РОЛЬ АНГИОГЕННЫХ ФАКТОРОВ ПРИ ПРЕЭКЛАМПСИИ тема диссертации и автореферата по ВАК РФ 14.01.01, кандидат наук Винокурова Ирина Николаевна

• Винокурова Ирина Николаевна
• кандидат наук
• 2016

Оглавление диссертации кандидат наук Винокурова Ирина Николаевна

Список сокращений.......................................................................4

ВВЕДЕНИЕ..................................................................................6

ГЛАВА I. ГИПЕРТЕНЗИВНЫЕ РАССТРОЙСТВА У БЕРЕМЕННЫХ. (Обзор литературы).................................................................................13

1.1 Эпидемиология и актуальность гипертензивных расстройств у

беременных.............................................................................13

1.2. Терминология гипертензивных расстройств у беременных. Классификация преэклампсии..........................................................18

1 .З.Патофизиология преэклампсии. Плацентарная теория происхождения преэклампсии.............................................................................27

1.4. Ангиогенез. Роль сосудистых факторов при

преэклампсии...............................................................................27

ГЛАВА II. МАТЕРИАЛЫ И МЕТОДЫ ИССЛЕДОВАНИЯ.....................39

2.1 Объем и общая структура исследования..........................................39

2.2 Клиническая характеристика обследованных групп............................41

2.3 Тактика ведения беременности, родов и послеродового периода...........57

2.3.1 Ведение беременности.............................................................57

2.3.2 Родоразрешение......................................................................58

2.3.3 Послеродовый период..............................................................61

2.4 Перинатальные исходы у беременных с преэклампсией......................62

2.4.1 Пренатальное обследование.......................................................62

2.4.2 Постнатальные исходы............................................................65

2.4.3 Гистологическое исследование плаценты

69

2.5 Методы исследования................................................................70

ГЛАВА III. ЗНАЧЕНИЕ АНГИЛГЕННЫХ ФАКТОРОВ РОСТА В ДИАГНОСТИКЕ СТЕПЕНИ ТЯЖЕСТИ ПРЕЭКЛАМПСИИ И ВОЗМОЖНОГО ВРЕМЕНИ ПРОЛОНГИРОВАНИЯ БЕРЕМЕННОСТИ.....80

3.1. Дисбаланс сосудистых факторов роста и коэфициента К в определении степени тяжести преэклампсии и возможного времени пролонгирования

беременности..............................................................................80

3.2 Прогнозирование развития ПЭ у пациенток с ХАГ.........................87

3.3. Прогнозирование развития преэклампсии по разноплановым показателям.................................................................................89

ЗАКЛЮЧЕНИЕ.............................................................................97

ВЫВОДЫ...................................................................................113

ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ..............................................114

СПИСОК ЛИТЕРАТУРЫ...............................................................116

Список сокращений

АГ — артериальная гипертония

АГТ — антигипертензивная терапия

АД — артериальное давление

АДд — диастолическое артериальное давление

АДс — систолическое артериальное давление

АЛТ - аланинаминотрансфераза

АСТ - аспартатаминотрансфераза

АЧТВ — активированное частичное тромбопластиновое время

БГМ — болезнь гиалиновых мембран

Б/Х - биохимический анализ крови

ВЖК — внутрижелудочковое кровоизлияние

ВОЗ - Всемирная организация здравоохранения

ВСК - время свертывания крови

ГАГ - гестационная артериальная гипертония

ИВЛ - искусственная вентиляция легких

ИМТ — индекс массы тела

ИР — индекс резистентности

ИФА - иммуно-ферментный анализ

КСК — кривые скоростей кровотока

КТГ — кардиотокография

ЛПНП - липопротеины низкой плотности

МКБ - мочекаменная болезнь

МПК — маточно-плацентарный кровоток

НЖО — нарушение жирового обмена

ОГА — отягощенный гинекологический анамнез

ОДН — острая дыхательная недостаточность

ОПВ — общая прибавка веса

ОРИТ - отделение реанимации и интенсивной терапии

ОЦК — объем циркулирующей крови ОЦП — объем циркулирующей плазмы ПИ - пульсационный индекс ПН — плацентарная недостаточность ППК — плацентарно-плодовой коэффициент ПЭ — преэклампсия

СДО — систоло-диастолическое отношение

СДР — синдром дыхательных расстройств

СЗРП — синдром задержки роста плода

СПБ — суточная потеря белка

ССЗ - сердечно-сосудистые заболевания

CCC - сердечно-сосудистая система

СЭФР - сосудисто-эндотелиальный фактор роста

УЗИ — ультразвуковое исследование

ФПК — фето-плацентарный кровоток

ХАГ — хроническая артериальная гипертония

ЦНС — центральная нервная система

ЧСС — частота сердечных сокращений

Eng — эндоглин

К — калий

Na — натрий

PlGF — плацентарный фактор роста PT — протромбиновое время

sFlt-1 — растворимая ФМС-подобная тирозинкиназа-1 TGF-B трансформирующий фактор роста - бета VEGF - фактор роста эндотелия сосудов А. uterine dex. - правая маточная артерия

ВВЕДЕНИЕ

Введение диссертации (часть автореферата) на тему «РОЛЬ АНГИОГЕННЫХ ФАКТОРОВ ПРИ ПРЕЭКЛАМПСИИ»

Актуальность темы

Среди всех сердечно-сосудистых заболеваний самым распространенным является артериальная гипертония (АГ), которая встречается у 15 - 20% населения всего мира [7].

Среди жителей России старше 20 лет распространенность АГ стандартизированая по возрасту составляет 39% у мужчин и 41% - у женщин по данным эпидимиологических исследований [21]. Женщины имеют связанные с полом факторы риска ССЗ, в том числе артериальной гипертонии во время беременности [105,121 ,126].

По наблюдениям частота АГ в период беременности за последние 20 лет выросла почти в два раза. В среднем у 5-15% беременных зафиксировано повышение АД, что явилось основной причиной материнской и перинатальной летальности. [2,36,44].

Преэклампсия на протяжении многих лет остается одной из серьезных мультисистемных патологических осложнений беременности, частота которой не имеет тенденции к снижению. Повышение артериального давления (АД) у беременных сопряжено с развитием отслойки плаценты, с нарушением мозгового кровообращения и полиорганной недостаточностью, с развитием эклампсии и судорожного синдрома, отслойки сетчатки, отека легких, с развитием тяжелых форм ДВС - синдрома (синдрома диссеминированного внутрисосудистого свертывания). Ряд исследований показали, что прогрессирующая плацентарная недостаточность и синдром задержки роста плода, а в тяжелых случаях - асфиксия и гибель плода, являются осложнениями АГ [49,112,120]. Преэклампсия в 2/3 случаев развивается у молодых первобеременных женщин, увеличивая риск перинатальной смертности до 20 раз, и унося жизнь 50 000 молодых женщин

в мире ежегодно. [36, 37]. В РФ в 2011году частота ПЭ составила 17,4 % от закончивших беременность, а 2012году - 16,7%, что подтверждает данные отечественных ученых об увеличении встречаемости ПЭ и ее тяжелых форм, материнская смертность от которых достигает 30% (колебания по регионам 6% - 29,6%) [17,29,30,31,33,43].

У женщин имевших АГ в период беременности, в дальнейшем повышается частота развития ожирения, сахарного диабета, неврологических и сердечно-сосудистых заболеваний. Дети этих матерей подвержены развитию различных метаболических и гормональных нарушений, сердечнососудистой патологии [32,33,40, 44, 60, 112,114,116,117].

Таким образом, из выше сказанного следует, что частота преэклампсии не уменьшается, а в группу риска по развитию этой патологии входит огромное количество беременных. Последствия преэклампсии опасны как для жизни и здоровья женщины, так и плода, что ведет к увеличению смертности и инвалидизации.

Несмотря на большое число исследований, и публикаций остаются неизвестными первопричины возникновения преэклампсии, маркеры скорости прогрессирования патологических изменений в жизненно важных органах и системах, что ограничивает возможности лечения и предотвращения развития преэклампсии. В настоящее время не существует теории, которая бы в полной мере объясняла происхождение преэклампсии. Как показали исследования последних лет [3,4], в генезе преэклампсии лежит эндотелиальная дисфункция, обусловленная плацентарной гипоперфузией в результате неполноценной перестройки спиральных артерий. Данные моменты требуют более подробного изучения. Кроме того, недоступность для непосредственного исследования структур эндотелия диктует необходимость поиска чувствительных методов определения причин эндотелиальной дисфункции, учитывая ее важную роль в генезе сосудистых нарушений у беременных, с целью прогнозирования и оценки степени тяжести преэклампсии.

