Влияние экспрессии изоформ ядерного рецептора HNF4a на свойства клеток протоковой аденокарциномы поджелудочной железы человека тема диссертации и автореферата по ВАК РФ 14.01.12, кандидат наук Чесноков, Михаил Сергеевич

• Чесноков, Михаил Сергеевич
• кандидат наук
• 2014

Оглавление диссертации кандидат наук Чесноков, Михаил Сергеевич

ОГЛАВЛЕНИЕ

1. ВВЕДЕНИЕ

1.1. Актуальность темы

1.2. Цели и задачи исследования

1.3. Научная новизна и практическая значимость работы

1.4. Основные положения, выносимые на защиту

1.5. Апробация работы

2. ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ

2.1. Канцерогенез и опухолевая прогрессия

2.1.1. Особенности опухолевой клетки

2.1.2. Эпителиально-мезенхимальный переход

2.2. Поджелудочная железа

2.2.1. Поджелудочная железа: строение и функции

2.2.2. Эмбриональное развитие поджелудочной железы

2.2.3. Патологии поджелудочной железы

2.3. Протоковая аденокарцинома поджелудочной железы (ПАКПЖ)

2.3.1. Патогенез и этапы развития ПАКПЖ

2.3.2. Биомаркеры ПАКПЖ

2.4. Основные регуляторы дифференцировки клеток поджелудочной железы

2.4.1. РЭХ1

2.4.2. РТР 1а

2.4.3. Гепатоцитарные ядерные факторы

2.5. Транскрипционный фактор НОТ4а

2.5.1. Строение гена НЫР4А и его изоформы

2.5.2. Транскрипционная активность ЬЮТ4а

2.5.3. НЫР4а в развитии и функционировании эпителиальных органов и тканей

2.5.4. Другие представители семейства Н№4

2.5.5. Механизмы регуляции экспрессии Н№4а

2.6. Роль Н№4а в канцерогенезе

2.6.1. НЫР4а в развитии гепатоцеллюлярной карциномы

2.6.2. НЫР4а в опухолях других органов

2.7. Заключение обзора литературы

3. МАТЕРИАЛЫ И МЕТОДЫ

3.1. Растворы, среды и реактивы

3.2. Олигонуклеотидные праймеры

3.3. Ферменты

3.4. Плазмидные векторы

3.5. Клеточные линии

3.6. Клинические образцы ткани

3.7. Наращивание и выделение плазмид

3.8. Лентивирусная инфекция клеток линий ПАКПЖ

3.9. Выделение суммарной клеточной РНК

3.10. Обратная транскрипция

3.11. Полимеразная цепная реакция

3.12. Количественная полимеразная цепная реакция с детекцией в реальном времени

3.13. Белковый ДСН-электрофорез в ПААГ

3.14 Электроперенос белков из ПААГ на PVDF-мембрану

3.15. Иммуноблоттинг

3.16. Фиксация клеток

3.17. Иммунофлюоресцентная окраска клеток на HNF4aTOT и Е-кадхерин

3.18. Определение интенсивности синтеза ДНК

3.19. Клоногенный тест

3.20. Измерение кинетики роста клеточных культур in vitro

3.21. Миграционный тест

3.22. Статистическая обработка данных

4. РЕЗУЛЬТАТЫ И ОБСУЖДЕНИЕ

4.1. Выбор модельной системы для исследования роли изменения экспрессии HNF4a в клетках ПАКПЖ

4.2. Выбор исследуемых тканеспецифических генов, связанных с уровнем дифференцировки и функциями поджелудочной железы

4.3. Характеристика экспрессии генов в культурах клеток ПАКПЖ с различным уровнем дифференцировки

4.4. Исследование влияния экзогенной экспрессии HNF4a на злокачественный

потенциал культур низкодифференцированных клеток ПАКПЖ Panel и

MiaPaCa

4.4.1. Получение клеточных культур Panel и MiaPaCa2, экзогенно экспрессирующих изоформы HNF4al и HNF4a7

4.4.2. Определение уровней экспрессии изоформ и групп изоформ HNF4a в клетках Рапс 1 -HNF4a и MiaPaCa2-HNF4a

4.4.3. Определение уровней синтеза белка HNF4a в клетках Pancl-HNF4a и MiaPaCa2-HNF4a

4.4.4. Изменения экспрессии тканеспецифических транскрипционных факторов в

клетках Рапс 1 -HNF4a и MiaPaCa2-HNF4a

4.4.5. Изменения экспрессии функциональных панкреатических генов в клетках

Pancl-HNF4a и MiaPaCa2-HNF4a

4.4.6. Влияние экзогенной экспрессии HNF4a на биологические характеристики

клеток Panel и MiaPaCa2

4.4.6.1. Определение скорости роста клеточных культур Panel-HNF4a и MiaPaCa2-HNF4a

4.4.6.2. Исследование интенсивности синтеза ДНК в клетках Panel-HNF4a

и MiaPaCa2-HNF4a

4.4.6.3. Снижение колониеобразующей способности клеток Panel и MiaPaCa2 при экзогенной экспрессии HNF4a

4.4.6.4. Усиление способности клеток Pancl-HNF4a и MiaPaCa2-HNF4a к

направленной миграции

4.5. Исследование влияния подавления синтеза HNF4a на злокачественный потенциал культуры высокодифференцированных клеток ПАКПЖ СаРап2

4.5.1. Получение клеточных культур СаРап2 с подавленным синтезом HNF4a

4.5.2. Определение уровней синтеза белка HNF4a в клетках CaPan2-shHNF4a

4.5.3. Определение уровней экспрессии изоформ и групп изоформ HNF4a в клетках CaPan2-shHNF4a

4.5.4. Изменения экспрессии тканеспецифических транскрипционных факторов в

клетках CaPan2-shHNF4a

4.5.5. Изменения экспрессии функциональных панкреатических генов в клетках

CaPan2-shHNF4a

4.5.6. Влияние подавления синтеза HNF4a на биологические характеристики клеток CaPan2-shHNF4a

4.5.6.1. Повышение скорости роста клеточных культур CaPan2-shHNF4a

4.5.6.2. Усиление интенсивности синтеза ДНК в клетках CaPan2-shHNF4a

4.5.6.3. Увеличение колониеобразующего потенциала клеток СаРап2 при подавлении синтеза HNF4a

4.5.6.4. Повышение способности клеток CaPan2-shHNF4a к направленной

миграции

4.6. Исследование влияния подавления синтеза HNF4a на злокачественнй потенциал культуры умереннодифференцированных клеток ПАКПЖ AsPCl

4.6.1. Получение клеточных культур AsPCl с подавленным синтезом HNF4a

4.6.2. Определение уровней синтеза белка HNF4a в клетках AsPCl-shHNF4a

4.6.3. Определение уровней экспрессии изоформ и групп изоформ HNF4a в клетках AsPC 1 -shHNF4a

4.6.4. Изменения экспрессии тканеспецифических транскрипционных факторов в

клетках AsPCl-shHNF4a

4.6.5. Изменения экспрессии функциональных панкреатических генов в клетках

AsPC 1 -shHNF4a

4.6.6. Влияние подавления синтеза HNF4a на биологические характеристики клеток AsPCl

4.6.6.1. Замедление роста культур AsPCl-shHNF4a in vitro

4.6.6.2. Ослабление ДНК-синтетической активности клеток AsPCl при подавлении синтеза HNF4a

4.6.6.3. Снижение колониеобразующего потенциала клеток AsPCl-shHNF4a

4.6.6.4. Усиление способности клеток AsPCl к направленной миграции при

подавлении синтеза HNF4a

4.7. Исследование уровней экспрессии HNF4a и других тканеспецифических генов в клинических образцах ткани ПАКПЖ человека

4.7.1. Анализ уровней экспрессии HNF4a и групп его изоформ в панели клинических образцов ПАКПЖ

4.7.2. Исследование корреляции между экспрессией изоформ HNF4a и панкреа-

специфических генов в клинических образцах ПАКПЖ

5. ЗАКЛЮЧЕНИЕ

6. ВЫВОДЫ

7. СПИСОК СОКРАЩЕНИЙ

8. СПИСОК ЛИТЕРАТУРЫ

Введение диссертации (часть автореферата) на тему «Влияние экспрессии изоформ ядерного рецептора HNF4a на свойства клеток протоковой аденокарциномы поджелудочной железы человека»

1. ВВЕДЕНИЕ

1.1. АКТУАЛЬНОСТЬ ТЕМЫ

Протоковая аденокарцинома поджелудочной железы (ПАКПЖ) является наиболее распространенной формой опухолевых заболеваний поджелудочной железы (ПЖ). Она отличается чрезвычайно высокой агрессивностью, высокой скоростью прогрессии, бессимптомным течением ранних стадий заболевания. Из-за этих особенностей ПАКПЖ, как правило, диагностируется на поздних стадиях развития и плохо поддается лечению с использованием большинства современных терапевтических подходов. На сегодняшний день молекулярные механизмы развития этого типа опухолей остаются плохо исследованными, достаточно эффективных диагностических и предиктивных биомаркеров этого типа опухолей также не описано. Ввиду перечисленных фактов исследование механизмов возникновения и прогрессии ПАКПЖ является одной из наиболее актуальных проблем современной фундаментальной онкологии.

Закладка и формирование ПЖ в ходе эмбрионального развития регулируется сложным каскадом транскрипционных факторов, среди которых важную роль играет группа гепатоцитарных ядерных факторов (ГЯФ). Эта группа включает 5 неродственных семейств транскрипционных факторов (Н№1, БОХА, НИР4, ОЫЕСиТ, С/ЕВР), экспрессирующихся в различных сочетаниях в клетках печени, ПЖ, кишечника, желудка, почки и ряда других эпителиальных органов. Факторы этих пяти семейств образуют в клетках комплексную регуляторную сеть, контролирующую различные этапы развития тканей и их функции. Ряд исследований показал, что в гепатоцитах центральную роль в регуляции этой сети играет фактор НЫР4а. Транскрипция гена НЫР4А происходит с двух альтернативных промоторов (Р1 и Р2), в результате чего образуется две группы изоформ, Н№4аР 1 и НЫР4аР2, отличающихся транс-активирующей способностью, что позволяет им регулировать различные наборы генов. Соотношение уровней экспрессии изоформ групп НЫР4аР1 и НИР4аР2 имеет определяющее значение для дифференцировки гепатоцитов и может влиять на дифференцировку других клеток; для разных органов характерны специфические спектры экспрессии изоформ НИР4а.

Нарушения экспрессии изоформ РЮТ4а тесно связаны с возникновением и прогрессией гепатоцеллюлярной карциномы — самой распространенной формы первичных опухолей печени. НЫР4а в гепатоцитах выполняет роль опухолевого супрессора, восстановление утраченной экспрессии Н№4аР1 в дедифференцированных клетках гепатоцеллюлярной карциномы приводит к частичной реверсии злокачественного фенотипа этих клеток. Противоопухолевая

функция НЫР4а описана также в клетках кишечного эпителия, почки, эмбриональной карциномы, инсулиномы. Роль Н№4а в возникновении и прогрессии ПАКПЖ на сегодняшний день остается практически не исследованной.

Данная работа посвящена исследованию возможного влияния изменений экспрессии изоформ НЫРЧа в ПАКПЖ на уровень дифференцировки и биологические свойства клеток, отвечающие за развитие их злокачественного фенотипа. В качестве модельной системы для исследования функций НЫР4а в клетках ПАКПЖ мы использовали панель из четырех клеточных линий ПАКПЖ человека, отличающихся друг от друга уровнями дифференцировки и спектрами экспрессии изоформ НЫР4а. В зависимости от исходных уровней экспрессии НЫР4а в исследуемых клеточных культурах, в них либо экзогенно экспрессировали изоформы НМР4а1 или НЫР4а7, либо подавляли эндогенную экспрессию ЬЮТ4а с помощью малых шпилечных РНК (мшРНК). Анализ изменений спектров экспрессии панкреа-специфических генов и биологических параметров клеток при изменениях в них уровней синтеза изоформ НМР4а позволил установить основные закономерности влияния НЫР4а на дифференцировочный статус и злокачественный потенциал клеток ПАКПЖ. Обнаруженные изменения активности тканеспецифических генов, вызванные изменениями экспрессии НЫР4а, были верифицированы на панели клинических образцов ткани ПАКПЖ, полученных при проведении гастропанкреатодуоденальных резекций в отделении опухолей печени и поджелудочной железы ФГБУ «РОНЦ им. Н. Н. Блохина» РАМН.

1.2. ЦЕЛИ И ЗАДАЧИ ИССЛЕДОВАНИЯ

Целью настоящей работы является анализ роли изменений экспрессии изоформ фактора РПМР4а в клетках протоковой аденокарциномы поджелудочной железы и исследование влияния этого фактора на экспрессию генов и основные биологические характеристики опухолевых клеток, определяющие выраженность их злокачественного фенотипа.

Для достижения этой цели нами были поставлены следующие задачи:

1. С помощью лентивирусных конструкций получить культуры дедифференцированных клеток ПАКПЖ человека, экзогенно экспрессирующие изоформы Т-ШР4а1 и НЫР4а7.

2. Исследовать влияние экзогенной экспрессии изоформ НМ;4а в дедифференцированных клетках ПАКПЖ на уровни экспрессии регуляторов дифференцировки и функциональных генов ПЖ, а также на биологические свойства этих клеток.

3. С помощью мшРНК, комплементарных к последовательности мРНК РПЧР4а, получить культуры высоко- и умереннодифференцированных клеток ПАКПЖ с подавленной экспрессией НМР4а.

4. Исследовать влияние подавления синтеза НКР4а в высоко- и умереннодифференцированных клетках ПАКПЖ на уровни экспрессии регуляторов дифференцировки и функциональных генов ПЖ, а также на биологические свойства этих клеток.

5. Провести верификацию обнаруженных закономерностей экспрессии панкреа-специфических генов на панели клинических образцов ткани ПАКПЖ и неопухолевой панкреатической ткани тех же пациентов.

1.3. НАУЧНАЯ НОВИЗНА И ПРАКТИЧЕСКАЯ ЗНАЧИМОСТЬ РАБОТЫ

Научная новизна исследования определяется тем, что в представленной работе впервые произведен анализ роли изменений экспрессии изоформ Н№4а в клетках ПАКПЖ человека. Ранее роль нарушений экспрессии НМЧа в канцерогенезе была исследована в опухолях печени, кишечника и клетках инсулиномы. Антипролиферативное действие НЫР4а описано также в клетках почки и эмбриональной карциномы. Однако на сегодняшний день ни одной работы, направленной на исследование нарушений экспрессии НЫР4а в клетках ПАКПЖ, в научной литературе не опубликовано.

В работе исследованы изменения уровней экспрессии важнейших регуляторов дифференцировки панкреатических клеток (РБХ1, РТР1а, факторов семейств НЫР1, РОХА, РЮТ4, ОЫЕСиТ), которые наблюдаются при активации или подавлении экспрессии изоформ НМР4а в клеточных линиях ПАКПЖ человека. Параллельно в этих же культурах проанализированы изменения экспрессии функциональных генов ПЖ (а-амилаза-2а, эластаза-2а), регулятора пролиферации р21С1Р1АУАР1 и белков межклеточных адгезионных контактов Е-кадхерина и >1-кадхерина. Показано, что изменения экспрессии НЫР4а могут оказывать значительное влияние на уровень дифференцировки клеток ПАКПЖ.

