Механизмы регуляции сократительной функции предсердий мыши при активации Бета-2-адренорецепторов тема диссертации и автореферата по ВАК РФ 03.03.01, кандидат биологических наук Одношивкина, Юлия Геннадьевна

• Одношивкина, Юлия Геннадьевна
• кандидат биологических наук
• 2013

Оглавление диссертации кандидат биологических наук Одношивкина, Юлия Геннадьевна

СПИСОК СОКРАЩЕНИИ

ВВЕДЕНИЕ

1. ОБЗОРЛИТЕРАТУРЫ

1.1- Адренорецепторы. Их роль и разнообразие

1.1.1. агадренорецепторы

1.1.2. а2-адренорецепторы

1.1.3. (3-адренорецепторы

1.1.4. Физическое взаимодействие подтипов адренорецепторов: гомодимеризация и гетеродимеризация

1.2. Особенность р2-адренорецепторов: структура, полиморфизм

1.3. Фармакология р2-адренорецепторов

1.3.1. Активация р2-адренорецепторов, агонисты

1.3.1.1. Селективный агонист р2-адренорецепторов - фенотерол

1.3.2. Десенситизация р2-адренорецепторов

1.4; Внутриклеточные сигнальные каскады, сопряженные с р2-адренергическои регуляцией

1.4.1. Взаимодействие р2-адренорецепторов с СБ-белком.

1.4.2. Взаимодействие р2-адренорецепторов с С1-белком.

1.4.3. Эффекты Р-адренорецепторов в ремоделировании сердца

1.4.4. Эндогенная активация Р-адренорецепторов

1.5. Роль холестерина в функционировании р2-адренорецепторов

2. ОБЪЕКТ ИМЕТОДЫ ИССЛЕДОВАНИЯ

2.1. Объекты исследования

2.2. Организация и метод исследования

2.2.1. Тензометрия

2.2.2. Флуоресцентная микроскопия

2.2.2.1. Измерение внутриклеточной концентрации ионов Са г | I • I . . I III Л и • I I ¡5:1 : 1 : ! ' '

2.2.2.2.

Измерение концентрации оксида азота (N0)

Растворы и фармакологические вещества

РЕЗУЛЬТАТЫ ИССЛЕДОВАНИЯ

Исследование вклада р2-адрепорецепторов в реакцию предсердий на норадреналин

Выявление эффектов селективного агониста р2-адренорецепторов - фенотерола

3.2.1.

Влияние агониста 02 - адренорецепторов - фенотерола на сократимость изолированных предсердий мыши

Влияние агониста р2- адренорецепторов - фенотерола на Са сигналы

3.2.3.

Влияние агониста р2 - адренорецепторов - фенотерола на продукцию оксида азота

Исследование механизмов медленно развивающейся положительной инотропной реакции предсердий на фенотерол

3.3.1.

Роль аденилатциклазы и протеинкиназы А в эффектах активации р2- адренорецепторов

3.3.1.1.

Эффекты блокирования аденилатциклазы и протеинкиназы А на силу сокращений при активации р2 - адренорецепторов

3.3.1.

Эффекты блокирования аденилатциклазы и протеинкиназы А на амплитуду Са - сигналов при активации р2-адренорецепторов

3.3.1.3.

Эффекты блокирования аденилатциклазы и протеинкиназы А на изменение продукции оксида азота при активации р2 -адр енорецепторов

3.3.2.

Роль N0 - синтазы в реализации эффектов активации р2-адренорецепторов - *

3.3.2.1.

Эффекты блокирования N0 - синтазы на силу сокращений при активации р2- адренорецепторов

3.3.2.2. Эффекты блокирования N0 - синтазы на амплитуду Са2+ -сигналов при активации р2- адренорецепторов

3.3.2.3. Эффекты блокирования N0 - синтазы на изменение продукции оксида азота при активации р2 — адренорецепторов

3.4. Выявление зависимости эффектов агониста р2-адренорецепторов - фенотерола от длительности его аппликации

3.5. Исследования механизмов отставленной инотропной реакции предсердий на активацию р2- адренорецепторов

3.5.1. Изменение силы сокращений предсердий при кратковременной активации р2- адренорецепторов

3.5.2. Изменение амплитуды Са2+ - сигналов при кратковременной активации р2 - адренорецепторов

3.5.3. Изменение продукции оксида азота при кратковременной активации р2- адренорецепторов

4. ' ОБСУЖДЕНИЕ РЕЗУЛЬТАТОВ ИССЛЕДОВАНИЯ

4.1. Вклад р2-адренорецепторов в реакцию предсердий на норадреналин

4.2. Эффекты селективного агониста р2 - адренорецепторов -фенотерола

4.3. Механизмы медленно развивающейся положительной инотропной реакции предсердий на фенотерол

4.3.1. Р2-Адренорецепторы и аденилатциклазная сигнальная система.

4.3.2. РгАдренорецепторы и Ж)-синтазная сигнальная система

4.4. Механизмы отставленной инотропной реакции предсердий мыши на активацию р2-адренорецепторов

Выводы

Введение диссертации (часть автореферата) на тему «Механизмы регуляции сократительной функции предсердий мыши при активации Бета-2-адренорецепторов»

Актуальность исследования

Исследование внутрисердечной регуляции сократимости миокарда является актуальным направлением в физиологии сердца. Один из основных механизмов, контролирующих сердечную деятельность, связан с воздействием катехоламинов (адреналина и норадреналина) на Р-адренорецепторы кардиомиоцитов [Д.В. Абрамочкин, Г.С. Сухова, JI.B. Розенштраух, 2006; Кошелев В.Б., 2007; Buxton B.F., et al., 1987]. На основании структурных особенностей и разной чувствительности к фармакологическим агентам адренорецепторы разделяют на аь а2, и рь р2, Рз подтипы. В сердце человека доминируют pi и р2 подтипы, а их соотношение в предсердиях и желудочках составляет 70:30 % и 80:20 %, соответственно [Buxton B.F. et al., 1987].

