Математическое моделирование защитной иммунофизиологической реакции при пневмонии тема диссертации и автореферата по ВАК РФ 05.13.16, кандидат физико-математических наук Руднев, Сергей Геннадьевич

• Руднев, Сергей Геннадьевич
• кандидат физико-математических наук
• 2000

Оглавление диссертации кандидат физико-математических наук Руднев, Сергей Геннадьевич

ВВЕДЕНИЕ

ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ

Глава 1. МАТЕМАТИЧЕСКОЕ МОДЕЛИРОВАНИЕ РАННЕЙ ФАЗЫ ЗАЩИТНОЙ ВОСПАЛИТЕЛЬНОЙ РЕАКЦИИ В ЛЕГКИХ (РЕАКЦИЯ СИСТЕМЫ ФАГОЦИТОВ).

1.1. Строение легких человека. Структура противобактериальных защитных механизмов легких

1.2. Построение уравнений математической модели ранней фазы защитной воспалительной реакции в легких.

1.3. Обобщенная картина динамики ранней фазы защитной воспалительной реакции в легких

1.4. Оценка параметров

1.5. Существование, единственность и неотрицательность решений

1.6. Идентификация параметров

Глава 2. МАТЕМАТИЧЕСКОЕ МОДЕЛИРОВАНИЕ ЗАЩИТНОЙ ВОСПАЛИТЕЛЬНОЙ РЕАКЦИИ ПРИ ПНЕВМОНИИ (ИММУНОФИЗИОЛО-ГИЧЕСКИЕ ПРОЦЕССЫ)

2.1. О роли и механизмах противобактериального иммунного ответа при пневмонии. Клинические и экспериментальные факты

2.2. Построение уравнений математической модели защитной воспалительной реакции при пневмонии

2.3. Идентификация параметров

2.4. Анализ чувствительности модели к вариации параметров.

Глава 3. ПРИНЦИПЫ ОПТИМАЛЬНОСТИ В ПРОЦЕССАХ ПРОТИ-ВОИНФЕКЦИОННОЙ ЗАЩИТЫ ОРГАНИЗМА

3.1. Энергетическая цена противоинфекционной защиты легких

3.2. Моделирование адаптации противоинфекционной защиты организма под действием антигенной нагрузки. "Энергетический" подход

Введение диссертации (часть автореферата) на тему «Математическое моделирование защитной иммунофизиологической реакции при пневмонии»

АКТУАЛЬНОСТЬ ПРОБЛЕМЫ. За последние годы существенно возросла роль математики, и в том числе математического моделирования, в анализе процессов, происходящих в иммунной системе организма, что обусловлено значительным углублением представлений о строении и функционировании иммунной системы, а также широким внедрением в иммунологию и смежные области знания количественных методов исследования.

Одной из важнейших областей современной иммунологии является инфекционная иммунология, изучающая роль иммунитета в возникновении и развитии (патогенезе) инфекционных заболеваний и возможности практического применения полученных знаний в профилактике и лечении этих болезней (Покровский, Рубцов, 1993). Настоящая работа посвящена исследованию методами математического моделирования механизмов патогенеза инфекционных заболеваний, вызванных бактериями, а также общих принципов, регулирующих противоинфекционную защиту организма в зависимости от характеристик внешней среды и свойств микроорганизмов. Функционирование защитных механизмов рассмотрено на примере легочных инфекций, составляющих большинство в общей структуре инфекционных заболеваний.

Инфекция представляет собой биологическое явление антагонистического взаимодействия патогенных микроорганизмов с макроорганизмом. Основным содержанием этого понятия является инфекционный процесс как комплекс реакций, направленных на восстановление нарушенного равновесия с окружающей средой. Результатом инфекционного процесса может явиться инфекционная болезнь.

Выделяют две основные подсистемы иммунной защиты макроорганизма от инфекционных агентов (Ройт, 1991): приобретенного специфического и врожденного неспецифического иммунитета. Вопрос о сравнительной оценке роли этих систем в ходе различных инфекций ставился еще со времен И. Мечникова и П. Эрлиха, и приобретал новое содержание в процессе совершенствования иммунологических знаний. К настоящему времени сформулированы основные принципы строения и базовых механизмов процессов, происходящих в этих системах.

