Механизмы влияния Т-кадгерина на рост, метастазирование и васкуляризацию меланомы тема диссертации и автореферата по ВАК РФ 03.01.04, кандидат биологических наук Юрлова, Екатерина Ивановна

• Юрлова, Екатерина Ивановна
• кандидат биологических наук
• 2011

Оглавление диссертации кандидат биологических наук Юрлова, Екатерина Ивановна

СПИСОК СОКРАЩЕНИЙ.

ВВЕДЕНИЕ

1. ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ

1.1. Структура и функции кадгеринов.

1.2. ГФИ-заякоренные белки.

1.3. Т-кадгерин - атипичный представитель кадгеринов.

1.3.1. Роль Т-кадгерина в нейрогенезе

1.3.2. Роль Т-кадгерина в ангиогенезе.

1.3.3. Роль Т-кадгерина в онкогенезе

1.4. Рост и развитие сосудистой сети

1.5. Механизмы опухолевой прогрессии.

1.6. Меланома.

Введение диссертации (часть автореферата) на тему «Механизмы влияния Т-кадгерина на рост, метастазирование и васкуляризацию меланомы»

Т-кадгерин - уникальный представитель суперсемейства кадгеринов. Изначально Т-кадгерин был клонирован из эмбрионального мозга цыплят [Ranscht В., Dours-Zimmermann М.Т., 1991]. Позднее был идентифицирован его гомолог у человека, названный кадгерин-13 [Tanihara Н. et al., 1994], а также была обнаружена экспрессия Т-кадгерина в различных органах и тканях взрослого организма. Максимальный уровень экспрессии Т-кадгерина был выявлен в сердечно-сосудистой [Ivanov D. et al., 2001] и нервной системах [Takeuchi Т. et al., 2000а].

Т-кадгерин не имеет трансмембранного и цитоплазматического доменов и не участвует в обеспечении прочной межклеточной адгезии в отличие от «классических» кадгеринов, а удерживается на плазматической мембране при помощи гликозилфосфатидилинозитольного (ГФИ) якоря [Ranscht В., Dours-Zimmermann М.Т., 1991]. Это свойство, а также локализация в липидных плотах [Doyle D.D. et al., 1998; Philippova M.P. et al., 1998], в местах сосредоточения многих сигнальных молекул (Src киназ, G белков) [Philippova M.P. et al., 1998], свидетельствует об участии Т-кадгерина во внутриклеточной сигнализации. Данное предположение также подтверждают данные об участии других ГФИ-заякоренных белков в активации внутриклеточной сигнализации, а именно, в мобилизации кальция и фосфорилировании тирозина, и регуляции таких процессов как пролиферация клеток и продукция лимфокинов [Fisher G.F. et al., 1990; Bohuslav J. et al., 1995; Airas L. et al., 1997].

Т-кадгерин является рецептором с навигационной функцией, регулирующей направленный рост нервов и сосудов к своим мишеням [Fredette B.J., Ranscht В., 1994; Fredette В J. et al., 1996; Rubina К. et al., 2007]. Было также отмечено, что уровень экспрессии Т-кадгерина повышается при ряде заболеваний, связанных с патологическим ростом сосудов [Kudrjashova

E. et al., 2002]. Исходя из этих данных, было сделано предположение, что Т-кадгерин может принимать участие в регуляции неоангиогенеза при опухолевом росте. Известно, что опухолевый неоангиогенез является важным фактором опухолевой прогрессии, который обеспечивает интернализацию метастазов и инвазивный путь распространения клеток. Подавление роста сосудов является одним из подходов при лечении онкологических заболеваний [Folkman J., 1971; Folkman J., 2008]. Роль T-кадгерина в регуляции неоангиогенеза на этапе прогрессии опухолевого процесса в настоящее время практически не изучена. Кроме того, данные о роли Т-кадгерина в опухолевом росте и метастазировании противоречивы. Так, на клетках карциномы, глиомы и нейробластомы обнаружено снижение пролиферативной и инвазивной способности опухолевых клеток, трансфицированных кДНК Т-кадгерина [Lee S.W., 1996; Takeuchi Т. et al., 2000а; Huang Z.Y. et al., 2003; Mukoyama Y. et aL, 2005]. Было также показано, что экспрессия Т-кадгерина может исчезать при злокачественной трансформации некоторых клеток. Так, снижение или полное отсутствие экспрессии Т-кадгерина было обнаружено в 80% клеточных линий меланомы человека, в то время как Т-кадгерин экспрессируется в нормальных меланоцитах человека [Kuphal S. et al., 2009; Bosserhoff A.K. et al., 2011]. В то же время повышенный уровень экспрессии Т-кадгерина наблюдается в клеточной линии гепатоцеллголярной карциномы MAHLAVU [Riou P. et al., 2002; Riou P. et al., 2006], а также астроцитарных опухолях, гетерозиготных по гену нейрофиброматоз 1 или с инактивированным геном нейрофиброматоз 1 [Gutmann D.H. et al., 2001]. Экспрессия Т-кадгерина была обнаружена в эндотелиальных клетках сосудов, прорастающих в ткань различных ксенографтов опухолей человека: рака простаты человека РС-3, тератокарциномы F9 и рабдомиосаркомы А673 [Wyder L. et al., 2000]. На трансгенных мышах было показано, что инактивация Т-кадгерина приводит к подавлению роста и васкуляризации рака молочной железы [Hebbard L.W. et al., 2008].

На in vivo модели подкожной имплантации Матригеля с продуцирующими Т-кадгерин мышиными фибробластами линии L929 было показано, что в микроокружении имплантата создаётся высокое содержание Т-кадгерина, приводящее к ингибированию начальных этапов ангиогенеза при отсутствии влияния на созревание сосудов. Изучение механизма этого эффекта in vivo и in vitro выявило, что Т-кадгерин, не влияя на пролиферацию, адгезию и апоптоз эндотелиальных клеток, подавляет их миграцию. Таким образом, был сделан вывод, что Т-кадгерин является ингибитором ангиогенеза в системах in vivo и in vitro [Rubina К. et al., 2007].

Указанные феномены возможной взаимосвязи биохимических процессов, обеспечивающих продукцию Т-кадгерина, и патологических процессов, запускающих неоваскуляризацию и прогрессию опухолевого роста, особенно важны для поиска путей ингибирования метастазирующих и наиболее трудно излечимых опухолей, таких как диссеминированная меланома.

Таким образом, выявление роли Т-кадгерина в запуске механизмов прогрессии опухолей, в частности, меланомы, сопряжённых с регуляцией неоангио- и васкулогенеза, является актуальным и позволит не только дополнить данные о значении опухолевого микроокружения, но и определить критические точки для подавления кровоснабжения на этапе опухолевой прогрессии. Исследование указанных механизмов является актуальной задачей также в плане поиска новых мишеней для "таргетного" противоопухолевого лечения.

Цель работы: выявить механизмы влияния Т-кадгерина на рост, метастазирование и васкуляризацию на примере метастазирующей мышиной меланомы in vitro/in vivo.

Для достижения цели были поставлены следующие задачи:

1. Изучить влияние экспрессии Т-кадгерина на пролиферацию клеток мышиной меланомы in vitro и рост первичного узла in vivo;

2. Определить влияние Т-кадгерина на экспрессию факторов неоангиогенеза в клетках меланомы in vitro и на васкуляризацию первичного узла in vivo;

3. Оценить влияние экспрессии Т-кадгерина в клетках меланомы на пролиферацию и миграцию стромальных клеток в опухоль in vivo и при сокультивировании in vitro;

4. Сравнить клетки мышиной меланомы с разным уровнем экспрессии Т-кадгерина по их способности к метастазированию и инвазии.

Научная новизна.

Впервые показано подавление неоангиогенеза in vivo в ткани экспрессирующей Т-кадгерин мышиной метастазирующей меланомы B16F10, сопряжённое с увеличением экспрессии специфических ингибиторов (CXCL 10, angiopoietin 2, procollagen type XVIII alpha 1, chromogranin А) и снижением экспрессии стимуляторов (TGFa и Tie-1) ангиогенеза.

