Генетические факторы развития преэклампсии в популяциях различного этнического происхождения тема диссертации и автореферата по ВАК РФ 03.02.07, кандидат наук Ворожищева, Анна Юрьевна

• Ворожищева, Анна Юрьевна
• кандидат наук
• 2014

Оглавление диссертации кандидат наук Ворожищева, Анна Юрьевна

СОДЕРЖАНИЕ

СПИСОК СОКРАЩЕНИЙ

ВВЕДЕНИЕ

Глава 1 ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ

1.1 Современные представления об этиологии и патогенезе преэклампсии

1.2 Классификация и диагностические критерии преэклампсии

1.3 Характеристика результатов исследований наследственной предрасположенности к преэклампсии

1.3.1 Мета-анализ исследований ассоциации полиморфных вариантов генов-кандидатов с преэклампсией

1.3.2 Полногеномный анализ ассоциаций 8МР при преэклампсии

1.3.3 Полногеномный анализ сцепления

1.3.4 Исследование транскриптома плацентарной ткани при преэклампсии

1.4 Характеристика генов и их полиморфных вариантов, изучаемых в настоящей работе

1.4.1 Гены, вовлеченные в гиперкоагуляцию и эндотелиальную дисфункцию при беременности

1.4.2 Роль наследственной вариабельности генов ангиогенеза и межклеточных коммуникаций в развитии осложнений беременности

1.5 Роль этнических различий в формировании генетической архитектуры многофакторных заболеваний

Глава 2 МАТЕРИАЛЫ И МЕТОДЫ

2.1 Характеристика обследованных групп

2.2 Характеристика изученных полиморфных вариантов

2.3 Молекулярно-генетические методы исследования

2.3.1 Выделение ДНК из лейкоцитов венозной крови

2.3.2 Типирование генетических маркеров

2.3.2.1 Генотипирование аллельных вариантов с использованием метода ПЦР-ПДРФ

2.3.2.2 Генотипирование изученных маркеров с помощью метода полимеразной цепной реакции с детекцией результатов в режиме реального времени

2.4 Статистическая обработка данных

Глава 3 РЕЗУЛЬТАТЫ

3.1 Характеристика генетического разнообразия и ассоциации с

преэклампсией аллелей, генотипов и гаплотипов изученных

О/Г

локусов в обследованных этнических группах

3.1.1 Генетическое разнообразие по изученным полиморфным вариантам в этнических выборках русских, якутов и бурят

3.1.2 Ассоциации с преэклампсией полиморфных вариантов генов, вовлеченных в гиперкоагуляцию и эндотелиальную дисфункцию при беременности

3.1.3 Характеристика изученных аллельных вариантов

генов ангиогенеза и межклеточных коммуникаций

3.2 Анализ ассоциаций полиморфных вариантов с патогенетически

значимыми для преэклампсии количественными признаками

3.3 Характеристика общности и специфичности генетической компоненты подверженности к преэклампсии в популяциях различного этнического происхождения

3.4 Оценка прогностической значимости комплекса исследованных генетических маркеров в изученных этнических группах

Глава 4 ОБСУЖДЕНИЕ РЕЗУЛЬТАТОВ

ЗАКЛЮЧЕНИЕ

ВЫВОДЫ

СПИСОК ЛИТЕРАТУРЫ

СПИСОК СОКРАЩЕНИЙ

ACVR2A - (activin receptor type-2A) ген рецептора активина 2 типа

AFR - представители негроидной расы

AGT - ген ангиотензиногена

AMR - американцы

ASN - монголоиды

ASW - индивиды африканского происхождения из Юго-Запада США

AUC - численный показатель площади под кривой

АСЕ - (angiotensin converting anzyme) - ген ангеотензин-

превращающего фермента

BURCON- буряты контроль

BURPE - буряты с преэклампсией

CEU - жители Юта европейского происхождения

СНВ - китайцы из Пекина, Китай

CHD - китайцы из Денвера, штат Колорадо, США

CI - (confidence interval) - доверительный интервал

EUR - европеоиды

F5 - (factor 5) - ген фактора 5 свертывания крови

FC - (fold change) - кратность изменения уровня экспрессии гена

FIN - финны

GBR - англичане

GIH - гуджарати (индейцы) из Хьюстона, штат Техас, США

GWAS - полногеномный анализ ассоциаций

IFN - (interferon) - интерферон

IL - (interleukin) - интерлейкин

JPT - японцы из Токио, Япония

LD - неравновесие по сцеплению

LEP - (leptin) - ген лептина

LWK - лухья из Вебуйя, Кения

МЕХ - мексиканцы из Лос-Анджелеса, штат Калифорния MTHFR - (methylentetrahydrofolatereductase)-ген 5,10-

метилентетрагидрофолат-редуктазы NOS - синтаза оксида азота NOS3 - эндотелиальная синтаза оксида азота

NOS3 - (nitric oxide syntase type 3) - ген синтазы оксида азота 3-го типа (eNOS) (эндотелиальной)

OR - (odds ratio) - показатель отношения шансов

PAI-1 ~ (plasminogen activator inhibitor type 1)-ген ингибитора

активатора плазминогена 1-го типа PGI2 - простогландин 12 RUSCON - русские контроль RUSPE - русские с преэклампсией

SDS - (sodium dodecyl sulfate Na) - додецилсульфат натрия SNP - (single nucleotide polymorphism) - однонуклеотидный

полиморфизм t-PA - активатор плазминогена тканевого типа TSI - тосканцы из Италии

u-РА - активатор плазминогена урокиназного типа VEGF - (vascular endothelial growth factor) ген фактора роста эндотелия сосудо

VNTR - (variable number of tandem repeats) - варьирующее число тандемных

повторов YACCON- якуты контроль YACPE - якуты с преэклампсией YRI - йоруба из Ибадана, Нигерия АГ - артериальная гипертензия АД - артериальное давление АПФ - ангеотензин превращающий фермент

АТ - антитела

АЧТВ - активированное частичное тромбопластиновое время

ВОЗ - всемирная организация здравоохранения

ВСД - вегетососудистая дистония

ГБ - гипертоническая болезнь

ГГЦ - гипергомоцистеинемия

ГМК - гладкомышечные клетки

ГЦ - гомоцистеин

ДАД - диастолическое артериальное давление

ДНК - дезоксирибонуклеиновая кислота

ИМТ - индекс массы тела

МА - мета-анализ

мРНК - матричная рибонуклеиновая кислота

МФЗ - многофакторные заболевания

ОКтр - общее количество тромбоцитов

ОФГ - общий фибриноген

п. о. - пар оснований

ПГАС - полногеномный анализ сцепления в семьях

ПГАЭ - полногеномный анализ экспрессии

ПДРФ - полиморфизм длин рестрикционных фрагментов

ПТВ - протромбиновое время

ПТИ - протромбиновый индекс

ПЦР - полимеразная цепная реакция

ПЭ - преэклампсия

РААС - ренин-ангиотензин-альдостероновая система

САД - систолическое артериальное давление

ССЗ - сердечно-сосудистые заболевания

ЭДТА - этилендиаминтетраацетат натрия

Введение диссертации (часть автореферата) на тему «Генетические факторы развития преэклампсии в популяциях различного этнического происхождения»

ВВЕДЕНИЕ

Проблема изучения генетических механизмов предрасположенности к многофакторным заболеваниям (МФЗ) остается одной из наиболее актуальных в генетике человека. Важность этого вопроса определяется огромным значением полигенных болезней для современной медицины (Пузырев, 2003; Баранов, 2011). Одним из направлений для понимания роли генетических маркеров в развитии МФЗ является эволюционный подход к изучению их генетической архитектуры (Пузырев, Кучер, 2011).

Генетические особенности индивида в значительной мере обусловлены его принадлежностью к определенному географическому региону и этнической группе. В глобальном масштабе популяции по любым системам маркеров, включая и генетические, объединяются в расово-континентальные группы: африканские негроиды, европеоиды, азиатские монголоиды, австронезийцы и американские индейцы, однако, данная закономерность проявляется и на меньших масштабах - для континентальных и субконтинентальных групп популяций (Cavalli-Sforza, 1998; Li et al., 2008). Причина такой картины заключается в эволюционной истории генетического разнообразия, формировавшегося в процессе расселения современного человека, в основном, под действием миграций и дрейфа генов (Пузырев и др., 2007; Боринская, 2008; Степанов, 2010).

Ряд современных исследований демонстрирует существенную

генетическую дифференциацию популяций по генам, ассоциированным с

комплексными болезнями (Ioannidis et al., 2004; Adeyemo, Rotimi, 2010;

Marigorta et al., 2011; Ding, Kullo, 2011; Chang et al., 2011). Так, Иоаннидис и

соавт. (2004), показано, что различия в частотах генов подверженности к

МФЗ могут быть одной из причин межэтнических различий в

распространенности этих болезней (Ioannidis et al., 2004). Тем не менее,

биологический эффект ассоциированных аллелей однонаправлен независимо

от расовой/этнической принадлежности, хотя относительный вклад

генетического маркера в болезнь или риск ее развития может отличаться,

8

вероятно, в силу генетического (гаплотипического) окружения, ген-генных и ген-средовых взаимодействий (Ioannidis et al., 2004; Moonesinghe et al., 2012). В рамках представленной работы проблема популяционной специфичности генетической компоненты сложнонаследуемых признаков и МФЗ конкретизирована в отношении одного из наиболее тяжелых осложнений беременности - преэклампсии и связанных с ним количественных признаков в нескольких этнических группах населения России (русские, буряты, якуты).

Преэклампсия, являющаяся одним из основных факторов перинатальной заболеваемости в мире, стабильно занимает 3-4 место в структуре причин материнской смертности в Российской Федерации в течение последнего десятилетия (Айламазян, Мозговая, 2008; Сухих, Мурашко, 2010; Сюндюкова и др., 2013). По данным ВОЗ, у каждого пятого ребенка, родившегося у матери с преэклампсией, в той или иной степени нарушено физическое и психоэмоциональное развитие, значительно выше уровень заболеваемости в младенческом и раннем детском возрасте (Polsani et al., 2013). В нашей стране среди здоровых первобеременных преэклампсия выявляется в 6-12% случаев, а при наличии экстрагенитальной патологии — в 20-40%, причем за последние годы частота тяжелых форм возросла более чем на 6% (Сухих и др., 2013; Макаров и др., 2010). Актуальность изучения проблем молекулярных механизмов этого заболевания обусловлена также тяжелыми последствиями данной патологии не только в период беременности и родов, но и в отдаленный период наблюдения: у большинства женщин, перенесших ПЭ, формируются хроническая патология почек, гипертоническая болезнь, эндокринные нарушения (Кулаков, Мурашко, 1998; Berks et al., 2013). Согласно данным литературы, механизмы формирования этого осложнения беременности связаны с синдромом системного воспалительного ответа, обусловленного нарушением инвазии цитотрофобласта и ремоделирования спиральных артерий, и развивающейся вследствие этого плацентарной ишемией (Palei et al., 2013; Naljayan, Karumanchi, 2013; Staff et al., 2013).

Результаты зарубежных и отечественных исследований свидетельствуют о наличии связи эпидемиологии и течения преэклампсии с этнической и расовой принадлежностью. Так, Brown и соавторами установлены этнические различия в частотах встречаемости осложнений беременности среди афроамериканок, белых и испаноязычных американок (Brown et al., 2007). Аналогичные результаты были получены в работе японских ученых (Tanaka et al., 2007). Кроме того, данные исследований в американской популяции свидетельствуют о существовании этнических различий в частотах исходов и осложнений беременности у пациенток с преэклампсией: так у женщин негроидной расы с преэклампсией беременность чаще осложнялась преждевременными родами и рождением маловесных детей по сравнению с белыми и испаноязычными американками (Mbah et al., 2011). Отечественные исследования, посвященные данной проблеме, весьма немногочисленны (Еремина, 1999; Фаткуллина и др., 2009; Павлова, 2011). Установлено, что для беременных женщин бурятской популяции характерно ранее развитие преэклампсии и ее более тяжелое течение по сравнению с русскими. Также показано, что риск таких осложнений во время беременности, как слабость родовой деятельности, более высокая частота оперативного родоразрешения и объем кровопотери, у представительниц бурятской национальности значительно превышает этот показатель русских женщин (Фаткуллина и др., 2011).