Система приобретенного специфического иммунитета человека состоит, в основном, из лимфоцитов и макрофагов, которые организованы в различные тканевые и органные структуры (костный мозг, тимус, лимфатические узлы, селезенка, а также лимфоидная ткань, ассоциированная со слизистыми оболочками); кроме того, незначительная часть этих клеток циркулирует в крови. К основным достижениям в изучении специфического иммунитета относятся: клонально-селекционная теория (Burnet, 1959), в которой установлены принципы клонального строения и реагирования популяций лимфоцитов на антиген, формулировка Т- и В-клеточной парадигм специфического иммунитета, открытие и изучение явления иммунологической толерантности, а также механизмов иммунологического распознавания, идентификация различных субпопуляций лимфоцитов и выяснение их функций, определение роли продуктов генов главного комплекса гистосовместимости в активации Т-лимфоцитов и взаимодействиях клеток, выяснение роли различных цитокинов в клеточных регуляциях при иммунном ответе, изучение структуры и функций молекул иммуноглобулинов, и др. Кроме того, важным вкладом в изучение клеточных регуляций в иммунной системе является теория иммунной сети (Jerne, 1974).

В системе врожденного неспецифического иммунитета, активность факторов которого не зависит от предварительного контакта с антигеном, также выделяют гуморальные и клеточные компоненты. К гуморальным факторам относятся различные вещества, содержащиеся в крови и слизистых оболочках (лизоцим, лактоферрин, интерферон и др.), которые обеспечивают невосприимчивость организма к инфекциям. Неспецифический клеточный иммунитет образуют клетки, обладающие в отсутствие специфических антител способностью к фагоцитозу (тканевые макрофаги и их предшественники моноциты, а также нейтрофилы) и внеклеточному уничтожению инфекционных агентов (эозинофилы, NK-клетки).

Особое место в процессах противоинфекционой защиты организма занимают фагоциты. Будучи ключевым компонентом индуктивной и эффекторной фаз приобретенного иммунитета, они в то же время являются и основным фактором неспецифической защитной реакции. Участие фагоцитов в воспалении признается в настоящее время ведущим механизмом повреждения, восстановительных процессов и межклеточных взаимодействий (Маянский, Пикуза, 1993). Известно, что эффективность защитного действия фагоцитов может в некоторых случаях быть существенно повышена под влиянием антител (Ройт, 1991). Для многих инфекций фагоциты являются, по существу, единственными эффекторными клетками, уничтожающими частицы антигена. 5

Основным процессом, лежащим в основе инфекционной патологии, является воспаление. Несмотря на углубленную разработку различных аспектов воспалительной реакции, ее сущность и значение для организма до конца не раскрыты (Серов, Пауков, 1995). Одним из наиболее выраженных проявлений воспаления при бактериальной инфекции легких является резкое увеличение объема альвеолярной жидкости (альвеолярный отек). Обеспечивая увеличение скорости доставки защитных клеток и веществ из крови в легкие, альвеолярный отек вместе с тем приводит к нарушению основной функции легких - газообмена, а также другим изменениям, способным изменить кинетику фагоцитоза. Оценка влияния отека на развитие инфекции в ее разных стадиях требует количественного анализа.

Таким образом, понятие иммунитета, понимаемого как комплекс защитных реакций организма, не может быть сведено к понятию иммунного ответа как специфической реакции на антиген. Вместе с тем, особенностью существующих математических моделей инфекционных заболеваний является то, что они в основном подробно описывают лишь механизмы специфического иммунитета (см., напр.: Марчук, 1991). В связи с этим важной задачей является описание механизмов согласования основных иммунофизиологических процессов, что необходимо для более полного понимания условий нормального функционирования иммунной системы и механизмов развития патологии. В настоящей работе на примере одного из инфекционных патологических процессов в легких - очаговой стафилококковой пневмонии - построена математическая модель, описывающая взаимодействие фагоцитарного и иммунного ответов в процессе защиты организма с учетом влияния альвеолярного отека на развитие инфекции.

Современное состояние иммунологии характеризуется отсутствием (за исключением способов оценки гуморального иммунитета) стандартизованных методов оценки состояния и роли различных механизмов и процессов иммунной системы: фагоцитоза, системы комплемента, клеточного иммунитета и иммунорегуляции (Петров и др., 1994). В связи с этим важной задачей является необходимость усвоения значительного и постоянно растущего количества разнородных клинических и экспериментальных данных и представления их в компактном виде с целью выявления простых и информативных критериев состояния защитных систем, необходимых как для оценки резервов гомеостаза и прогноза развития инфекций, так и для исследования возможностей по управлению состоянием здоровья и течением конкретных заболеваний. Удобным средством решения перечисленных задач может явиться построение математических моделей с целью проведения сравнительного 6 количественного анализа участия и определения наиболее критичных (в том или ином отношении) компонент иммунитета в процессах противоинфекционной защиты.