Молекулярные-исследования р2-адренорецепторов обнаружили их крайне интересные свойства. Активация р2-адренорецепторов кардиомиоцитов снижает негативные эффекты гипоксии, воспаления и активных форм кислорода [McGraw D.W., Liggett S.B., 2005]. Было показано существование, нескольких активных состояний (конформаций) р2-адренорецептора, в которых рецептор с разной эффективностью связывается с сигнальными молекулами и, следовательно, способен запускать различные варианты клеточных ответов [Bokoch M. P., et al., 2010; Jozwiak K., et al., 2010; Rosenbaum D. M., et al., 2011]. При этом разные агонисты переводят р2-адренорецепторы в специфичные активные конформации, поэтому от типа агониста зависит клеточный ответ (этот феномен называют «функциональной селективностью» агонистов). Также в зависимости от дозы агониста р2-адренорецепторы могут «нанимать» для передачи сигнала внутрь клетки различные сигнальные каскады и/или с разной эффективностью связываться' с>!эффекторными молекулами [Sun Y., etal., 2007]. Как и все адренорецепторы, р2-подтип принадлежит к суперсемейству сопряженных с G-белками рецепторов. При этом р2-адренорецепторы взаимодействуют с разными G-протеинами: Gs-белком, стимулирующим каскад аденилатциклаза - цАМФ - протеинкиназа А, и Gi-белком, который угнетает аденилатциклазу и активирует путь фосфоинозитол-3-киназа - протеинкиназа В [Swift S.M. etal., 2007; Liu R. etal., 2009].

Механизмы действия р2-адренорецепторов малоизучены и затрагивают, по разным данным, систему аденилатциклазы, потенциал-зависимые Са-каналы L-типа, рианодиновые рецепторы и другие сигнальные молекулы [Cherezov V. et al., 2007; Haase H., 2007; Zhou P. et al.,-2009]. Таким образом, Рг-адренергическая регуляция сердца остается недостаточно изученной, и ее детальное исследование может внести существенный вклад в разработку новых кардиопротекторных и кардиомодулирующих препаратов.

Цель и задачи исследования

Целью исследования являлось выявление эффектов и механизмов действия агониста р2-адренорецепторов (фенотерола) на сократимость, Са -сигналы и продукцию оксида азота в изолированных предсердиях мыши. В соответствии с целью были поставлены следующие задачи:

1. Исследовать вклад р2-адренорецепторов в реакцию предсердий на норадреналин.

2. Определить эффект разных доз агониста (фенотерола) на силу сокращения изолированных предсердий мыши.

3. Выявить влияние низких (5 мкМ) и высоких (50 мкМ) доз фенотерола на динамику Са2+ - сигналов и продукции оксида азота.

4. Выявить роль аденилатциклазы и протеинкиназы А в эффектах активации р2- адренорецепторов.

5. Выявить роль N0 - синтазы в эффектах активации р2 -адренорецепторов.

6. Определить влияние длительности активации р2 - адренорецепторов на силу сокращения изолированных предсердий мыши.

2+

7. Исследовать изменение сократимости, Са - сигналов и продукции оксида азота при кратковременной активации (32 - адренорецепторов.

Положения, выносимые на защиту •, ; ¡л ; I ; I>г,

1. Активация р2 - адренорецепторов селективным агонистом (фенотеролом) увеличивает силу сокращения предсердий. Динамика положительной инотропной реакции определяется концентрацией и длительностью аппликации агониста.

2. Механизм' эффектов - активации р2 - адренорецепторов связан с изменением активности двух каскадов (аденилатциклазный и N0-синтазный), разнонаправлено регулирующих силу сокращения.

Научная новизна

В работе впервые произведен подробный анализ влияния разных доз агониста и отличающихся по длительности аппликаций на функционирование предсердии. Был выявлен медленно-развивающиися (через 15-20 мин после аппликации) положительный инотропный эффект агониста р2-адренорецепторов фенотерола, в концентрации 5 мкМ. Тогда как фенотерол в высокой концентрации (50 мкМ) вызывал быструю положительную инотропную реакцию предсердий. При этом оба эффекта исчезали на фоне селективного ингибирования р2-адренорецепторов и зависели от увеличения внутриклеточного систолического уровня Са2+ и изменения продукции оксида азота. В ходе выполнения исследования была предложена и подтверждена гипотеза о том, что феотерол запускает внутриклеточные сигнальные каскады (аденилатциклаза - протеинкиназа А -Са-каналы Ь-типа) и ЫО-синтаза, которые определяют специфику разносторонней регуляции силы сокращения. Также нами были получены приоритетные данные об увеличении амплитуды сокращений предсердий, проявляющемся только после завершения кратковременной фармакологической стимуляции р2-адренорецепторов. Этот эффект сопровождался увеличением внутриклеточной концентрации ионов Са2+ и снижением продукции оксида азота. ! .'¡к. м ¡¡1) (ги^р;;;.';^,.:. :

Научно-практическая ценность

Полученные данные имеют теоретический характер, дополняя современные представления о механизмах регуляции деятельности сердца, и: имеют прикладные аспекты, связанные с обоснованием применения агонистов р2-адренорецепторов при лечении сердечной недостаточности и с разработкой методов помпового (периодичного) введения р2-, адреномиметиков, при которых агонист действует кратковременно. То есть имеют практическое значение при разработке средств фармакологической коррекции сердечной деятельности. Результаты исследования представляют практическую ценность для физиологов, биофизиков, биохимиков, фармакологов ■ и нейрохимиков. Полученные данные используются при чтении лекций на'" кафедре- нормальной физиологии Казанского государственного медицинского университета. Работа выполнена при финансовой поддержке грантов РФФИ (№ 12-04-31032-мол-а, 11-04-00422-а).

Личный вклад диссертанта

Приведенные в работе данные получены при личном участии соискателя на всех этапах работы, включая составление плана исследования, проведение экспериментов, обработку полученных данных и оформление публикаций.

Достоверность полученных данных

Достоверность полученных данных подтверждалась использованием достаточного объема экспериментальных исследований, постановкой и решением поставленных задач, статистической обработкой полученных результатов.

Апробация работы

Основные результаты диссертационной работы доложены на следующих конференциях и съездах: на XV, XVI, и XVII Всероссийской научно-практической конференции «Молодые ученые в медицине» (Казань, 2010, 2011, 2012); международном симпозиуме «Biological Motility: from Fundamental Achievements to Nanotechnologies» (Пущино, 2010), XXI съезде Физиологического общества им. И.П. Павлова (Калуга, 2010); XVIII Международной научной конференции студентов, аспирантов и молодых ученых «Ломоносова» (Москва, 2011); второй конференции молодых ученых и студентов "Экспериментальная и прикладная физиология" (Москва, 2011), V всероссийской с международным участием школе-конференции «Физиология кровообращения» (Москва, 2012), на заседании ВФО им. И.П. Павлова (2012), на заседании ВФО им. И.П. Павлова (Казань, 2012), на заседании • кафедры нормальной физиологии Казанского государственного медицинского университета (2012).

Реализация результатов исследования

По теме диссертации опубликовано 18 печатных работ, в том числе 3 публикации в рецензируемых журналах (из списка ВАК). Материалы диссертации неоднократно доложены на ежегодных научных конференциях в Казанском государственном медицинском университете. Полученные данные используются при чтении лекций на кафедре нормальной физиологии Казанского государственного медицинского университета.

