Медико-статистические характеристики лейкозов и лимфом у детей Брянской области за период 1994-2007 г. тема диссертации и автореферата по ВАК РФ 14.01.08, кандидат медицинских наук Крылова, Валерия Викторовна

• Крылова, Валерия Викторовна
• кандидат медицинских наук
• 2011

Оглавление диссертации кандидат медицинских наук Крылова, Валерия Викторовна

Список сокращений

Введение

Актуальность проблемы

Цель и задачи исследования

Научная новизна

Праю-ическая значимость

Глава 1. Обзор литературы

1.1. Влияние малых доз радиации на заболеваемость гемобластозами

1.2. Гемобластозы: сравнительный анализ заболеваемости и ее структуры, эффективность терапии в РФ и за рубежом.

1.3. Острый лимфобластный лейкоз

1.4. Острый нелимфобластный лейкоз

1.5. Хронический миелобластный лейкоз

1.6. Неходжкинские лимфомы

1.7. Болезнь Ходжкина

Глава 2. Материалы и методы исследования

Глава 3. Заболеваемость лейкозами и лимфомами у детей Брянской области.

3.1. Заболеваемость лейкозами и лимфомами среди детского населения Брянской области за период 1994-2007 гг.

3.2. Сравнительный анализ заболеваемости радиационно-индуцируемыми гемобластозами (ОЛ и НХЛ) в зависимости от постоянного проживания на территориях с различной степенью радионуклидного загрязнения.

Глава 4. Эффективность терапии лейкозов и лимфом у детей Брянской области

Введение диссертации (часть автореферата) на тему «Медико-статистические характеристики лейкозов и лимфом у детей Брянской области за период 1994-2007 г.»

Эпидемиологические исследования позволяют получить общенациональные и региональные показатели заболеваемости, распространенности и смертности от болезней крови у детей и подростков, обосновать объем специализированной помощи детям и подросткам с болезнями крови, провести расчеты медико-экономических показателей и планирование затрат на лечение больных этими заболеваниями, осуществить контроль за эффективностью работы службы детской гематологии и онкологии [3,37,40,50].

Проводимые в ряде случаев самостоятельные эпидемиологические исследования по сбору первичной информации с помощью специальных методик, заполнением эпидемиологических карт (персонифицированная информация), ведение исследовательских баз данных позволяет зачастую получать принципиально отличающиеся от официальных статистические результаты. Например, недоучет впервые зарегистрированных лейкозов у детей может достигать по отдельным нозологическим формам заболевания 20-30% по сравнению с данными, полученными в самостоятельных исследованиях [53].

Проведение эпидемиологических исследований с глубоким анализом как частотных характеристик (заболеваемость, смертность), так и выживаемости невозможно без максимальной регистрации всех случаев заболевания, создания единой компьютерной базы данных и применения единой методики сбора и обработки информации о больных. Важным моментом является не только ретроспективный, но и проспективный характер таких исследований, т.е. прослеживание больных с момента заболевания. Популяционные эпидемиологические исследования, каким является и данное, аккумулируют и классифицируют информацию обо всех случаях изучаемых заболеваний в массиве определенной популяции. При этом учитываются персональные параметры пациентов, а также клинические и морфологические характеристики болезни. Такая методика позволяет, помимо выяснения частотных характеристик заболеваний, оценить впоследствии уровень эффективности диагностики, лечения, а также влияние заболевания в исследуемой популяции на уровень общественного здоровья.

При оценке эффективности лечения используется анализ выживаемости больных, позволяющий сравнивать полученные результаты с международными, а также данными других исследований.

Обследуемой популяцией в данном исследовании являлись дети от 0 до 14 лет 11 мес. и 30 дней, проживающие в Брянской области. Особенно интересным представляется данная работа с учетом анализа воздействия малых доз радиации после аварии на Чернобыльской атомной электростанции 26 апреля 1986 года.

В 1986-1993 гг. (т.е. в течение первых 8 лет после аварии на ЧАЭС) Г.И.Сидорович [44] было проведено исследование заболеваемости лейкозами и лимфомами детского населения территорий Брянской области с различным уровнем радиоактивного загрязнения. Данная работа является продолженным и углубленным исследованием.

АКТУАЛЬНОСТЬ ПРОБЛЕМЫ.

