Symposium on Cancer Research, 2018. - Tomsk (Russia). 2018. -P. 73-75.

73. Autofluorescence Imaging and High Resolution Optical Coherence Tomography of Melanocytic Tumors / W. Einbock, P. Wiedemann, C. Bianciotto, C. L. Shields // Middle East Afr. J. Ophthalmol. -2010. - Vol. 17, № 3. - P. 201-206.

74. Barr, C. C. Uveal melanoma in children and adolescents / C. C. Barr, I. W. McLean, L. E. Zimmerman // Arch. Ophthalmol. - 1981. - Vol. 99, № 12. - P. 21332136.

75. Bilateral uveal melanomas. Five case reports / L. Bhouri, L. Lumbroso, C. Levy [et al.] // J. Fr. Ophtalmol. - 2003. - Vol. 26, № 2. - P. 149-153.

76. Blood biomarkers of uveal melanoma: Current Perspectives / R. M. F. Bande, M. B. Fernandez, B. N. Lago [et al.] // Clin. Ophthalmol. - 2020. - Vol. 14. - P. 157-169.

77. Bronkhorst, I. H. Uveal melanoma: The inflammatory microenvironment / I. H. Bronkhorst, M. J. Jager // J. Innate Immun. - 2012. - Vol. 4, № 5-6. - P. 454-462.

78. Brown, G. C. Amelanotic choroidal nevi / G. C. Brown, J. A. Shields, J. J. Augsburger // Ophthalmology. - 1981. - Vol. 88, № 11. - P. 1116-1121.

79. Bryan, C. U. Cell-Free DNA in Oncology: Gearing up for Clinic / C. U. Bryan P. P. Cloud // Ann. Lab. Med. - 2018. - Vol. 38, № 1. - P. 1-8.

80. Cancer family history characterization in an unselected cohort of 121 patients with uveal melanoma / M. H. Abdel-Rahman, R. Pilarski, S. Ezzat [et al.] // Fam. Cancer. - 2010. - Vol. 9, № 3. - P. 431-438.

81. Cancer genome scanning in plasma: detection of tumor-associated copy number aberrations, single-nucleotide variants, and tumoral heterogeneity by massively parallel sequencing / K. C. Chan, P. Jiang, Y. W. Zheng [et al.] // Clin. Chem. - 2013. -Vol. 59, № 1. - P. 211-224.

82. Cell-free DNA is released from tumor cells upon cell death: a study of tissue cultures of tumor cell lines / C. N. Li, H. L. Hsu, T. L. Wu [et al.] // J. Clin. Lab. Anal. - 2003. - Vol. 17, № 4. - P. 103-107.

83. Cell-surface-bound nucleic acids: free and cell-surface-bound nucleic acids in blood of healthy donors and breast cancer patients / P. P. Laktionov, S. N. Tamkovich, E. Y. Rykova [et al.] // Ann. N. Y. Acad. Sci. - 2004. - Vol. 1022. - P. 221-227.

84. Central retinopathy associated with ciliary body and choroidal melanomas / S. E. Skalicky, M. Giblin, E. C. Figueira, R. M. Conway // Br. J. Ophthalmol. - 2009. -Vol. 93, № 1. - P. 45-46.

85. Char, D. H. History of ocular oncology / D.H. Char // Ophthalmology. -1996. - Vol. 103, № 8. - P. 96-101.

86. Chen, F. K. Classification of image artefacts in optical coherence tomography angiography of the choroid in macular diseases / F. K. Chen, R. D. Viljoen,

D. M. Bukowska // Clin. Exp. Ophthalmol. - 2016. - Vol. 44, № 5. - P. 388-399.

87. Choi, J. J. The role of macrophages in the in vitro generation of extracellular DNA from apoptotic and necrotic cells / J. J. Choi, C. F. Reich, D. S. Pisetsky // Immunology. - 2005. - Vol. 115, № 1. - P. 55-62.

88. Choriocapillaris compression correlates with choroidal nevus-associated subretinal fluid: Optical Coherence Tomography Analysis of 3431 Cases / M. D. Yu, L. A. Dalvin, D. Ancona-Lezama [et al.] // Ophthalmology. - 2020. - Vol. 127, № 9. - P. 1273-1276.

89. Choroidal melanoma in a 6-year-old female: ultrasonographic diagnosis /

E. Moragrega-Adame, A. Rodriguez-Reyes, G. Salcedo-Casillas [et al.] //Acta Clin. Croat. - 2012. - Vol. 51, Suppl. 1. - P. 103-106.

90. Choroidal melanoma: clinical features, classification, and top 10 pseudomelanomas / C. L. Shields, J. Manalac, C. Das [et al.] // Curr. Opin. Ophthalmol.

- 2014. - Vol. 25, № 3. - P. 177-185.

91. Choroidal nevi in adult Indians: the central India eye and medical study / V. Nangia, J. B. Jonas, S. Agarwal [et al.] // Br. J. Ophthalmol. - 2012. - Vol. 96, № 11.