Структура и объем диссертации

Диссертация объемом 120 страниц состоит из введения, обзора литературы, описания методики исследования, результатов исследования и их обсуждения, выводов и списка литературы. Список цитируемой литературы включает 256 источников, из них 11- отечественных и 245-иностранных авторов. Диссертация содержит 20 рисунков и 1 таблицу.

Заключение диссертации по теме «Физиология», Одношивкина, Юлия Геннадьевна

ВЫВОДЫ

1. Увеличение силы сокращений предсердий при действии норадреналина (10 мкМ) частично определяется активацией р2 -адренорецепторов.

2. Положительный инотропный эффект селективного агониста р2 -адренорецепторов изменяется в зависимости от его концентрации: чем выше концентрация фенотерола, тем раньше наблюдается увеличение силы сокращений, и тем более оно выражено.

3. Фармакологическая стимуляция р2-адренорецепторов вызывает увеличение амплитуды Са2+ - сигналов и изменяет продукцию оксида азота.

4. Блокирование внутриклеточного сигнального каскада аденилатциклаза - протеинкиназа А приводит к угнетению положительного инотропного'эффекта активации р2 - адренорецепторов, за счет уменьшения Са2+ - сигналов и увеличения продукции оксида азота. 5. Блокирование N0 - синтазы и продукции оксида азота вызывает ускорение развития положительного инотропного эффекта активации р2 -адренорецепторов, что сопоставимо с увеличением амплитуды Са2+ -сигналов.

6. Время аппликации фенотерола определяет динамику и выраженность положительной инотропной реакции.

7. При относительно кратковременной (минуты) стимуляции р2 -адренорецепторов > возникает отставленный (наблюдающийся после удаления агониста из окружающей среды) инотропный эффект. После удаления агониста происходит снижение продукции оксида азота при сохранении повышенной амплитуды Са2+"сигналов.

Список литературы диссертационного исследования кандидат биологических наук Одношивкина, Юлия Геннадьевна, 2013 год

1. Абрамочкин Д.В. Особенности регуляции сердечной деятельности у некоторых млекопитающих / Д.В. Абрамочкин, Г.С. Сухова, JI.B. Розенштраух // Кардиология. -2006. -Т. 45, № 6.- С. 50-53.

2. Зефиров A.JI. Ионные каналы возбудимой клетки (структура, функция, патология) / A.JI. Зефиров, Г.Ф. Ситдикова // Казань: Арт-кафе. -2010.- 271С.

3. Кошелев В.Б. Математическое моделирование гемодинамики сердечно-сосудистой системы с учетом влияния нейрорегуляции / В. Б. Кошелев, С. И. Мухин, Т. В. Соколова, Н. В. Соснин, А. П. Фаворский // Математическое моделирование.-2007.- Т. 19, № 3.- С. 15-28.

4. Лакин Г.Ф. Биометрия / Г.Ф. Лакин // Москва: Наука.- 1984.351С.

5. Ноздрачев А. Д. Физиология вегетативной системы/ А. Д. Ноздрачев // Ленинград:Медицина.- 1983. -296 С.

6. Нигматуллина P.P. Клеточно-молекулярные механизмы функционирования и регуляции сердца/ P.P. Нигматуллина, С.Н. Земскова, А.Л. Зефиров, A.B. Смирнов // Казань:- 2004.- 100 С.

7. Розенштраух Л.В. Современный курс классической физиологии (избранные лекции) с приложением на компакт-диске. Быстрые и медленныепотенциалы действия в кардиомиоцитах. Автоматия сердца / JI.B. Розенштраух // ГЭОТАР-Медиа. 2007.-384 С.

8. Сухова Г.С. Изменения последовательности активации в синоатриальном узле кролика при адренергических воздействиях / Г.С. Сухова, А.В. Розенштраух, B.C. Кузьмин, Д.В. Абрамочкин // Кардиология. -2009.- Т.49, № 6.- С.50—52.

9. Уразаев А.Х., Зефиров A.JI. // Успехи физиологических наук. 1999. Т. 30. № 1.С. 54—72.

10. Aass Н. Noradrenaline evokes an a-adrenoceptor-mediated inotropic effect in human ventricular myocardium / H. Aass, T. Skomedal, J.B. Osnes, N.B. Fjeld, G. Klingen, A. Langslet, J. Svennevig, G. Semb //Acta. Pharmacol. Toxicol. -1986.-V 58.-P. 88-90.

11. Agarwal S.R.,Effects of cholesterol depletion on compartmentalizedcAMP responses in adult cardiac myocytes/ S.R.Agarwal, D.A.MacDougall, R.Tyser // J. Mol. Cell Cardiol. 2011. V. 50. № 3. P. 500-509.

12. Balligand J. eNOS activation by physical forces: from short-term regulation of contraction to chronic remodeling of cardiovascular tissues / J. • Balligand, L. Feron, O. Dess // C. Physiol. Rev.- 2009.- V 89, № 2. P. 481—534.

13. Barak L. S. The beta2-adrenergic re-ceptor interacts with the Na+/H+-exchanger regulatory factor to control Na+/H+ exchange / L. S.Barak, S. Shenolikar, E. J. Weinman, S.Grinstein, R. J. Lefkowitz // Nature.- 1998.- V 392, № ,6676, P.626—630.

14. Bastiani M.Caveolae at a glance / M. Bastiani, R.G. Parton // J. of Cell Sei. -2010.- V. 123., P. 3831-3836.

15. Berkowitz D.E. Distribution of ß3-adrenoceptor mRNA in human tissues/ D.E. Berkowitz, N.A. Nardone, R.M. Smiley, D.T. Price, D.K. Kreutter, R.T. Fremeau, D.A. Schwinn // Eur. J. Pharmacol. -1995.- V 289.-P. 223-228.

16. Bernstein D. Differential cardioprotective/cardiotoxic effects mediated by b-adrenergic receptor subtypes / D. Bernstein, G. Fajardo, M. Zhao, T. Urashima, J. Powers, G. Berry // Am. J. Physiol.- 2005.- V 289. P. 2441- 2449.

17. Best J.M. Different subcellular populations of L-type Ca2+ channels exhibit unique regulation and functional roles in cardiomyocytes / J. M. Best, T.J. Kamp // J. Mol. Cell. Cardiol. -2012. -V. 52. .- № 2. -P. 376-387.

18. Böhm M. a -Adrenoceptors and a-adrenoceptor-mediated positive inotropic effects iini failing human myocardium / M. Böhm, F. Diet, F. Geiler, B. Kemkes, E. Erdmann // J. Cardiovasc. Pharmacol: 1988- V.12.- P. 357-364.