Цель исследования: Определить роль сосудистых факторов роста в развитии и прогрессировании ПЭ для оптимизации акушерской тактики у данной категории беременных.

Задачи исследования:

1. Определить уровень про- и антиангиогенных факторов роста у здоровых беременных и пациенток с преэклампсией.

2. Провести сравнительный анализ уровней сосудистых факторов роста у беременных со средней и тяжелой степенью преэклампсии.

3. Оценить эффективность определения про- и антиангиогенных факторов роста в прогнозировании и выборе акушерской тактики у беременных с ПЭ.

4. Определить роль про- и антиангиогенных факторов в нарастании степени тяжести преэклампсии.

5. Определить уровень сосудистых факторов роста у беременных в зависимости от времени пролонгирования беременности у пациенток с преэклампсией.

Научная новизна:

Впервые обоснована значимость определения баланса про- и антиангиогенных факторов роста для оценки степени тяжести преэклампсии.

Впервые проведена оценка изменения ангиогенного статуса у беременных с ПЭ разичной степени тяжести.

Впервые рассчитан коэффициент К для беременных с ПЭ, являющийся отношением Flt-1 к РЮ£, величина которого позволяет достоверно определить степень тяжести эндотелиальной дисфункции.

Впервые выявлена связь между степенью дисбаланса сосудистых факторов роста и временем пролонгирования беременности у пациенток с ПЭ I степени тяжести.

Впервые предложено использовать уровень дисбаланса между про- и антиангиогенными факторами в качестве дополнительного критерия родоразрешения при преэклампсии.

Впервые методом дискриминантного анализа разработана формула для прогнозирования возможного времени пролонгирвания беременности у пациенток со средней степенью тяжести ПЭ и оптимизации акушерской тактики у данной категории беременных.

Практическая ценность работы

Практическим обоснованием, необходимости определения уровня сосудистых факторов роста, является разработка простого и точного способа дифференциальной диагностики различных степеней тяжести преэклампсии у беременных в сроке 28-34 недели для оптимизации тактики ведения беременных с ПЭ.

Определение ангиогенного коэффициента К у пациенток с ПЭ позволит объективно оценить степень эндотелиальной дисфункции для своевременного родоразрешения беременных.

Определение уровня сосудистых факторов роста позволит, бесспорно, пролонгировать беременность у пациенток с ПЭ средней степенью тяжести.

Использование формулы (определенной методом дискриминантного анализа) позволит всесторонне оценить состояние беременной для уточнения оптимальных сроков родоразрешения у данной категории больных.

Положения выносимые на защиту:

1. Для беременных с ПЭ характерно нарушение баланса сосудистых факторов роста и формирование эндотелиальной дисфункции.

2. Дисбаланс сосудистых факторв роста является отражением тяжести эндотелиоза, что клинически проявляется симптомокомплексом ПЭ.

3. Совокупность клинических проявлений ПЭ и дисбаланс сосудистых факторов роста определяет степень тяжести заболевания, возможное время пролонгирования беременности и акушерскую тактику.

4. Время пролонгирования беременности у пациенток с ПЭ средней степени тяжести зависит от дисбаланса сосудистых факторов роста и выраженности эндотелиоза.

Внедрение результатов исследования

Данные, полученные в результате исследования, внедрены в практическую работу ГБУЗ «Городской клинической больницы №24» филиала «Перинатальный центр», ГБУЗ Городской клинической больницы №67 им. Л.А.Ворохобова филиала «Родильный дом №1» Департамента здравоохранения города Москвы, а также включены в программу преподавания кафедры акушерства и гинекологии лечебного факультета ГБОУ ВПО РНИМУ им. Н.И. Пирогова Министерства здравоохранения РФ.

Апробация диссертации

Основные положения диссертации доложены и обсуждены на: XIV

Всероссийском научном форуме «Мать и дитя» (Москва, 2013), XX

Российском национальном конгрессе «Человек и лекарство» (Москва, 2013).

Апробация диссертации состоялась на совместной научно-практической

конференции коллектива сотрудников кафедры акушерства и гинекологии

лечебного факультета ГБОУ ВПО РНИМУ им. Н.И. Пирогова Минздрава

России (зав. кафедрой - д.м.н. профессор Доброхотова Ю.Э.) и сотрудников

акушерско-гинекологического объединения ГБУЗ « Городская клиническая

10

больница №1 им. Н.И. Пирогова Департамента здравоохранения города Москвы», 24 июня 2015года, протокол № 8.

Публикации

По теме диссертации опубликовано 6 работ, 4 из них в изданиях, рекомендованных ВАК Минобрнауки РФ. На основании полученных результатов получены 2 патента на изобретения:

1. Патент 2477481 Российская Федерация. МПК G01N33/49. Способ выбора тактики ведения беременных с преэклампсией средней степени тяжести // Макаров О.В., Волкова Е.В., Джохадзе Л.С., Винокурова И.Н., Лысюк Е.Ю., Кибардин А.В.; патентообладатель Закрытое акционерное общество "Протеинсинтез". - № 2011141357/15; заявл. 13.10.2011; опубл. 10.03.2013 // Бюл. - 2013. - № 7.

2. Патент 2477476 Российская Федерация. МПК G01N33/48. Способ выбора тактики ведения беременных с мягкой артериальной гипертензией // Макаров О.В., Волкова Е.В., Джохадзе Л.С., Винокурова И.Н., Лысюк Е.Ю., Кибардин А.В.; патентообладатель Закрытое акционерное общество "Протеинсинтез". - № 2011141949/15; заявл. 18.10.2011; опубл. 10.03.2013 // Бюл. - 2013. - № 7.

Личное участие автора:

Автором лично проведена работа по подбору, клиническому и инструментальному обследованию тематических больных, анализу клинико-лабораторных и инструментальных исследований, статистической обработки полученных данных и анализу результатов исследования, публикаций основных результатов исследования, оформление диссертации и автореферата.

ОБЬЕМ И СТРУКТУРА ДИССЕРТАЦИИ

Диссертация изложена на 132 страницах компьютерного текста и состоит из введения, обзора литературы, общей характеристики групп и методов обследования, клинической характеристики обследованных пациенток, результатов собственных исследований, заключения, выводов, практических рекомендаций и указателя литературы, включающего 148 источников, из них - 41 отечественных и 107 - зарубежных авторов. Диссертация иллюстрирована 11 таблицами и 11 рисунками.

ГЛАВА I. ГИПЕРТЕНЗИВНЫЕ РАССТРОЙСТВА У БЕРЕМЕННЫХ (ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ).

1.1 Эпидемиология и актуальность гипертензивных расстройств у беременных

Преэклампсия (ПЭ) является одной из важнейших проблем в современном акушерстве, учитывая ее медицинское и социально-экономическое значение. Поскольку последствия тяжелых гипертензивных расстройств в период беременности снижают качество жизни женщин в репродуктивном возрасте, а частота нарушения физического, психосоматического развития преждевременно рожденных детей достаточно высока, то эта проблема является значимой как в медицинском, так и социальном плане [48,52,27,28].

