Математическое моделирование взаимодействия противоинфекционной защиты организма с внешней средой тема диссертации и автореферата по ВАК РФ 05.13.01, кандидат физико-математических наук Каркач, Арсений Сергеевич

• Каркач, Арсений Сергеевич
• кандидат физико-математических наук
• 2002

Оглавление диссертации кандидат физико-математических наук Каркач, Арсений Сергеевич

Введение

Обзор литературы

1 Математическое моделирование противоинфекционной защиты

1.1. Базовая модель противоинфекционной защиты организма

1.2. Энергетическая цена противоинфекционной защиты

1.3. Минимизация расхода энергии на противоинфекционную защиту.

2 Противоинфекционная защита и приспособленность

2.1. Естественный отбор, противоинфекционная защита и приспособленность

2.2. Модель баланса энергии для индивида.

2.3. Влияние времени образования клона лимфоцитов на решение базовой модели противоинфекционной защиты

3 Моделирование адаптации защитных систем организма

3.1. Иммуно-эпидемиологическая модель циркуляции инфекции в популяции размножающихся организмов .ТО

3.2. Численные эксперименты.

3.3. Обсуждение.

3.4. Моделирование различных вариантов адаптации.

Введение диссертации (часть автореферата) на тему «Математическое моделирование взаимодействия противоинфекционной защиты организма с внешней средой»

Актуальность проблемы. Инфекционные заболевания играют большую роль в жизни людей, влияя на ее продолжительность и здоровье. В течении своей жизни человек постоянно сталкивается с микроорганизмами, многие из которых способны вызвать заболевания различной тяжести. Смертность от инфекционных, паразитических и респираторных заболеваний в 1998 году составила 24,7% от общего числа смертей (WHO, 1999). Половина из всех людей, умирающих от инфекционных заболеваний, — это дети до пяти лет, оставшиеся, — в основном, люди трудоспособного возраста.

Такие тяжелые заболевания, как чума, холера, оспа, сейчас полностью искорененные или контролируемые, являлись настоящим бичом человечества всего лишь несколько столетий назад, унося многие тысячи жизней ежегодно. Однако и в наши дни, несмотря на значительные успехи медицины, связанные с изобретением и внедрением вакцинации, изучением болезнетворных организмов и механизмов развития заболеваний, а также разработкой и промышленным производством лекарственных препаратов по-прежнему существует множество инфекционных болезней, которые наносят значительный вред здоровью и работоспособности людей. Такие болезни, как грипп, малярия и туберкулез широко распространены и во многих странах являются важным фактором снижения работоспособности людей, нанося урон экономике (Anderson, May, 1991,

1992).

Эйфория, вызванная стремительными успехами в освоении и применении новых лекарств в начале-середине XX века, и надежда на скорое искоренение большинства инфекционных заболеваний сменились разочарованием, связанным с появлением новых заболеваний, неизвестных патогенов и новых штаммов известных патогенов, устойчивых к лекарственным средствам широкого применения. Арсенал имеющихся лекарственных средств, предназначенных для лечения инфекционных заболеваний, постепенно истощается из-за возрастающей устойчивости патогенов к противомикробным средствам. Возвращаются смертельные болезни, которые, как считалось, сдали свои позиции. Кроме того, появились новые смертельные заболевания, многие из которых не предотвращаются и не лечатся. За последние два десятилетия свыше 30 инфекционных заболеваний было идентифицировано у людей впервые, более двух третей новых инфекций появилось от домашних и диких животных и птиц (WHO, 1999). Оказалось, что "враг", с которым борются медики, не стоит на месте, а находится в постоянном движении и эволюционирует, с удивительной скоростью приспосабливаясь к мерам лечебного воздействия.

В то же время, как отмечают исследователи (Zinkernagel, публичное выступление), изменилась и структура заболеваемости людей. Раньше наибольший вклад в заболеваемость и смертность людей вносили заболевания с коротким сроком развития, вызываемые цитопатичными патогенами. Сейчас на первый план вышли заболевания с более длительным сроком развития, вызываемые слабоцитопатичными патогенами. Структура инфекционной нагрузки, с которой приходится иметь дело иммунной системе человека, изменилась.

В связи с этим становится ясным, насколько важно изучение механизмов взаимоотношений организма человека и животных с патогенами, поиск способов контроля за распространением заболеваний в популяциях и исследование механизмов приспособления патогенов к тем или иным методам борьбы с ними. Математическое моделирование взаимодействия системы противоинфекционной защиты и патогенов, распространения патогенов, а также эволюции микро- и макроорганизмов может стать важным шагом на пути понимания природы инфекционных заболеваний и их контроля.

Цели работы: создание метода оценки эффективности работы системы противоинфекционной защиты; изучение процессов противоинфекционной защиты с точки зрения принципов оптимальности.

В соответствии с указанными целями были поставлены следующие задачи:

1. построение и исследование математической модели противоинфекционной защиты организма человека;

2. построение и сопоставление количественных оценок энергетической цены основных процессов противоинфекционной защиты;

3. исследование зависимости параметров оптимальной иммунной защиты организма от характеристик внешней среды.

Методика исследований. Изучение взаимодействия системы противоинфекционной защиты макроорганизма с внешней средой производится в настоящей работе путем построения и исследования математических моделей.

Базовая модель противоинфекционной защиты описывает процесс защиты организма от патогенов во время инфекции и в состоянии здоровья. Динамика противоинфекционной защиты в модели определяется значениями параметров, которые могут варьироваться в заданных пределах. Качество иммунной защиты организма определяется исходя из количества энергии, расходуемого организмом в ходе взаимодействия с патогеном. В ходе минимизации указанных расходов энергии находятся значения параметров модели, соответствующие оптимальной стратегии защиты организма.

В иммуно-эпидемиологической модели описывается популяция организмов с учетом индивидуальной динамики противоинфекционной защиты. Моделируется процесс адаптации популяции, в ходе которой происходит оптимизация характеристик противоинфекционной защиты.

При решении поставленных задач использовались численные методы решения систем ОДУ с запаздыванием и без запаздывания и методы многопараметрической минимизации.

Научная новизна.

1. Построена базовая модель, описывающая динамику противоинфекционной защиты организма от одного патогена как во время болезни, так и в состоянии здоровья, и учитывающая действие иммунной памяти.

2. Построена иммуноэпидемиологическая модель, которая описывает как передачу инфекции и другие процессы в группе индивидов, так и динамику инфекции в отдельном индивиде.

3. Оценена эффективность противоинфекционной защиты с точки зрения количества энергии, расходуемой организмом на взаимодействие с инфекцией и энергетических потерь, связанных со снижением приспособленности.

Теоретическая и практическая значимость. Полученные результаты будут использоваться в исследованиях по выбору эффективных методов лечения, профилактики и коррекции нарушений иммунной защиты, а также оценки влияния факторов среды на здоровье человека в популяции.

Апробация работы. Работа поддержана грантом РФФИ № 00-1596003 "Исследование моделей экспериментальных вирусных инфекций и моделирование процессов адаптации организма к изменяющимся внешним условиям с учетом энергетических затрат на противоинфекционную защиту", грантом РФФИ № 02-01-06057 для проекта 01-01-00907 в рамках программы поддержки молодых ученых, а также грантом комиссии Президиума РАН по работе с молодежью (конкурс-экспертиза 1997 г.) "Математическое моделирование энергетических характеристик адаптационных процессов в организме с использованием эволюционных алгоритмов". Результаты работы докладывались на Международной конференции, посвященной 75-летию академика Г.И. Марчука и 20-летию Института вычислительной математики (Москва, ИВМ, 2000 г.), а также на семинарах в Институте демографических исследований общества Макса Планка (Росток, Германия), Вычислительном центре РАН (Москва), Институте биохимической физики РАН (Москва), и на механико-математическом факультете МГУ. По теме диссертации имеется 3 печатные работы (1 статья опубликована, 2 приняты к печати).