- p. 1443-1444.

92. Choroidal nevus imaging features in 3806 cases and risk factors transformation into melanoma in 2355: The 2020 Taylor R. Smith and Victor T. Curtin Lecture / C. L. Shields, L. A. Dalvin, D. Ancona-Lezama [et al.] // Retina. - 2019. -Vol. 39, № 10. - P. 1840-1851.

93. Choroidal nevus transformation into melanoma: analysis of 2514 consecutive cases / C. L. Shields, M. Furuta, E. L. Berman [et al.] // Arch. Ophthalmol.

- 2009. - Vol. 127, № 8. - P. 981-987.

94. Choroidal nevus: a review of prevalence, features, genetics, risks, and outcomes / J. L. Chien, K. Sioufi, T. Surakiatchanukul [et al.] // Curr. Opin. Ophthalmol. - 2017. - Vol. 28, № 3.- P. 228-237.

95. Circulating mutant DNA to assess tumor dynamics / F. Diehl, K. Schmidt, A. M. Choti [et al.] // Nat. Med. - 2008. - Vol. 14, № 9. - P. 985-990.

96. Circulating tumor DNA changes for early monitoring of anti-PDl immunotherapy: a proof-of-concept study / L. Cabel, F. Riva, V. Servois [et al.] // Ann. Oncol. - 2017. - Vol. 28, № 8. - P. 1996-2001.

97. Clinical spectrum and prognosis of uveal melanoma based on age at presentation in 8,033 cases / C. L. Shields, S. Kaliki, M. Furuta [et al.] // Retina. - 2012. - Vol. 32, № 7. - P. 1363-1372.

98. Cluster analysis of multiplex ligation-dependent probe amplification data in choroidal melanoma / R. Caines, A. Eleuteri, H. Kalirai [et al.] // Mol. Vis. - 2015. -Vol. 21. - P. 1-11.

99. Combination of multimodal imaging features predictive of choroidal nevus transformation into melanoma / L. A. Dalvin, C. L. Shields, D. A. Ancona-Lezama [et al.] // Br. J. Ophthalmol. - 2019. -Vol. 103, № 10. - P. 1441-1447.

100. Concomitant loss of chromosome 3 and whole arm losses and gains of chromosome 1, 6, or 8 in metastasizing primary uveal melanoma / Y. Aalto, L. Eriksson, S. Seregard [et al.] // Invest. Ophthalmol. Vis. Sci. - 2001. - Vol. 42, № 2. -P. 313-317.

101. Concurrent loss of chromosome arm 1p and chromosome 3 predicts a decreased disease-free survival in uveal melanoma patients / E. Kilic, N. C. Naus, W. van Gils [et al.] // Invest. Ophthalmol. Vis. Sci. - 2005. - Vol. 46, № 7. - P. 2253-2257.

102. Congenital choroidal melanoma in an infant / A. Rai, M. Al-Jaradi, M. Burnier, S. Chakrabarti // Can. J. Ophthalmol. - 2011. - Vol. 46, № 2. - P. 203-204.

103. Congenital uveal melanoma? / A. D. Singh, L. A. Schoenfield, B. C. Bastian [et al.] // Surv. Ophthalmol. - 2016. - Vol. 61, № 1. - P. 59-64.

104. Contribution of CDKN2A/ P16INK4A, P14ARF, CDK4 and BRCA1/2 germline mutations in individuals with suspected genetic predisposition to uveal melanoma / B. Buecher, M. Gauthier-Villars, L. Desjardins [et al.] // Fam. Cancer. -2010. - Vol. 9, № 4. - P. 663-667.

105. Coupland, S. E. Routes of extraocular extension of uveal melanoma: risk factors and influence on survival probability / S.E. Coupland, I. Campbell, B. Damato // Ophthalmology. - 2008. - Vol. 115, № 10. - P. 1778-1785.

106. Current concepts in uveal melanoma. Development in ophthalmology / M. J. Jager, L. Desjardins, T. Kivela, B. Damato. - Basel: Karger, 2012. - 186 p.

107. Cytogenetics of uveal melanoma: a 7-year clinical experience / B. Damato, C. Duke, S. E. Coupland [et al.] // Ophthalmology. - 2007. - Vol. 114, № 10. - P. 19251931.

108. Damato, B. E. Differences in uveal melanomas between men and women from the British Isles / B. E. Damato, S. E. Coupland // Eye (Lond). - 2012. - Vol. 26, № 2. - P. 292-299.

109. Damato, B. E. Ocular melanoma / B. E. Damato, S. E. Coupland // Saudi J. Ophthalmology. - 2012. - Vol. 26, № 2. - P. 137-144.

110. Damato, B. Genotypic profiling of 452 choroidal melanomas with multiplex ligation-dependent probe amplification / B. Damato, J. A. Dopierala, S. E Coupland // Clin. Cancer Res. - 2010. - Vol. 16, № 24. - P. 6083-6092.