Несмотря на проводимую профилактику и многократные попытки подбора терапии, не удалось добиться снижения частоты развития преэклампсии. Данные о распространенности преэклампсии в мире в общей популяции разнятся от 2,3% до 23% [25,140,27,28]. По данным разных источников, частота преэклампсии варьирует от 5 % до 10 % в развитых странах, в развивающихся странах уровень заболеваемости выше, и колеблется от 4 до 18% [81, 133, 134]. АГ у беременных в разных регионах России колеблется от 5 до 30% [35]. Частота различных вариантов артериальной гипертензии у беременных в Челябинской области по данным сравнительного рандомизированного исследования 2010 года следующая: ХАГ встречалась у 25,6 % беременных, ГАГ диагностирована у 60,7%, а преэклампсия у 13,7% пациенток (п=359) [11]. В исследовании Чулкова В.С., 2009, структура АГ беременных несколько иная: на долю хронической артериальной гипертонии приходится 43,5% случаев, гестационной артериальной гипертонии - 22,5%, преэклампсии 13%, сочетанной преэклампсии - 21% случаев [39]. По данным Макарова О.В. и соавт., 2010, в России преэклампсия встречается в 13-16% от общего числа родов [25]. Распространенность преэклампсии среди

13

беременных в Российской Федерации в 2011 году составила 17,4% от всех закончивших беременность, а в 2012 году - 16,7%. [17]. При анализе частоты этой патологии в родах выявлено увеличение частоты преэклампсии и эклампсии у рожениц и родильниц с 27,1% в 2011 году до 30,3% в 2012 году (на 11,6%) [1]. В некоторых развитых странах, в частности США, в последние годы отмечен рост частоты преэклампсии [131]. Вероятно, причиной этому является увеличение частоты таких состояний как диабет, ожирение и ХАГ в популяции [15,25]. Ведущими факторами риска развития ПЭ называют экстрагенитальную патологию (эндокринопатии, заболевания сердечно-сосудистой системы, почек), воспалительные процессы половых органов и отягощенный акушерский анамнез [38]. Sibai B.M. et al., 2012, установили, что частота преэклампсии у первородящих варьировала от 4% до 11%, в то время как частота преэклампсии у рожавших женщин была ниже, хотя так же варьировала в широких пределах [117]. В то же время, по данным Ananth C.V. et al., 2010, вероятность родов в срок у повторнородящих с гипертензией выше, чем у первородящих [47]. Основными факторами риска развития преэклампсии, выявленными из анамнеза и клинически, являются хронические заболевания почек (58,6%), сосудистая патология (51,7%), эндокринная патология (38,0%), метаболический синдром (24,0%), заболевания сердца (22,0%), заболевания желудочно-кишечного тракта (20,7%) [22]. По нашим данным в 68% случаев ПЭ имеет сочетанный характер и развивается на фоне экстрагенитальной патологии, в частности на фоне ХАГ и заболеваний почек. У беременных с ХАГ присоединение преэклампсии отмечено в 19% случаев [8,9,10]. Другими факторами риска преэклампсии являются возраст матери выше 35 лет, ожирение и многоплодная беременность [25].

По данным Всемирной организации здравоохранения ПЭ является

основной причиной наступления преждевременных родов, преждевременной

отслойки нормально расположенной плаценты, развития плацентарной

недостаточности, задержки внутриутробного роста плода, рождения детей с

14

малой массой тела. Осложнениями ПЭ являются кровоизлияние и отслойка сетчатки, острая почечная недостаточность, острый жировой гепатоз, НЕКЬР-синдром, отек легких и инсульт [14,15,20,25,34].

В мировой структуре материнской смертности доля преэклампсии составляет 12-15%, а в развивающихся странах этот показатель достигает 30% [131]. По данным российских авторов эта патология остается одной из главных причин материнской смертности и составляет около 20% всех случаев материнских смертей в Российской Федерации [16].

По данным Минздрава РФ, гипертензивные осложнения беременности занимают 3-4 место в списке причин материнской смертности в течение последнего десятилетия, и являются непосредственной ее причиной в 6,9 -17,4% случаев [1,16,17,25,34].

В городе Москве материнская смертность от различных форм преэклампсии и их осложнений занимает первое место среди всех причин материнской смертности, составляя от 17% до 28% в год, т.е. удельный вес преэклампсии в Москве оказался несколько больше, чем в целом по России [1,16]. Преэклампсия требует пристального внимания и наблюдения за пациенткой не только во время беременности и родов, но и в послеродовом периоде, особенно в раннем. До 44% случаев эклампсии возникают в послеродовом периоде, особенно при доношенной беременности [42,104]. Из общего числа умерших от преэклампсии 96,8% женщин умерли после родов

[4].

В течение длительного времени господствовало представление о том, что данное осложнение беременности не оказывает заметного влияния на состояние здоровья женщины в отдаленные после родов сроки. Однако, на сегодняшний день, известно, что преэклампсия оказывает влияние не только на течение беременности и родов, но и существенно влияет на здоровье матери и ребенка и на отдаленные прогнозы.

Отдаленный прогноз женщин, перенесших преэклампсию,

характеризуется повышенной частотой развития хронической артериальной

15

гипертензии, ожирения, ишемической болезни сердца, сахарного диабета и инсультов [48]. Результаты, проведенных в последнее время исследований свидетельствует о наличии высокого сердечно-сосудистого риска у данного контингента женщин в последующей жизни. По данным Сухих Г.Т., 2009, в отдаленных сроках жизненного цикла у ранее перенесших ПЭ (особенно при первых родах) женщин, возрастает риск развития сердечно-сосудистых осложнений, в том числе, с фатальным исходом. Так же при одновременном сочетании в акушерском анамнезе 3 факторов сердечно-сосудистых рисков (преэклампсия, преждевременные роды и низкая для гестационного возраста масса тела младенца) отмечается семикратное увеличение фатальных исходов в последующем [34].

Отмечается склонность к более раннему развитию ишемических поражений мозга у женщин молодого возраста после перенесенной преэклампсии. Вероятность развития ишемического мозгового инсульта у перенесших преэклампсию в родах женщин на 60% превышает развития инсульта у лиц не перенесших ее [145]. Преэклампсия служит также фактором риска раннего развития атеросклероза, доказательством чему служит обнаружение большей толщины комплекса интима-медиа коронарных сосудов сердца и бедренной артерии, чем у женщин после нормально перенесенной беременности [145]. Smith GN et all., 2009, сообщили, что у 20% женщин с преэклампсией выявляется остаточная микроальбуминурия через год после родов, а так же повышение артериального давления, общего холестерина, JiliHII, триглицеридов, повышение индекса массы тела, инсулина натощак, креатинина [119].

В Великобритании, Bellamy L., 2007, провел метаанализ клинических

исследований с целью оценить взаимосвязь между преэклампсией и

последующим развитием сердечно-сосудистых заболеваний. В завершении

метаанализа была произведена оценка смертности от всех причин среди

женщин, перенесших при беременности ПЭ. ПЭ характеризуется

повышенным риском развития в последующей жизни различных сердечно-

16

сосудистых заболеваний (ССЗ) и смертности от всех причин. Не установлено взаимосвязи между ПЭ и развитием злокачественных новообразований, включая рак молочной железы, являющемся основной причиной заболеваемости и смертности в более зрелом возрасте [53].

Поскольку у женщин, перенесенных ПЭ, нередко родоразрешение проводится досрочно и путем операции кесарево сечения, частота нарушения физического и психосоматического развития преждевременно рожденных детей достаточно высока, в последующем они страдают различными метаболическими, гормональными, сердечно-сосудистыми заболеваниями.

Дети, рожденные от матерей с преэклампсией, имеют более высокое артериальное давление и индекс массы тела, это необходимо учитывать в первичной профилактики сердечно-сосудистых заболеваний у таких людей [61]. У плодов и новорожденных, родившихся от матерей, беременность которых была осложнена ПЭ, во многих периферических органах эндокринной системы обнаруживаются разнообразные изменения. Очевидно, что ПЭ отрицательно сказывается на эмбриогенезе эндокринных желез плода и становлении их функций [19]. Известно, что ПЭ отрицательно влияет на внутриутробное развитие семенных желез, что в будущем может проявиться разнообразными андрологическими нарушениями в детском и подростковом возрасте [26]. ПЭ ассоциирована с неблагоприятным прогнозом по развитию различных метаболических, эндокринных нарушений, ожирения, сахарного диабета у детей [72], а также с нейрокогнитивными расстройствами у подростков [90]. По данным Diaz Martinez et all., 2011, дети, рожденные от матерей с ПЭ, имеют более высокий риск развития ССС патологии (артериальная гипертония, острый инфаркт, инсульт), нейропсихических расстройств и онкологической заболеваемости (рак груди) по сравнению с общепопуляционным [63].

1.2. Терминология гипертензивных расстройств у беременных. Классификация преэклампсии.