Гемобластозы у детей являются социально значимой группой заболеваний, наносящей большой ущерб обществу в связи с недожитием больными значительного количества человеко-лет [39]. Эпидемиологические исследования - универсальный инструмент, позволяющий получить основные медико-статистические характеристики гемобластозов и изучить динамику этих показателей.

Совершенствование специализированной помощи требует максимального учета случаев заболеваний, персонифицированной информации о больных, контроля исходов, оценки выживаемости пациентов после примененных методов лечения. Большое значение имеет проведение эпидемиологических и медико-статистических исследований гемобластозов в отдельных регионах, что позволяет сравнить результаты с общероссийскими и зарубежными[3,37,40,50].

После аварии на Чернобыльской АЭС было официально объявлено о наличии зон с радиоактивным загрязнением в 14 областях РФ: Брянской, Белгородской, Воронежской, Калужской, Курской, ' Липецкой, Ленинградской, Орловской, Рязанской, Тамбовской, Тульской, Пензенской, Смоленской и Ульяновской [4,25]. Наиболее высокое в РФ загрязнение радионуклидами было зарегистрировано в 6 юго-западных районах Брянской области, непосредственно граничащих с Гомельской и Могилевской областями Республики Беларусь[17,88]. Поэтому, при изучении гемобластозов в Брянской области нельзя рассматривать их эпидемиологические аспекты в отрыве от последствий аварии на Чернобыльской АЭС в 1986 г.

Повышенный интерес к эпидемиологическим исследованиям обусловлен существованием группы радиационно-индуцируемых гемобластозов, к которым относятся острые лейкозы (ОЛ) и неходжкинские лимфомы (НХЛ). [81,23,18] . Было показано, что наиболее рано радиационно-индуцируемые лейкозы реализуются у детей [81,58,82,95].

В первой в нашей стране работе, посвященной заболеваемости детей Брянской области лейкозами и НХЛ в первые 8 лет (1986-1993 гг.) после Чернобыльской аварии [44], было выявлено, что показатели заболеваемости данных нозологий имеют среднее значение, характерное для большинства европейских стран, и не были превышены в связи с воздействием малых доз радиации на постоянно проживающее детское население.

В то же время в Республике Беларусь в постчернобыльский период у взрослого населения отмечено увеличение заболеваемости радиационно-индуцированными гемобластозами. В отличие от взрослых, показатель заболеваемости гемобластозами у детей до и после Чернобыльской аварии в Беларуси не изменился[55,82].

Эпидемиологическое исследование возможного лейкозогенного эффекта хронического облучения в малых дозах значительных контингентов детей является актуальным вопросом педиатрии и гематологии [87,69].

ЦЕЛЬ ИССЛЕДОВАНИЯ

Изучить основные медико-статистические характеристики лейкозов и лимфом среди детского населения Брянской области, проживающего на территориях с различной степенью радионуклидного загрязнения после аварии на ЧАЭС.

ЗАДАЧИ ИССЛЕДОВАНИЯ

1. Изучить показатели, динамику и структуру заболеваемости лейкозами и лимфомами среди детского населения Брянской области за период 1994-2007 гг.

2. Провести сравнительный анализ заболеваемости радиационно-индуцируемыми гемобластозами (ОЛ и НХЛ) среди детского населения Брянской области, проживающего на территориях с различной степенью радионуклидного загрязнения.

3. Оценить эффективность терапии лейкозами и лимфомами у детей Брянской области за период 1994-2007 гг.

НАУЧНАЯ НОВИЗНА.

Организованные и проведенные в Брянской области ретро- и проспективные эпидемиологические исследования позволили изучить показатели заболеваемости, а< также выживаемость детей с ОЛ, НХЛ и

БХ. Изучена структура заболеваемости гемобластозами детей Брянской области. В среднем за период 1994-2007 гг. показатели заболеваемости составили: для ОЛЛ - 2,9 случая на 100 тыс. детей, для ОНЛЛ - 0,4 случая на 100 тыс. детей, что ниже соответствующих показателей в европейских странах; для НХЛ - 0,81 случая на 100 тыс. детей, для БХ - 0,97 случая на 100 тыс. детей. Впервые обнаружено, что заболеваемость радиационно-индуцируемыми гемобластозами (острыми лейкозами и неходжкинскими лимфомами) среди детского населения, постоянно проживающего на территориях с радиоактивным загрязнением, не превышает спонтанный уровень. Была оценена общая 15-летняя выживаемость детей Брянской области, больных гемобластозами. Она составила: при ОЛЛ - 61,2 %; при ОНЛЛ - 32%; при НХЛ-61%, при БХ-81%.

