Математическое моделирование динамики межклеточных взаимодействий на примере противоракового иммунного ответа тема диссертации и автореферата по ВАК РФ 03.01.02, кандидат физико-математических наук Исаева, Ольга Геннадьевна

• Исаева, Ольга Геннадьевна
• кандидат физико-математических наук
• 2010

Оглавление диссертации кандидат физико-математических наук Исаева, Ольга Геннадьевна

ВВЕДЕНИЕ

ГЛАВА 1. МОДЕЛИРОВАНИЕ ЗЛОКАЧЕСТВЕННОГО РОСТА.

ГЛАВА 2. МАТЕМАТИЧЕСКАЯ МОДЕЛЬ. ЭФФЕКТЫ СЛАБОГО СВЧ ЭМИ,

ХИМИОТЕРАПИИ И ИММУНОТЕРАПИИ

2.1. Математическая модель специфического клеточного иммунного ответа на злокачественный рост

2.2. Математическая модель противоопухолевого иммунного ответа, учитывающая эффекты химио- и иммунотерапии.

2.3. Оценка параметров.

2.4. Анализ математической модели

2.5. Численные эксперименты. Результаты

Введение диссертации (часть автореферата) на тему «Математическое моделирование динамики межклеточных взаимодействий на примере противоракового иммунного ответа»

По современным представлениям, возникновение большинства (если не всех) злокачественных новообразований связано с нарушениями генетического материала отдельных клеток ткани [121]. Злокачественное перерождение может вызываться определенными химическими соединениями, ионизирующей радиацией, а также заражением определенными типами вирусов. У человека связь с вирусами установлена для довольно распространенных типов злокачественных новообразований таких, как рак печени (вирус гепатита В), рак шейки матки (вирус папилломы), лимфомы (вирус Эпштейна-Барр). На клетках опухолей, индуцированных ДНК-содержащими вирусами, обнаруживаются чужеродные агенты (антигены), представляющие собой ядерные белки, которые играют определенную роль в поддержании трансформированного состояния. В случае РНК-содержащих онкогенных вирусов, которые вызывают лейкозы и саркомы у животных, в мембране инфицированных ими клеток выявляется гликопроте-ин вирусной оболочки. Эти антигены вызывают сильный гуморальный и клеточный ответ, способный обеспечить защиту против опухолей.

Наличие иммунной реакции организма на некоторые типы опухолей подтверждается в многочисленных лабораторных и клинических исследованиях [16, 34, 38, 78, 121]. При этом известны факты, показывающие, что иммунный ответ развивается не только на опухоли, имеющие вирусное происхождение. Экспериментально установлено, что присутствие CD4+ и CD8+ Т лимфоцитов в опухолевых инфильтратах является благоприятным прогнозом при раке пищевода, меланомы, а также рака молочной железы [16, 38, 121]. Мишенями для распознавания при иммунном ответе на опухоли не вирусного происхождения могут служить так называемые опухолеассоциированные антигены - компоненты опухолевых клеток, измененные (по структуре или экспрессии) относительно нормальных клеток организма [18, 38, 121]. Однако в большинстве случаев опухоли могут «ускользать» от действия иммунного ответа.

К настоящему времени выявлен ряд механизмов «уклонения» популяций опухолевых клеток от иммунологического надзора. Например, снижение плотности антигенов на клетках некоторых спонтанных опухолей препятствует их распознаванию лимфоцитами. Уменьшение антигенной презентации может быть следствием повышенной продукции интерлейкина-10 при некоторых типах злокачественных новообразований [59, 61]. Имеются данные, что опухолевые клетки секретируют иммуносупрессивные факторы, например индуцирующие апоптоз FasL [54]. К причинам подавления противоракового иммунного ответа относят также регуляторные Т клетки, контролирующие ключевые аспекты иммунологической толерантности к собственным тканям организма. Экспериментально показано присутствие регуляторных Т клеток в инфильтратах некоторых опухолей человека [115].

Следует отметить неспецифическую форму системного действия злокачественной опухоли на организм [122, 126]. Известно, что опухолевые клетки имеют определенные преимущества в конкурентной борьбе с другими клетками организма за глюкозу. В условиях глюкозного голодания в организме индуцируется процесс глюконеогенеза. Стимуляция процессов глюконеогенеза осуществляется гормонами коры надпочечников - глюкокортикоидами. С другой стороны усиленное производство глюкокортикоидов в организме больного может стать причиной угнетения иммунных сил организма.

По причине иммунодепрессии часто отказываются от применения традиционных химиотерапии и радиотерапии, поскольку эти методы лечения не обладают избирательным цитотоксическим действием и разрушают как опухолевые, так и клетки здоровой ткани. В некоторых случаях существует опасность радиационного поражения ближайших к области облучения органов иммунной системы. Более того, из-за ослабленной иммунной системы организма традиционные методы могут оказаться просто не эффективными для лечения. Поэтому возникает интерес к изучению противоракового иммунного ответа, а также способов усиления угнетенной малигнизацией противораковой резистентности организма и общего состояния иммунной системы.