Существенным препятствием при построении математических моделей в иммунологии часто является неполнота имеющихся клинических и экспериментальных данных. В этом случае может потребоваться разработка и применение новых методов уменьшения неопределенности в оценках параметров.

Одним из краеугольных представлений об общих принципах организации материи, определивших пути развития современного естествознания, явилось представление об оптимальности. Вариационные методы являются одним из важнейших способов исследования в различных областях науки и техники. Развитие идей оптимальности в биологии стало возможным благодаря эволюционной теории Ч. Дарвина, согласно которой основным фактором эволюции живых организмов наряду с наследственностью и изменчивостью является естественный отбор, в ходе которого отбираются такие признаки, которые обеспечивают наилучшую приспособленность.

Действие естественного отбора может проявляться на всех уровнях организации биологических систем, от субклеточного до межпопуляционного (см., напр: Чернавский, Сви-режев, 1978). Отмечают, что основные ограничения в использовании принципа оптимальности в биологии связаны как с трудностями количественного анализа изучаемых биологических явлений, так и с проблемой обоснованного выбора критерия оптимальности (Розен, 1969; Ханин и др., 1978). В связи с этим принцип оптимальной конструкции в биологии был впервые в явном виде сформулирован лишь в середине XX века (Rashevsky, 1960), т.е. примерно через 100 лет после создания теории естественного отбора.

Инфекционные заболевания представляют собой один из ведущих факторов естественного отбора, поскольку примерно в половине случаев являются причиной преждевременной смерти людей и, кроме того, вносят значительный вклад в величину временной потери трудоспособности (WHO, World Health Report, 1999; WHO Report on Infectious Diseases, 1999). Следовательно можно предположить, что значения параметров в математических моделях противоинфекционной защиты должны не только удовлетворять требованию соответствия решений клиническим и экспериментальным данным, но и соответствовать наиболее экономичным вариантам защиты. В качестве меры приспособленности организма к воздействию инфекционных микроорганизмов недавно было предложено использовать величину суммарных затрат энергии на осуществление процессов противоинфекционной защиты (Романюха, 1996). Обоснование и применение соответствующего критерия эффек7 тивности могут быть полезными не только для уточнения оценок параметров математических моделей иммунитета, но и для моделирования иммуно-эпидемических процессов, рассматриваемых в качестве одного из важнейших объектов исследований в популяцион-ной биологии и математической экологии на ближайшее десятилетие (Levin et al., 1997).

ЦЕЛИ РАБОТЫ: 1) анализ данных, характеризующих строение и функции противо-бактериальных защитных механизмов легких; 2) сравнительный количественный анализ участия фагоцитарных и иммунных защитных реакций и других иммунофизиологичес-ких процессов в противоинфекционной защите при пневмонии; исследование зависимости условий возникновения, скорости развития, длительности и тяжести болезни от параметров фагоцитарного и иммунного ответа; 3) количественный анализ взаимосвязей между различными характеристиками эпидемического процесса при бактериальных инфекциях и состоянием защитных систем организма; 4) изучение процессов противоинфекционной защиты организма с точки зрения принципов оптимальности.

В соответствии с указанными целями были поставлены следующие ЗАДАЧИ: 1) построение и исследование математической модели защитной иммунофизиологической реакции в легких при бактериальной пневмонии, описывающей взаимодействие двух подсистем иммунной защиты организма в ходе воспалительной реакции: неспецифического фагоцитарного ответа и специфического противобактериального гуморального иммунного ответа, с учетом влияния отека на динамику развития инфекции; 2) оценка параметров математической модели и построение обобщенной картины болезни на основе имеющихся экспериментальных и клинических данных; 3) идентификация параметров модели и анализ полученных решений; 4) исследование чувствительности модели к вариации параметров; 5) построение и сопоставление количественных оценок энергетической цены основных процессов противоинфекционной защиты; 6) исследование зависимости энергетически оптимальных значений параметров иммунной защиты организма от интенсивности внешней антигенной нагрузки и свойств микроорганизмов.