111. Damato, B. Treatment of primary intraocular melanoma / B. Damato // Expert Rev. Anticancer Ther. - 2006. - Vol. 6, № 4. - P. 493-506.

112. Davila, J. R. Updates in imaging in ocular oncology [version 1; peer review: 3 approved] / J. R. Davila, P. Mruthyunjaya // F1000Res. - 2019. - Vol. 8, F1000 Faculty Rev. - P. 1706.

113. Desjardins, L. Lésions naeviques choroïdiennes [Choroidal nevi] / L. Desjardins // J. Fr. Ophtalmol. - 2010. - Vol. 33, № 2. - P. 136-141.

114. Detection rate and prognostic value of circulating tumor cells and circulating tumor DNA in metastatic uveal melanoma / F. C. Bidard, J. Madic, P. Mariani [et al.] // Int. J. Cancer. - 2014. - Vol. 134, № 5. - P. 1207-1213.

115. Differential macular features on optical coherence tomography angiography in eyes with choroidal nevus and melanoma / A. Valverde-Megias, E. A. Say, S. R. Ferenczy, C. L. Shields // Retina. - 2017. - Vol. 37, № 4. - P. 731-740.

116. Doppler velocity detection limitations in spectrometer-based versus swept-source optical coherence tomography / H. C. Hendargo, R. P. McNabb, A. H. Dhalla [et al.] // Biomed. Opt. Express. - 2011. - Vol. 2, № 8. - P. 2175-2188.

117. Effect of heterogeneous distribution of monosomy 3 on prognosis in uveal melanoma / I. H. Bronkhorst, W. Maat, E. S. Jordanova [et al.] // Arch. Pathol. Lab. Med. - 2011. - Vol. 135, № 8. - P. 1042-1047.

118. Enhanced depth imaging optical coherence tomography of choroidal nevus in 104 cases. S. U. Shah, S. Kaliki, C. L. Shields [et al.] // Ophthalmology. - 2012. -Vol. 119, № 5. - P. 1066-1072.

119. Enhanced depth imaging optical coherence tomography of small choroidal melanoma: comparison with choroidal nevus / C. L. Shields, S. Kaliki, D. Rojanaporn [et al.] // Arch. Ophthalmol. - 2012. - Vol. 130, № 7. - P. 850-856.

120. Espinoza, G. Optical coherence tomography in the evaluation of retinal changes associated with suspicious choroidal melanocytic tumors / G. Espinoza, B. Rosenblatt, J.W. Harbour // Am. J. Ophthalmol. - 2004. - Vol. 137, № 1. - P. 90-95.

121. Estimating prognosis for survival after treatment of choroidal melanoma /

B. Damato, A. Eleuteri, A. F. Taktak, S. E. Coupland // Prog. Retin Eye Res. - 2011. -Vol. 30, № 5. - P. 285-295.

122. Evaluation of choroidal tumors with optical coherence tomography: enhanced depth imaging and OCT-angiography features / G. Cennamo, M. Romano, M. Breve [et al.] // Eye. - 2017. - Vol. 31, № 6. - P. 906-915.

123. Eye color and cutaneous nevi predict risk of ocular melanoma in Australia /

C. M. Vajdic, A. Kricker, M. Giblin [et al.] // Int. J. Cancer. - 2001. - Vol. 92, № 6. -P. 906-912.

124. Facteurs de risque pour la dégénérescence des nœvi choroïdiens: étude rétrospective sur 135 cas [Risk factors for the degeneration of the choroid naevi: a retrospective study of 135 cases] / L. Desjardins, L. Lumbroso, C. Levy [et al.] // J. Fr. Ophtalmol. - 2001. - Vol. 24, № 6. - P. 606-610.

125. Familial uveal melanoma - I: clinical observations in 56 patients / A. D. Singh, C. L. Shields, P. De Potter [et al.] // Arch. Ophthalmol. - 1996. - Vol. 114, № 4. - P. 392-399.

126. Familial uveal melanoma - III: is the occurrence of familial uveal melanoma coincidental? / A. D. Singh [et al.] // Arch. Ophthalmol. - 1996. - Vol. 114, № 9. - P. 1101-1104.

127. Familial uveal melanoma / L. H. Young [et al.] // Am. J. Ophthalmol. -1994. - Vol. 117. - P. 516-520.

128. Familial uveal melanoma: report on three sibling cases / G. Krygier, K. Lombardo, C. Vargas [et al.] // Br. J. Ophthalmol. - 2001. - Vol. 85, № 8. - P. 10071008.

129. Ferrara, D. Image artifacts in optical coherence tomography angiography / D. Ferrara // Clin. Exp. Ophthalmol. - 2016. - Vol. 44, № 5. - P. 367-368.

130. Fleischhacker, M. Circulating nucleic acids (CNAs) and cancer - a survey / M. Fleischhacker, B. Schmidt // Biochim. Biophys Acta. - 2007. - Vol. 1775, №. 1. - P. 181-232.