Преэклампсия известна со времен Гиппократа, когда в 4 в. до н.э. он описывал заболевание беременных, симптомы которого сравнивал с эпилепсией. В 1827г. R. Bright высказал предположение, что эклампсия (в переводе с греческого —юлния", —вспышка") - это заболевание почек на основе определения альбуминурии. В 1843г. J.C.W. Lever описывает при эклампсии отеки, альбуминурию, пигментные пятна и головные боли. А. Delore в 1884г. выдвинул инфекционную теорию и даже выделил так называемую Bacillus eclampsae. В 1886г. E.V. Leyden был введен термин —*ефропатия", а в 1908г. С.Д. Михновым —нреэклампсия". В 1905г. J.B. De Lee предположил, что эклампсия - результат действия токсинов, а W.A. Freund ввел термин —токсикоз беременных". Наконец, в 1913г. W. Zangemeister описал классическую триаду: артериальная гипертония, отеки, протеинурия, являющуюся основой для диагностики и оценки степени тяжести преэклампсии. На протяжении многих лет вокруг преэклампсии не стихали споры ученых по поводу терминологии, ее классификации и тактики ведения. Было предложено более 100 классификаций. Отсутствие единой терминологии, выверенных и отработанных алгоритмов действиий при преэклампсии осложняло работу врачей акушеров-гинекологов и, что самое важное, снижало эффективность оказываемой ими помощи. Но уже в 2013 году Российским обществом акушеров-гинекологов были разработаны Федеральные клинические рекомендации «Гипертензивные расстройства во время беременности, в родах и послеродовом периоде. Преэклампсия. Эклампсия», где была предложена клиническая классификация гипертензивных расстройств во время беременности [92, 104]:

• Преэкламсия и эклампсия

• Преэклампсия и эклампсия на фоне хронической артериальной гипертензии

• Гестационная (индуцированная беременностью) артериальная гипертензия

• Хроническая артериальная гипертензия (существовавшая до беременности).

Применение единой терминологии и классификации позволит правильно оценить статистические данные о распространенности преэклампсии, снизит гипердиагностику данного состояния, облегчит правильную постановку диагноза, определение степени тяжести заболевания и выработку адекватной тактики ведения, как на амбулаторном, так и на стационарном этапе, и обеспечит преемственность между различными лечебными учреждениями.

Преэклампсия определяется как осложнение беременности, проявляющееся нарушением процессов адаптации организма женщины к беременности, в основе которого лежит генерализованный эндотелиоз с явлениями ангиоспазма, что наиболее часто клинически проявляется артериальной гипертонией, протеинурией и выраженными отеками [25]. Сочетанная преэклампсия (преэклампсия на фоне экстрагенитальной патологии) характеризуется наличием соматической патологии (чаще всего хронической артериальной гипертонией) до беременности или диагностированной до 20 недели беременности, с усугублением гипертензивного синдрома и появлением протеинурии после 20 недель гестации [25]. При преэклампсии развивается полиорганная недостаточность, что и проявляется многообразием симтомов заболевания.

Артериальное давление достигает целевых значений в течение 12 недель после родов при «чистых» формах ПЭ, либо остается повышенным, что указывает на наличие эссенциальной артериальной гипертонии.

Диагноз преэклампсии устанавливается при сочетании артериальной гипертонии (систолическое АД > 140 мм рт. ст. и/или диастолическое АД > 90 мм рт. ст. [45]), протеинурии (наличие белка в моче > 0,3 г/л в суточной пробе (24 часа) либо в двух пробах, взятых с интервалом в 6 часов; при использовании тест-полоски (белок в моче) - показатель > «1+» [127]) и

19

генерализованных отеков [25]. Периферические отеки наблюдаются в 70-80% случаев при физиологически протекающей беременности, поэтому не могут рассматриваться в качестве диагностического критерия преэклампсии [25, 138]. Однако отеки лица и рук нередко предшествуют развитию ПЭ, а генерализованные, быстро нарастающие отеки, анасарка, скопление жидкости в полостях рассматриваются как один из неблагоприятных прогностических критериев тяжелой преэклампсии [94]. В то же время ПЭ, протекающая без генерализованных отеков, признана более опасной для матери и плода, чем ПЭ с отеками.

В 2011 году Sibai В.М. описывает следующие критерии умеренной преэклампсии [118]: артериальная гипертензия: САД > 140 мм рт. ст. или ДАД > 90 мм рт. ст., возникшие при сроке беременности > 20 недель у женщины с нормальным АД в анамнезе, и протеинурия > 0,3 г/л белка в 24 час пробе мочи.

Критерии тяжелой преэклампсии (наличие симптомов умеренной ПЭ и > 1 из следующих критериев):

Артериальная гипертензия: САД > 160 мм рт. ст. или ДАД > 110 мм рт. ст. при двухкратном измерении с интервалом в 6 часов в состоянии покоя Протеинурия > 5,0 г/л в 24 час пробе мочи или > 3 г/л в двух порциях мочи, взятой с интервалом в 6 часов, или значение «3+» по тест-полоске Олигурия < 500 мл за 24 часа

Церебральные или зрительные симптомы (головная боль, мелькание мушек и т.д.)

Отек легких Цианоз

Боли в эпигастрии или правом верхнем квадранте Нарушение функции печени (повышение АлАТ, АсАТ) Тромбоцитопения (< 100 х 106 /л) Задержка внутриутробного роста плода.

К критериям тяжелой степени преэклампсии так же можно отнести критические формы преэклампсии (тяжелая ретинопатия, острый жировой гепатоз, HELLP-синдром, острая почечная недостаточность, отек легких) и отслойку плаценты [128].

В нашей работе мы использовали следующие критерии для определения тяжелой преэклампсии European Society of Hypertension and of the European Society of Cardiology, 2007 в модификации Макарова О.В. [25]:

1.Артериальное давление соответствует как минимум 160/110 мм рт.ст. и более по результатам двух замеров с 6-часовым перерывом.

2.Протеинурия > 2 г/м2 /сут. (3-5 г/л в сутки в зависимости от росто-весовых показателей).

3.Гипоальбуминемия < 18 г/л.

4.Олигурия <30 мл/час или <400 мл/24час.

5.Тромбоцитопения (<100000 х 109/л).

6.Задержка роста плода на 4 недели и более.

7.Критические формы преэклампсии (тяжелая ретинопатия, острый жировой гепатоз, HELLP-синдром, острая почечная недостаточность, отек легких).

Список литературы диссертационного исследования кандидат наук Винокурова Ирина Николаевна, 2016 год

Литература:

1. Александровна Г.А. Основные показатели здоровья матери и ребенка, деятельность службы охраны детства и родовспоможения в Российской Федерации. Москва, 2013. С.18-20.

2. Ариас Ф. Беременность и роды высокого риска: пер. с англ. - М.: Медицина. 1999. - 656 с.

3. Башмакова Н. В., Крысова Л. А., Ерофеев Е. Н. современные подходы к профилактике гестоза // Акушерство и гинекология, 2006. - № 5. - С. 45-47.

4. Бикташева Х.М. и др. Преэклампсия в системе «мать-плацента-плод»// Материалы научно-практической конференции, Алматы-Актау, 2010 г.

5. Богданов СВ. Гетерогенность гипертензивных состояний у беременных / СВ. Богданов, Е.Ю. Жаворонкова, Э.Г. Волкова // Материалы 4 Уральского съезда кардиологов: Сб. материалов - Ханты-Мансийск, 2009. -23-25.

6. Богданова Е.А., Телунц А.В. Гирсутизм у девочек и молодых женщин. -М.: МедПресс$информ., 2002. -97с.

7. Бокерия Л.А., Георгиев Г.П., Голухова Е.З. и др. Клеточные и интерактивные технологии в лечении врожденных и приобретенных пороков сердца и ишемической болезни сердца. Вестн РАМН 2004; 9: 48— 55.

8. Волкова Е.В. Роль сосудистых факторов роста в диагностике различных форм артериальной гипертонии у беременных / Волкова Е.В., Лысюк Е.Ю., Джохадзе Л.С. // Проблемы репродукции. - 2012. - № 5. - С. 102-106.

9. Волкова Е.В. Роль про- и антиангиогенных факторов в диагностике различных форм гипертензивных состояний при беременности / Макаров О.В., Волкова Е.В., Джохадзе Л.С. // Российский вестник акушера-гинеколога. - 2012. - № 3. - С. 15-20.