Впервые установлено, что подавление неоваскуляризации меланомы B16F10, перевитой подкожно мышам-гибридам BDF1, проявляется в уменьшении количества прорастающих в первичный опухолевый узел сосудов среднего диаметра и капилляров.

Впервые обнаружен феномен привлечения мезенхимальных стромальных клеток (МСК) в первичный узел меланомы B16F10, клетки которого экспрессируют Т-кадгерин, и впервые в качестве гипотезы механизма этого феномена предложено увеличение продукции хемокинов под действием Т-кадгерина.

Впервые в рамках последовательного исследования функциональных особенностей клеток in vitro и in vivo получены данные о достоверном усилении агрессивности экспрессирующих Т-кадгерин клеток мышиной метастазирующей меланомы B16F10.

Впервые in vitro и in vivo на примере высоко метастазирующего клона F10 мышиной меланомы В16 составлено интегральное представление о роли белка Т-кадгерина в регуляции пролиферации, инвазии и метастазирования злокачественной опухоли, т.е. в ее прогрессии.

Научно-практическая значимость.

В результате исследования механизма влияния Т-кадгерина на рост, метастазирование и васкуляризацию меланомы выявлены факторы, принимающие участие в регуляции злокачественного процесса. Эти факторы дополняют существующую систему знаний в области биохимии регуляторных белков, а также экспериментальной биологии меланомы -одной из наиболее сложных по биологическим характеристикам опухоли. Доказательство стимуляции различных проявлений прогрессии экспрессирующей Т-кадгерин метастазирующей меланомы, сопряжённое с выключением неоваскуляризации, позволяет рассматривать этот рецептор как возможную практическую мишень для противоопухолевой терапии.

1. ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ

Заключение диссертации по теме «Биохимия», Юрлова, Екатерина Ивановна

выводы

1. Наличие в клетках мышиной метастазирующей меланомы B16F10 гиперэкспрессии Т-кадгерина приводит к достоверному ускорению пролиферации клеток in vitro в 1,5 раза (р<0,05), а также достоверному ускорению роста первичного узла под кожей у мышей BDF1 в 2,4 раза (р<0,05) и экспрессии рецептора фактора роста гепатоцитов c-Met в 6 раз (р<0,05).

2. Экспрессия Т-кадгерина в клетках мышиной меланомы B16F10 сопряжена с достоверным подавлением прорастания в ткань первичного узла кровеносных сосудов среднего диаметра (в 1,4 раза) и капилляров (в 1,7 раз) (р<0,05) in vivo на модели метастазирующей в легкие меланомы B16F10 у мышей, а также с подавлением в 2,3 раза (р<0,01) врастания кровеносных сосудов in vivo в узел меланомы на модели хориоаллантоисной мембраны куриного эмбриона.

3. В клетках мышиной меланомы B16F10, экспрессирующих Т-кадгерин, происходит увеличение экспрессии ингибиторов ангиогенеза (CXCL 10, angiopoietin 2, procollagen type XVIII alpha 1, chromogranin А) и подавление экспрессии стимуляторов неоангиогенеза (TGFa и Tie-1).

4. Клетки мышиной меланомы B16F10, экспрессирующие Т-кадгерин, вызывают усиление миграции стромальных клеток in vitro (р<0,05) и увеличение содержания С090-позитивных клеток активированной стромы в первичном подкожном опухолевом узле у мышей BDF1 in vivo (р<0,05).

5. При экспрессии Т-кадгерина в клетках мышиной меланомы происходит увеличение экспрессии хемокинов CXCL 10, CCL5, CXCL 11, CCL7, выполняющих роль хемоаттрактантов для мезенхимальных стромальных клеток.

6. Инвазивный потенциал in vitro и метастатический потенциал клеток мышиной метастазирующей меланомы B16F10 in vivo возрастают при экспрессии Т-кадгерина (р<0,05)

7. При экспрессии Т-кадгерина в клетках мышиной меланомы происходит увеличение экспрессии факторов, вовлечённых в процесс инвазии и метастазирования: integrin а5, integrin аУ, integrin аЕ, integrin |33 и ММР14.

ЗАКЛЮЧЕНИЕ

Таким образом, суммируя полученные в работе результаты в виде схемы на рисунке 38, можно сделать вывод о том, что Т-кадгерин является важным регулятором прогрессии меланомы B16F10. Экспрессия Т-кадгерина приводит к увеличению пролиферативной активности клеток первичного узла меланомы. Кроме того, в экспрессирующих Т-кадгерин клетках также обнаружено увеличение экспрессии ингибиторов ангиогенеза и снижение экспрессии стимуляторов ангиогенеза, что приводит к подавлению неоангиогенеза в опухоли. Определенный вклад, по-видимому, в подавление неоангиогенеза в опухоли под влиянием экспрессии Т-кадгерина вносит показанный для Т-кадгерина ранее механизм контактного ингибирования прорастания сосудов в ткани, клетки которой экспрессируют Т-кадгерин. В результате из-за недостаточного кровоснабжения значительные участки опухоли подвергаются некрозу. Однако, экспрессия Т-кадгерина приводит к увеличению экспрессии клетками первичного узла меланомы ряда хемокинов. И при достижении достаточных размеров первичный узел становится очагом привлечения мезенхимальных стромальных клеток, приходящих в меланому по градиенту секретируемых меланомой хемокинов. Приходящие в опухоль мезенхимальные стромальные клетки под влиянием гипоксии секретируют НСЯ7, тем самым активируя сигнальный каскад с участием рецептора с-Ме1:, который гиперэкспрессирован в клетках меланомы под влиянием экспрессии Т-кадгерина. Запуск сигнального пути с-Ме1/НОР приводит к усилению пролиферации, инвазии и метастазирования меланомы. Дополнительный вклад в усиление инвазии и метастазирования вносит увеличение экспрессии в клетках меланомы проонкогенных интегринов и ММР14, вызванное также экспрессией Т-кадгерина.

Г-кадгерин метастазирование in vivo инвазия in vitro (за счёт усиления экспрессии ряда интегринов и запуска сигнального пути HGF/c-met) некроз in vivo неоангиогенез в опухоли in vivo 'за счёт секреции ингибиторов ангиогенеза)

Очаг некроза пролиферация in vitro рост первичного узла in vivo миграция мезенхимальных стромальных клеток in vivo и in vitro (за счёт секреции хемокинов)

Рисунок 38. Влияние Т-кадгерина на рост, метастазирование и васкуляризацию мышиной меланомы B16F10.

Список литературы диссертационного исследования кандидат биологических наук Юрлова, Екатерина Ивановна, 2011 год

1. Международные рекомендации по проведению медико-биологических исследований с использованием животных. Основные принципы. Ланималогия. 1993; 1: 29.

2. Пожарисский К.М., Кудайбергенова А.Г., Леенман Е.Е. Патоморфологическая характеристика и особенности меланомы кожи. Прогностические факторы. Практическая онкология. 2001; 4 (8): 23-29.

3. Рубина К.А., Калинина Н.И., Парфёнова Е.В., Ткачук В.А. Т-кадгерин как рецептор, участвующий в регуляции ангиогенеза и ремоделирования кровеносных сосудов. Биологические мембраны. 2007; 24 (1): 65 72.

4. Abdel-Rahman М.Н., Born G., Massengill J., Salem M.M., Davidorf F.H. MET oncogene inhibition as a potential target of therapy for uveal melanomas. Invest Ophthalmol Vis Sci. 2010; 51 (7): 3333-3339.

5. Adachi Y., Takeuchi Т., Nagayama Т., Furihata M. T-cadherin modulates tumor-associated molecules in gallbladder cancer cells. Cancer Invest. 2010; 28 (2): 120-126.

6. Ahn G.O., Brown J.M. Role of endothelial progenitors and other bone marrow-derived cells in the development of the tumor vasculature. Angiogenesis. 2009; 12 (2): 159-164.

7. Airas L., Niemela J., Salmi M., Puurunen Т., Smith D.J., Jalkanen S. Differential regulation and function of CD73, a glycosyl-phosphatidylinositol-linked 70-kD adhesion molecule, on lymphocytes and endothelial cells. J Cell Biol. 1997; 136 (2): 421-431.