Структура диссертации. В первой главе введена базовая модель противоинфекционной защиты организма. Построена мера эффективности режима противоинфекционной защиты как оценка количества расходуемой энергии и введен функционал расхода энергии в ходе противоинфекционной защиты на процессы иммунной защиты и на патологические процессы. Исследована зависимость оптимального режима защиты от инфекционной нагрузки. Во второй главе исследована связь между расходом энергии на противоинфекционную защиту и приспособленностью организма. Построена модель, описывающая поддержание баланса поступления и расхода энергии организмом на поддержание иммунной защиты и взаимодействие с патогеном и размножение. Рассмотрено влияние учета эффекта запаздывания образования клона плазматических клеток на оценку эффективности противоинфекционной защиты. В третьей главе введена иммуно-эпидемиологическая модель, описывающая передачу инфекции между индивидами, динамику противоинфекционной защиты каждого индивида и связь эффективности защиты с его репродукцией. Модель имитирует динамику состава популяции, сопровождающуюся естественным отбором и адаптацией защитной системы. Исследовано изменение характеристик популяции по мере адаптации, произведено сравнение исходной и адаптированной противоинфекционной защиты. Обсуждены различные постановки численных экспериментов. В заключении перечислены основные результаты, представляемые на защиту. В приложении даны определения основных понятий, используемых в работе. Диссертация содержит 122 страницы машинописного текста, 26 рисунков и 11 таблиц. Список литературы включает в себя 254 наименования.

Обзор литературы

К настоящему времени достигнут значительный прогресс в понимании процессов взаимодействия компонентов противоинфекционной защиты организма и инфекционных агентов, основой которого является согласованная работа механизмов неспецифической и специфической защиты. Одновременно с изучением этих процессов идет развитие математических моделей, которые применяются как для прогноза динамики развития заболеваний и оценки параметров инфекционных процессов в конкретных биологических системах, так и для изучения возможностей контроля инфекционных заболеваний и проведения экспериментов.

Одной из первых попыток моделирования процессов, происходящих в организме во время болезни, явилась базовая математическая модель инфекционного заболевания, основанная на предположении о ведущей роли специфического иммунитета, которая была предложена в 1975 году (Марчук, 1980, 1991). Модель описывает основные характерные черты инфекционного заболевания, а простота позволяет использовать ее как составную часть для построения более сложных моделей1. Рассмотрим кратко основные свойства модели и ее решений.

Модель представляет собой задачу Коши для системы четырех обыкновенных нелинейных дифференциальных уравнений с запаздывающим

ХВ данной работе эта модель используется для построения базовой модели противоинфекционной защиты (глава 1, стр. 24). аргументом (1.1)—(1.4). Переменные модели: V(t) — концентрация патогена в пораженной части органа-мишени; C(t) — концентрация антиген-специфических лимфоцитов в лимфоидной ткани, дренирующей орган-мишень; F(t) — концентрация антител в крови; m(t) — доля разрушенных патогеном клеток в пораженной части органа-мишени. Начальные значения переменных модели в момент заражения to и условия для запаздывающих переменных заданы выражением (1.9).

Система уравнений (1.1)—(1.4) вместе с начальными условиями (1.9) описывает динамику развития патогенной инфекции и связанного с ней иммунного ответа. Модель учитывает эффект уменьшения интенсивности специфического иммунного ответа вследствие поражения жизненно-важных органов, а также явление запаздывания появления новых имму-нокомпетентных клеток в результате длительного процесса клеточного деления.

Свойства решений системы уравнений модели были подвергнуты качественному и количественному анализу (Марчук, 1980; Белых, Мар-чук, 1982; Белых, 1988). Показано, что решение существует, единственно, непрерывно и неотрицательно при t > tо при неотрицательных начальных данных при t — to. Модель имеет стационарные решения, одно из которых, асимптотически устойчивое, соответствует состоянию здоровья, а второе соответствует хроническому процессу заболевания.

Состояние здоровья асимптотически устойчиво при F* > /З/7, то есть при заражении организма малой дозой антигена Vq = V6 решение будет асимптотически стремиться к стационарному решению, соответствующему состоянию здоровья. Величина дозы заражения Vo, которая не приводит к потере устойчивости, удовлетворяет неравенству

0<Vo<!*lfz& = Vt. rjy

Величина Vt является "порогом заражения", определяющим границу устойчивости состояния здоровья (Марчук, 1991). Здесь F* обозначает гомео-статическую концентрацию — нормальную концентрацию антител в здоровом организме.

Нестационарные решения модели можно разделить качественно на несколько групп, которые интерпретируются как возможные варианты развития инфекции: выведение патогена — абортивная форма, неограниченный рост концентрации патогена — летальный исход, острая форма с выздоровлением. Стационарными решениями являются состояние здоровья и хроническая форма инфекции.

Достижение переменной т порогового значения ггц > 0 интерпретируется как гибель организма вследствие летального поражения органа-мишени. Это может происходить при различных типах решений.

Для решения систем обыкновенных дифференциальных уравнений с постоянными запаздываниями, к которым относится базовая модель, разработаны и реализованы эффективные численные алгоритмы решения (Бочаров, Романюха, 1986а,б).

В настоящее время опубликован ряд математических моделей инфекционных заболеваний (Марчук, 1991; Antia et al., 1993; Essuger, Perelson; Marchuk et al., 1991b).

Задание величин параметров математических моделей является обязательным условием использования методов численного моделирования. Вопрос идентификации параметров математических моделей различных иммунологических процессов обсуждается в (Bertuzzi et al., 1979; Macken, Perelson, 1984; Perelson et al., 1984; Möhler, 1983; Романюха, Бочаров,

1987; Зуев, 1988; Marchuk et al., 1991b). Традиционно величины параметров оцениваются на основе экспериментальных данных таким образом, чтобы решение модели хорошо воспроизводило данные наблюдений и экспериментов (Худсон, 1970; Эйкхофф, 1975; Бард, 1979; Романюха, Бочаров, 1987; Зуев, 1988; Marchuk et al., 1991b). Идентификация параметров моделей обычно проводится с помощью оптимизации некоторых количественных критериев близости между решением и наблюдаемыми данными. Однако для задач определения значений параметров математических моделей биологических процессов по данным наблюдений часто характерно большое количество уточняемых параметров, кроме того оценка указанным способом затруднена вследствие малого количества, неполноты, неточности и противоречивости экспериментальных данных, отсутствия точного соответствия между регистрируемыми характеристиками и переменными математической модели и зачастую невозможности прямого измерения требуемых параметров. Эти трудности приводят к значительной неточности и неоднозначности полученных оценок.

Альтернативный подход к проблеме оценки параметров моделей основывается на оценке решений не только по степени их близости к экспериментальным данным, но и по другим характеристикам процесса. Можно предположить, что при функционировании моделируемой биологической системы реализуются не все возможные варианты ее реакций, а только те, которые обеспечивают организму какие-то преимущества по сравнению с другими вариантами, то есть более эффективные. Тогда решения модели, соответствующие более эффективным реакциям биологической системы, можно считать более правдоподобными.

Вопрос о том, какой критерий применяется для оптимизации остается открытым (Fogel, Beyer, 2000). Вопросы и критерии биологической оптимальности, в том числе и вопросы оптимального строения и функционирования различных систем организма подробно рассмотрены в (Ханин и ДР., 1978).

Естественно предположить, что структурная и функциональная организация биологических систем является в некотором смысле оптимальной (Ханин и др., 1978). Система противоинфекционной защиты организма не является исключением, ибо она, как и другие системы организма, сформировалась в ходе эволюции и функционирует в некотором смысле оптимально. Эволюция живых организмов обычно рассматривается как оптимизационный процесс, в ходе которого отбираются такие свойства организмов, которые обеспечивают наибольшую приспособленность (Ханин, 1978; Мауг, 1988; Stearns, 1999; Fogel, Beyer, 2000). Обзоры теории эволюции и адаптации живых организмов и ее приложений к конкретным биологическим проблемам приведены в книгах (Тимофеев-Ресовский и др., 1969, Stearns, 1999).