Иммунотерапия — современное направление в области лечения онкологических заболеваний. Среди методов иммунотерапии следует выделить применение модификаторов иммунного ответа (цитокинов) и противоопухолевые вакцины. Широкое распространение для системного и регионального лечения получает терапия с использованием рекомбинантных цитокинов, в частности, интерлейкин-2 (ИЛ-2) и интерферон-ос (ИФН-а) (см., например, [102] и указанные там ссылки). В организме они играют важную роль в регуляции иммунного ответа [2, 102, 121]. Например, интерлейкин-2 стимулирует пролиферацию и дифференцировку клеток, несущих ИЛ-2-рецепторы, в том числе CD8+T-лимфоцитов, способных распознавать и уничтожать раковые клетки. Известно также, что ИЛ-2 усиливает цитотоксическую активность NK-клеток, которые осуществляют неспецифическую противоопухолевую защиту. В ходе клинических испытаний был отмечен положительный эффект низких доз ИЛ-2 [44, 90, 91, 94]. Однако необходимо учитывать, что при использовании высоких доз ИЛ-2 могут возникать серьезные гематологические нарушения, проявляющиеся анемией, нейтропенией, тромбоцитопенией и лимфоцитозом.

По современным представлениям, применение противоопухолевых вакцин считается одним из наиболее эффективных методов стимуляции противораковой активности иммунной системы. Противоопухолевые вакцины могут быть основаны как на готовых активированных Т лимфоцитах, так и на пептидах опухолевого происхождения [93, 98, 99] с добавлением малых концентраций цитокинов, например ИЛ-2 и гранулоцитарно-макрофагального колониестиму-лирующего фактора в качестве дополнительных иммуностимуляторов. По данным, представленным в [98, 99], наблюдаемая токсичность вакцины может быть вызвана исключительно низкими дозами этих цитокинов.

Известны примеры иммуностимулирующего действия неионизирующих излучений малой интенсивности [17, 58, 117, 120, 124]. Например, восстановление продукции ИЛ-2 после облучения мышей опухоленосителей низкоинтенсивным электромагнитным излучением сверхвысокочастотного диапазона (СВЧ ЭМИ) было обнаружено в [117]. Этот результат свидетельствует об усилении противоракового иммунного ответа. В экспериментах солидные опухоли формировались посредством подкожной имплантации клеток асцитной карциномы Эрлиха. Интересные результаты обнаружены при изучении биологического действия лазерного излучения. В ряде исследований было показано, что низкоинтенсивное лазерное излучение, обладает иммуномодулирующим действием (см., например [120]), которое проявляется в изменении продукции ИЛ-2, ИФН-у, ИЛ-6 в лимфоцитах. Стремительно развивается еще одно направление лазерной медицины - фотодинамическая терапия опухолей (ФДТ) [31, 118]. Интерес к ней обусловлен тем, что разрушение предварительно фотосен-сибилизированной опухоли достигается также при облучении ее низкоинтенсивным лазерным излучением, исключающим опасность неконтролируемого термического повреждения стенки органа. В последнее время, в литературе отмечается, что долгосрочная эффективность фотодинамической терапии, применяемой для малых экспериментальных опухолей, обусловлена стимулирующим эффектом данного воздействия на иммунный ответ (см. например, [50, 57]).

В настоящее время широко исследуются способы сочетания иммунотерапии с традиционными методами лечения рака, такими как химиотерапия и радиотерапия [7, 8, 24, 63]. В частности, в [63] показано, что последовательное назначение химио- и иммунотерапии является более эффективным по сравнению с курсом одиночной химиотерапии. При этом обнаружено, что курс иммунотерапии сразу после химиотерапии дает большее количество положительных ответов, чем обратная последовательность. Таким образом, важной задачей является выбор правильного протокола лечения. Кроме того при назначении курса терапии необходимо учитывать особенности гистологии опухоли и состояние иммунной системы организма.

Построение адекватной математической модели злокачественного роста с корректным учетом действия определенного вида терапии позволит предсказать поведение опухоли после прекращения лечения и, следовательно, определить наиболее подходящий для пациента курс терапии. Существующие математические модели показывают, что включение динамики иммунного ответа в модели опухолевого роста является существенным для получения клинически наблюдаемых сценариев развития опухоли, таких как неконтролируемый рост опухоли, торможение развития опухоли и колебания размера опухоли.

Для описания взаимодействий между опухолью и иммунной системой широко используются методы популяционной динамики [4,22,25 -27, 55, 60, 123]. Подробнее об этих моделях будет рассказано в первой главе диссертации. Иммунная реакция на чужеродные агенты, в том числе, на опухолевые клетки представляет собой сложный контролируемый процесс, обеспечиваемый слаженной работой целого ряда клеточных популяций и молекулярных медиаторов. Важной задачей моделирования является определение тех компонентов иммунного ответа, которые оказывают наибольшее влияние на динамику системы, а также представляют интерес для исследования в рамках конкретной задачи.

Целью диссертации является построение и исследование кинетической модели межклеточных взаимодействий, опосредованных ИЛ-2, при клеточном иммунном ответе на злокачественный рост, а также рассмотрение влияния противоракового иммунного ответа на эффективность существующих методов лечения.