10. Волкова Е.В. Сосудистые факторы роста в прогнозе осложнений у

беременных с хронической артериальной гипертонией / Волкова Е.В.,

116

Лысюк Е.Ю., Джохадзе Л. С., Макаров О.В. // Вестник Российского Государственного Медицинского Университета. - 2012. - № 5. - С. 45-48.

11. Волкова Э. Г, Синицын С. П. Артериальная гипертензия у беременных. Терапевтические аспекты проблемы. Челябинск: Изд-во «Челябинская государственная медицинская академия. 2010.-196 с.

12. Волкова Э.Г. Распространенность различных вариантов артериальной гипертензии у беременных женщин / Э.Г. Волкова, С. В. Богданов, Е.Ю. Жаворонкова, Д.Б. Коваленко // Артериальная гипертензия. - 2008. № 4 (4)

- С . 10-15.

13. Гонтарев С.Н.,Яковлев А.П., Шульга Л.В., Иванов В.А. «Математические модели дифференциальной диагностики острого сальпингоофорита по показателям крови, мочи и иммунитета». Научные ведомости Белгородского государственного университета. Медицина . Фармация. №11 (154), том 22 2013.

14. Гребенкин Б.Е. Новый способ диагностики полиорганной недостаточности при тяжелой преэклампсии / Гребенкин Б.Е., Мельникова М.Л., Перевышина О.Р. (и др.) // Медицинский альманах - 2010. - №4 (13).

- С. 119-121.

15. Доброхотова Ю.Э., Хейдар Л.А., Бояр Е.А., Степанян А.В. Факторы дисфункции эндотелия: гомоцистеин и оксид азота у беременных с гестозом на фоне сахарного диабета 1 типа. Современные подходы к терапии. Роль фолиевой кислоты.// Журнал «Проблемы репродукции» №3 2009. С. 104-110.

16. Ержан З.Е. Тяжелая преэклампсия - актуальная проблема современного акушерства (Обзор литературы) / З.Е.Ержан, Р.М.Раева, Г.Н.Мошкалова, Б.Б.Сагатбекова, Г.И.Абдулова, А.Ж.Баймешова, Ю.С.Иванова, С.К.Журумбаева, Д.Н.Имирова, М.Н.Мезенцева // Вестник КазНМУ. - 2013. - № 4(1). - С. 33 - 35.

17. Основные показатели деятельности службы охраны здоровья матери и ребенка в Российской Федерации. Статистическая форма 32 за 2012 год.

117

Авторы-составители: Э.Е. Запорожец, М.П. Шувалова, Л.М. Цымлякова, О.Г. Фролова, Е.В. Огрызко, Л.П. Суханова. Российское общество акушеров-гинекологов. ФГБУ«НЦАГИП им. В.И. Кулакова» Минздрава России. ФГБУ «ЦНИИОИЗ» Минздрава России. Москва. 2013. с. 48-50, 5961.

18. Захарова Т. Г., Петрова М.М. Артериальная гипертензия у беременных: учебное пособие. - Ростов-на-Дону: Феникс; Красноярск: Издательские проекты, 2006. - 112 с.

19. Кихтенко О.В. Патологическая анатомия эпифиза мозга плодов от матерей с гестозами. Медицина сегодня и завтра 2002; 1: 19-21.

20. Кнышева И.Г., Джобава Э.М., Доброхотова Ю. Э. Роль дефицита магния в патогенезе гестоза //Российский вестник акушера-гинеколога. -2013. - Т. 2. - С. 30-35.

21. Кобалава Ж. Д. Современные проблемы артериальной гипертонии // Артериальная гипертония и беременность. - 2004. -№ 3. - С. 24-48.

22. Курочка М.П. Анализ факторов риска преэклампсии и эклампсии в случаях материнских смертей. Саратовский научно-медицинский журнал. 2013. Т. 9, № 2, С. 230-234.

23. Макаров О.В., Волкова Е.В., Джохадзе Л.С. Роль сосудистых факторов роста в определении степени тяжести преэклампсии // Материалы 13-го Всероссийского научного форума «Мать и дитя». - 2012. - С.101.

24. Макаров О.В., Волкова Е.В., Джохадзе Л.С. Роль про- и антиангиогенных факторов в диагностике различных форм гипертензивных состояний при беременности // Российский вестник акушера-гинеколога. - 2012. - № 3. - С. 15-20.

25. Макаров О.В, Ткачева О.Н, Волкова Е.В Преэклампсия и хроническая артериальная гипертензия у беременных. Руководство для врачей. 2010. 131с.

26. Потапов С.Н. морфологические особенности клеток сперматогенного эпителия плодов и новорожденных от матерей с преэклампсией, експериментальна i кишчна медицина. 2009. № 3, стр. 18-21.

27. Савельева Г.М. Справочник по акушерству, гинекологии и перинаталогии. - Москва: Медицинское информационное агенство «МИА», 2006. - с. 159-161.

28. Савельева Г.М. с соавт. Эклампсия в современном акушерстве, Акушерство и гинекология, 2010, №6. 4-9.

29. Серов В. Н., Фролова О. Г., Токова З.З. Основные причины материнской смертности в динамике // Проблемы беременности. - 2001. -№3. - С. 15-19.

30. Серов В.Н. Гестоз: современная лечебная тактика // Фарматека. - 2004. - №2. -С.67-71.

31. Серов В.Н., Фролова О.Г., Токова 3.3. Основные причины материнской смертности в последние 5 лет // Проблемы беременности. - 2002. - №3. -15-19.

32. Сидорова И. С. Гестоз . - М.: Медицина , 2003.- 415 с.- Библиогр.: с. 24265.

33. Сидорова И.С., Боровкова Е.И., Солоницын А.Н., Шеманаева Т.В. Прогностические критерии тяжести течения гестоза. // Проблемы беременности. Научно-практический журнал. -М. - 2007. -№17. - С.49-54.

34. Сухих Т.Г. Преэклампсия в акушерском анамнезе - фактор последующего материнского сердечно-сосудистого риска / Т.Г.Сухих, Е.М. Вихляева, А.М.Холин // Тер.архив. - 2009. - №10. - С.5-9.

35. Стрюк Р.И. Нарушение сердечного ритма при беременности// Москва, ГЕОТАР - Медиа 2007, стр. 128.

36. Рабочая группа по лечению артериальной гипертонии Европейского общества гипертонии (ESH) и Европейского общества кардиологов (ESC). Рекомендации 2007 года по лечению артериальной гипертонии // Рациональнаяфармакотерапия в кардиологии 2008. № 2. Прил. 2.

37. Ткачева О.Н., Барабашкина А.В. Актуальные вопросы патогенеза, диагностики и фармакотерапии артериальной гипертонии у беременных. -М.: ПАГРИ, 2006.- 140 с.

38. Частова Е.Н. Преэклампсия: современный взгляд на проблему // БМИК. 2013. №3. URL: http://cyberleninka.ru/article/n/preeklampsiya-sovremennyy-vzglyad-na-problemu (дата обращения: 19.12.2014).

39. Чулков В. С. Особенности течения и исходов беременности у женщин с различными формами артериальной гипертензии // Аспирантский вестник Поволжья. - 2009. - № 7-8. - 75-79.

40. Шехтман М.М., Козинова О. В. Гипертоническая болезнь и беременность // гинекология. - 2005. -том. 7 - №5. - С. 307-310.

41. Шифман Е.М. Преэклампсия, эклампсия, HELLP-синдром / Е. М. Шифман.-Пертозаводск.:»ИнтелТек», 2003.-249с.-Библиогр.: с. 80-1.

42. Abildgaard U., Heimdal K. Pathogenesis of the syndrome of hemolysis, elevated liver enzymes, and low platelet count (HELLP): a review. Eur J Obstet Gynecol Reprod Biol. 2013 Feb: 166(2): 117-23.

43. Acosta-Rodriguez EV, Napolitani G, Lanzavecchia A, Sallusto F: Interleukins 1beta and 6 but not transforming growth factor-beta are essential for the differentiation of interleukin 17-producing human T helper cells. Nat Immunol 2007; 8:942-949.

44. Aggarwal PK, Jain V, Sakhuja V, Karumanchi SA, Jha V. Low urinary placental growth factor is a marker of pre-eclampsia. Kidney Int. 2006;69:621-624.