Что касается изучения генетических факторов развития данной патологии, то к настоящему времени показаны ассоциации с ПЭ более 100 полиморфных вариантов генов (HuGENet.org). Однако следует отметить, что большинство данных работ выполнено за рубежом, а отечественные исследования проведены преимущественно в русской этнической группе (Мозговая, 2003; Радьков и др., 2011; Добродомова и др., 2012). В литературе обнаружены только две работы, посвященные анализу наследственной предрасположенности к ПЭ в монголоидных популяциях России (Еремина, 1999; Павлова, 2011).

ю

Несмотря на некоторые успехи по изучению молекулярных механизмов ПЭ, следует отметить, что результаты, полученные разными исследователями при изучении генетической предрасположенности к этому заболеванию, зачастую противоречивы для разных этнических групп. Некоторые авторы в качестве основной причины такого рода противоречий рассматривают вариабельность структуры наследственной компоненты ПЭ между различными популяционными выборками, формирующуюся в результате демографической истории конкретной популяции (Lokki et al., 2011; Anderson et al., 2012). Необходимо отметить, что этнически обусловленные различия в клинике и исходе заболеваний, вероятнее всего, определяются частотой аллелей полиморфных вариантов генов, определяющих восприимчивость к ним. Генетические детерминанты большинства многофакторных заболеваний недостаточно хорошо известны, но некоторые из них имеют отчетливую этническую и расовую обусловленность (Еремина, Кучер, 2011). Так, например, полиморфный вариант G1691A гена F5 (мутация Лейден), ассоциированный с высоким риском тромбоэмболии и гиперкоагуляцией, встречается у 3-5% европеоидов, но значительно меньше распространен (01%) у жителей восточной Азии и Африки (Колесникова и др., 2013).

Таким образом, представляется чрезвычайно актуальным изучение структуры наследственной предрасположенности к преэклампсии с учетом этнической принадлежности и поиск общих и этноспецифических генетических маркеров данной патологии.

Цель работы: Оценить общность и специфичность генетической компоненты подверженности к преэклампсии в популяциях различного этнического происхождения.

Задачи исследования:

1. Охарактеризовать генетическое разнообразие и дифференциацию по полиморфным вариантам генов MTHFR, F2, F5, SERPINE1, NOS3, АСЕ, LEP, VEGF, AGT и ACVR2A в выборках здоровых индивидов и у больных из русской, якутской и бурятской этнических групп.

2. Провести анализ ассоциаций выбранных аллельных вариантов генов с преэклампсией в популяциях различного этнического происхождения (русские, якуты, буряты).

3. Изучить ассоциации выбранных полиморфных вариантов генов с патогенетически значимыми для преэклампсии количественными признаками (антропометрические показатели, уровень САД, ДАД, показатели коагулограммы) в обследованных группах.

4. Оценить прогностическую значимость комплекса исследованных генетических маркеров и параклинических показателей в изученных этнических группах.

Научная новизна исследования: Получены новые знания об особенностях структуры генофонда населения Сибири по генам ЬЕР, УЕОГ и АСУЯ2А. Впервые показана ассоциация с ПЭ у якутов и русских tagSNP гена ЬЕР (ге11763517, ге2071045 и ге2167270) и гена АСУК2А (гз17742342). В группах больных ПЭ из якутской и бурятской популяций впервые продемонстрирована связь наследственной вариабельности генов УЕСР и МТНРЯ с антропометрическими показателями. Установлена ассоциация аллельных вариантов гена АСУЯ2А с показателями коагулограммы и уровнем артериального давления у русских и якутов. Впервые в России проведена оценка общности и этноспецифичности генетической компоненты подверженности к ПЭ в якутской, русской и бурятской популяциях.

Теоретическая и практическая значимость: Новые данные, касающиеся ассоциации с ПЭ полиморфных вариантов изученных генов дополняют фундаментальные знания о генетической компоненте данной патологии, могут служить основой для дальнейшего исследования ее молекулярных механизмов и быть использованы в учебном процессе на факультетах вузов биологического и медицинского профиля.

Полученные данные об ассоциации полиморфных вариантов генов

УЕвР, ЬЕР, АСУЯ2А, ЯЕЯРШЕ!, МТНРЯ, N033, Г5 с преэклампсией и

вариабельностью ряда патогенетически значимых для данной патологии

12

признаков могут быть учтены при организации профилактических мероприятий и формировании групп риска развития данной патологии с учетом межэтнических различий.

Положения, выносимые на защиту:

1. Структура предрасположенности к преэклампсии по системе полиморфных вариантов генов, вовлеченных в ангиогенез, регуляцию функционирования системы гемостаза и формирование эндотелиальной дисфункции, имеет как общие (гены БЕКРШЕ! и N053) так и этноспецифичные (гены МТНт, УЕСР и ¿ЕР) компоненты у русских, якутов и бурят.

2. Распределение частот гаплотипов генов УЕСР, АСУЯ2А и ЬЕР в изученных выборках и их ассоциации с ПЭ характеризуются расовой и/или этнической специфичностью. В этнической выборке русских наблюдаются отличия в структуре неравновесия по сцеплению локусов . УЕСР и ЬЕР между группами, дифференцирующимися по наличию/отсутствию болезни.

3. Аллельные варианты генов УЕвР, БЕЯРШЕ!, МТНРЯ и АСЕ ассоциированы с антропометрическими параметрами в группах больных ПЭ из якутской и бурятской популяций. Полиморфные маркеры генов АСУЯ2А, БЕЯРШЕ1, N053 и АСЕ связаны с вариабельностью показателей коагулограммы у русских и бурятов. С уровнем артериального давления ассоциированы генетический маркер ге 17742342 локуса АСУЯ2А в контрольной выборке из якутской популяции и полиморфные варианты в894Т и УТ^ТЫ гена N083 в группе пациенток с ПЭ и в контроле у русских.

Публикации: По теме исследования опубликовано 6 работ, из них 2 статьи в журналах перечня ВАК.

Структура диссертации: Диссертационная работа изложена на 204

страницах машинописного текста и состоит из введения, обзора литературы,

материалов и методов, результатов и их обсуждения, выводов и списка

литературы. Библиографический указатель включает 283 источника, из них

13

221 зарубежный. Диссертация иллюстрирована 23 таблицами и 45 рисунками.

Декларация личного участия автора:

Личный вклад соискателя в получение результатов, изложенных в диссертации, заключается в поиске и анализе современных отечественных и зарубежных литературных источников и баз данных для выбора генов и полиморфных вариантов, включенных в исследование. Автор являлся участником сбора и описания части биологического материала (обследованные группы женщин изх русской этнической выборки), использованного в диссертационной работе; проводил экспериментальные исследования (молекулярно-генетический анализ), статистическую обработку полученных результатов, написание и оформление диссертационной работы.

Апробация работы:

Основные положения работы доложены и обсуждены на ежегодной конференции Европейского общества генетиков человека (Париж, Франция, июнь 2013 г.), на международной конференции «Высокопроизводительное секвенирование в геномике» (Новосибирск, июль 2013 г.), на научно-практической конференции «Актуальные вопросы лабораторной медицины» (Новокузнецк, декабрь 2013 г.), на межлабораторном семинаре ФГБУ «НИИМГ» СО РАМН (декабрь 2013).

ГЛАВА 1 ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ

1.1 Современные представления об этиологии и патогенезе

преэклампсии

Гипертензивные расстройства во время беременности, частота которых не имеет тенденции к снижению в последнее десятилетие, относят к наиболее опасным акушерским заболеваниям, обусловливающим большой процент материнской и перинатальной смертности в мире. Распространенность артериальной гипертензии (АГ) среди беременных в различных регионах Российской Федерации варьирует от 5% до 30%. (Сухих, Мурашко, 2010; Айламазян, Мозговая, 2008).

Существенную роль в структуре гипертензивных нарушений при беременности занимает преэклампсия (ПЭ) - заболевание, характеризующееся повышением артериального давления и протеинурией у беременных женщин. Данная патология является важной причиной материнской и детской заболеваемости и смертности во всем мире, кроме того, ПЭ ассоциирована с такими внутриутробными нарушениями, как внутриутробная задержка развития плода, отслойка плаценты и маловодие (Айламазян, Мозговая, 2008).

Термин «преэклампсия» был введен в клиническую практику в 1898 году сотрудником Санкт-Петербургской Медико-хирургической академии С.Д. Михновым при описании клинических предвестников эклампсии. И хотя далеко не у всех беременных женщин, страдающих преэклампсией, развивается эклампсия, использование этого термина следует считать оправданным, т.к. он заранее требует от врачей настороженности к данному тяжелому осложнению беременности.

К факторам риска преэклампсии относят:

• первую беременность,

• беременность в юном возрасте или в возрасте старше 40 лет,

• наличие артериальной гипертонии до беременности,

• случаи преэклампсии в анамнезе,

• случаи преэклампсии у ближайших родственников (матери или сестры пациентки),

• беременность на фоне ожирения, сердечно-сосудистой патологии, нарушения деятельности желез внутренней секреции, сахарного диабета, заболевания почек и аутоиммунных заболеваний (красная волчанка, ревматоидный артрит),

• принадлежность беременной к негроидной расе,

• многоплодную беременность (1еуаЬа1ап е1 а1., 2013). На сегодняшний день существует множество теорий патогенеза преэклампсии, наиболее распространенными из которых являются следующие.

Почечная теория. Растущая матка может вызывать сдавление и

ишемизацию почек, при этом в почках образуется ренин, который, поступая

в кровь, связывается с гамма-глобулинами и принимает участие в

образовании ангиотензина, обуславливающего повышение артериального

давления. Однако, известно развитие ПЭ и при величине матки,

исключающей сдавление почек (Айламазян, Мозговая, 2008).

Илшуногенетическая теория рассматривает ПЭ как проявление

иммунологического конфликта, возникающего на основе генетически

обусловленной антигеииой неоднородности организма матери и плода.

Существует много моделей, показывающих роль материнского иммунного

ответа в развитии ПЭ. Например, риск возникновения данной патологии

увеличивается при наличии у матери аутоиммунного заболевания. Кроме

того, выявлено, что у женщин с ПЭ значительно повышен уровень

провоспалительных цитокинов 1Ь-6 и ЮТ-а и снижен уровень

противовоспалительного цитокина 1Ь-10 в сыворотке. В работах по изучению

ПЭ на моделях животных было показано, что при введении беременным

крысам и бабуинам Т№-а наблюдается повышение концентрации белка в

16

моче, увеличение артериального давления и повышение уровня антиангиогенного фактора з-РЬТ1. Аналогичные результаты были получены и для 1Ь-6. В то же время ингибирование 1Ь-10 у беременных бабуинов повышало уровень кровяного давления (БайкБ et а1., 2005).

Плацентарная теория связывает развитие преэклампсии с нарушением инвазии клеток трофобласта плода, изменением их взаимодействия с материнским эндотелием и ответной реакцией материнского организма в сосудах плаценты. В ходе нормальной беременности клетки цитотрофобласта, возникающие из ворсин фетальной части плаценты, вторгаются в материнский эндометрий. Множество этих клеток приобретает характеристики эндотелиальных клеток и проникает в спиральные артерии матери (эндоваскулярная инвазия). В конечном итоге эти клетки замещают эндотелиальные клетки стенки сосуда и изменяют его русло таким образом, чтобы оно позволило материнской крови заполнить межворсинчатое пространство плаценты. Изучение плацентарной перфузии методом доплерографии у пациенток с преэклампсией, а также цитологическое исследование образцов плаценты демонстрируют, что ремоделирование спиральных артерий у больных с преэклампсией является неполным, наблюдается сужение их просвета и последующее развитие плацентарной ишемии. В свою очередь измененная плацента может провоцировать образование одного или нескольких факторов, разрушающих сосудистые клетки, вызывая дисфункцию многих систем организма (Серов, 2004).