В рамках данного проекта выполнены следующие задачи. Прежде всего, построена кинетическая модель иммунной реакции на небольшую популяцию опухолевых клеток с учетом ИЛ-2. Исследована динамика опухолевой популяции в различных условиях иммунного ответа. Показана важная роль презентации антигенов на поверхности антиген представляющих клеток для формирования эффективной иммунной реакции на слабо иммуногенные опухоли или быстрорастущие опухоли. Выполнен анализ чувствительности системы к вариации параметров. На примере предложенной модели рассмотрены эффекты низкоинтенсивного СВЧ ЭМИ. В диссертации выполнены численные расчеты модели, учитывающей действие следующих видов лечения: химиотерапии, иммунотерапии с использованием ИЛ-2 и ИФН-а, стратегий их сочетания, а также вакцинной терапии. С целью демонстрации индивидуального характера реакции на лечение, расчеты проводились для трех наборов параметров, определяющих различное состояние иммунной системы. Влияние радиотерапии рассмотрено в рамках представленной модели, включающей динамику индуцированного опухолью ангиогенеза. Это позволило учесть замедление роста выжившей после радиационного поражения опухолевой популяции, которое связано с повреждением кровеносных сосудов [39]. Анализ расширенной модели показал, что эффективность иммунного ответа, зависит от степени продукции ангиогенных факторов. Расчеты радиотерапии проводились для двух наборов параметров. Исследован случай улучшения результатов радиотерапии с помощью курса вакцинной терапии. В качестве дополнительного результата выполнен расчет различных режимов радиотерапии и представлен их сравнительный анализ. Для исследования динамики системы после однократного фотодинамического воздействия в модель добавляются диффузионные слагаемые, чтобы учесть пространственную неоднородность распределения клеточных популяций.

Заключение диссертации по теме «Биофизика», Исаева, Ольга Геннадьевна

ОСНОВНЫЕ РЕЗУЛЬТАТЫ

1. Построена математическая модель, описывающая динамику иммунного ответа на развитие небольшой опухолевой популяции. В рамках модели получены основные клинически наблюдаемые режимы динамики опухоли на ранних стадиях злокачественного процесса: колебания численности опухолевой популяции, регрессия опухоли до малого размера и неконтролируемый рост опухолевой популяции до максимально возможного размера. Показано, что эффективность иммунного ответа на слабо иммуногенные или быстрорастущие опухоли существенно зависит от презентации опухолевых антигенов на поверхности антиген представляющих клеток.

2. Показано выраженное иммуностимулирующее действие низкоинтенсивного СВЧ, проявляющееся в подавлении роста опухолевой популяции и восстановлении концентрации ИЛ-2. С учетом состояния иммунной системы пациентов выполнен расчет таких методов лечения, как химиотерапия, иммунотерапия, последовательные сочетания химио- и иммунотерапии, а также вакцинная терапия. Полученные результаты указывают на важную роль противоракового иммунного ответа в регуляции развития опухолевой популяции после проведенного лечения.

3. В рамках расширенной модели, учитывающей ангиогенез, показано, что с увеличением уровня продукции ангиогенных факторов опухолевыми клетками в условиях недостатка питательных веществ происходит снижение эффективности иммунного ответа. Расчеты показывают возможность усиления противораковой резистентности при назначении курса вакцинной терапии не позднее определенного срока после радиотерапии. Получено условие, ограничивающее выбор модельных параметров, которые характеризуют ангиогенез в нормальной ткани. Этот результат может быть использован для оценки оптимальных доз антиангиогенных препаратов, чтобы не допустить некроз здоровой ткани

4. Рассмотрены эффекты фотодинамического воздействия в рамках модифицированной модели, учитывающей пространственную неоднородность распределения клеточных популяций. Показано, что долгосрочная высокая эффективность фотодинамической терапии определяется малым размером опухоли на момент начала лечения, низким уровнем развития ангиогенеза и состоянием иммунной системы организма.

Апробация работы

Полученные результаты докладывались и обсуждались на научных семинарах Лаборатории теоретической физики им. Н.Н. Боголюбова Объединенного института ядерных исследований, а также представлялись и докладывались на: Международной конференции «Saratov fall meeting» (Саратов, Россия, 2009), Международной конференции «Cancer system biology» (Rostock-Warnemiinde, Germany, 2009); Международной конференции «Математическая биология и биоинформатика» (Пущино, Россия, 2006); Международной конференции «Physics of biological systems» (Dresden, Germany, 2006); 10-й научной конференции молодых ученых и специалистов ОИЯИ (Дубна, 2006); 12-й научной конференции студентов, аспирантов и молодых специалистов университета «Дубна», (Дубна, 2005).

Публикации

1. O.G. Isaeva, V.A. Osipov. Modelling of anti-tumour immune response: Immunocorrective effect of weak centimetre electromagnetic waves. Computational and mathematical methods in medicine. V.10.№3. P. 185-201 (2009).