Другой важной частью работы является исследование влияния изменений экспрессии РГМР4а на биологические характеристики клеток ПАКПЖ, определяющие уровень их злокачественности: пролиферативную активность, способность к колониеобразованию и миграционный потенциал. В результате исследований обнаружено, что фактор ЬШР4а в клетках ПАКПЖ может выполнять функции опухолевого супрессора и оказывать ингибирующий эффект на их пролиферативную и колониеобразующую активность, а также регулировать способность этих клеток к миграции. Более того, впервые описано ослабление пролиферативного и клоногенного потенциала при подавлении гиперэкспрессированного РПЧР4а в умереннодифференцированных клетках ПАКПЖ.

Обнаруженные при исследовании клеточных культур закономерности экспрессии РГМР4а и других тканеспецифических генов верифицированы на панели клинических образцов ПАКПЖ человека. Впервые произведен анализ нарушений экспрессии изоформ НИР4а в ткани ПАКПЖ и корреляций этих нарушений с экспрессией маркеров дифференцировки клеток ПЖ.

Исследование взаимосвязей между экспрессией групп определенных генов и прогрессией ПАКПЖ представляет перспективное направление в современной онкологии. Установление роли отдельных факторов в развитии злокачественного фенотипа опухолевых клеток ПЖ позволит обнаружить новые биомаркеры этого типа опухолей, которые можно будет использовать для разработки новых диагностических и прогностических подходов. Выявление молекулярных механизмов, ответственных за первоначальную трансформацию протоковых

клеток ПЖ и их дальнейшую прогрессию, может дать ключ к разработке новых высокоэффективных методов таргетной терапии этого типа опухолей.

1.4. ОСНОВНЫЕ ПОЛОЖЕНИЯ, ВЫНОСИМЫЕ НА ЗАЩИТУ

1. Нарушения экспрессии изоформ ядерного рецептора HNF4a играют важную роль в формировании злокачественного фенотипа ПАКПЖ;

2. Получены и охарактеризованы культуры низко дифференцированных клеток ПАКПЖ человека, экзогенно экспрессирующие изоформы HNF4al и HNF4a7, а также культуры высоко- и умереннодифференцированных клеток ПАКПЖ человека с подавленной экспрессией HNF4a;

3. Экзогенная экспрессия изоформ HNF4a в низкодифференцированных клетках ПАКПЖ приводит к их частичной редифференцировке и снижению их злокачественного потенциала;

4. В высокодифференцированных клетках ПАКПЖ при подавлении в них синтеза HNF4a снижается уровень дифференцировки и усиливается злокачественный потенциал;

5. Подавление синтеза HNF4a в умереннодифференцированных клетках ПАКПЖ приводит к неоднозначным изменениям их дифференцировочного статуса и биологических свойств;

6. Нарушения экспрессии изоформ HNF4a часто наблюдаются в клинических образцах ПАКПЖ человека;

7. Закономерности экспрессии HNF4a и ряда других панкреа-специфических генов в клинических образцах ПАКПЖ человека сходны с наблюдаемыми в исследованных моделях культур клеток in vitro.

1.5. АПРОБАЦИЯ ДИССЕРТАЦИИ

Апробация диссертации состоялась 26 сентября 2013 года на объединенной конференции лабораторий механизмов прогрессии эпителиальных опухолей, механизмов гибели опухолевых клеток, цитогенетики, регуляции клеточных и вирусных онкогенов и механизмов канцерогенеза НИИ канцерогенеза ФГБУ «РОНЦ им. H.H. Блохина» РАМН. Результаты представленной работы доложены и обсуждены на международной конференции FEBS Advanced Lecture Course «Spetses Summer School on Nuclear Receptor Signalling in Physiology and Disease» (о. Спеце, 2011), I Всероссийской конференции «Внутриклеточная сигнализация, транспорт, цитоскелет» (Санкт-Петербург, 2011), международной конференции «The 38th FEBS Congress: Mechanisms in Biology» (Санкт-Петербург, 2013).

2. ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ 2.1. КАНЦЕРОГЕНЕЗ И ОПУХОЛЕВАЯ ПРОГРЕССИЯ

Проблема идентификации молекулярных механизмов, лежащих в основе развития злокачественных новообразований, на сегодняшний день является одной из самых актуальных в биологии и медицине. Смертность от злокачественных опухолей во многих странах мира занимает 2-е - 3-е место среди общей смертности населения. Исследования причин возникновения и закономерностей прогрессии опухолей на сегодняшний день ведутся по очень многим направлениям. Открытие генов, изменение функций которых является определяющим для развития различных типов опухолей, положило начало новому направлению в биохимии и молекулярной биологии, изучающему молекулярные основы канцерогенеза и возможные пути борьбы со злокачественными новообразованиями на молекулярном уровне.

2.1.1. Особенности опухолевой клетки

Развитие злокачественных новообразований — сложный многостадийный процесс, включающий в себя как появление опухолевых клеток, так и дальнейшее изменение их свойств. Для исследования процессов канцерогенеза на сегодняшний день используется несколько подходов: индукция опухолевой трансформации в нормальных клетках, исследование клеточных линий, полученных из опухолевых тканей, и образцов тканей, взятых у больных, исследование онкогенных вирусов и другие. При исследовании экспериментальных моделей химического канцерогенеза была разработана концепция инициации и промоции опухолей, согласно которой в результате инициации клетка претерпевает необратимые генотипические изменения, но этих изменений еще не достаточно для ее превращения в опухолевую. На стадии промоции в клетке происходят дальнейшие процессы, такие как накопление соматических мутаций, делеции и амплификации генов и их участков, перестройки хромосом, которые приводят к формированию опухолевого фенотипа. После появления первичных опухолевых клеток начинается процесс опухолевой прогрессии - постепенного изменения морфологических, биохимических и физиологических характеристик клеток опухолевой ткани, приводящего к повышению способности клетки к выживанию и усиленной пролиферации, что приводит к усилению злокачественности клеточного фенотипа. В настоящее время выделяют следующие основные изменения, сопровождающие развитие опухоли:

■ Нарушение контроля пролиферации;

■ Появление независимости от внешних ростовых факторов;

■ Уклонение от иммунологического надзора;

■ Отключение программы апоптоза и активация теломеразы;

■ Стимуляция ангиогенеза;

■ Индукция воспалительного ответа в прилежащих к опухоли областях;

■ Увеличение генетической нестабильности;

■ Нарушения энергетических систем клетки;

■ Нарушение межклеточных контактов;

■ Нарушение контактов с внеклеточным матриксом;

■ Утрата дифференцировки;

■ Увеличение клеточной подвижности, появление способности к инвазии и метастазированию [Hanahan and Weinberg, 2000; Заридзе, 2004; Hanahan and Weinberg, 2011].

В основе этих процессов лежит изменение активности множества генов и кодируемых ими белков, участвующих в регуляции функций и биологических свойств клетки. По той роли, которую играют эти изменения в формировании злокачественного фенотипа клетки, выделяют следующие типы генов:

• Онкогены - клеточные или вирусные гены, активация которых повышает вероятность опухолевого перерождения клеток;

• Протоонкогены - гены, активность которых свойственна нормальным клеткам, однако изменение их активности или функции в результате мутаций превращает их в онкогены;

• Опухолевые суппессоры — клеточные гены, инактивация которых резко увеличивает вероятность малигнизации клеток.

Изменения уровней экспрессии или нуклеотидной последовательности этих генов приводят к нарушению нормальных функций кодируемых ими белков, вовлеченных в регуляцию клеточного деления, дифференцировки, подвижности и многих других свойств. Исследование механизмов влияния этих белков на состояние клетки в целом и закономерностей взаимодействия между ними может дать ключ к пониманию общей схемы появления и развития злокачественных опухолей, и, следовательно, указать возможности терапии этих заболеваний. Для опухолей эпителиального происхождения, составляющих большую часть всех злокачественных новообразований, крайне важным комплексом изменений свойств является эпителиалыю-мезенхимальный переход.

2.1.2. Эпителиально-мезенхимальный переход

«Эпителиально-мезенхимальный переход» (ЭМП) - общее совокупное название изменений, при которых эпителиальные клетки утрачивают характерный фенотип и приобретают признаки мезенхимальных. ЭМП характеризуется определенными биохимическими и морфологическими изменениями. Это довольно распространенный процесс, наблюдающийся в ходе нормального эмбриогенеза: превращение эпителиальных клеток в мезенхимальные наблюдается при гаструляции, а также во время закладки мышечной ткани и периферической нервной системы [Thiery, 2002]. В определенных условиях может быть осуществлен и обратный процесс мезенхимально-эпителиального перехода (МЭП) [Locascio and Nieto, 2001]. Схематически цикл ЭМП и МЭП представлен на Рисунке 1:

эмп

V Л

И 0

- J

эмп

Диссоциация плотных контактов

Эффекторы ЭМП: факторы роста,

цитокины, В КМ

Диссоциация адгезионных контактов и десмосом

Эпителиальные клетки

Эпителиальные

маркеры:

Е-кадхерин

Клаудины

Окклюдины

Десмоллакин

Цитокератины -8. -9 и -18

Муцин-1

Мезенхимальные маркёры:

Фиоронектин

Витронектин

FSP1

Внментин

Актин гладких мышц Рецепторы FGF типов INI) и Шс

Формирование плотных1 контактов, завершение программы поляризации

Эффекторы МЭП: Клеточная адгезия Кортикальный актин

Сборка десмосом

Возникновение начальных Е-кадхериновых адгезионных контактов

Активация Rho-ГТФазы, реорганизация цитоскелета. сборка адгезионных контактов

Рисунок 1. Последовательные этапы ЭМП и МЭП [адаптировано из Thiery and Sleeman,

2006].

ЭМП наблюдается также при прогрессии эпителиальных опухолей, что приводит к утрате дифференцировки клеток и возникновению более злокачественного фенотипа. Одним из ключевых событий ЭМП является подавление экспрессии белка Е-кадхерина, основного компонента адгезионных межклеточных контактов, наблюдаемое при воздействии на клетки таких факторов, как трансформирующий фактор роста (3 (Тврр), фактор роста фибробластов, и

других [Thiery, 2002; Christofori and Semb, 1999]. Подавление экспрессии Е-кадхерина часто опосредуется действием транскрипционного репрессора SNAI1, связывающегося с промоторным участком гена CDH1 [Cano et al, 2000]. Кроме SNAI1, достаточно значимую роль в ЭМП играют такие транскрипционные факторы как SNAI2 (SLUG), ZEB1 и ZEB2, Е47. Их связывание с промотором CDH1 подавляет экспрессию не только этого, но и близлежащих генов, что приводит к запуску генетической программы дедифференцировки клеток [De Craene et al, 2005; Moreno-Bueno et al., 2006; Vandewalle et al., 2005]. Сходные эффекты вызывает действие факторов TWIST1 и FOXC2, хотя прямого связывания этих белков с регуляторными районами гена CDH1 описано не было [Yang et al., 2004; Mani et al., 2007]. Необычным в данной регуляторной схеме является отсутствие какой-либо иерархии среди факторов, репрессирующих экспрессию Е-кадхерина: в опухолевых клетках, экспрессирующих одновременно несколько ЭМП-индуцирующих генов, подавление экспрессии только одного из них сопровождается сильным изменением клеточного фенотипа в сторону эпителиального [Casas et al., 2011; Olmeda et al., 2008; Spadema et al., 2008]. В последнее время появляется все больше свидетельств в пользу того, что малые некодирующие РНК (микроРНК) также играют важную роль в индукции ЭМП и МЭП; наиболее значимым является понижение уровней экспрессии семейств miR-200 и miR-34, регулирующих экспрессию Е-кадхерина и SNAI1 [Park et al, 2008; Siemens et al, 2011].

Снижение экспрессии Е-кадхерина приводит к освобождению из адгезионных контактов Р-катенина, который транслоцируется в ядро и изменяет экспрессию ряда генов, связанных с клеточной адгезией и пролиферацией [Morali et al., 2001]. В дальнейшем влияние р-катенина опосредуется Wnt-сигнальньтм каскадом за счет активации экспрессии гена LEF/TCF4 [Korinek et al, 1998]. В результате прекращается экспрессия клаудинов, десмоплакина и цитокератинов-8, -9 и -18, являющихся маркерами эпителиальных клеток; во внеклеточном матриксе появляется фибронектин, а в цитоскелете — виментин и витронектин, характерные для подвижных мезенхимальных клеток [Thiery and Sleeman, 2006]. Частым событием при ЭМП является активация другого представителя семейства кадхеринов, N-кадхерина, однако она наблюдается не во всех случаях ЭМП и не оказывает существенного влияния на морфологию клеток [Maeda et al, 2005].

Для приобретения клетками подвижности необходимо также изменение взаимодействия клетки с внеклеточным матриксом (ВКМ). Контакты клеток с ВКМ обеспечиваются белками-интегринами клеточной мембраны, изменение спектра экспрессии которых может влиять на специфичность связывания клеток с различными типами ВКМ, а также активировать протеолитические ферменты, воздействующие на белки ВКМ (например, матриксные металлопротеиназы (ММР) -2 и -9) [Hood and Cheresh, 2002].

Таким образом, в результате ЭМП нарушаются межклеточные контакты и контакты с внеклеточным матриксом, формируемые опухолевыми клетками, клетки приобретают подвижность и утрачивают дифференцировку. Эти новые свойства позволяют им перемещаться в соседние ткани (инвазия) или в кровяное русло. Во втором случае трансформированные клетки могут с током крови переноситься в удаленные органы и ткани и локализоваться там, образуя метастазы. Именно инвазия и метастазирование являются наиболее опасными процессами при развитии опухолей; самые злокачественные из всех типов опухолевых новообразований отличаются высоким метастатическим потенциалом. Одним из ярких представителей таких опухолей с очень ранним и агрессивным проявлением метастатической активности является протоковая аденокарцинома поджелудочной железы (ПАКПЖ). Для понимания ее характерных свойств и особенностей необходимо детально рассмотреть строение и функции нормальной поджелудочной железы.

Поджелудочная железа (ПЖ) - орган смешанной секреции, вторая по величине железа человеческого организма после печени (у взрослого человека длина ПЖ составляет 14-18 см, масса — до 80 г). Анатомически она подразделяется на четыре отдела: головку, тело, хвост и выводной проток (Рисунок 2). Выводной проток 11Ж проходит через весь орган от хвоста к головке и впадает в просвет двенадцатиперстной кишки, предварительно соединившись с желчным протоком. Утолщение стенки двенадцатиперстной кишки в месте ее соединения с протоком ПЖ носит название фатерова соска [Сапин, 1993].

Рисунок 2. Анатомическое строение ПЖ.

1. Головка; 2. Крючковидный отросток; 3. Борозда; 4. Тело; 5. Передняя поверхность; 6. Нижняя поверхность; 7.Верхняя граница; 8. Передняя граница; 9. Нижняя граница; 10. Сальниковый бугор; 11. Хвост; 12. Двенадцатиперстная кишка [Б1апс1пп§, 2008].