Теория анти-ангиогеппого ответа. Изучение механизмов развития ПЭ на животных моделях показало, что избыточная экспрессия антиангиогенного фактора зРЫЧ у беременных крыс, или в плаценте мышей является достаточным для того, чтобы вызвать гипертензию, протеинурию и повреждения почек, характерные для преэклампсии. Избыточная экспрессия растворимого эндоглина БЕИв у беременных крыс также вызывает повышение артериального давления (АД) и протеинурию, хотя и в меньшей

степени, нежели 8РЬТ-1, наиболее тяжелые изменения возникают при сочетанном повышении обоих показателей (А^паппе а1., 2010).

Необходимо отметить, что, по мнению большинства исследователей, ни одна из существующих этиопатогенетических теорий ПЭ в отдельности не объясняет механизмов развития данного осложнения беременности, а общепризнанным является тот факт, что к возникновению ПЭ приводит комплекс из нескольких патологических механизмов, основные из которых, описаны выше и представлены на рисунке 1.

Рис. 1. Патогенетические факторы развития преэклампсии (по Каигйпапп е1 а1., 2003, с модификацией автора).

1.2 Классификация и диагностические критерии преэклампсии

Классическая триада симтомов преэкламспии - артериальная гипертензия, протеинурия, отёки - была описана в 1913 году немецким акушером Вильгельмом Цангемейстером. В настоящее время обязательными критериями постановки диагноза «Преэклампсия» являются: срок беременности более 20 недель, наличие артериальной гипертензии и протеинурии (белок в моче более 0,3 г/л в суточной порции мочи). Отеки как диагностический критерий преэклампсии не учитывают (Сухих и др., 2013).

Необходимо отметить, что в отношении гипертензивных нарушений, осложняющих беременность, в Российской Федерации долгое время не существовало единой терминологии и классификации, четких стандартов лечения, тактики ведения и выбора лекарственной терапии, что вносило неразбериху в медицинскую статистическую отчетность и, самое главное, крайне затрудняло работу практикующих врачей. В связи с тем, что ведущие мировые акушерские школы употребляют терминологию и классификацию артериальной гипертензии у беременных, предложенную экспертами Международной Классификации болезней, то наиболее приемлемой для использования на сегодняшний день в России является классификация ПЭ согласно современной классификации ВОЗ (Макаров и др., 2010), которая адекватно сочетается с распространенной ранее отечественной классификацией (Таблица 1).

Хроническая АГ в данном случае - это АГ, диагностированная до наступления беременности или до 20 недели. Это гипертоническая болезнь или вторичная (симптоматическая) гипертония. В период беременности у пациенток с хронической АГ адекватно оценить степень АГ не удается, т.к. в I и II триместрах обычно отмечается физиологическое снижение уровня АД. Гестационная АГ определяется как повышение уровня АД, впервые зафиксированное после 20 недели беременности и не сопровождающееся значительной (патологической) протеинурией.

Таблица 1

Соотношение МКБ 10-го пересмотра и отечественной классификации ПЭ

(Айламазян, Мозговая, 2008)

Классификация согласно МКБ-10 Класс: беременность, роды и послеродовой период Блок: отеки, протеинурия и гипертензивные расстройства во время беременности, родов и в послеродовом периоде Отечественная классификация по Г.М. Савельевой

Хроническая АГ О 10 Хроническая АГ (гипертоническая болезнь) О 10.0 Хроническая АГ (вторичная гипертония) О 10.4 Сочетанный гестоз

ПЭ на фоне хронической АГ О 11 Сочетанный гестоз

Гестационная АГ О 13 Чистый гестоз

Преэклампсия О 14 ПЭ умеренно выраженная О 14.0 ПЭ тяжелая О 14.1 Чистый гестоз

Преэклампсия

Эклампсия О 15 Эклампсия во время беременности О 15.0 Эклампсия в родах О 15.1 Эклампсия в послеродовом периоде О 15.2 Эклампсия

Диагностика преэклампсии, на первый взгляд, проста: определение повышенного АД, наличия отеков и протеинурии не представляет трудностей. Однако основным в диагностике являются определение степени тяжести этого заболевания и прогноз развития патологического процесса, что необходимо для выбора тактики ведения беременности. Для дифференциальной диагностики ПЭ по степени тяжести используют клиническую классификацию данной патологии. Так, в зависимости от

клинических и лабораторных проявлений выделяют умеренную и тяжелую форму ПЭ (Таблица 2).

Таблица 2

Клиническая классификация преэклампсии (Сухих и др., 2013)

Степень ПЭ Уровень АД Протеинурия Другие признаки

Умеренная Диастолическое > 90 до 300 мг/сут -

степень ПЭ мм рт. ст.*

Систолическое >140

мм рт. ст.

Тяжелая Диастолическое > свыше Олигурия < 500 мл/сут

степень ПЭ 110 мм рт. ст.** 5 г/сут Церебральные и

Систолическое >160 зрительные

мм рт. ст. расстройства, боль в

эпигастрии или левом

подреберье, отек

легких или цианоз,

нарушение функции

печени,

тромбоцитопения.

Примечание: * - повышение артериального давления должно быть зарегистрировано в 2 измерениях с интервалом не менее 6 часов; ** -повышение артериального давления должно быть зарегистрировано в 2 измерениях с интервалом не менее 6 часов при соблюдении пастельного режима.

При тяжелой преэклампсии или после эпизода эклампсии лечебная

тактика состоит в относительно кратковременной интенсивной подготовке к

родоразрешению: с помощью кесарева сечения при неподготовленных

родовых путях или через естественные родовые пути. В случаях, когда

преэклампсию можно оценить как средней тяжести, а состояние плода по

21

срокам гестации требует пролонгации беременности, можно избрать консервативную тактику (Серов, 2004).

1.3 Характеристика результатов исследований наследственной предрасположенности к преэклампсии

Многочисленные эпидемиологические исследования

продемонстрировали, что ПЭ является заболеванием с выраженной наследственной предрасположенностью, которая варьирует в зависимости от географических, социально-экономических и расовых особенностей (Chesley, 1980; McDonald et al., 2009; Valenzuela et al., 2012; Ananth et al., 2013). Так Chesley в 1980 г. опубликовал обобщенные результаты исследования гипертензивных состояний в течение беременности, используя данные литературы и собственные сведения. Автор пришел к выводу о семейном характере эклампсии с предположительно моногенным рецессивным типом наследования и независимости эклампсии от хронической артериальной гипертензии любой длительности (Chesley, 1980). Показано, что женщины первой степени родства с больными ПЭ имеют пятикратный риск развития данного заболевания, а родственники второй степени родства - двукратный (Lachmeijer et al., 2002). Близнецовые исследования при использовании различных моделей и/или оценок с участием как моно- так и дизиготных близнецов также свидетельствуют о достаточно высокой наследуемости (5055%) преэклампсии (Boyd et al., 2013).

Кроме того, выявлено, что и отцовские гены играют важную роль в развитии ПЭ. Об этом свидетельствует повышенный риск развития данного заболевания в случае беременности от мужчин, супруги которых ранее имели такие гестационнные осложнения как ПЭ (Roberts, 2010). Эти данные указывают на важную роль геномного импринтинга в механизмах инвазии цитотрофобласта и плацентарного роста наряду с материнскими генами, подавляющими эти. процессы и вовлеченными в основном в адаптивный иммунный ответ при беременности (Dekker et al., 2011).

Ward и соавт. (2008) при обследовании более 60000 женщин в возрасте старше 20 лет, включенных в период с 1995 по 1997 г. в исследование по оценке состояния здоровья и прогностической значимости факторов риска сердечно-сосудистых заболеваний в отношении развития ПЭ, выявили двукратное повышение риска развития данного осложнения имело место при наличии в семейном анамнезе у родственников первой линии ишемической болезни сердца (Ward et al., 2008).

Список литературы диссертационного исследования кандидат наук Ворожищева, Анна Юрьевна, 2014 год

СПИСОК ЛИТЕРАТУРЫ

1. Айламазян Э.К. Гестоз: теория и практика / Айламазян Э.К., Мозговая Е.В. - М.: МЕДпресс-информ, 2008. -272 с.

2. Аульченко Ю. С., Аксенович Т. И., Методологические подходы и стратегии картирования генов, контролирующих комплексные признаки человека// Вестник ВОГиС. -2006. -№10. - С. 189-202.

3. Баранов B.C. Определение наследственной предрасположенности к некоторым частым заболеваниям при беременности / Баранов B.C., Айламазян Э.К. - СПб.: Н-Л, 2009. - 66 с.

4. Баранов B.C. Полиморфизм генов, экогенетические болезни и предиктивная персонализированная медицина // Экологическая генетика, том IX, №3,2011 С. 3-14.

5. Баранова Е. И., Большакова О. О. Прогностическо значение высокого артериального давления в период беременности // Артериальная гипертензия. - 2008. - Т. 14, № 1. - С. 22 - 26.

6. Боринская С. А. Влияние факторов природной и антропогенной среды на популяционно-генетические характеристики человека. // История и современность. - 2008. - № 1 - С. 142-153.

7. Вейр Б. Анализ генетических данных. - М.: Мир, 1995. - 400 с.

8. Гинтер Е. К., 2003. Медицинская генетика. М.: Медицина. 447 с.

9. Гланц С. Медико-биологическая статистика. -М.:Практика, 1999. -459с.

10. Добродомова И.С. Изучение ассоциаций молекулярно-генетических маркеров ренин-ангиотензиновой системы с формированием преэклампсии: автореф. дис. канд. мед. наук : 03.02.07 / И.С. Добродомова - Белгород, 2012 -18 с.

11. Еремина Е. Р. Полиморфизм ДНК у коренного населения республики Бурятия и женщин - буряток с аномальным течением беременности: автореф. дис. канд. мед. наук : 03.00.15 / Е. Р. Еремина. - Томск, 1999 - 24 с.

12. Еремина Е. Р., Кучер А. Н. Генетические факторы, предрасполагающие к развитию многофакторных заболеваний у представителей двух этнических групп республики Бурятия // Сиб. мед. журн. - 2011. -Т. 107, № 8. - С. 9 - 12.

13. Зайнулина М.С. Пути снижения материнской и перинатальной смертности при нарушении системы гемостаза // Медицинский академический журнал, 2013 г., том 13, № 1.-е. 73-82.

14. Зайнулина М.С., Коршошина Е.А., Степанян М.Л. Тромбофилии в акушерской практике: Учебно-методическое пособие / Под ред. Э.К. Айламазяна // - М.: Н-Л, 2005. - 46 с.

15. Зинченко P.A., Ельчинова Г.И., Осипова Е.В. и др. Популяционная генетика наследственных болезней в удмуртской республике // Вестник удмуртского университета. - 2009. - №1. - С. 43-58.

16. Иванец Т. Ю., Алексеева М. Л., Гончарова Е. А., и др. маркеры прэклампсии в I и II триместрах беременности // Проблемы репродукции. -2012.-Т. З.-С. 83 -87.

17. Калашникова Е.А., Кокаровцева С.Н., Коваленко Т.Ф. и др. Частота мутаций в генах факторов V (FV Leidena), протромбина (G20210A) и 5,10 метилентетрагидрофолатредуктазы (С677Т) у русских // Медицинская генетика. - 2006. - Т. 5, № 7. - С. 27-29.

18. Картик П. Патогненез поздних гестозов беременных // Международный медицинский журнал. - 2010. -№1. - С. 62-66.

19. Колесникова Л.И., Даренская М.А., Гребенкина Л.А., Лабыгина A.B., Долгих М.И., Натяганова Л.В., Первушина O.A. Проблемы этноса в медицинских исследованиях (обзор литературы) // Бюллетень ВосточноСибирского научного центра СО РАМН. - 2013. - № 4 (92). - С. 153-159.

20. Кондратьева Е.И., Пузырев В.П., Тарасенко Н.В., и др. Гены синтаз оксида азота (NOS1, NOS3) в развитии предрасположенности к сахарному диабету 1 типа // Сахарный диабет. - №2. - 2007. - С. 9-13.