2. O.G. Isaeva, V.A. Osipov. Different strategies for cancer treatment: Mathematical modelling. Computational and mathematical methods in medicinc. Vol. 10, №4. P. 253-272. 2009

3. O.G. Isaeva and V.A. Osipov. Photodynamic therapy influence on anti-cancer immunity. Proc. of SPIE. Vol. 7547. 754704. 2010. (9 pages)

4. О.Г. Исаева. Межклеточное взаимодействие, опосредованное цитокинами при клеточном иммунном ответе. Вестник международного университета природы, общества и человека «Дубна» 1(12), С. 57-63, Март, 2005

5. О.Г. Исаева, В.А. Осипов. Теоретическое исследование стратегий лечения злокачественных новообразований. I Международная конференция. Математическая биология и биоинформатика, С. 86-87 Пущино, Россия Октябрь, 2006

6. О.Г. Исаева, В.А. Осипов. Математическое моделирование противоопухолевого иммунитета с учетом влияния электромагнитного излучения СВЧ-диапазона. XII научная конференция молодых ученых и специалистов, Международный университет природы, общества и человека «Дубна», Дубна, Россия, Апрель, 2005, С. 100-102

7. O.G. Isaeva and V.A, Osipov. Mathematical modeling of anti-cancer immune response: effects of radiotherapy. Summer school 'Cancer system biology' (book of abstracts) P. 44, Rostock-Warnemiinde, Germany, June, 2009

8. Исаева О.Г. и В.А. Осипов. Влияние радиотерапии на противораковый иммунный ответ. Математическое моделирование. Препринт ОИЯИ №Р 19-2009-132. 2009 (26 с.)

Благодарности

Считаю своим приятным долгом выразить глубокую благодарность своему научному руководителю В.А. Осипову за постановку задачи и помощь, оказанную при выполнении работы. Я также благодарна H.JI. Шмаковой и О.А. Смирновой за ценные советы и замечания при обсуждении поставленной передо мной задачи. В заключение хочу поблагодарить дирекцию Лаборатории теоретической физики им. Н.Н. Боголюбова ОИЯИ за создание творческой атмосферы и благоприятных условий труда.

Список литературы диссертационного исследования кандидат физико-математических наук Исаева, Ольга Геннадьевна, 2010 год

1. J.A. Adam, and N. Bellomo, A survey of Models for Tumor-Immune System Dynamics, Birkhauser, Boston, MA, 1996.

2. B. Alberts, D. Bray, J. Lewis, M. Raff, K. Roberts, and J.D. Watson, Molecular biology of the cell (3rd edition), New York: Garland Publishing Inc., 1408 pp., 1994

3. A.R.A. Anderson and M.A.J. Chaplain // Bulletin of mathematical biology. 1998. 60. P. 857-900

4. J.C. Arciero, D.E. Kirschner, and T.L. Jackson. A mathematical model of tumor-immune evasion and siRNA treatment // Disc. Cont. Dyn. Syst.-B 4(1) (2004), P. 39—58.

5. H.J. Bakker and H.-K. Nienhuys. Delocalization of protons in liquid water // Science, 297 (2002), P. 587-590.

6. G.W. Barendsen Dose fractionation, dose rate and iso-effect relationships for normal tissue responses // Int. J. Radiat. Oncol. Biol. Phys. 1982. 8. P. 1981-1997.

7. A.C. Buzaid and M. Atkins. Practical guidelines for the management of biochemotherapy-related toxicity in melanoma // Clin. Cancer Res, 7 (2001), P. 2611—2619.

8. A.C. Buzaid. Strategies for combining chemotherapy and biotherapy in melanoma // Cancer Control, 7(2) (2000), P. 185—197.

9. H.M. Byrne, I.M.M. van Leeuwen, M.R. Owen, T. Alarcon, and P.K. Maini. Multi-scale modelling of solid tumour growth // Selected Topics in Cancer Modeling. Chapter 17, Springer Science+Business Media (2008) P. 249-473

10. A. Casrouge, E. Beaudoing, S. Dalle, C. Pannetier, J. Kanellopoulos, and P. Kourilsky. Size estimate of the ab TCR repertoire of naive mouse splenocytes // The Journal of Immunology, 164 (2000), 5782-5787.

11. D.L. Chao, M.P. Davenport, S. Forrest, and A.S. Perelson. A stochastic model of cytotoxic T cell responses // Journal of Theoretical Biology, 228 (2004), 227—240.

12. M. Chaplain and A. Matzavinos. Mathematical modeling of spatio-temporal phenomena in tumor immunology // Lect. Notes Math. 1872 (2006), 131 -183

13. M.A.J. Chaplain. Mathematical models in cancer research // The Cancer Handbook. Chapter 60, Nature publishing group. (2003) P. 937—951.

14. M.A.J. Chaplain, S.M. Giles, B.D. Sleeman, R.J. Jarvis, A mathematical analysis of a model for tumour angiogenesis //J. Math. Biol. 33, 744-770 (1995)

15. W.E. Cheong, S.A. Prahl, and A.J. Welch, A Review of the optical properties of biological tissues // IEEE J. Quantum Electron, 26 (1990) P. 2166-2185.