Существование живых организмов неразрывно связано с добычей, сохранением, использованием и переработкой энергии из одних форм в другие. Перераспределение ресурсов и энергии между различными системами и функциями организма является важнейшим механизмом адаптации, влияющим на приспособленность организма. Поэтому очевидно, что связь между величиной расхода энергии на взаимодействие организма с инфекционными патогенами и его приспособленностью существует.

Приспособленность организма традиционно определяется как успешность его репродукции (Воронцов, 1999). Однако, установить непосредственную связь между защитой организма от инфекций и репродукцией трудно. Прямые указания на связь затрат на противоинфекционную защиту и размножение в литературе отсутствуют. Однако, исследования природных популяций животных показывают, что у животных поддерживается определенный баланс между затратами на размножение и затратами на поддержание организма. Этот компромисс, называемый "ценой репродукции" был впервые предложен Вильямсом (Williams, 1966). Позднее вопросы оптимальных расходов на репродукцию разрабатывались в (Charnov, Krebs, 1974).

Основным предположением, на котором базируется данная работа, является предположение о том, что критерием эффективности функционирования системы противоинфекционной защиты может служить количество энергии, затрачиваемое организмом на противоинфекцион-ную защиту (Романюха, 1996). Этот критерий претендует на некоторую общность при рассмотрении вопроса об оптимальности функционирования живых систем. Так, в работах (Ханин и др., 1978) энергетический критерий оптимальности был применен к исследованию оптимального строения системы транспорта кислорода. Есть основания предполагать, что энергетический критерий оптимальности является частным случаем общего критерия биологической оптимальности (Ханин и др., 1978).

Расходы энергии на противоинфекционную защиту включают в себя расходы энергии на поддержание противоинфекционной защиты в состоянии здоровья, развитие защитных реакций (воспаления и иммунного ответа) в ходе заболевания, восстановление разрушенных в ходе болезни тканей и адаптацию организма к состоянию болезни (нарушению гомео-стаза), а также потери энергии из-за снижения приспособленности. В данной работе использован способ оценки параметров, основанный на критерии минимума затрат энергии системой противоинфекционной защиты и потерь организма при болезни. Рассмотрена взаимосвязь энергетических затрат на противоинфекционную защиту и приспособленности организма в конкретной постановке.

Организм-паразит, паразитирующий на организме-хозяине, отбирает у него часть ресурсов (например, питательных веществ) для своей жизнедеятельности и, вообще говоря, наносит ему некоторый вред, который выражается в нарушении функций или повреждении организма-хозяина. Для защиты от воздействия паразита организм-хозяин использует защитные механизмы. Результатом взаимоотношений паразита и хозяина может явиться инфекционная болезнь — процесс, который можно рассматривать как комплекс приспособительных реакций организма на повреждающее воздействие разрушающих факторов внешней среды.

Характер течения инфекционных заболеваний, частота их повторяемости и исход зависят не только от состояния организма и его защитной системы, но также от характера заражения, количества и болезнетворно-сти попавшего патогена, наличия других инфекционных и неинфекционных заболеваний и от других факторов, определяющих инфекционную нагрузку. Одним из подходов к описанию инфекционной нагрузки может быть построение модели, описывающей распространение патогена в популяции, и определение нагрузки на отдельный организм из решения этой модели.

Динамика распространения инфекций в популяциях хозяев моделируется уже достаточно продолжительное время — начало современной теории положила 80 лет назад работа Росса и Хадсона по распространению малярии (Ross and Hudson, 1917; см. также Ross, 1915, 1916) — но несмотря на это популяционная динамика взаимодействия хозяина с популяцией паразита последние 20 лет изучалась только в теоретическом плане. Обзоры взаимоотношений хозяина и популяции макро- и микропаразита даны в (Anderson, May, 1991; Heesterbeek, Roberts, 1995; Roberts et al., 1995).

Андерсоном и Мэем была предложена модель эпидемического процесса в популяции (Anderson, May, 1979), которая описывает влияние паразита на численность популяции хозяев. Моделируется процесс прямой передачи одной инфекции в замкнутой популяции организмов-хозяев одного вида. Переменные модели: X — число чувствительных к инфекции особей (здоровых и не имеющих иммунитета к инфекции); У — число инфицированных особей и Z — число здоровых особей, имеющих иммунитет к инфекции. Модель описывает динамику численностей больших популяций, когда эффектами, связанными с дискретностью изменения численностей групп X, Y и Z, можно пренебречь. Уравнения модели: - а(Х + У 4- Z) - ЪХ - kXY + uZ, kJjV dY = kXY - (a + b + v)Y,

Lit f = vY-(b + u)Z

Начальные условия: X(0) = Xo, У(0) = Yo, Z{0) = Zq. Здесь a — константа естественной скорости размножения особей; b — константа скорости естественной гибели особей; а — константа скорости гибели зараженных особей, вызванной заболеванием; к — константа скорости инфицирования чувствительных особей инфицированными (трансмиссивность патогена); v — константа скорости выздоровления инфицированных особей; и — константа скорости потери иммунитета. Общая численность популяции N = X + Y + Z не подразумевается постоянной, а определяется динамикой инфекции (рис. 1). Эта модель описывает многие характерные черты эпидемического процесса и используется в настоящей работе и

Рис. 1. Схема компартментной модели Мэя и Андерсона для инфекции, передающейся напрямую (Anderson, May, 1979). для построения модели взаимодействия между особями.

Модель Мэя и Андерсона относится к моделям, описывающим динамику усредненных характеристик популяции. Другой класс моделей представляют так называемые "индивидуально-ориентированные" модели, в которых описываются отдельные организмы с индивидуальными свойствами, например, значениями параметров (DeAngelis, Gross, 1992; Judson, 1994; Bolker et al., 1997).

Системы с большим количеством элементов традиционно описываются с привлечением теории случайных процессов. В эпидемиологии одними из первых для изучения популяционной динамики стали применяться индивидуально-ориентированные, стохастические модели (Mollison et al., 1993; Bolker, Grenfell, 1995; Levin, Durrett, 1996; Swinton et al., 1998). Этот подход позволяет исследовать такие характеристики популяций, как распределение значений индивидуальных параметров и их эволюцию с течением времени. К классу индивидуально-ориентированных стохастических моделей относится и иммуно-эпидемиологическая модель, построенная в настоящей работе.

В последние годы появилось большое количество литературы, в которой взаимодействие макроорганизма-хозяина, его системы противоин-фекционной защиты и внешней среды, а точнее паразитических микроорганизмов, рассматривается не только как проникновение патогена в организм и развитие инфекции, но с более общих экологических позиций (Heesterbeek, Roberts, 1995; Mollison, Levin, 1995; Read, 1995; Roberts et al, 1995).

Для изучения количества энергии, которое организм вынужден расходовать на борьбу с патогеном, в работе рассматривается использование энергии на уровне популяции организмов. Энергетика экосистем была введена Линдеманом (Lindeman, 1942). Он высказал идею о том, что поток энергии через экосистему может быть использован для количественного определения роли организмов в трофической динамике. Линдеман выдвинул предположение, что с одного трофического уровня биоценоза на следующий, более высокий, передается всегда около 10% энергии.

Баланс получения энергии и ее расхода на различные процессы жизнедеятельности организма удобным образом описываются в виде балансных соотношений в рамках теории динамического бюджета энергии (Kooi-jman, 1986, 1993, 2000).