2.2. ПОДЖЕЛУДОЧНАЯ ЖЕЛЕЗА

2.2.1. Поджелудочная железа: строение и функции

12

В соответствии с выполняемыми функциями выделяют два отдела ПЖ: экзокринный, продуцирующий пищеварительные ферменты, и эндокринный, секретирующий различные гормоны.

Экзокринная часть ПЖ составляет основную долю ее объема (около 97%). Она подразделяется на ацинарную часть, выполняющую основную секреторную функцию, и систему выводных протоков. Ацинусы имеют округлую форму и образованы ацииоцитами и центроацинарнъши клетками (Рисунок 3).

Эпителиальные клетки протоков

Рисунок 3. Схема строения ацинусов и протоков ПЖ [Хендерсон, 1997].

• Ациноциты - крупные клетки пирамидальной формы, синтезирующие и секретирующие во внутреннее пространство ацинуса гранулы, содержащие набор ферментов, предназначенных для переваривания пищи в тонкой кишке. В состав секреторных гранул входят трипсин, химотрипсин, карбоксипептидазы, липазы, эластаза 2а и а-амилаза 2. Параллельно выделяются ингибиторы этих ферментов, которые предотвращают их преждевременную активацию и повреждение клеток самой ПЖ;

• Центроацииарные клетки - мелкие клетки, расположенные ближе к середине ацинуса, рядом с выводящим канальцем. Регулируя просвет канальца, центроацииарные клетки контролируют скорость поступления панкреатического сока в выводящий проток.

Выводные протоки ПЖ разделяется на группы соответственно их диаметру и расположению. Выделяют вставочные, внутридольковые, междолъковые и общий протоки.

Основной функцией протоковых эпителиальных клеток ГТЖ является выделение в панкреатический сок ионов бикарбоната, которые нейтрализуют кислую реакцию пищи, попадающей в двенадцатиперстную кишку из желудка [Быков, 1999]. Также протоковые клетки являются мультипотентными и обладают способностью к частичной дедифференцировке, связанной с повышением их пролиферативного потенциала, и последующей редифференцировке в другие типы клеток ПЖ. Таким образом, эпителий протоков представляет собой своеобразный пул панкреатических клеток-предшественников [Bonner-Weir and Sharma, 2002; Grapin-Botton, 2005].

Эндокринная часть ПЖ составляет около 2% объема всего органа и представлена островками Лангерганса, разбросанными по всему телу железы в виде округлых скоплений эндокринных клеток, находящихся между ацинусами. Островки Лангерганса образованы 5 типами клеток (а-, р-, 5-, е- и РР-клетки), секретирующих различные гормоны, регулирующие как пищеварение, так и многие другие процессы в организме (Рисунок 4).

Рисунок 4. Основные типы клеток островка Лангерганса. Методом иммунофлюоресценции с антителами к инсулину, глюкагону и соматостатину окрашены а-клетки (зеленый), (3-клетки (красный) и 6-клетки (синий) [адаптировано из Caicedo, 2013].

• а-клетки расположены по периферии островков и составляют до 25% всех эндокринных клеток. Секретируемый ими гормон глюкагон стимулирует процессы расщепления гликогена и липидов, тем самым повышая содержание глюкозы в крови;

• ¡5-клетки составляют основную массу панкреатических эндокринных клеток (6070%). Их главной функцией является синтез инсулина, необходимого для поглощения клетками организма глюкозы из кровотока и ее последующего включения во внутриклеточные запасы гликогена. Нарушение функций 0-клеток вследствие повреждения гена инсулина или отсутствия его секреции из-за нечувствительности к свободной глюкозе крови приводит к развитию сахарного диабета I типа;

• 5-клетки синтезируют соматостатин, подавляющий секрецию многих гормонов, в том числе инсулина и глюкагона. Отдельный подтип 5-клеток (часто обозначается как Si) секретирует вазоактивный интестинальный полипептид, вызывающий снижение артериального давления и усиливающий секрецию ациноцитов. Этот тип панкреатических клеток составляет 5-10%;

• е-клетки составляют малую часть клеток островков (около 1%) и секретируют грелин — гормон, вызывающий чувство голода;

• РР-клетки расположены на границе островков Лангерганса и вплотную прилегают к клеткам ацинусов. Их основной функцией является синтез и секреция панкреатического полипептида, подавляющего секреторную активность экзокринных клеток ПЖ [Быков, 1999].

Список литературы диссертационного исследования кандидат наук Чесноков, Михаил Сергеевич, 2014 год

8. СПИСОК ЛИТЕРАТУРЫ

1. Быков, В. JI. Частная гистология человека / Владимир Лазаревич Быков. - СПб. : СОТИС, 1999. —301 с. :ил.

2. Заридзе, Д. Г. Канцерогенез / под ред. Г. Д. Заридзе. — М.: Медицина, 2004. - 576 с.: ил.

3. Интернет-база данных АТСС [электронный ресурс] // режим доступа: http://www.lgcstandards-atcc.org/?geo_country=ru.

4. Интернет-сервис NCBI BLAST [электронный ресурс] // режим доступа: http://blast.ncbi.nlm.nih.gov/Blast.cgi.

5. Интернет-сервис NCBI GenBank [электронный ресурс] // режим доступа: https://www.ncbi.nlm.nih.gov/genbank.

6. Интернет-сервис Primer3 [электронный ресурс] // режим доступа: http://bioinfo.ut.ee/primer3.

7. Лазаревич, Н. Л. Тканеспецифические транскрипционные факторы в прогрессии эпителиальных опухолей / Н. Л. Лазаревич, Д. И. Флейшман // Биохимия. — 2008. — Т. 73.—№5, —С. 713-734.

8. Маев, И. В. Болезни поджелудочной железы. Практическое руководство / И. В. Маев, Ю. А. Кучерявый — М.: ГЭОТАР-Медиа, 2009. — 736 с.: ил.

9. Патютко, Ю. И. Хирургия рака органов билиопанкреатодуоденальной зоны / Ю. И. Патютко, А. Г. Котельников. — М.: Медицина, 2007. — 448 с.

10. Сапин, М. Р. Анатомия человека: В двух томах / Э. И. Борзяк, Л. И. Волкова, Е. А. Добровольская, В. С. Ревазов, М. Р. Сапин; под ред. М. Р. Сапина. — М.: Медицина, 1993. — 2 т.

11. Уоткинс, П. Дж. Сахарный диабет / Питер Дж. Уоткинс; под ред. М. И. Балаболкина. — Пер. с англ. М.: Бином, 2006. — 134 с.: ил.

12. Хендерсон, Дж. М. Патофизиология органов пищеварения / Джозеф М. Хендерсон; под ред. Ю. В. Наточина. — Пер. с англ. М.: Бином, 1997. — 272 с.: ил.

13. Чесноков, М. С. Влияние экзогенной экспрессии ядерного рецептора HNF4a на свойства клеток протоковой аденокарциномы поджелудочной железы человека / М. С. Чесноков, Д. А. Шавочкина, И. Ф. Кустова с соавт. // Цитология. — 2012. — Т. 54. — № 1. — С. 99-100.

14. Чесноков, М.С. Молекулярные биомаркеры протоковой аденокарциномы поджелудочной железы и возможности их использования в клинической практике / М. С. Чесноков, Д. А. Шавочкина, А. Д. Горев, Н.Л. Лазаревич // Молекулярная Медицина. — 2013. — № 6. — С. 21-26.

15. Afelik, S. Combined ectopic expression of Pdxl and Ptfla/p48 results in the stable conversion of posterior endoderm into endocrine and exocrine pancreatic tissue / S. Afelik, Y. Chen, T. Pieler // Genes Dev. — 2006. — T. 20 —№ 11. —C. 1441-1446.

16. Almoguera, C. Most human carcinomas of the exocrine pancreas contain mutant c-K-ras genes. / C. Almoguera, D. Shibata, K. Forrester et al. II Cell. — 1988. — T. 53. — № 4. — C. 549-554.

17. Asada, M. Apoptosis inhibitory activity of cytoplasmic p21(Cipl/WAFl) in monocytic differentiation / M. Asada, T. Yamada, H. Ichijo et al. И EMBO J. — 1999. — T. 18. — № 5. — C. 1223-1234.

18. Babeu, J. P. Hepatocyte nuclear factor 4alpha contributes to an intestinal epithelial phenotype in vitro and plays a partial role in mouse intestinal epithelium differentiation / J. P. Babeu, M.

Darsigny, C. R. Lussier, F. Boudreau // — Am. J. Physiol. Gastrointest. Liver. Physiol. — 2009.

— T. 297. — №1. — C.G124-G134.

19. Bachet, J. B. Contribution of CXCR4 and SMAD4 in predicting disease progression pattern and benefit from adjuvant chemotherapy in resected pancreatic adenocarcinoma / J. B. Bachet, R. Maréchal, P. Demetter et al. II Ann. Oncol. — 2012. — T. 23. — № 9. — C. 2327-2335.

20. Bailly, A. An enhancer element 6 kb upstream of the mouse HNF4alphal promoter is activated by glucocorticoids and liver-enriched transcription factors / A.Bailly, M. E. Torres-Padilla, A. P. Tinel, M. C, Weiss // Nucleic Acids Res. — 2001. — T. 29. — № 17. — C. 3495-3505.

21. Ballehaninna, U. K. The clinical utility of serum CA 19-9 in the diagnosis, prognosis and management of pancreatic adenocarcinoma: An evidence based appraisal / U. K. Ballehaninna, R. S. Chamberlain // J. Gastrointest. Oncol. — 2012. — T. 3. — № 2. — C. 105-119.

22. Ban, N. Hepatocyte nuclear factor-lalpha recruits the transcriptional co-activator p300 on the GLUT2 gene promoter / N. Ban, Y. Yamada, Y. Someya et al. II Diabetes. — 2002. — T. 51. — №5. —C. 1409-1418.

23. Barbacci, E. Variant hepatocyte nuclear factor 1 is required for visceral endoderm specification / E. Barbacci, M. Reber, M. O. Ott et al. II Development. — 1999. — T. 126. — № 21. — C. 4795-4805.

24. Bartoov-Shifman, R. Activation of the insulin gene promoter through a direct effect of hepatocyte nuclear factor 4 alpha / R. Bartoov-Shifman, R. Hertz, H. Wang et al. II J. Biol. Chem. — 2002/ — T. 277. — № 29. — C. 25914-25919.

25. Battle, M. A. Hepatocyte nuclear factor 4alpha orchestrates expression of cell adhesion proteins during the epithelial transformation of the developing liver / M. A. Battle, G. Konopka, F. Parviz et al. II Proc. Natl. Acad. Sci. USA. — 2006. — T. 103. — № 22. — C. 8419-8424.

26. Beckers, D. Neonatal cholestatic jaundice as the first symptom of a mutation in the hepatocyte nuclear factor-1 beta gene (HNF-lbeta) / D. Beckers, C. Bellanné-Chantelot, M. Maes // J. Pediatr. — 2007. — T. 150. — № 3. — C. 313-314.

27. Bellanné-Chantelot, C. Clinical spectrum associated with hepatocyte nuclear factor-1 beta mutations / C. Bellanné-Chantelot, D. Chauveau, J. F. Gautier et al. II Ann. Intern. Med. — 2004.

— T. 140. —№7. —C. 510-517.

28. Besson, A. Regulation of the cytoskeleton: an oncogenic function for CDK inhibitors? / A. Besson, R. K. Assoian, J. M. Roberts // Nat. Rev. Cancer. — 2004. — T. 4. — № 12. — C. 948955.

29. Biankin, A. V. Overexpression of p21(WAFl/CIPl) is an early event in the development of pancreatic intraepithelial neoplasia / A. V. Biankin, J. G. Kench, A. L. Morey et al. II Cancer Res. — 2001. — T. 61. — № 24. — C. 8830-8837.

30. Biankin, A. V. DPC4/Smad4 expression and outcome in pancreatic ductal adenocarcinoma / A. V. Biankin, A. L. Morey, C. S. Lee et al. II J. Clin. Oncol. — 2002. — T. 20. — № 23. — C. 4531-4542.

31. Boj, S. F. A transcription factor regulatory circuit in differentiated pancreatic cells / S. F. Boj, M. Parrizas, M. A. Maestro, J. Ferrer // Prot. Natl. Acad. Sci. USA. — 2001. — T. 98. — № 25. — C. 14481-14486.

32. Bolotin, E. Integrated Approach for the Identification of Human Hepatocyte Nuclear Factor 4 Target Genes Using Protein Binding Microarrays / E. Bolotin, H. Liao, T. C. Ta et al. Il Hepatology. — 2010. — T. 51. — № 2. — C. 642-653.

33. Bonner-Weir, S. Pancreatic stem cells / S. Bonner-Weir, A. Sharma. J. Pathol. — 2002. — T. 197. — №4. — C. 519-526.

34. Bonner-Weir, S. A second pathway for regeneration of adult exocrine and endocrine pancreas. A possible recapitulation of embryonic development / S.Bonner-Weir, L. A. Baxter, G. T. Schuppin, F. E. Smith // Diabetes. — 1993. — T. 42. — № 12. — C. 1715-1720.

35. Bonner-Weir, S. Transdifferentiation of pancreatic ductal cells to endocrine beta-cells / S. Bonner-Weir, A. Inada, S. Yatoh et al. II Biochem. Soc. Trans. — 2008. — T. 36. — № 3. — C. 353-356.

36. Bonzo, J. A. Suppression of hepatocyte proliferation by hepatocyte nuclear factor 4a in adult mice / J. A. Bonzo, C. H. Ferry, T. Matsubara et al. II J. Biol. Chem. — 2012. — T. 287. — № 10. —C. 7345-7356.

37. Bort, R. Paths to the pancreas / R. Bort, K. Zaret // Nat. Genet. — 2002. — T. 32. — № 1. — C. 85-86.

38. Boucher, M. J. The homeodomain-interacting protein kinase 2 regulates insulin promoter factor-1/pancreatic duodenal homeobox-1 transcriptional activity / M. J. Boucher, M. Simoneau, H. Edlund II Endocrinology. — 2009. — T. 150. — № 1. — C. 87-97.

39. Briancon, N. Expression of the a7 Isoform of Hepatocyte Nuclear Factor (HNF) 4 Is Activated by HNF6/OC-2 and HNF1 and Repressed by HNF4a 1 in the Liver / N. Briancon, A. Bailly, F. Clotman et al. II J. Biol. Chem. — 2004. — T. 279. — № 32. — C. 33398-33408.

40. Brooke, N. M. The parahox gene cluster is an evolutionary sister of the hox gene cluster / N. M. Brooke, J. Garcia-Fernandez, P. W. Holland // Nature. — 1998. — T. 392. — № 6679. — C. 920-922.

41. Burlison, J. S. (2008) Pdx-1 and Ptfla concurrently determine fate specification of pancreatic multipotent progenitor cells / J. S. Burlison, Q. Long, Y. Fujitani et al. II Dev. Biol. — 2008. — T.316.— № 1. —C. 74-86.

42. Caicedo, A. Paracrine and autocrine interactions in the human islet: more than meets the eye / A. Caicedo // Semin. Cell Dev. Biol. — 2013. — T. 24. — № 1. — C. 11-21.