21. Кулаков В. И., Мурашко JL Е. Новые подходы к терминологии, профилактике и лечению гестоза // Акушерство и гинекология. -1998. -№ 5. -С. 3-6.

22. Кучер А.Н., Бабушкина Н.П. , Маркова В.В. , Половкова О.Г. и др. Изменчивость полиморфных вариантов генов-кандидатов заболеваний сердечно-сосудистой системы у представителей четырех этнических групп сибирского региона // Медицинская генетика - 2010. - №5. - С. 24-34.

23. Лакин Г.Ф. Биометрия // Высшая школа. - 1990. - 352 с.

24. Ланг Т. А., Сесик М. Как описывать статистику в медицине / под. ред. Леонова В. П. - М. : Практическая медицина, 2010. - 485с.

25. Макаров О.В., Волкова Е.В., Джохадзе Л.С. Клинические аспекты преэклампсии // Российский вестник акушера-гинеколога №4, 2011. С. 29-35.

26. Макацария А.Д. Антифосфолипидный синдром и генетические тромбофилии: роль в патогенезе основных акушерских осложнений // Российские медицинские вести. - 2004. - Т. 9, № 2. - С. 63-67.

27. Макацария А.Д., Бицадзе В.О. Тромбофилические состояния в акушерской практике. - М.: Russo, 2001. - 247 с.

5

28. Малярчук Б. А., Перкова М. А., Дерепко М. В. Полиморфизм генов пигментации (ОСА и ASIP) в некоторых популяциях России. - 2009. - Т. 45, № 3. - С. 401-405.

29. Медвединский И.Д. Синдром системного воспалительного ответа при гестозе // Медицина неотложных состояний. - 2010. - №4 (29). - С. 82-85.

30. Мозговая Е.В. Исследование генетической предрасположенности к гестозу: полиморфизм генов, участвующих в регуляции функции эндотелия // Журнал акушерства и женских болезней. - 2003. - Т. LII. № 2. - С. 25-34.

31. Моссэ И. Б., Моссэ К. А., Буко И. В., Полонецкий Л. 3., Гончар А. Л. Вклад генов pai-1 (ингибитора активатора плазминогена) и ldlr (гена рецептора липопротена низкой плотности) в комплекс экологических и генетических факторов, приводящих к инфаркту миокарда // Науков1 пращ. Випуск 157. 2011. Том 169, СТР. 49-54.

32. Охапкин М.Б., Серов В.Н., Лопухин В.О. Преэклампсия: гемодинамичеекий адаптационный синдром // Медицина неотложных состояний. - 2007. - № 3 (10). - С. 79-83.

33. Охтырская Т. А., Яворовская К. А., Шуршалина А. В., и др. Роль PAI-1 в повторных неудачах ВРТ //Проблемы репродукции. - 2011. -№ 4. -С. 45-49.

34. Павлова К.К. Генетический анализ предрасположенности к гестозу в якутской популяции: автореф. дис. канд. мед. наук : 03.02.07 / К.К. Павлова -Томск, 2011 -24 с.

35. Петриков A.C., Шойхет Я.Н., Белых В.И., Котовщикова Е.Ф., Дронов C.B., Костюченко Г.И. Влияние распределения аллельного полиморфизма генов на развитие и течение венозных тромбозов и ТЭЛА // Медицина и образование в Сибири. - 2013. - № 2. - С. 43.

36. Пикаускайте Д. О. Клинико-генетическая характеристика преэклампсии: Автореф. дис. ...канд. мед. наук.: 03.00.15 / Д.О. Пикаускайте -М., 2006.-21 с.

37. Преэклампсия : руководство / Под ред. Г.Т. Сухих, Л.Е. Мурашко. - М.: ГЭОТАР-Медиа, 2010. - 576 с.

38. Пузырев В. П., Кучер А. Н. Эволюционно-онтогенетические аспекты патогенетики хронических болезней человека // Генетика. - 2011 . - Том 47, N 12.-С. 1573-1585.

39. Пузырев В. П., Фрейдин М. Б., Кучер А. Н. Генетическое разнообразие народонаселения и болезни человека. Томск: Печатная мануфактура, 2007. -320 с.

40. Пузырев В.П. Генетика мультифакториальных заболеваний: между прошлым и будущим // Мед. генетика. - 2003. - Т. 2, № 12. - С. 498-508.

41. ПЦР в реальном времени / Ребриков Д.В., Саматов Г.А., Трофимов Д.Ю., Семёнов П.А., Савилова A.M., Кофиади И.А., Абрамов Д.Д. -М.:БИНОМ, 2009.-223 с.

42. Радьков О.В., Калинкин М.Н., Заварин В.В. Ассоциация инсерционно-

делеционного полиморфизма гена АСЕ с факторами циркулирующего отдела

179

ренин-ангиотензин-альдостероновой системы и функцией эндотелия микрососудов кожи при формировании гестоза // Бюллетень сибирской медицины. - 2011. - №4. - С. 32-36.

43. Радьков О.В., Калинкин М.Н., Заварин В.В. Факторы ренин-ангиотензин-альдостероновой системы при гестозе в зависимости от полиморфизма гена ангиотензин-превращающего фермента // Фундаментальные исследования. - 2010. - № 9. - С. 105-110.

44. Реутов В.П. Цикл оксида азота в организме млекопитающих и принцип цикличности // Биохимия. - 2002. - Т. 67, № 3. - С. 353-376.

45. Родионов Р.Н., Лентц С.Р. Современные представления о гипергомоцистеинемии как факторе риска сердечно-сосудистых заболеваний //Артериальнаягипертензия. -2008.-Т.. 14.-№ 1.-С. 110-115.

46. Серов В.Н. Гестоз: современная лечебная тактика // Фарматека. - 2004. -№ 1 (80)-С. 13-17.

47. Сидорова И. С., Зарубенко Н. Б., Турина О. И. и др. Клинико-диагностическое значение определения маркеров дисфункции эндотелия при лечении беременных с гестозом // Российский вестник акушера-гинеколога. -2010.-№6.-С. 9-13.

48. Спивак И. М., Сейлиева Н. А., Смирнова Т. Ю. и др. Полиморфизмы генов ренин-ангиотензиновой системы и их корреляция с психологическими проявлениями родового стресса // Цитология. - 2008. - Том 50, - № 10, - С. 899-906.

49. Спиридонова М.Г., Трифонова Е.А., Фадюшина C.B. и др. Молекулярно-генетический анализ полиморфных маркеров генов метилентетрагидрофолатредуктазы, эндотелиальной синтазы оксида азота и ангиотензинпревращающего фермента у женщин с осложненным протеканием беременности // Сиб. мед. журнал - 2006. - № 4. - С. 21-25.

50. Степанов В.А. Геномы, популяции, болезни: этническая геномика и персонифицированная медицина // Acta Naturae. - 2010. - T. 2, № 4 (7). - С. 18-34.

51. Степанов В.А. Этногеномнка населения Северной Евразии. Томск: Печатная мануфактура, 2002. - 244 с.

52. Сухих Г. Т., Ходжаева 3. Ф., Филлипов О. С., и др. Гипертензивные расстройства во время беременности в родах и послеродовом периоде. Преэклампсия. Эклампсия // Федеральные клинические рекомендации. - М., 2013.-85 с.

53. Сюндюкова Е. Г., Медведев Б. И., Сашенков С. JL, и др. Структура акушерской патологии у беременных с преэклампсией // Вестник ЮУрГУ. -2013.-Т. 13, № 1.-С. 90-95.

54. Трифонова Е.А. Гомоцистеин, полиморфизмы гена MTHFR и осложнения беременности // Акушерство и гинекология. - 2011. - С. 8-15.

55. Трифонова Е.А., Габидулина Т.В., Ершов Н.И., Сереброва В.Н., Ворожищева А.Ю., Степанов В.А.. Характеристика транскриптома плацентарной ткани у женщин с физиологической беременностью и преэклампсией // Acta Naturae. — 2014. - J4el (в печати).

56. Трифонова Е.А., Едачева A.A., Павлова К.К. и др. Ассоциации tagSNPs и гаплотипов гена VEGF с развитием гестоза в популяциях различного этнического происхождения // Медицинская генетика. - 2012. - №1. - С. 2836.

57. Трифонова Е.А., Спиридонова М.Г., Степанов В.А. и др. Роль полиморфных вариантов некоторых генов, участвующих в развитии эндотелиальной дисфункции, в формировании гестоза // Молекулярная медицина. - 2009. - № 1. - С. 3-9.

58. Фаткуллина И. Б. Показатели азотистого обмена при артериальной гипертензии у беременных разных этнических групп // Бюллетень ВСНЦ СО РАМН.-2011.-№ 1 (77).-Ч. 2.-С. 91-93.

59. Фаткуллина И. Б. Этнические особенности суточного профиля артериального давления коренных жительниц республики Бурятия с преэклампсией // Сиб. мед. журн. - 2011. - № 3. - С. 47-48.

60. Фаткуллина И. Б., Тудупова Б. Б.. Особенности состояния гемостаза у беременных с преэклампсией в разных этнических группах // Вестник Бурятского университета. - 2009. - С. 139 - 143.

61. Хедрик Ф. Генетика популяций. - М.: Техносфера, 2003. - 592 с.

62. Цаллагова Е.В. Ожирение и репродуктивная функция: современный взгляд на проблему // Проблемы репродукции. - 2012. - № 4. - С. 23 - 21.

63. Abhary S., Burdon К. P., Gupta A. Common sequence variation in the VEGFA gene predicts risk of diabetic retinopathy // Invest. Ophthalmol. Vis. Sci. -2009. - Vol. 50, N. 12. - P. 5552-5558.

64. Adeyemo A., Rotimi C. Genetic variants associated with complex human diseases show wide variation across multiple populations // Public Health Genomics. - 2010. - Vol. 13, N. 2. -P.72-79.

65. Aggarwal S., Parveen F., Faridi R., et al. Vascular endothelial growth factor gene polymorphisms in North Indian patients with recurrent miscarriages // Reprod. Biomed. Online. - 2011. - Vol. 22, N. 1. - P. 59-64.

66. Agunanne E.E., Uddin M.N., Horvat D., et al. Contribution of angiogenic factors in a rat model of pre-eclampsia // Am J Nephrol. - 2010. -P.332-339.

67. Aizawa-Abe M. Pathophysiological role of leptin in obesity-related hypertension // J. Clin. Invest. - 2000. - Vol. 105. - P. 1243-1252.

68. Al Sallout R. J., Sharif F. A. Polymorphisms in NOS3, ACE and PAI-1 genes and risk of spontaneous recurrent miscarriage in the Gaza Strip // Med. Princ. Pract. - 2010. - Vol. 19. - P. 99-104.

69. Alessi M. C., Bastelica D., Morange P. et al. Plasminogen activator inhibitor 1, transforming growth factor-beta 1, and BMI are closely associated in human adipose tissue during morbid obesity // Diabetes. - 2000. - Vol. 49. - P. 1374-1380.

70. Altshuler D., Daly M. J., Lander E. S. Genetic Mapping in Human Disease // Science. - 2008. - Vol. 322. - P. 881-888.

71. Ananth C.V., Keyes K.M., Wapner R.J. Pre-eclampsia rates in the United States, 1980-2010: age-period-cohort analysis // BMJ. - 2013. - №7. - P. 347.

72. Anderson N. H., Sadler L. С., Stewart A. W., et al. Ethnicity, body mass index and risk of pre-eclampsia in a multiethnic New Zealand population // J Obstet Gynaecol. - 2012. - Vol. 52, N. 6. - P. 552-558.

73. Arngrimsson R., Sigurdardo' ttir S., Frigge M.L. et al. A genome-wide scan reveals a maternal susceptibility locus for pre-eclampsia on chromosome 2pl3 // Hum. Mol. Genet. - 1999. - Vol. 8. - P. 1799-1805.

74. Awata Т., Inoue K., Kurihara S., et al. A common polymorphism in the 5'-untranslated region of the VEGF gene is associated with diabetic retinopathy in type 2 diabetes // Diabetes. - 2002. - V. 51. - P. 1635-1639.