45. ACOG Practice Bulletin No. 125: Chronic hypertension in pregnancy. American College of Obstetricians and Gynecologists. Obstet Gynecol. 2012 Feb; 119(2 Pt 1):396-407. doi: 10.1097/A0G.0b013e318249ff06.

46. Ahmed A, Dunk C, Ahmad S, Khaliq A. Regulation of placental vascular endothelial growth factor (VEGF) and placenta growth factor (PIGF) and soluble Flt-1 by oxygen-a review. Placenta (2000) 21([Suppl A]):S16-S24.

47. Ananth C. V., Basso O. Impact of pregnancy-induced hypertension on stillbirth and neonatal mortality in first and higher order births: A population-based study //Epidemiology (Cambridge, Mass.). - 2010. - T. 21. - №. 1. - C. 118.

48. Andersgaard AB, Acharya G, Mathiesen EB, et al. Recurrence and long-term maternal health risks of hypertensive disorders of pregnancy: a population-based study. Am J Obstet Gynecol 2011; 205.

49. Antonios TFT, Singer DRJ, Markandu ND, Mortimer PS, MacGregor GA. Rarefaction of skin capillaries in borderline essential hypertension suggests an early structural abnormality.Hypertension. 1999, 34: 655-658.

50. Athanassiades A., Lala P.K. Role of placenta growth factor (PLGF) in human extravillous trophoblast proliferation, migration and invasiveness. Placenta 1998; 19:465-7.

51. Auffray c., Zhu chen, Hood L. Systems medicine: the future of medical genomics and healthcare.// Genome Medicine. 2009. V. 1. P. 2.1-2.11.

52. Barton JR, Barton LA, Istwan NB, et al. Elective delivery at 340/7 to 366/7 weeks' gestation and its impact on neonatal outcomes in women with stable mild gestational hypertension. American Journal of Obstetrics and Gynecology. 2011; 204(1):44.e1-44.e5.

53. Bellamy L. et al. Pre-eclampsia and risk of cardiovascular disease and cancer in later life: systematic review and meta-analysis. BMJ, November 3 2007; 335: 974 - 985.

54. Bruick R., McKnight S. Building better vasculature. Genes & Development 2001; 15: 19: 2497—2502.

55. Buhimschi CS, Norwitz ER, Funai E, Richman S, Guller S, Lockwood CJ, Buhimschi IA: Urinary angiogenic factors cluster hypertensive disorders and identify women with severe preeclampsia. Am J Obstet Gynecol 2005; 192:73441.

56. Chaiworapongsa T, Romero R, Espinoza J, Bujold E, Mee KY, Goncalves

LF, Gomez R, Edwin S. Evidence supporting a role for blockade of the vascular

121

endothelial growth factor system in the pathophysiology of preeclampsia. Young Investigator Award. Am J Obstet Gynecol. 2004;190:1541-1547.

57. Chaiworapongsa T, Romero R, Gotsch F, Espinoza J, Nien JK, Goncalves L, Edwin S, Kim YM, Erez O, Kusanovic JP, Pineles BL, Papp Z, Hassan S. Low maternal concentrations of soluble vascular endothelial growth factor receptor-2 in preeclampsia and small for gestational age. J Matern Fetal Neonatal Med. 2008;21:41-52.

58. Choksy S., Pockley A., Wajeh Y., Chan E. VEGF and VEGF receptor expression in human chronik critical limb ischemia. Eur J Vasc Endovasc Surg 2004; 28: 660—669.

59. Collinson D., Donnelly R. Therapeutic angiogenesis in peripheral arterial disease: can biotechnology produce an effective collateral circulation? Eur J Vasc Endovasc Surg 2004; 28: 9—23.

60. David C. Sane1, Lauren Anton2 & K. Bridget Brosnihan2 hypertension //Angiogenesis 7: 193-201, 2004. 193.

61. Davis E. F. et al. Cardiovascular risk factors in children and young adults born to preeclamptic pregnancies: a systematic review //Pediatrics. - 2012. - T. 129. - №. 6. - C. e1552-e1561.

62. Dias S, Shmelkov SV, Lam G, Rafii S. VEGFd 65) promotes survival of leukemic cells by Hsp 90-mediated induction of Bcl-2 expression and apoptosis inhibition. Blood 2002;99:2532-40.

63. Diaz Martinez LA, Diaz Pedraza Ndel M, Serrano Diaz NC, Colmenares Mejia CC. The prognosis for children of mothers with preeclampsia. Part 2: long-term effects, Arch Argent Pediatr. 2011 Dec;109(6):519-24. doi: 10.1590/S0325-00752011000600009.

64. Dvorak HF. Vascular permeability factor/vascular endothelial growth factor: a critical cytokine in tumour angiogenesis and a potential target for diagnosis and therapy. J Clin Oncol 2002; 20:4368-80.

65. Emanueli C., Minasi A., Zacheo A. Local delivery of human tissue kallikrein gene accelerates spontaneous angiogenesis in mouse model of hindlimb ischemia. Circulation 2001; 103: 125.

66. Eremina V, Sood M, Haigh J, et al. Glomerular-specific alterations of VEGF-A expression lead to distinct congenital and acquired renal diseases. J Clin Invest (2003) 111:707-716.

67. Erez O, Romero R, Espinoza J, Fu W, Todem D, Kusanovic JP, Gotsch F, Edwin S, Nien JK, Chaiworapongsa T, Mittal P, Mazaki-Tovi S, Than NG, Gomez R, Hassan SS. The change in concentrations of angiogenic and anti-angiogenic factors in maternal plasma between the first and second trimesters in risk assessment for the subsequent development of preeclampsia and small-for-gestational age. J Matern Fetal Neonatal Med. 2008;21:279-287.

68. Ferrara N. Molecular and biological properties of vascular endothelial growth factor. J Mol Med 1999; 77: 7: 527—543.

69. Fenakel K, Fenakel G, Appelman Z, Lurie S, Katz Z, Shoham Z Nifedipine in the treatment of severe preeclampsia. Obstet Gynecol. 1991 Mar ;77:331-7 1992393 (P,S,G,E,B)

70. Garovic VD, Wagner SJ, Turner ST, et al. Urinary podocyte excretion as a marker for preeclampsia. Am J Obstet Gynecol (2007) 196:320 e1-e7.

71. Germain SJ, Sacks GP, Sooranna SR, et al. Systemic inflammatory priming in normal pregnancy and preeclampsia: the role of circulating syncytiotrophoblast microparticles. J Immunol. May 1 2007;178(9):5949-56. .

72. Gunnarsdottir SS, Guömundsdottir A, Hardardottir H, Geirsson RT. Diabetes of type 1, pregnancy and glycemic control, Laeknabladid. 2013 Jul;99(7):339-344.

73. Hershey J. Vascular endothelial growth factor stimulates angiogenesis without improving collateral blood flow following hindlimb ischemia in rabbits. Heart Vessels 2003; 18: 142—149.

74. Hertig A, Berkane N, Lefevre G, et al. Maternal serum sFltl concentration is an early and reliable predictive marker of preeclampsia. Clin Chem (2004) 50:1702-1703.

75. Hirsch D., Pantely G. Therapeutic angiogenesis: just the basic fact(or)s, please. J Am College Cardiol 1997; 29; 5: 1107—1108.

76. Hood JD, Meininger CJ, Ziche M et al. VEGF upregulates ecNOS message, protein, and NO production in human endothelial cells. Am J Physiol 1998; 274: H1054-8.

77. Ian A Greer, Regius professor of obstetrics and gynaecology BMJ 2005;330:549-550 (12 March), doi:10.1136/bmj.330.7491.549

78. Jakeman L.B., Winer J., Bennett G.L. et al. Binding sites for vascular endothelial growth factor are localized on endothelial cells in adult rat tissues. J Clin Invest 1992; 89: 249-253.

79. Jeyabalan A, McGonigal S, Gilmour C, Hubel CA, Rajakumar A. Circulating and placental endoglin concentrations in pregnancies complicated by intrauterine growth restriction and preeclampsia. Placenta. 2008;29:555-563.

80. Khan KS. Применение сульфата магния и других противосудорожных средств у женщин с преэклампсией: Комментарий БРЗ (последняя редакция: 8 сентября 2003 г.). Библиотека репродуктивного здоровья ВОЗ; Женева: Всемирная организация здравоохранения.

