Клинико-инструментальные и молекулярно-генетические факторы в диагностике меланомы радужки тема диссертации и автореферата по ВАК РФ 00.00.00, кандидат наук Свирина Ирина Витальевна

• Свирина Ирина Витальевна
• кандидат наук
• 2025

Оглавление диссертации кандидат наук Свирина Ирина Витальевна

СПИСОК СОКРАЩЕНИЙ

ВВЕДЕНИЕ

ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ

1.1 Общая характеристика меланомы радужки: эпидемиология, факторы риска развития, классификация, клиника

1.2 Диагностика меланомы радужки

1.3 Лечение больных с меланомой радужки

1.4 Факторы неблагоприятного прогноза и выживаемость при меланоме радужки

ГЛАВА 2. МАТЕРИАЛ И МЕТОДЫ

2.1 Общая характеристика клинического материала

2.1.1 Характеристика пациентов ретроспективной группы

2.1.2 Характеристика пациентов проспективной группы

2.1.3 Характеристика пациентов группы сравнения

2.2 Методы исследования

2.2.1 Стандартное офтальмологическое обследование

2.2.2 Инструментальные методы обследования

2.2.3 Морфологические методы исследования

2.3 Молекулярно-генетическое исследование

2.3.1 Выделение геномной ДНК из ткани, стружки опухоли и периферической крови

2.3.2 Анализ потери гетерозиготности

2.4 Диспансеризация больных с меланомой радужки

2.5 Статистическая обработка полученных данных

Глава 3. РЕЗУЛЬТАТЫ СОБСТВЕННЫХ ИССЛЕДОВАНИЙ. РЕТРОСПЕКТИВНАЯ ГРУППА

3.1 Анализ клинико-морфологических особенностей больных с меланомой радужки

3.2 Ассоциация мутаций в онкогенах GNAQ/GNA11 с клинико-морфологическими характеристиками опухоли у больных с меланомой радужки

3.3 Роль полиморфного маркера С3435Т гена АВСВ1 в развитии меланомы радужки

2

3.4 Ассоциация клинико-морфологических характеристик со статусом хромосом 1, 3 и 8 при меланоме радужки

3.5 Выживаемость пациентов с меланомой радужки в отдаленные сроки наблюдения

Глава 4. РЕЗУЛЬТАТЫ СОБСТВЕННЫХ ИССЛЕДОВАНИЙ. ПРОСПЕКТИВНАЯ ГРУППА

4.1 Клинико-морфологическая характеристика больных с меланомой радужки

4.2 Оптическая когерентная томография в дифференциальной диагностике меланомы и прогрессирующего невуса радужки

4.3 Оптическая когерентная томография-ангиография в дифференциальной диагностике меланомы и прогрессирующего невуса радужки

4.4 Мутации в онкогенах GNAQ/GNA11 у больных с меланомой радужки и их ассоциация с клинико-морфологическими характеристиками опухоли

4.5 Ассоциация мутаций в гене ABCB1/MDR1 с риском развития

меланомы радужки

4.6 Ассоциация клинико-морфологических характеристик с молекулярно-генетическими изменениями в клетках при меланоме радужки

4.7 Общий анализ хромосомных и генных изменений в ретроспективной и проспективной группах у пациентов с меланомой радужки в сравнении с меланомой хориоидеи

4.8 Алгоритм введения пациентов с меланоцитарными новообразованиями радужки на этапе диагностики и в ходе динамического наблюдения

ЗАКЛЮЧЕНИЕ

ВЫВОДЫ

ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ

СПИСОК ЛИТЕРАТУРЫ

СПИСОК СОКРАЩЕНИЙ

ДНК - дезоксирибонуклеиновая кислота

ИХД - иридохрусталиковая диафрагма ОКТ- оптическая когерентная томография

ОКТ-А - оптическая когерентная томография с режимом ангиографии МХ - меланома хориоидеи

ПДРФ - полиморфизм длин рестрикционных фрагментов

ПОГ - передний отдел глаза

ПЦР - полимеразная цепная реакция

ТИАБ - тонкоигольная аспирационная биопсия

УБМ - ультразвуковая биомикроскопия

УПК - угол передней камеры

УМ - увеальная меланома

ФАГ - флюоресцентная ангиография

цоДНК - циркулирующая опухолевая ДНК

ЦТ - цилиарное тело

ЭДТА - этилендиаминтетрауксусная кислота

ВВЕДЕНИЕ

Введение диссертации (часть автореферата) на тему «Клинико-инструментальные и молекулярно-генетические факторы в диагностике меланомы радужки»

Актуальность темы и степень ее разработанности

Наиболее распространенной первичной внутриглазной злокачественной опухолью у взрослых является увеальная меланома (УМ), развивающаяся из меланоцитов увеального тракта (хориоидеи, цилиарного тела, радужки) [10, 17]. Частота меланомы радужки составляет от 3 до 5% среди УМ, в то время как меланома хориоидеи (МХ) и цилиарного тела (ЦТ) встречается в 90% случаев. МХ и меланома ЦТ более агрессивны и характеризуются высокой вероятностью метастазирования [125, 169]. Известно, что 5-, 10-, 15-летняя выживаемость при МХ составляет 72%, 59% и 53%, тогда как при меланоме радужки - 98%, 97% и 94% [41, 169]. В то же время факторы, определяющие более высокую выживаемость больных с меланомой радужки по сравнению с МХ не установлены.

Уделяется большое внимание поиску факторов прогноза опухолевого процесса. Известно, что риск неблагоприятного течения меланомы радужки определяют, как клинические характеристики опухоли - большой размер опухоли, её ангиоархитектоника, наличие анулярного роста и экстрабульбарного распространения, так и патоморфологические -эпителиодноклеточный и смешанноклеточный варианты, большое количество митозов [80, 124, 164]. Однако в литературе имеется разноречивая информация о гистологических особенностях меланомы радужки [77, 94, 135]. Имеется небольшое количество работ, посвященных клинико-морфологическим особенностям меланомы радужки с распространением в ЦТ и данные исследования ограничены малыми когортами пациентов [4, 31, 47, 121].

Учитывая полиморфность клинической картины, вопросы

дифференциальной диагностики меланомы с другой патологией радужной

оболочки остаются актуальными по настоящее время [77, 122]. В 2013 году

Shields c соавт. [122] была предложена методика ABCDEF учета клинических

признаков, указывающих на злокачественную трансформацию невуса в

5

меланому радужки. Известно, что одним из признаков прогрессии является развитие в опухоли собственных сосудов, что в большинстве случаев не удается выявить при стандартном клиническом осмотре. Это диктует необходимость использования современных высокоинформативных инструментальных методов исследования, таких как ОКТ и ОКТ-А. Однако для этих методов исследования дифференциально-диагностические критерии меланомы и прогрессирующего невуса радужки на данный момент не разработаны.

В последнее десятилетие основной акцент исследований направлен на изучение цитогенетических и молекулярно-генетических изменений в опухоли. К наиболее частым генным аберрациям при УМ относятся активирующие мутации GNAQ и GNA11, данные мутации чаще наблюдаются при МХ и ЦТ и относятся к ранним событиям в онкогенезе [8, 27, 30, 53, 54, 103], однако в литературе имеются единичные работы, посвященные меланоме радужки [102, 106], а работ, посвященных полиморфному маркеру С3435Т гена АВСВ1 при меланоме радужки в литературе нет.

Известно, что при МХ и ЦТ наиболее распространёнными хромосомными аберрациями являются моносомия (как полная, так и частичная) хромосомы 3, реже делеция короткого плеча хромосомы 1 и 8 [15, 39, 147, 148], однако молекулярно-генетическому статусу меланомы радужки посвящено небольшое количество работ только в зарубежной литературе, и сами исследования ограничены малыми когортами пациентов и отсутствием длительного периода наблюдения [106, 107, 120]. Имеются единичные работы, в которых проводили ассоциацию между клинико-морфологическими факторами и молекулярно-генетическими особенностями у пациентов с меланомой радужки и меланомой с распространением в цилиарное тело, что диктует необходимость изучения указанных взаимосвязей [76,107].

Цель исследования

Изучить роль клинико-инструментальных и молекулярно-генетических факторов в дифференциальной диагностике и витальном прогнозе при меланоме радужки.

Задачи исследования

1. Оценить частоту встречаемости меланомы радужки и меланомы с распространением в ЦТ в отделении офтальмоонкологии и радиологии НМИЦ ГБ им. Гельмгольца за период 2006-2023 гг.

2. Изучить особенности клинико-морфологической картины у пациентов с меланомой радужки и меланомой с распространением в ЦТ.

3. Определить морфометрические критерии, характерные для меланомы и прогрессирующего невуса радужки с целью их дифференциальной диагностики.

4. Изучить особенности ангиоархитектоники меланомы и прогрессирующего невуса радужки на основе ОКТ-ангиографии.

5. Определить молекулярно-генетические и цитогенетические изменения, характерные для меланомы радужки и меланомы с распространением в ЦТ и провести их ассоциацию с клинико-морфологическими особенностями опухоли с оценкой отдаленных результатов выживаемости больных.

6. Разработать алгоритм тактики ведения пациентов с меланоцитарными новообразованиями радужки.

Научная новизна

1. Определена частота встречаемости пациентов с меланомой радужки и меланомой с распространением в ЦТ в отделе офтальмоонкологии и радиологии НМИЦ ГБ им. Гельмгольца.