75. Aytekin M., Aulak K. S., Haserodt S., et al. Abnormal platelet aggregation in idiopathic pulmonary arterial hypertension: role of nitric oxide // Am J Physiol Lung Cell Mol Physiol. - 2012. - Vol. 302, N. 6. - P. 512-520.

76. Bailey L. В., Gregory J. F. Polymorphisms of methylenetetrahydrofolate reductase and other enzymes: metabolic significance, risks and impact on folate requirement // J. Nutr. - 1999. - Vol. 129, N. 5. - P. 919 - 922.

77. Banyasz I., Bokodi G., Vasarhelyi B. Genetic polymorphisms for vascular endothelial growth factor in perinatal complications // Eur. Cytokine Netw. - 2006. -Vol.17, N.4. - P. 266-270.

78. Barrett J. C., Fry В., Mailer J., Daly M. J. Haploview: analysis and visualization of LD and haplotype maps // Bioinformatics. - 2005. - Vol. 21. - P. 263-265.

79. Basiak J., Smolarz B. Plasminogen activator inhibitor-1 (PAI-1) gene 4G/5G promoter polymorphism is not associated with breast cancer // Acta Biochimica Polonica. - 2000. - Vol. 47. - P. 191-199.

80. Berks D., Hoedjes M., Raat H., et al. Risk of cardiovascular disease after pre-eclampsia and the effect of lifestyle interventions: a literature-based study // BJOG. - 2013. - Vol. 120, N. 8. - P. 924-931.

81. Bombell S., McGuire W. Tumour necrosis factor (-308A) polymorphism in pre-eclampsia: meta-analysis of 16 case-control studies // Aust N Z J Obstet Gynaecol. - 2008. - Vol. 48. - P.547-551.

82. Boyd H.A., Tahir H., Wohlfahrt J., et al. Associations of personal and family preeclampsia history with the risk of early-, intermediate- and late-onset preeclampsia//Am J Epidemiol. -2013. - № 12. - P.1611-1619.

83. Bradley L. A., Palomaki G. E., Bienstock J., et al. Can Factor V Leiden and prothrombin G20210A testing in women with recurrent pregnancy loss result in improved pregnancy outcomes?: Results from a targeted evidence-based review // Genet Med.-2012.-Vol. 14, N. l.-P. 39-50.

84. Brewer J., Liu R., Lu Y., et al. . Endothelin-1, oxidative stress, and endogenous angiotensin II: mechanisms of angiotensin II type I receptor autoantibody-enhanced renal and blood pressure response during pregnancy // Hypertension. - 2013. - Vol. 62, N. 5. - P. 886-892.

85. Brown H. L., Chireau M. V., Jallah Y., et al. The "Hispanic paradox": an investigation of racial disparity in pregnancy outcomes at a tertiary care medical center // Am J Obstet Gynecol. - 2007. - Vol. 197, N. 2. - P. 1-7.

86. Buimer M., Keijser R., Jebbink J. M., et al. Seven placental transcripts characterize HELLP-syndrome // Placenta. - 2008. - Vol. 29, N. 5. - P. 444 -453.

87. Buurma A. J., Turner R. J., Drissen J. H., et al. Genetic variants in preeclampsia: a meta-analysis//Hum.Reprod.Update. - 2013. - Vol.19, N.3. - P. 289303.

88. Cambien F., Tiret L. Genetics of cardiovascular diseases from single mutations to the whole genome // Circulation. - 2007. - Vol. 116. - P. 1714-1724.

89. Casas J.P., Cavalleri G.L., Bautista L.E., et al. Humphries SE, Hingorani AD. Endothelial nitric oxide synthase gene polymorphisms and cardiovascular disease: a HuGE review // Am J Epidemiol. - 2006. - Vol. 15. - P. 921-935.

90. Cavalli-Sforza L.L. The DNA revolution in population genetics // 1998. -Vol. 14, № 2. - P. 60-65.

91. Centlow M., Wingren C., Borrebaeck C., et al. Differential gene expression analysis of placentas with increased vascular resistance and pre-eclampsia using whole-genome microarrays // J. Pregnancy. - 2011. - P. 12.

92. Chang M. H., Ned R. M., Hong Y., et al. Racial/ethnic variation in the association of lipid-related genetic variants with blood lipids in the US adult population // Circ Cardiovasc Genet. - 2011. - Vol. 4, N. 5. - P. 523-533.

93. Chappel S., Morgan L. Searching for genetic clues to the causes of preeclampsia // Clinical Science. - 2006. - Vol. 110. - P. 443-458.

94. Cheeseman K. H., Slater T. F. An introduction to free radical biochemistry // Br. Med. Bull. - 1993. - Vol. 49. - P. 481-493.

95. Chen H., Zhao G., Sun M., et al. Endothelial nitric oxide synthase gene polymorphisms (G894T, 4b/a and T-786C) and preeclampsia: meta-analysis of 18 case-control studies // DNA Cell Biol. - 2012. - Vol. 31, № 6. - P. 1136-45.

96. Chen H., Gu Y., Wu W., et al. Polymorphisms of the vascular endothelial growth factor A gene and susceptibility to sporadic brain arteriovenous malformation in a Chinese population // J. Clin. Neurosci. - 2011. - Vol. 18, N. 4. -P. 549-553.

97. Chen Z., Xu F., Wei Y., et al. Angiotensin converting enzyme insertion/deletion polymorphism and risk of pregnancy hypertensive disorders: a meta-analysis // J Renin Angiotensin Aldosterone Syst. - 2012. - № 13. - P. 184195.

98. Chesley L. C. The remote prognostic significance of the level of blood pressure in pregnancy // Clin Exp Hypertens. - 1980. - Vol. 2, N. 5. - P. 777-801.

99. Coolman M., Timmermans S., de Groot C. J. et al. Angiogenic and fibrinolytic factors in blood during the first half of pregnancy and adverse pregnancy outcomes // Obstet Gynecol. - 2012. - Vol. 119, N. 6. - P. 1190-1200.

100. Coulam C. B., Jeyendran R. S., Fishel L. A. et al. Multiple thrombophilic gene mutations are risk factors for implantation failure // Reprod BiomedOnline. -2006.-Vol. 12, N. 13. -P. 322—332.

101. Coulam C. B., Jeyendran R. S. Vascular endothelial growth factor gene polymorphisms and recurrent pregnancy loss // Am. J. Reprod. Immunol. - 2008. -Vol. 59,N. 4.-P. 301-305.

102. Daher S., Sass N., Oliveira L.G., et al. Cytokine genotyping in preeclampsia // Am J Reprod Immunol. - 2006. - № 2. - P. 130-135.

103. Dai B., Liu T., Zhang B., et al. The polymorphism for endothelial nitric oxide synthase gene, the level of nitric oxide and the risk for pre-eclampsia: a meta-analysis//Gene. - 2013. - Vol. 519, N. l.-P. 187- 193.

104. Dalmaz C. A., Santos K. G., Botton M. R. et al. Relationship between polymorphisms in thrombophilic genes and preeclampsia in a Brazilian population // Blood Cells, Molecules, and Diseases. - 2006. - Vol. 37. - P. 107-110.

105. Daniel T. Does preeclampsia/eclampsia pose a higher disease burden to mothers in pastoralist communities in Ethiopia? // Ethiop. Med. J. - 2011. - Vol. 49, N. 2.-P. 163-164.

106. Davalos I. P., Moran M. C., Martinez-Abundis E. et al. Methylenetetrahydrofolate reductase C677T polymorphism and Factor V Leiden variant in Mexican women with preeclampsia /eclampsia // Blood Cells Mol Dis. -2005. - Vol. 35, N. l.-P. 66-69.

107. Dawson S. J., Wiman B., Hamsten A. et al. The two allele sequences of a common polymorphism in the promoter of the plasminogen activator inhibitor-1 (PAI 1) gene respond differently to interleukin-1 in HepG2 cells // J. Biol. Chem. -1993. - Vol. 268, N. 15. - P. 1039-1045.

108. De Falco. The discovery of placenta growth factor and its biological activity // Experimental and molecular medicine. - 2012. - Vol. 44, N. l.-P. 1-9.

109. De Luis D. A., Perez Castrillon J. L., Duenas A. Leptin and obesity // Minerva Med. - 2009. - Vol. 100, N. 3. - P. 229-236.

110. De Vivo A., Baviera G., Giordano D., et al. Endoglin, P1GF and sFlt-1 as markers for predicting pre-eclampsia // Acta Obstet. Gynecol. Scand. - 2008. -Vol. 87, N. 8.-P. 837-842.

111. Deacu E., Mori Y., Sato F., et al. Activin type II receptor restoration in ACVR2-deficient colon cancer cells induces transforming growth factor-beta response pathway genes // Cancer Res. - 2004. - Vol. 64, N. 21. - P. 7690-7696.

112. Dekker G., Robillard P.Y., Roberts C. The etiology of preeclampsia: the role of the father // J Reprod Immunol. - 2011. - №89. - P. 126-132.

113. Dekker G., Robillard P. Y., Roberts C. The etiology of preeclampsia: the role of the father // Journal of Reproductive Immunology. - 2011. - Vol. 89, N. 2. -P. 126-132.

114. Dickson S. P., Wang K., Krantz I., et al. Rare variants create synthetic genome-wide associations // PLoS Biol. -2010. - Vol. 8, N. 1.

115. Ding K., Kullo I.J. Geographic differences in allele frequencies of susceptibility SNPs for cardiovascular disease // BMC Med Genet. - 2011. № 20. -P.12-55.

116. Dissanayake V. H., Weerasekera L. Y., Gammulla C. G., et al. Prevalence of genetic thrombophilic polymorphisms in the Sri Lankan population—implications for association study design and clinical genetic testing services // Exp Mol Pathol. - 2009. - Vol. 87, N. 2. - P. 159-162.

117. Dizon-Townson D., Miller C., Sibai B., et al. The relationship of the factor V Leiden mutation and pregnancy outcomes for mother and fetus // Obstet. Gynecol. - 2005. - Vol. 106. - P. 517-524.

118. Djordjevic V., Rakicevic L. J., Mikovic D., et al. Factor V Leiden, FII G20210A, MTHFR C677T mutations as risk factors for venous thrombosis during pregnancy and puerperium // Vojnosanit. Pregl. -2005. - Vol. 62. - P. 201-205.

119. Dossenbach-Glaninger, van Trotsenburg, Dossenbach Plasminogen activator inhibitor 1 4g/5g polymorphism and coagulation factor xiii val341eu polymorphism: impaired fibrinolysis and early pregnancy loss // Clinical Chemistry. - 2003. - Vol. 7. - P. 1081-1086.

120. Dudding T., Heron J., Thakkinstian A., et al. Factor V Leiden is associated with pre-eclampsia but not with fetal growth restriction: a genetic association study and meta-analysis // J. Thromb. Haemost. - 2008. - Vol. 6, N. 11. - P. 1869 -1875.

121. Düsse L. M., Carvalho Md., Braganfa W. F., et al. Inherited thrombophilias and pre-eclampsia in Brazilian women // Eur J Obstet Gynecol Reprod Biol. -2007. -Vol. 134, N. 1. -P. 20-23.

122. Enquobahrie D. A., Melier M., Rice K., et al. Differential placental gene expression in preeclampsia // Am. J. Obstet. Gynecol. - 2008. - Vol. 199, N. 5. - P. 1-11.

123. Ensembl [Electronic resource]. Mode of access: http://www.ensembl.org/index.html

124. Eriksson P., Kallin B., vant't Hoofit F.M., et al. Allele-specific increase in basal transcription of the plasminogen-activator inhibitor 1 gene is associated with myocardial infarction // Proc . Natl. Acad .Sei. USA. - 1995. - Vol. 92, N. 6. - P. 1851-1815.

125. Fairfax B.P., Vannberg F.O., Radhakrishnan J., et al. An integrated expression phenotype mapping approach defines common variants in LEP, ALOX15 and CAPNS1 associated with induction of IL-6 // Hum Mol Genet. -2010.-№ 15.-P. 720-30

126. Fitzpatrick E., Johnson M. P., Dyer T. D., et al. Genetic association of the activin A receptor gene (ACVR2A) and pre-eclampsia // Mol Hum Reprod. -2009. -Vol.15, N.3. - P. 195-204.