43. Cano, A. The transcription factor snail controls epithelial-mesenchymal transitions by repressing E-cadherin expression / A. Cano, M. A. Pérez-Moreno, I. Rodrigo et al. II Nat. Cell. Biol. — 2000. — T. 2. — № 2. — 76-83.

44. Carew, J. A. A new mutation in the HNF4 binding region of the factor VII promoter in a patient with severe factor VII deficiency / J. A. Carew, E. S. Pollak, S. Lopaiciuk, K. A. Bauer // Blood.

— T. 96. — № 13. — C. 4370-4372.

45. Casas, E. Snail2 is an essential mediator of Twist 1-induced epithelial mesenchymal transition and metastasis / E. Casas, J. Kim, A. Bendesky et al. II Cancer Res. — 2011. — T. 71.— № 1. — C. 245-254.

46. Cattin, A. L. Hepatocyte nuclear factor 4alpha, a key factor for homeostasis, cell architecture, and barrier function of the adult intestinal epithelium / A. L. Cattin, J. Le Beyec, F. Barreau et al. II Mol. Cell. Biol. — T. 29. — № 23. — C. 6294-6308.

47. Chalasani P. Response to a third-line mitomycin C (MMC)-based chemotherapy in a patient with metastatic pancreatic adenocarcinoma carrying germline BRCA2 mutation / P. Chalasani, S. Kurtin, T. Dragovich // JOP. — 2008. — T. 9. — № 3. — C. 305-308.

48. Chang, D. T. Expression of pl6(INK4A) but not hypoxia markers or poly adenosine diphosphate-ribose polymerase is associated with improved survival in patients with pancreatic adenocarcinoma / D. T. Chang, C. H. Chapman, J. A. Norton et al. II Cancer. — 2010. — T. 116.

— №22. —C. 5179-5187.

49. Chellappa, K. Src tyrosine kinase phosphorylation of nuclear receptor HNF4a correlates with isoform-specific loss of HNF4a in human colon cancer / K. Chellappa, Jankova L., J. M. Schnabl et al. II Proc. Natl. Acad. Sci. USA. — 2012. — T. 109. — № 7. — C. 2302-2307.

50. Chen, C. A. Calcium phosphate-mediated gene transfer: a highly efficient transfection system for stably transforming cells with plasmid DNA / C. A. Chen, H. Okayama // Biotechniques. — 1988. — T. 6. — № 7. — C. 632-638.

51. Chen, J. Cyclin-binding motifs are essential for the function of p21CIPl / J. Chen, P. Saha, S. Kornbluth et al. II Mol. Cell. Biol. — 1996. — T. 16. — № 9. — C. 4673-4682.

52. Chen, W. S. Disruption of the HNF4 gene, expressed in visceral endoderm, leads to cell death in embryonic ectoderm and impaired gastrulation of mouse embryos / W. S. Chen, K. Manova, D. C. Weinstein et al. II Genes Dev. — 1994. — T. 8. — № 20. — C. 2466-2477.

53. Chiba, H. Activation of p21CIPl/WAFl gene expression and inhibition of cell proliferation by overexpression of hepatocyte nuclear factor-4alpha / H. Chiba, T. Itoh, S. Satohisa et al. II Exp. Cell. Res. — 2005. — T. 302. — № 1. —C. 11-21.

54. Chou, W.-C. Mechanism of a Transcriptional Cross Talk between Transforming Growth Factor-(3-regulated Smad3 and Smad4 Proteins and Orphan Nuclear Receptor Hepatocyte Nuclear Factor-4 / W.-C. Chou, V. Prokova, K. Shiraishi et al. II Mol. Biol. Cell. — 2003. — T. 14. — №

3, —C. 1279-1294.

55. Christofori, G. The role of the cell-adhesion molecule E-cadherin as a tumour-suppressor gene / G. Christofori, H. Semb // Trends Biochem. Sci. — 1999. — T. 24. — № 2. — C. 73-76.

56. Cicchini, C. Snail Controls Differentiation of Hepatocytes by Repressing HNF4a Expression / C. Cicchini, D. Filippini, S. Coen et al. II J. Cell. Physiol. — 2006. — T. 209. — № 1. — C. 230238.

57. Cirillo, L. A. Opening of compacted chromatin by early developmental transcription factors HNF3 (FoxA) and GATA-4 / L. A. Cirillo, F. R. Lin, I. Cuestaet al. II Mol. Cell. — 2002. — T. 9. —№2. —C. 279-289.

58. Cirillo, L. A. Specific interactions of the wing domains of FOXA1 transcription factor with DNA / L. A. Cirillo, K. S. Zaret // J. Mol. Biol. — 2007. — T. 366. — № 3. — C. 720-724.

59. Clark, K. L. Co-crystal structure of the HNF-3/fork head DNA-recognition motif resembles histone H5 / K. L. Clark, E. D. Halay, E. Lai, S. K. Burley II Nature. — 1993. — T. 364. — № 6436. —C. 412-420.

60. Clotman, F. Control of liver cell fate decision by a gradient of TGF beta signaling modulated by Onecut transcription factors / F. Clotman, P. Jacquemin, N. Plumb-Rudewiez et al. II Genes Dev.

— 2005. —T. 19. —№ 16. —C. 1849-1854.

61. Clotman F. The onecut transcription factor HNF6 is required for normal development of the biliary tract / F. Clotman, V. J. Lannoy, M. Reber et al. II Development. — 2002. — T. 129. — №8. —C. 1819-1828.

62. Cockell, M. Identification of a cell-specific DNA-binding activity that interacts with a transcriptional activator of genes expressed in the acinar pancreas / M. Cockell, B. J. Stevenson, M. Strubin et al. II Mol. Cell. Biol. — 1989. — T. 9. — № 6. — C. 2464-2476.

63. Cockell, M. Binding sites for hepatocyte nuclear factor 3 beta or 3 gamma and pancreas transcription factor 1 are required for efficient expression of the gene encoding pancreatic alpha-amylase / M. Cockell, D. Stolarczyk, S. Frutiger et al. II Mol. Cell. Biol. — 1995. — T. 15. — №

4, —C. 1933-1941.

64. Coffinier, C. Bile system morphogenesis defects and liver dysfunction upon targeted deletion of HNFlbeta / C. Coffinier, L. Gresh, L. Fiette et al. II Development. — 2002. — T. 129. — № 8.

— C. 1829-1838.

65. Cozzolino, A. M. TGFP overrides HNF4a tumor suppressing activity through GSK3P inactivation: implication for hepatocellular carcinoma gene therapy / A. M. Cozzolino, T. Alonzi, L. Santangelo et al. II J. Hepatol. — 2013. — T. 58. — № 1. — C. 65-72.

66. Criscimanna, A. Duct cells contribute to regeneration of endocrine and acinar cells following pancreatic damage in adult mice / A. Criscimanna, J. A. Speicher, G. Houshmand et al. II Gastroenterology.—2011. —T. 141,—№4. —C. 1451-1462.

67. Darsigny, M. Loss of hepatocyte-nuclear-factor-4alpha affects colonic ion transport and causes chronic inflammation resembling inflammatory bowel disease in mice / M. Darsigny, J. P. Babeu, A. A. Dupuis et al. II PLoS One. — 2009. — T. 4. — № 10. — C. el609.

68. Darsigny, M. Hepatocyte nuclear factor-4alpha promotes gut neoplasia in mice and protects against the production of reactive oxygen species / M. Darsigny, J. P. Babeu, E. G. Seidman et al. II Cancer Res. — 2010. — T. 70. —№ 22. — C. 9423-9433.

69. De Craene, B. The transcription factor snail induces tumor cell invasion through modulation of the epithelial cell differentiation program / B. De Craene, B. Gilbert, C. Stove et al. II Cancer Res. — 2005. — T. 65. — № 14. — C. 6237-6244.

70. De Simone, V. LFB3, a heterodimer-forming homeoprotein of the LFB1 family, is expressed in specialized epithelia / V. De Simone, L. De Magistris, D. Lazzaro et al. IIEMBO J. — 1993. — T. 10.—№6. —C. 1435-1443.

71. Dell, H. CREB-binding protein is a transcriptional coactivator for hepatocyte nuclear factor-4 and enhances apolipoprotein gene expression / H. Dell, M. Hadzopoulou-Cladaras // J. Biol. Chem. —1999. — T. 274. — № 13. — C. 9013-9021.

72. Deutsch, G. A bipotential precursor population for pancreas and liver within the embryonic endoderm / G. Deutsch, J. Jung, M. Zheng et al. II Development. — 2001. — T. 128. — № 6. — C. 871-881.

73. Dong, P. D. Graded levels of Ptfla differentially regulate endocrine and exocrine fates in the developing pancreas / P. D. Dong, E. Provost, S. D. Leach, D. Y. Stainier // Genes Dev. — 2008. — T.22.—№ 11. —C. 1445-1450.

74. Drewes, T. Human Hepatocyte Nuclear Factor 4 Isoforms Are Encoded by Distinct and Differentially Expressed Genes / T. Drewes, S. Senkel, B. Holewa, G. U. Ryffel // Mol. Cell. Biol. — 1996. — T. 16. — № 3. — C. 925-931.

75. Dukes, I. D. Defective pancreatic beta-cell glycolytic signaling in hepatocyte nuclear factor-1 alpha-deficient mice /1. D. Dukes, S. Sreenan, M. W. Roe et al. II J. Biol. Chem. — 1998. — T. 273. — № 38. — C. 24457-24464.

76. Duncan, S. A. Murine gastrulation requires HNF-4 regulated gene expression in the visceral endoderm: tetraploid rescue of Hnf-4(-/-) embryos / S. A. Duncan, A. Nagy, W. Chan // Development. — 1997. — T. 124. — № 2. — C. 279-287.

77. Duncan, S. A. Regulation of a transcription factor network required for differentiation and metabolism / S. A. Duncan, M. A. Navas, D. Dufort et al. II Science. — 1998. — T. 281. — № 5377. — C. 692-695.

78. Eguchi, G. Transdifferentiation / G. Eguchi, R. Kodama // Curr. Opin. Cell. Biol. — 1993. — T. 5. —№6. —C. 1023-1028.

79. Erdmann, S. Tissue-specific transcription factor HNF4alpha inhibits cell proliferation and induces apoptosis in the pancreatic INS-1 beta-cell line / S. Erdmann, S. Senkel, T. Arndt et al. II Biol. Chem. — 2007. — T. 388. — № 1. — C. 91-106.

80. Erickson, R. L. p300 coactivates the adipogenic transcription factor CCAAT/enhancer-binding protein alpha / R. L. Erickson, N. Hemati, S. E. Ross, O. A. MacDougald // J. Biol. Chem. — 2001. —T. 276.—№ 19. —C. 16348-16355.

81. Fajans, S. S. Macrosomia and neonatal hypoglycaemia in RW pedigree subjects with a mutation (Q268X) in the gene encoding hepatocyte nuclear factor 4alpha (HNF4A) / S. S. Fajans, G. I. Bell // Diabetologia. — 2007. — T. 50. — № 12. — C. 2600-2601.

82,

83

84

85,

86

87

88

89

90

91,

92,

93,

94,

95,

96,

Faust, D. M. Constancy of expression of the protein kinase A regulatory subunit R1 a in hepatoma cell lines of different phenotypes / D. M. Faust, M. Boshart, T. Imaizumi-Scherrer et al. II Cell Growth Differ. — 1994. — T. 5. —№ 1. — C. 47-53.

Feng, X.-H. Specificity and versatility in TGF-p signaling through Smads / X.-H. Feng, R. Derynck // Annu. Rev. Cell Dev. Biol. — 2005. — T. 21. — № 1. — № — C. 659-693.

Fernandez-Zapico, M. E. MODY7 gene, KLF11, is a novel p300-dependent regulator of Pdx-1 (MODY4) transcription in pancreatic islet beta cells / M. E. Fernandez-Zapico, J. C. van Velkinburgh, R. Gutierrez-Aguilar et al. II J. Biol. Chem. — 2009. — T. 284. — № 52. — C. 36482-36490.

Flodby, P. Increased hepatic cell proliferation and lung abnormalities in mice deficient in CCAAT/enhancer binding protein alpha / P. Flodby, C. Barlow, H. Kylefjord et al. II J. Biol. Chem. — 1996. — T. 271. — № 40. — C. 24753-24760.

Flodby, P. Expression of the liver-enriched transcription factors C/EBP alpha, C/EBP beta, HNF-1, and HNF-4 in preneoplastic nodules and hepatocellular carcinoma in rat liver / P. Flodby, D. Z . Liao, A. Blanck et al. II Mol. Carcinog. — 1995. — T. 12. — № 2. — C. 103-109.

Francis, J. Pdx-1 links histone H3-Lys-4 methylation to RNA polymerase II elongation during activation of insulin transcription / J. Francis, S. K. Chakrabarti, J. C. Garmey // J. Biol. Chem.

— 2005. — T. 280. — № 43. — C. 36244-36253.

Friedman, J. R. The Foxa family of transcription factors in development and metabolism / J. R. Friedman, K. H. Kaestner // Cell. Mol. Life Sci. — 2006. — T. 63. — № 19-20. — C. 23172328.

Gao, N. Foxal and Foxa2 maintain the metabolic and secretory features of the mature beta-cell / N. Gao, J. Le Lay, W. Qin et al. II Mol Endocrinol. — 2010. — T. 24. — № 8. — C. 1594-1604.

Gao, N. Dynamic regulation of Pdxl enhancers by Foxal and Foxa2 is essential for pancreas development / N. Gao, J. Le Lay, M. Z. Vatamaniuk et al. II Genes Dev. — 2008. — T. 22. — № 24. —C. 3435-3448.

Garrison, W. D. Hepatocyte nuclear factor 4alpha is essential for embryonic development of the mouse colon / W. D. Garrison, M. A. Battle, C. Yang et al. II Gastroenterology. — 2006. — T. 130. — № 4. — C. 1207-1220.

Gerrish, K. The role of hepatic nuclear factor 1 alpha and PDX-1 in transcriptional regulation of the pdx-1 gene / K. Gerrish, M. A. Cissell, R. Stein // J. Biol. Chem. — 2001. — T. 276. — № 51. —C. 47775-47784.

Gerrish, K. Pancreatic beta cell-specific transcription of the pdx-1 gene. The role of conserved upstream control regions and their hepatic nuclear factor 3beta sites / K. Gerrish, M. Gannon, D. Shih et al. II J. Biol. Chem. — 2000. — T. 275. — № 5. — C. 3485-3492.

Giovannetti, E. MicroRNA-21 in pancreatic cancer: correlation with clinical outcome and pharmacologic aspects underlying its role in the modulation of gemcitabine activity / E. Giovannetti, N. Funel, G. J. Peters et al. II Cancer Res. — 2010. — T. 70. — № 11. — C. 45284538.

Gold, D. V. PAM4 enzyme immunoassay alone and in combination with CA 19-9 for the detection of pancreatic adenocarcinoma / D. V. Gold, J. Gaedcke, B. M. Ghadimi et al. II Cancer.

— 2013. —T. 119.— №3. — C. 522-528.

Gold, D. V. PAM4-reactive MUC1 is a biomarker for early pancreatic adenocarcinoma / D. V. Gold, Z. Karanjawala, D. E. Modrak et al. II Clin. Cancer Res. — 2007. — T. 13. — № 24. — C. 7380-7387.