19. Bohm M. Increase of Gi a in human hearts with dilated but not ischemic cardiomyopathy/ M. Bohm, P. Gierschik, K.H. Jakobs, B. Pieske, P. Schnabel, M Ungerer, E. Erdmann // Circulation.- 1990.- V. 82.- P. 1249 1265.

20. Bokoch M. P. Ligand-specific regulation of the extracellular surface of a G-protein-coupled receptor/M. P. Bokoch, Y. Zou, S. G. Rasmussen, C. W. Liu, R. Nygaard, D. M. Rosenbaum // Nature.- 2010.- V .463.-P. 108-112.

21. Bossuyt J. Expression and phosphorylation of the Na-pump regulatory subunit phospholemman in heart failure/ J. Bossuyt, X. Ai, J.R. Moorman, S.M Pogwizd, D.M.Bers // Circ. Res.- 2005-. V. 97.-P. 558- 565.

22. Bremner P. Partial and full (3 -receptor agonism—a clinical study of inhaled albuterol and fenoterol / P. Bremner, R. Siebers, J. Crane, R. Beasley, C. Burgess//Chest.-1996.-. V. 109.-.P. 957-962.

23. Bristow M.R: Changes in myocardial and vascular receptors in heart , failure./M.R. Bristow // J. Am. Coll. Cardiol. -1993- V. 22.-P. 61-71.

24. Bristow M.R. p-Adrenergic pathways in nonfailing and failing human ventricular myocardium. / M.R. Bristow, R.E. Hershberger, J.D. Port, E.M. Gilbert,

25. A. Sandoval,1 R^Rasniussen, A:Ev Cates, A.M. Feldman // Circulation.- 1990-. V.82 P. 12-25.

26. Bristow M.R. Alpha-1 adrenergic receptors in the nonfailing and failing human heart./ M.R. Bristow, W. Minobe, R. Rasmussen, R.E. Hershberger,

27. B.B. Hoffinan // J. Pharmacol. Exp. Ther.- 1988-. V .247.- P. 1039-1045.

28. Brodde O-E. Coexistence of pi- and p2-adrenoceptors in human right atrium. / O-E. Brodde, K. Karad, H-R. Zerkowski, N. Rohm, J.C. Reidemeister // Circ. Res.- 1983- V.53.-P. 752-758.

29. Brodde O-E. Signal transduction mechanisms controlling cardiac contractility and their alterations in chronic heart failure. / O-E. Brodde, K. Karad, H-R. Zerkowski7/Cardiovasc. Res.- 1995-. V. 30.- P. 570-584.

30. Brodde O-E. Human cardiac P-adrenoceptors: both pi- and P2-adrenoceptors are functionally coupled to theadenylate cyclase in right atrium. / O-E. Brodde, N. O'Hara, H-R. Zerkowski, N. Rohm // J. Cardiovasc. Pharmacol. 1984,-V: 6:-P. 1184-1191.

31. Brodde O-E. P- and a-adrenoceptor agonists and -antagonists in chronicheart failure./O-E. Brodde // Bas. Res. Cardiol.- 1990.-V 85.-P. 57-66.

32. Brodde O-E. pi and p2-adrenoceptors in the human heart: properties, function, and alterations in chronic heart failure. / O-E. Brodde // Pharmacol. Rev. , -1991. - V 43 :-P. '203-242.: •:

33. Brodde O-E. Receptor systems in the non-failing human heart/ O-E. Brodde, A. Broede, A. Daul, K. Kunde//Bas. Res. Cardiol. -1992. -87- P. 1-14.

34. Brodde O-E, Michel M.C. Adrenergic and muscarinic receptors in thehuman heart. / O-E. Brodde, M.C. Michel // Pharmacol .Rev.- 1999.- V .51.- P. 651-689.

35. Brückner R. a-Adrenoceptor-mediated positive inotropic effect of phenylephrine in isolatedhuman ventricular myocardium/ R. Brückner, W. Meyer, A. Mügge, W. Schmitz // Eur. J. Pharmaco. -1984. -V. 1 99.- P. 345-347.

36. Buxton B. F. Characterization and autoradiog-raphic localization of beta-adrenoceptor subtypes in human cardiac tissues./ B. F. Buxton, C. R. Jones, P. Molenaar, R. J. Summers // Br. J. Pharmacol. -1987- V.92. P.299—310.

37. Carbo N. Comparative effects of ß2-adrenergic agonists on muscle waste associated with tumour growth. / N. Carbo, J. Lopez-Soriano, T. Tarrago, O. Gonzalez, M. Llovera, F.J. Lopez-Soriano, J.M. Argiles // Cancer. Lett. 1997.-V .115. P. 113-118.

38. Communal C. Noradrenaline stimulates apoptosis in adult rat ventricular myocytes by activation of b-adrenergic pathway. / C. Communal, K. Singh, D.R. Pimentel, W.S. Colucci // Circulation. -1998. V . 98. P.1329 - 1334.

39. DiPilato L. M., Zhang J. FRETting mice shed light on cardiac adrenergic signaling. Circ.Res. 2006.- V.99 .- № 10.- P. 1021—1023.

40. Dubuis E. Evidence for multiple Src binding sites on the ale L-type Ca2+ channel and their roles in activity regulation/ E. Dubuis, N. Rockliffe, M. Hussain, M. Boyett, D. Wray, D. Gawler // Cardiovasc. Res. 2006. - V. 69. - P. 391-401.

41. Eason M.G. Human a2-adrenergic receptor subtype distribution: widespread and subtype-selective expression of a2C10, a2C4, and a2C2 mRNA in multiple tissues. / M.G. Eason, S.B. Liggett // Mol. Pharmacol. -1993. V. 44. P. 70-75.

42. Emery P.W. Chronic effects of p2-adrenergic agonists on body composition and protein synthesis in the rat./ P.W. Emery, N.J. Rothwell, M.J. Stock, P.D.Winter. // Biosci. Rep. 1984. - V. 4. P. 83-91.

43. Engelhardt S., Hein L., Wiesmann F., Lohse M.J. Progressive hypertrophy and heart failure in b 1-adrenergic receptor transgenic mice. Proc. Natl. Acad. Sci. U. S. A. -1999. V. 96. P. 7059 - 7064.

44. Fabiato A. Calcium and cardiac excitation-contraction coupling. / A. Fabiato, F. Fabiato // Annu. Rev. Physiol. -1979. V. 41. - P. 473- 484.

45. Faure C. Quantification of a 1-adrenoceptor subtypes in human tissues by competitive RT-PCR analysis / C. Faure, C.Gouhier, S.Z. Langer, D. Graham // Biochem. Biophys. Res. Commun. 1995 -. V. 213. - P. 935-943.