81. Khedun SM, Moodley J, Naicker T, et al. Drug management of hypertensive disorders of pregnancy. Pharmacol Ther. 1997;74(2):221-58. http://www.medscape.com/medline/abstract/9336024

82. Kojima T, Yamada T, Yamada T, Morikawa M, Cho K, Minakami H. Unusual clinical course of preeclampsia heralded by generalized edema. J Obstet Gynaecol Res. 2013 Jul 2. doi: 10.1111/jog.12080.

83. Lafayette RA, Druzin M, Sibley R, Derby G, Malik T, Huie P, Polhemus C, Deen WM, Myers BD. Nature of glomerular dysfunction in pre-eclampsia. Kidney Int 54: 1240-1249, 1998.

84. Lain KY, Roberts JM. Contemporary concepts of the pathogenesis and management of preeclampsia. JAMA. Jun 26 2002;287(24):3183-6. http: //www.medscape .com/medline/abstract/12076198

85. Lam C, Lim KH, Karumanchi SA. Circulating angiogenic factors in the pathogenesis and prediction of preeclampsia. Hypertension (2005) 46:10771085.

86. Levine RJ, Karumanchi SA. Circulating angiogenic factors in preeclampsia. Clin Obstet Gynecol. 2005;48:372-386.

87. Levine RJ, Thadhani R, Qian C, Lam C, Lim KH, Yu KF, Blink AL, Sachs BP, Epstein FH, Sibai BM, Sukhatme VP, Karumanchi SA. Urinary placental growth factor and risk of preeclampsia.JAMA. 2005;293:77-85.

88. Levine RJ, Lam C, Qian C, Yu KF, Maynard SE, Sachs BP, Sibai BM, Epstein FH, Romero R, Thadhani R, Karumanchi SA: Soluble endoglin and other circulating antiangiogenic factors in preeclampsia. N Engl J Med 2006; 355:992-1005.

89. Levine RJ, Maynard SE, Qian C, Lim KH, England LJ, Yu KF, Schisterman EF, Thadhani R, Sachs BP, Epstein FH, Sibai BM, Sukhatme VP, Karumanchi SA. Circulating angiogenic factors and the risk of preeclampsia. N Engl J Med. 2004;350:672-683.

90. Leitner Y, Harel S, Geva R, Eshel R, Yaffo A, Many A. The neurocognitive outcome of IUGR children born to mothers with and without preeclampsia. J Matern Fetal Neonatal Med. 2012 Nov;25(11):2206-8. doi: 10.3109/14767058.2012.684164. Epub 2012 May 4.

91. Livingston JC, Chin R, Haddad B, McKinney ET, Ahokas R, Sibai BM: Reductions of vascular endothelial growth factor and placental growth factor concentrations in severe preeclampsia. Am J Obstet Gynecol 2000; 183:1554-7.

92. Magee LA, Helewa M, Moutquin JM, von Dadelszen P. Diagnosis, evaluation, and management of the hypertensive disorders of pregnancy. Journal of obstetrics and gynaecology Canada: JOGC = Journal d'obstetrique et gynecologie du Canada : JOGC. Mar 2008;30(3 Suppl):S1-48.79

93. Maynard SE, Min JY, Merchan J, Lim KH, Li J, Mondal S, Libermann TA, Morgan JP, Sellke FW, Stillman IE, Epstein FH, Sukhatme VP, Karumanchi SA. Excess placental soluble fms-like tyrosine kinase 1 (sFltl) may contribute to endothelial dysfunction, hypertension, and proteinuria in preeclampsia. J Clin Invest. 2003;111:649-658.

94. Milne F, Redman C, Walker J, et al. The pre-eclampsia community guideline (PRECOG): how to screen for and detect onset of pre-eclampsia in the community. BMJ (Clinical research ed.). Mar 12 2005;330(7491):576-580.

95. Parra M, Rodrigo R, Barja P, Bosco C, Fernandez V, Munoz H, Soto-Chacon E: Screening test for preeclampsia through assessment of uteroplacental blood flow and biochemical markers of oxidative stress and endothelial dysfunction. Am J Obstet Gynecol 2005; 193:1486-91

96. Piccoli GB, Attini R, Vasario E, Conijn A, Biolcati M, D'Amico F, Consiglio V, Bontempo S, Todros T. Pregnancy and chronic kidney disease: a challenge in all CKD stages. Clin J Am Soc Nephrol. 2010 May;5(5):844-55. doi: 10.2215/CJN.07911109. Epub 2010 Apr 22.

97. Polliotti BM, Fry AG, Saller DN, Mooney RA, Cox C, Miller RK: Second-trimester maternal serum placental growth factor and vascular endothelial growth factor for predicting severe, early-onset preeclampsia. Obstet Gynecol 2003; 101:1266-74.

98. Poltorak Z., Cohen T., Neufeld G. The VEGF splice variants: properties, receptors, and usage for the treatment of ischemic diseases. Herz 2000; 25: 2: 126—129.

99. Powers RW, Roberts JM, Cooper KM, Gallaher MJ, Frank MP, Harger GF, Ness RB: Maternal serum soluble fms-like tyrosine kinase 1 concentrations are not increased in early pregnancy and decrease more slowly postpartum in women who develop preeclampsia. Am J Obstet Gynecol 2005; 193:185-91

100. Rajagopalan S., Mohler E., Lederman R. et al. Regional Angiogenesis

With Vascular Endothelial Growth Factor in Peripheral Arterial Disease; A

Phase II Randomized, Double-Blind, Controlled Study of Adenoviral Delivery

126

of Vascular Endothelial Growth Factor 121 in Patients With Disabling Intermittent Claudication. Circulation 2003; 108: 1933.

101. Rana S, Karumanchi SA, Levine RJ, Venkatesha S, Rauh-Hain JA, Tamez H, Thadhani R. Sequential changes in antiangiogenic factors in early pregnancy and risk of developing preeclampsia. Hypertension. 2007;50:137-142.

102. Redman CW, Sargent IL. Pre-eclampsia, the placenta and the maternal systemic inflammatory response-a review. Placenta (2003) 24([Suppl A]):S21-S27.

103. Redman CW, Sargent IL. Latest advances in understanding preeclampsia. Science. Jun 10 2005;308(5728):1592-4.

104. RCOG. Guideline No. 10(A). The Management of Severe Preeclampsia/Eclampsia 2010.

105. Risau V. Mechanisms of angiogenesis. Nature 1997; 386: 671-674.

106. Roberts J. M. Angiotensin_1 Receptor Autoantibodies A Role in the Pathogenesis of Preeclampsia? // Circulation. - 2000. - Vol. 101. - P.2335 -2338.

107. Roberts J.M., Pearson G., Cutler J., Lindheimer M. Summary of the NHLBI Working Group on Research on Hypertension During Pregnancy // Hypertension. -2003.-V.4I. -P.437.

108. Robinson CJ, Johnson DD, Chang EY, Armstrong DM, Wang W. Evaluation of placenta growth factor and soluble Fms-like tyrosine kinase 1 receptor levels in mild and severe preeclampsia. Am J Obstet Gynecol. 2006;195:255-259.

109. Robinson CJ, Johnson DD. Soluble endoglin as a second-trimester marker for preeclampsia. Am J Obstet Gynecol. 2007;197:174-175.

110. Romero R, Nien JK, Espinoza J, Todem D, Fu W, Chung H, Kusanovic JP, Gotsch F, Erez O, Mazaki-Tovi S, Gomez R, Edwin S, Chaiworapongsa T, Levine RJ, Karumanchi SA. A longitudinal study of angiogenic (placental growth factor) and anti-angiogenic (soluble endoglin and

127

soluble vascular endothelial growth factor receptor-1) factors in normal pregnancy and patients destined to develop preeclampsia and deliver a small for gestational age neonate. J Matern Fetal Neonatal Med. 2008;21:9-23.

111. Salahuddin S, Lee Y, Vadnais M, et al. Diagnostic utility of soluble fms-like tyrosine kinase 1 and soluble endoglin in hypertensive diseases of pregnancy. Am J Obstet Gynecol 2007;197;28.e1-28.e6.