2. Изучены особенности клинико-морфологической картины на большом клиническом материале у пациентов с меланомой радужки с распространением в ЦТ.

3. Подвержено, что при меланоме радужки с распространением в ЦТ чаще выявляют факторы неблагоприятного прогноза (вторичная гипертензия, опухолевые отсевы по всей поверхности радужки, анулярный рост, эпителиодноклеточный тип).

4. Впервые разработаны дифференциально-диагностические признаки меланомы и прогрессирующего невуса радужки с помощью ОКТ и ОКТ-А (патент ЯИ № 2799919 от 13.07.2023 г.; подана заявка № 2024128352 от 25.09.2024 г.)

5. Впервые показано, что мутации в генах GNAQ и GNA11 в периферической крови и ткани опухоли у пациентов с меланомой и прогрессирующим невусом радужки не определяются. У пациентов с меланомой радужки с распространением в ЦТ данные мутации выявляются значимо реже, чем при МХ. Впервые выявлена ассоциация наличия аллеля С с риском развития меланомы и прогрессирующего невуса радужки и показана значимая ассоциация генотипа СС полиморфного гена ABCB1/MDR1 с пигментированным и веретеноклеточным типом опухоли у пациентов с меланомой радужки.

6. Впервые показано, что при меланоме радужки в 2,5 раза чаще определяют делецию короткого плеча хромосомы 1 и хромосомы 8 и значимую ассоциацию с веретеноклеточным типом опухоли по сравнению с МХ, при которой чаще выявляют моносомию хромосомы 3. Выявленные особенности подтверждают более благоприятный характер опухолевого процесса при меланоме радужки по сравнению с МХ.

7. Разработан алгоритм, включающий дифференциальный подход в тактике ведения пациентов с меланоцитарными новообразованиями радужки в зависимости от выявленных клинико-инструментальных и молекулярно-генетических признаков на этапе первичной диагностики и в ходе динамического наблюдения.

Практическая значимость

1. Доказано, что для меланомы радужки характерны опухолевые отсевы на радужке, анулярный рост, распространение на ЦТ, множественные сосуды с повышенной плотностью и плотностью перфузии в отличие от прогрессирующего невуса.

2. ОКТ и ОКТ-А являются ценными неинвазивными методами исследования, которые позволяют своевременно проводить раннюю дифференциальную диагностику меланомы и прогрессирующего невуса радужки.

3. Впервые показано, что отсутствуют онкогены GNAQ и GNA11 в цоДНК периферической крови у пациентов с меланомой и прогрессирующим невусом радужки, в то время как у пациентов с МХ данный показатель значимо выше.

4. У пациентов с подозрением на меланоцитарные новообразования радужки целесообразно проведение молекулярно-генетического анализа и определение генотипа СС гена АВСВ1 для возможности прогнозирования течения опухолевого процесса.

5. Определена значимая роль статуса хромосом 1 и 8 в прогнозировании выживаемости больных с меланомой радужки и меланомой с распространением в ЦТ.

6. Разработан алгоритм, включающий дифференциальный подход в тактике ведения пациентов с меланоцитарными новообразованиями радужки в зависимости от выявленных клинико-инструментальных и молекулярно-генетических признаков.

Методология и методы исследования Методологической основой диссертационной работы явилось последовательное применение методов научного познания. Работа выполнена в дизайне ретроспективного и проспективного когортного открытого исследования с использованием клинических, инструментальных,

молекулярно-генетических и статистических методов.

Положения, выносимые на защиту

1. Меланома радужки встречается в 2,6% случаев среди увеальных меланом. Определены клинико-морфологические признаки, негативно влияющие на витальный прогноз у пациентов с меланомой радужки и меланомой с распространением в цилиарное тело.

2. На основании анализа клинико-инструментальных исследований, включающих биомикроскопию, ОКТ и ОКТ-А, определены дифференциально-диагностические признаки меланомы и прогрессирующего невуса радужки.

3. Определена частота терминальных и соматических хромосомных молекулярно-генетических изменений при меланоме радужки и меланоме с распространением в ЦТ и проведена их ассоциация с клинико-морфологическими параметрами опухоли с оценкой отдаленных результатов выживаемости больных.

4. Разработан алгоритм, включающий дифференциальный подход в тактике ведения пациентов с меланоцитарными новообразованиями радужки в зависимости от выявленных клинико-инструментальных и молекулярно-генетических признаков.

Внедрение

Результаты настоящего исследования внедрены в клиническую практику отдела офтальмоонкологии и радиологии, взрослого консультативно - поликлинического отделения ФГБУ «НМИЦ глазных болезней им. Гельмгольца» Минздрава России. Материалы диссертации включены в программы лекций для клинических ординаторов, на курсах повышения квалификации специалистов, сертификационных циклах последипломного образования для врачей-офтальмологов, проводимых на кафедре глазных болезней ФГБОУ ВО «Российский университет медицины» Минздрава России.

Степень достоверности и апробация результатов работы

Необходимый и репрезентативный объём проанализированных данных, количество обследованных пациентов, результаты исследований на основе современных методов диагностики, применение корректных методов статистической обработки, определяют степень достоверности результатов проведенных исследований.

Основные положения диссертационной работы и результаты клинических исследований доложены и обсуждены на научно- практических конференциях, в том числе с международным участием: XV, XVI Российском общенациональном офтальмологическом форуме (Москва, 2022, 2023 г.), V Юбилейный международный форум онкологии и радиотерапии (Москва, 2022 г.), VI Международный форум онкологии и радиотерапии (Москва, 2023 г.), 18-я Всероссийская научно-практическая онлайн-конференция с международным участием «Федоровские чтения» (Москва, 2022 г.), Форум университетской науки (Москва, 2022 г.), Конференция молодых ученых «Федоровские чтения 2024» (Москва, 2024 г.), XIII Съезд Общества офтальмологов России (Москва, 2024 г.), Всероссийский Форум молодых учёных "Медицинская наука: вчера, сегодня, завтра" ( Москва, 2024

г.).

Работа прошла апробацию на межотделенческой конференции в ФГБУ «Национальный медицинский исследовательский центр глазных болезней им. Гельмгольца» Минздрава России от 09.10.2024 года.

Публикации

По материалам диссертации опубликовано 10 печатных работ, в том числе 6 из них в журналах, рекомендованных ВАК, из которых 1 - в международной базе цитирования Scopus. Получен 1 патент РФ на изобретение № 2799919 C1 от 25.04.2023 г. и приоритетная справка по заявке на патент № 2024128352 от 25.09.2024 г.

Объем и структура диссертации

Материал диссертации изложен на 154 страницах машинописного текста. Работа состоит из введения, глав обзора литературы, материалов и методов, результатов клинического, инструментального, молекулярно-генетического обследования), заключения, выводов, практических рекомендаций и списка литературы. Работа содержит 16 таблиц и 34 рисунка. Список литературы включает 174 источников (56 отечественных и 118 зарубежных). Диссертация выполнена в отделе офтальмоонкологии и радиологии (начальник отдела - д.м.н., профессор, член-корреспондент РАН С. В. Саакян) ФГБУ «НМИЦ глазных болезней им. Гельмгольца» Минздрава России (директор - д.м.н., профессор, академик РАН В.В. Нероев) в период с 2021 по 2024 гг.

ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ.

1.1 Общая характеристика меланомы радужки: эпидемиология, факторы риска развития, классификация, клиника.

В Российской Федерации впервые за 2023 год выявлены 674 587 случаев злокачественных новообразований, по сравнению с 2022 г. прирост данного показателя составил 8,0%, среди пациентов мужского пола злокачественные новообразования выявлены у 307 909 человек, а женского -366 678 [19]. В структуре заболеваемости злокачественными новообразованиями ведущими локализациями в общей структуре являются: молочная железа (19,1%), кожа (кроме меланомы) (10,8%), предстательная железа (7,5%), тело матки (7,1%), ободочная кишка (6,1%), лимфатическая и кроветворная ткани (5,7%), почка (4,9%), щитовидная железа (4,9%), шейка матки (4,5%), прямая кишка (4,5%), трахея, бронхи, легкое (3,5%) и желудок (3,2%) (суммарно 82,4%) [19].

Одной из возможных мишеней опухолевого поражения у человека является орган зрения. Известно, что наиболее распространенной первичной внутриглазной злокачественной опухолью среди взрослого населения является УМ [10, 17, 151]. УМ составляет около 70 % от всех злокачественных заболеваний органа зрения [2] и занимает второе место после кожной меланомы по частоте встречаемости [1, 16]. В 90 % случаев выявляют МХ, в 5-8% - меланому ЦТ и только в 3-5% - меланому радужки [80, 90, 169, 171]. Заболеваемость УМ составляет от 2 до 8 случаев, в среднем 6,8 на 1 млн. взрослого населения в год, как в мире, так и в Европе [91, 112, 159]. В России заболеваемость меланомой колеблется от 6,23 до 8 случаев на 1 млн. взрослого населения в год, а в Москве составляет 10 - 13,3 случаев на 1 млн. взрослого населения [1, 10, 11]. Частота случаев меланомы радужки колеблется от 0,2 до 0,9 на миллион человек [93].