Нетрудно заметить, что различные области наук о живом описывают процессы, происходящие в живой природе на разных пространственно-временных масштабах. Предметом их изучения являются системы, соответствующие разным уровням организации живой материи. В табл. 1 приведена краткая сводка процессов паразитических взаимоотношений, имеющих место в живой природе на разных уровнях организации систем, и показаны примерные области интереса различных наук. аблица 1. Паразитические взаимоотношения в живой природе и их характерные масштабы*

Уровень

Клетка

Иммунная система Организм

Популяция

Вид

Патоген Энергия

Время

Масштаб

Фагоцитоз, опсони-зация

Энергия образования: 2 • 10~9 — 3 • 1(Г8 Дж; мощность поддержания: 3 • 10~13-3 • Ю-12 Вт Период деления: 0,5— 24 часа; время жизни: 10 дней-100 лет

Иммунный ответ

Потребляемая мощность: 105 Дж/сут (1 Вт) вес: 10"9 - 2 • 10са: 1 кг

Активность Реакции бо- Распространение, поддержание

Длительность острого заболевания: 7-50 дней

Размер: 7-80 мкм; Объем: 103 см3; мас

Заражение, лезнь Потребляемая мощность: 107 Дж/сут

120 Вт)

Длина поколения: 15-25 лет; длительность жизни: 50-80 лет

Размер: 1-2 м; Ареал обитания масса: 50-100 кг населенный пункт: 0,5-30 км

Размножение, проли- Иммунный ответ ферация

Возбуждение, ano- Иммунная память, птоз (гибель) антигенный опыт

Физическая тивность Физиологическая адаптация

Сосуществование

Ареал тания обиак- Изменение численности, миграция Отбор площадь суши Земли: 108 км2

Генетическая эволюция

Количественные данные в таблице относятся к человеку.

Заключение диссертации по теме «Системный анализ, управление и обработка информации (по отраслям)», Каркач, Арсений Сергеевич

Заключение

В работе получены следующие основные результаты:

1. Построена модель противоинфекционной защиты организма, описывающая работу иммунной системы как во время болезни, так и в состоянии здоровья.

2. Построен метод оценки энергетической стоимости болезни и поддержания противоинфекционной защиты в состоянии здоровья. Исследована зависимость значений параметров, соответствующих минимальному расходу энергии на противоинфекционную защиту от свойств патогена и внешней среды.

3. Построена иммуно-эпидемиологическая модель, связывающая эффективность противоинфекционной защиты и приспособленность индивидов. Промоделирован процесс адаптации иммунной системы к циркулирующему в популяции патогену.

Печатные работы по теме диссертации:

Каркач A.C., Санникова Т.Е., Романюха A.A. Математическое моделирование адаптации иммунной системы // Вычислительная математика и математическое моделирование, труды международной конференции. -М.: ИВМ РАН, 2000. - С. 160-188.

Романюха A.A., Каркач A.C. Индивидуально-ориентированная модель динамики инфекционного процесса в неоднородной популяции // Математическое Моделирование (принята в печать).

Романюха A.A., Каркач A.C. Энергетический критерий качества иммунной защиты и патогенность микроорганизмов // Автоматика и телемеханика (принята в печать).

Благодарности

Автор выражает благодарность своему научному руководителю д.ф.-м.н. Алексею Алексеевичу Романюхе за постановку задачи и внимание к работе, а также к.ф.-м.н. Рудневу С.Г. и Санниковой Т.Е. за ценные замечания и плодотворные дискуссии.

Список литературы диссертационного исследования кандидат физико-математических наук Каркач, Арсений Сергеевич, 2002 год

1. Адольф Э. Развитие физиологических регуляций // пер. с англ. — М., 1971.

2. Бард И. Нелинейное оценивание параметров. — М.: Статистика, 1979.

3. Белых Л.Н. Анализ математических моделей в иммунологии. — М.: Наука, 1988. 192 с.

4. Белых Л.Н., Марчук Г. И. Качественный анализ простейшей математической модели инфекционного заболевания // Математическое моделирование в иммунологии и медицине. — Новосибирск: Наука, 1982. С. 5-27.

5. Бочаров Г.А., Романюха A.A. Численное решение дифференциальных уравнений с запаздывающим аргументом на основе линейных многошаговых методов. Алгоритм и программа. — Препринт / ОВМ АН СССР. М., 1986а. - № 117. - 40 с.

6. Бочаров Г.А., Романюха A.A. Численное решение дифференциальных уравнений с запаздывающим аргументом на основе линейных многошаговых методов. Аппроксимация, сходимость и устойчивость. — Препринт / ОВМ АН СССР. М., 1986 6. - № 116. - 52 с.

7. Вернадский В.И. Эволюция видов и живое вещество // Природа. — 1928.- № 3. С. 227-250.

8. Вернадский В.И. Несколько слов о ноосфере // Усп. совр. биол. — 1944.- Т. 18. № 2. - С. 113-120.

9. Воронцов H.H. Развитие эволюционных идей в биологии // — М.: Издат. отдел УНЦ ДО МГУ, Прогресс-Традиция, АБФ, 1999. 640 с.

10. Винчестер А. Основы современной биологии // пер. с англ. — М., 1967.

11. Витулкас Дж. Новая модель здоровья и болезни // Пер. с англ. — М.: Изд. группа "АР. НА", 1997. 306 с.

12. Войткевич Г.В. Возникновение и развитие жизни на Земле. — М.: Наука, 1988.

13. Воложин А.И., Субботин Ю.К. Болезнь и здоровье: две стороны приспособления. — М.: Медицина, 1998. — 480 с.

14. Грант В. Эволюционный процесс: Критический обзор эволюционной теории (пер. с англ). — М.: Мир, 1991. — 488 с.

15. Громашевский Л. В. Общая эпидемиология, 4 изд. — М., 1965. — С. 29— 45.

16. Горизонтов П.Д. (ред) Гомеостаз. — М.: Медицина, 1981. — 576 с.

17. Дарвин Ч. Соч., т. 3, М., 1939.

18. Докинз Р. Эгоистичный ген (пер. с англ.). — М.: Мир, 1993. — 318 с.

19. Дольник В.Р. Метаболизм энергии и эволюция животных // Усп. совр. биол. 1968. - Т. 66. -С. 276-293.

20. Зеликман А. Л. Органическая целесообразность и естественный отбор / Современные проблемы эволюционной теории. — JI., 1967.

21. Зуев С.М. Статистическое оценивание параметров математических моделей заболеваний. — М.: Наука, 1988. — 176 с.

22. Иванов К.П. Основы энергетики организма: Теоретические и практические аспекты. Т. 1. Общая энергетика теплообмена и терморегуляции. Л.: Наука, 1990. - 308 с.

23. Иоганнсен В.Л. О наследовании в популяциях и чистых линиях, 1935.

24. Каркач A.C., Санншова Т.Е., Романюха A.A. Математическое моделирование адаптации иммунной системы // Вычислительная математика и математическое моделирование, труды международной конференции. М.: ИВМ РАН, 2000. - С. 160-188.

25. Карпов A.B. Математическое моделирование иммунного ответа при деструктивной пневмонии. — Дисс. . канд. физ.-мат. наук. — М., 1991. 129 с.

26. Лобашев М.Е. Генетика, — JL, 1967.

27. Марчук Г. И. Индекс поражения функциональной деятельности легких при вирусной пневмонии. — Препринт / ВЦ СО АН СССР. — Новосибирск, 1975. — 16 с.

28. Марчук Г.И. Математические модели в иммунологии. — М.: Наука, 1980. — 264 с.

29. Марчук Г.И. Методы вычислительной математики. — 3-е изд. — М.: Наука, 1989. 608 с.

30. Марчук Г.И. Математические модели в иммунологии. Вычислительные методы и эксперименты. — М.: Наука, 1991. — 304 с.

31. Марчук Г.И., Петров Р.В. Математическая модель противовирусного иммунного ответа. — Препринт / ОВМ АН СССР. М., 1981. — № 10. - 21 с.

32. Парамонов A.A. Пути и закономерности эволюционного процесса / Современные проблемы эволюционной теории. — Л., 1967.

33. Покровский В.И., Авербах М.М., Литвинов В.И., Рубцов И.В. приобретенный иммунитет и инфекционный процесс. — М.: Медицина, 1979. -280 с.

34. Понтрягин Л.С. Обыкновенные дифференциальные уравнения. — М.: Наука, 1982.

35. Романюха A.A. Математическая модель вирусного гепатита В. Анализ данных. Построение блочной модели. — Препринт / ОВМ АН СССР. — М., 1986. № 115. - 70 с.