97. Gold, D. V. New MUC1 serum immunoassay differentiates pancreatic cancer from pancreatitis / D. V. Gold, D. E. Modrak, Z. Ying et al. II J. Clin. Oncol. — 2006. — T. 24. — № 2. — C. 252258.

98. Goudet, G. Functional and cooperative interactions between the homeodomain PDX1, Pbx, and Prepl factors on the somatostatin promoter / G. Goudet, S. Delhalle, F. Biemar et al. II J. Biol. Chem. — 1999. — T. 274. — № 7. — C. 4067-4073.

99. Grapin-Botton, A. Ductal cells of the pancreas / A. Grapin-Botton // Int. J. Biochem. Cell. Biol.

— 2005. — T. 37. — № 3. — C. 504-510.

100. Greenbaum, L. E. Coexistence of C/EBP alpha, beta, growth-induced proteins and DNA synthesis in hepatocytes during liver regeneration. Implications for maintenance of the differentiated state during liver growth / L. E. Greenbaum, D. E. Cressman, B. A. Haber, R. Taub // J. Clin. Invest. —1995. — T. 96. — № 3. — C. 1351-1365.

101. Greenbaum, L. E. CCAAT enhancer- binding protein beta is required for normal hepatocyte proliferation in mice after partial hepatectomy / L. E. Greenbaum, W. Li, D. E. Cressman et al. Il J. Clin. Invest. — 1998. — T. 102. —№ 5. — C. 996-1007.

102. Grigo, K. HNF4 alpha orchestrates a set of 14 genes to down-regulate cell proliferation in kidney cells / K. Grigo, A. Wirsing, B. Lucas et al. II Biol. Chem. — 2008. — T. 389. — № 2. — C. 179-187.

103. Guz, Y. Expression of murine STF-1, a putative insulin gene transcription factor, in p cells of pancreas, duodenal epithelium and pancreatic exocrine and endocrine progenitors during ontogeny / Y. Guz, M. R. Montminy, R. Stein et al. II Development. — 1995. — T. 121. — № 1.

— C. 11-18.

104. Habbe, N. MicroRNA miR-155 is a biomarker of early pancreatic neoplasia / N. Habbe, J. B. Koorstra, J. T. Mendell et al. II Cancer Biol. Ther. — 2009. — T. 8. — № 4. — C. 340-346.

105. Habener, J. F. Minireview: transcriptional regulation in pancreatic development / J. F. Habener, D. M. Kemp, M. K. Thomas // Endocrinology. — 2005. — T. 146. — № 3. — C. 1025-1034.

106. Habener, J. F. A newly discovered role of transcription factors involved in pancreas development and the pathogenesis of diabetes mellitus / J. F. Habener, D. A. Stoffers // Proc. Assoc. Am. Physicians. —1998. —T. 110. —№ 1. —C. 12-21.

107. Hadzopoulou-Cladaras, M. Functional domains of the nuclear receptor hepatocyte nuclear factor 4 / M. Hadzopoulou-Cladaras, E. Kistanova, C. Evagelopoulou et al. II J. Biol. Chem. — 1997.

— T. 272. —№ 1. —C. 539-550.

108. Haglund, C. CA 242, a new tumour marker for pancreatic cancer: a comparison with CA 19-9, CA 50 and CEA / C. Haglund, J. Lundin, P. Kuusela, P. J. Roberts // Br. J. Cancer. — 1994. — T. 70. — № 3. — C. 487-492.

109. Halloran, C. M. 5-Fluorouracil or gemcitabine combined with adenoviral-mediated reintroduction of pl6INK4A greatly enhanced cytotoxicity in Panc-1 pancreatic adenocarcinoma cells / C. M. Halloran, P. Ghaneh, S. Shore et al. II J. Gene Med. — 2004. — T. 6. — № 5. — C. 514-525.

110. Han, Z. Role of p21 in apoptosis and senescence of human colon cancer cells treated with camptothecin / Z. Han, W. Wei, S. Dunaway et al. II J. Biol. Chem. — 2002. — T. 277. — № 19.

— C. 17154-17160.

111. Hanahan, D. The hallmarks of cancer / D. Hanahan, R. A. Weinberg // Cell. — 2000. — T. 100.

— № 1, —C. 57-70.

112. Hanahan, D. Hallmarks of cancer: the next generation / D. Hanahan, R. A. Weinberg // Cell. — 2011. —T. 144,—№5. —C. 646-674.

113. Hansen, S. K. Genetic evidence that HNF-1 alpha-dependent transcriptional control of HNF-4alpha is essential for human pancreatic beta cell function / S. K. Hansen, M. Parrizas, M. L. Jensen et al. II J. Clin. Invest. — 2002. — T. 110. — № 6. — C. 827-833.

114. Hara, M. No diabetes-associated mutations in the coding region of the hepatocyte nuclear factor-4gamma gene (HNF4G) in Japanese patients with MODY / M. Hara, X. Wang, V. P. Paz et al. II Diabetologia. — 2000. — T. 43. — № 8. — C. 1064-1069.

115. Harries, L. W. The diabetic phenotype in HNF4A mutation carriers is moderated by the expression of HNF4A isoforms from the PI promoter during fetal development / L. W. Harries, J. M. Locke, B. Shields et al. II Diabetes. — 2008. — T. 57. — № 6. — C. 1745-1752.

116. Hatziapostolou, M. An HNF4a-miRNA inflammatory feedback circuit regulates hepatocellular oncogenesis / M. Hatziapostolou, C. Polytarchou, E. Aggelidou et al. II Cell. — 2011. — T. 147.

— №6. —C. 1233-1247.

117. Hatzis, P. Regulatory mechanisms controlling human hepatocyte nuclear factor 4 alpha gene expression / P. Hatzis, I. Talianidis // Mol. Cell. Biol. — 2001. — T. 21. — № 21. — C. 73207330.

118. Haumaitre, C. Lack of TCF2/vHNFl in mice leads to pancreas agenesis / C. Haumaitre, E. Barbacci, M. Jenny et al. II Proc. Natl. Acad. Sci. USA. — 2005. — T. 102. — № 5. — C. 14901495.

119. Hayhurst, G. P. Hepatocyte nuclear factor 4alpha (nuclear receptor 2A1) is essential for maintenance of hepatic gene expression and lipid homeostasis / G. P. Hayhurst, Y. H. Lee, G. Lambert et al. II Mol. Cell Biol. — 2001. — T. 21. — № 4. — C. 1393-1403.

120. Hayhurst, G. P. Morphogenetic competence of HNF4a-deficient mouse hepatic cells / G. P. Hayhurst, H. Strick-Marchand, C. Mulet et al. II J. Hepatol. — 2008. — T. 49. — № 3. — C. 384-395.

121. Hesselson, D. Suppression of Ptfla activity induces acinar-to-endocrine conversion / D. Hesselson, R. M. Anderson, D. Y. Stainier // Curr. Biol. — 2011. — T. 21. — № 8. — C. 712717.

122. Holewa, B. HNF4beta, a new gene of the HNF4 family with distinct activation and expression profiles in oogenesis and embryogenesis of Xenopus laevis / B. Holewa, D. Zapp, T. Drewes et al. II Mol. Cell. Biol. —1997. — T. 17. — № 2. — C. 687-694.

123. Hood, J. D. Role of integrins in cell invasion and migration / J. D. Hood, D. A. Cheresh // Nat. Rev. Cancer. — 2002. — T. 2. — № 2. — C. 91-100.

124. Horikawa, Y. Mutation in hepatocyte nuclear factor-1 beta gene (TCF2) associated with MODY / Y. Horikawa, N. Iwasaki, M. Hara et al. II Nat. Genet. — 1997. — T. 17. — № 4. — C. 384-385.

125. Hruban, R. H. Molecular genetics and related developments in pancreatic cancer / R. H. Hruban, M. Goggins, S. E. Kern // Curr. Opin. Gastroenterol. — 1999. — T. 15. — № 5. — C. 404-409.

126. Huang, J. Expression of HNF4alpha variants in pancreatic islets and Ins-1 beta cells / J. Huang, V. Karakucuk, L. L. Levitsky, D. B. Rhoads // Diabetes Metab. Res. Rev. — 2008. — T. 24. — №7, —C. 533-543.

127. Huang, J. Novel P2 promoter-derived HNF4alpha isoforms with different N-terminus generated by alternate exon insertion / J. Huang, L. L. Levitsky, D. B. Rhoads // Exp. Cell. Res. — 2009.

— T. 315.—№7. —C. 1200-1211.

128. Humphrey, R. K. Glucose regulates steady-state levels of PDX1 via the reciprocal actions of GSK3 and AKT kinases / R. K. Humphrey, S. M. Yu, L. E. Flores, U. S. Jhala // J. Biol. Chem.

— 2010. — T. 285. — № 5. — C. 3406-3416.

129. Hwang-Verslues, W. W. (2008) Nuclear receptor hepatocyte nuclear factor 4alphal competes with oncoprotein c-Myc for control of the p21/WAFl promoter / W. W. Hwang-Verslues, F. M. Sladek // Mol. Endocrinol. — 2008. — T. 22. — № 1. — C. 78-90.

130. Jacquemin, P. Transcription factor hepatocyte nuclear factor 6 regulates pancreatic endocrine cell differentiation and controls expression of the proendocrine gene ngn3 / P. Jacquemin, S. M. Durviaux, J. Jensen et al. II Mol. Cell Biol. — 2000. — T. 20. — № 12. — C. 4445-4454.

131. Jacquemin, P. OC-2, a novel mammalian member of the ONECUT class of homeodomain transcription factors whose function in liver partially overlaps with that of hepatocyte nuclear factor-6 / P. Jacquemin, V. J. Lannoy, G. G. Rousseau, F. P. Lemaigre // J. Biol. Chem. — 1999. — T. 274. — № 5. — C. 2665-2671.

132. Jacquemin, P. The Onecut transcription factor HNF-6 (OC-1) is required for timely specification of the pancreas and acts upstream of Pdx-1 in the specification cascade / P. Jacquemin, F. P. Lemaigre, G. G. Rousseau//Dev. Biol. — 2003. — T. 258. —№ 1. —C. 105-116.

133. Jamieson, N. B. MicroRNA molecular profiles associated with diagnosis, clinicopathologic criteria, and overall survival in patients with resectable pancreatic ductal adenocarcinoma / N. B. Jamieson, D. C. Morran, J. P. Morton et al. II Clin. Cancer Res. — 2012. — T. 18. — № 2. — C. 534-545.

134. Jiang, G. The DNA binding domain of hepatocyte nuclear factor 4 mediates cooperative, specific binding to DNA and heterodimerization with the retinoid X receptor alpha / G. Jiang, F. M. Sladek II J. Biol. Chem. — 1997. — T. 272. — № 2. — C. 1218-1225.

135. Jiang, X. Loss of ONECUT1 expression in human pancreatic cancer cells / X. Jiang, W. Zhang, H. Kayed et al. II Oncol. Rep. — 2008. — T. 19.—№1, —C. 157-163.

136. Jonsson, J. Insulin-promoter-factor 1 is required for pancreas development in mice / J. Jonsson, L. Carlsson, T. Edlund, H. Edlund // Nature. — 1994. — T. 371. — № 6498. — C. 606-609.

137. Kaestner, K. H. Inactivation of the winged helix transcription factor HNF3alpha affects glucose homeostasis and islet glucagon gene expression in vivo / K. H. Kaestner, J. Katz, Y. Liu et al. II Genes Dev. — 1999. — T. 13. — № 4. — C. 495-504.

138. Kanazawa, T. Hepatocyte nuclear factor 4 alpha is associated with mesenchymal-epithelial transition in developing kidneys of C57BL/6 mice / T. Kanazawa, O. Ichii, S. Otsuka et al. II J. Vet. Med. Sci. — 2011. — T. 73. — № 5. — C. 601-607.

139. Kanazawa, T. Expression of hepatocyte nuclear factor 4alpha in developing mice / T. Kanazawa, A. Konno, Y. Hashimoto, Y. Kon II Anat. Histol. Embryol. — 2009. — T. 38. — № 1. — C. 3441.

140. Kanazawa, T. Hepatocyte nuclear factor 4 alpha is related to survival of the condensed mesenchyme in the developing mouse kidney / T. Kanazawa, A. Konno, Y. Hashimoto, Y. Kon // Dev. Dyn. — 2010. — T. 239. — № 4. — C. 1145-1154.

141. Kapoor, R. R. Persistent hyperinsulinemic hypoglycemia and maturity-onset diabetes of the young due to heterozygous HNF4A mutations / R. R. Kapoor, J. Locke, K. Colclough et al. II Diabetes. — 2008. — T. 57. — № 6. — C. 1659-1663.

142. Kardassis, D. SMAD Proteins Transactivate the Human ApoCIII Promoter by Interacting Physically and Functionally with Hepatocyte Nuclear Factor 4 / D. Kardassis, K. Pardali, V.I. Zannis II J. Biol. Chem. — 2000. — T. 275. — № 52. — C. 41405-41414.

143. Kawaguchi, Y. The role of the transcriptional regulator Ptfla in converting intestinal to pancreatic progenitors / Y. Kawaguchi, B. Cooper, M. Gannon et al. II Nat. Genet. — 2002. — T. 32.—№ 1. —C. 128-134.

144. Khoo, C. Research resource: the pdxl cistrome of pancreatic islets / C. Khoo, J. Yang, S. A. Weinrott et al. II Mol. Endocrinol. — 2012. — T. 26. — № 3. — C. 521-533.

145. Kim, S. K. Intercellular signals regulating pancreas development and function / S. K. Kim, M. Hebrok // Genes Dev. — 2001. — T. 15. —№ 2. — C. 111-127.

146. Kim, J. An iPSC line from human pancreatic ductal adenocarcinoma undergoes early to invasive stages of pancreatic cancer progression / J. Kim, J. P. Hoffman, R. K. Alpaugh et al. II Cell Rep.

— 2013. — T. 3. — № 6. — C. 2088-2099.

147. Koizumi, M. Increased PDX-1 expression is associated with outcome in patients with pancreatic cancer / M. Koizumi, R. Doi, E. Toyoda et al. II Surgery. — 2003. — T. 134. — № 2. — C. 260266.

148. Kong, X. Detection of differentially expressed microRNAs in serum of pancreatic ductal adenocarcinoma patients: miR-196a could be a potential marker for poor prognosis / X. Kong, Y. Du, G. Wang et al. II Dig. Dis. Sci. — 2011. — T. 56. — № 2. — C. 602-609.

149. Korinek V. Two members of the Tcf family implicated in Wnt/beta-catenin signaling during embryogenesis in the mouse / V. Korinek, N. Barker, K. Willert et al. II Mol. Cell Biol. — 1998.

— T. 18.— №3. — C. 1248-1256.

150. Krapp, A. The p48 DNA-binding subunit of transcription factor PTF1 is a new exocrine pancreas-specific basic helix-loop-helix protein / A. Krapp, M. Knofler, S. Frutiger et al. II EMBO J. — 1996. — T. 15. — № 16. — C. 4317-4329.