16. S.F. Cleary, L.M. Liu, and R.E. Merchant. Lymphocyte proliferation induced by radio-frequency electromagnetic radiation under isothermal conditions // Bioelectromagnetics, 11 (1990), P. 4756.

17. I.H. Coggin, A.L. Barsoum, J.W. Rohrer, Tumors express both unique TSTA and crossprotective 44 kDa oncofetal antigen. Immunology Today. 1998. 19. P. 405-408

18. S.B. Curtis, Lethal and potentially lethal lesions induced by radiation. A unified repair model // published erratum appears in Radiation Research, 119, 584, 1989]. Radiation Research, 106 (1986), P. 252-270.

19. B.J. Dale, R.G. Dale. Mathematical models of tumour and normal tissue response // Acta Oncologia. V. 38. № 7 (1999), P. 883-893.

20. R.G. Dale. The application of the linear-quadratic dose-effect equation to fractionated and protracted radiotherapy// Br. J. Radiol. 58 (1985), P. 515-28.

21. R.J. De Boer, P. Hogeweg, F.J. Dullens, R.A. De Weger and W. Den Otter. Macrophage T lymphocyte interactions in the anti-tumor immune response: a mathematical model // J. Immunol. 134(4) (1985), P. 2748—2758.

22. S. Demaria, N. Bhardwaj, W.H. McBride, S.C. Formenti. Combining radiotherapy and immunotherapy: a revived partnership // Int. J. Radiat. Oncol. Biol. Phys. V. 63. № 3 (2005), P. 655-666

23. C. DeLizi and A. Rescingo, Immune surveillance and neoplasia — I: a minimal mathematical model. Bull. Math. Biol. 1977. 39. P. 201-221

24. L.G. de Pillis and A.E. Radunskaya. Immune response to tumor invasion // Computational Fluid and Solid Mechanics / K. Bathe, eds.,Vol. 2 Cambridge: MIT Press, MA (2003), P. 1661—1668.

25. L.G. de Pillis, W. Gu and A.E. Radunskaya. Mixed immunotherapy and chemotherapy of tumors: modeling, applications and biological interpretations // J. of Theoretical Biology. 238(4) (2006), P. 841-862.

26. L.G. de Pillis and A. Radunskaya. A mathematical tumor model with immune resistance and drug therapy: an optimal control approach // Journal of Theoretical Medicine, 3 (2001), P. 79-100.

27. L.G. de Pillis, W. Gu, K.R. Fister, T. Head, K. Maples, T. Neal, A. Murugan and K. Yoshida. Chemotherapy for tumors: an analysis of the dynamics and a study of quadratic and linear optimal controls // Mathematical Biosciences, 209 (2007), P. 292-315.

28. A. Diefenbach, E.R. Jensen, A.M. Jamieson and D. Raulet. Rael and H60 ligands of the NKG2D receptor stimulate tumor immunity//Nature, 413 (2001), P. 165—171.

29. T.J. Dougherty, C.J. Gomer, B.W. Henderson, G. Jori, D. Kessel, M. Korbelik, J. Moan, and Q. Peng. Photodynamic therapy// J. Natl. Cancer Inst., 90 (12) (1998), P. 889-905

30. C.H. Durney, M.F. Iskander, H. Massoundi, and C.C. Johnson. An empirical formuls for broadband SAR calculation of prolate spheroidal models of humans and animals // IEEE Trans. Microwave theory techn., MTT-27(8) (1979), P. 758—763.

31. A. Ergun, K. Camphausen, L.M. Wein, Optimal scheduling of radiotherapy and angiogenic inhibitors // Bulletin of Mathematical Biology, 65 (2003), P. 407-424

32. J. Folkman, Tumor angiogenesis: therapeutic implications //N. Engl. J. Med. 285 (1971), P. 1182-1186.

33. J.F. Fowler and B.E. Stern Dose-rate effects: some theoretical and practical considerations // Br. J. Radiol. 1960. 33. P. 389-95.

34. R. Garay and R. Lcfcvcr, A kinetic approach to the immunology of cancer: stationary states properties of effector-target cell reactions // J. Theor. Biol., 73 (1978), P. 417—438.

35. S. Garbelli, S. Mantovani, B. Palermo, and C. Giachino, Melanocyte-specific, cytotoxic T cell responses in vitiligo: the effective variant of melanoma immunity// Pigment Cell Res. 18 (2005), P. 234—242.

36. M. Garcia-Barros, F. Paris, C. Cordon-Cardo, D. Lyden, S. Rafii, A. Haimovitz-Friedman, Z. Fuks, R Kolesnick. Tumor response to radiotherapy regulated by endothelial cell apoptosis // Scicnce. 300 (2003), P. 1155 1159

37. S.N. Gardner, A mechanistic, predictive model of dose-response curves for cell cycle phase-specific and nonspecific drugs // Cancer Res., 60 (2000), P. 1417—1425.

38. P. Hahnfeldt, D. Panigraphy, J. Folkman, L. Hlatky Tumor development under angiogenic signaling: a dynamical theory of tumor growth, treatment response, and postvascular dormancy // Cancer Res. 59 (1999), P. 4770-4775.