36. Романюха A.A. Математическое моделирование противовирусного иммунного ответа при вирусном гепатите В: Автореф. дисс. . докт. физ.-мат. наук. — Новосибирск, 1990. — 32 с.

37. Романюха A.A. Энергетическая цена противоинфекционной защиты организма. Эволюционный подход к анализу данных и моделированию // Тезисы докладов. Второй Сибирский конгресс по прикладной и индустриальной математике (ИНПРИМ—96). — Новосибирск, 1996. С. 44.

38. Романюха A.A., Бочаров Г.А. Построение начального приближения для решения задачи идентификации коэффициентов математической модели противовирусного иммунного ответа. — Препринт / ОВМ АН СССР. М., 1987. - № 160. - 38 с.

39. Руднев С. Г. Математическое моделирование защитной иммунофизиоло-гической реакции при пневмонии: Автореф. дисс. . канд. физ.-мат. наук. — Москва, 2000.

40. Руднев С.Г., Романюха A.A. Математическое моделирование пневмонии. Анализ данных. Идентификация параметров (в печати). (2000)

41. Симпеон Дж. Темпы и формы эволюции, перевод с английского, — М., 1948.

42. Солбриг О., Солбриг Д. Популяционная биология и эволюция. — М.: Мир, 1982. 488 с.

43. Тимофеев—Ресовский Н.В., Воронцов H.H., Яблоков A.B. Краткий очерк теории эволюции. — М: Наука, 1969. — 408 с.

44. Флиндт Р. Биология в цифрах. Перевод с немецкого — М: Мир, 1992. — 304 с.

45. Ханин М.А., Дорфман H.H., Бухаров И.В., Левадний В.Г. Экстремальные принципы в биологии и физиологии. — М.: Наука, 1978. — 256 с.

46. Холдэн Дж. Факторы эволюции, перевод с английского, — М. — Д., 1935.

47. Худсон Д. Статистика для физиков. — М.: Мир, 1970. — 296 с.

48. Шмалъгаузен И.И. Факторы эволюции, 2 изд., — М., 1968.

49. Шмальгаузен И. И. Проблемы дарвинизма, 2 изд., — П., 1969.

50. Эйкхофф П. Основы идентификации систем управления. Оценивание параметров и состояния. — М.: Мир, 1975. — 688 с.

51. Aiken R.G. Stiff estimation / ed. Aiken R.G. — Stiff Computation. — New York: Oxford University Press, 1985. P. 335-350.

52. Alexander R.M. Optima for animals, revised edition. — Princeton, NJ: Princeton University Press, 1996.

53. Altman Ph.L., Dittmer D.S. (Hrsg.) Biology Data Book. Bd. I—III, 2 Aufl., Bethesda, 1972-1974.

54. Anderson R.M. // Parasitology. 1978. - V. 76. - P. 119-157.

55. Anderson R.M. in Population Dynamics (eds Anderson R.M., Turner B.D., Taylor L.R. Oxford: Blackwell, 1979.

56. Anderson R.M., May R.M. Regulation and stability of host—parasite population interactions. I. Regulatory processes // J. Anim. Ecol. — 1978. — V. 47. P. 219-247.

57. Anderson R.M., May R.M. Population biology of infectious diseases: Part 1 // Nature. 1979. - V. 280, № 2. - P. 361-367.

58. Anderson R.M., May R.M. The population dynamics of microparasites and their invertebrate host // Phil. Trans. R. Soc. Lond. 1981. - V. B291. -P. 451-524.

59. Anderson R.M., May R.M. The invasion, persistence and spread of infectious diseases within animal and plant communities // Phil. Trans. R. Soc. Lond. 1986. - V. B314. - P. 533-570.

60. Anderson R.M., May R.M. Infectious Diseases of Humans. Dynamics and Control. — New York: Oxford University Press, 1991.

61. Anderson R.M., May R.M. Infectious Diseases of Humans. — Oxford: Oxford Science Publications, 1992.

62. Antia R, Koella J.C. A model of non-specific immunity // J. theor. Biol. — 1994. V. 168. - P. 141-150.

63. Antia R., Nowak M.A., Anderson R.M. Mathematical modeling of destructive pneumonia // Lecture notes of the ICB seminars — Warsaw, 1993. — P. 50-68.

64. Aron J.L. The dynamics of immunity boosted by exposure to infection // Math. Biosci. 1983. - V. 64. - P. 249-259.

65. Aron J.L., May R.M. The population dynamics of malaria / Population dynamics of infectious disease: theory and applications / ed. Anderson R.M. London: Chapman and Hall, 1982. P. 139-179.

66. Axelrod R. The evolution of cooperation. — New York: Basic Books, 1984.

67. Bailey N.T.J. The Mathematical Theory of Infectious Diseases 2nd edn. — New York: Macmillan, 1975.

68. Bard Y. Nonlinear parameter estimation. — New York: Academic Press, 1974.

69. Bartlett M.S. Stochastic population models in ecology and epidemiology. — London: Methuen, I960.

70. Biggs M.C. Constrained minimization using Recursive Quadratic Programming / Towards global optimization (L.C.W.Dixon and G.P.Szergo, eds.) North-Holland, 1975. - P. 341-349.

71. Bocharov G.A., Romanyukha A.A. Mathematical model of antiviral immune response. III. Influenza A virus infection // J. Theor. Biol. — 1994 a. — V. 167. № 4. - P. 323-360.

72. Bocharov G.A., Romanyukha A.A. Numerical treatment of the parameter identification problem for delay-differential systems arising in immune response modelling // Appl. Num. Math. — 1994b. — V. 15. — P. 307— 326.

73. Bolker В. M., Deutschman D.H., Hartvigse G., Smith D.L. Individual-basedmodelling--what is the difference? // Trends Ecol. Evol. — 1997. —1. V. 12. P. 111.

74. Bolker В., Grenfell B.T. Space, persistence and dynamics of measles epidemics // Phil. Trans. R. Soc. Lond. 1995. - V. B348. - P. 309-320.

75. Boots M., Bowers R.G. Three mechanisms of host resistance to microparasites — avoidance, recovery and tolerance — show different evolutionary dynamics // J. theor. Biol. 1999. - V. 201. - P. 13-23.

76. Boots M.,Sasaki A. Small worlds' and the evolution of virulence: infection occurs locally and at a distance // Proc. R. Soc. Land. B. — 1999. — V. 266. P. 1933—1938.

77. Boreham C., Murphy M. Exercise. Beneficial Effects / Encyclopedia of Human Nutrition, ed. in chief Sadler M.J. Academic Press, San Diego, 1999, V. 2, - P. 705-714.

78. Brafield A.E., Llewellyn M.J. Animal energetics. — Glasgow, London: Blackie, 1982.

79. Bremermann H.J., Pickering J. A game-theoretic model of parasite virulence // J. Theor. Biol. 1983. - V. 100. - P. 411-426.

80. Amsterdam: North-Holland, 1983. P. 97-108.

81. Casadevall A., Pirofski L.-A. Host—Pathogen Interactions: Redefining the Basic Concepts of Virulence and Pathogenicity // Infection And Immunity Aug. 1999. - V. 67, - № 8. - P. 3703-3713.

82. Casdagli M. Chaos and deterministic versus stochastic non-linear modelling // J. R. Statist. Soc. Ser. B. 1991. - V. 54. - P. 303-328.

83. Charnov E.L., Krebs J.R. On clutch-size and fitness // Ibis. — 1974. — V. 116. P. 217-219.

84. Christie A.B. Infectious diseases: epidemiology and clinical practice. — London: Churchill Livingstone, 1974.

85. Crofton H.D. // Parasitology. 1971 a. - V. 63. - P. 179-193.

86. Crofton H.D. // Parasitology. 1971 b. - V. 63. - P. 343-364.

87. Daly M., Wilson M. Competitiveness, risk taking, and violence: the young male syndrome // Ethol. Sociobiol, 1985. V 6. -P. 59-73.