46. Fujita A. A distinct pool of phosphatidylinositol 4,5-bisphosphate in caveolae revealed by a nanoscale labeling technique/ A. Fujita, J. Cheng, K. // Proc. Natl. Acad. Sci. USA.- 2009. V. 106. - № 23. - P. 9256-9261.

47. Fulton D. Src kinase activates endothelial nitric-oxide synthase by phosphorylating Tyr-83 / D. Fulton, J. E. Church, L. Ruan, C. Li, S. G. Sood, B. E. Kemp, I. G. Jennings, R. C. Venema // J. Biol. Chem. -2005.- V.280.- № 43. P. 35943—35952:*1 ^ —•

48. Garrett R.P. Body composition of lambs receiving 30 or 60 days of exercise training and (or) fenoterol treatment / R.P. Garrett, K.B. Britain, J.W. Savell, J.W. Edwards, S.B. Smith //Meat. Sci. 1999.- V.52.- P. 235-246.

49. Gauthier C. p3-Adrenoceptors in the cardiovascular system. / C. Gauthier, D. Langin, J-L. Balligand // Trends. Pharmacol. Sci. -2000.- V. 21. -P. 426-431.

50. Gauthier C. Functional (33-adrenoceptor in the human heart. / C. Gauthier, G. Tavernier, F. Charpentier, D. Langin, H. Le Marec // J. Clin. Invest.- 1996. V.98. - P. 556-562.

51. Gazzerro E. Caveolinopathies: from the biology of caveolin-3 to human diseases/ E. Gazzerro, F. Sotgia, C. Bruno, M. P. Lisanti, C. Minetti // Eur. J. Hum. Genet. 2010. - V. 18.- № 2. - P.137-145.

52. Gu X.H. Regulation of b-adrenoceptors in a rat model of heart failure: Effects of perindopril>/vX.H. Gu,-A.R. Kompa, R.J. Summers // J. Cardiovasc. Pharmacol. -1998. V. 32. P. 66- 74.

53. Haase H. Ahnak, a new player in beta-adrenergic regulation of the cardiac L-type Ca2+channel / H.Haase // Cardiovasc. Res. 2007. - V.73. -№ 1. P. 19—25. .

54. Haft' J.I. Cardiovascular injury induced by sympathetic catecholamines. / J.I. Haft //Prog. Cardiovasc. Dis. 1974.- V. 17.- P. 73 - 86.

55. Hague C. Cell surface expression of a lD-adrenergic receptors is controlled by heterodimerization with alB-adrenergic receptors. / C. Hague, M.A. Uberti, Z. Chen, R.A. Hall, K.P. Minneman // J. Biol. Chem. -2004.- V. 279. P. 15541-15549.

56. Hall LP. P2~Adrenoceptor polymorphisms: are they clinically important? / LP. Hall // Thorax. -1996. V. 51.- P. 351-353.

57. Harding S.E. Lack of evidence for 3-adrenoceptor modulation of contractile function in human ventricular myocytes. / S.E. Harding // Circulation. -1997.- V. 96.-P. 1-53.

58. Harding S.E. Mechanisms of p-adrenoceptor desensitisation in the failing human heart. ;/ SiE. Harding, L.A. Brown, D.G. Wynne, C.H. Davies, P.A. Poole-Wilson // Cardiovasc. Res. -1994.- V. 28. P. 1451-1460.

59. Harkins A. B. Resting myoplasmic free calcium in frog skeletal muscle fibers estimated with fluo—3./ A. B. Harkins, N. Kurebayashi, S. M. Baylor// Biophysic. J. 1993.- V. 65. - № 2. -P. 865—881.

60. Ianoul A. Imaging nanometer domains of beta-adrenergic receptor complexes on the surface of cardiac myocytes/ Ianoul A., Grant D.D., Rouleau Y. et al. //Nat. Chem, Biol. -2005. -V. 1. -№ 4.- P. 196-202.

61. Iijima T. Modification by manganese ions and verapamil of the responses of the atrioventricular node to norepinephrine / Iijima T., Taira N. // Eur. J. Pharmacol. -1989. -V. 163. P. 357- 360.

62. Ind P.W. Salbutamol enantiomers: early clinical evidence in humans. / Ind P.W. // Thorax. -1997.- V. 52.- P. 839-840.

63. Iwai-Kanai E. a and b-adrenergic pathways differentially regulate cell type-specific apoptosis in rat cardiac myocytes. / Iwai-Kanai E., Hasegawa K., Araki M., Kakita T., Morimoto T., Sasayama S. // Circulation.- 1999.- V.100. P. 305-3!11. " ' ^ .:.

64. Jakob H. Adrenoceptor-mediated changes of action potential and force of contraction in human isolated ventricular heart muscle. / Jakob H., Nawrath H., Rupp J. // Br. J. Pharmacol. -1988.- V. 94. P. 584-590.

65. Johnson M. Mechanisms of action of (32-adrenoceptor agonists. / M. Johnson // Paediatr Respir Rev.- 2001-. V. 2.-№ 1. P. 57-62.

66. Johnson M. The p-adrenoceptor./ M. Johnson // Am J Respir Crit Care Med. 1998.- V. 158.- P. 146-153.iii pci irat ncurL c. 1''.' .

67. Johnson M. The pharmacology of salmeterol./ Johnson M., P.R. Butchers, R.A. Coleman, A.T. Nials, P. Strong, M.J. Summer et al. // Life. Sci., -1993-. V. 52.-P. 2131-2147.

68. Jordan, B.A. Oligomerization of opioid receptors with b 2-adrenergic receptors: a role in trafficking and mitogen-activated protein kinase activation. / Jordan, B.A. // Proc. Natl. Acad. Sci. U. S. A. 2001.- V. 98.- P. 343-348.

69. Kaumann A.J. Modulation of human cardiac functionthrough 4 adrenoceptor populations. / Kaumann A.J., Molenaar P. // Naunyn-Schmiedeberg's. Arch. Pharmacol.- 1997. V.355.- P. 667-681.

70. Kojima H. Fluorescent Indicators for Imaging Nitric Oxide Production / Kojima H, urano Y, Kikuchi K, Higuchi t, Hirata Y, nagano t. // Angew. chem. Int. ed. engl. -1999.-V. 38,-P. 3209-3212.

71. Kozera L. Caveolae act as membrane reserves which limit mechanosensitive I channel activation during swelling in the rat ventricular myocyte/ Kozera L, White E, Calaghan S. // PLoS. One. -2009.- V. 4. № 12. -P.8312-8362.