МЕТОДИКА ИССЛЕДОВАНИЙ. Для решения поставленных задач использованы качественные методы исследования обыкновенных дифференциальных уравнений (ОДУ), численные методы решения жестких систем ОДУ с запаздыванием, методы нелинейной оптимизации, методы теории химической кинетики.

НАУЧНАЯ НОВИЗНА. Построена математическая модель, позволяющая провести количественный анализ роли реакций различных подсистем иммунитета в ходе противоинфекционной защиты. Впервые в рамках математической модели инфекционного заболева8 ния в явном виде введена переменная, характеризующая величину отека рассматриваемого участка повреждения и исследовано влияние этого процесса на динамику взаимодействия фагоцитарных клеток и патогена. В связи с этим впервые предложена параметризация констант скоростей фагоцитоза для учета влияния изменения вследствие отека структуры области, в которой происходят взаимодействия клеток, на динамику фагоцитоза на разных фазах бактериальной инфекции. Показано, что альвеолярный отек в ходе воспалительной реакции при бактериальной инфекции легких влияет на динамику инфекционного процесса не только в результате изменения концентрации фагоцитов и бактерий в легких (эффект разведения), но и вследствие изменения размерности пространства взаимодействующих факторов, что при некоторых условиях может приводить к увеличению констант скоростей фагоцитоза в фазе выраженного отека. В работе применен новый подход к оценке параметров иммунофизиологических процессов, который основывается на предположении о том, что решение модели должно не только приближать имеющиеся клинические и экспериментальные данные, но и соответствовать наиболее экономичным вариантам защиты. Использованный критерий эффективности является одним из наиболее общих вариантов применения эволюционной теории в отношении строения иммунной системы организма, а построенные на его основе оценки параметров для известной средней частоты заболеваемости пневмонией в популяции интерпретируются как соответствующие "норме здоровья" и сопоставлены с результатами идентификации параметров по данным наблюдений.

ТЕОРЕТИЧЕСКАЯ И ПРАКТИЧЕСКАЯ ЗНАЧИМОСТЬ. Построенные математические модели и использованные методы их исследования могут быть применены: 1) для изучения влияния различных характеристик микроорганизмов (количество и распространенность во внешней среде, вирулентность и др.) и макроорганизмов (состояние иммунной защиты) на течение эпидемического процесса в целом; 2) при моделировании процессов адаптации иммунной системы, а также взаимной адаптации иммунной системы и патогенов в условиях изменения внешней среды.

АПРОБАЦИЯ РАБОТЫ. Основные результаты настоящей работы докладывались на научном семинаре Института вычислительной математики РАН (1999г.), на международных конференциях аспирантов и студентов "Ленинские горы-95" и "Ломоносов-96" (Москва, МГУ, 1995г., 1996г.), II Сибирском конгрессе по прикладной и индустриальной математике (Новосибирск, 1996г.), VI Национальном конгрессе по болезням органов дыхания (Новосибирск, 1996г.). По теме работы были приняты и опубликованы тезисы докладов на II, III и IV европейских конференциях по прикладной математике в облас9 ти теоретической биологии и медицины (Лион, Франция, 1993 г.; Гейдельберг, Германия, 1996 г.; Амстердам, Нидерланды, 1999г.), 5-й международной конференции по математической динамике популяций (Закопане, Польша, 1998г.), IX Национальном конгрессе по болезням органов дыхания (Москва, 1999г.). Список публикаций по теме диссертации включает 8 наименований и приведен в конце текста диссертации.

СТРУКТУРА ДИССЕРТАЦИИ. Диссертация состоит из введения, обзора литературы, трех глав, заключения и списка цитируемой литературы; содержит 127 страниц машинописного текста, 15 рисунков, 15 таблиц. Список литературы включает 286 наименований.

Заключение диссертации по теме «Применение вычислительной техники, математического моделирования и математических методов в научных исследованиях (по отраслям наук)», Руднев, Сергей Геннадьевич

ЗАКЛЮЧЕНИЕ

В диссертационной работе получены следующие основные результаты:

1. Построена математическая модель защитной воспалительной реакции при бактериальной пневмонии. Процессы возникновения пневмонии рассматриваются как следствие нарушений функционирования резидентной защитной системы (системы альвеолярных макрофагов), а течение и исход болезни - как результат восстановления функции альвеолярных макрофагов и согласованных реакций системы фагоцитов и специфического иммунного ответа с учетом отека.