По данным литературы, УМ преимущественно встречается у людей трудоспособного возраста и приходится на 5-6 десятилетие жизни [1, 79, 169,

172], при этом пациенты с меланомой радужки, как правило, имеют более молодой возраст при постановке диагноза 40-45 лет, что примерно на 10-20 лет моложе, чем при МХ [117, 119, 129]. Однако в разных исследованиях средний возраст пациентов при меланоме радужки колеблется от 45 до 65 лет [76, 128, 151]. Эта разница в возрастном распределении может быть частично обусловлено тем, что меланомы радужки чаще всего выявляются при клиническом осмотре.

МХ, как и меланома радужки, по данным литературы, практически с одинаковой частотой встречается среди мужчин и женщин [88, 118, 139]. Однако в последнее время чаще стали появляться сообщения о преобладании пациентов женского пола среди больных с меланомой радужки [77, 90, 129].

Большинство меланом радужки располагаются в нижнем отделе [10, 47, 77, 108, 113, 154, 129]. Данная локализация меланомы радужки может быть связана с воздействием ультрафиолетового излучения [80, 113, 131]. Есть предположения, что более частое поражение нижненаружного отдела радужки обусловлено тем, что верхнее веко защищает верхнюю часть радужки, нос затеняет ее внутреннюю часть, и вероятно поэтому нижненаружный отдел является наиболее подверженной воздействию солнца областью, а верхневнутренний - наименее [114]. Невусы радужки также чаще располагаются в нижнем отделе [138, 154] и эта локализация была определена как прогностический фактор риска злокачественной трансформации в меланому [122].

В исследовании C. Schwab и соавт. [114] описано, что большинство веснушек радужки, также как и невусы располагаются чаще в нижненаружном отделе. При этом считается, что они не перерождаются в меланому радужки, в отличие от невусов [131, 154], а их наличие может служить потенциальным биомаркером ультрафиолетового поражения [114].

Этиология развития УМ меланомы до настоящего времени неизвестна. Однако существуют 3 гипотезы развития УМ: возникновение опухоли de novo, из предшествующего невуса или окулодермального меланоза [2, 10, 13, 28, 122, 169]. Риск развития УМ выше у людей с серым и зеленым цветом радужки и со светлым цветом кожи, чем у людей с карими глазами [90, 113, 173]. Некоторые исследователи связывают это с высоким содержанием меланина в карих радужках, что приводит к большей защите глаза от ультрафиолетового излучения [125]. Однако ультрафиолет почти не проникает в заднюю часть глаза, и большее воздействие оказывает на радужную оболочку.

В диссертации С.В. Саакян [47] проведена корреляция между цветом радужки и частотой возникновения опухоли: в 76,2% случаях опухоль встречалась в серо-голубых радужках, в 20% карих и 3,2% - зеленых. В последующих исследованиях так же отмечается, что меланома радужки чаще всего встречается в светлых глазах [77]. Поэтому можно предположить, что цвет радужки является одним из факторов риска развития меланомы радужки [10, 108].

В последнее время уделяется большое значение роли вирусов в развитии УМ [32, 48, 55, 56, 98, 109]. Впервые B.E. Damato и соавт. [69] предположили о возможной ассоциации герпесвирусов с риском развития УМ. В работе С.В. Саакян и соавт. [33] выявлены в 72,7% случаев маркеры реактивации герпесвирусов (вирус простого герпеса 1,2 типа, цитомегаловирус) у пациентов с УМ, а в работах Е.В. Светловой и соавт. [32, 55, 56] показано, что инфицированность ткани УМ вирусом Эпштейна-Барр составила 20,6%, что говорит о возможном влиянии вирусов герпеса на развитие опухоли.

Учитывая полиморфность клинической картины меланомы радужки, до

настоящего времени остаются актуальными проблемы дифференциальной

диагностики с другими опухолевыми и не опухолевыми процессами, которые

в свою очередь требуют другого подхода в тактике лечения и дальнейшего ведения больных [51, 77, 122, 157]. Наиболее частая проблема, с которой сталкиваются врачи - критерии перерождения невуса в меланому радужки [122] и проведение дифференциальной диагностики с такими процессами, как эпителиальная киста радужки, миоэпителиома, меланоцитома, реактивная лимфоидная гиперплазия, метастаз радужки и другими системными процессами [168, 171].

При оценке 1611 глаз C.L. Shields и соавт. [122] разработали руководство ABCDEF, в котором выделили клинические факторы риска перерождения невуса радужки в меланому, где A — молодой возраст, B — гифема, C — нижний отдел, D — диффузный рост, E — выворот пигментной каймы и F — перистый край.

В 1931 году G.R. Callender [75] предложил первую гистологическую классификацию меланом, которая включала в себя 6 типов: веретеноклеточный тип А и В, смешанный, фасцикулярный, эпителиоидный и некротический. В 1983 году I.W. McLean [134] усовершенствовал данную классификацию, и разделил ее на три типа: веретеноклеточный, смешанноклеточный и эпителиодноклеточный.

Морфологически выделяют 2 типа клеток: веретеноклеточные и эпителиодноклеточные Веретеноклеточные клетки имеют вытянутое и округлое ядро с глыбчатым хроматином, в зависимости от типа клеток характерно наличие ядрышек (при типе В) или их отсутствие (при типе А). Пациенты с типом А имеют более благоприятное течение опухолевого процесса, чем пациенты с типом В [174]. Эпителиодноклеточные клетки более крупные, полигональной формы, имеют большие ядра с многочисленными ядрышками, представлены грубым хроматином и эозинофильной цитоплазмой, при данном виде клеток наиболее часто наблюдаются митозы [108]. Во многих работах указывается неблагоприятный

злокачественный потенциал эпителиодноклеточных меланом [54, 124].

16

Меланомы со смешанным типом клеток имеют различное сочетание клеток обоих типов [10, 28]. При смешанноклеточный меланоме прогноз зависит от преобладания веретеноклеточных или эпителиоидных клеток [10, 28].

По данным патоморфологической классификации на сегодняшний день различают 3 степени дифференцировки УМ (Grade) [2, 60]: Gx- степень дифференцировки оценить невозможно; G1 - веретеноклеточная УМ (более 90% веретенообразных клеток); G2 - смешанноклеточная УМ (более 10% эпителиоидных клеток и менее 90% веретенообразных клеток); G3 -эпителиоидноклеточная УМ (более 90% эпителиоидных клеток).

Важное значение имеет цитоморфологическая характеристика опухолевых клеток, оценивают размеры ядер, ядрышек, а также степень митотического индекса клеток [10, 26]. Митотическая активность меланом радужки обычно невысока и колеблется от 1 до 3 митозов на 20 полей зрения при большом увеличении.

Существует установленная American Joint Committee on Cancer (AJCC, 8-е издание, 2017г.) классификация УМ, помогающая классифицировать не только анатомическое расположение опухоли, но и оценивать прогноз [60, 77]. С помощью данной классификации УМ разделяется на 2 типа - опухоли передней (меланома радужки) и задней (меланома ЦТ и хориоидеи) локализации. В основу данной классификации положены, главным образом, размеры опухоли, наличие или отсутствие инвазии в ЦТ и / или экстрабульбарный рост [60].

В исследовании S. Khan и P.T. Finger [77] выявлено, что 56% опухолей радужки классифицировались как T1, 34% опухолей как T2, 2% опухолей как T3, и 1% опухолей как Т4, однако данные авторы использовали седьмое издание классификации AJCC. При первичном осмотре ни у одного из пациентов не было выявлено отдаленных метастазов. Восьмое издание классификации AJCC выпущено в 2017 году и соответствует седьмому

изданию в категориях и подкатегориях Т1 и T4, но отличается в подкатегориях T2 и T3 тем, что T2 теперь имеет 3 подкатегории, основанные на инвазии ЦТ или хориоидеи, или наличии обоих вариантов, и вторичной глаукомы, а Т3 не имеет подкатегорий [60].

В анализе C.L. Shields и V.P. Bekerman [118] используется восьмое издание классификации AJCC, где отмечена низкая частота встречаемости случаев, отнесенных к категориям Т3 (<1%) и Т4 (5%), авторы признали, что 94% случаев были отнесены к категориям T1 (75%) и T2 (19%), аналогично наблюдениям S. Khan и P.T. Finger [77] с использованием седьмого издания AJCC.

Клиническая картина меланомы радужки очень разнообразна, по форме выделяют следующие виды: узловая, смешанная, диффузная, анулярная и меланома тапиока [10, 31, 108]. В зависимости от степени пигментации -пигментированную, слабопигментированную или амеланотичную [62, 77, 118, 131]. Меланома радужной оболочки может иметь собственные сосуды, вызывать деформацию зрачка, выворот пигментной каймы радужки, распространяться по углу передней камеры (УПК), вызывать вторичную глаукому, секторальную катаракту, гифему и экстрабульбарный рост [74, 77, 122, 129]. Вторичная глаукома возникает из-за прорастания опухолью УПК, или из-за скопления опухолевых клеток или пигментированных макрофагов в трабекулярной сети, вызывающих обтурацию оттока [23, 115, 157].

Узловая меланома обычно представлена в виде отграниченного узла с нечеткими границами, на поверхности образования могут визуализироваться сосуды. При смешанной форме может наблюдаться на фоне плоскостного роста узел с распылением пигмента вокруг образования и наличием опухолевых отсевов на поверхности радужки [10].