39. I. Нага, H. Hotta, N. Sato, H. Eto, S. Arakava, and S. Kamidono, Rejection of mouse renal cell carcinoma elicited by local secretion of interleukin-2 // J. Cancer Res. 87 (1996), P. 724—729.

40. S. Heegaard, M. Spang-Thomsen, and J.U. Prause, Establishment and characterization of human uveal malignant melanoma xenografts in nude mice // Melanoma Research, 13(3) (2003), P. 247251.

41. Z. Hu, Y. Sun, and G. Alan, Targeting tumor vasculature endothelial cells and tumor cells for immunotherapy of human melanoma in a mouse xenograft model // Proc. Natl. Acad. USA, 96 (1999), P. 8161—8166.

42. M.J. Jackson, A. McArdle, and F. McArdle, Antioxidant micronutrients and gene expression // Proceedings of the Nutrition Society, 57 (1998), 301-305.

43. T.L. Jackson, Vascular tumor growth and treatment: consequences of polyclonality, competition and dynamic vascular support // J. Math. Biol. 44 (2002), P. 201-226.

44. G. Jori, M. Beltramini, E. Reddi, B. Salvato, A. Pagnan, L. Ziron, L. Tomio, and T. Tsanov. Evidence for a major role of plasma lipoproteins as hematoporphyrin carriers in vivo. // Cancer Lett. 24(1984), P. 291-297

45. J. Kiefer, A repair fixation model // Quantitative Mathematical Models in Radiation Biology. / edited by J. Kiefer. Berlin and New York: Springer-Verlag. (1988), P. 171 180.

46. J.V. Kim, J.B. Latouche, I. Riviere, M. Sadelain, The ABCs of artificial antigen presentation. Nat Biotechnol. 2004. 22. P. 403-410

47. D. Kirschner and J, C. Panetta, Modeling immunotherapy of the tumor-immune interaction // J. of Mathematical Biology, 37 (1998), P. 235—252.

48. R. Konig and W. Zhou, Signal transduction in T helper cells: CD4 coreceptors exert complex regulatory effects on T cell activation and function // Curr. Issues Mol. Biol. 6(1) (2004)

49. M. Korbelik and G.J. Dougherty. Photodynamic therapy-mediated immune response against subcutaneous mouse tumors // Cancer research, 59 (1999) P. 1941—1946

50. V.A. Kuznetsov, I.A. Makalkin, M.A. Taylor and A.S. Perelson, Nonlinear dynamics of immunogenic tumors: parameter estimation and global bifurcation analysis // Bull. Math. Biol. 56(2) (1994), P. 295—321.

51. K. Lang, F. Entschladen. C. Weidt, K.S. Zaenkcr. Tumor immune escape mechanisms: impact of the neuroendocrine system// Cancer Immunol Immunother, 55 (2006), P. 749-760.

52. D.E. Lea. Actions of Radiations on Living Cells. London. Cambridge University Press.- (1946).

53. J.Li, K. Guo, V.W. Koh, J.P. Tang, B.Q. Gan, H. Shi, H.X. Li and Q. Zcng, Generation of PRL-3- and PRL-1-specific monoclonal antibodies as potential diagnostic markers for cancer metastases // Clin. Cancer Res, 11(6) (2005), P. 2195—2204.

54. Y. Liu, Y. Ng, and K.O. Lillehei, Cell mediated immunotherapy: a new approach to the treatment of malignant glioma // Cancer Control, 10(2) (2003), P. 138—147.

55. C. Lobo, M.A. Ruiz-Bellido, J.C. Aledo, J. Marquez, I. Nunez de Castro, and F.J. Alonso, Inhibition of glutaminase expression by antisense mRNA decreases growth and tumourigenicity of tumour cells // Biochem. J., 348 (2000), P. 257—261.

56. T.J. Loo, G.E. Housholder, A.H. Gerulath, P.H. Saunders, D. Farquhar, Mechanism of action and pharmacology studies with DTIC (NSC-45388) // Canccr Treatment Reports, 60 (1976) P. 149152.

57. J. Lu, R. L. Giuntoli, II, R. Omiya, H. Kobayashi, R. Kennedy, and E. Celis, Interleukin 15 promotes antigen-independent in vitro expansion and long-term survival of antitumor cytotoxic T lymphocytes // Clinical Cancer Research, 8 (2002), P. 3877—3884.

58. P. Macklin, S. McDougall, A.R.A. Anderson, M.A.J Chaplain, V. Cristini, and J. Lowengrub, Multiscale modelling and nonlinear simulation of vascular tumour growth J Math Biol 58(4-5) (2009), P. 765-798

59. D.G. Malleta and L.G. dc Pillis, A cellular automata model of tumor-immune system interactions // J. of Theor. Biol., 239 (2006), P. 334 350.

60. A. Matzavinos and M.A.J. Chaplain, Travelling-wave analysis of a model of the immune response to cancer // С R Biol. 327(11) (2004), P. 995-1008.