127. Florio P., Gabbanini M., Borges L. E., et al. Reviews: activins and related proteins in the establishment of pregnancy // Reprod Sei. - 2010. - V. 17, N. 4. -P. 320-330.

128. Founds S. A., Dorman J. S., Conley Y. P. Microarray technology applied to the complex disorder of preeclampsia // J. Obstet. Gynecol. Neonatal. Nurs. - 2008. -Vol. 37, N. 2.-P. 146-157.

129. Galazios G., Papazoglou D., Tsikouras P., et al. Vascular endothelial growth factor gene polymorphisms and pregnancy // J. Matern. Fetal. Neonatal. Med. - 2009. - Vol. 22, N. 5. - P. 371-378.

130. Gerhardt A., Goecke T., Beckmann M., et al. The G20210A prothrombin-

gene mutation and the plasminogen activator inhibitor (PAI-1) 5G/5G genotype are

188

associated with early onset of severe preeclampsia // J. Thromb. Haemost. - 2005. -Vol.3,N. 4.-P. 686-691.

131. Gilchrist M., Shore A.C., Benjamin N. Inorganic nitrate and nitrite and control of blood pressure // Cardiovasc Res. - 2011. - № 15. - P. 492-498.

132. Glueck C. J., Sieve L., Zhu B., et al. Plasminogen activator inhibitor activity, 4G/5G polymorphism of the plasminogen activator inhibitor 1 gene, and firsttrimester miscarriage in women with polycystic ovary syndrome // Metabolism. -2006. - Vol. 55, N. 3. - P. 345-352.

133. Goddard K. A., Tromp G., Romero R., et al. Candidate-gene association study of mothers with pre-eclampsia, and their infants, analyzing 775 SNPs in 190 genes // Human Heredity. - 2007. - Vol. 63, N. 1. - P. 1-16.

134. Goodman C., Jeyendran R. S., Coulam C. B. P53 tumor suppressor factor, plasminogen activator inhibitor, and vascular endothelial growth factor gene polymorphisms and recurrent implantation failure // Fertil Steril. - 2009. -Vol. 92. -P. 494—498.

135. Grandone E., Margaglione M., Colaizzo D. et al. Factor V Leiden, C—>T MTHFR polymorphism and genetic susceptibility to preeclampsia // Thromb. Haemost. - 1997. - Vol. 77, N. 6. - P. 1052-1054.

136. Gu F., Kraft P., Rice M., et al. Leptin and leptin receptor genes in relation to premenopausal breast cancer incidence and grade in Caucasian women // Breast Cancer Res Treat.-2012.-Vol. 131, N. l.-P. 17-25.

137. Harrison G. A., Humphrey K. E., Jones N., et al. A genomewide linkage study of preeclampsia / eclampsia reveals evidence for a candidate region on 4q // Am. J. Hum. Genet. - 1997. - Vol. 60. - P. 1158-1167.

138. Hayward C., Livingstone J., Holloway S., et al. An exclusion map for pre-eclampsia assuming autosomal recessive inheritance // Am. J. Hum. Genet. - 1992. - Vol. 50. - P. 749-757.

139. Hedger M. P., Winnall W. R., Phillips D. J., et al. The regulation and functions of activin and follistatin in inflammation and immunity. // Vitam Horm. -2011.-Vol. 85. -P. 255-297.

140. Hernández-Díaz S., Wu X. F., Hayes C., et al. Methylenetetrahydrofolate reductase polymorphisms and the risk of gestational hypertension // Epidemiology. - 2005 - Vol. 6, N. 5. - P. 628-634.

141. Hoegh A. M., Borup R., Nielsen F. C., et al. Gene expression profiling of placentas affected by pre-eclampsia // J. Biomed. Biotechnol. - 2010. - P. el-11.

142. Ioannidis J. P., Ntzani E. E., Trikalinos T. A. 'Racial' differences in genetic effects for complex diseases// Nat.gen. -2004. - Vol.36, N. 12. - P. 1312-1318.

143. Jain L., Vargo C., Danesi R., et al. The Role of Vascular Endothelial Growth Factor (VEGF) SNPs as Predictive and Prognostic Markers for Major Solid Tumors // Mol Cancer Ther. - 2009. - Vol. 8, N. 9. - P. 2496-2508.

144. Jeunemaitre X. Genetic polymorphisms in the renin-angiotensin system // Therapie. - 1998. - Vol. 53. - P. 271-277.

145. Jeyabalan A. Epidemiology of preeclampsia: impact of obesity. // Nutr Rev.-2013.-№71.-P. 18-25.

146. Johns M. B., Paulus-Thomas J. E. Purification of human genomic DNA from whole blood using sodium perchlorate in place of phenol // Anal. Biochem. -1989. - Vol. 180, N. 2. - P. 276-278.

147. Johnson M. P., Brennecke S. P., East C. E., et al. Genome-wide association scan identifies a risk locus for preeclampsia on 2ql4, near the inhibin, beta B gene // PLoS One. - 2012. - Vol. 7, N. 3. - e33666.

148. Johnson M. P., Fitzpatrick E., Dyer T. D., et al. Identification of two novel quantitative trait loci for pre-eclampsia susceptibility on chromosomes 5q and 13q using a variance components-based linkage approach // Mol. Hum. Reprod, -2007.-Vol. 13.-P. 61-67.

149. Jones R. L., Stoikos C., Findlay J. K., et al. TGF-{beta} superfamily expression and actions in the endometrium and placenta // Reproduction. - 2006. -Vol. 132,N. 2.-P. 217-232.

150. Junus K., Centlow M., Wikstrom A. K., et al. Gene expression profiling of placentae from women with early- and late-onset pre-eclampsia: down-regulation

of the angiogenesis-related genes ACVRL1 and EGFL7 in early-onset disease // Mol. Hum. Reprod. - 2012. - Vol. 18, N. 3. - P. 146 - 155.

151. Karvonen K., Pesonen U., Heinonen P., et al. Identification of new sequence variant in the leptin gene// J.Clin.Endocrinol.Metab. - 1998. -Vol.83. -P.3239-3242.

152. Kobashi G., Shido K., Hata A., et al. Multivariate analysis of genetic and acquired factors: T235 variant of the angiotensinogen gene is a potent independent risk factor for preeclampsia // Semin. Thromb. Hemost. - 2001. - Vol. 27, № 2. - P. 143-147.

153. Kosmas I. P., Tatsioni A., Ioannidis J. P. Association of C677T polymorphism in the methylenetetrahydrofolate reductase gene with hypertension in pregnancy and pre-eclampsia: a meta-analysis // J. Hypertens. - 2004. - Vol. 22, N. 9.-P. 1655-1662.

154. Kosmas I.P., Tatsioni A., Ioannidis J.P. Association of Leiden mutation in factor V gene with hypertension in pregnancy and pre-eclampsia: a meta-analysis // J Hypertens. - 2003. - №21. P. 1221 -1228.

155. Krause B.J., Hanson M.A., Casanello P. Role of nitric oxide in placental vascular development and function//Placenta. - 2011. -№11.-P. 797-805.

156. Kupferminc M. J., Eldo A., Steinman N., et al. Increased frequency of genetic thrombophilia in women with complications of pregnancy // N. Engl. J. Med. - 1999. - Vol. 340. - P. 9-13.

157. Kupferminc M. Thrombophilia and pregnancy // Curr. Pharm. Des. - 2005. -Vol. 11,N6. -P. 735-748.

158. Lachmeijer A. M. A., Arngrimsson R., Bastiaans E. J., et al. A genome-wide scan for preeclampsia in the Netherlands // Eur. J. Hum. Genet. - 2000. - Vol. 9. -P. 758-764.

159. Lachmeijer A. M. A., Crusius J. B. A., Pals G., et al. Polymorphisms in the tumor necrosis factor and lymphotoxin-a gene region and preeclampsia // Obstet. Gynecol. - 2001. - Vol. 98. - P. 612-619.

160. Lachmeijer A. M., Dekker G. A., Pals G., et al. Searching for preeclampsia genes: the current position // Eur J Obstet Gynecol Reprod Biol. - 2002.- Vol. 5, N. 2.-P. 94-113.

161. Laivuori H. Genetic aspects of preeclampsia // Front. Biosci. - 2007. - Vol. 12. - P. 2372-2382.

162. Laivuori H., Lahermo P., Ollikainen V., et al. Susceptibility loci for preeclampsia on chromosomes 2p25 and 9pl3 in Finnish families // Am. J. Hum. Genet.-2003.-Vol. 72.-P. 168-177.

163. Lapaire O., Grill S., Lalevee S., et al. Microarray screening for novel preeclampsia biomarker candidates // Fetal Diagn Ther. - 2012. - Vol. 31, N. 3. - P. 147-153.

164. Lee G.S., Joe Y.S., Kim S.J., et al. Cytokine-related genes and oxidation-related genes detected in preeclamptic placentas // Arch. Gynecol. Obstet. - 2010. -Vol. 282, N. 4. - P. 363-369.

165. Lewontin R. C. The Interaction of Selection and Linkage. I. General Considerations; Heterotic Models // Genetics. - 1964. - Vol. 49. - P. 49-67.

166. Li H., Ma Y., Fu Q. et al. Angiotensin-Converting Enzyme Insertion/Deletion (ACE I/D) and Angiotensin II Type 1 Receptor (AT1R) Gene Polymorphism and Its Association with Preeclampsia in Chinese Women // Hypertens. Pregnancy. - 2007. - Vol. 26. - P. 293-301.

167. Li J.Z., Absher D.M., Tang H., et al. Worldwide human relationships inferred from genome-wide patterns of variation // Science. - 2008. - № 22. - P. 1100-1104.

168. Lie R. T., Rasmussen S., Brunborg H., et al. Fetal and maternal contributions to risk of Preeclampsia: population based study // BML. - 1998. - Vol. 316. - P. 1343-1347.

169. Lin J., August P. Genetic thrombophilias and preeclampsia: a meta-analysis //J. Obstet. Gynecol. - 2005. - Vol. 105, N. 1. - P. 182-192.

170. Lin R., Lei Y., Yuan Z., et al. Angiotensinogen gene M235T and T174M polymorphisms and susceptibility of pre-eclampsia: a meta-analysis // Ann Hum Genet. - 2012. - Vol. 76, N. 5. - P. 377-386.

171. Lokki A. I., Klemetti M. M., Heino S., et al. Association of the rsl424954 polymorphism of the ACVR2A gene with the risk of pre-eclampsia is not replicated in a Finnish study population// BMC Res Notes. - 2011. -Vol.4. -P. 545.

172. Loset M., Mundal S.B., Johnson M.P., et al. A transcriptional profile of the decidua in preeclampsia //Am J Obstet Gynecol. - 2011. - №1. - P. 1-27.

173. Luis D.A., Perez Castrillón J.L., Dueñas A. Leptin and obesity // Minerva Med. - 2009. - №3. - P. 229-236.

174. Magdoud K., Dendana M., Herbepin V., et al. Identification of specific vascular endothelial growth factor susceptible and protective haplotypes associated with recurrent spontaneous miscarriages // Hum Reprod. - 2012 - Vol. 5. - P. 1536-1541.

175. Mannucci P. M., Asselta R., Duga S., et al. The association of factor V Leiden with myocardial infarction is replicated in 1880 patients with premature disease // J Thromb Haemost. - 2010. - Vol. 8, N. 10. - P. 2116-2121.

176. Marcucci R., Gori A.M., Abbate R. Hyperhomocysteinemia: cause or effect of disease? //Blood. - 2005. - № 15. - P. 3382-3383;

177. Margaglione M., Grandone E., Vecchione G., et al. Plasminogen activator inhibitor-1 (PAI-I) antigen plasma levels in subjects attending a metabolic ward: relation to polymorphisms of PAI-1 and angiontensin converting enzyme (ACE) genes // Arterioscler Thromb Vase Biol. - 1997. - № 10. - P. 2082-2087.