131. Free DNA in the serum of cancer patients and the effect of therapy / S. A. Leon, B. Shapiro, D. M. Sklaroff, M. J. Yaros // Cancer Res. - 1977. - Vol. 37, №. 3. -P. 646-650.

132. Fundus autofluorescence and optical coherence tomography findings in choroidal melanocytic lesions / M. A. Materin, R. Raducu, C. Bianciotto, C. L. Shields // Middle East. Afr. J. Ophthalmol. - 2010. -Vol. 17, № 3. - P. 201-206.

133. Garcia-Arumi Fuste, C. Is optical coherence tomography angiography helpful in the differential diagnosis of choroidal nevus versus melanoma? / C. Garcia-Arumi Fuste, F. Peralta Iturburu, J. Garcia-Arumi // Eur. J. Ophthalmol. - 2020. - Vol. 30, № 4. - P. 723-729.

134. Genetic aspects of uveal melanoma: a brief review / A. D. Singh, M. X. Wang, L. A. Donoso [et al.] // Semin. Oncol. - 1996. - Vol. 23, № 6. - P. 768-772.

135. Genomic profile of 320 uveal melanoma cases: chromosome 8p-loss and metastatic outcome / K. G. Ewens, P. A. Kanetsky, J. Richards-Yutz [et al.] // Invest. Ophthalmol. Vis. Sci. - 2013. - Vol. 54, № 8. - P. 5721-5729.

136. GNAQ and GNA11 mutations and downstream YAP activation in choroidal nevi / M.J.C. Vader, M. C. Madigan, M. Versluis [et al.] // Br. J. Cancer. -2017. - Vol. 117, № 6. - P. 884-887.

137. Grossniklaus, H. E. Are Risk factors for growth of choroidal nevi associated with malignant transformation? Assessment with a validated genomic biomarker / H. E. Grossniklaus, E. G. Van Meir [et al.] // Am. J. Ophthalmol. - 2019. -Vol. 203. - P. 117-118.

138. Gurpinderjeet K. Multimodal imaging of suspicious choroidal neoplasms in a primary eye-care clinic / K. Gurpinderjeet, A. A. Scott // Clin. Exp. Optom. - 2017. -Vol. 100, № 6. - P. 549-562.

139. Hadden, P. W. Consecutive choroidal melanoma in the same eye of a patient / P. W. Hadden, B. E. Damato // Am. J. Ophthalmol. - 2003. - Vol. 135, № 5. -P. 728-729.

140. Haplotype-oriented genetic analysis and functional assessment of promoter variants in the MDR1 (ABCB1) gene / H. Takane, D. Kobayashi, T. Hirota [et al.] // J. Pharmacol. Exp. Ther. - 2004. - Vol. 311, № 3. - P. 1179-1187.

141. Houlston, R. S. Genetic predisposition to ocular melanoma / R. S. Houlston, B. E. Damato // Eye (Lond). - 1999. - Vol. 13, Pt. 1. - P. 43-46.

142. Incidence of uveal melanoma in Europe / G. Virgili, G. Gatta, L. Ciccolallo [et al.] // Ophthalmology. - 2007. - Vol. 114, № 12. - P. 2309-2315.

143. Incidence of uveal melanoma in Sweden from 1960 to 1998 / L. Bergman, S. Seregard, B. Nilsson [et al.] // Invest. Ophthalmol. Vis. Sci. - 2002. - Vol. 43, № 8. -P. 2579-2583.

144. Integrative genomic analysis of aneuploidy in uveal melanoma / J. P. Ehlers, L. Worley, M. D. Onken, J. W. Harbour // Clin. Cancer Research. - 2008. -Vol. 14, № 1. - P. 115-122.

145. Iris color as a prognostic factor in ocular melanoma / S. Regan, H. E. Judge, E. S. Gragoudas, K. M. Egan // Arch. Ophthalmol. - 1999. - Vol. 117, № 6. - P. 811-814.

146. Isager, P. Prognostic factors for survival after enucleation for choroidal and ciliary body melanomas / P. Isager, N. Ehlers, J. Overgaard // Acta. Ophthalmol. Scand. - 2004. - Vol. 82, № 5. - P. 517-525.

147. Jonna, G. Enhanced depth imaging OCT of ultrasonographically flat choroidal nevi demonstrates 5 distinct patterns / G. Jonna, A. B. Daniels // Ophthalmol. Retina. - 2019. - Vol. 3, № 3. - P. 270-277.

148. Kaliki, S. Uveal melanoma: estimating prognosis / S. Kaliki, C. L. Shields, J. A. Shields // Indian J. Ophthalmol. - 2015. - Vol. 63, № 2. - P. 93-102.

149. Kaliki, S. Uveal melanoma: relatively rare but deadly cancer / S. Kaliki, C. L. Shields // Eye (Lond). - 2017. - Vol. 31, № 2. - P. 241-257.