ПРАКТИЧЕСКАЯ ЗНАЧИМОСТЬ.

Увеличения числа радиационно-индуцированных гемобластозов среди детского населения Брянской области, постоянно проживающего в районах с радионуклидным загрязнением почвы, не отмечено. В ходе исследования выявлены недочеты в организации специализированной службы. Результаты исследования позволили обосновать необходимость организации детского онкологического центра в Брянской области.

Заключение диссертации по теме «Педиатрия», Крылова, Валерия Викторовна

ВЫВОДЫ

1. Структура заболеваемости гемобластозами детского населения Брянской области в период с 1994 по 2007 гг. является обычной для европейских стран: 55,7% от всех выявленных случаев составил ОЛЛ, лейкемии преобладают над лимфомами более чем в полтора раза. Был зарегистрирован младенческий пик заболеваемости детей ОЛЛ и его отсутствие для ОНЛЛ.

2. Средние показатели заболеваемости за период 1994-2007 гг. составили: для ОЛЛ - 2,9 случая на 100 тыс. детей, для ОНЛЛ - 0,4 случая на 100 тыс. детей, что ниже соответствующих показателей в европейских странах; для НХЛ - 0,81 случая на 100 тыс. детей, для БХ - 0,97 случая на 100 тыс. детей. Недоучет случаев ОЛ вероятнее всего связан с неудовлетворительным уровнем диагностики и/или ограниченным доступом к врачебной помощи в отдаленных районах Брянской области, из-за чего ОЛ у детей протекает и приводит к смерти нераспознанным.

3. Заболеваемость острыми лейкозами и неходжкинскими лимфомами среди детского населения, постоянно проживающего на территориях с радиоактивным загрязнением, не превышает спонтанный уровень.

4. Эффективность лечения гемобластозов у детей Брянской области оказалась ниже, чем в отечественных кооперативных исследованиях и в развитых странах, что объясняется отсутствием специализированного высоко оснащенного центра детской онкологии/гематологии в регионе и высоким процентом запущенности из-за недостаточной онкологической настороженности педиатров и/или ограниченным доступом к врачебной помощи в отдаленных районах Брянской области. Выживаемость детей с ОЛЛ при терапии только в Брянской области составляет 57%, ОНЛЛ - 39%, НХЛ - 58%, БХ - 89%. Но в сравнении с результатами предыдущего исследования отмечается положительная динамика эффективности терапии детских гемобластозов в Брянской области по сравнению с периодом 19861994 гг.

Практические рекомендации.

1. Рекомендуется проведение дальнейших эпидемиологических исследований в Брянской области для оценки влияния малых доз радиации на заболеваемость гемобластозами.

2. Правильность структуры гемобластозов у детей рекомендуется использовать в качестве косвенной оценки качества их диагностики.

3. С учетом оцененной эффективности терапии лейкозов и неходжкинских лимфом у детей, в Брянской области необходимо создать условия для полноценной терапии данных заболеваний на базе высоко оснащенного центра онкологии/гематологии.

4. Рекомендуется улучшение системы подготовки педиатров, повышение их квалификации, информационное обеспечение населения с учетом «онкологической настороженности».

Список литературы диссертационного исследования кандидат медицинских наук Крылова, Валерия Викторовна, 2011 год

1. Батурина Ю.А., Попа A.B., Флейшман Е.В. и авт. Транслокация t(8;21)(q22;q22) при остром миелобластном лейкозе у детей./Современная Онкология.- 2001 №1 - том 3- с.9-12.

2. Будаева Д.Д. Медико-статистический мониторинг лейкозов у детей в Республике Бурятия и регионах Российской Федерации,- диссертация на соискание ученой степени к.м.н.- Москва, 1999.

3. Булдаков Л.А. , Калистратова B.C. Радиоактивное излучениеи здоровье.// М.: Информ-Атом, 2003.165 с.

4. Гематология детского возраста. Руководство для врачей под редакцией проф. Алексеева H.A. СПб, Гиппократ, 1998.