151. Krapp, A. The bHLH protein PTFl-p48 is essential for the formation of the exocrine and the correct spatial organization of the endocrine pancreas / A. Krapp, M. Knofler, B. Ledermann et al. II Genes. Dev. — 1998. — T. 12. — № 23. — C. 3752-3763.

152. Kritis, A. A. Isolation and characterization of a third isoform of human hepatocyte nuclear factor 4 / A. A. Kritis, A. Argyrokastritis, N. K. Moschonas et al. II Gene. — 1996. — T. 173 — № 2.

— C. 275-280.

153. Kyriazis, A. A. Morphological, biological, biochemical, and karyotypic characteristics of human pancreatic ductal adenocarcinoma Capan-2 in tissue culture and the nude mouse / A. A. Kyriazis, A. P. Kyriazis, C. N. Sternberg et al. II Cancer Res. — 1986. — T. 46. — № 11. — C. 58105815.

154. Kyrmizi, I. Plasticity and expanding complexity of the hepatic transcription factor network during liver development /1. Kyrmizi, P. Hatzis, N. Katrakili et al. II Genes Dev. — 2006. — T. 20. — № 16. — C. 2293-2305.

155. Landry, C. HNF-6 is expressed in endoderm derivatives and nervous system of the mouse embryo and participates to the cross-regulatory network of liver-enriched transcription factors / C. Landry, F. Clotman, T. Hioki et al. II Dev. Biol. — 1997. — T. 192. — № 2. — C. 247-257.

156. Lazarevich, N. L. Progression of HCC in mice is associated with a downregulation in the expression of hepatocyte nuclear factors / N. L. Lazarevich, O. A. Cheremnova, E. V Varga et al. II Hepatology. — 2004. — T. 39. — № 4. — C. 1038-1047.

157. Lazarevich N. L. Deregulation of hepatocyte nuclear factor 4 (HNF4) as a marker of epithelial tumors progression / N.L. Lazarevich, D.A. Shavochkina, D.I. Fleishman et al. II Exp. Oncol. — 2010. —T. 32.—№3. —C. 167-171.

158. Lee, S. Cytoplasmic p21Cipl is involved in Ras-induced inhibition of the ROCK/LIMK/cofilin pathway / S. Lee, D. M. Helfman // J. Biol. Chem. — 2004. — T. 279. — № 3. — C. 1885-1891.

159. Lee, C. S. Foxa2 is required for the differentiation of pancreatic alpha-cells / C. S. Lee, N. J. Sund, R. Behr et al. II Dev. Biol. — 2005. — T. 278. — № 2. — C. 484-495.

160. Lehner, F. The hepatocyte nuclear factor 6 (HNF6) and FOXA2 are key regulators in colorectal liver metastases / F. Lehner, U. Kulik, J. Klempnauer, J. Borlak // FASEB. J. — 2007. — T. 21.

— №7. —C. 1445-1462.

161. Lemaigre, F. P. Hepatocyte nuclear factor 6, a transcription factor that contains a novel type of homeodomain and a single cut domain / F. P. Lemaigre, S. M. Durviaux, O. Truong et al. 11 Proc. Natl. Acad. Sci. USA. — 1996. — T. 93. — № 18. — C. 9460-9464.

162. Li, W.-C. Activation of pancreatic-duct-derived progenitor cells during pancreas regeneration in adult rats / W.-C. Li, M. E. Horb, D. Tosh, J. M. W. Slack // J. Cell Sci. — 2010. — T. 123. — № 16. —C. 2792-2802.

163. Li, J. Mammalian hepatocyte differentiation requires the transcription factor HNF-4alpha / J. Li, G. Ning, S. A. Duncan // Genes Dev. — 2000. — T. 14. — № 4. — C. 464-474.

164. Liu, S. H. PDX-1: demonstration of oncogenic properties in pancreatic cancer / S. H. Liu, S. Patel, M. C. Gingras et al. II Cancer. — 2011. — T. 117. — № 4. — C. 723-733.

165. Liu, Y. Foxa3 (HNF-3 gamma) binds to and activates the rat proglucagon gene promoter but is not essential for proglucagon gene expression / Y. Liu, W. Shen, P. L. Brubaker et al. H Biochem. J. — 2002. — T. 366. — № 2. — C. 633-641.

166. Liu, T. PDX-1 expression and proliferation of duct epithelial cells after partial pancreatectomy in rats / T. Liu, C. Wang, S. Gou et al II Hepatobiliary Pancreat. Dis. Int. — 2007. — T. 6. — № 4.

— C. 424-429.

167. Liu, T. In vitro pancreas duodenal homeobox-1 enhances the differentiation of pancreatic ductal epithelial cells into insulin-producing cells / T. Liu, C. Wang, F. Yu et al. II World. J. Gastroenterol. — 2007. — T. 13. — № 39. — C. 5232-5237.

168. Locascio, A. Cell movements during vertebrate development: integrated tissue behaviour versus individual cell migration / A. Locascio, M. A. Nieto // Curr. Opin. Genet. Dev. — T. 11. — № 4.

— C. 464-469.

169. Lowery, M. A. An emerging entity: pancreatic adenocarcinoma associated with a known BRCA mutation: clinical descriptors, treatment implications, and future directions / M. A. Lowery, D. P. Kelsen, Z. K. Stadler et al. И Oncologist. — 2011. — T. 16. — № 10. — C. 1397-1402.

170. Lu, C. Rbms3, an RNA-binding protein, mediates the expression of Ptfla by binding to its 3'UTR during mouse pancreas development / C. Lu, Y. Lai, H. Chen, M. Chiang // DNA Cell Biol. — 2012. — T. 31. — № 7. — C. 1245-1251.

171. Lu, P. Structural basis of natural promoter recognition by a unique nuclear receptor, HNF4alpha. Diabetes gene product / P. Lu, G. B. Rha, M. Melikishvili et al. II J. Biol. Chem. — 2008. — T. 283. — № 48. — C. 33685-33697.

172. Lucas, B. HNF4alpha reduces proliferation of kidney cells and affects genes deregulated in renal cell carcinoma / B. Lucas, K. Grigo, S. Erdmann et al. 11 Oncogene. — 2005. — T. 24. — № 42.

— C. 6418-6431.

173. Luka, J. Development of a serum biomarker assay that differentiates tumor-associated MUC5AC (NPC-1C ANTIGEN) from normal MUC5AC / J. Luka, P. M. Arlen, A. Bristol // J. Biomed. Biotechnol. — 2011. — 934757. — режим доступа: http://downloads.hindawi.com/journals/bmri/2011/934757.pdf.

174. Lundin, J. Prognostic significance of serum CA 242 in pancreatic cancer. A comparison with CA 19-9 / J. Lundin, P. J. Roberts, P. Kuusela, C. Haglund // Anticancer Res. — 1995. — T. 15. — №5B. — C. 2181-2186.

175. Luo, Y. Cell-cycle inhibition by independent CDK and PCNA binding domains in p21Cipl / Y. Luo, J. Hurwitz, J. Massague // Nature. — 1995. — T. 375. — № 6527. — C. 159-161.

176. MacFarlane, W. M. (1997) The p38/reactivating kinase mitogen-activated protein kinase cascade mediates the activation of the transcription factor insulin upstream factor 1 and insulin gene transcription by high glucose in pancreatic P-cells / W. M. MacFarlane, S. B. Smith, R. F. James et al. II J. Biol. Chem. — T. 272. — № 33. — C. 20936-20944.

177. Maeda, M. Cadherin switching: essential for behavioral but not morphological changes during an epithelium-to-mesenchyme transition / M. Maeda, K. R. Johnson, M. J. Wheelock // J. Cell. Sci.

— 2005. — T.l 18. — № 5. — C. 873-887.

178. Maestro, M. A. Hnf6 and Tcf2 (MODY5) are linked in a gene network operating in a precursor cell domain of the embryonic pancreas / M. A. Maestro, S. F. Boj, R. F. Luco et al. II Hum. Mol. Genet — 2003. — T. 12. — № 24. — C. 3307-3314.

179. Magenheim, J. Negative autoregulation of HNF-4alpha gene expression by HNF-4alphal / J. Magenheim, R. Hertz, I. Berman et al. II Biochem J. — 2005. — T. 388. — № 1. — C. 325-332.

180. Makarova, A. S. HNF4a (Hepatocyte nuclear factor 4 alpha) review / A. S. Makarova, M. S. Chesnokov, N. L. Lazarevich // Atlas Genet. Cytogenet. Oncol. Haematol. — 2014. (принято в печать).

181. Malik, S. TRAP/SMCC/mediator-dependent transcriptional activation from DNA and chromatin templates by orphan nuclear receptor hepatocyte nuclear factor 4 / S. Malik, A. E. Wallberg, Y. K. Kang, R. G. Roeder II Mol. Cell Biol. — 2002. — T. 22. — № 15. — C. 5626-37.

182. Mani, S. A. Mesenchyme Forkhead 1 (FOXC2) plays a key role in metastasis and is associated with aggressive basal-like breast cancers / S. A. Mani, J. Yang, M. Brooks et al. II Proc. Natl. Acad. Sci. USA. — 2007. — T. 104. — № 24. — C. 10069-10074.

183. Marcil, V. Modification in oxidative stress, inflammation, and lipoprotein assembly in response to hepatocyte nuclear factor 4alpha knockdown in intestinal epithelial cells / V. Marcil, E. Seidman, D. Sinnett et al. II J. Biol. Chem. — 2010. — T. 285. — № 52. — C. 40448-40460.

184. Margagliotti, S. The Onecut transcription factors HNF-6/OC-1 and OC-2 regulate early liver expansion by controlling hepatoblast migration / S. Margagliotti, F. Clotman, С. E. Pierreux et al. // Dev. Biol. — 2007. — Т. 311. — № 2. — C. 579-589.

185. Massague, J. (2005) Smad transcription factors / J. Massague, J. Seoane, D. Wotton // Genes Dev. —T 19,—№23. —C. 2783-2810.

186. Masui, T. Transcriptional autoregulation controls pancreatic Ptfla expression during development and adulthood / T. Masui, G. H. Swift, M. A. Hale et al. II Mol. Cell. Biol. — 2008.

— T. 28. — № 17. — C. 5458-5468.

187. Matsuda, T. Ablation of C/EBPbeta alleviates ER stress and pancreatic beta cell failure through the GRP78 chaperone in mice / T. Matsuda, Y. Kido, S. Asahara et al. II J. Clin. Invest. — 2010.

— T. 120.—№ 1. —C. 115-126.

188. Meivar-Levy, I. Pancreatic and duodenal homeobox gene 1 induces hepatic dedifferentiation by suppressing the expression of CCAAT/enhancer-binding protein beta /1. Meivar-Levy, T. Sapir, S. Gefen-Halevi et al. II Hepatology. — 2007. — T. 46. — № 3. — C. 898-905.

189. Mink, S. Interaction and functional collaboration of p300 and C/EBPbeta / S. Mink, B. Haenig, К. H. Klempnauer//Mol. Cell. Biol. — 1997. — T. 17.—№ 11. —C. 6609-6617.

190. Miura, A. Hepatocyte nuclear factor-4alpha is essential for glucose-stimulated insulin secretion by pancreatic beta-cells / A. Miura, K. Yamagata, M. Kakei et al. II J. Biol. Chem. — 2006. — T. 281. — № 8. — C. 5246-5257.

191. Miyatsuka, T. Ptfla and RBP-J cooperate in activating Pdxl gene expression through binding to Area III / T. Miyatsuka, T. Matsuoka, T. Shiraiwa et al. II Biochem. Biophys. Res. Commun. — 2007. — T. 362. — № 4. — C. 905-909.

192. Monaghan, A. P. Postimplantation expression patterns indicate a role for the mouse forkhead/HNF-3 alpha, beta and gamma genes in determination of the definitive endoderm, chordamesoderm and neuroectoderm / A. P. Monaghan, К. H. Kaestner, E. Grau, G. Schutz // Development. —1993. — T.l 19. — № 3. — C. 567-578.

193. Montgomery, R. C. Prediction of recurrence and survival by post-resection CA 19-9 values in patients with adenocarcinoma of the pancreas / R. C. Montgomery, J. P. Hoffman, L. B. Riley et al. II Ann. Surg. Oncol. — 1997. — T. 4. — № 7. — C. 551-556.

194. Morali, O. G. IGF-II induces rapid beta-catenin relocation to the nucleus during epithelium to mesenchyme transition / O. G. Morali, V. Delmas, R. Moore et al. II Oncogene. — 2001. — T. 20. — № 36. — C. 4942-4950.

195. Moreno-Bueno, G. Genetic profiling of epithelial cells expressing E-cadherin repressors reveals a distinct role for Snail, Slug, and E47 factors in epithelial-mesenchymal transition / G. Moreno-Bueno, E. Cubillo, D. Sarrio et al. II Cancer Res. — 2006. — T. 66. — № 19. — C. 9543-9556.

196. Mosley, A. L. Glucose regulation of insulin gene expression requires the recruitment of p300 by the beta-cell-specific transcription factor Pdx-1 / A. L. Mosley, J. A. Corbett, S. Ozcan // Mol. Endocrinol. — 2004. — T. 18. — № 9. — C. 2279-2290.

197. Nakhei, H. An alternative splice variant of the tissue specific transcription factor HNF4alpha predominates in undifferentiated murine cell types / H. Nakhei, A. Lingott, I. Lemm, G. U. Ryffel // Nucleic. Acids. Res. — 1998. — T. 26. — № 2. — C. 497-504.

198. Nammo, T. Expression of HNF-4alpha (MODY1), HNF-lbeta (MODY5), and HNF-lalpha (MODY3) proteins in the developing mouse pancreas / T. Nammo, K. Yamagata, T. Tanaka et al. II Gene. Expr. Patterns. — 2008. — T. 8. — № 2. — C. 96-106.

199. Neureiter, D. Different capabilities of morphological pattern formation and its association with the expression of differentiation markers in a xenograft model of human pancreatic cancer cell lines / D. Neureiter, S. Zopf, A. Dimmler et al. II Pancreatology. — 2005. — T. 5. — № 4-5. — C. 387-397.

200. Nikolaidou-Neokosmidou, V. Inhibition of hepatocyte nuclear factor 4 transcriptional activity by the nuclear factor kappaB pathway / V. Nikolaidou-Neokosmidou, V. I. Zannis, D. Kardassis // Biochem. J. — 2006. — T. 398. — № 3. — C. 439-450.

201. Ning, B. Hepatocyte nuclear factor 4 alpha suppresses the development of hepatocellular carcinoma / B. Ning, J. Ding, C. Yin, W. et al. II Cancer Res. — 2010. — T. 70. — № 19. — C. 7640-7651.

202. Odom, D. T. Control of pancreas and liver gene expression by HNF transcription factors / D. T. Odom, N. Zizlsperger, D. B. Gordon et al. II Science. — 2004. — T. 303. — № 5662. — C. 1378-1381.

203. Offield, M. F. PDX-1 is required for pancreatic outgrowth and differentiation of the rostral duodenum / M. F. Offield, T. L. Jetton, P. A. Labosky et al. II Development. — 1996. — T. 122.

— №3, — C. 983-995.