72. Kuschel M. Protein-mediated functional compartmentalization of cardiac P2-adrenergic signaling. / Kuschel M, Zhou Y-Y, Cheng H, Zhang S.J, Chen Y, Lakatta E.G., Kuschel M. et al. // J. Biol. Chem. 1999. - V. 274. - P. 220484-22052. -^ k I i'!>. • .

73. Liggett S.B. Early and Delayed Consequences of (32-Adrenergic Receptor Overexpression in Mouse Hearts.Critical. Role. For Expression. Level. /Liggett S.B.// Am. J. respir. crit. care Med. -2000. -V. 161. P. 197-201.

74. Liu G. Assembly of a Ca2+-dependent BK channel signaling complex by binding to 2 adrenergic receptor/ Liu G., Shi J., Yang L., cao L., Park S.M., cui J., Marx S.O. // eMBO J. -2004. -V. 23. -P. 2196-2205.

75. Liu V. W. Cardiovascular roles of nitric oxide: a review of insights from nitric oxide synthase gene disrupted mice./ Liu V. W., Huang P. L. // Cardiovasc. Res. -2008.--VJ7 (1>~P. 19—29.

76. Lynch G.S. Role of beta-adrenoceptor signaling in skeletal muscle: implications for muscle wasting and disease./ Lynch G.S., Ryall J.G. // Physiol, rev.- 2008. -V. 88. -P. 729-767.

77. Lynch GS. Novel therapies for sarcopenia: ameliorating age-related changes in skeletal muscle. / GS. Lynch // Expert. Opin. Thera. Patents. -2002.-V. 12. P. 11-27.

78. Lynch G.S. Therapies for improving muscle function in neuromuscular disorders./ G.S. Lynch // Exerc. Sport. Sc. Rev. -2001.- V. 29. P. 141148.

79. Lynch G.S. p2-Agonists. In: Performance Enhancing Substances in Sport and Exercise, edited by Bahrke MS and Yesalis CE. Champaign, IL: Human Kinetics.- 2002.- P. 47-64.

80. Johnson M. Molecular mechanisms of p2-adrenergic receptor function, response, and regulation. / M. Johnson. // Journal, of Allergy and Clinical Immunology. -2006- V.l 17.- P.18-24.

81. Mann D.L. Adrenergic effects on the biology of the adult mammalian cardiocyte. / Mann D.L., Kent R.L., Parsons B., Cooper G. // Circulation. -1992-. V.85:'P.790^804J'V C . '

82. McGraw D. W. Molecular mechanisms of beta2-adrenergic receptor functi-on and regulation./ McGraw D. W., Liggett S. B. // Proc. Am. Thorac. Soc. -2005.- V.2 (4). P. 292—296.

83. Meissner G. Ryanodine receptors/Ca+2 release channels and their regulation by endogenous effectors. / Meissner G. // Annu. Rev. Physiol.- 1994.-V. 56. MP. 485^508: H i • !'.1

84. Moensa An L. Beta 3-adrenoreceptor regulation of nitric oxide in the cardiovascular system. / Moensa An L., Ronghua Yang,, Vabren L. Watts, Lili A. Barouch, // Journal of Molecular and Cellular Cardiology. -2010. -V. 48. -P. 10881095.

85. Moore N.G. Anabolic effects of the (32-adrenoceptor agonist salmeterol are dependent on route of administration. / Moore N.G., Pegg G.G., and Sillence M.N. // Am. J. Physiol. Endocrinol. Metab. 1994. V.267.- P. 475- 484.

86. Morris D.P. The alphala-adrenergic receptor occupies membrane raftswith its G protéin effectors but internalizes via clathrin-coated pits/ Morris D.P., Lei B., Wu Y.X. et al. // J. Biol. Chem.- 2008.- V. 283. № 5. -P. 2973-2985.

87. Motomura S., Zerkowski H-R., Daul A., Brodde O-E. On the physiologic role of beta-2 adrenoceptors in the human heart: in vitro and in vivo studies./ Motomura S., Zerkowski H-R., Daul A., Brodde O-E. // Am. Heart. J. -1990. V. 19.-P. 608-619.

88. Mugge A. Effects of the ^-adrenoceptor agonists fenoterol and salbutamol on force of contraction in isolated human ventricular myocardium./ Mugge A., Posselt D., Reimer U., and Scholz. H. // Klin Wochenschr. 1985.-V.63.-P.'26-31y< -V-iuiY.

89. Mugge A. Effects of the beta2-adrenoceptor agonists fenoterol and salbutamol on force of contraction in isolated human ventricular myocardium/ Miigge A., Posselt D., reimer u., Schmitz W., Scholz H. // J. Mol. Med. -1985. -V. 63. -P. 26-31.

90. Muriel O. Phosphorylated filamin A regulates actin-linked caveolae dynamics/ Muriel O., Echarri A., Hellriegel C. et al. // J. Cell Sci. -2011.- V. 124. № 16.-P. 2763-2776.

91. Odnoshivkina Yu.G. The effects of p2-adrenoreceptor activation on the contractility, Ca-signals and nitrix oxide production in the mouse atria/ Yu.G. Odnoshivkina; A'.M/Petrov, A.L. Zefirov // Acta Naturae, 2011, V.3, №2. P. 103112.

92. Onaran H.O.Subunits of guanine nucleotide-binding proteins and regulation of spontaneous receptor activity: thermodynamic model for the interaction between receptors and guanine nucleotide-binding protein subunits. /

93. Onaran H.O., Costa T., Rodbard D. // Mol Pharmacol. -1993.- V.43.- P. 245-256.

94. Pak M.D. Anom-alous behavior of CGP 12177 A on pi-adrenergic receptors. / Pak M.D., Fishman P.H. // J Rec Signal Transduct Res .-1996.- V.16. -P. 1-23. .

95. Park P.S-H. Diversifying the repertoire of G protein-coupled receptors through oligomerization. / Park P.S-H. and Palczewski, K. // Proc. Natl. Acad. Sci. U. S. A. -2005.- V.102. P. 8793-8794.

96. Parker JiD. Effects of beta-adrenergic stimulation with dobutamine on isovolumic relaxation in the normal and failing human left ventricle. / Parker J.D.,1.ndzberg J.S, Bittl J.A, Mirsky I, Collucci W.S. // Circulation.- 1991.- V.84. -P.1040 1048.

97. Patterson A.J. Protecting the myocardium: a role for the b 2-adrenergic receptor in the heart. / Patterson, A.J. et al. // Crit. Care Med. -2004 32, P. 1041-1048.

98. Pavoine C. p2-adrenergic signaling in human heart: shift from the cyclic AMP to the arachidonic acid pathway. / Pavoine C. et al. // Mol. Pharmacol, 64 (2003), pp. 1117-1125.