Диффузная меланома радужной оболочки имеет инфильтративный, плоскостной характер роста со сливным или многоочаговым поражением

радужки [77, 94]. Классические признаки диффузной меланомы радужки могут включать в себя приобретенную гетерохромию и одностороннюю глаукому, в результате инвазии опухоли в УПК [10, 94, 95, 160]. Часто, данные пациенты получают либо медикаментозное лечение, либо им проводят хирургическое вмешательство по поводу глаукомы до того момента, как будет обнаружена опухоль.

В статье H. Demirci и соавт. [94], сообщается о 25 случаях диффузной меланомы радужки, при этом по мнению авторов правильная постановка диагноза задерживается до 30 месяцев, так как первоначально ставится диагноз глаукомы, (в 14 из 25 (56%) случаев). Пациенты с односторонней глаукомой, особенно пигментного типа, должны быть тщательно обследованы, так как существует риск наличия у них диффузной меланомы радужки [94, 101].

Анулярная меланома представляет собой отдельный редкий вариант диффузной меланомы, характеризуется периферическим и плоским ростом опухоли, которая, как правило, ограничена структурами УПК. Растет длительно и бессимптомно, может проявляться гетерохромией радужки. Чаще всего анулярная меланома представляет собой рефрактерную одностороннюю глаукому, имитирующую пигментную глаукому, и может быть диагностирована только с помощью гониоскопии и ультразвуковой биомикроскопии (УБМ) [94, 101, 123].

Меланома тапиока - это название, введенное A.B. Reese и коллегами

[153] для описания варианта меланомы радужки с множественными

амеланотичными, почти прозрачными на поверхности радужки узелками,

склонными к слиянию [144, 163]. Как правило растет медленно и

бессимптомно, но может проявляться как гетерохромией радужки, так и

узелком с выраженной васкуляризацией и повышенным внутриглазным

давлением [10, 126, 144, 153]. Меланому тапиока следует учитывать при

дифференциальной диагностике любой опухоли радужки, проявляющейся

19

узелковым васкуляризированным образованием и повышенным внутриглазным давлением [126], например, с такими процессами, как гетерохромный иридоциклит Фукса, нейрофиброматоз и синдром Когана-Риза [137, 144].

1.2 Диагностика меланомы радужки.

Диагностика меланомы радужки включает в себя современные инструментальные методы обследования, в том числе молекулярно -генетические. Ранняя диагностика опухолей радужки позволяет провести органосохранное лечение с минимальным риском развития осложнений в послеоперационном периоде [47].

Список литературы диссертационного исследования кандидат наук Свирина Ирина Витальевна, 2025 год

СПИСОК ЛИТЕРАТУРЫ

1) Авакян, К. В. Увеальная меланома и ее метастазирование: дис. ... канд. мед. наук: 14.01.07 / Авакян Карине Вардановна; науч. рук С. В. Саакян. - Москва, 2018. - 152 с.

2) Амирян, А. Г. Увеальная меланома: система диагностических и прогностических критериев органосохраняющего лечения: дис. ... д-ра мед. наук: 14.01.07 / Амирян Ануш Гамлетовна; науч. рук В. В. Нероев. -Москва, 2018. - 414 с.

3) Амирян, А. Г. Факторы прогноза увеальной меланомы / А. Г. Амирян, С. В. Саакян // Вестник офтальмологии. - 2015. - № 1. - С. 90-94.

4) Андреева, Т. А. Оптико-реконструктивные операции после блокэксцизий опухолей иридоцилиарной зоны: дис. ... канд. мед. наук: 14.01.07 / Андреева Татьяна Анатольевна; науч. рук С. В. Саакян. -Москва, 2010. - 127 с.

5) Анализ отдаленной выживаемости пациентов с увеальной меланомой в зависимости от молекулярно-генетических особенностей опухоли / В. В. Нероев, С. В. Саакян, А. Г. Амирян [и др.] // X Съезд онкологов России: сб. науч.-практ. конф., 17-19 апр. - Нижний Новгород, 2019. - С. 99.

6) Анализ хромосомных аберраций и их ассоциация с клинико-морфологическими характеристиками опухоли у пациентов с меланомой радужки / И.В. Свирина, С. В. Саакян, А.Ю. Цыганков [и др.] // Современные технологии в офтальмологии. - 2024. - Т. 4, №56. Том 1. -С. 119-120.

7) Ассоциация гена АВСВ1 с риском развития увеальной меланомы / С. В. Саакян, А. Г. Амирян, А. Ю. Цыганков [и др.] // Архив патологии. -2014. - Т. 76, № 2. - С. 3-7.

8) Ассоциация клинико-морфологических и молекулярно-генетических (мутации в онкогенах GNAQ и GNA11 и полиморфизм гена АВСВ1) факторов у больных с меланомой радужки / С. В. Саакян, И.В.

135

Свирина, А. Ю. Цыганков [и др.] // Российский офтальмологический журнал. -2024. - Т. 17, № 3. - С. 52-7.

9) Брахитерапия увеальной меланомы передней локализации / С.В. Саакян, А.Г. Амирян, В.В. Вальский [и др.] // Вестник офтальмологии. -2015. - Т.131, №2. - С.5-12.

10) Бровкина, А.Ф. Офтальмоонкология. Текст: пособие для врачей / А.Ф. Бровкина. -М.: Медицина, 2002. - 424с.

11) Бровкина, А.Ф. Офтальмоонкология: новое за последние два десятилетия / А.Ф. Бровкина, И.Е. Панова, С.В. Саакян // Вестник офтальмологии. - 2014. - Т.130, №6. - С.13-19.

12) Взаимосвязь полиморфизма гена ABCB1/MDR1 с клинико-морфологическими характеристиками при увеальной меланоме / А. Ю. Цыганков, С. В. Саакян, А. Г. Амирян [и др.] // Онкохирургия. - 2014. - Т. 6. - С. 65-66.

13) Вит, В.В. Особенности происхождения пигментных новообразований увеального тракта / В.В. Вит // Офтальмологический журнал. - 1986. - № 7. - С. 402-406.

14) Влияние молекулярно-генетических изменений на прогноз при увеальной меланоме / А. Ю. Цыганков, С. В. Саакян, А. Г. Амирян [и др.] // Онкохирургия. - 2014. - Т. 6, №1. - С. 66-67.

15) Выживаемость при увеальной меланоме: роль молекулярно -генетических факторов / С. В. Саакян, А. Ю. Цыганков, А. Г. Амирян [и др.] // Вестник офтальмологии. - 2016. - Т. 132, № 1. - С. 3-9.

16) Гришина, Е. Е. Диагностика метастатической увеальной меланомы. Что изменилось за 10 лет? / Е. Е. Гришина, Е. А. Степанова, А. М. Богатырев // Альманах клинической медицины. - 2019. - Т. 47, №8. -С. 712-720.

17) Гришина, Е. Е. Эпидемиология увеальной меланомы в г. Москве / Е. Е. Гришина, М. Ю. Лернер, Э. Г. Гемджян // Альманах клинической медицины. - 2017. - Т. 45, № 4. - С. 321-325.

136

18) Жидкова, А.С. Прогнозирование течение увеальной меланомы (клинико-морфологическое исследование): дис. ... канд. мед.наук: 14.00.08 // Жидкова Анна Сергеевна. - Челябинск, 2009. - 131 с.].

19) Каприн, А.Д. Состояние онкологической помощи населению России в 2023 году / А.Д. Каприна, В.В. Старинского, А.О. Шахзадовой. -Москва: МНИОИ им. П.А. Герцена - филиал ФГБУ «НМИЦ радиологии» Минздрава России, 2024. - илл. - 262 с.

20) Киселева, Т. Н. ОКТ-ангиография переднего отдела глаза в оценке микроциркуляции при офтальмопатологии / Т. Н. Киселева, К. В. Луговкина, В. В. Макухина // Регионарное кровообращение и микроциркуляция. - 2023. - Т. 22, № 2 (86). - С. 11-15.

21) Клинико-морфологические особенности и оценка выживаемости больных с меланомой радужки / С. В. Саакян, И. В. Свирина, А. Ю. Цыганков [и др.] // Российский офтальмологический журнал. - 2024. - Т. 17, № 1. - С. 47-54.

22) Клинические, патоморфологические и молекулярно-генетические особенности увеальной меланомы с высоким риском метастазирования / С. В. Саакян, А. Г. Амирян, А. Ю. Цыганков [и др.] // Российский офтальмологический журнал. - 2015. - Т. 8, № 2. - С.47-52.

23) Костина, В.А. Клиническое значение циркуляторных расстройств при внутриглазных опухолях: дис. ... канд. мед. наук: 14.00.08 // Костина Валентина Алексеевна. - Москва, 1976. - 151 с.

24) Логинов, В. И. Делеционное картирование короткого плеча хромосомы 3 человека и спектр метилирования генов RASSF1A, SEMA3B и RARbeta 2 в эпителиальных опухолях разных локализаций: дис. ... канд. биол. наук: 03.00.03 / Логинов Виталий Игоревич; науч. рук Э. А. Брага. -Москва, 2004. - 170 с.

25) Макухина, В. В. Комплексное применение высокоразрешающих ультразвуковых и оптических методов исследования для визуализации опухолей и опухолеподобных заболеваний переднего отдела глаза: дис. ...

137

канд. мед. наук: 3.1.5 / Макухина Виктория Валерьевна; науч. рук Т.Н. Киселева. - Москва, 2023. - 166 с.

26) Манохина, И. К. Характеристика молекулярной патологии в увеальных меланомах: дис. ... канд. биол. наук: 03.00.15 / Манохина Ирина Константиновна; науч. рук Д. В. Залетаев. - Москва, 2009. - 87 с.