61. A. Matzavinos, M.A.J. Chaplain, and Y.A. Kuznetsov, Mathematical modeling of the spatio-temporal response of cytotoxic T-lymphocytes to a solid tumour // Mathematical Medicine and Biology 21 (2004), P. 1-34

62. S.R. McDougall, A.R.A. Anderson, M.A.J. Chaplain, J.A. Sherratt. Mathematical modelling of flow through vascular networks: implications for tumour-induced angiogenesis and chemotherapy strategies. Bull. Math. Biol. 64, (2002) P. 673-702

63. S.R. McDougall, A.R.A. Anderson, and M.A.J. Chaplain, Mathematical modelling of dynamic adaptive tumour-induced angiogenesis: clinical implications and therapeutic targeting strategies. Bull. Math. Biol., 241, (2006) P. 564-589

64. S.J. Merril, Foundations of the use of an enzyme-kinetic analogy in cell-mediated cytotoxicity // Math. Biosci., 62 (1982), P. 219—235.

65. National Cancer Institute, 2005. National cancer institute clinical trials web site. Available at http://www.nci.nih.gov/clinicaltrials accessed December 2005.

66. L. Norton, A Gompertzian model of human breast growth // Cancer. Res., 48 (1988), P. 7067— 7071.

67. K.J. O'Byrne, A.G. Dalgleish, M.J. Browning, W.P. Steward and A.L. Harris, The relationship between angiogenesis and the immune response in carcinogenesis and the progression of malignant disease // Eur.J.Cancer. 36, (2000) P. 151-169.

68. A. Ochab-Marcinek, and E. Gudowska-Nowak, Population growth and control in stochastic models of cancer development // Physica A, 343 (2004), P. 557-572.

69. J.E. Ohm and D.P. Carbone. VEGF as a Mediator of Tumor-Associated Immunodeficiency // Immunologic Research. 2001. 23-2/3. P. 263-272

70. M.R. Owen and J,A. Sherratt. Pattern formation and spatiotemporal irregularity in a model for macrophage-tumour interactions // J. Theor. Biol. 189 (1997), P. 63-80.

71. M.R. Owen and J.A. Sherratt, Mathematical modelling of macrophage dynamics in tumours // Math. Models Meth. Appl. Sci. 9 (1999), P. 513-539

72. Z. Qu, G.L. Griffiths, W.A. Wegener, C.H. Chang, S.V. Govindan, I.D. Horak, H.J. Hansen and D.M. Goldenberg, Development of humanized antibodies as cancer therapeutics // Methods, 36(1) (2005), P. 84—95.

73. L. Raffaghello, I. Prigione, P. Bocca, F. Morandi, M. Camoriano, C. Gambini, et al., Multiple defects of the antigen-processing machinery components in human neuroblastoma: immunotherapeutic implications // Oncogene, 24 (2005), P. 4634—4644.

74. K. Reisenberger, C. Egarter, S. Vogl, B. Sternberger, H. Kiss, P. Husslein, The transfer of interleukin-8 across the human placenta perfused in vitro // Obstet Gynecol. 87 (1996), P. 613— 616.

75. R.J. Reiter, R.C. Carneiro, and C.S. Oh, Melatonin in relation to cellular antioxidative defense mechanisms // Horm. Metab. Res., 29(8) (1997), P. 363-372.

76. RESAN Scientific Research Enterprise, 2003. Scientific research enterprise web site. Available at http://www.anticancer.net/resan/basis.html#interleukins

77. J.W. Rooney, Y.L. Sun, L.H. Glimcher, and T. Hoey, Novel NFAT sites that mediate activation of the interleukin-2 promoter in response to T-cell receptor stimulation // Mol. Cell. Biol., 15 (1995), P. 6299-6310.

78. E. Rosenbaum and I. Rosenbaum. Everyone's guide to cancer supportive care: a comprehensive handbook for patients and their families. Andrews McMeel Publishing, 2005.

79. S.A. Rosenberg and M. T. Lotze. Cancer immunotherapy using interleukin-2 and interleukin-2-activated lymphocytes // Annual Review of Immunology, 4 (1986), P. 681—709.

80. R.K. Sachs, P. Hahnfeld, D.J. Brenner, The link between low-LET dose-response relations and the underlying kinetics of damage production/repair/misrepair // Int. J. Radiat. Biol. V. 72. № 4 (1997) P. 351-374

81. V. Schirrmacher, V. Umansky, M. binder, S. Miierkoster, M. Rocha, Models for immunotherapy and Cancer Vaccines // The Cancer Handbook, Chapter 68. Nature publishing group, (2003), P. 1055—1068.

82. D.J. Sehwartzentruber, In Vitro predictors of clinical response in patients receiving interleukin-2-based immunotherapy// Current opinion in oncology, 5 (1993), P. 1055—1058.

83. Shenzhen Neptunus Interlong Bio-Tech Holdings Co., Intrelong web site, 2005. Available at http://www.interlong.com/en/Products.asp.

84. J. A. Sherratt, J.D. Murray, Models of epidermal wound healing, Proc. R. Soc. Lond. В 241 (1990) P. 29-36

85. J. Sherrat, and M. Nowak, Oncogenes, anti-oncogenes and the immune response to cancer: a mathematical model// Proc. R. Soc. London В 248 (1992), P. 261—271.