99. Peleg G. Single-molecule spectroscopy of the be-ta(2) adrenergic receptor: observation of conformational substates in a membrane protein. / Peleg

100. G, Ghanouni P, Kobilka B. K, Zare R. N. // Proc. Natl. Acad. Sci. USA. 2001. 98 (15): 8469—8474. rr :. -:

101. Perala M. Presynaptic imidazoline receptors and a2-adrenoceptors in the human heart: discrimination by clonidine andmoxonidine./ Perala M, Hirvonen

102. H, Kalimo H, Ala-Uotila S, Regan JW, Akerman KEO, Likungu J, Molderings GJ, Gothert M. • //••Naunyn-Schmiedeberg's Arch Pharmacol (1996) 354: 689-692.

103. Ray K.P. Phosphorylation of the inhibitory subunit of troponin and its effect on the calcium'dependence of cardiac myofibril adenosine triphosphatase./ Ray KP, England PJ. // FEBS Lett. 1976. V. 70. P. 11-16.

104. Reishaus E. Mutations in the gene encoding for the p2-adrenergic receptor in normal and asthmatic subjects. / Reishaus E, Innis M, Maclntyre N, Liggett SB. // Am J Respir Cell Mol Biol. 1993. V. 8.- P. 334-339.

105. Reuter H. Calcium channel modulation by neurotransmitters, enzymes and drugs./ReuterH. // Nature 1983. 301:569 574.

106. Ringdahl N. Onset and duration of action of single doses of formoterol inhaled via Turbuhaler in mild to moderate asthma. / Ringdahl N., Derom E, Pauwels R. //Eur Respir J. 1995;8(suppl):68S.

107. Rochais F. A specific pattern of phosphodiesterases controls the cAMP signals generated by different Gs-coupled receptors in adult rat ventricular myocytes / Rochais F., Abi-Gerges A., Horner K. et al. // Circ. Res. 2006. V. 98. №8. P. 1081-1088.

108. Rougeti C.l,-Beta3-adrenoceptor is the predominant beta-adrenoceptor subtype in human myometrium and its expression is up-regulated in pregnancy. /

109. Rouget C., M. Bardou, M. Breuiller-Fouche, C. Loustalot, H. Qi, E. Naline et al. // J. Clin. Endocrinol Metab, 90 (2005), pp. 1644-1650.

110. Rump L.C. Dopaminergic and a-adrenergic control of neurotransmission in human right atrium. / Rump L.C., Riera-Knorrenschild G., Schwertfege.r E, Bohmann C, Spillner G,Schollmeyer P. // J. Cardiovasc. Pharmacol. 1995b. 26: 462-470.

111. Rump L.C. a2C-Adrenoceptor-modulated release of noradrenaline in human right atrium. / Rump LC, Bohmann C, Schaible U, Schöllhorn J, Limberger N. // Br J Pharmacol (1995a)l 16: 2617-2624.

112. Seddon M. Cardiomyocytes as effectors of nitric oxide signaling/ Seddon M., Shah A.M., casadei B. //cardiovasc. res. 2007. V. 75. P. 315326.

113. Sengupta P. Lipid rafts, fluid/fluid phase separation, and their relevance to plasma membrane structure and function/ Sengupta P., Baird B., Holowka D. '■'//■ Semin. Cell Dev. Biol. 2007. V. 18. № 5. P. 583-590.

114. Shcherbakova O.G. Organization of beta-adrenoceptor signaling compartments by sympathetic innervation of cardiac myocytes/ Shcherbakova O.G., Hurt C.M., Xiang Y. et al. // J. Cell Biol. 2007. V. 176. № 4. P. 521-533.

115. Shizukuda Y. Subtype specific roles of b -adrenergic receptors in apoptosis of adult rat ventricular myocytes. / Shizukuda, Y. and Buttrick, P.M. // J. Mol. Cell. Cardiol. (2002) 34, 823-831.

116. Sillence M.N. Effects of clenbuterol on growth in underfed cattle. / Sillence M.N., Matthews ML, Badran TW, and Pegg GG. // Aust J Agric Res 2000.51:401-406.

117. Sillence M.N.Ligand binding properties of putative ß3-adrenoceptors compared in brown adipose tissue and in skeletal muscle membranes. / Sillence M.N., Moore N.G., Pegg GG, and Lindsay DB. // Br J Pharmacol 1993. 109: 1157-1163." "

118. Simons K. Revitalizing membrane rafts: new tools and insights/ Simons K.,GerlMJ. //Nat. Rev. Mol. Cell Biol. 2010. V. 11. № 10. P. 688-699.

119. Simpson P. NA-stimulated hypertrophy of cultured rat myocardial cells is an a -adrenergic response./ Simpson P. // J Clin Invest (1983) 72: 732738:' !''-:>nnac.»l 344: 4-iv ; : v- )1

120. Skomedal T. Demonstration of alpha adrenoceptor-mediated inotropic effect of nor-epinephrine in human atria. / Skomedal T., Aass H., Osnes J-B, Fjeld NB, Klingen G, Langslet A, Semb G. // J Pharma-col Exp Ther (1985) 233: 441446. .

121. Solaro R.J. Phosphoiylation of troponin I and the inotropic effect of adrenaline in the perfused rabbit heart./ Solaro R.J., Moir A.J., Perry S.V. // Nature. 1976; 262: 615-617.

122. Stiles G.L. Human cardiac beta-adrenergic receptors: subtype heterogeneity-delineated by direct radioligand binding. / Stiles G.L., Taylor S, Lefkowitz RJ. // Life Sei (1983) 33: 467-473.

123. Strosberg A.D. Structure and function of the ß3-adrenergic receptor./ Strosberg A.D. // Annu Rev Pharmacol Toxicol (1997) 37: 421-450.

124. Sun Y. Dosage-dependent switch from G protein-coupled to G protein-independent signaling by a GPCR. / Sun Y., Huang J., Xiang Y., Bastepe M., Juppner H., Kobilka B. K., Zhang J. J.// EMBO J. 2007.26 (1) : 53—64.

125. Suzuki S. Effects of mechanism of fenoterol on fatigued canine diaphragm./ Suzuki S, Numata H, Sano F, Yoshiike Y, Miyashita A, and Okubo T.

126. Am Rev Respir Dis 137: 1048-1054.

127. Suzuki S. Brain-derived neurotrophic factor regulates cholesterol metabolism for synapse development / Suzuki S., Kiyosue K., Hazama S. et al. // J. Neurosci. 2007. V. 27. № 24. P. 6417-6427.