5. Гофман Дж. Рак, вызываемый облучением в малых дозах: независимый анализ проблемы. Том 1, 2. М., Со-ЭС, 1994.

6. Двойрин В.В., Аксель Е.М., Трапезников H.H. Статистика злокачественных новообразований в России и некоторых других странах СНГ в 1994 г. М„ ОНЦ РАМН. - 1995.

7. Заболеваемость злокачественными новообразованиями и смертность от них населения России в 1995 г./ Под редакцией В.И. Чиссова М., МЗМП РФ, МНИОИ им. П А. Герцена, 1997.

8. Злокачественные новообразования на территориях, пострадавших вследствие аварии на Чернобыльской АЭС (1981-1994)/ Под редакцией В.И. Чиссова М., МЗМП РФ, МНИОИ им. П.А. Герцена, 1995.

9. Злокачественные новообразования в России в 1980-1995 гг./Под редакцией В.И. Чиссова М., МЗМП РФ, МНИОИ им. П.А. Герцена, 1998.

10. Злокачественные новообразования в России в 1996 году (заболеваемость и смертность)/ Под редакцией В.И. Чиссова М., МЗ РФ, МНИОИ им. П.А. Герцена, 1997.

11. Злокачественные новообразования в России в 1997 году (заболеваемость и смертность)/ Под редакцией В.И. Чиссова- М„ МЗ РФ, МНИОИ им. П.А. Герцена, 1999.

12. Злокачественные новообразования в России в 1998 году (заболеваемость и смертность)/ Под редакцией В.И. Чиссрва- М., МЗ РФ, РЦ информационных технологий и эпидемиологических исследований в области онкологии, МНИОИ им. П.А.Герцена, 1999.

13. Злокачественные новообразования в России в 1999 году (заболеваемость и смертность)/ Под редакцией В.И. Чиссова- М., МЗ РФ, РЦ информационных технологий иэпидемиологических исследований в области онкологии, МНИОИ им. П.А.Герцена,2000.

14. Карачунский А.И. Статегия терапии острого лимфобластного лейкоза у детей, диссертация на соискание ученой степени д.м.н. Москва, 1999.

15. Книжников В.А. Радиационная безопасность на территориях, загрязненных в результате Чернобыльской аварии.//Мед.радиология-1992-№1-с.4-13.

16. Королева Н.В. Заболеваемость гемобластозами персонала предприятия атомной индустрии и населения, проживающего в зоне его воздействия (на примере Сибирского химического комбината и населения г. Северска). Автореф.дисс.канд.мед.наук., Томск ,2009.

17. Лебедева Ю.Л., Лебедев В.В., Лебедев В.Н. Показатели заболеваемости гемобластозами детского населения Краснодарского края в различных половозрастных и этнических группах (1975-1997 гг.) / Гематол. и трансфузиол.-1999.-т.44-№ 1-е. 7-8.

18. Маякова С.А., Моисеенко Е.И. с соавт. Результаты профилактики нейролейкоза у детей с острым лимфобластным лейкозом. //Педиатрия-1991-М 8-с.67-70.

19. Международная статистическая классификация болезней и проблем, связанных со здоровьем. Десятый пересмотр (МКБ10.. Женева, ВОЗ, 1995, том 1, часть 1, с. 216-222.' 1 ■ -5 !-, ! пчппгг г.г.и

20. Мякова Н.В. Эффективность терапии и прогностические факторы в мультицентровом исследовании протокола ОЛЛ-БФМ-90М у детей с ОЛЛ.- диссертация на соискание ученойстепени д.м.н. Москва, 2002.

21. Неходжкинские лимфомы у детей: диагностика, клиника, лечение/ Беликова Л.Ю., Горбань, Ж.И. ,Карачунский А.И. и др. М., Оптимум Пресс, 1994.

22. Новая Россия. Информационно-статистический альманах. М„ 1994, 735 с.

23. Нормы радиационной безопасности (НРБ-99): Гигиенические нормативы. М.: Минздрав России, 1999, с. 116.

24. Онищенко Г. Г. Радиационно-гигиенические последствия аварии на Чернобыльской АЭС и задачи по их минимизации. Сборник тезисов международной научно-практической конференции Брянск, 14 апреля 2009 г. Брянск, 2009, с.3-8.