2. Исследованы зависимости условий возникновения, скорости развития, длительности и тяжести моделируемой болезни от величин параметров, что дало возможность выделить наиболее важные процессы, определяющие динамику инфекции.

3. Построены и сопоставлены количественные оценки энергетической цены основных процессов противоинфекционной защиты организма при пневмонии. Показано, что энергетическая цена пневмонии определяется главным образом величиной снижения приспособленности, вызванного общими нарушениями баланса притоков и расходов энергии, а также расходами энергии на иммунную защиту.

4. На основе энергетического критерия функционирования защитных систем организма удалось перейти от моделирования болезни к моделированию всей противоинфекционной защиты как при болезни, так и в ее отсутствие. С использованием указанного критерия оптимальности сформулирована задача оценки параметров иммунной защиты организма. Предполагается, что искомые значения параметров можно интерпретировать как адаптированную норму состояния защитных систем к заданной антигенной нагрузке. Предложены варианты применения рассмотренного метода к исследованию взаимосвязей между различными характеристиками инфекционного (на уровне отдельного организма) и эпидемического процессов.

5. Рассмотрен частный случай задачи адаптации, для которого исследованы зависимости типов оптимальных решений модели от интенсивности внешней антигенной нагрузки и вирулентности микроорганизмов.

По теме диссертации опубликованы следующие работы:

1. Rudnev S.G., Romanyukha A.A. Mathematical modelling of immune-inflammatory reaction in acute pneumonia //J. Biol. Systems. - 1995. - V. 3, No. 2. - P. 429-439.

2. Руднев С.Г., Романюха А.А. Математическое моделирование пневмонии. Анализ данных и идентификация параметров // Сборник резюме. VI Национальный конгресс по болезням органов дыхания. Новосибирск, 1996 / Пульмонология, 1996. - С. 250.

3. Руднев С.Г. Исследование математической модели защитной иммуно-фагоцитарной реакции человека при пневмонии. Численные эксперименты // Тезисы докладов. Второй Сибирский конгресс по прикладной и индустриальной математике (ИНПРИМ 96). Новосибирск, 1996. - С. 46.

4. Romanyukha A.A., Rudnev S.G. Energy cost of host defense against infection. Data analysis and simulation. Evolutionary approach // Book of abstracts. 3-rd ECMBM. Heidelberg, Germany, 1996.

5. Rudnev S.G., Romanyukha A.A. Mathematical modelling of immune-inflammatory reaction in lungs. Parametrization of the rate constants of bacterial phagocytosis // Book of abstracts. MPD-5. Zakopane, Poland, 1998.

6. Руднев С.Г., Романюха А.А. Математическое моделирование иммуновоспалитель-ной реакции в легких // Сборник резюме. IX Национальный конгресс по болезням органов дыхания. Москва, 1999 / Пульмонология, 1999. - С. 198.

7. Руднев С.Г., Романюха А.А. Математическое моделирование пневмонии. Анализ данных. Идентификация параметров // Матем. моделирование (предст. к публикации).

8. Романюха А.А., Руднев С.Г. О применении одного вариационного принципа в задачах исследования противоинфекционного иммунитета на примере математической модели пневмонии // Матем. моделирование (предст. к публикации).

В заключение выражаю признательность моему научному руководителю д.ф.-м.н. А. А. Романюхе за постановку задачи и постоянное внимание к работе. Выражаю также свою благодарность д.ф.-м.н. Г.А.Бочарову, к.ф.-м.н. А.В.Карпову, к.ф.-м.н. А.Ю.Матвееву, к.ф.-м.н. И.А.Сидорову за предоставленное программное обеспечение и высказанные замечания, а также всем принявшим участие в критическом обсуждении работы и способствовавшим ее появлению.

Список литературы диссертационного исследования кандидат физико-математических наук Руднев, Сергей Геннадьевич, 2000 год

1. А м о с о в А. А., Дубинский Ю. А., Копченова Н. В. Вычислительныеметоды для инженеров. М.: Высшая школа, 1994. - 544 с.

2. Андреева Е. А., Колмановский В. В., Ш а й х е т Л. Е. Управлениесистемами с последействием. М.: Наука, 1992. - 336 с.

3. Бабичев А. П., Бабушкина Н. А., Братковский А. М., Бродов

4. М. Е. и д р. Физические величины: Справочник / Под ред. И.С.Григорьева, Е.З. Мейлихова. М.: Энергоатомиздат, 1991. - 1232 с.