86. O. Sotolongo-Grau, D. Rodriguez-Perez, J.A. Santos-Miranda, O. Sotolongo-Costa, J.C. Antoranz. Immune system-tumour efficiency ratio as a new oncological index for radiotherapy treatment optimization // Math. Med. Biol. 26(4) (2009), P. 297-307

87. C.L.Stokes, M.A. Rupnick, S.K. Williams, D.A. Lauffenburger. Chemotaxis of human microvessel endothelial cells in response to acidic fibroblast growth factor // Lab. Invest. 63, (1990), P. 657-668.

88. M. Sznol and T. Davis. Antibodies and recombinant cytokines // The Cancer Handbook, Chapter 87. Nature publishing group, (2003), P. 1371—1379.

89. H.D. Thames. An 'incomplete-repair' model for survival after fractionated and continuous irradiations // Int. J.Radiat. Oncol. Biol. Phys. 1985. 47. P. 319-39.

90. H.D. Thames, J.L. Hendry. Fractionation in Radiotherapy // London. Taylor and Francis, (1987).

91. C.A. Tobias, E.A. Blakely, F.Q.H. Ngo, T.C.Y. Yang. The repair-misrepair model of cell survival // Radiation Biology in Cancer Research / edited by R.E. Meyn and H.R. Withers. New York: Raven Press. (1980), P. 195 229.

92. S.L. Tucker and J.M.G. Taylor. Improved models of tumor cure // Int. J. Radiat. Oncol. Biol. Phys. 1996. 70. P. 539-553.

93. M. Valko, D. Leibfritz, J. Moncola, M.T.D. Cronin, M. Mazur, and J. Telser. Free radicals and antioxidants in normal physiological functions and human disease // Review is available online at www.sciensdirect.com

94. H.H. van Ravenswaay Claasen, P.M. Kluin, G.J. Fleuren. Tumor infiltrating cells in human cancer. On the possible role of CD 16+ macrophages in antitumor cytotoxicity // Lab Invest, 67 (1992), P. 166-174

95. H.P. Vladar and J. A. Gonzalez, Dynamic response of cancer under the influence of immunological activity and therapy, J. Theor. Biol. 227 (2004), P. 335—348.

96. V.L. Voeikov. Biological significance of active oxygen-dependent processes in aqueous systems // Water and the cell (Dordrecht: Springer) / G.H. Pollack, I.L. Cameron and D.N. Wheatley (Ed.)2006), P. 285-298

97. A.D. Wells, S.K. Rai, S. Salvato, H. Band, and M. Malkovsky, HSP-72-mediated augmentation of MHC class I surface expression and endogenous antigen presentation // International Immunology, 10(5) (1998), P. 609-617.

98. C.J. Wheeler, D. Asha, L. Genatao, J.S. Yu and K.L. Black, Clinical responsiveness of glioblastoma multiforme to chemotherapy after vaccination // Clin. Cancer Res, 10 (2005), P. 5316—5326.

99. D. Wodarz and A.R. Thomsen, Does programmed CTL proliferation optimize virus control? // Trends Immunol. 26 (2005), P. 305-310

100. И.М. Белоусова, Н.Г. Миронова, М.С. Юрьев. Математическая модель фотодинамического действия фуллерена на биологические ткани // Оптика и спектроскопия, 98(3), (2005), С. 390-398

101. О.В. Глушкова, Е.Г. Новоселова, О.А. Синотова, Е.Е. Фесенко, Иммунокорректирующее действие низкоинтенсивного сверхвысокочастотного излучения при канцерогенезе у мышей//Биофизика, 48(2) (2003), С. 281-288.

102. М.Л. Гельфонд. Фотодинамическая терапия в онкологии // Практическая онкология, 8(4)2007) С. 204—210.

103. А. А. Красновский Синглетный молекулярный кислород и первичные механизмы фотодинамического действия оптического излучения // Итоги современной науки и техники. Современные проблемы лазерной физики, (3) М.: ВИНИТИ, (1990), С. 63-136

104. Е.Г. Новоселова, Д.А. Черенков, О.В. Глушкова, Т.В. Новоселова, В.М. Чудновский, В.И. Юсупов, Е.Е. Фесенко. Действие низкоинтенсивного лазерного излучения (632,8 нм) на изолированные клетки иммунной системы мышей //Биофизика, 51(3), (2006), С. 509-518

105. И. Ройт, Дж. Бростофф, Д. Мейл. Иммунология М.: Мир, (2001), 592 с.

106. Ю.М. Романовский, Н. В. Степанова, Д.С. Чернавский. Математическая биофизика. —М.: Наука, 1984.

107. Е,Б. Черняева, Н.В. Степанова, Л.Л. Литинская. Механизмы взаимодействия фотосенсибилизаторов с клетками // Итоги науки и техники. Современные проблемы лазерной физики, (3) М.: ВИНИТИ, (1990), С. 136-224

108. B.C. Шапот. О проявлениях и механизмах системного действия опухоли на организм.//Патофизиол. и эксперим. терапия, №3, (1974), С. 3