128. SwaminathvG.' Sequential Binding of Agonists to the 02 Adrenoceptor / Swaminath G., Xiang Y., Lee t.W., Steenhuis J., Parnot c., Kobilka B.K. // J. Biol. chem. 2004. V. 279. P. 686-691.

129. Swift S. M. Pleiotropic beta-agonist-pro-moted receptor conformations and signals independent of intrinsic activity. / Swift S. M., Schwarb M. R., Mihlbachler K. A:; Liggett S. B. // Am. J. Respir. Cell.Mol. Biol. 2007.36 (2).: 236—243.

130. Tada M. Phosphorylation of a 22,000-Dalton component of the cardiac sarcoplasmic reticulum by adenosine 3':5'-monophosphate-dependent protein kinase./ Tada M., Kirchberger M.A., Katz AM. // J Biol Chem. 1975;250:2640-2647.

131. Vatner S.F. Regulation of large coronary arteries./ Vatner S.F, Young M.A. // circ. res. 1986. V. 59. P. 579-596.

132. Wang G. Nitric oxide regulates endocytosis by S-nitrosylation of dynamin/ Wang G, Moniri n.H, Ozawa K, Stamler J.S, Daaka Y // Proc. natl. Acad. Sei. uSA. 2006. V. 103. P. 1295-1300.

133. Wenzel-Seifert K. Constitutive activity of G-protein-coupled receptors: cause of disease and common property of wild-type receptors/ WenzelSeifert K, Seifert r. // Mol. Pharmacol. 2000. V. 58. 46. P. 954-966.

134. Woo A.Y. Stereochemistry of an Agonist Determines Coupling Preference of p2-Adrenoceptor to Different G Proteins in Cardiomyocytes/ Woo A.Y., Wang t.B., Zeng X., Zhu W./Mol. Pharmacol. 2009. V. 75. P. 158-165.

135. Xiang Y. Phosphodiesterase 4D is required for p2-adrenoceptor subtype-specific signaling in cardiac myocytes. / Xiang Y. et al. // Proc. Natl. Acad. Sci. U. S. A., 102 (2005), pp. 909-914.

136. Xiang Y. The PDZ-binding motif of the beta2-adrenoceptor is essential for physiologic signaling and trafficking in cardiac myocytes. / Xiang Y., KobilkaB. //Proc. Natl. Acad. Sci. USA. 2003.100 (19) : 10776—1781

137. Xiang Y.K. Compartmentalization of beta-adrenergic signals in cardiomyocytes/ Xiang Y.K. // Circ. Res. 2011. V. 109. № 2. P. 231-244.

138. Xiao R.P. Subtype-specific p-adrenoceptor signaling pathways in the heart and their potential clinical implications. / Xiao R.P. Zhu W, Zheng M, Chakir K, Bond R, Lakatta E.G.// Trends Pharmacol. Sci., 25 (2004), pp. 358-365.

139. Xiao RP, Functional coupling of the b 2-adrenoceptor to a pertussis toxin-sensitive G protein in cardiac myocytes. / Xiao RP, Ji X, Lakatta EG. // Mol Pharmacol 1995.47:322-329.

140. Xiao R-P. Gi protein-mediated functional compartmen-talization of cardiac b2-adrenergic signaling. / Xiao R-P. // J Biol Chem 1999a.274:22048-22052.

141. Xiao R-P. Subtype-specific al- and P-adrenoceptor signaling in the heart / R-P Xiao, W. Zhuc, M. Zheng, Ch. Cao, Y. Zhang, E.G. Lakatta, Q. Han // TRENDS in Pharmacol. Sci. 2006 - V. 27. - N.6.- P. 330-337.

142. Xu Z. Exogenous nitric oxide generates ROS and induces cardioprotection: involvement of PKG, mitochondrial KATP channels, and ERK/ Xu Z.,-Ji-X.,.BoyseniP.G:u/AAm. J. Physiol. Heart, circ. Physiol. 2004. V. 286. P. 1433-1440.

143. Xu J. Heterodimerization of a2A- and b 1-adrenergic receptors./ Xu, J. // J.Biol. Chem.-2003- V. 278.-P. 10770-10777.

144. Yan Y. Bidirectional regulation of Ca2+sparks by mitochondriaderived reactive "oxygen species in cardiac myocytes. / Yan Y., Liu J., Wei C., Li K., Xie W., Wang Y., Cheng H. // Cardiovasc. Res. 2008. V.77. P.432—441.

145. Zaugg M. b-adrenergic receptor subtypes differentially affect apoptosis in adult rat ventricular myocytes. / Zaugg M, Xu W, Lucchinetti E, Shafiq SA, JamalLNZ, Siddiqui.MA. // Circulation.- 2000. V. 102. - P. 344 -350.

146. Zhang R. Cardiac troponin I phosphorylation increases the rate of cardiac muscle relaxation./ Zhang R., Zhao J., Mandveno A., Potter J.D. // Circ Res. 1995.-V. 76.-P. 1028-1035.

147. Zhou Y.Y. Spontaneous b2-Adrenergic Signaling Fails To Modulate L-Type Ca2+ Current in Mouse Ventricular Myocytes./ Zhou Y.Y., cheng H., Song L.S., Wang D., Lakatta e.G., Xiao r.P. // Mol. Pharmacol. 1999. V. 56. P. 485-493.

148. Zhu W. The enigma of b 2-adrenergic receptor Gi signaling in the heart: The good, the bad, and the ugly./ Zhu W., Zeng X., Zheng M., Xiao R. P. // Circ; Res. 2005. V. 97 (6). P. 507—509.

149. Zhu W.Z. Heterodimerization of b 1-and b 2-adrenergic receptor subtypes optimizes b -adrenergic modulation of cardiac contractility. / Zhu W.Z. // Circ. Res. 2005;. V-OJ-iP,'244-251.

150. Zhu W.Z. Dual ■ modulation of cell survival and cell death by b 2-adrenergic signaling in adult mouse cardiac myocytes. / Zhu W.Z. Zheng M., Koch W.J., Lefkowitz r.J., Kobilka B.K. // Proc. Natl. Aca d. Sci. U. S. A. 2001. V.98. P. 1607-1612.

151. Zierhut W. Significance of myocardial a and p-adrenoceptors in catecholamine-induced cardiac hypertrophy. / Zierhut W., Zimmer H-G. // Circ. Res. 1989. V.65. P.1417-1425.

152. Zou Y. Both Gs and Gi proteins are critically involved in isoproterenol-induced cardiomyocyte hypertrophy./ Zou Y., Komuro I., Yamazaki T., Kudoh S., Uozumi H., Kadowaki T., Yazaki Y.// J. Biol. Chem. 1999b. V.274. P.9760- 9770.