25. Опухоли и опухолеподобные процессы у детей: классификация, морфология, гистогенез, молекулярная биология./Авт.: Е.Д. Черствой, Г.И. Кравцова, A.B. Фурманчук и др. Под редакцией Е.Д. Черствого и др. Мн. ООО "Асар", 2002.

26. Основные показатели состояния онкологической помощи населению Российской Федерации в 1994 г./ Под редакцией В.И. Чиссова М., МЗМП РФ, МНИОИ им. П.А. Герцена, 1995.

27. Основные показатели состояния специализированной онкологической помощи населению России в 1998 г./ Подредакцией В.И. Чиссова M., МЗ РФ, РЦ информационных технологий и эпидемиологических исследований в области онкологии, МНИОИ им. П.А. Герцена, 1999.

28. Российско-Голландской конференции, 13-14 сентября 2001 г., Санкт-Петербург, с.317.

29. Педиатрия. Руководство под редакцией Бермана P.E., Когана В.К. книга 7. Болезни крови, опухоли и болезни нервной системы, патология опорно-двигательного аппарата. Перевод с английского. Москва, Медицина, 1994.

30. Показатели состояния онкологической помощи населению России в 1995 г./ Под редакцией В.И. Чиссова М., МЗМП РФ, МНИОИ им. П.А. Герцена, 1995.

31. Практическое руководство по детским болезням под ред. Коколина В.Ф., Румянцев А.Г. т.4. Гематология/онкология детского возраста. М.: Медпрактика-М; 2004, 792 с.

32. Регионы России: социально-экономические показатели. Статистический сборник Госкомстат России. М., 2009.

33. Рогачева Е.Р. Медико-статистические характеристики гемобластозов у подростков г.Москвы диссертация насоискание ученой степени к.м.н. Москва, 2002.j 1 î ' " Î !

34. Рогачева Е.Р. /Оптимизация ЦНС-направленной терапии в программном лечении острого лимфобластного лейкоза у детей/Автореферат докторской диссертации. М-2007.

35. Савва, H.H. Злокачественные новообразования у детей Республики Беларусь: Заболеваемость, выживаемость, смертность и паллиативная помощь / H.H. Савва, A.A. Зборовская, О.В. Алейникова. — Минск: ГУ РНМБ, 2008. — 184 с.

36. Сидорович Г.И. Заболеваемость лейкозами и лимфомами детского населения территорий Брянской области с различным уровнем радиоактивного загрязнения после аварии на ЧАЭС. 14.00.29.,14.00.09,- диссертация на соискание ученой степени к.м.н.- Москва, 1995.

37. Справочник. Дозы облучения населения Брянской области за. : : j.;i:i:(03s.Viyi и лимфомаг/.и2006-2008 годы. Брянск 2009. с.5-57. ./ о;.'. ;-jp/:HCi:oii ос-гшсти с

38. Тимаков A.M. Отдаленные результаты терапии острого лимфобластного лейкоза у детей диссертация на соискание ученой степени д.м.н. - Москва, 2003.

39. Халтурина И.Л. Острые лейкозы у детей Астраханской области: частотные характеристики, качество диагностики и результаты лечения диссертация на соискание ученой степени к.м.н. - Москва, 2007.

40. Химиотерапия опухолевых заболеваний./Под редакцией Переводчиковой Н.И. М., 2000.

41. Чачугиев М.Ч., Соколов М.М. Регионы, экономика и управление. М., 2001. 271 с.

42. Barr R.D.et al. Management of Children with Acute Lymphoblastic Leukemia by the Dana-Farber Cancer Institute Protocols. Am.J.Pediatr.Hem. One. 14(2)136-139,1992.

43. Barredo JC, Devidas M, Lauer SJ, et al. Isolated CNS relapse of acute lymphoblastic leukemia treated with intensive systemic chemotherapy and delayed CNS radiation: a Pediatric Oncology Group Study. J Clin Oncol. 2006;24:3142-3149.

44. Bebeshko V. G., Klimenko V. I., Chumak A. A. Clinikaljmmunological characteristics of leukosis in persons exposed to radiation as a result of the Chernobyl accident// Vestn. Akad. Med. Nauk SSSR. 1991. V. 8. P. 2831.