88. Dawkins R. The selfish gen. — Oxford, England: Oxford University Press, 1976.

89. Dawkins R. Good strategy or evolutionarily stable strategy? / eds. Barlow G.W., Silverberg J. — Sociobiology beyond Nature. — Boulder, Colorado: Westview Press, 1980. P. 331-367.

90. DeAngelis D.L., Gross L.J. Individual-based models and approaches in ecology populations, communities and ecosystems. — New York: Chapman & Hall, 1992.

91. Diekmann 0., Heesterbeek J.A.P., Metz J.A.J. On the definition and the computation of the basic reproduction ratio Rq, in models for infectious diseases in heterogeneous populations //J. Math. Biol. — 1990. — V. 28. P.365—382.

92. Dietz K. J. R. Stat. Soc. A. 1967. - V. 130. - P. 505-528.

93. Dietz K. Transmission and control of arbovirus diseases / ed. Ludwig D., Cooke K.L. Epidemiology / Philadelphia, PA: SIAM, 1975. - P. 104121.

94. Dietz K., Molineaux L., Thomas A. A malaria model tested in the African savannah // Bull. World Health Org. 1974. - V. 50. - P. 347-357.

95. Dushoff J. Incorporating immunological ideas in epidemiological models // J. theor. Biol. 1996. - V. 180. - P. 181-187.

96. Ebert D., Hamilton W.D. Sex against virulence: the coevolution of parasiticdiseases // Trends Ecol. Evol. 1996. - V. 11. - P. 79-82.

97. Elton C.S. Animal ecology. — New York: Macmillan, 1927.

98. Engelmann M.D. Energetics, terrestrial field studies, and animal productivity // Adv. Ecol. Res. 1966. - V. 3. - P. 73-115.

99. Erikstad K.E., Asheim M., Fauchald PDalhaug L., Tveraa T. Adjustment of parental effort in the Puffin: the roles of adult body condition and chick size // Behavioral Ecology and Sociobiology. — 1997. — V. 40. — P. 95-100.

100. Erikstad K.E., Fauchald PTveraa T., Steen H. On the cost of reproduction in long-lived birds: the influence of environmental variability // Ecology. 1998. - V. 79, - № 5 - P. 1781-1788.

101. Essuger P., Perelson A.S. Modeling HIV infection of CD4+ T-cell subpopulations //J. theor. Biol. V. 170, - № 4. - P. 367-391.

102. Ewald P. W. Evolutionary biology and the treatment of signs and symptoms of infectious disease //J. Theor. Biol. 1980. - V. 86. - P. 169-176.

103. Ewald P. W. Evolution of infectious disease. — Oxford, New York: Oxford University Press, 1994, 1996.

104. Fenner F., McAuslan B.R., Mimms C.A., Sambrook J., White D.O. The biology of animal viruses. — New York, Academic, 1974.

105. Fenner F., White. D.O. Medical Virology. —New York: Academic, 1970.

106. Finn J. T. Measures of ecosystem structure and function derived from analysis of flows // J. theor. Biol. 1976. - V. 56. - P. 363-380.

107. Fogel D.B., Beyer H.-G. Do evolutionary processes minimize expected losses? // J. theor. Biol. 2000. - V. 207. - P. 117-123.

108. Frank S.A. A kin selection model for the evolution of virulence // Proc. Roy. Soc. London Ser. B. 1992. - V. 250. - P. 195-197.

109. Frank S.A. Models of parasite virulence // Q. Rev. Biol. — 1996. — V. 71. — P. 37-78.

110. Frankejield D.C., Muth E.R., Rowe W.A. The Harris-Benedict studies of human basal metabolism: History and limitations // J. Am. Diet. Ass. — 1998. V. 98, - № 4. - P. 439-445.

111. Fulford A.J.C., Butterworth A.E., Sturrock R.F., Ouma J.H. On the use of age-intensity data to detect immunity to parasitic infections, with special reference to Schistosoma mansoni in Kenya // Parasitology. — 1992. V. 105. - P. 219-227.

112. Gear C. W. Algorithm 407: DIFSUB for solution of ordinary differential equations // Comm. ACM. 1971. - V. 14. - P. 185-190.

113. Goel N.S., Maitra S.C., Montr oil E. W. On the volterra and other non-linear models of interacting populations // Rev. mod. Phys. — 1971. —V. 43. — P. 231-276.

114. Green R.F. Bayesian birds: a simple example of Oaten's stochastic model of optimal foraging // Theor. Popul. Biol. 1980. - V. 18. - P. 244-256.

115. Greenhalgh D., Dietz K. Some bounds on estimates for reproductive ratios derived from the age-specific force of infection // Math. Biosci. — 1994. V. 124. - P. 9-57.

116. Gregory R.D.,Keymer A.E., Clarke J.R. Genetics, sex and exposure: the ecology of Heligmosomoides polygurus (Nematoda) in the wood mouse // J. Anim. Ecol. 1990. - V. 59. - P. 363-378.

117. Grenfell B.T., Anderson R.M. The estimation of age related rates of infection from case notifications and serological data //J. Hyg. — 1985. — V. 95. P. 419-436.

118. Gubbins S., Gilligan C.A. Persistence of host—parasite interactions in a disturbed environment // J. theor. Biol. 1997. - V. 188. - P. 241-258.

119. Hagen J.B. An entangled bank: The origins of ecosystem ecology. — New Brunswick, New Jersey: Rutgers University Press, 1992.

120. Haldane J.B.S. Disease and evolution //La Ricerca Sci. Suppl. — 1949. — V. 19. P. 68-76.

121. Hamilton W.D. The genetical evolution of social behavior I and II // J. Theor. Biol, 1964. V. 7. -P. 1-52.

122. Han S.P. A globally convergent method for nonlinear programming //J. Optimization Theory and Applications, 1977. — V. 22. — P 297.

123. Hannon B. The structure of ecosystems //J. theor. Biol. — 1973. — V. 41. — P. 535-546.

124. Harris J.A., Benedict F.G. A biometric study of the basal metabolism in man / Washington, DC: Carnegie Institution of Washington, 1919. — Publication No. 279.

125. Hassell M.P., Comins H.N., May R.M. Spatial structure and chaos in insect population dynamics // Nature. Lond. 1991. -V. 353. - P. 255-258.

126. Heesterbeek J.A.P., Roberts M.G. Mathematical models for microparasites of wildlife / ed. Grenfell B.T, Dobson A.P. — Ecology of Infectious Diseases in Natural Populations. — Cambridge: Cambridge University1. Press, 1995. P. 90-122.

127. Hiebeler D. Stochastic spatial models--from simulations to mean field andlocal structure approximations //J. theor. Biol. — 1997. — V. 187. — P. 307-319.

128. Higashi M. Extended input—output flow analysis of ecosystems // Ecol. Model. 1986. - V. 32. - P. 137-147.

129. Hindmarsh A. C., Byrne G.D. EPISODE: an effective package for the integration of systems of ordinary differential equations. — Lawrence Livermore Laboratory, Univ. of California. — 1977.

130. Hirata H. Equivalence between input—output analysis and environment analysis as concerns flow partitions // Ecol. Model. — 1985. — V. 30. — P. 3-12.

131. Hirata H., Fukao T. A model of mass and energy flow in ecosystems // Math Biosci. 1977. - V. 33. - P. 321-334.

132. Hoppensteadt F.C. Mathematical theories of populations: demographics, genetics, and epidemics. — Philadelphia: SIAM, 1976.

133. James F., Roos M. MINUIT — a system for function minimization and analysis of the parameters errors and correlations // Comp. Phys. Communications. 1975. - V. 10. - P. 343-367.

134. Judson O.P. The rise of the individual-based model in ecology / Trends Evol. Ecol. 1994. - V. 9. - P. 9-14.

135. Kaitala V., Heino M., Getz W.M. Host—parasite dynamics and the evolution of host immunity and parasite fecundity strategies // Bull. Math. Biol. 1997. - V. 59, - № 3. - P. 427-450.