8. Andreeva A.V., Kutuzov M.A. Cadherin 13 in cancer. Genes Chromosomes Cancer. 2010; 49 (9): 775-790.

9. Angiolillo A.L., Sgadari C., Taub D.D., Liao F., Farber J.M., Maheshwari S., Kleiman H.K., Reaman G.H., Tosato G. Human interferon-inducible protein 10 is a potent inhibitor of angiogenesis in vivo. J Exp Med. 1995; 182(1): 155-162.

10. Augello A., De Bari C. The regulation of differentiation in mesenchymal stem cells. Hum Gene Ther. 2010; 21 (10): 1226-1238.

11. Auguste P., Lemiere S., Larrieu-Lahargue F., Bikfalvi A. Molecular mechanisms of tumor vascularization. Crit Rev Oncol Hematol. 2005; 54 (1): 53-61.

12. Bagley R.G., Weber W., Rouleau C., Yao M., Honma N., Kataoka S., Ishida I., Roberts B.L., Teicher B.A. Human mesenchymal stem cells from bone marrow express tumor endothelial and stromal markers. Int J Oncol. 2009; 34(3): 619-627.

13. Bauer E.A., Uitto J., Walters R.C., Eisen A.Z. Enhanced collagenase production by fibroblasts derived from human basal cell carcinomas. Cancer Res. 1979; 39 (11): 4594-4599.

14. Berx G., Van Roy F. The E-cadherin/catenin complex: an important gatekeeper in breast cancer tumorigenesis and malignant progression. Breast Cancer Res. 2001; 3 (5): 289-293.

15. Blaschuk O.W., Rowlands T.M. Cadherins as modulators of angiogenesis and the structural integrity of blood vessels. Cancer and Metastasis Reviews. 2000; 19 (1-2): 1-5.

16. Blaschuk O.W., Sullivan R., David S., Pouliot Y. Identification of a Cadherin cell adhesion recognition sequence. Dev Biol. 1990; 139 (1): 227-229.

17. Bodnar R.J., Yates C.C., Wells A. IP-10 Blocks Vascular endothelial growth factor-induced endothelial cell motility and tube formation via inhibition of calpain. Circulation Research. 2006; 98 (5): 617-625.

18. Boiler K., Vestweber D., Kemler R. Cell-adhesion molecule uvomorulin is localized in the intermediate junctions of adult intestinal epithelial cells. J Cell Biol. 1985; 100 (1): 327-332.

19. Bosserhoff A.K., Ellmann L., Kuphal S. Melanoblasts in culture as an in vitro system to determine molecular changes in melanoma. Exp Dermatol. 2011; 20 (5): 435-440.

20. Brakenhielm E,, Veitonmaki N., Cao R., Kihara S., Matsuzawa Y., Zhivotovsky B., Funahashi T., Cao Y. Adiponectin-induced antiangiogenesis and antitumor activity involve caspase-mediated endothelial cell apoptosis. PNAS. 2004; 101 (8): 2476-2481.

21. Braverman I.M., Sibley J. Role of the microcirculation in the treatment and pathogenesis of psoriasis. J Invest Dermatol. 1982; 78 (1): 1217.

22. Breier G., Albrecht U., Sterrer S., Risau W. Expression of vascular endothelial growth factor during embryonic angiogenesis and endothelial cell differentiation. Development. 1992; 114 (2): 521-532.

23. Bremnes R.M., Veve R., Hirsch F.R., Franklin W.A. The E-cadherin cell-cell adhesion complex and lung cancer invasion, metastasis and prognosis. Lung Cancer. 2002; 36 (2): 115-124.

24. Bretscher M.S., Thompson J.N., Pearse B.M.F. Coated pits act as molecular filters. Proc Natl Acad Sci USA. 1980; 77 (7): 4156-4159.

25. Bromhead C., Miller J.H., McDonald F.J. Regulation of T-cadherin by hormones, glucocorticoid and EGF. Gene. 2006; 374: 58-67.

26. Brown D.A., Rose J.K. Sorting of GPI-anchored proteins to glylipid-enriched membrane subdomains during transport to the apical cell surface. Cell. 1992; 68 (3): 533-544.

27. Brown D., Waneck G.L. Glycosyl-phosphatidylinositol-anchored membrane proteins. J Am Soc Nephrol. 1992; 3 (4): 895-906.

28. Brown M.S., Goldstein J.L. A receptor-mediated pathway for cholesterol homeostasis. Science (Washington D.C.). 1986; 232 (4746): 3447.

29. Biihler F.R., Tkachuk V.A., Hahn A.W.A.M., Resink T.J. Low and high density lipoproteins as hormonal regulators of platelet, vascular endothelial and smooth muscle cells interactions: relevance to hypertension. J Hypertension. 1991; 9 (6): 28-36.

30. Cai X.S., Jia Y.W., Mei J., Tang R.Y. Tumor blood vessels formation in osteosarcoma: vasculogenesis mimicry. Chin Med J (Engl). 2004; 117(1): 94-98.

31. Cao Y. Tumor angiogenesis and molecular targets for therapy. Front Biosci. 2009; 14: 3962-3973.

32. Carmeliet P. Angiogenesis in life, disease and medicine. Nature. 2005; 438 (7070): 932-936.

33. Carmeliet P., Jain R.K. Molecular mechanisms and clinical applications of angiogenesis. Nature. 2011; 473 (7347): 298-307.

34. Carmeliet P., Lampugnani M.G., Moons L., Brevario F., Compernolle V., Bono F., Balconi G., Spagnuolo R., Oosthuyse B.,

35. Chan D.W., Lee J.M., Chan P.C., Ng I.O. Genetic and epigenetic inactivation of T-cadherin in human hepatocellular carcinoma cellslnt J Cancer. 2008; 12 (5): 1043-1052.

36. Clapp C., Martial J.A., Guzman R.C., Rentier-Delure F., Weiner RI. The 16-kilodalton N-terminal fragment of human prolactin is a potent inhibitor of angiogenesis. Endocrinology. 1993; 133 (3): 1292-1299.

37. Clark W.H. Tumour progression and the nature of cancer. Br J Cancer. 1991; 64 (4): 631-644.

38. Clark W.H., Goldman L.I., Mastrangelo M.J. Human Malignant melanoma. New York a. o.: Grune and Strtion. 1979; 509.

39. Coate T.M., Swanson T.L., Copenhaver P.F. Reverse signaling by glycosylphosphatidylinositol-linked Manduca ephrin requires a SRC family kinase to restrict neuronal migration in vivo. J Neurosci. 2009; 29 (11): 3404-3418.

40. Connoly D.T., Heuvelman D.M., Nelson R., Olander J.V., Eppley B.L., Delfmo J.J., Siegel N.R., Leimgruber R.M., Feder J. Tumor vascular permeability factor stimulates endothelial cell growth and angiogenesis. J Clin Invest. 1989; 84 (5): 1470-1478.

41. Cross G.A. Glycolipid anchoring of plasma membrane proteins. AnnuRev. Cell Biol. 1990; 6: 1-39.

42. Davitz M.A., Horn J., Schenkman S. Purification of a glycosyl-phosphatidylinositol-specific phospholipase D from human plasma. J Biol Chem. 1989; 264 (23): 13760-13764.

43. Deindl E., Schaper W. The art of arteriogenesis. Cell Biochem Biophys. 2005; 43 (1): 1-15.

44. Demir R., Yaba A., Huppertz B. Vasculogenesis and angiogenesis in the endometrium during menstrual cycle and implantation. Acta Histochem. 2010; 112 (3): 203-214.

45. Detmar M., Brown L.F., Claffey K.P., Yeo K.T., Kocher O., Jackman R.W., Berse B., Dvorak H.F. Overexpression of vascular permeability factor/vascular endothelial growth factor and its receptors in psoriasis. J Exp Med. 1994; 180 (3): 1141-1146.

46. Distler J.H., Hirth A., Kurowska-Stolarska M, Gay R.E., Gay S., Distler O. Angiogenic and angiostatic factors in then molecular control of angiogenesis. Q J Nucl Med. 2003; 47 (3): 149-161.

47. Drivalos A., Papatsoris A.G., Chrisofos M., Efstathiou E., Dimopoulos M.A. The role of the cell adhesion molecules (integrins/cadherins) in prostate cancer. Int Braz J Urol. 2011; 37 (3): 302306.