45. Bhatia S, Sather H, Zhang J et al. Ethnicity and survival following childhood actute lymphoblastic leukemia (ALL): follow-up of the Childten's Cancer Group (CCG) cohort. Proc ASCO 1999;18:568a.

46. Blaney SM, Poplack DG, Godwin K, McCully CL, Murphy R, Balis FM. Effect of body position on ventricular CSF methotrexate concentration following intralumbar administration. J Clin Oncol. 1995;13:177-179.

47. Bostrom ВС, Sensel MR, Sather HN, et al. Dexamethasone versus prednisone and daily oral versus weekly intravenous mercaptopurine for patients with standard-risk acute1. Mi/ . ' Jlymphoblastic leukemia: a report from the , Children's Cancer

48. Group. Blood. 2003;101:3809-3817. .c: r :) :

49. Bleyer A.,Poplack D. Prophylaxis and Treatment of Leukemia in the Central Nervous System and Other Sanctuaries.,Sem.One.Vol. 12,N 2(June),1985,131-148.

50. Pediatr.Clinics of North Amer.Vol.35, N 4, August 1988.

51. Boice J. D. Jr, Holm L. E. Radiation risk estim for leukaemia and thyroid cancer among Russian emergen workers at Chernobyl. Letter to the editjr// Radiat. Environ. Bioph. 1997. V. 36. P.213-214.

52. CamittaB. et al.,Intensive Intravenous Methotrexate and Mercaptopurin Treatment of Higher-Risk Non-T-non-B Acute Lymphoblastic Leukemia: A U Pediatric Oncology Group Study, Journal of Clinical Oncology,vol 12,N70,1994,pp 1383-89.

53. Carter R. L. Low dose leukomogenic effects of Abomb irradiation. RERF Update. 1992. V. 4, № 1.1. P. 9-10.

54. Chernov V. M.,Monkhametshin A. P., Popova N. V. et al. 2000. Genome rearrangements and persistence of mycoplasmas (Acholeplasmalaidlawii) in plants (Pisumsativum): Abst. 13th Int. Cong, of IOM. Fukuoka, Japan. P. 154.

55. Clarke M, Gaynon P, Hann I, et al. CNS-directed therapy forichildhood acute lymphoblastic leukemia:, Childhood ALLt , I Jl f v t. I i »O i • . ' ' -' i 1

56. Collaborative Group overview of 43 randomized trials. J Clin-¡C ^.ilCOlGCly Giotip

57. Oncol. 2003;21:1798-1809. fi„^tr ~• . :r. 12,N, 0, IPfc'4 pp 1083-89

58. Coustan-Smith E, Sancho J, Hancock ML, et al. Clinical importance of minimal residual disease in childhood acutelymphoblastic leukemia. Blood. 2000;96:2691-2696.

59. Coustan-Smith E, Sancho J, Hancock ML.Pui CH, Campana D. , et al. Prognostic importance of measuring early clearance of leukemic cells by flow cytometry in childhood acute lymphoblastic leukemia.Blood, 1 July 2002, Vol. 100, No. 1, pp. 52-58.

60. Diagnostische und therapeutische Standards in der Pädiatrischen Onkologie. Herausgegeben von Henze G., Creuzig U. W. Zuckschwerdt. Verlag 1997/Львов, Медицина, 2000.

61. Felix CA, Lange BJ, Chessels JM. Pediatric acute lymphoblastic leukemia: challenges and controversies in 20007/ Hematology 2000; 285-302.

62. Greenlee RT, Hill-Harmon MB, Murray T, Thum M: Cancer statistics 2001. Cancer J Clinicians 51:15-36, 2001.

63. Harris N. L., Jaffe E.S. Revised European-American Lymphoma classification by the International Lymphoma Studi Group./ Blood, vol. 84, N5, septembre 1, 1994.

64. Hilden JM, Dinndorf PA, Meerbaum SO, et al. CCG 1953: acute lymphoblastic leukemia in infants: analysis of prognostic factors: a report from the Children's Oncology Group. Blood. 2006;108:441-451.

65. Hutchinson RJ, Gaynon PS, Sather H, et al. Intensification of therapy for children with lower-risk acute lymphoblastic leukemia: long-term follow-up of patients treated on Children's Cancer Group Trial 1881. J Clin Oncol. 2003;21:1790-179.