136. Kam M., Degen A. A. Energy budget in free-living animals: a novel approach based on the doubly labeled water method // Am. J. Physiol. — 1997. — V. 272. (Regulatory Integrative Comp. Physiol. 41) P. R1336-R1343.

137. Karpov A. V., Romanyukha A. A. Mathematical modeling of destructive pneumonia // Lecture Notes of the ICB Seminars. — Warsaw, 1992. — P. 50— 68.

138. Keeling M.J., Grenfell B.T. Individual-based Perspectives on Rq // J. theor. Biol. 2000. - V. 203. - P. 51-61.

139. Keusch G. T. Infection. Nutritional Interactions / Encyclopedia of Human Nutrition, ed. in chief Sadler M.J. Academic Press, San Diego, 1999, — V. 2, P. 1117-1121.

140. Keymer A.E., Tarlton A.B., Hiorns R.W., Lawrence C.E., Pritchard D.I. Immunogentic correlates of susceptibility to infection with Heligmoso-moides polygyrus in outbread mice // Parasitology. — 1990. — V. 101. — P. 69-73.

141. King J.C., Butte N.F., Bronstein M.N., Kopp L.E., Lindquist S.A. Energymetabolism during pregnancy: influence of maternal energy status // Am. J. Clinn. Nutr. 1994. - V. 59(suppl). - P. 439S-445S.

142. Knell R.J., Begon M., Thompson D.J. Host—pathogen population dynamics, basic reproductive rates and threshold densities // Oikos. — 1998. — V. 81. P. 299-308.

143. Knolle H. Host density and the evolution of parasite virulence //J. Theor. Biol. 1989. - V. 136. - P. 199-207.

144. Koella J.C., Doebelli M. Population dynamics and the evolution of virulence in epidemiological models with discrete host generations // J. Theor. Biol. 1999. - V. 198. - P. 461-475.

145. Kooijman S.A.L.M. Energy budgets can explain body size relations //J. theor. Biol. 1986. - V. 121. - P. 269-282.

146. Kooijman S.A.L.M. Dynamic energy budgets in biological systems. Theory and applications in ecotoxicology. — Cambridge University Press, 1993.

147. Kooijman S.A.L.M. The stoichiometry of animal energetics //J. theor. Biol. 1995. - V. 177. - P. 139-149.

148. Kooijman S.A.L.MKooi B.W., Hallam T.G. The application of mass and energy conservation laws in physiologically structured population models of heterotrophic organisms //J. theor. Biol. — 1999. — V. 197. — P. 3710-392.

149. Kooijman S.A.L.M. Dynamic energy and mass budgets in biological systems, 2nd ed. — Cambridge: Cambridge University Press, 2000.

150. Kornberg H., Williamson M.H. (eds) Quantitative Aspects of the Ecology of Biological Invasions. — London: The Royal Society, 1987.

151. MacDonald G. The analysis of equilibrium in malaria // Trap. Dis. Bull. — 1952. V. 49. - P. 813-829.

152. Macdonald G. The epidemiology and control of malaria. — Oxford University Press, 1957.

153. Macdonald G. Dynamics of tropical disease (eds Bruce—Chwatt L.J, Glan-ville V.J. — Oxford University Press, 1973.

154. Macken C.A., Perelson A.S. A multistage model for the action of cytotoxic T-lymphocytes in multicellular conjugates //J. Immunol. — 1984. — V. 132. P. 1614-1624.

155. Maizels R.M., Bundy D.A.P., Selkirk M.E., Smith D.F., Anderson R.M. Immunological modulation and evasion by helminth parasites in human populations // Nature. 1993. - V. 365. - P. 797-805.

156. Marchuk G.I. Methods of computational mathematics. — New York: Springer— Verlag, 1981.

157. Marchuk G.I., Romanyukha A.A., Bocharov G.A. Mathematical model of antiviral immune response. II. Parameters identification for acute viral Hepatitis B // J. Theor. Biol. 1991b - V. 151. - № 1. - P. 41-70.

158. Maughan R.J. Exercise. Diet and Exercise / Encyclopedia of Human Nutrition. ed. in chief Sadler M.J. Academic Press, San Diego, 1999, — V. 2, P. 699-705.

159. May R.M. Mass and energy flow in closed ecosystems: a comment //J. theor. Biol. 1973. - Y. 39. - P. 155-163.

160. May R.M. Stability and complexity in model ecosystems. — Princeton, NJ: Princeton University Press, 1974.

161. May R.M., Anderson R.M. Regulation and stability of host—parasite population interactions. II. Destabilizing processes //J. Anim. Ecol. — 1978. — V. 47. P. 249-267.

162. May R.M., Anderson R.M. Population biology of infectious disease. Part. II 11 Nature. 1979. - V. 280. - P. 455-460.

163. May R.M., Nowak M.A. Coinfection and the evolution of parasite virulence // Proc. Roy. Soc. London B. 1995. - V. 261. - P. 209-215.

164. Maynard Smith J. Group selection and kin selection: a rejoinder // Nature, 1964. -V. 201. P. 1145-1147.

165. Maynard Smith J. Evolution and the theory of games. — Cambridge, U.K.: Cambridge University Press, 1982.

166. Mayr E. Toward a new philosophy of biology: observations of an evolutionist. Harvard, MA: Belknap, 1988.

167. Michod R.E. Darwinian dynamics. — Princeton, New Jersey: Princeton University Press, 1999.

168. Mollison D. Spatial contact models for ecological and epidemic spread //J. R. Stat. Soc. Ser. B. 1977. -V. 39. - P. 283-326.

169. Mollison D., Isham V., Grenfell B. Epidemics: models and data //J. Roy. Stat. Soc. Ser. A. 1993. - V. 157. - P. 115-149.

170. Mollison D., Levin S.A. Spatial dynamics of parasitism / ed. Grenfell B.T., Dobson A.P. — Ecology of infectious diseases in natural populations. — Cambridge: Cambridge University Press, 1995. — P. 384—398.

171. Morowitz H.J. Energy flow in biology. — New York: Academic Press, 1968.

172. National Research Council Recommended dietary allowances. 10th ed. — Washington, DC: National Academy Press, 1989.

173. N elder J. A., Mead R. A simplex method for function minimization / / Comp. J. 1965. - V. 7. - № 4. - P. 308-313.

174. Nowak JJ., Deuflhard P. Numerical identification of selected rate constants in large chemical reaction systems // Appl. numer. Math. — 1985. — V. 1. P. 59-75.

175. Nowak M.A., May R.M. Superinfection and the evolution of parasite virulence // Proc. Roy. Soc. London B. 1994. - V. 255. - P. 81-89.

176. Odum H. T. Efficiencies, size of organisms, and community structure // Ecology. 1956. - V. 37. - P. 592-597.

177. Odum E.P. The strategy of ecosystem development // Science. — 1969. — V. 164. P. 262-270.

178. Odum E.P. Fundamentals of ecology (3d ed). — Philadelphia, PA: Saunders, 1971. 574 p.

179. Odum H.T., Pinkerton R.C. Times speed regulator, the optimum efficiency for maximum output in physical and biological systems // Am. Sci. — 1955. V. 43. - P. 331-343.

180. Optimization toolbox for use with MATLAB. User's giude. — The MathWorks, 2000.

181. Pacala S. W., Dobson A.P. The relation between the number of parasites/host and host age: Population dynamic causes and maximum likelihood estimation / Parasitology. 1988. - V. 96. - P. 197-210.

182. Parker G.A. Evolutionarily stable strategies / eds. Krebs J.R, Davies N.B. — Behavioural ecology: an evolutionary approach, 2nd edition. — Oxford: Black-well Scientific Publications, 1984. P. 62-84.

183. Patten B. C. Energy cycling in the ecosystem // Ecological Modelling. — 1985. V. 28. - P. 1-71.

184. Petrusewicz K., Macfadyen A. Productivity of terrestrial animals: Principles and methods. I.B.P. Handbook no. 13. — Oxford: Blackwell Scientific Publications, 1970.