48. Du J., Miller A.J., Widlund H.R., Horstmann M.A., Ramaswamy S., Fisher D.E. Mlana/martl and Silv/pMell7/gpl00 are transcriptionally regulated by Mitf in melanocytes and melanoma. Am. J. Pathol. 2003; 163 (1): 333-343.

49. Dvorak H.F. Vascular permeability factor/vascular endothelial growth factor: a critical cytokine in tumor angiogenesis and potential target for diagnosis and therapy. J Clin Oncol. 2002; 20 (21): 4368-4380.

50. Efimenko A.Iu., Starostina E.E., Rubina K.A., Kalinina N.I., Parfenova E.V. Viability and angiogenic activity of mesenchymal stromal cells from adipose tissue and bone marrow in hypoxia and inflammation in vitro. Tsitologia. 2010; 52 (2): 144-154.

51. Eisenhaber B., Bork P., Eisenhaber F. Post-translational GPI lipid anchor modification of proteins in kingdoms of life: analysis of protein sequence data from complete genomes. Protein Eng. 2001; 14 (1): 17-25.

52. Esser S., Lampugnani M.G., Corada M., Dejana E., Risau W. Vascular endothelial growth factor induces VE-cadherin tyrosine phosphorylation in endothelial cells. J. Cell Sci. 1998; 111 (Pt 13): 18531865.

53. Fang S., Salven P. Stem cells in tumor angiogenesis. J Mol Cell Cardiol. 2011; 50 (2): 290-295.

54. Ferrara N., Chen H., Davis-Smyth T., Gerber H.P., Nguyen T.N., Peers D., Chisholm V., Hillan K.J., Schwall R.H. Vascular endothelial growth factor is essential for corpus luteum angiogenesis. Nat Med. 1998; 4 (3): 336-340.

55. Filardo E.J., Brooks P.C., Deming S.L., Damsky C., Cheresh D.A. Requirement of the NPXY motif in the integrin beta 3 subunit cytoplsmic tail for melanoma cell migration in vitro ad in vivo. J Cell Biol. 1995; 130 (2): 441-450.

56. Fischer G.F., Majdic O., Gadd S., Knapp W. Signal transduction in lymphocytic and myeloid cells via CD24, a new member of phosphoinositol-anchored membrane molecules. J Immunol. 1990; 144 (2): 638-641.

57. Folkman J. Tumor angiogenesis: therapeutic implication. N Engl J Med. 1971; 285 (21): 1182-1186.

58. Folkman J. The role of angiogenesis in tumor growth. Semin Cancer Biol. 1992; 3 (2): 65-71.

59. Folkman J. Angiogenesis in cancer, vascular, rheumatoid and other disease. Nat Med. 1995; 1 (1): 27-31.

60. Folkman J. Tumor Angiogenesis: from Bench to Bedside. In: Tumor Angiogenesis. Basic Mechanisms and Cancer Therapy. Marme D., Fusenig N. Springer. 2008: 3-28.

61. Folkman J., D'Amore P.A. Blood vessel formation: what is its molecular basis? Cell. 1996; 87 (7): 1153-1155.

62. Folkman J., Klagsbrum M. Angiogenic factors. Science. 1987; 235 (4787): 442-447.

63. Frater-Schroder M., Risau W., Hallmann R., Gautschi P., Bohlen P. Tumor necrosis factor type alpha, a potent inhibitor of endothelial cell growth in vitro, is angiogenic in vivo. Proc Natl Acad Sci USA. 1987; 84 (15): 5277-5281.

64. Fredette B.J., Miller J., Ranscht B. Inhibition of motor axon growth by T-cadherin substrata. Development. 1996; 122 (10): 3163-3171.

65. Fredette B.J., Ranscht B. T-cadherin expression delineates specific regions of the developing motor axon-hindlimb projection pathway. J Neurosci. 1994; 14 (12): 7331-7346.

66. Gabri M.R., Mazorra Z., Ripoll G.V., Mesa C., Fernandez L.E., Gomez D.E., Alonso D.F. Complete antitumor protection by perioperative immunization with GM3/VSSP vaccine in a preclinical mouse melanoma model. Clin Cancer Res. 2006; 12 (23): 7092-7098.

67. Gardlik R., Celec P., Bernadic M. Targeting angiogenesis for cancer (gene) therapyBratisl Lek Listy. 2011; 112 (8): 428-434.

68. Ghossein R.A., Coit D., Brennan M., Zhang Z.F., Wang Y., Bhattacharya S., Houghton A., Rosai J. Prognostic significance of peripheralblood and bone marrow tyrosinase messenger RNA in malignant melanoma. Clin Cancer Res. 1998; 4 (2): 419-428.

69. Goldstein J.L., Brown M.S., Anderson R.G., Russel D.W., Schneider W.J. Receptor-mediated endocytosis: Concept emerging from the LDL receptor system. Annu Rev Cell Biol. 1985; 1: 1-39.

70. Gomes D.A., Rodrigues M.A., Leite M.F., Gomez M.V., Varnai P., Balla T., Bennett A.M., Nathanson M.H. c-Met must translocate to the nucleus to initiate calcium signals. J Biol Chem. 2008; 283(7): 4344-4351.

71. Goubaeva F., Giardina S., Yiu K., Parfyonova E., Tkachuk V.A., Yang J. T-cadherin GPI-anchor is insufficient for apical targeting in MDCK cells. Biochem Biophys Res Commun. 2005; 329 (2): 624-631.

72. Gradilone A., Cigna E., Agliand A.M., Frati L. Tyrosinase expression as a molecular marker for investigating the presence of circulating tumor cells in melanoma patients. Curr Cancer Drug Targets. 2010; 10(5): 529-538.

73. Guo T.L., McCay J.A., Zhang L.X., Brown R.D., You L., Karrow N.A., Germolec D.R., White K.L. Jr. Genistein modulates immune responses and increases host resistance to B16F10 tumor in adult female B6C3F1 mice. J of nutrition. 2001; 131 (12): 3251-3258.

74. Halaban R., Rubin J.S., White W. met and HGF-SF in normal melanocytes and melanoma cells. EXS. 1993; 65: 329-339.

75. Hanahan D. Signaling vascular morphogenesis and maintenance. Science. 1997; 277 (5322): 48-50.

76. Hatta K.5 Nose A., Nagafuchi A., Takeichi M. Cloning and expression of cDNA encoding a neural calcium-dependent cell adhesion molecule: its identity in the cadherin gene family. J Cell Biol. 1988; 106 (3): 873-881.

77. Hatta K., Takeichi M. Expression of N-cadherin adhesion molecules associated with early morphogenetic events in chick development. Nature. 1986; 320 (6061): 447-449.

78. Hazan R.B., Kang L., Whooley B.P., Borgen P.I. N-cadherin promotes adhesion between invasive breast cancer cells and the stroma. Cell Adhes Commun. 1997; 4 (6): 399-411.

79. Hazan R.B., Phillips G.R., Qiao R.F., Norton L., Aaronson S.A. Exogenous expression of N-cadherin in breast cancer cells induces cell migration, invasion, and metastasis. J Cell Biol. 2000; 148 (4): 779-790.

80. Hazan R.B., Qiao R.F., Keren R., Badano I., Suyama K. Cadherin switch in tumor progression. Ann N Y Acad Sci. 2004; 1014: 155163.

81. Hebbard L.W., Garlatti M., Young LJ., Cardiff R.D., Oshima R.G., Ranscht B. T-cadherin supports angiogenesis and adiponectin association with the vasculature in a mouse mammary tumor model. Cancer Res. 2008; 68 (5): 1407-1416.

82. Heil M., Eitenmuller I., Schmitz-Rixen T., Schaper W. Arteriogenesis versus angiogenesis: similarities and differences. J Cell Mol Med. 2006; 10(1): 45-55.

83. Hirschi K.K., D'Amore P.A. Pericytes in microvasculature. Cardiovascular Res. 1996; 32 (4): 687-698.

84. Holash J., Wiegand S.J., Yancopoulos G.D. New model of tumor angiogenesis: dynamic balance between vessel regression and growth mediated by angiopoietins and VEGF. Oncogene. 1999; 18 (38): 5356-5362.