27) Минимально инвазивная дифференциальная диагностика меланоцитарных внутриглазных новообразований / А. Ю. Цыганков, С. В. Саакян, Е. Б. Мякошина [и др.] // Российский офтальмологический журнал. - 2023. - Т. 16, № 4. - С. 105-112.

28) Миронова, И. С. Качество жизни больных увеальной меланомой в зависимости от тактики лечебных мероприятий: дис. . канд. мед. наук: 14.01.07 / Миронова Ирина Сергеевна; науч. рук С. В. Саакян. - Москва, 2016. - 151 с.

29) Мутации в онкогенах GNAQ и GNA11 и полиморфизм гена АВСВ1 у больных с меланомой радужки / С.В. Саакян, И.В. Свирина,

A.Ю. Цыганков [и др.] // Успехи молекулярной онкологии. - 2023. -№ 4. -С. 74-75.

30) Мутации в онкогенх GNAQ и GNA11 у больных увеальной меланомой / С. В. Саакян, А. Г. Амирян, А. Ю. Цыганков [и др.] // Молекулярная медицина. - 2014. -№ 2. - С. 34-37.

31) Новикова, Г.К. Клиника, диагностика и отдаленные результаты лечения иридоцилиарных опухолей: дис. ... канд. мед. наук: 14.00.08 // Новикова Г.К. - Москва, 1974. - 132 с.

32) Обследование биологического материала пациентов с увеальной меланомой на наличие ДНК вирусов группы герпеса / Е. В. Светлова, Н.

B. Балацкая, И. В. Свирина, А. А. Жаров // Материалы научно-практических конференций в рамках VIII Российского конгресса лабораторной медицины (РКЛМ 2022): Сборник тезисов, Москва, 06-08 сентября 2022 года. - Москва: У Никитских ворот, 2022. - С. 152.

33) Обследование больных увеальной меланомой на наличие герпесвирусных инфекций / С. В. Саакян, Е. Б. Мякошина, Г. И. Кричевская [и др.] // Вопросы вирусологии. - 2016. - Т. 61, № 6. - С. 284287.

34) Оптическая когерентная томография в ангиорежиме в оценке ангиоархитектоники переднего отдела глаза / В. В. Макухина, Т. Н. Киселева, С. В. Саакян [и др.] // Российский общенациональный офтальмологический форум. - 2023. - Т. 1. - С. 54-55.

35) Орлова, Е.Н. Эндотелиальная микроскопия в изучении восстановительных процессов заднего эпителия роговицы: дис. ... канд. мед. наук: 14.00.08 / Орлова Елена Николаевна. - Москва, 1985. - 132 с.

36) Пат. № 2799919 С1 Российская Федерация, МПК А61В 3/117, А61В 5/103. Способ дифференциальной диагностики меланомы радужки и прогрессирующего невуса радужки: № 2023110647: заявл. 25.04.2023: опубл. 13.07.2023 / С. В. Саакян, Е. Б. Мякошина, И. В. Свирина; заявитель и патентообладатель Федеральное государственное бюджетное учреждение "Национальный медицинский исследовательский центр глазных болезней имени Гельмгольца" Министерства здравоохранения Российской Федерации. - 8 с,: ил. - Текст: непосредственный.

37) Потеря гетерозиготности на хромосомах 1, 3, 8 при увеальной меланоме / С. В. Саакян, А. Ю. Цыганков, А. Г. Амирян [и др.] // Молекулярная медицина. - 2018. - Т.16, № 2. - С. 37-40.

38) Распространенность вирусов герпеса человека среди контингентов различного возраста / С.Г. Марданлы, В.А. Арсеньева, С.С. Марданлы [и др.] // Журнал микробиологии. - 2019. - № 2. - С. 50-55.

39) Роль клинических, патоморфологических и молекулярно-генетических факторов в выживаемости больных увеальной меланомой / А. Ю. Цыганков, С. В. Саакян, А. Г. Амирян [и др.] // Эффективная фармакотерапия. - 2016. -№ 39. - С. 52-59.

40) Роль молекулярно-генетических факторов в патогенезе увеальной меланомы / С. В. Саакян, А. Ю. Цыганков, А. Г. Амирян, В. И. Логинов // Молекулярная медицина. - 2017. - Т. 15, № 6. - С. 3-8.

41) Роль полиморфного маркера С3435Т гена АВСВ1 в развитии начальной меланомы хориоидеи / С. В. Саакян, М. Р. Хлгатян, А. Ю. Цыганков [и др.] // Российский офтальмологический журнал. - 2020. - Т. 13, № 1. - С. 51-58.

42) Румянцева, О.А. Изменение морфологической структуры роговицы человека с возрастом / О.А. Румянцева, И.А. Спивак // Клиническая офтальмология. - 2004. - Т. 5, № 4. - С. 158-160.

43) Саакян, С.В. Имплантация иридохрусталиковой диафрагмы после блокэксцизий опухоли иридоцилиарной зоны // С.В. Саакян, Е.В. Ченцова, Т.А. Андреева // Офтальмохирургия. - 2009. - Т. 5. - С. 52-54

44) Саакян, С. В. Клиническая онкология органа зрения / С. В. Саакян // Эффективная фармакотерапия. - 2015. - № 30. - С. 20-27.

45) Саакян, С.В. Функциональные исходы у больных с опухолями иридоцилиарной зоны после блокэксцизий с одномоментной и отсроченной экстракцией катаракты / С.В. Саакян, Е.В. Ченцова, Т.А. Андреева // Российский офтальмологический журнал. - 2010. - № 1. - С. 23-28.

46) Саакян, С.В. Функциональные нарушения после хирургического лечения опухолей иридоцилиарной зоны и меры их предупреждения / С.В. Саакян // Клиническая офтальмология. - 2001. Т. 2. №1. С. 18-20.

47) Саакян, С.В. Функциональные расстройства и меры их предупреждения после хирургического лечения опухолей иридоцилиарной зоны: дис. ... канд. мед. наук: 14.00.08 / Саакян Светлана Ваговна; науч. рук А.Ф. Бровкина. - Москва, 1987. - 138 с.

48) Светлова, Е. В. Анализ частоты инфицированности опухолей вирусами герпеса человека и количества МК-клеток в периферической крови у пациентов с увеальной меланомой / Е. В. Светлова, И. Г.

140

Куликова, Н. В. Балацкая // Проблемы медицинской микологии. - 2024. -Т. 26, № 2. - С. 202.

49) Свирина, И. В. Клинико-морфологические особенности при оценке выживаемости среди больных с меланомой радужки / И. В. Свирина, С. В. Саакян // Российский общенациональный офтальмологический форум. - 2022. - Т. 2. - С. 644-645.

50) Свирина, И.В., Дифференциальная диагностика меланомы и прогрессирующего невуса радужка с помощью ОКТ-А / И.В. Свирина, С.В. Саакян, Е.Б Мякошина // Современные технологии в офтальмологии. - 2024. - Т. 4, №56. Том 1. - С. 118-119.

51) Структура новообразований радужки у детей и подростков / С. В. Саакян, И. В. Свирина, А. Ю. Цыганков [и др.] // Российская педиатрическая офтальмология. - 2022. - Т. 17, № 2. - С. 21-30.

52) Ультразвуковые исследования в офтальмологии: Руководство для врачей / под редакцией B.B. Нероева и Т.Н. Киселевои. 1-е издание. -Москва, 2019. - 322 с., илл.

53) Хлгатян, М.Р. Предикторы опухолевой трансформации внутриглазных меланоцитарных новообразований: дис. ... канд. мед. наук: 14.01.07 / Хлгатян Мариам Рубеновна; науч. рук С. В. Саакян. - Москва, 2020. - 135 с.

54) Цыганков, А. Ю. Прогностическая значимость диагностики молекулярно-генетических изменений и их корреляция с клинико-морфологическими характеристиками при увеальной меланоме: дис. ... канд. мед. наук: 14.01.07 / Цыганков Александр Юрьевич; науч. рук С. В. Саакян. - Москва, 2014. - 135 с.

55) Частота инфицированности опухоли, жидкостных сред глаза и выраженная гуморальная устойчивость к герпесвирусам у пациентов с увеальной меланомой / Е. В. Светлова, Н. В. Балацкая, С. В. Саакян [и др.] // Вопросы вирусологии. - 2023. - Т. 68, № 1. - С. 37-44.

56) Частота обнаружения генома вирусов группы герпеса в материале опухолей пациентов с увеальной меланомой / Е. В. Светлова, Н. В. Балацкая, С. В. Саакян [и др.] // Проблемы медицинской микологии. -2023. - Т. 25, № 2. - С. 174.

57) A Platform of Synthetic Lethal Gene Interaction Networks Reveals that the GNAQ Uveal Melanoma Oncogene Controls the Hippo Pathway through FAK / X. Feng, N. Arang, D.C. Rigiracciolo [et al.] // Cancer Cell. -2019. - Vol. 35, № 3. - P. 457-472.

58) A review of the role of ultrasound biomicroscopy in glaucoma associated with rare diseases of the anterior segment / G. Mannino, B. Abdolrahimzadeh, S. Calafiore [et al.] // Clin. Ophthalmol. - 2016. - Vol. 10. -P. 1453-9.