150. Kincaid, M. C. Uveal Melanoma / M. C. Kincaid // Cancer Control. -1998. - Vol. 5, № 4. - P. 299-309

151. Kivela, T. The epidemiological challenge of the most frequent eye cancer: retinoblastoma, an issue of birth and death / T. Kivela // Br. J. Ophthalmol. - 2009. -Vol. 93, № 9. - P. 1129-1131.

152. Kujala, E. Tumor, node, metastasis classification of malignant ciliary body and choroidal melanoma evaluation of the 6th edition and future directions / E. Kujala, T. Kivela // Ophthalmology. - 2005. - Vol. 112, № 6. - P. 1135-1144.

153. Kujala, E. Very long-term prognosis of patients with malignant uveal melanoma / E. Kujala, T. Makitie, T. Kivela // Invest. Ophthalmol. Vis. Sci. - 2003. -Vol. 44, № 11. - P. 4651-4659.

154. Lack of GNAQ germline mutations in uveal melanoma patients with high risk for hereditary cancer predisposition / M. H. Abdel-Rahman, R. Pilarski, J. B. Massengill [et al.] // Fam. Cancer. - 2011. -Vol. 10, № 2. - P. 319-321.

155. Limitations of imaging choroidal tumors in vivo by optical coherence tomography / U. Schaudig, A. Hassenstein, A. Bernd [et al.] // Graefes Arch. Clin. Exp. Ophthalmol. - 1998. - Vol. 236, № 8. - P. 588-592.

156. «Liquid biopsy» - ctDNA detection with great potential and challenges / M. Ma, H. Zhu, C. Zhang [et al.] // Ann. Transl. Med. - 2015. - Vol. 3, №. 16. - P. 235.

157. Loss of heterozygosity of chromosome 3 detected with single nucleotide polymorphisms is superior to monosomy 3 for predicting metastasis in uveal melanoma / M. D. Onken, L. A. Worley, E. Person [et al.] // Clin. Cancer Res. - 2007. - Vol. 13, № 10. - P. 2923-2927.

158. Lüke, J. Aktuelle Diagnostik bei choroidalen Nävi [Current Diagnosis of Choroidal Nevi] / J. Lüke, S. Grisanti, A. Tura // Klin. Monbl. Augenheilkd. - 2018. -Vol. 235, № 6. - P. 730-739.

159. Lutz, J. M. Risk factors for intraocular melanoma and occupational exposure / J. M. Lutz, I. M. Cree, A. J. Foss // Br. J. Ophthalmol. - 1999. - Vol. 83, № 10. - P. 1190-1193.

160. Lysyl oxidase expression and inhibition in uveal melanoma / D. A. Abourbih, S. Di Cesare, M. E. Orellana [et al.] // Melanoma Res. - 2010. - Vol. 20, № 2. - P. 97-106.

161. Masiá, J. A. Circulating nucleic acids in plasma and serum (CNAPS): applications in oncology / J. A. Masiá, D. García-Olmo, D. C. García-Olmo // Onco Targets Ther. - 2013. - Vol. 6. - P. 819-832.

162. McCannel, T. A. Multi-year follow-up of fineneedle aspiration biopsy in choroidal melanoma / T. A. McCannel, M. Y. Chang, B. L. Burgess // Ophthalmology. - 2012. - Vol. 119, №. 3. - P. 606-610.

163. «Melanoma 92». Etude épidémiologique des mélanomes uvéaux en France [«Melanoma 92». Epidemiological study of uveal melanoma in France] / J. L. Vidal, F. Bacin, E. Albuisson [et al.] // J. Fr. Ophthalmol. - 1995. - Vol. 18, № 8-9. - P. 520-528.

164. Metastasis of uveal melanoma millimeter-by-millimetr in 8033 consecutive eyes / C. L. Shields, M. Furuta, A. Thangappan [et al.] // Arch. Ophthalmol. - 2009. -Vol. 127, № 8. - P. 989-998.

165. Monosomy 3 in uveal melanoma: correlation with clinical and histologic predictors of survival / A. G. Scholes, B. E. Damato, J. Nunn [et al.] // Invest. Ophthalmol. Vis. Sci.- 2003. - Vol. 44, № 3. - P. 1008-1011.

166. Mutations in GNA11 in uveal melanoma / D. C. Van Raamsdonk, G. K. Griewank, B. M. Crosby [et al.] // N. Engl. J. Med. - 2010. - Vol. 363, № 23. - P. 2191-2199.

167. Neoplastic characteristics of the DNA found in the plasma of cancer patients / M. Stroun, P. Anker, P. Maurice [et al.] // Oncology. - 1989. - Vol. 46, №. 5. - P. 318-322.

168. Noncutaneous melanoma / ed. J. F. Scott, M. R. Gerstenblith. - Brisbane (AU): Codon Publications, 2018. - 117 p.

169. Non-invasive analysis of acquired resistance to cancer therapy by sequencing of plasma DNA / M. Murtaza, S. J. Dawson, D.W. Tsui, [et al.] // Nature. -2013. - Vol. 497, № 7447. - P. 108-112.