204. Ohlsson, H. IPF1, a homeodomain-containing transactivator of the insulin gene / H. Ohlsson, K. Karlsson, T. Edlund // EMBO J. — 1993. — T. 12. — № 11. — C. 4251-4259.

205. Ohuchida K. MicroRNA expression as a predictive marker for gemcitabine response after surgical resection of pancreatic cancer / K. Ohuchida, K. Mizumoto, T. Kayashima et al. II Ann. Surg. Oncol. — 2011. — T. 18. — № 8. — C. 2381 -2387.

206. Oliver-Krasinski, J. M. The diabetes gene Pdxl regulates the transcriptional network of pancreatic endocrine progenitor cells in mice / J. M. Oliver-Krasinski, M. T. Kasner, J. Yang et al.HL Clin.Invest. — 2009. — T. 119.—№7. —C. 1888-1898.

207. Olmeda, D. Snail and Snai2 collaborate on tumor growth and metastasis properties of mouse skin carcinoma cell lines / D. Olmeda, A. Montes, G. Moreno-Bueno et al. II Oncogene. — 2008.

— T. 27. — № 34. — C. 4690-4701.

208. Oshima, T. Downregulated PI promoter-driven hepatocyte nuclear factor-4alpha expression in human colorectal carcinoma is a new prognostic factor against liver metastasis / T. Oshima, T. Kawasaki, R. Ohashi et al. II Pathol. Int. — 2007. — T. 57. — № 2. — C. 82-90.

209. Ott, M. O. vHNFl is expressed in epithelial cells of distinct embryonic origin during development and precedes HNF1 expression / M. O. Ott, J. Rey-Campos, S. Cereghini, M. Yaniv // Mech. Dev. — 1991. — T. 36. — № 1-2. — C. 47-58.

210. Pantalone D. p53 and DPC4 alterations in the bile of patients with pancreatic carcinoma / D. Pantalone, E. Pelo, B. Minuti et al. II J. Surg. Oncol. — 2004. — T. 88. — № 4. — C. 210-216.

211. Pardali, K. Actions of TGF-beta as tumor suppressor and pro-metastatic factor in human cancer / K. Pardali, A. Moustakas // Biochim. Biophys. Acta. — 2007. — T. 1775. — № 1. — C. 21-62.

212. Park, S.-M. The miR-200 family determines the epithelial phenotype of cancer cells by targeting the E-cadherin repressors ZEB1 and ZEB2 / S.-M. Park, A. B. Gaur, E. Lengyel, M. E. Peter // Genes. Dev. — 2008. — T. 22. — № 7. — C. 894-907.

213. Parviz, F. Hepatocyte nuclear factor 4alpha controls the development of a hepatic epithelium and liver morphogenesis / F. Parviz, C. Matullo, W. D. Garrison et al. II Nat. Genet. — 2003. — T. 34. —№3. —C. 292-296.

214. Pearson, E. R. Macrosomia and hyperinsulinaemic hypoglycaemia in patients with heterozygous mutations in the HNF4A gene / E. R. Pearson, S. F. Boj, A. M. Steele et al. II PLoS Med. — 2007. — T. 4. — № 4. — C. el 18.

215. Pearson, E. R. Molecular genetics and phenotypic characteristics of MODY caused by hepatocyte nuclear factor 4alpha mutations in a large European collection / E. R. Pearson, S. Pruhova, C. J. Tack et al. II Diabetologia. — 2005. — T. 48. — № 5. — C. 878-85.

216. Peinado, H. Transcriptional regulation of cadherins during development and carcinogenesis / H. Peinado, F. Portillo, A. Cano // Int. J. Dev. Biol. — 2004. — T. 48. — № 5-6. — C. 365-375.

217. Petrescu, A. D. Ligand specificity and conformational dependence of the hepatic nuclear factor-4alpha (HNF-4alpha) / A. D. Petrescu, R. Hertz, J. Bar-Tana et al. II J. Biol. Chem. — 2002. — T. 277. — № 27. — C. 23988-23999.

218. Pierreux, C. E. The transcription factor hepatocyte nuclear factor-6 controls the development of pancreatic ducts in the mouse / C. E. Pierreux, A. V Poll, C. R. Kemp et al. // Gastroenterology. — 2006, —T. 130,—№2. —C. 532-541.

219. Plaisance, V. Role of the transcriptional factor C/EBPbeta in free fatty acid-elicited beta-cell failure / V. Plaisance, V. Perret, D. Favre et al. II Mol. Cell. Endocrinol. — 2009. — T. 305. — № 1-2. —C. 47-55.

220. Plengvidhya, N. Hepatocyte nuclear factor-4gamma: cDNA sequence, gene organization, and mutation screening in early-onset autosomal-dominant type 2 diabetes / N. Plengvidhya, A. Antonellis, L. T. Wogan et al. II Diabetes. — 1999. — T. 48. — № 10. — C. 2099-2102.

221. Poll, A. V, Pierreux, C. E. A vHNFl/TCF2-HNF6 cascade regulates the transcription factor network that controls generation of pancreatic precursor cells / A. V Poll, C. E. Pierreux, L. Lokmane et al. II Diabetes. — 2006. — T. 55. — № 1. — C. 61-69.

222. Pontoglio, M. Hepatocyte nuclear factor 1 inactivation results in hepatic dysfunction, phenylketonuria, and renal Fanconi syndrome / M. Pontoglio, J. Barra, M. Hadchouel et al. II Cell. — 1996. — T. 84. — № 4. — C. 575-585.

223. Pontoglio, M. HNF1 alpha controls renal glucose reabsorption in mouse and man / M. Pontoglio, D. Prié, C. Cheret et al. Il EMBO. Rep. — 2000. — T. 1. — № 4. — C. 359-365.

224. Pontoglio, M. Defective insulin secretion in hepatocyte nuclear factor 1 alpha-deficient mice / M. Pontoglio, S. Sreenan, M. Roe et al. II J. Clin. Invest — 1998. — T. 101. — № 10. — C. 22152222.

225. Prévôt, P. P. Role of the ductal transcription factors HNF6 and Sox9 in pancreatic acinar-to-ductal metaplasia / P. P. Prévôt, A. Simion, A. Grimont et al. II Gut. — 2012. — T. 61. — № 12.

— C. 1723-1732.

226. Rafiq, I. Glucose-dependent translocation of insulin promoter factor-1 (IPF-1) between the nuclear periphery and the nucleoplasm of single MIN6 p-eells / I. Rafiq, H. J. Kennedy, G. A. Rutter // J. Biol. Chem. — 1998. — T. 273. — № 36. — C. 23241-23247.

227. Ramji, D. P. CCAAT/enhancer-binding proteins: structure, function and regulation / D. P. Ramji, P. Foka // Biochem. J. — 2002. — T. 365. — № Pt3. — C. 561-575.

228. Rastegar, M. Hepatocyte nuclear factor 6: organization and chromosomal assignment of the rat gene and characterization of its promoter / M. Rastegar, C. Szpirer, G. G. Rousseau, F. P. Lemaigre // Biochem. J. — 1998. — T. 334. — № 3. — C. 565-569.

229. Robinson-Rechavi, M. The nuclear receptor superfamily / M. Robinson-Rechavi, H. Escriva Garcia, V. Laudet // J. Cell Sci. — 2003. — T. 116. — № Pt 4. — C. 585-586.

230. Romanov, V. S. p21Wafl is required for complete oncogenic transformation of mouse embryo fibroblasts by El Aad5 and c-Ha-ras oncogenes / V. S. Romanov, A. A. Bardin, S. G. Zubova et al. Il Biochimie. — 2011. — T. 93. — № 9. — C. 1408-1414.

231. Rosanas-Urgell, A. Pdxl-related homeodomain transcription factors are distinctly expressed in mouse adult pancreatic islets / A. Rosanas-Urgell, G. Marfany, J. Garcia-Fernandez // Mol. Cell Endocrinol. — 2005. — T. 237. — № 1-2. — C. 59-66.

232. Ruse, M. D. Competitive cofactor recruitment by orphan receptor hepatocyte nuclear factor 4alphal : modulation by the F domain / M. D. Ruse, M. L. Privalsky, F. M. Sladek // Mol. Cell. Biol. — 2002. — T. 22. — № 6. — C. 1626-1638.

233. Saitou, M. MUC4 expression is a novel prognostic factor in patients with invasive ductal carcinoma of the pancreas / M. Saitou, M. Goto, M. Horinouchi et al. II J. Clin. Pathol. — 2005.

— T. 58. — № 8. — C. 845-852.

234. Salek, C. Evaluation of clinical relevance of examining K-ras, pl6 and p53 mutations along with allelic losses at 9p and 18q in EUS-guided fine needle aspiration samples of patients with chronic pancreatitis and pancreatic cancer / C. Salek, L. Benesova, M. Zavoral et al. II World J. Gastroenterol. — 2007. — T. 13. — № 27. — C. 3714-3720.

235. Salek, C. Mutation status of K-ras, p53 and allelic losses at 9p and 18q are not prognostic markers in patients with pancreatic cancer / C. Salek, P. Minarikova, L. Benesova et al. Il Anticancer Res. — 2009. — T. 29. — № 5. — C. 1803-1810.

236. Santangelo, L. The stable repression of mesenchymal program is required for hepatocyte identity: a novel role for hepatocyte nuclear factor 4a / L. Santangelo, A. Marchetti, C. Cicchini et al. Il Hepatology. — 2011. — T. 53. — № 6. — C. 2063-2074.

237. Sapir, T. Cell-replacement therapy for diabetes: Generating functional insulin-producing tissue from adult human liver cells / T. Sapir, K. Shternhall, I. Meivar-Levy et al. II Proc. Natl. Acad. Sci. USA. — 2005. — T. 102. — № 22. — C. 7964-7969.

238. Sato, Y. Anks4b, a novel target of HNF4a protein, interacts with GRP78 protein and regulates endoplasmic reticulum stress-induced apoptosis in pancreatic P-cells / Y. Sato, M. Hatta, M. F. Karim et al. II J. Biol. Chem. — 2012. — T. 287. — № 27. — C. 23236-23245.

239. Scarpa, A. Pancreatic adenocarcinomas frequently show p53 gene mutations / A. Scarpa, P. Capelli, K. Mukai et al. II Am. J. Pathol. — 1993. — T. 142. — № 5. — C. 1534-1543.

240. Schrem, H. Liver-enriched transcription factors in liver function and development. Part II: the C/EBPs and D site-binding protein in cell cycle control, carcinogenesis, circadian gene regulation, liver regeneration, apoptosis, and liver-specific gene regulation / H. Schrem, J. Klempnauer, J. Borlak // Pharmacol. Rev. — 2004. — T. 56. — № 2. — C. 291-330.

241. Schutte, M. Abrogation of the Rb/pl6 tumor-suppressive pathway in virtually all pancreatic carcinomas / M. Schutte, R. H. Hruban, J. Geradts et al. II Cancer Res. — 1997. — T. 57. — № 15. —C. 3126-3130.

242. Schwartz, B. Inhibition of colorectal cancer by targeting hepatocyte nuclear factor-4alpha / B. Schwartz, A. Algamas-Dimantov, R. Hertz et al. II Int. J. Cancer. — 2009. — T. 124. — № 5. — C. 1081-1089.

243. Sei, S. Human renal cell carcinogenesis is accompanied by a coordinate loss of the tissue specific transcription factors HNF4 alpha and HNF1 alpha / S. Sei, T. Ebert, G. U. Ryffel, T. Drewes // Cancer. Lett. — 1996. — T. 101. — № 2. — C. 205-210.

244. Sellick, G. S. Mutations in PTF1A cause pancreatic and cerebellar agenesis / G. S. Sellick, K. T. Barker, I. Stolte-Dijkstra et al. II Nat. Genet. — 2004. — T. 36. — № 12. — C. 1301-1305.

245. Siegel, R. Cancer statistics, 2013 / R. Siegel, D. Naishadham, A. Jemal // CA. Cancer. J. Clin. — 2013. —T. 63.—№ 1, —C. 11-30.

246. Siemens, H. miR-34 and SNAIL form a double-negative feedback loop to regulate epithelialmesenchymal transitions / H. Siemens, R. Jackstadt, S. Hünten et al. II Cell. Cycle. — 2011. — T. 10. — № 24. — C. 4256-4271.

247. Silander, K. Genetic variation near the hepatocyte nuclear factor-4 alpha gene predicts susceptibility to type 2 diabetes / K. Silander, K. L. Mohlke, L. J. Scott et al. II Diabetes. — 2004. —T. 53.—№4. —C. 1141-1149.

248. Singh M. Precursor lesions of pancreatic cancer: molecular pathology and clinical implications / M. Singh, A. Maitra // Pancreatology. — 2007. — T. 7. — № 1. — C. 9-19.

249. Slack, J. M. Developmental biology of the pancreas / J. M. Slack // Development. — 1995. — T. 121, —№6. —C. 1569-1580.

250. Sladek, F. M. Liver-enriched transcription factor HNF-4 is a novel member of the steroid hormone receptor superfamily / F. M. Sladek, W. M. Zhong, E. Lai, J. E. Darnell // Genes Dev.

— 1990. —T. 4. —№ 12B. — C. 2353-2365.

251. Song, Y. Loss of FOXA1/2 is essential for the epithelial-to-mesenchymal transition in pancreatic cancer / Y. Song, M. K. Washington, H. C. Crawford // Cancer Res. — 2010. — T. 70. — № 5.

— C. 2115-2125.

252. Spaderna, S. The transcriptional repressor ZEB1 promotes metastasis and loss of cell polarity in cancer / S. Spaderna, O. Schmalhofer, M. Wahlbuhl et al. II Cancer Res. — 2008. — T. 68. — № 2. — C. 537-544.

253. Spagnoli, F. M. From endoderm to pancreas: a multistep journey / F. M. Spagnoli // Cell Mol. Life Sei. — 2007. — T. 64. — № 18. — C. 2378-2390.

254. Späth, G. F. Hepatocyte nuclear factor 4 expression overcomes repression of the hepatic phenotype in dedifferentiated hepatoma cells / G. F. Späth, M. C. Weiss // Mol. Cell Biol. —

1997. —T. 17.—№4. —C. 1913-1922.

255. Späth, G. F. Hepatocyte nuclear factor 4 provokes expression of epithelial marker genes, acting as a morphogen in dedifferentiated hepatoma cells / G. F. Späth, M. C. Weiss // J. Cell Biol. —

1998. — T. 140. — № 4. — C. 935-946.

256. Standring, S. Gray's Anatomy: The Anatomical Basis of Clinical Practice / ed. Susan Standring. -Spain, 2008.- 1551 p.

257. Stoffers, D. A. Homeodomain protein IDX-1: a master regulator of pancreas development and insulin gene expression / D. A. Stoffers, M. K. Thomas, J. F. Habener // Trends Endocrinol. Metab. —1997. —T. 8.—№4. —C. 145-151.

258. Strippoli, R. Epithelial-to-mesenchymal transition of peritoneal mesothelial cells is regulated by an ERK/NF-kappaB/Snaill pathway / R. Strippoli, I. Benedicto, M. L. Pérez Lozano et al. II Dis. Model. Mech. — 2008. — T. 1. — № 4-5. — C. 264-274.

259. Suckale, J. Pancreas islets in metabolic signaling—focus on the beta-cell / J. Suckale, M. Solimena// Front. Biosci. — 2008. — T. 13. — № . — C. 7156-7171.