85. Holmgren L., O'Reilly M.S., Folkman J. Dormancy of micrometastases: balance proliferation and apoptosis in the presence of angiogenesis suppression. Nat. Med. 1995; 1 (2): 149-153

86. Hotary K.B., Allen E.D., Brooks P.C., Datta N.S., Long M.W., Weiss S.J. Membrane type I matrix metalloproteinase usurps tumor growth control imposed by the three-dimensional extracellular matrix. Cell 2003;.l 14 (1): 33-45.

87. Houck K.A., Leung D.W., Rowland A.M., Winer J., Ferrara N. Dual regulation of vascular endothelial growth factor bioavailability by genetic and proteolytic mechanisma. J Biol Chem. 1992; 267 (36): 2603126037.

88. Hsu M.Y., Wheelock M.J., Johnson K.R., Herlyn M. Shifts in cadherin profiles between human normal melanocytes and melanomas. J Invest Dermatol SympProc. 1996; 1 (2): 188-194.

89. Huang Z.Y., Wu Y., Hedrick N., Gutmann D.H. T-cadherin-mediated cell growth regulation involves G2 phase arrest and requires p21 (CIP1/WAF1) expression. Mol Cell Biol. 2003; 23 (2): 566-578.

90. Hug C., Wang J., Shezheen Ahmad N.S., Bogan J., Tsao T., Lodish H.F. T-cadherin is a receptor for hexameric and high-molecularweight forms of Acrp30/adiponectin. Proc Natl Acad Sci. U.S.A. 2004; 101 (28): 10308-10313.

91. Humburger V., Hamilton H.L. A series of normal stages in the development of the chick embryo. J Morphol. 1951; 88 (1): 49-92.

92. Hunter K.W., Crawford N.P.S., Alsarraj J. Mechanisms of metastasis. Breast Cancer Research. 2008; 10 (Suppl 1): 1-10.

93. Hwang R.F., Moore T., Arumugam T., Ramachandran V., Amos K.D., Rivera A., Ji B., Evans D.B., Logsdon C.D. Cancer-associated stromal fibroblasts promote pancreatic tumor progression. Cancer Res. 2008; 68 (3): 918-926.

94. Hyafil F., Babinet C., Jacob F. Cell-cell interaction in early embryogenesis: a molecular approach to the role of calcium. Cell. 1981; 26 (3 Pt 1): 447-454.

95. Ito H. Chemokines in mesenchymal stem cell therapy for bone repair: a novel concept of recruiting mesenchymal stem cells and the possible cell sources. Mod Rheumatol. 2011; 21 (2): 113-121.

96. Ivanov D., Philippova M., Antropova J., Gubaeva F., Iljinskaya O., Tararak E., Bochkov V., Erne P., Resink T., Tkachuk V. Expression of cell adhesion molecule T-cadherin in the human vasculature. Histochem Cell Biol. 2001; 115 (3): 231-242.

97. Johnson M.D., Kim H.R., Chesler L., Tsao-Wu G., Bouck N., Polverini P.J. Inhibition of angiogenesis by tissue inhibitor of metalloproteinase. J Cell Physiol. 1994; 160 (1): 194-202.

98. Joo Y.E., Rew J.S., Park C.S., Kim S.J. Expression of E-cadherin, alpha- and beta-catenins in patient with pancreatic adenocarcinoma. Pancreatology. 2002; 2 (2): 129-137.

99. Joshi M.B., Ivanov D., Philippova M., Erne P., Resink T.J. Integrin-linked kinase is an essential mediator for T-cadherin-dependentsignaling via Akt and GSK3beta in endothelial cells. FASEB J. 2007; 21 (12): 3083-3095.

100. Joshi M.B., Philippova M., Ivanov D., Allenspach R., Erne P., Resink T.J. T-cadherin protects endothelial cells from oxidative stress-induced apoptosis. FASEB J. 2005; 19 (12): 1737-1739.

101. Jung Y.D., Ahmad S.A., Akagi Y., Takahashi Y., Liu W., Reinmuth N., Shaheen R.M., Fan F., Ellis L.M. Role of the tumor microenvironment in mediating response to anti-angiogenic therapy. Cancer Metastasis Rev. 2000; 19(1-2): 147-157.

102. Kassmeyer S., Plendl J., Custodis P., Bahramsoltani M. New insights in vascular development: vasculogenesis and endothelial progenitor cells. Anat Histol Embryol. 2009; 38 (1): 1-11.

103. Kelley J.L., Rozek S., Seuenram C.A., Schwartz C.J. Activation of human peripheral monocytes by lipoproteins. Am J Pathol. 1988; 130 (2): 223-231.

104. Klopp A.H., Gupta A., Spaeth E., Andreeff M., Marini F 3rd. Concise review: Dissecting a discrepancy in the literature: do mesenchymal stem cells support or suppress tumor growth? Stem Cells. 2011; 29 (1): 11-19.

105. Knorr M., Locher E., Vogt W., Block F., Ferracin H., Levkovits H., Pletcher A. Rapid activation of human platelets by low concentrations of low density lipoprotein via phosphatidylinositol cycle. Eur J Biochem. 1988; 172 (3): 753-759.

106. Knudson W., Biswas C., Toole B.P. Stimulation of glycosaminoglycan production in murine tumors. J Cell Biochem. 1984; 25 (4): 183-196.

107. Koch A.E., Polverini P.J., Kunkel S.L., Harlow L.A., DiPietro L.A., Einer V.M., Einer S.G., Strieter R.M. Interleukin-8 as a macrophage-derived mediator of angiogenesis. Science. 1992; 258 (5089): 1798-1801.

108. Koller E., Ranscht B. Differential targeting of T- and N-cadherin in polarized epithelial cells. J. Biol. Chem. 1996; 271 (47): 3006130067.

109. Kondratiev S., Gnepp D.R., Yakirevich E., Sabo E., Annino DJ., Rebeiz E., Laver N.V. Expression and prognostic role of MMP2, MMP9, MMP13, and MMP14 matrix metalloproteinases in sinonasal and oral malignant melanomas. Hum Pathol. 2008; 39 (3): 337-343.

110. Korhonen J., Polvi A., Partanen J., Alitalo K. The mouse Tie receptor tyrosine kinase gene: expression during embryonic angiogenesis. Oncogene. 1994; 9 (2): 395^103.

111. Kotb A.M., Hierholzer A., Kemler R. Replacement of E-cadherin by N-cadherin in the mammary gland leads to fibrocystic changes and tumor formation. Breast Cancer Res. 2011; 13(5): R104.

112. Kreizenbeck G.M., Berger A.J., Subtil A., Rimm D.L., Gould Rothberg B.E. Prognostic significance of cadherin-based adhesion molecules in cutaneous malignant melanoma. Cancer Epidemiol Biomarkers Prev. 2008; 17(4): 949-958.

113. Kuphal S., Martyn A.C., Pedley J., Crowther L.M., Bonazzi V.F., Parsons P.G., Bosserhoff A.K., Hayward N.K., Boyle G.M. H-cadherin expression reduces invasion of malignant melanoma. Pigment Cell Melanoma Res. 2009; 22 (3): 296-306.

114. Lee S.W. H-cadherin, a novel cadherin with growth inhibitory functions and diminished expression in human breast cancer. Nature Medicine. 1996; 2 (7): 229-235.

115. Lee Y.J., Kim D.H., Lee S.H., Kim D.W., Nam H.S., Cho M.K. Expression of the c-Met Proteins in Malignant Skin Cancers. Ann Dermatol. 2011; 23 (1): 33-38.

116. Leker R.R., Toth Z.E., Shahar T., Cassiani-Ingoni R., Szalayova I., Key S., Bratincsak A., Mezey E. Transforming growth factor alpha induces angiogenesis and neurogenesis following stroke. Neuroscience. 2009; 163 (1): 233-243.

117. Lemansky P., Fatemi S.H., Gorican B., Meyale S., Rossero R., Tartakoff A.M. Dynamics and longevity of the glycolipid-anchored membrane protein, Thy-1. J Cell Biol. 1990; 110 (5): 1525-1531.

118. Leung D.W., Cachianes G., Kuang W.J., Goeddel D.V., Ferrara N. Vascular endothelial growth factor is a secreted angiogenic mitogen. Science. 1989; 246 (4935): 1306-1309.