66. Ivanov E. P., Tolochko G. V., Shuvaeva L. P. et al. Hood leukemia in Belarus before and after the Chernobyl ent// Rad. Environ. Biophys. 1996 V.35. P. 7580.

67. Lange B, Bostrom B, Cherlow JM, et al. Double-delayed intensification improves event free survival for children with intermediate-risk acute lymphoblastic leukemia: a report from the Children's Cancer Group. Blood. 2002;99:825-833.

68. Miller D.R.,Baehner R.L, Blood diseases of infancy and childhood, 6-th Ed.,1990.

69. Ochs J, Bowman WP, Pui CH, et al.// Seizures in childhood lymphoblastic leukemia patients. Lancet, 1984, ii,P.1422-4.

70. Oppenheim B.A., Anderson H. Management of febrile neutropenia in low risk cancer patients. Thorax. 2000; 55 (Suppl. 1): S63-S69.

71. Poplac DG, Ricardi R./ Pharmacologic approaches to the treament of central nervous system malignancy. In: Poplack DC, Massimo L.Cornaglia-Ferraris P, JR eds. The role of pharmacology in pediatric oncology./ Boston: MartinusNijoff, 1987, P. 137-56.

72. Poplack DG, Reaman GH, Bleyer WA, et al.// Central nervous system (CNS) preventive therapy with high dose methotrexate (HDMTX) in acute lymphoblastic leukemia (ALL): a preliminary report. ProcAm. Soc. Clin. Oncol., 1984, 3, P.204 (abstr).

73. Pritchard-Jones K., Kaatsch P., Steliarova-Foucher E., Stiller C., Coebergh J. Cancer in children and adolescents in Europe: Developments over 20 years and future challenges. Eur J Cancer. 2006 Sep;42(13):2183-90.

74. Pui C.H. Acute lymphoblastic leukemia in children. CurrOpinOncol 2000, 12(1):3-12.

75. Pui Ch. P. Treatment of acute leukemia. New directions for clinical research.// Humana Press, 2003.

76. Pui C.H., Williams D., Roberson P. et al.Correlation of Karyotype and Immunophenotype in Childhood ALL. J.Clin.One.,vol 6,N1,1988, pp 56-61.

77. Radiation Biology. In cancer research. N.Y.: Raven press, 1980.

78. Reaman G.H. et al.Treatment outcome and prognostic factors for infants with acute lymphoblastic leukemia ,1999, 55-445.

79. Riccardi R., Holcenberg J., Glaubiger D. et al. , L,>p ■ . , ■ . 11 i ( 1 I II , 11 ' ■ i

80. Asparaginase Pharmacokinetics and Asparagine Levels in Cerebrospinal Fluid of Rhesus , Monkeys and Humans. Can.Res.41,4554-58.Nov.1981.anthracyclines and cranial radiotherapy: results of trial ALL-BFM 90. Blood. 2000;95:3310-3322.

81. Smith M., Arthur D., Camitta B. et al. Uniform Approach to Risk Classification and Treatment Assignment for Children With Acute Lymphoblastic leukemia.J.CIin.Oncol.Vol.14,N 1( January) 1996, pp 18-24.

82. Spiegel R., Echelberger C., Poplack D. Delayed Allergic Reactions Following Intramuscular L-Asparaginase. Med.Pediatr.Onc.8:123-125(1980).

83. Spix C, Eletr D, Blettner M, Kaatsch P. Temporal trends in the incidence rate of childhood cancer in Germany 1987-2004. Int J Cancer, 122, 1859-1867, 2008.

84. Tomonaga M., Matsuo T., Carter R. L., Bennett J. M. e.a. Differential effects of Atomic bomb Irradiation in Inducing Major Leukemia Types: Analyses of Opencity Cases Including the Life Span Study Cohort. RERF, TR 9-91-1993.

85. Waber DP, Silverman LB, Catania L, et al. Outcomes of a randomized trial of hyperfractionated cranial radiation therapy for treatment of high-risk acute lymphoblastic leukemia: therapeutic efficacy and neurotoxicity. J Clin Oncol. 2004;22:2701-2707.

86. Weiss N.S., Katz J.A., Frankel L.S., et al. / Incidence of childhood and adolescent cancer in Texas / Tex. Med. 1996 Jul, 92(7) - p. 54-60.