260. Sund, N. J. Tissue-specific deletion of Foxa2 in pancreatic beta cells results in hyperinsulinemic hypoglycemia / N. J. Sund, M. Z. Vatamaniuk, M. Casey et al. II Genes Dev. — 2001. — T. 15. — № 13, —C. 1706-1715.

261. Swartz, M. J. MUC4 expression increases progressively in pancreatic intraepithelial neoplasia / M. J. Swartz, S. K. Batra, G. C. Varshney et al. II Am. J. Clin. Pathol. — 2002. — T. 117. — № 5. —C. 791-796.

262. Swift, G. H. An endocrine-exocrine switch in the activity of the pancreatic homeodomain protein PDX1 through formation of a trimeric complex with PBXlb and MRG1 (MEIS2) / G. H. Swift, Y. Liu, S. D. Rose et al. II Mol. Cell Biol. — 1998. — T. 18. — № 9. — C. 5109-5120.

263. Talar-Wojnarowska, R. Usefulness of pi 6 and K-ras mutation in pancreatic adenocarcinoma and chronic pancreatitis differential diagnosis / R. Talar-Wojnarowska, A. Gasiorowska, B. Smolarz et al. II J. Physiol. Pharmacol. — 2004. — T. 55. — Suppl 2. — C. 129-138.

264. Tan, Y. Increased expression of hepatocyte nuclear factor 6 stimulates hepatocyte proliferation during mouse liver regeneration / Y. Tan, Y. Yoshida, D. E. Hughes, R. H. Costa // Gastroenterology. — 2006. — T. 130. — № 4. — C. 1283-1300.

265. Tanaka, T. Dysregulated expression of PI and P2 promoter-driven hepatocyte nuclear factor-4alpha in the pathogenesis of human cancer / T. Tanaka, S. Jiang, H. Hotta, et al. II J. Pathol. — 2006. — T. 208. — № 5. — C. 662-672.

266. Tang, Y. FOXA2 functions as a suppressor of tumor metastasis by inhibition of epithelial-to-mesenchymal transition in human lung cancers / Y. Tang, G. Shu, X. Yuan et al. II Cell Res. — 2011, —T.21.—№2. —C. 316-326.

267. Taraviras, S. Primary structure, chromosomal mapping, expression and transcriptional activity of murine hepatocyte nuclear factor 4gamma / S. Taraviras, T. Mantamadiotis, T. Dong-Si et al. II Biochim. Biophys. Acta. — 2000. — T. 1490, —№ 1-2. — C. 21-32.

268. Thiery, J. P. Epithelial-mesenchymal transitions in tumour progression / J. P. Thiery // Nat. Rev. Cancer. — 2002. — T. 2. — № 6. — C. 442-454.

269. Thiery, J. P. Complex networks orchestrate epithelial-mesenchymal transitions / J. P. Thiery, J. P. Sleeman // Nat. Rev. Mol. Cell. Biol. — 2006. — T. 7. — № 2. — C. 131-142.

270. Thomas, H. A distant upstream promoter of the HNF-4alpha gene connects the transcription factors involved in maturity-onset diabetes of the young / H. Thomas, K. Jaschkowitz, M. Bulman et al. II Hum. Mol. Genet. — 2001. — T. 10. — № 19. — C. 2089-2097.

271. Thompson, N. RNA profiling and chromatin immunoprecipitation-sequencing reveal that PTFla stabilizes pancreas progenitor identity via the control of MNX1/HLXB9 and a network of other transcription factors / N. Thompson, E. Gésina, P. Scheinert et al. II Mol. Cell Biol. — 2012. — T. 32,—№6, —C. 1189-1199.

272. Tian, J. M. Tissue-specific expression of the gene encoding hepatocyte nuclear factor 1 may involve hepatocyte nuclear factor 4 / J. M. Tian, U. Schibler // Genes. Dev. — 1991. — T. 5. — № 12A. — C. 2225-2234.

273. Tjora, E. Exocrine pancreatic function in hepatocyte nuclear factor 1 P-maturity-onset diabetes of the young (HNFIB-MODY) is only moderately reduced: compensatory hypersecretion from a hypoplastic pancreas / E. Tjora, G. Wathle, F. Erchinger et al. II Diabet. Med. — 2013. — T. 30.

— №8. —C. 946-955.

274. Torres-Padilla, M. E. Expression of HNF4alpha isoforms in mouse liver development is regulated by sequential promoter usage and constitutive 3' end splicing / M. E. Torres-Padilla, C. Fougére-Deschatrette, M. C. Weiss // Mech. Dev. — 2001. — T. 109. — № 2. — C. 183-193.

275. Torres-Padilla, M. E. Developmentally regulated N-terminal variants of the nuclear receptor hepatocyte nuclear factor 4alpha mediate multiple interactions through coactivator and corepressor-histone deacetylase complexes / M. E. Torres-Padilla, F. M. Sladek, M. C. Weiss // J. Biol. Chem. — 2002. — T. 277. — № 47. — C. 44677-44687.

276. Tronche, F. Analysis of the distribution of binding sites for a tissue-specific transcription factor in the vertebrate genome / F. Tronche, F. Ringeisen, M. Blumenfeld et al. II J. Mol. Biol. — 1997. — T. 266. — № 2. — C. 231-245.

277. Tronche, F. HNF1, a homeoprotein member of the hepatic transcription regulatory network / F. Tronche, M. Yaniv // Bioessays. — 1992. — T. 14. — № 9. — C. 579-587.

278. Tweedie, E. Maintenance of hepatic nuclear factor 6 in postnatal islets impairs terminal differentiation and function of beta-cells / E. Tweedie, I. Artner, L. Crawford et al. II Diabetes.

— 2006. — T. 55. — № 12. — C. 3264-3270.

279. Uozaki, H. Transcriptional factor typing with SOX2, HNF4aPl, and CDX2 closely relates to tumor invasion and Epstein-Barr virus status in gastric cancer / H. Uozaki, R. R. Barua, S. Minhua et al. II Int. J. Clin. Exp. Pathol. — 2011. — T. 4. — № 3. — C. 230-240.

280. Vaisse, C. Pancreatic islet expression studies and polymorphic DNA markers in the genes encoding hepatocyte nuclear factor-3alpha, -3beta, -3gamma, -4gamma, and -6 / C. Vaisse, J. Kim, R. Espinosa 3rd et al. II Diabetes. —1997. — T. 46. — № 8. — C. 1364-1367.

281. Vandewalle, C. SIP1/ZEB2 induces EMT by repressing genes of different epithelial cell-cell junctions / C. Vandewalle, J. Comijn, B. De Craene et al. II Nucleic Acids Res. — 2005. — T. 33. — № 20. — C. 6566-6578.

282. Vanhorenbeeck, V. OC-3, a novel mammalian member of the ONECUT class of transcription factors / V. Vanhorenbeeck, P. Jacquemin, F. P. Lemaigre, G. G. Rousseau // Biochem. Biophys. Res. Commun. — 2002. — T. 292. — № 4. — C. 848-854.

283. Vanhorenbeeck, V. Role of the Onecut transcription factors in pancreas morphogenesis and in pancreatic and enteric endocrine differentiation / V. Vanhorenbeeck, M. Jenny, J.-F. Cornut et al. II Dev. Biol. — 2007. — T. 305. — № 2. — C. 685-694.

284. Vatamaniuk, M. Z. Foxal-deficient mice exhibit impaired insulin secretion due to uncoupled oxidative phosphorylation / M. Z. Vatamaniuk, R. K. Gupta, K. A. Lantz et al. II Diabetes. — 2006. —T. 55.—№ 10. —C. 2730-2736.

285. Waeber, G. Transcriptional activation of the GLUT2 gene by the IPF-l/STF-l/IDX-1 homeobox factor / G. Waeber, N. Thompson, P. Nicod, C. Bonny // Mol. Endocrinol. — 1996. — T. 10. — № 11. —C. 1327-1334.

286. Walesky, C. Hepatocyte-specific deletion of hepatocyte nuclear factor-4a in adult mice results in increased hepatocyte proliferation / C. Walesky, S. Gunewardena, E. F. Terwilliger et al. II Am. J. Physiol. Gastrointest. Liver Physiol. — 2013. — T. 304. — № 1. — C. G26-G37.

287. Wang, M. Transcriptional activation by growth hormone of HNF-6-regulated hepatic genes, a potential mechanism for improved liver repair during biliary injury in mice / M. Wang, M. Chen, G. Zheng et al. II Am. J. Physiol. Gastrointest. Liver Physiol. — 2008. — T. 295. — № 2. — C. G357-G366.

288. Wang, N. D. Impaired energy homeostasis in C/EBP alpha knockout mice / N. D. Wang, M. J. Finegold, A. Bradley et al II Science. — 1995. — T. 269. — № 5227. — C. 1108-1112.

289. Wang, H. Hepatocyte nuclear factor 4alpha regulates the expression of pancreatic beta -cell genes implicated in glucose metabolism and nutrient-induced insulin secretion / H. Wang, P. Maechler, P. A. Antinozzi, et al. II J. Biol. Chem. — 2000. — T. 275. — № 46. — C. 3595335959.

290. Warfel, N. A. p21WAFl and tumourigenesis: 20 years after / N. A. Warfel, W. S. El-Deiry // Curr. Opin. Oncol. — 2013. — T. 25. —№ 1. — C. 52-58.

291. Warshaw, A. L. Pancreatic carcinoma / A. L. Warshaw, C. Fernandez-del Castillo // N. Engl. J. Med. — 1992. — T. 326. — № 7. — C. 455-465.

292. Watada, H. Involvement of the homeodomain-containing transcription factor PDX-1 in islet amyloid polypeptide gene transcription / H. Watada, Y. Kajimoto, H. Kaneto et al. II Biochem. Biophys. Res. Commun. — 1996. — T. 229. — № 3. — C. 746-751.

293. Watada, H. PDX-1 induces insulin and glucokinase gene expressions in aTCl clone 6 cells in the presence of betacellulin / H. Watada, Y. Kajimoto, J. Miyagawa et al. II Diabetes. — 1996. — T. 45. —№ 12. —C. 1826-1831.

294. Welters, H. J. Conditional expression of hepatocyte nuclear factor-lbeta, the maturity-onset diabetes of the young-5 gene product, influences the viability and functional competence of pancreatic beta-cells / H. J. Welters, S. Senkel, L. Klein-Hitpass et al. II J. Endocrinol. — 2006.

— T. 190.—№ 1. —C. 171-181.

295. Weltmeier, F. A high resolution genome-wide scan of HNF4a recognition sites infers a regulatory gene network in colon cancer / F. Weltmeier, J. Borlak // PLoS. One. — 2011. — T. 6.—№7. —C.e21667.

296. Westmacott, A. C/EBPalpha and C/EBPbeta are markers of early liver development / A. Westmacott, Z. D. Burke, G. Oliver et al. II Int. J. Dev. Biol. — 2006. — T. 50. — № 7. — C. 653-657.

297. Wiebe, P. O. Ptfla binds to and activates area III, a highly conserved region of the Pdxl promoter that mediates early pancreas-wide Pdxl expression / P. O. Wiebe, J. D. Kormish, V. T. Roper et al. II Mol. Cell Biol. — 2007. — T. 27. — № 11. — C. 4093-4104.

298. Wilentz R.E. Loss of expression of DPC4 in pancreatic intraepithelial neoplasia: evidence that DPC4 inactivation occurs late in neoplastic progression / R. E. Wilentz, C. A. Iacobuzio-Donahue, P. Argani et al. II Cancer Res. — 2000. — T. 60. — № 7. — C. 2002-2006.

299. Wissniowski, T. T. Mucin production determines sensitivity to bortezomib and gemcitabine in pancreatic cancer cells / T. T. Wissniowski, S. Meister, E. G. Hahn et al. II Int. J. Oncol. — 2012.

— T. 40.—№5. —C. 1581-1589.

300. Wu, X. Evaluation of the diagnostic value of serum tumor markers, and fecal k-ras and p53 gene mutations for pancreatic cancer / X. Wu, X. H. Lu, T. Xu et al. II Chin. J. Dig. Dis. — 2006. — T. 7. —№3. —C. 170-174.

301. Yamagata, K.. Regulation of pancreatic beta-cell function by the HNF transcription network: lessons from maturity-onset diabetes of the young (MODY) / K. Yamagata // Endocr. J. — 2003.

— T. 50. — № 5. — C. 491-499.

302. Yamagata, K. Mutations in the hepatocyte nuclear factor-4alpha gene in maturity-onset diabetes of the young (MODY1) / K. Yamagata, H. Furuta, N. Oda et al. II Nature. — 1996. — T. 384. — №6608. —C. 458-460.

303. Yang, J. Twist, a master regulator of morphogenesis, plays an essential role in tumor metastasis / J. Yang, S. A. Mani, J. L. Donaher et al. II Cell. — 2004. — T. 117. — № 7. — C. 927-939.

progenitor and acinar cells / Y. Yang, L. Ding, Y. An et al. IIFEBS. Lett. — 2012. — T. 586. —

№4, —C. 422-427.

305. Yang, Y. P. Context-specific a- to-P-cell reprogramming by forced Pdxl expression / Y. P. Yang, F. Thorel, D. F. Boyer et al. II Genes Dev. — 2011. — T. 25. — № 16. — C. 1680-1685.

306. Yin, C. Differentiation therapy of hepatocellular carcinoma in mice with recombinant adenovirus carrying hepatocyte nuclear factor-4alpha gene / C. Yin, Y. Lin, X. Zhang et al. II Hepatology. — 2008.—T. 48.—№5. —C. 1528-1539.

307. Yoshida, Y. C/EBPalpha and HNF6 protein complex formation stimulates HNF6-dependent transcription by CBP coactivator recruitment in HepG2 cells / Y. Yoshida, D. E. Hughes, F. M. Rausa et al. II Hepatology. — 2006. — T. 43. — № 2. — C. 276-286.

308. Yuan, X. Identification of an endogenous ligand bound to a native orphan nuclear receptor / X. Yuan, T. C. Ta, M. Lin et al. II PLoS. One. — 2009. — T. 4. — № 5. — C. e5609.

309. Zecchin, E. Evolutionary conserved role of ptfla in the specification of exocrine pancreatic fates / E. Zecchin, A. Mavropoulos, N. Devos et al. II Dev. Biol. — 2004. — T. 268. — № 1. — C. 174-184.

310. Zhang, H. Multiple, temporal-specific roles for HNF6 in pancreatic endocrine and ductal differentiation / H. Zhang, E. T. Abies, C. F. Pope et al. II Mech. Dev. — 2009. — T. 126. — № 11-12. —C. 958-973.

311. Zhang, T. Insulinoma-associated antigen-1 zinc-finger transcription factor promotes pancreatic duct cell trans-differentiation / T. Zhang, H. Wang, N. A. Saunee et al. II Endocrinology. — 2010. —T. 151.—№5. —C. 2030-2039.

312. Zhou, Q. A multipotent progenitor domain guides pancreatic organogenesis / Q. Zhou, A. C. Law, J. Rajagopal et al. II Dev. Cell. — 2007. — T. 13. — № 1. — C. 103-114.