119. Li G., Satyamoorthy K., Herlyn M. N-cadherin-mediated intercellular interactions promote survival and migration of melanoma cells. Cancer Res. 2001; 61 (9): 3819-3825.

120. Lisanti M.P., Caras I.W., Gilbert T., Hanzel D., Rodriguez-Boulan E. Vectorial apical delivery and slow endocytosis of a glycolipid-anchored fusion protein in transfected MDCK cells. Proc Natl Acad Sci USA. 1990; 87(19): 7419-7423.

121. Lisanti M.P., Sargiacomo M., Graeve L., Saltiel A.R., Rodriguez-Boulan E, Polarized apical distribution of glycosyl-phosphatidylinositol-anchored proteins in a renal epithelial cell line. Proc Natl Acad Sci USA. 1988; 85 (24): 9557-9561.

122. Liu Z., Li Y., Zhao W., Ma Y., Yang X. Demonstration of vasculogenic mimicry in astrocytomas and effects of Endostar on U251 cells. Pathol Res Pract. 2011; 207 (10): 645-651.

123. Low M. Biochemistry of the glycosyl-phosphatidylinositol membrane protein anchor. Biochem. J. 1987; 244 (1): 1-13.

124. Low M.G. The glycosyl-phosphatidylinositol: a versatile anchor for cell surface proteins. FASEB J. 1989; 3 (5): 1600-1608.

125. Low M.G., Huang K.S. Factors affecting the ability of glycosyl-phosphatidylinositol-specific phospholipase D to degrade the membrane anchors of cell surface protein. Biochem J. 1991; 279 (Pt 2): 483-493.

126. Low M.G., Stiernberg J., Waneck G.L., Flavell R.A., Kincaide P.W. Cell specific heterogeneity in sensitivity of phosphatidylinositol-anchored membrane antigens to release by phospholipase C. Immunol Methods. 1988; 113 (1): 101-111.

127. Maione T.E., Gray G.S., Petro J., Hunt A.J., Donner A.L., Bauer S.I. Carson H.F. Sharpe R.J. Inhibition of angiogenesis by recombinant human platelet factor-4 and related peptides. Science. 1990; 247 (4938): 7779.

128. Marrelli A., Cipriani P., Liakouli V., Carubbi F., Perricone C., Perricone R., Giacomelli R. Angiogenesis in rheumatoid arthritis: a diseasespecific process or a common response to chronic inflammation? Autoimmun Rev. 2011; 10 (10): 595-598.

129. Matsumoto K., Tajima H., Nakamura T. Hepatocyte growth factor is potent stimulator of human melanocyte DNA synthesis and growth. Biochem Biophys Res Commun 1991; 176 (1): 45-51.

130. Matsuyoshi N., Imamura S. Multiple cadherins are expressed in human fibroblasts. Biochem Biophys Res Commun. 1997; 235 (2): 355-358.

131. Matsuzaki Y., Hashimoto S., Fujita T., Suzuki T., Sakurai T., Matsushima K., Kawakami Y. Systematic identification of human melanoma antigens using serial analysis of gene expression (SAGE). J Immunother. 2005; 28(1): 10-19.

132. Matteucci E., Bendinelli P., Desiderio M.A. Nuclear localization of active HGF receptor Met in aggressive MDA-MB231 breast carcinoma cells. Carcinogenesis. 2009; 30(6): 937-945.

133. Mayor S., Riezman H. Sorting GPI-anchored proteins. Mol Cell Biol. 2004; 5 (2): 110-120.

134. McAuslan B.R., Bender V., Reilly W., Moss B.A. New functions of epidermal growth factor: stimulation of capillary endothelial cell migration and matrix dependent proliferation. Cell Biol Int Rep. 1985; 9 (2): 175-182.

135. McConville M.J., Ferguson M.A. The structure, biosynthesis and function of glycosylated phosphatidylinositols in the parasitic protozoa and higher eukaryotes. Biochem J. 1993; 294 (Pt 2): 305-324.

136. McDonald D.M., Foss A.J. Endothelial cells of tumor vessels: abnormal but not absent. Cancer Metastasis Rev. 2000; 19 (1-2): 109-120.

137. Mukoyama Y., Utani A., Matsui S., Zhou S., Miyachi Y., Matsuyoshi N. T-cadherin enhances cell-matrix adhesiveness by regulating betal integrin trafficking in cutaneous squamous carcinoma cells. Genes Cells. 2007; 12 (6): 787-796.

138. Mukoyama Y., Zhou S., Miyachi Y., Matsuyoshi N. T-cadherin negatively regulates the proliferation of cutaneous squamous carcinoma cells. J Invest Dermatol. 2005; 124 (4): 833-838.

139. Miiller A., Kloppel C., Smith-Valentine M., Van Houten .J, Simon M. Selective and programmed cleavage of GPI-anchored proteins from the surface membrane by phospholipase C. Biochim Biophys Acta. 2011; in press.

140. Muthukkaruppan V.R., Kubai L., Auerbach R. Tumor-induced neovascularization in the mouse eye. J Natl Cancer Inst. 1982; 69 (3): 699708.

141. Nagar B., Overduin M., Ikura M., Rini J.M. Structural basis of calcium-induced E-cadherin rigidification and dimerization. Nature. 1996; 380 (6572): 360-364.

142. Nieman M.T., Prudoff R.S., Johnson K.R., Wheelock M.J. N-cadherin promotes motility in human breast cancer cells regardless of their E-cadherin expression. J Cell Biol. 1999; 147 (3): 631-643.

143. Nollet F., Kools P., van Roy F. Phylogenetic analysis of the cadherin superfamily allows identification of six major subfamilies besides several solitary members. J Mol Biol. 2000; 299 (3): 551-572.

144. Nose A., Tsuji K., Takeichi M. Localization of specificity determining sites in cadherin cell adhesion molecules. Cell. 1990; 61 (1): 147155.

145. Ogama Y., Ouchida M., Yoshino T., Ito S., Takimoto H., Shiote Y., Ishimaru F., Harada M., Tanimoto M., Shimizu K. Prevalent hyper-methylation of the CDH13 gene promoter in malignant B cell lymphomas. Int J Oncol. 2004; 25 (3): 685-691.

146. O'Reilly M.S., Boehm T., Shing Y., Fukai N., Yasios G., Lane W.S., Flynn E., Birkhead J.R., Olsen B.R., Folkman J. Endostatin: an endogenous inhibitor of angiogenesis and tumour growth. Cell. 1997; 88 (2): 277-285.

147. Ouchi N., Kihara S., Arita Y., Nishida M., Matsuyama A., Okamoto Y., Ishigami M., Kuriyama H., Kishida K., Nishizawa H., Hotta K.,

148. Ozawa M., Ringwald M., Kemler R. Uvomorulin-catenin complex formation is regulated by a specific domain in the cytoplasmic region of the cell adhesion molecule. Proc Natl Acad Sci USA. 1990; 87 (11): 4246-4250.

149. Parangi S., O'Reilly M., Christofori G., Holmgren L., Grosfeld J., Folkman J., Hanahan D. Angiogenesis therapy of transgenic mice impairs de novo tumor growth. Proc Natl Acad Sci USA. 1996; 93 (5): 2002-2007.

150. Persson A.B., Buschmann I.R. Vascular growth in health and disease. Front Mol Neurosci. 2011; 4: 14.

151. Peyrieras N., Hyafil F., Louvard D., Ploegh H. L., Jacob F. Uvomorulin: a nonintegral membrane protein of early mouse embryo. Proc Nat Acad Sci. USA. 1983; 80 (20): 6274-6277.

152. Philippova M., Banfi A., Ivanov D., Gianni-Barrera R., Allenspach R., Erne P., Resink T. Atypical GPI-anchored T-cadherin stimulates angiogenesis in vitro and in vivo. Arterioscler Thromb Vase Biol. 2006; 26(10): 2222-2230.

153. Philippova M.P., Bochkov V.N., Stambolsky D.V., Tkachuk V.A., Resink T.J. T-cadherin and signal-transducing molecules co-localize in caveolin-rich membrane domains of vascular smooth muscle cells. FEBS Lett. 1998; 429 (2): 207-210.