112. Schlembach, D., Wallner, W., Sengenberger, R., Stiegler, E., Mörtl, M., Beckmann, M. W. and Lang, U. (2007), Angiogenic growth factor levels in maternal and fetal blood: correlation with Doppler ultrasound parameters in pregnancies complicated by pre-eclampsia and intrauterine growth restriction. Ultrasound in Obstetrics & Gynecology, 29: 407-413. doi: 10.1002/uog.3930.

113. Shibata E, Rajakumar A, Powers RW, et al. Soluble fms-like tyrosine kinase 1 is increased in preeclampsia but not in normotensive pregnancies with small-for-gestational-age neonates: relationship to circulating placental growth factor. J Clin Endocrinol Metab (2005) 90:4895-4903.

114. Sibai B. Preeclampcia / B.Sibai, G. Dekker, M.Kupferations// J.Lancet.-2005.-Vol.365.-P.785-799.

115. Sibai BM, Mercer BM, Schiff E, et al: Aggressive versus expectant management of severe preeclampsia at 28 to 32 weeks' gestation: A randomized controlled trial. Am J Obstet Gynecol 171:818, 1994.

116. Sibai B, Dekker G, Kupferminc M. Pre-eclampsia. Lancet 2005;365:785—99.

117. Sibai B.M. Etiology and management of postpartum hypertension-preeclampsia. Am J Obstet Gynecol 2012;206(6):470-475.

118. Sibai BM. Evaluation and management of severe preeclampsia before 34 weeks' gestation. American journal of obstetrics and gynecology. Sep 2011;205(3): 191-198.

119. Smith GN, Walker MC, Liu A, Wen SW, Swansburg M, Ramshaw H, White RR, Roddy M, Hladunewich M. A history of preeclampsia identifies

women who have underlying cardiovascular risk factors. Am J Obstet Gynecol 200: e51-e58, 2009.

120. Steinborn A, Haensch GM, Mahnke K, Schmitt E, Toermer A, Meuer S, Sohn C: Distinct subsets of regulatory T cells during pregnancy: is the imbalance of these subsets involved in the pathogenesis of preeclampsia? Clin Immunol 2008; 129:401-412.

121. Stepan H, Faber R. Elevated sFlt1 level and preeclampsia with parvovirus-induced hydrops. N Engl J Med (2006) 354:1857-1858.

122. Stepan H, Geipel A, Schwarz F, Kramer T, Wessel N, Faber R. Circulatory soluble endoglin and its predictive value for preeclampsia in second-trimester pregnancies with abnormal uterine perfusion. Am J Obstet Gynecol. 2008;198:175-176.

123. Stepan H, Kramer T, Faber R. Maternal plasma concentrations of soluble endoglin in pregnancies with intrauterine growth restriction. J Clin Endocrinol Metab. 2007;92:2831-2834.

124. Stepan H, Unversucht A, Wessel N, Faber R. Predictive value of maternal angiogenic factors in second trimester pregnancies with abnormal uterine perfusion. Hypertension.2007;49:818-824.

125. Sugimoto H, Hamano Y, Charytan D. Neutralization of circulating vascular endothelial growth factor (VEGF) by anti-VEGF antibodies and soluble VEGF receptor 1 (sFlt-1) induces proteinuria. J Biol Chem (2003) 278:1260512608.

126. Sullivan, M., Prewitt RL, Josephs JA. The weakening of the microcirculation in young patients with hypertension and high output border. Hypertension. 1983; 5: 844-851.

127. Thangaratinam S, Coomarasamy A, O'Mahony F, et al. Estimation of proteinuria as a predictor of complications of pre-eclampsia: a systematic review. BMC medicine. 2009; 7:10.

128. The Task Force for the management of arterial hypertension of the European Society of Hypertension and of the European Society of Cardiolody.

129

2007 Guidelines for the management of arterial hypertension. J Hypertens 2007; EOr-EOK, 2007. 25: 1105-1187

129. Torry D.S., Wang H.-S., Wang T.-H. et al. Preeclampsia is associated with reduced serum levels of placenta growth factor. Am J Obstet Gynaecol 1998; 179:1539-1544.

130. Tsatsaris V, Goffin F, Munaut C, Brichant JF, Pignon MR, Noel A, Schaaps JP, Cabrol D, Frankenne F, Foidart JM. Overexpression of the soluble vascular endothelial growth factor receptor in preeclamptic patients: pathophysiological consequences. J Clin Endocrinol Metab. 2003;88:5555-5563.

131. Trogstad L., Magnus P., Stoltenberg C. Pre-eclampsia: risk factors and causal models. Best Pract. Res. Clin. Obstet. Gynaecol. 2011.

132. Tuffnell DJ, Shennan AH, Waugh JJ, Walker JJ. The management of severe pre-eclampsia/eclampsia. London (UK): Royal College of Obstetricians and Gynaecologists; 2006 Mar. 11 p.

133. Villar J, Betran AP, Gulmezoglu M. Epidemiological basis for the planning of maternal health services. WHO/RHR. 2001.

134. Villar J, Say L, Gulmezoglu AM, Merialdi M, Lindheimer M, Beltran AP et al. Eclampsia and preeclampsia: a worldwide health problem for 2000 years. In Critchley H, Maclean A, Poston L, Walker J, eds. Preeclampsia, London: RCOG, 2003.

135. Wahlberg E. Angiogenesis and arteriogenesis in limb ischemia. J Vasc Surg 2003; 38: 1: 198—203.

136. Wathen KA, Tuutti E, Stenman UH, Alfthan H, Halmesmaki E, Finne P, Ylikorkala O, Vuorela P. Maternal serum-soluble vascular endothelial growth factor receptor-1 in early pregnancy ending in preeclampsia or intrauterine growth retardation. J Clin Endocrinol Metab.2006;91:180-184.

137. Waugh J, Bell SC, Kilby MD, Lambert P, Shennan A, Halligan A. Urine protein estimation in hypertensive pregnancy: which thresholds and

laboratory assay best predict clinical outcome? Hypertens Pregnancy 24: 291302, 2005.

138. Wikstrom AK, Larsson A, Eriksson UJ, Nash P, Norden-Lindeberg S, Olovsson M. Placental growth factor and soluble FMS-like tyrosine kinase-1 in early-onset and late-onset preeclampsia. Obstet Gynecol. 2007;109:1368-1374.

139. Williams obstetrics, 23rd Edition/F. Gary Cunningham et al., 2010

140. Willett CG, Boucher Y, di Tomaso E et al. Direct evidence that the VEGF-specific antibody bevacizumab has antivascular effects in human rectal cancer. Nat Med 2004; 10: 145-7.

141. WHO recommendations for prevention and treatment of preeclampsia and eclampsia, 2011, 38 c.

142. Wolf M, Shah A, Lam C, Martinez A, Smirnakis KV, Epstein FH, Taylor RN, Ecker JL, Karumanchi SA, Thadhani R: Circulating levels of the antiangiogenic marker sFLT-1 are increased in first versus second pregnancies. Am J Obstet Gynecol 2005;193:16-22.

143. Yang Y, Huang CT, Huang X, Pardoll DM: Persistent Toll-like receptor signals are required for reversal of regulatory T cell-mediated CD8 tolerance. Nat Immunol 2004; 5:508-515.

144. Yia-Hertulla S., Martin J. Cardiovascular gene therapy. Lancet 2000; 355: 213—222.

145. Young B., Hacker M.R., Rana S. Pre-eclampsia and risk of cardiovascular disease and cancer in later life: systematic review and meta-analysis. Hypertens. Pregnancy. 2012; 31 (1): 50-8.

146. Yoshimatsu J, Matsumoto H, Goto K, Shimano M, Narahara H, Miyakawa I. Relationship between urinary albumin and serum soluble fms-like tyrosine kinase 1 (sFlt-1) in normal pregnancy. Eur J Obstet Gynecol Reprod Biol (2006) 128:204-208.

147. Zachary I., Mathur A. Vascular protection a novel nonangiogenic cardiovascular role for vascular endothelial growth factor. Arteriosc, Thromb Vasc Biol 2000; 20: 1512.

148. Zhou CC, Ahmad S, Mi T, Abbasi S, Xia L, Day MC, Ramin SM, Ahmed A, Kellems RE, Xia Y. Autoantibody from women with preeclampsia induces soluble Fms-like tyrosine kinase-1 production via angiotensin type 1 receptor and calcineurin/nuclear factor of activated T-cells signaling. Hypertension. 2008;51:1010-1019.