59) ABCB1 identifies a subpopulation of uveal melanoma cells with high metastatic propensity / S. Landreville, O.A. Agapova, Z.T. Kneass [et al.] // Pigment Cell Melanoma Res. - 2011. - Vol. 24, № 3. - P. 430-7.

60) AJCC Cancer Staging Manual 8th Edition, Uveal melanoma / T. Kivela [et al.]. - Chicago: Springer, 2017. - P. 805-813.

61) Allegrini, D. Optical Coherence Tomography Angiography of Iris Nevus: A Case Report / D. Allegrini, G. Montesano, A. Pece // Case Rep. Ophthalmol. - 2016. - Vol. 7, № 3. - P. 172-178.

62) Amelanotic Irido-Ciliary Ring Melanoma: A Clinicopathological Correlation / H.A. Aziz, Y.S. Modi, T.P. Plesec [et al.] // Ocul. Oncol. Pathol. -2016. - Vol. 2, № 3. - P. 153-5.

63) Angiographic Features of Iris Melanocytic Tumors: Nevus versus Melanoma / J. Singaravelu, A. Melendez-Moreno, J. Wrenn [et al.] // Ocul. Oncol. Pathol. - 2023. - Vol. 9, № 1-2. - P. 9-16.

64) Anterior segment imaging for iris melanocytic tumors / L. Razzaq, K. Emmanouilidis-van der Spek, G. P. Luyten [et al.] // Eur. J. Ophthalmol. -2011. - Vol. 21, № 5. - P. 608-614.

65) Anterior Segment OCTA of Melanocytic Lesions of the Conjunctiva and Iris / N. J. Brouwer, M. Marinkovic, J. C. Bleeker [et al.] // Am. J. Ophthalmol. - 2021. - Vol. 222. - P. 137-147.

66) Anterior segment optical coherence tomography / M. Ang, M. Baskaran, R. M. Werkmeister [et al.] // Prog. Retin. Eye Res. - 2018. - Vol. 66. - P. 132-156.

67) Anterior segment optical coherence tomography and ultrasound biomicroscopy in the imaging of anterior segment tumors / C. J. Pavlin, L. M. Vasquez, R. Lee [et al.] //Am J Ophthalmol. - 2009. - Vol. 147, № 2. - P. 214-219.e2.

68) Assessment of anterior segment tumors with ultrasound biomicroscopy versus anterior segment optical coherence tomography in 200 cases / C. Bianciotto, C.L. Shields, J.M. Guzman [et al.] // Ophthalmology. -2011. - Vol. 18, №7. - P. 1297-302.

69) B-lymphocytes from melanoma patients and normal individuals react with melanoma cells but also with irrelevant antigens / B.E. Damato, A.M. Campbell, B.J. McGuire [et al.] // Br. J. Cancer. - 1988. - Vol. 58, №2. - P. 182-5.

70) Bhatt, D. C. Ultrasound biomicroscopy: An overview / D. C. Bhatt // Journal of Clinical Ophthalmology and Research. - 2014. - Vol. 2, № 2. - P. 115-123.

71) Brovkina, A.F. Value of fluorescein iridography in diagnosis of tumours of the iridociliary zone / A.F Brovkina, A.G. Chichua // Br. J. Ophthalmol. -1979. - Vol. 63. - P.157-160.

72) Brown, D. Diffuse malignant melanoma of iris with metastases / D. Brown, M. Boniuk, R.L. Font // Surv. Ophthalmol. -1990. - Vol. 34, №5. - P. 357-64.

73) Bourne, W.M. Corneal endothelium--past, present, and future / W.M. Bourne // Eye Contact Lens. - 2010. - Vol. 36, № 5. - P. 310-4.

74) Chaugule, S.S. Regression Patterns of Iris Melanoma after Palladium-103 (103Pd) Plaque Brachytherapy / S.S. Chaugule, PT. Finger // Ophthalmology. - 2017. - Vol. 124, №7. - P. 1023-1030.

75) Callender, G. R. Malignant melanotic tumors of the eye. A study of histologic types in 111 cases / G. R. Callender // Trans Am. Acad. Ophthalmol. Otolaryngol. - 1931. - Vol. 36. - P. 131-142.

76) Chromosomal aberrations in iris melanomas / H.W. Mensink, J. Vaarwater, R.J. de Keizer [et al.] // Br. J. Ophthalmol. - 2011. - Vol. 95, №31. - P. 424-8.

77) Clinical and pathologic characteristics of biopsy-proven iris melanoma: a multicenter international study / S. Khan, P.T. Finger, G.P. Yu [et al.] // Arch. Ophthalmol. - 2012. - Vol. 130, № 1. - P. 57-64.

78) Clinical Guide To Angio-OCT: Non Invasive, Dyeless OCT Angiography / B. Lumbroso, D. Huang, Y. Jia [et al.]. - New Delhi: Jaypee Brothers, Medical Publishers, 2014. - 110 pp.

79) Clinical spectrum, treatment and outcomes of uveal melanoma in a tertiary centre / W. Wong, G. Sundar, C. Chee [et al.] // Singapore Med. J. -2019. - Vol. 60, № 9. - P. 474-478.

80) Clinical survey of 3680 iris tumors based on patient age at presentation / C.L. Shields, S. Kancherla, J. Patel [et al.] // Ophthalmology. -2012. - Vol. 19, № 2. - P. 407-14.

81) Clinico-echographic diagnostics of iris tumors / K.R. Koch, J.M. Mor, G. Avgitidou [et al.] // Ophthalmologe. - 2019. - Vol. 116, № 4. - P. 313-323.

82) Clinical use of ultrasound biomicroscopy / C.J. Pavlin, K. Harasiewicz, M.D. Sherar [et al.] // Ophthalmology. - 1991. - Vol. 98, № 3. -P. 287-95.

83) Cluster analysis of multiplex ligation-dependent probe amplification data in choroidal melanoma / R. Caines, A. Eleuteri, H. Kalirai [et al.] // Mol. Vis. - 2015. - Vol. 21. - P. 1-11.

84) Comparison of anterior segment optical coherence tomography angiography and fluorescein angiography for iris vasculature analysis / C. Zett, D. M. R. Stina, R. T. Kato [et al.] // Graefes Arch. Clin. Exp. Ophthalmol. -2018. - Vol. 256, № 4. - P. 683-691.

85) Conservative management of suspicious melanocytic lesions of the iris / M.M. Oxenreiter, A.M. Lane, P. Jain [et al.] // Graefes Arch. Clin. Exp. Ophthalmol. - 2019. - Vol. 257, № 6. - P. 1319-1324.

86) Corneal confocal microscopy: ready for prime time / I.N. Petropoulos, G. Ponirakis, A. Khan [et al.] // Clin. Exp. Optom. - 2020. - Vol. 103, № 3. -P. 265-277.

87) Cytogenetic testing of iris melanoma using fine needle aspiration biopsy in 17 patients / C.L. Shields, A. Ramasubramanian, A. Ganguly [et al.] // Retina. - 2011. - Vol. 31, № 3. - P. 574-80.

88) Damato, B.E. Differences in uveal melanomas between men and women from the British Isles / B.E. Damato, S.E. Coupland // Eye (Lond). -2012. - Vol. 26, № 2. - P. 292-9.

89) Damato, B. E. Age, survival predictors, and metastatic death in patients with choroidal melanoma. / B. E. Damato, H. Heimann, S. E. Coupland // JAMA Ophthalmol. - 2014. - Vol. 132, № 5. - P. 605-613.

90) Damato, B.E. Ocular melanoma / B.E. Damato, S.E. Coupland // Saudi J. Ophthalmol. - 2012. - Vol. 26, № 2. - P. 137-44.

91) Descriptive epidemiology of malignant mucosal and uveal melanomas and adnexal skin carcinomas in Europe / S. Mallone, E. De Vries, M. Guzzo [et al.] // Eur. J. Cancer. - 2012. - Vol. 48, № 8. - P. 1167-75.

92) Diagnostic Cytologic Features of Uveal Melanoma / C.A. Medina, C.V. Biscotti, N. Singh [et al.] // Ophthalmology. - 2015. - Vol. 122, № 8. - P. 1580-4.

93) Diagnostic Fine-Needle Aspiration Biopsy for Iris Melanoma / R. Gokhale, C.A. Medina, C.V. Biscotti [et al.] // Asia Pac. J. Ophthalmol. - 2015. - Vol. 4. - P. 89-9.

94) Diffuse iris melanoma: a report of 25 cases / H. Demirci, C.L. Shields, J.A. Shields [et al.] // Ophthalmology. - 2002. - Vol. 109, №8. - P. 1553-60.

95) Diffuse Iris Melanoma: Conservative Treatment with Proton Beam Therapy after Limbal Stem Cell Preservation or Enucleation? / A. Leblanc, L. Lumbroso-Le Rouic, L. Desjardins // Ocul. Oncol. Pathol. - 2019. - Vol. 5, № 6. - P. 396-401.

96) Dogrusöz, M. Melanoma Treatment and Prognostication / M. Dogrusöz, M.J. Jager, B. Damato // Asia Pac. J. Ophthalmol. (Phila). - 2017. -Vol. 6, № 2. - P. 186-196.

97) Effectiveness of treatment for iris melanoma: surgical versus radiotherapeutic approaches / P.W. Dockery, J.D. DeSimone, C.K. Liu [et al.] // Can J. Ophthalmol. - 2023. - Vol. S0008-4182, № 23. - P. 00341-1.