185. Pimm S.L. Food webs. — London: Chapman and Hall, 1982.

186. Poulin R., Morand S., Skorping A. Evolutionary biology of host—parasite relationships: reality meets models // Trends Ecol. Evol. — 1999. — V. 14. № 11.

187. Powell M.J.D. The convergence of variable metric methods for nonlinearly constrained optimization calculations / Nonlinear Programming 3, (O.L. Mangasarian, R.R. Meyer and S.M. Robinson, eds.) — Academic Press, 1978a.

188. Powell M.J.D. A fast algorithm for nonlinearly constrained optimization calculations // Numerical Analysis, G.A.Watson ed. Lecture Notes in Mathematics, Springer Verlag, 1978b. — V. 630.

189. Read A.P. (Ed) Genetics and evolution of infectious diseases in natural populations. Group report / ed. Grenfell B.T, Dobson A.P. — Ecology of infectious diseases in natural populations. — Cambridge: Cambridge University Press, 1995. P. 450-477.

190. Ricklefs R.E. The economy of nature. — New York: Chiron, 1983. — 2d ed.

191. Roberts M.G., Smith G., Grenfell B.T. Mathematical models for macroparasites of wildlife / ed. Grenfell B.T, Dobson A.P. — Ecology of infectious diseases in natural populations. — Cambridge: Cambridge University1. Press, 1995. P. 177-208.

192. Roff D.A. The evolution of life histories. — New York, USA: Chapman and Hall, 1992.

193. Rolfe D.F.S., Brown G.C. Cellular energy utilization and molecular origin of standard metabolic rate in mammals // Physiol. Reviews. — 1997. — V. 77. № 3. - P. 731-758.

194. Rose M.R. Quantitative ecological theory. — London: Croom Helm, 1987.

195. Royama T. A comparative study of models for predation and parasitism // Res. Popul. Ecol. Suppl. 1971. - V. 1. - 91 pp.

196. Rudnev S.G., Romanyukha A.A. Mathematical modeling of immune-inflammatory reaction in acute pneumonia //J- Biol. Syst. — 1995. — V. 3. — № 2. P. 429-439.

197. Sage A.P., Melsa J.L. System identification. — New York: Academic Press, 1971.

198. Sage A.P., White C.C. III. Optimum systems control. — New York: Prentice Hall, 1977.

199. Sanchez M.A., Blower S.M. Uncertainty and sensitivity analysis of the basic reproductive rate — tuberculosis as an example // Am. J. Epidemiol. — 1997. V. 145. - P. 1127-1137.

200. Schad G.A., Anderson R.M. Predisposition to hookworm infection in humans // Science. 1985. - V. 228. - P. 1537-1540.

201. Schwartz I.B. Multiple recurrent outbreaks and predictability in seasonally forced non-linear epidemic models. //J. math. Biol. — 1985. — V. 12. — P. 347-361.

202. Schweitzer A.N. CD4+ T-cell dynamics and host predisposition to infection // Infection and immunity. 1993. - V. 61(4). - P. 1516-1522.

203. Schweitzer A.N., Anderson R.M. Dynamic interaction between CD4+ T-cells and parasitic helminths: Mathematical models of heterogeneity in outcome / Parasilology. 1992. - V. 105. - P. 513-522.

204. Scudo F.M. Vito Volterra and theoretical ecology // Theor. Popul. Biol. — 1971. V. 2. - P. 1-23.

205. Shampine L.F., Reichelt M.W., Kierzenka J.A. Solving Index-1 DAEs in MATLAB and Simulink // SIAM Review. 1999. - V. 41. - P. 538— 552.

206. Shampine L.F., Thompson S. Solving DDEs in MATLAB (www.runet.edu/ thompson/webddes/ddepapwhite.html). — 2000.

207. Shetty P.S. Energy Requirements / Encyclopedia of Human Nutrition, ed. in chief Sadler M.J. Academic Press, San Diego, 1999. v.2, P. 645-650.

208. Smith M.J. Evolution and the theory of games. — Cambridge: Cambridge University Press, 1982.

209. Stearns S.C. The evolution of life histories.— Oxford, UK: Oxford University Press, 1992.

210. Stearns S. C. Evolution in health and disease. — New York: Oxford University Press, 1999. 328 p.

211. Stenldf K., Grunstein R., Hedner J., Sjostrom L. Energy expenditure in obstructive sleep apnea: effects of treatment with continuous positive airway pressure // Am. J. Physiol. — 1996. — V. 271 (Endocrinol. Metab. 34) P. E1036—E1043.

212. Takeuchi Y., Adachi N. Dynamics and stability of ecological models // Ecol. Model. 1986. — V. 32. - P. 95-104.

213. Tanaka M. Dynamics of a materially closed model ecosystem // J. theor. Biol. -1994. V. 168. - P. 131-140.

214. Tansley A. G. The use and abuse of vegetational concepts and terms // Ecology. 1935. - V. 16. - P. 284-307.

215. Thompson J.N. The coevolutionary process. — University of Chicago Press, 1994.

216. Ulanomicz R.E. Mass and energy flow in closed ecosystems //J. theor. Biol. 1972. - V. 34. - P. 239-253.

217. Vermeesen M.A., Schols A.M., Wouters E.F. Effects of an acute exacerbation on nutritional and metabolic profile of patients with COPD // Eur. Resp. J. 1997. - V. 10. - № 10. - P. 2264-2269.

218. Volterra V. Variations and fluctuations of the number of individuals in animal species living together (Translated by Dr. Mary Evelyn Wells) // J. Cons. perm. int. Explor. Mer. 1926. - V. 3. - P. 3-51.

219. Wakelin D. Helminth infections // Genetics of resistance to bacterial and parasitic Infection / Wakelin D., Blackwell J.M., eds — London: Taylor & Francis, 1988. P. 153-225.

220. Waltman P. Deterministic threshold models in the theory of epidemics Lecture Notes in Biomathematics Vol. 1. — New York: Springer, 1974.

221. Wassom D.L., Guss V.M., Grundmann A.W. Host resistance in a natural host—parasite system. Resistance to Hymenolepsis citelli by Peromyscus maniculatus // J. Parasitol. 1973. - V. 59. - P. 117-121.

222. Wassom D.L.,DeWitt G.W., Grundmann A.W. Immunity to Hymenolepsis citelli by Peromyscus maniculaius: genetic control and ecological implications // J. Parasitol. 1974. - V. 60. - P. 47-52.

223. WHO Energy and Protein Requirements: Report of a joint FAO/WHO/UNU Expert Consultation, Technical report Series №724. — Geneva: World Health Organization, 1985. P. 72.

224. WHO The World Health Report, 1999 / http://www.who.int/whr/1999/

225. WHO Report on Infectious Diseases, 2000 / http://www.who.int/infectiousdisease-report/2000/index.html

226. WHO The World Health Report, 2000 / http://www.who.int/whr/

227. Wiegert R.G. Thermodynamics consideration in animal nutrition // Am. Zoologist. -1968. V. 8. - P. 71-81.

228. Williams G. C. Pleiotropy, natural selection and the evolution of senescence // Evolution, 1957. V. 11. - P. 398-411.

229. Williams G. C. Adaptation and natural selection. — Princeton, New Jersey: Princeton University Press, 1966a.

230. Williams G. C. Natural selection, the cost of reproduction and a refinement of Lack's principle // Am. Natur. 1966. - V. 100. - P. 687-690.

231. Williams G. C. Natural selection. Domains, levels, and challenges. — Oxford University Press, 1992.

232. Wilson W. G. Resolving discrepancies between deterministic population models and individual-based simulations // Am. Nat. — 1998. — V. 151. — P. 116-134.

233. Yorke J.A., London W.P. // Am. J. Epidem. 1973. - V. 98. - P. 469482.

234. Yorke J.A., Nathanson N., Pianigiani G.A., Martin J. Am. J. Epidem. — 1979. V. 108. - P. 103-123.