178. Marigorta U. M., Lao O., Casals F., et al. Recent human evolution has shaped geographical differences in susceptibility to disease // BMC Genomics. -2011.-P. 12-55.

179. Mayor-Lynn K., Toloubeydokhti T., Cruz A. C., et al. Expression profile of microRNAs and mRNAs in human placentas from pregnancies complicated by preeclampsia and preterm labor // Reprod. Sci. - 2010. -Vol. 18, N. 1. -P. 46 - 56.

180. Mbah A. K., Alio A. P., Marty P. J., et al. Recurrent versus isolated preeclampsia and risk of feto-infant morbidity outcomes: racial/ethnic disparity // Eur. J. Obstet. Gynecol. Reprod. Biol.-2011.-Vol. 156,N. l.-P. 23-28.

181. McDonald S.D., Best C., Lam K. The recurrence risk of severe de novo preeclampsia in singleton pregnancies: a population-based cohort // BJOG. - 2009 №12.-P. 1578-84.

182. Medica I., Kastrin A., Peterlin B. Genetic polymorphisms in vasoactive genes and preeclampsia: a meta-analysis // Eur. J. Obstet. Gynecol. Reprod. Biol. -2007.-Vol. 131, N. 2. -P.115 - 126.

183. Meng T., Chen H., Sun M., et al. Identification of Differential Gene Expression Profiles in Placentas from P reeclamptic Pregnancies Versus Normal Pregnancies by DNA Microarrays //OMICS.- 2012. - Vol. 16, N. 6.- P. 301-311.

184. Mihci E., Ozkaynak S., Sallakci N. VEGF polymorphisms and serum VEGF levels in Parkinson's disease // Neurosci. Lett. - 2011. - Vol. 494, N. l.-P. 1-5.

185. Molvarec A., Jermendy A., Nagy B., et al. Association between tumor necrosis factor (TNF)-alpha G-308A gene polymorphism and preeclampsia complicated by severe fetal growth restriction // Clin Chim Acta. - 2008. - Vol. 392, №1. - P.52-57.

186. Moonesinghe R., Ioannidis J.P., Flanders W.D., et al. Estimating the contribution of genetic variants to difference in incidence of disease between population groups // Eur. J. Hum. Genet. - 2012. - Vol.20, №8. - P. 831-836.

187. Morgan J. A., Bombell S., McGuire W. Association of plasminogen activator inhibitor-type 1 (-675 4G/5G) polymorphism with pre-eclampsia: systematic review // PLoS One. - 2013. - Vol. 8, N. 2. - P. e364.

188. Morrison E.R., Miedzybrodzka Z.H., Campbell D.M. et al. Prothrombotic genotypes are not associated with pre-eclampsia and gestational hypertension: results from a large population-based study and systematic review // Thromb. Haemostasis. - 2002. - Vol. 87. - P. 779-785.

)

189. Moses E. K., Fitzpatrick E., Freed K. A., et al. Objective prioritization of positional candidate genes at a quantitative trait locus for pre-eclampsia on 2q22 // Mol Hum Rcprod. -2006. - Vol. 12, N. 8. - P. 505-512.

190. Moses E. K., Lade J. A., Guo G. et al. A genome scan in families from Australia and New Zealand confirms the presence of a maternal susceptibility locus for pre-eclampsia, on chromosome 2 // Am. J. Hum. Genet. - 2000. - Vol. 67. -P. 1581-1585.

191. Murphy R.P., Donoghue C., Nallen R.J., et al. Prospective evaluation of the risk conferred by factor V Leiden and thermolabile methylenetetrahydrofolate reductase polymorphisms in pregnancy// Arterioscler Thromb. Vase. Biol. - 2000. -Vol.20, №1.-P. 266-270.

192. Nagy B., Savli H., Molvarec A. et al.Vascular endothelial growth factor (VEGF) polymorphisms in HELLP syndrome patients determined by quantitative real-time PCR and melting curve analyses // Clin. Chim. Acta. - 2008. - Vol. 389, N. l.-P. 126-131.

193. Nagy B., Varkonyi T., Molvarec A. et al. Leptin gene (TTTC)(n) microsatellite polymorphism in pre-eclampsia and HELLP syndrome // Clin. Chem. Lab. Med. - 2009. - Vol. 47, N. 9. - P. 1033-1037.

194. Naljayan M. V., Karumanchi S. A. New developments in the pathogenesis of preeclampsia //Adv Chronic Kidney Dis. - 2013. - Vol. 20, N. 3. - P. 265-70.

195. National Center for Biotechnology Information [Electronic resource] // NCBI.NLM.NIH.GOV: Database.

196. Ni S., Zhang Y., Deng Y., et al. AGT M235T polymorphism contributes to risk of preeclampsia: evidence from a meta-analysis // J. Renin Angiotensin Aldosterone Syst. - 2012. - Vol. 3, N. 3. P. 379 - 386.

197. Nishizawa H., Ota S., Suzuki M., et al. Comparative gene expression profiling of placentas from patients with severe pre-eclampsia and unexplained fetal growth restriction // Reprod. Biol. Endocrinol. - 2011. - Vol. 2, N. 9. - P. 107.

198. Nishizawa H., Pryor-Koishi K., Kato T., et al. Microarray analysis of differentially expressed fetal genes in placental tissue derived from early and late

onset severe pre-eclampsia// Placenta. - 2007. - Vol. 28, N. 5. - P. 487-497.

♦

199. Novoradovsky A., Brantly M. L., Waclawiw M. A. et al. Endothelial Nitric Oxide Synthase as a Potential Susceptibility Gene in the Pathogenesis of Emphysema in al-Antitrypsin Deficiency// Am. J. Respir. Cell. Mol. Biol. - 1999. -Vol. 20.-P. 441-447.

200. O'Shaughnessy K. M., Fu B., Ferraro F., et al. Factor V Leiden and thermolabile methylenetetrahydrofolate reductase gene variants in an East Anglian preeclampsia cohort// Hypertension. - 1999. - Vol. 33. - P. 1338-1341.

201. Orange S. J., Painter D., Horvath J., Yu B., et al. Placental endothelial nitric oxide synthase localization and expression in normal human pregnancy and preeclampsia // Clin Exp Pharmacol Physiol. - 2003. - Vol. 30, N. 5. - P. 376-81.

202. Ortlepp J. R., Metrikat J., Mevissen V„ et al. Relation between the angiotensinogen (AGT) M235T gene polymorphism and blood pressure in a large, homogeneous study population // J. Hum. Hypertens. - 2003. - Vol. 17, N. 8. - P. 555-559.

203. Oudejans C. B., van Dijk M. Placental gene expression and pre-eclampsia // Placenta. - 2008. - Vol. 29. - P. 78 - 82.

204. Pabst S., Karpushova A., Diaz-Lacava A., et al. VEGF gene haplotypes are associated with sarcoidosis//Chest.-2010.-Vol.137, N. l.-P. 156-163.

205. Palei A. C., Spradley F. T., Warrington J. P., et al. Pathophysiology of hypertension in pre-eclampsia: a lesson in integrative physiology // Acta Physiol. -2013. - Vol. 208, N. 3. - P. 224-33.

206. Papazoglou D., Galazios G., Koukourakis M. I. et al. Vascular endothelial growth factor gene polymorphisms and pre-eclampsia // Mol. Hum. Reprod. -2004. - Vol. 10, N. 5. - P. 321-324.

207. Papazoglou D., Galazios G., Papatheodorou K., et al.Vascular endothelial growth factor gene polymorphisms and idiopathic recurrent pregnancy loss // Fertil. Steril. - 2005. - Vol. 83, N. 4. - P. 959-963.

208. Pearce N. What does the odds ratio estimate in a case-control study? // Int. J. Epidemiol. - 1993. - Vol. 26. - P. 1189-1192.

209. Peng C., Huang T., Jeung E., et al. Expression of the type II activin receptor gene in the human placenta// Endocrinology-1993. -Vol.133, N.6. - P. 30463049.

210. Polsani S., Phipps E., Jim B. Emerging new biomarkers of preeclampsia // Adv Chronic Kidney Dis. - 2013. - Vol. 20, N. 3. - P. 271-279.

211. Procházka M., Krcová V., Kudela M., Slavík L. Occurrence of gene mutations in factor V Leiden, prothrombin and methylenetetrahydrofolate reductase in patients with preeclampsia // Ceska Gynekol. - 2003. - Vol. 68, N. 3. - P.162-166.

212. Qi H. P., Fraser W. D., Luo Z. C., et al. Endothelial nitric oxide synthase gene polymorphisms and risk of preeclampsia // Am J Perinatol. - 2013. Vol. 30, N. 10.-P. 795-804.

213. Ramirez-Vêlez R., Bustamante J., Czerniczyniec A., et al. Effect of Exercise Training on Enos Expression, NO Production and Oxygen Metabolism in Human Placenta // PLoS One. - 2013. - Vol. 8, N. 11. - e80225.

214. Ramón L. A., Gilabert-Estellés J., Cosín R. et al. Plasminogen activator inhibitor-1 (PAI-1) 4G/5G polymorphism and endometriosis. Influence of PAI-1 polymorphism on PAI-1 antigen and mRNA expression // Tliromb Res. - 2008. -Vol. 122,N. 6.-P. 854—860.

215. Refsum H., Smith A. D., Ueland P. M. et al. // Clinical Chemistry. - 2004. -Vol. 50, N. l.-P. 3-32.

216. Roberts C. T. IFPA award in placentology lecture: complicated interactions between genes and the environment in placentation, pregnancy outcome and long term health // Placenta. - 2010. - Vol. 31. - P. 47-53.

217. Rodger M. A., Betancourt M. T., Clark P., et al. The Association of Factor V Leiden and Prothrombin Gene Mutation and Placenta-Mediated Pregnancy Complications: A Systematic Review and Meta-analysis of Prospective Cohort Studies // PLOS Medicine. - 2010. - Vol. 7. - P 1 - 12.

218. Rodie V. A., Freeman D. J., Sattar N., Greer I. A. Preeclampsia and cardiovascular disease: metabolic syndrome of pregnancy? // Atherosclerosis. -2004. - Vol. 175. - P. 189-202.

219. Roten L. T., Johnson M. P., Forsmo S., et al. Association between the candidate susceptibility gene ACVR2A on chromosome 2q22 and pre-eclampsia in a large Norwegian population-based study (the HUNT study) // Eur J Hum Genet.

- 2009. - Vol. 17, N. 2. - P.250-257.

220. Saftlas A.F., Beydoun H., Triche E. Immunogenetic determinants of preeclampsia and related pregnancy disorders: a systematic review // Obstet. Gynecol. - 2005. - Vol.106. №1. - P.162-172.

221. Said J. M., Higgins J. R., Moses E. K., et al. Inherited thrombophilias and adverse pregnancy outcomes: a case-control study in an Australian population // Acta Obstet Gynecol Scand. -2012. - Vol. 91, N. 2. -P. 250 - 255.

222. Salimi S., Naghavi A., Mokhtari M. et al. Lack of relationship between endothelial nitric oxide synthase gene 4b/a and T-786C polymorphisms with preeclampsia in southeast of Iran // Arch. Gynecol. Obstet. - 2012. - Vol.285, №2.

- P.405-409.

223. Sallout R.J., Sharif F.A. Polymorphisms in NOS3, ACE and PAI-1 genes and risk of spontaneous recurrent miscarriage in the Gaza Strip // Med. Princ. Pract. - 2010. - Vol.19, №2. - P. 99-104.

224. Sandrim V. C., Palei A. C., Cavalli R. C., et al. Vascular endothelial growth factor genotypes and haplotypes are associated with pre-eclampsia but not with gestational hypertension // Mol. Hum. Reprod. - 2009. - Vol. 15, N. 2. -P. 115-120.

225. Sayed-Tabatabaei F. A., Oostra B. A., Isaacs A., et al. ACE Polymorphisms // Circulation Research. - 2006. - Vol. 98. - P. 1123-1133.