154. Philippova M., Ivanov D., Tkachuk V., Erne P., Resink T.J. Polarisation of T-cadherin to the leading edge of migrating vascular cells in vitro: a function in vascular cell motility? Histochem Cell Biol. 2003; 120 (5): 353-360.

155. Philippova M., Joshi M.B., Kyriakakis E., Pfaff D., Erne P., Resink T.J. A guide and guard: the many faces of T-cadherin. Cell Signal. 2009; 21 (7): 1035-1044.

156. Philippova M., Suter Y., Toggweiler S., Schoenenberger A.W., Joshi M.B., Kyriakakis E., Erne P., Resink T.J. T-cadherin is present on endothelial microparticles and is elevated in plasma in early atherosclerosis. Eur Heart J. 2011; 32 (6): 760-771.

157. Pinon P., Wehrle-Haller B. Integrins: versatile receptors controlling melanocyte adhesion, migration and proliferation. Pigment Cell Melanoma Res. 2011; 24 (2): 282-294.

158. Pisacane A.M., Picciotto F., Risio M. CD31 and CD34 expression as immunohistochemical markers of endothelial transdifferentiation in human cutaneous melanoma. Cell Oncol. 2007; 29 (1): 59-66.

159. Pittenger M.F., Mackay A.M., Beck S.C., Jaiswal R.K., Douglas R., Mosca J.D., Moorman M.A., Simonetti D.W., Craig S., Marshak D.R. Multilineage potential of adult human mesenchymal stem cells. Science. 1999; 284 (5411): 143-147.

160. Puig B., Altmeppen H.C., Thurm D., Geissen M., Conrad C., Braulke T., Glatzel M. N-glycans and glycosylphosphatidylinositol-anchor act on polarized sorting of mouse PrP(C) in Madin-Darby canine kidney cells. PLoS One. 2011; 6 (9): e24624.

161. Qian F., Zhang Z.C., Wu X.F., Li Y.P., Xu Q. Interaction between integrin a5 and fibronectin is required for metastasis of B16F10 melanoma cells. Biochem Biophys Res Commun. 2005; 333 (4): 1269-1275.

162. Radice G.L., Rayburn H., Matsunami H., Knudsen K.A., Takeichi M., Hynes R.O. Developmental defects in mouse embryos lacking N-cadherin. DevBiol. 1997; 181 (1): 64-78.

163. Rafii S., Lyden D., Benezra R., Hattori K., Heissing B. Vascular and haematopoietic cells: novel targets for anti-angiogenesis therapy? Nat Rev Cancer. 2002; 2 (11): 826-835.

164. Rahimi N., Kazlauskas A. A role for cadherin-5 in regulation of vascular endothelial growth factor receptor 2 activity in endothelial cells. Mol Biol Cell. 1999; 10 (10): 3401-3407.

165. Ranscht B., Bronner-Fraser M. T-cadherin expression alternates with migrating neural crest cells in the trunk of the avian embryo. Development. 1991; 111 (1): 15-22.

166. Ranscht B., Dours-Zimmermann M.T. T-cadherin, a novel cadherin cell adhesion molecule in the nervous system lacks the conserved cytoplasmic region. Neuron. 1991; 7(3): 391-402.

167. Rasmussen A.A., Cullen K.J. Paracrine/autocrine regulation of breast cancer by the insulin-like growth factors. Breast Cancer Res Treat. 1998; 47 (3): 219-233.

168. Ren J.Z., Huo J.R. Correlation between T-cadherin gene expression and aberrant methylation of T-cadherin promoter in human colon carcinoma cells. Med Oncol. 2011; in press.

169. Ribatti D. The involvement of endothelial progenitor cells in tumor angiogenesis. J Cell Mol Med. 2004; 8 (3): 294-300.

170. Ribatti D., Vacca A., Nico B., Roncali L., Dammacco F. Postnatal vasculogenesis. MechDev. 2001; 100 (2): 157-163.

171. Riou P., Saffroy R., Chenailler C., Franc B., Gentile C., Rubinstein E., Resink T., Debuire B., Piatier-Tonneau D., Lemoine A.

172. Expression of T-cadherin in tumor cells influences invasive potential of human hepatocellular carcinoma. FASEB J. 2006; 20 (13): 2291-2301.

173. Roberts W.G., Palade G.E. Neovasculature induced by vascular endothelial growth factor is fenestrated. Cancer Res. 1997; 57 (4): 765-772.

174. Robinson P.J. Signal transduction by GPI-anchored membrane proteins. Cell Biol Int Rep. 1991; 15 (9): 761-767.

175. Rollins B.J. Chemokines. Blood. 1997; 90 (3): 909-928.

176. Rosen C.L., Lisanti M.P., Salzer J.L. Expression of unique sets of GPI-linked proteins by different primary neurons in vitro. J Cell Biol. 1992; 117(3): 617-627.

177. Rosen E.M., Grant D.S., Kleinman H.K., Goldberg I.D., Bhargava M.M., Nickoloff B.J., Kinsella J.L., Polverini P. Scatter factorhepatocyte growth factor) is a potent angiogenesis factor in vivo. Symp Soc Exp Boil. 1993;47:227-234.

178. Rossi D., Zlotnik A. The biology of chemokines and their receptors. Annu Rev Immunol. 2000; 18: 217-242

179. Rubina K., Kalinina N., Potekhina A., Efimenko A., Semina E., Poliakov A., Wilkinson D.G., Parfyonova Ye., Tkachuk V. T-cadherin suppresses angiogenesis in vivo by inhibiting migration of endothelial cells. Angiogenesis. 2007; 10 (3): 183-195.

180. Sachindis A., Mengden R., Locher R., Brunner C., Vetter W. Novel cellular activities for low density lipoprotein in vascular smooth muscle cells. Hypertension (Dallas). 1990; 15 (6 Pt 2): 704-711.

181. Saffell J.L., Doherty P., Tiveron M.C., Morris R.J., Walsh F.S. NCAM requires a cytoplasmic domain to function as a neurite outgrowth-promoting neuronal receptor. Mol Cell Neurosci. 1995; 6 (6): 521-531.

182. Sakai M., Hibi K., Koshikawa K., Inoue S., Takeda S., Kaneko T., Nakao A. Frequent promoter methylation and gene silencing of CDH13 in pancreatic cancer. Cancer Sci. 2004; 95 (7): 588-591.

183. Salomon D., Ayalon O., Patel-King R., Hynes R.O., Geiger B. Extrajunctional distribution of N-cadherin in cultured human endothelial cells. J Cell Sci. 1992; 102 (Pt 1): 7-17.

184. Samija I., Lukac J., Maric-Brozic J., Kusic, Z. Microphthalmia-associated transcription factor and tyrosinase as markers of melanoma cells in blood of patients with melanoma. Croat Med. J. 2004; 45 (2): 142-148.

185. Sato M., Mori Y., Sakurada A., Fujimura S., Horii A. The H-cadherin (CDH13) gene is inactivated in human lung cancer. Hum Genet. 1998; 103 (1): 96-101.

186. Scherer P.E., Williams S., Fogliano M., Baldini G., Lodish H.F. A novel serum protein similar to Clq, produced exclusively in adipocytes. J Biol Chem. 1995; 270 (45): 26746-26749.

187. Scutti J.A.B., Matsuo A.L., Pereira F.V., Massaoka M.H., Figueiredo C.R., Moreira D.F., Belizario J.E., Travassos L.R. Role of SOCS-1 gene on melanoma cell growth and tumor development. Translational Oncology. 2011; 4 (2): 101-109.

188. Seegar T.C., Eller B., Tzvetkova-Robev D., Kolev M.V., Henderson S.C., Nikolov D.B., Barton W.A. Tiel-Tie2 interactions mediate functional differences between angiopoietin Hgands. Mol Cell. 2010; 37 (5): 643-655.

189. Semenza G.L. Oxygen homeostasis. Wiley Interdiscip Rev Syst Biol Med. 2010; 2(3): 336-361.

190. Semina E.V., Rubina K.A., Rutkevich P.N., Voyno-Yasenetskaya T.A., Parfyonova Y.V., Tkachuk V.A. T-cadherin activates Racl and Cdc42 and changes endothelial permeability. Biochemistry (Mosc). 2009; 74 (4): 362-370.