98) Features of effector subpopulations of lymphocytes in patients with uveal melanoma during activation and chronic course of herpes virus infection / N.V. Balatskaya, S.V. Saakyan, E.B. Myakoshina [et al.] // Infection and Immunity. - 2021. - Vol. 11, № 6. - P. 1123-30.

99) Fine-needle aspiration biopsy of iris tumors in 100 consecutive cases: technique and complications / C.L. Shields, M.E. Manquez, H. Ehya [et al.] // Ophthalmology. - 2006. - Vol. 113, № 11. - P. 2080-6.

100) Finger, P.T. Palladium-103 plaque therapy for multifocal iris melanoma: Radiation of the entire anterior segment of the eye / P.T. Finger, A.S. Tomar, K.J. Chin // Eur. J. Ophthalmol. - 2021. - Vol. 31, № 3. - P. 13751383.

101) Finger, P.T. Microincision, aspiration cutter-assisted multifocal iris biopsy for melanoma / P.T. Finger, T. Milman // Eur. J. Ophthalmol. - 2017. -Vol. 27, № 1. - P. 62-66.

102) Frequent GNAQ, GNA11, and EIF1AX Mutations in Iris Melanoma / S.L. Scholz, I. Möller, H. Reis [et al.] // Invest Ophthalmol. Vi.s Sci.- 2017. -Vol. 58, № 9. - P. 3464-3470.

103) Frequent somatic mutations of GNAQ in uveal melanoma and blue naevi / C.D. Van Raamsdonk, V. Bezrookove, G. Green [et al.] // Nature. -2009. - Vol.457, № 7229. - P. 599-602.

104) Geisse, L.J. Iris melanomas / L.J. Geisse, D.M. Robertson // Am. J. Ophthalmol. - 1985. - Vol.99, № 6. - P. 638-48.

105) Genetic and clinico-pathologic analysis of metastatic uveal melanoma / K.G. Griewank, J. van de Nes, B. Schilling [et al.] // Mod. Pathol. - 2014. -Vol.27, № 2. - P. 175-83.

106) Genetic Background of Iris Melanomas and Iris Melanocytic Tumors of Uncertain Malignant Potential / N.M. van Poppelen, J. Vaarwater, H.S. Mudhar [et al.] // Ophthalmology. - 2018. - Vol.125, № 6. - P. 904-912.

107) Genetic findings in treatment-naive and proton-beam-radiated iris melanomas / Y. Krishna, H. Kalirai, S. Thornton [et al.] // Br. J. Ophthalmol. -2016. - Vol.100, № 7. - P. 1012-1016.

108) Henderson, E. Iris melanoma / E. Henderson, C.E. Margo // Arch. Pathol. Lab. Med. - 2008. - Vol. 132, № 2. - P. 268-72.

109) Herpes Simplex Virus 1 Infection Promotes the Growth of a Subpopulation of Tumor Cells in Three-Dimensional Uveal Melanoma Cultures / T. Valyi-Nagy, B. Fredericks, A. Ravindra [et al.] // J. Virol. - 2018. - Vol. 92, № 19. - P. e00700-18.

110) Imaging of iris lesions with high-speed optical coherence tomography / S.J. Bakri, A.D. Singh, C.Y. Lowder [et al.] // Ophthalmic Surg. Lasers Imaging. - 2007. - Vol. 38, № 1. - P. 27-34.

111) Imaging of iris vasculature: current limitations and future perspective / C. Iovino, E. Peiretti, M. Braghiroli [et al.] // Eye (Lond). - 2022. - Vol. 36, № 5. - P. 930-940.

112) Incidence of uveal melanoma in Europe / G. Virgili, G. Gatta, L. Ciccolallo [et al.] // Ophthalmology. - 2007. - Vol. 114, № 12. - P. 2309 - 15.

113) Iris Colour and the Risk of Developing Uveal Melanoma / L.E. Houtzagers, A.P.A. Wierenga, A.A.M. Ruys [et al.] // Int. J. Mol. Sci. - 2020. -Vol. 21, № 19. - P. 7172.

114) Iris Freckles a Potential Biomarker for Chronic Sun Damage / C. Schwab, C. Mayer, I. Zalaudek [et al.] // Invest Ophthalmol. Vis. Sci. - 2017. -Vol. 58, № 6. - P. BIO174-BIO179.

115) Iris melanoma: factors predictive of post-management secondary glaucoma in 271 cases at a Single Ocular Oncology Centre / A.G. Shukla, S. Vaidya, A. Yaghy [et al.] // J. AAPOS. - 2023. - Vol. 37, № 5. - P. 938-946.

116) Iris melanoma: features and prognosis in 317 children and adults / C.L. Shields, S. Kaliki, S.U. Shah [et al.] // J. AAPOS. - 2012. - Vol. 16, № 1. - P. 10-6.

117) Iris melanoma: management and prognosis / A. Russo, T. Avitabile, M. Reibaldi [et al.] // Appl. Sci. - 2020. - Vol. 10, № 24. - P. 8766.

118) Iris Melanoma Outcomes Based on the American Joint Committee on Cancer Classification (Eighth Edition) in 432 Patients / C.L. Shields, M. Di Nicola, V.P. Bekerman [et al.] // Ophthalmology. - 2018. - Vol. 125, № 6. - P. 913-923.

119) Iris melanoma outcomes based on the Cancer Genome Atlas (TCGA) classification in 78 consecutive patients / E. Cherkas, G.S. Negretti, J.S. Zeiger [et al.] // Ophthalmic. Genet. - 2022. - Vol. 43, № 6. - P. 736-741.

120) Iris melanoma: Prognostication for metastasis / A. Melendez-Moreno, Y.S. Ye§ilta§, J. Wrenn [et al.] // Surv. Ophthalmol. - 2023. - Vol. 68, № 5. -P. 957-963.

121) Iris melanoma: risk factors for metastasis in 169 consecutive patients / C.L. Shields, J.A. Shields, M. Materin [et al.] // Ophthalmology. - 2001. - Vol. 108, № 1. - P. 172-8.

122) Iris nevus growth into melanoma: analysis of 1611 consecutive eyes: the ABCDEF guide / C.L. Shields, S. Kaliki, A. Hutchinson [et al.] // Ophthalmology. - 2013. - Vol. 120, № 4. - P. 766-72.

148

123) Iris ring melanoma with extrascleral extension / S. Khedr, D. Lewis, D. Albert [et al.] // Arch. Ophthalmol.. - 2012. - Vol. 130, № 10. - P. 1334.

124) Kaliki, S. Uveal melanoma: estimating prognosis / S. Kaliki, C.L. Shields, J.A. Shields // Indian J. Ophthalmol. - 2015. - Vol. 63, № 2. - P. 93102.

125) Kaliki, S. Uveal melanoma: relatively rare but deadly cancer / S. Kaliki, C.L. Shields // Eye (Lond). - 2017. - Vol. 31, № 2. - P. 241-257.

126) Karimi, S. Melanoma of the Iris: A Case Report / S. Karimi, P. Pahlevani // J. Ophthalmic. Vis. Res. - 2019. - Vol. 14, № 3. - P. 376-381.

127) Karimi, S. Plaque brachytherapy in iris and iridociliary melanoma: a systematic review of efficacy and complications / S. Karimi, A. Arabi, T. Shahraki // J. Contemp. Brachytherapy. - 2021. - Vol. 13, № 1. - P. 46-50.

128) Krohn, J. Incidence of iris melanoma in western Norway / J. Krohn, O. Dahl // Acta Ophthalmol. - 2008. - Vol. 86, № 1. - P. 116-7.

129) Krohn, J. Topography and clinical features of iris melanoma / J. Krohn, K.V. Sundal, T. Fr0ystein // BMC Ophthalmol. - 2022. - Vol. 22, № 1.

- P. 6.

130) Landreville, S. Emerging insights into the molecular pathogenesis of uveal melanoma / S. Landreville, O.A. Agapova, J.W. Harbour // Future Oncol.

- 2008. - Vol. 4, № 5. - P. 629-36.

131) Marigo, F. A. Anterior segment tumors: current concepts and innovations / F. A. Marigo, P. T. Finger // Surv. Ophthalmol. - 2003. - Vol. 48, № 6. - P. 569-593.

132) Metastasis of uveal melanoma millimeter-by-millimeter in 8033 consecutive eyes / C.L. Shields, M. Furuta, A. Thangappan [et al.] // Arch. Ophthalmol. - 2009. - Vol. 127, № 8. - P. 989-98.

133) Micrometer-scale resolution imaging of the anterior eye in vivo with optical coherence tomography / J.A. Izatt, M.R. Hee, E.A. Swanson [et al.] // Arch. Ophthalmol. - 1994. - Vol. 112. - P. 1584-1589.

134) Modifications of Callender's classification of uveal melanoma at the Armed Forces Institute of Pathology / I.W. McLean, W.D. Foster, L.E. Zimmerman [et al.] // Am. J. Ophthalmol. - 1983. - Vol. 96, № 4. - P. 502-9.

135) Multicenter External Validation of the Liverpool Uveal Melanoma Prognosticator Online: An OOG Collaborative Study / A. Cunha Rola, A. Taktak, A. Eleuteri [et al.] // Cancers (Basel). - 2020. - Vol. 12, № 2. - P. 477.

136) Mutations in GNA11 in uveal melanoma / C.D. Van Raamsdonk, K.G. Griewank, M.B. Crosby [et al.] // N. Engl. J. Med. - 2010. - Vol. 363, № 23. - P. 2191-9.