170. OCT Angiography: Imaging of Choroidal and Retinal Tumors / J. J. Toledo, M. Asencio, J. R. Garcia [et al.] // Ophthalmol. Retina. - 2018. - Vol. 2, № 6. -P. 613-622.

171. Optical coherence tomography angiography in choroidal melanoma and nevus / F. Ghassemi, R. Mirshahi, K. Fadakar, S. Sabour // Clin. Ophthalmol. - 2018. -Vol. 12. - P. 207-214.

172. Optical coherence tomography angiography of the macula after plaque radiotherapy of choroidal melanoma: Comparison of irradiated versus nonirradiated eyes in 65 patients / C. L. Shields, E. A. Say, W. A. Samara [et al.] // Retina. - 2016. -Vol. 36, № 8. - P. 1493-1505.

173. Optical coherence tomography enhanced depth imaging of choroidal tumors / V. L. Torres, N. Brugnoni, P. K. Kaiser, A. D. Singh // Am. J. Ophthalmol. -2011. - Vol. 151, № 4. - P. 586-593.

174. Optical coherence tomography in diagnosing, differentiating and monitoring of choroidal nevi - 1 year observational study / J. Golebiewska, D. Kecik, M. Turczynska [et al.] // Neuro Endocrinol. Lett. - 2013. - Vol. 34, № 6. - P. 539-542.

175. Optical coherence tomography of choroidal nevus in 120 patients / C. L. Shields, A. Mashayekhi, M. A. Materin [et al.] // Retina. - 2005. - Vol. 25, № 3. - P. 243-252.

176. Parafoveal capillary density after plaque radiotherapy for choroidal melanoma: Analysis of eyes without radiation maculopathy / E. A. Say, W. A. Samara, C. T. Khoo [et al.] // Retina. - 2016. - Vol. 36, № 9. - P. 1670-1678.

177. Partial deletions of the long and short arm of chromosome 3 point to two tumor suppressor genes in uveal melanoma / F. Tschentscher, G. Prescher, D. E. Horsman [et al.] // Cancer Res. - 2001. - Vol. 61, № 8. - P. 3439-3442.

178. Patterns of care and survival outcomes after treatment for uveal melanoma in the post-coms era (2004-2013): a surveillance, epidemiology, and end results analysis / Y. J. Rao, J. Sein, S. Badiyan [et al.] // J. Contemp Brachytherapy. - 2017. - Vol. 9, № 5. - P. 453-465.

179. Photoreceptor morphology and correlation with subretinal fluid chronicity associated with choroidal nevus / A. Yaghy, M. D. Yu, L. A. Dalvin [et al.] //Retina. -2020. - Vol. 104, № 6. - P. 863-867.

180. Pilot study of circulating tumor cells in early-stage and metastatic uveal melanoma / K. Anand, J. Roszik, D. Gombos [et al.] // Cancers (Basel). - 2019. - Vol. 11, № 6. - P. 856.

181. Point mutations of the NRAS gene in the blood plasma DNA of patients with myelodysplastic syndrome or acute myelogenous leukaemia / V. Vasioukhin, P. Anker, P. Maurice [et al.] // Br. J. Haematol. - 1994. - Vol. 86, № 4. - P. 774-779.

182. Polymorphisms in human MDR1 (P-glycoprotein): recent advances and clinical relevance / C. Marzolini, E. Paus, T. Buclin, R. B. Kim // Clin. Pharmacol. Ther. - 2004. - Vol. 75, № 1. - P. 13-33.

183. Positive interaction between light iris color and ultraviolet radiation in relation to the risk of uveal melanoma: a case-control study / A. Schmidt-Pokrzywniak, K. H. Jockel, N. Bornfeld [et al.] // Ophthalmology. - 2009. - Vol. 116, № 2. - P. 340348.

184. Posterior scleral bowing with choroidal nevus on enhanced-depth imaging optical coherence tomography / R. Dolz-Marco, M. Hasanreisoglu, J. A. Shields, C. L. Shields // JAMA Ophthalmol. - 2015. - Vol. 133, № 10. - P. 1165-1170.

185. Posterior uveal melanoma in young patients treated with proton beam therapy / D. Vavvas, I. Kim, A. M. Lane [et al.] // Retina. 2010. - Vol. 30, № 8. - P. 1267-1271.

186. Posterior uveal melanoma in adolescents and children: current perspectives / M. V. Fry, J. J. Augsburger, J. Hall, Z. M. Correa // Clin. Ophthal. - 2018. - Vol. 12. -P. 2205-2212.

187. Prevalence and characteristics of choroidal nevi in an Asian vs white population / C. H. Ng, J. J. Wang, P. Mitchell [et al.] // Arch. Ophthalmol. - 2009. -Vol. 127, № 3. - P. 314-319.

188. Prevalence and characteristics of choroidal nevi: the multi-ethnic study of atherosclerosis / M. B. Greenstein, C. E. Myers, S. M. Meuer [et al.] // Ophthalmology. - 2011. - Vol. 118, № 12. - P. 2468-2473.