191. Shirakawa K., Wakasugi H., Heike Y., Watanabe I., Yamada S., Saito K., Konishi F. Vasculogenic mimicry and pseudo-comedo formation in breast cancer. Int J Cancer. 2002; 99 (6): 821-828.

192. Shweiki D., Itin A., Neufeld G., Gitay-Goren H., Keshet E. Patterns of expression of vascular endothelial growth factor (VEGF) and VEGF receptors in mice suggest a role in hormonally regulated angiogenesis. J Clin Invest. 1993; 91 (5): 2235-2243.

193. Shweiki D., Itin A., Soffer D., Keshet E. Vascular endothelial growth factor induced by hypoxia may mediate hypoxia-initiated angiogenesis. Nature. 1992; 359 (6398): 843-845.

194. Simionescu C., Margaritescu C., Stepan A., Georgescu C.V., Niculescu M., Muntean M. The utility of pi 6, E-cadherin and Ki67 in cervical squamous intraepithelial lesions diagnosis. Rom J Morphol Embryol. 2010; 51 (4): 621-626.

195. Spaeth E., Klopp A., Dembinski J., Andreeff M., Marini F. Inflammation and tumor microenvironments: defining the migratory itinerary of mesenchymal stem cells. Gene Ther. 2008; 15 (10): 730-738.

196. Stagg J. Mesenchymal stem cells in cancer. Stem Cell Rev. 2008; 4 (2): 119-124.

197. Stepniak E., Radice G.L., Vasioukhin V. Adhesive and signaling functions of cadherins and catenins in vertebrate development. Cold Spring Harb Perspect Biol. 2009; 1(5): a002949.

198. Strieter R.M., Kunkel S.L., Arenberg D.A., Burdick M.D., Polverini P.J. Interferon gamma-inducible protein 10 (IP-10), a member of the C-X-C chemokine family, is an inhibitor of angiogenesis. Biochem Biophys Res Commun. 1995; 210 (1): 51-57.

199. Suzuki S., Sano K., Tanihara H. Diversity of the cadherin superfamily: evidence for eight new cadherins in nervous tissue. Cell Regul. 1991; 2 (4): 261-270.

200. Szekanecz Z., Koch A.E. Vascular involvement in rheumatic diseases: 'vascular rheumatology'. Arthritis Res Ther. 2008; 10 (5): 224.

201. Takeichi M. Morphogenetic roles of classic cadherins. Curr Opin Cell Biol. 1995; 7 (5): 619-627.

202. Takeuchi T., Liang SB, Matsuyoshi N., Zhou S., Miyachi Y., Sonobe H., Ohtsuki Y Loss of T-cadherin (CDH13, H-cadherin) expression in cutaneous squamous cell carcinoma. Lab Invest. 2002a; 82 (8): 1023-1029.

203. Takeuchi T., Liang SB, Ohtsuki Y. Downregulation of expression of a novel cadherin molecule, T-cadherin, in basal cell carcinoma of the skin. Mol Carcinogenesis. 2002b; 35 (4): 173-179.

204. Takeuchi T., Misaki A., Sonobe H., Liang S.B., Ohtsuki Y. Is T-cadherin (CDH13, H-cadherin) expression related to lung metastasis of osteosarcoma. Histopathology. 2000b; 37 (2): 193-194.

205. Tanaka R., Koyanagi K., Narita N., Kuo C., Hoon D.S. Prognostic molecular biomarkers for cutaneous malignant melanoma. J Surg Oncol. 2011; 104 (4): 438-446.

206. Tang H.S., Feng Y.J., Yao L.Q. Angiogenesis, vasculogenesis, and vasculogenic mimicry in ovarian cancer. Int J Gynecol Cancer. 2009; 19 (4): 605-610.

207. Teng M.W., von Scheidt B,, Duret H., Towne J.E., Smyth M.J. Anti-IL-23 monoclonal antibody synergizes in combination with targeted therapies or IL-2 to suppress tumor growth and metastases. Cancer Res. 2011; 71 (6): 2077-2086.

208. Tlsty T.D., Coussens L.M. Tumor stroma and regulation of cancer development. Annu Rev Pathol. 2006; 1: 119-150.

209. Togashi H., Abe K., Mizoguchi K., Takaoka O., Chisaka O., Takeichi M. Cadherin regulates dendritic spine morphogenesis. Neuron. 2002; 35 (1): 77-89.

210. Tolsma S.S., Volpert O.V., Good D.J., Frazier W.A., Polverini P.J., Bouck N. Peptides derived from two separate domains of the matrix protein thrombospondin-1 have anti-angiogenic activity. J Cell Biol. 1993; 122(2): 497-511.

211. Tomita K., van Bokhoven A., van Leenders G., Ruijter E.T.G., Jansen C.F.J., Bussemakers M.J.G., Schalken J.A. Cadherin switching in human prostate cancer progression. Cancer Res. 2000; 60 (13): 3650-3654.

212. Tyan S.W, Kuo W.H., Huang C.K, Pan C.C., Shew J.Y., Chang K.J., Lee E.Y., Lee W.H. Breast cancer cells induce cancer-associated fibroblasts to secrete hepatocyte growth factor to enhance breast tumorigenesis. PLoS One. 2011; 6 (1): el5313.

213. Vestal D.J., Ranscht B. Glycosylphosphatidylinositol-anchored T-cadherin mediated calcium-dependent, homophilic cell adhesion. J Cell Biol. 1992; 119(2): 451-461.

214. Vestweber D., Kemler R. Some structural and functional aspects of the cell adhesion molecule uvomorulin. Cell Differ. 1984; 15(2-4): 269-273.

215. Voyno-Yasenetskaya T.A., Dobbs L.A., Erickson S.K. Low density lipoprotein- and high density lipoprotein-mediated signal transduction and exocytosis in alveolar type II cells. Proc Natl Acad Sci USA. 1993; 90 (9): 4256-4260.

216. West D.C., Thompson W.D., Sells P.G., Burbridge M.F. Angiogenesis Assays Using Chick Chorioallantoic Membrane. Methods in Molecular Medicine. 2003; 46: Angiogenesis Protocols Edited by: J. C. Murray. Humana Press Inc., Totowa, NJ.

217. Wittekind C., Neid M. Cancer invasion and metastasis. Oncology. 2005; 69 (Suppl 1): 14-16.

218. Wyder L., Vitality A., Schneider H., Hebbard L.W., Moritz D.R., Wittmer M., Ajmo M., Klemenz R. Increased expression of H/Tcadherin in tumor-penetrating blood vessels. Cancer Res. 2000; 60 (17): 4682-4688.

219. Xu F., Shi J., Yu B., Ni W., Wu X., Gu Z. Chemokines mediate mesenchymal stem cell migration toward gliomas in vitro. Oncol Rep. 2010; 23 (6): 1561-1567.

220. Yap A.S., Brieher W.M., Gumbiner B.M. Molecular and functional analysis of cadherin-based adherens junctions. Annu Rev Cell Dev Biol. 1997; 13: 119-146.

221. Zhang Z., Han Y., Zhang K., Teng L. Investigation of vasculogenic mimicry in intracranial hemangiopericytoma. Mol Med Report. 2011; 4 (6): 1295-1298.

222. Zhao H., Gu X.M. Study on vasculogenic mimicry in malignant esophageal stromal tumors. World J Gastroenterol. 2008; 14 (15): 2430-2433.

223. Zhong Y., Delgado Y., Gomez J., Lee S.W., Perez-Soler R. Loss of H-cadherin protein expression in human non-small cell lung cancer is associated with tumorigenicity. Clin Cancer Res. 2001; 7 (6): 1683-1687.

224. Zhou H., Song X., Briggs M., Violand B., Salsgiver W., Gulve E.A., Luo Y. Adiponectin represses gluconeogenesis independent of insulin in hepatocytes. Biochem Biophys Res Commun. 2005; 338 (2): 793-799.

225. Zimmer G., Kästner B., Weth F., Bolz J. Multiple effects of ephrin-A5 on cortical neurons are mediated by SRC family kinases. J Neurosci. 2007; 27 (21): 5643-5653.