137) Neurofibromatosis type 1 and melanoma of the iris arising from a dysplastic nevus: A rare yet casual association? / G. Alessio, S. Guerriero, V. Albano [et al.] // Eur. J. Ophthalmol. - 2021. - Vol. 31, № 3. - P. 45-49.

138) New insights into oculodermal nevogenesis and proposal for a new iris nevus classification / C. Schwab, I. Zalaudek, C. Mayer [et al.] // Br. J. Ophthalmol. - 2015. - Vol. 99, № 5. - P. 644-9.

139) Ocular melanoma-when you have seen one, you have not seen them all: a clinical outcome study from the Surveillance, Epidemiology and End Results (SEER) database (1973-2012) / K. Mahendraraj, S. Shrestha, C.S. Lau [et al.] // Clin. Ophthalmol. - 2017. - Vol. 11. - P. 153-160.

140) Oncogenic mutations in GNAQ occur early in uveal melanoma / M.D. Onken, L.A. Worley, M.D. Long [et al.] // Invest Ophthalmol. Vis. Sci. - 2008. - Vol. 49, №12. - P. 5230-4.

141) Optical Coherence Tomography Angiography Characteristics of Iris Melanocytic Tumors / A. H. Skalet, Y. Li, C. D. Lu [et al.] // Ophthalmology. -2017. - Vol. 124, № 2. - P. 197-204.

142) Optical coherence tomography angiography for the anterior segment / W. D. Lee, K. Devarajan, J. Chua [et al.] // Eye Vis (Lond). - 2019. - Vol. 6. -4.

143) Outcomes After Proton Beam Therapy for Large Choroidal Melanomas in 492 Patients / E. Bensoussan, J. Thariat, C. Maschi [et al.] // Am. J. Ophthalmol- 2016. - Vol. 165. - P. 78-87.

144) Pick, Z.S. Tapioca melanoma of the iris / Z.S. Pick, G.A. Wilson // Clin. Exp. Optom. - 2009. - Vol. 92, № 2. - P. 154-6.

145) Plaque radiotherapy for residual or recurrent iris melanoma after surgical resection in 32 cases / S.U. Shah, C.L. Shields, C. Bianciotto [et al.] // Ophthalmology. - 2012. - Vol. 119, № 4. - P. 838-842.e2.

146) Primary iris melanoma: diagnostic features and outcome of conservative surgical treatment / R.M. Conway, W.C. Chua, C. Qureshi [et al.] // Br. J. Ophthalmol. - 2001. - Vol. 85, №7. - P. 848-54.

147) Prognostic impact of chromosomal aberrations and GNAQ, GNA11 and BAP1 mutations in uveal melanoma / K.M. Staby, K. Gravdal, S.J. M0rk [et al.] // Acta Ophthalmol. - 2018. - Vol. 96, № 1. - P. 31-38.

148) Prognostic value of chromosomal imbalances, gene mutations, and BAP1 expression in uveal melanoma / S. Patrone, I. Maric, M. Rutigliani [et al.] // Genes Chromosomes Cancer. - 2018. - Vol. 57, № 8. - P. 387-400.

149) Proton beam radiotherapy of diffuse iris melanoma in 54 patients / G.D. Willerding, D. Cordini, C. Hackl [et al.] // Br. J. Ophthalmol. - 2015. -Vol. 99. - P. 812-816.

150) Proton Therapy for 166 Patients with Iris Melanoma: Side Effects and Oncologic Outcomes / J. Gollrad, A. Böker, S. Vitzthum [et al.] // Ophthalmol. Retina. - 2023. - Vol. 7, № 3. - P. 266-274.

151) Radiotherapeutic and surgical management of iris melanoma: A review / M. Popovic, I.I.K. Ahmed, J. DiGiovanni [et al.] // Surv. Ophthalmol. - 2017. - Vol. 62, № 3. - P. 302-311.

152) Reese, A.B. Surgery for tumors of the iris and ciliary body / A.B. Reese, I.S. Jones, W.C. Cooper // Am. J. Ophthalmol. - 1968. - Vol. 66, № 2. -P. 173-84.

153) Reese, A.B. Tapioca melanoma of the iris. 1. Clinical and light microscopy studies / A.B. Reese, M.L. Mund, T. Iwamoto // Am. J. Ophthalmol. - 1972. - Vol. 74, № 5. - P. 840-50.

154) Rennie, I.G. Don't it make my blue eyes brown: heterochromia and other abnormalities of the iris / I.G. Rennie // Eye (Lond). - 2012. - Vol. 26, № 1. - P. 29-50.

155) Rospond-Kubiak, I. The surgical approach to the management of anterior uveal melanomas / I. Rospond-Kubiak, B. Damato // Eye (Lond). -2014. - Vol. 28, № 6. - P. 741-7.

156) Ruthenium-106 brachytherapy for iris and iridociliary melanomas / M. Marinkovic, N. Horeweg, M.S. Laman [et al.] // Br. J. Ophthalmol. - 2018. -Vol. 102. - P. 1154-1159.

157) Shields, JA. The differential diagnosis of malignant melanoma of the iris. A clinical study of 200 patients / J.A. Shields, G.E. Sanborn, J.J. Augsburger // Ophthalmology. - 1983. - Vol.90, №6. - P. 716-20.

158) Singh, M. Uveal Melanoma: A Review of the Literature / M. Singh, P. Durairaj, J.Yeung // Oncol. Ther. - 2018. - Vol. 6, № 1. - P. 87-104.

159) Singh, A.D. Uveal melanoma: trends in incidence, treatment, and survival / A.D. Singh, M.E. Turell, A.K. Topham // Ophthalmology. - 2011. -Vol.118, №9. - P.1881-1885.

160) Skalicky, S.E. Diffuse iris melanoma: Report of a case with review of the literature / S.E. Skalicky, M. Giblin, R.M. Conway // Clin. Ophthalmol. -2007. - Vol.1, №3. - P. 339-42.

161) Surgical treatment of iris and ciliary body melanoma: follow-up of a 25-year series of patients / S. Klauber, P.K. Jensen, J.U. Prause [et al.] // Acta Ophthalmol. - 2012. - Vol. 90, № 2. - P. 122-6.

162) Tanaka, S. The Role of Confocal Microscopy in Diagnosing Ocular Surface Tumors / S. Tanaka, S. Kohanim // Int. Ophthalmol. Clin. - 2017. -Vol.57, №1. - P. 75-85.

163) Tapioca melanoma of the iris without iris heterochromia / A. Bach, S. McGowan, A.S. Gold [et al.] // Optom. Vis. Sci. - 2014. - Vol. 91, № 4. - P. 20-4.

164) The biology of uveal melanoma / A. Amaro, R. Gangemi, F. Piaggio [et al.] // Cancer Metastasis Rev. - 2017. - Vol. 36, № 1. - P. 109-140.

165) The Effectiveness of Ultrasound Biomicroscopic and Anterior Segment Optical Coherence Tomography in the Assessment of Anterior Segment Tumors: 165 Long-Term Follow-Up / J. Konopinska, L. Lisowski, E. Wasiluk [et al.] // J. Ophthalmol. - 2020. - Vol. 2020. - P. 1-8.

166) Towards standardizing retinal optical coherence tomography angiography: a review / D. M. Sampson, A. M. Dubis, F. K. Chen [et al.] // Light Sci Appl. - 2022. - Vol. 11, № 1. - 63.

167) Ultrasound Biomicroscopy Documented Anterior Uveal Melanoma Regression after Ruthenium-106 Plaque Therapy / B. Kuzmanovic Elabjer, M. Busic, A. Plese [et al.] // Ocul. Oncol. Pathol. - 2021. - Vol. 7, № 3. - P. 224232.

168) Ultrasound biomicroscopy: role in diagnosis and management in 130 consecutive patients evaluated for anterior segment tumours / R.M. Conway, T. Chew, P. Golchet [et al.] // Br. J. Ophthalmol. - 2005. - Vol. 89, № 8. - P. 9505.

169) Uveal melanoma / M.J. Jager, C.L. Shields, C.M. Cebulla [et al.] // Nat. Rev. Dis. Primers. - 2020. - Vol. 6, № 1. - P.24.

170) Uveal melanoma diagnosis and current treatment options (Review) / D.C. Branisteanu, C.M. Bogdanici, D.E. Branisteanu[et al.] // Exp. Ther. Med.-2021. - Vol.22, №6 - P. 1428.

171) Uveal melanoma: epidemiology, etiology, and treatment of primary disease / B.A. Krantz, N. Dave, K.M. Komatsubara [et al.] // Clin. Ophthalmol. - 2017. - Vol.11. - P. 279-289.

172) Uveal Melanoma in Ireland / C. Baily, V. O'Neill, M. Dunne [et al.] // Ocul. Oncol. Pathol. - 2019. - Vol.5, №3 - P. 195-204.

153

173) Uveal Melanoma Risk Factors: A Systematic Review of Meta-Analyses / T. Nayman, C. Bostan, P. Logan [et al.] // Curr. Eye Res. - 2017. -Vol.42, №8. - P. 1085-1093.

174) Zimmerman, L. E. Malignant melanoma / L. E. Zimmerman // Ophthalmic Pathology / ed. W. H. Spencer. - Philadelphia: W.B. Saunders Company, 1986. - P. 2072-2139.