189. Primary melanocytic tumors of the central nervous system: a review with focus on molecular aspects / H. V. N. Kusters-Vandevelde, B. Kusters, A. C. van Engen-van Grunsven [et al.] // Brain Pathology. - 2015. - Vol. 25, № 2. - P. 209-226.

190. Prognosis of uveal melanoma in 500 cases using genetic testing of fine-needle aspiration biopsy specimens / C. L. Shields, A. Ganguly, C. G. Bianciotto [et al.] // Ophthalmology. - 2011. - Vol. 118, № 2. - P. 396-401.

191. Prognostic implications of monosomy 3 in uveal melanoma / G. Prescher, N. Bornfeld, H. Hirche [et al.] // The Lancet. - 1996. -Vol. 347, № 9010. - P. 12221225.

192. Pyrophosphorolysis-activated polymerization detects circulating tumor DNA in metastatic uveal melanoma / J. Madic, S. Piperno-Neumann, V. Servois [et al.] // Clin. Cancer Res. - 2012. - Vol.18, № 14. - P. 3934-3941.

193. Qiu, M. Choroidal nevus in the United States adult population: racial disparities and associated factors in the National Health and Nutrition Examination Survey / M. Qiu, C. L. Shields // Ophthalmology. - 2015. - Vol. 122, № 10. - P. 20712083.

194. Quantitative optical coherence tomography angiography of vascular abnormalities in the living human eye / Y. Jia, S. T. Bailey, T. S. Hwang [et al.] // Proc. Natl. Acad. Sci. U S A. - 2015. - Vol. 112, № 18. - P. 2395-2402.

195. Retinal pigment epithelial trough: a sign of chronicity of choroidal nevi / A. Mashayekhi, S. Siu, C. L. Shields, J. A. Shields // Eur. J. Ophthalmol. - 2012. - Vol. 22, № 6. - P. 1019-1025.

196. Review of spectral domain enhanced depth imaging optical coherence tomography of tumors of the choroid / C. L. Shields, J. Manalac, C. Das [et al.] // Indian J. Ophthalmol. - 2015. -Vol. 63, № 2. - P. 117-121.

197. Risk factors for growth and metastasis of small choroidal melanocytic lesion / C. L. Shields, J. A. Shields, H. Kiratli [et al.] // Ophthalmology. - 1995. - Vol. 102, № 9. - P. 1351-1361.

198. Risk of ocular melanoma in relation to cutaneous and iris naevi / V. Bataille, P. Sasieni, J. Cuzick [et al.] // Int. J. Cancer. - 1995. - Vol. 60, № 5. - P. 622626.

199. Secondary retinal changes associated with choroidal naevi and melanomas documented by optical coherence tomography / S. Muscat, S. Parks, E. Kemp, D. Keating // Br. J. Ophthalmol. - 2004. - Vol. 88, № 1. - P. 120-124.

200. Sharom, F. J. The P - glycoprotein multidrug transporter / F. J. Sharom // Essays Biochem. - 2011. - Vol. 50, № 1. - P. 161-178.

201. Shields, C. L. Clinical features of small choroidal melanoma / C. L. Shields, J. A. Shields // Curr. Opin. Ophthalmol. - 2002. - Vol. 13, № 3. - P. 135-141.

202. Shoushtari, A. N. GNAQ and GNA11 mutations in uveal melanoma / A.N. Shoushtari, R. D. Carvajal // Melanoma Res. - 2014. - Vol. 24, № 6. - P. 525-534.

203. Singh, A. D. Uveal melanoma: epidemiologic aspects / A. D. Singh, L. Bergman, S. Seregard // Ophthalmol. Clin. North. Am. - 2005. - Vol. 18, № 1 - P. 7584.

204. Singh, A. D. Uveal melanoma: Trends in incidence, treatment, and survival / A. D. Singh, M.E. Turell, A. K. Topham // Ophthalmology. - 2011. - Vol. 118, № 9. -P. 1881-1885.

205. Singh, M. Uveal Melanoma: A Review of the Literature / M. Singh, P. Durairaj, J. Yeung // Oncol. Ther. - 2018. - Vol. 6, № 1. - P. 87-104.

206. Size overlap between benign melanocytic choroidal nevi and choroidal malignant melanomas / J. J. Augsburger, Z. M. Correa, N. Trichopoulos, A. Shaikh // Invest Ophthalmol. Vis. Sci. - 2008. - Vol. 49, № 7. - P. 2823-2828.

207. Slow enlargement of choroidal nevi: a long-term follow-up study / A. Mashayekhi, S. Siu, C. L. Shields, J. A. Shields // Ophthalmology. - 2011. - Vol. 118, № 2. - P. 382-388.

208. Spaide, R. F. Enhanced depth imaging spectral-domain optical coherence tomography / R. F. Spaide, H. Koizumi, M. C. Pozzoni // Am. J. Ophthalmol. - 2008. -Vol. 146, № 4. - P. 496-500.