5. Б а з ы к и н А. Д. Математическая биофизика взаимодействующих популяций. М.:1. Наука, 1985. 184 с.

6. Балантер Б. И., X а н и н М. А., Чернавский Д. С. Введение вматематическое моделирование патологических процессов. М.: Медицина, 1980. -264 с.

7. Б а х в а л о в Н. С. Численные методы (анализ, алгебра, обыкновенные дифференциальные уравнения). М.: Наука, 1973. - 632 с.

8. Бейли Дж., Оллис Д. Основы биохимической инженерии. Т. I, II. М.: Мир,1989 (пер. с англ.).

9. Белоусов Ю. Б., Моисеев В. С., Лепахин В. К. Клиническаяфармакология и фармакотерапия. М.: Универсум, 1993. - 400 с.

10. Б е л ы х Л. Н. Анализ математических моделей в иммунологии. М.: Наука, 1988.192 с.

11. Беляновская Т. И., Красноступ Н. А. Показатели местного иммунитетау больных острой пневмонией // Врачебное дело. 1987. - N0. 6. - С. 45-47.

12. Б е р б е н ц о в а Э. П. Пособие по пульмонологии. Иммунология, клиника, диагностика и лечение воспалительных вирусных, бактериальных заболеваний верхних дыхательных путей, бронхов, легких. М.: Успехи физических наук, 1998. - 624 с.

13. Б о б к о в А. Г. Морфология дыхательной системы // Болезни органов дыхания. Т. I

14. Под ред. Н.В. Путова. М.: Медицина, 1989. - С. 9-32.

15. Б о й д У. Основы иммунологии. М.: Мир, 1969 (пер. с англ.). - 648 с.

16. Бородин Ю. И., Григорьев В. Н., Летягин А. Ю. и д р. Функциональнаяморфология иммунной системы. Новосибирск: Наука, 1987. - 240 с.

17. Б о ч а р о в Г. А. Математическое моделирование вирусных и бактериальныхинфекций: Автореф. дисс. . докт. физ.-мат. наук. Москва, 1995. - 32 с.

18. Бочаров Г. А., Романюха А. А. Численное решение дифференциальныхуравнений с запаздывающим аргументом на основе линейных многошаговых методов. Алгоритм и программа. Препринт / ОВМ АН СССР. - М., 1986 а. - No. 117. - 40 с.

19. Б о ч а р о в Г. А., Романюха А. А. Численное решение дифференциальныхуравнений с запаздывающим аргументом на основе линейных многошаговых методов. Аппроксимация, сходимость и устойчивость. Препринт / ОВМ АН СССР. - М., 19866. - No. 116. - 52 с.

20. Булдаев А. С., Погожев И. Б. Оптимизация иммунного процесса покритерию минимума индекса тяжести заболевания. Препринт / ВЦ С О АН СССР. -Новосибирск, 1986. - No. 604. - 27 с.

21. Бухарин О. В., Литвин В.Ю. Патогенные бактерии в природных экосистемах.

22. Екатеринбург: УрО РАН, 1997. 276 с.

23. В е й б е л ь Э. Р. Морфология легких человека. М.: Медицина, 1970 (пер. с англ.).176 с.

24. В л о д а в е ц В. В. Индикация бактериальных и вирусных аэрозолей и выживаемостьмикроорганизмов в воздушной среде: Автореф. дисс. . докт. мед. наук. Москва, 1967. - 23 с.

25. В л о д а в е ц В. В. Основы аэробиологии. М.: Медицина, 1972. - 152 с.

26. Вольтерра В. Математическая теория борьбы за существование. М.: Наука,1976 (пер. с фр.). 288 с.

27. В о р о б ь е в А. А., Медуницын Н. В. Клеточная теория иммунитета

28. И.И. Мечникова и концепция антиинфекционной резистентности // Журн. микро-биол. эпидемиол. иммунобиол. 1995. - No. 3. - С. 36-42.

29. Воронина Л. М. Неспецифический воспалительный процесс в легких. Морфологические изменения и микрофлора: Автореф. дисс. . канд. мед. наук. Москва, 1990. - 19 с.

30. Г аб а с ов Р., Кириллова Ф. Качественная теория оптимальных процессов.1. М.: Наука, 1971. 508 с.27,28.