209. Spaide, R. F. Image artifacts in optical coherence tomography angiography / R. F. Spaide, J. G. Fujimoto, N. K. Waheed // Retina. - 2015. - Vol. 35, № 11. - P. 2163-2180.

210. Specht, C. S. Uveal malignant melanoma and von Recklinghausen's neurofibromatosis / C. S. Specht, T. W. Smith // Cancer. - 1988. - Vol. 62, № 4. - P. 812-817.

211. Sumich, P. Choroidal nevi in a white population: the Blue Mountains Eye Study / P. Sumich, P. Mitchell, J. J. Wang // Arch. Ophthalmol. - 1998. - Vol. 116, № 5. - P. 645-650.

212. Survival of uveal melanoma patients in the long term follow-up after enucleation, depending on molecular genetic aberrations / S. Saakyan, A. Amiryan, A. Tsygankov, A. Burdenny, V. Loginov, M. Khlgatyan // SOE 2019. - Nice, France -Abstract Book. - P. 127.

213. The biology of uveal melanoma / A. Amaro, R. Gangemi, F. Piaggio [et al.] // Cancer Metastasis Rev. - 2017. - Vol. 36, № 1. - P. 109-140.

214. The molecular evolution of acquired resistance to targeted EGFR blockade in colorectal cancers / LA. Jr. Diaz, R. T. Williams, J. Wu [et al.] // Nature. - 2012. -Vol. 486, № 7404. - P. 537-540.

215. The Pediatric Choroidal and Ciliary Body Melanoma Study: A Survey by the European Ophthalmic Oncology Group / R. T. Al-Jamal, N. Cassoux, L. Desjardins [et al.] // Ophthalmology. - 2016. - Vol. 123, № 4. - P. 898-907.

216. The prognostic value of tumor blood vessel morphology in primary uveal melanoma / R. Folberg, V. Rummelt, R. Parys-van Ginderdeuren [et al.] // Ophthalmology. - 1993. -Vol. 100, № 9. - P.1389-1398.

217. The role of sunlight and DNA repair in melanoma and nonmelanoma skin cancer. The xeroderma pigmentosum paradigm / K. H. Kraemer, M. M. Lee, A. D. Andrews, W. C. Lambert // Arch. Dermatol. - 1994. - Vol. 130, № 8. - P. 1018-1021.

218. Ultradeep sequencing detects GNAQ and GNA11 mutations in cell-free DNA from plasma of patients with uveal melanoma / Hd. C. Metz, M. Scheulen, N. Bornfeld [et al.] // Cancer Med. - 2013. - Vol. 2, № 2. - P. 208-215.

219. Uveal melanoma / M. J. Jager, C. L. Shields, C. M. Cebulla [et al.] // Nat. Rev. Dis. Primers - 2020. - Vol. 6, № 1. - P. 24.

220. Uveal Melanoma Biopsy: A Review / L. Frizziero, E. Midena, S. Trainiti [et al.] // Cancers (Basel). - 2019. - Vol. 11, №. 8. - P. 1075.

221. Uveal melanoma in teenagers and children. A report of 40 cases / C. L. Shields, J. A. Shields, J. Milite [et al.] // Ophthalmology. - 1991. - Vol. 98, № 11. - P. 1662-1666.

222. Uveal melanoma incidence trends in Canada: a national comprehensive population-based study / F. M. Ghazawi, R. Darwich, M. Le [et al.] // Br. J. Ophthalmol. - 2019. - Vol. 103, № 12. - P.1872-1876.

223. Uveal melanoma: From diagnosis to treatment and the science in between / C. Chattopadhyay, D. W. Kim, D. S. Gombos [et al.] // Cancer. - 2016. - Vol. 122, № 15. - P. 2299-2312.

224. Weiss, S. J. Choroidal Nevus with Retinal Invasion in 8 Cases / S. J. Weiss, C. Stathopoulos, C. L. Shields // Ocul. Oncol. Pathol. - 2019. - Vol. 5, № 5. - P. 369378.

225. Woodahl, E. L. The role of MDR1 genetic polymorphisms in interindividual variability in P-glycoprotein expression and function / E. L.Woodahl, R. J. Ho // Curr. Drug Metab. - 2004. - Vol. 5, № 1. - P. 9-11.

226. Yonekawa, Y. Epidemiology and management of uveal melanoma / Y. Yonekawa, I. K. Kim // Hematol. Oncol. Clin. North Am. - 2012. - Vol. 26, № 6. - P. 1169-1184.

227. Yu, G. P. Latitude and incidence of ocular melanoma / G. P. Yu, D. N. Hu, S. A. McCormick // Photochem. Photobiol. - 2006. - Vol. 82, № 6. - P. 1621-1626.

228. Zloto, O. Gender differences in clinical presentation and prognosis of uveal melanoma / O. Zloto, J. Pe'er, S. Frenkel // Invest. Ophthalmol. Vis Sci. - 2013. - Vol. 54, № 1. - P. 652-656.