226. Sazci A., Ergul E., Bayulkem K. et al. Association of the C677T and A1298C polymorphisms of methylenetetrahydrofolate reductase gene in patients with essential tremor in Turkey // Mov. Disord. - 2004. - Vol. 19. - P. 1472-1476.

227. Schneider-Kolsky M. E., Manuelpillai U., Waldron K., et al. The distribution of activin and activin receptors in gestational tissues across human pregnancy and during labour // Placenta. - 2002. - Vol. 23, N.4. - P. 294-302.

228. Serrano N. C., Casas J. P., Diaz L. A., et al. Endothelial NO synthase genotype and risk of preeclampsia: a multicenter case-control // Hypertension. -2004. - Vol. 44. - P.702-707.

229. Serrano N.C., Diaz L.A., Päez M.C., et al. Angiotensin-Converting enzyme I/D polymorphism and preeclampsia risk: evidence of small-study bias // PLoS Med. - 2006. - Vol.3, №12. - P.e520.

230. Shah D. M. Role of the renin-angiotensin system in the pathogenesis of preeclampsia // Am.J.Physiol.Renal.Physiol. -2005. -Vol. 288, N. 4. -P. 614 -625.

231. Shahat A. M., Ahmed A. B., Ahmed M. R., et al. Maternal serum leptin as a marker of preeclampsia // Arch. Gynecol. Obstet. - 2013. - Vol. 288, N. 6. -P.1317- 1322.

232. Shahvaisizadeh F., Movafagh A., Omrani M. D., et al. Synergistic effects of angiotensinogen -217 G-&gt;A and T704C (M235T) variants on the risk of severe preeclampsia // J Renin Angiotensin Aldosterone Syst. - 2012.

233. Shaik A. P., Sultana A., Bammidi V. K., et al. A meta-analysis of eNOS and ACE gene polymorphisms and risk of pre-eclampsia in women // J. Obstet Gynaecol.-2011.-Vol. 31, N. 7. - P.603-607.

234. Shibuya M. Vascular endothelial growth factor and its receptor system: physiological functions in angiogenesis and pathological roles in various diseases //J. Biochem.-2013.-Vol. 153, N. l.-P. 13-19.

235. Shim J. Y., Jun J. K., Jung B. K., et al. Vascular endothelial growth factor gene +936 C/T polymorphism is associated with preeclampsia in Korean women // Am. J. Obstet. Gynecol. -2007. - Vol. 197, N. 3. - P. 271-274.

236. Sibai B.M.. Thrombophilia and severe preeclampsia: time to screen and treat in future pregnancies? // Hypertension. - 2005. - Vol.46, №6. - P. 1252-1253.

237. Sitras V., Paulssen R. H., Gronaas H. et al. Differential placental gene expression in severe preeclampsia // Placenta. - 2009. - Vol. 30. - P. 424-433.

238. Song C., Xie S., Wang J., et al. Association of angiotensinogen gene polymorphisms and angiogenic factors with preeclampsia in Chinese women // Gynecol Obstet Invest. - 2013. - Vol.76, N. 1. - P. 64-68.

239. Srinivas S. K., Morrison A. C., Andrela C. M., et al. Allelic variations in angiogenic pathway genes are associated with preeclampsia // Am J Obstet Gynecol. -2010. - Vol. 202, N. 5. - P. 445.

240. Staff A. C., Benton S. J., von Dadelszen P., Roberts J. M., et al. Redefining preeclampsia using placenta-derived biomarkers // Hypertension. - 2013. - Vol. 61, N. 5. -P. 932-942.

241. Staines-Urias E., Paez M.C., Doyle P., et al. Genetic association studies in pre-eclampsia: systematic meta-analyses and field synopsis // Int. J. Epidemiol. -2012. - Vol.41, №6. - P. 1764-1775.

242. Su M. T., Lin S. H., Chen Y. C. Genetic association studies of angiogenesis-and vasoconstriction-related genes in women with recurrent pregnancy loss: a systematic review and meta-analysis//Hum.Reprod.Update. -2011. -Vol.1. -P.1-10.

243. Su M.T., Lin S.H., Chen Y.C., Kuo P.L. Genetic association studies of ACE and PAI-1 genes in women with recurrent pregnancy loss: a systematic review and meta-analysis // Thromb. Haemost. - 2013. - Vol 109, №1. - P. 8-15.

244. Sugathadasa B. H., Tennekoon K. H., Karunanayake E. H. et al. Association of -2548 G/A polymorphism in the leptin gene with preeclampsia/pregnancy-induced hypertension // Hypertens. Pregnancy. - 2010. - Vol. 29. - P. 366-374.

245. Tahara T., Arisawa T., Shibata T., et al. Effect of polymorphisms in the 3'-untranslated region (3-UTR) ofVEGFgene on gastric pre-malignant condition // Anticancer Res. - 2009. Vol. 29, N. 2. - P. 485-489.

246. Tanaka M., Jaamaa G., Kaiser M., et al. Racial disparity in hypertensive disorders of pregnancy in New York State: a 10-year longitudinal population-based study // Am. J. Public. Health. - 2007. - Vol.97, №1. - P. 163-170.

247. Tempfer C. B., Dorman K., Deter R. L. et al. An endothelial nitric oxide synthase gene polymorphism is associated with preeclampsia // Hypertens. Pregnancy.-2001.-Vol. 20, N. 1. - P. 107-118.

248. Teng Y. C., Lin Q. D., Lin J. H., et al. Coagulation and fibrinolysis related cytokine imbalance in preeclampsia: the role of placental trophoblasts // J Perinat Med. - 2009. - Vol. 37, N. 4. - P. 343-8.

249. Tessier D. R., Ferraro Z. M., Gruslin A. Role of leptin in pregnancy: consequences of maternal obesity// Placenta. -2013. -Vol. 34, N.3. - P. 205-211.

250. The Allele Frequency Database [Electronic resource]. Mode of access: www.alfred.med.yale.edu

251. The Database GeneCards [Electronic resource]. Mode of access: www.genecards.org/.

252. The International HapMap Consortium. A second generation human haplotype map of over 3.1 million SNPs//Nature.-2007.-V. 449.-P. 851-862.

253. Toft J. H., Lian I. A., Tarca A. L. et al., Whole-genome microarray and targeted analysis of angiogenesisregulating gene expression (ENG, FLT1, VEGF, P1GF) in placentas from pre-eclamptic and small-for-gestational-age pregnancies // J. Matern.-Fetal. Neonat. Med. - 2008. - Vol. 21, N. 4. - P. 267 - 273.

254. Tsai S., Hardison N.E., James A.H., Motsinger-Reif A.A., Bischoff S.R., Thames B.H., Piedrahita J.A. Transcriptional profiling of human placentas from pregnancies complicated by preeclampsia reveals disregulation of sialic acid acetylesterase and immune signalling pathways // Placenta. - 2011. - Vol. 32, N. 2. -P. 175-182.

255. Valenzuela F.J., Perez-Sepulveda A., Torres M.J, et al. Pathogenesis of Preeclampsia: The Genetic Component // Pregnancy. - 2012.

256. Varkonyi T., Nagy B., Fiile T., et al. Microarray profiling reveals that placental transcriptomes of early-onset HELLP syndrome and preeclampsia are similar // Placenta. - 2011. - Vol. 32. - P. 21 -29.

257. Vasku J., Dostalova Z., Kankova K. Is there any link between severe preeclampsia and defined polymorphisms in leptin and adiponectin genes? // J. Obstet. Gynec. - 2008. - Vol. 34, N. 5. - P. 858-864.

258. Vefring H., Lie R. T., Degard R. et al. Maternal and fetal variants of genetic thrombophilias and the risk of preeclampsia // Epidemiology. - 2004. - Vol. 15, N. 3.-P. 317-322.

259. Vural P. Nitric oxide/endothelin-1 in preeclampsia // Clin Chim Acta -2002. - Vol. 317, N. 1. - P. 65-70.

260. Wang J., Dudley D., Wang X. L. Haplotype-specific effects on endothelial NO synthase promoter efficiency modifiabe by cigarette smocing // Arterioscler. Thromb. Vase. Biol. - 2002. - Vol. 22. - P. 1-4.

261. Wang X., Sim A., Badenhop R. et al. A smoking-dependent risk of coronary artery disease associated with a polymorphism of the endothelial nitric oxide synthase gene //Nat. Med. - 1996. - Vol. 2. - P. 41-45.

262. Wang Z., Wang P., Liu H., et al. Maternal adiposity as an independent risk factor for pre-eclampsia: a meta-analysis of prospective cohort studies // Obes. Rev. - 2013. - Vol. 14, №6. - P.508-521.

263. Ward K. Searching for genetic factors underlying pre-eclampsia: recent progress and persistent challenges// Minerva Ginecol. -2008. -Vol. 60. -P. 399-419.

264. Widmer M., Villar J., Benigni A., et al. Mapping the theories of preeclampsia and the role of angiogenic factors: a systematic review // Obstet. Gynecol. - 2007. - Vol. 109, №1. - P. 168-180.

265. Williams A. G., Rayson M. P., Jubb M. et al. The ACE gene and muscle performance //Nature. - 2000. - Vol. 403, №6770. - P. 614.

266. Winn V. D., Gormley M., Fisher S. J. The Impact of Preeclampsia on Gene Expression at the Maternal-Fetal Interface // Pregnancy Hypertens. - 2011. - Vol. 1,N. l.-P. 100-108.

267. Winn V. D., Gormley M., Paquet A. C., et al. Severe preeclampsia-related changes in gene expression at the maternal-fetal interface include sialic acid-binding immunoglobulin-like lectin-6 and pappalysin-2 // Endocrinology. - 2009. -Vol. 150, N. l.-P. 452-462.

268. Wiwanitkit V. Correlation between plasminogen activator inhibitor-1 4G/5G polymorphism and pre-eclampsia: an appraisal // Arch. Gynecol. Obstet. - 2006. -Vol. 273, N. 6. - P. 322-324.

269. Xiang Y., Cheng Y., Li X., et al. Up-regulated expression and aberrant DNA methylation of LEP and SH3PXD2A in pre-eclampsia // PLoS One. - 2013. - Vol. 8, N. 3. - P:e59753.

270. Xie C., Yao M.Z., Liu J.B., Xiong L.K. A meta-analysis of tumor necrosis factor-alpha, interleukin-6, and interleukin-10 in preeclampsia // Cytokine. -2011. -Vol.56, N.3. -P.550-559.

271. Yamada N., Arinami T., Yamakawa-Kobayashi K., et al. The 4G/5G polymorphism of the plasminogen activator inhibitor-1 gene is assotiated with severe preeclampsia // J. Hum. Genet. - 2000. - Vol. 45, N. 3. - P. 138-141.

272. Yang J., Shang J., Zhang S., et al!' The role of the renin-angiotensin-aldosterone system in preeclampsia: genetic polymorphisms and microRNA // J. Mol. Endocrinol. - 2013. - Vol. 50, N. 2. - P. 53-66.

273. Yoshimura T., Yoshimura M., Tabata A. et al. Association of the missense Glu298Asp variant of the endothelial nitric oxide synthase gene with severe preeclampsia // J. Soc. Gynecol. Investig. - 2000. - Vol.7, N. 4. - P. 238-241.

274. Yu C.K., Casas J.P., Sawidou M.D., et al. Endothelial nitric oxide synthase gene polymorphism (Glu298Asp) and development of pre-eclampsia: a case-control study and a meta-analysis // BMC Pregnancy Childbirth. - 2006. - Vol.16. -P.6-7.

275. Yu L., Li D., Liao Q., et al. High levels of activin A detected in preeclamptic placenta induce trophoblast cell apoptosis by promoting nodal signaling // J. Clin. Endocrinol. Metab. - 2012. - Vol. 97, N. 8. - P. 1370-1379.

276. Zafarmand M. H., Franx A., Sabour S. et al. The M235T variant of the angiotensinogen gene is related to development of self-reported hypertension during pregnancy: the Prospect-EPIC cohort study // J. Hypertens. Res. - 2008. -Vol. 31.-P. 1299-1305.

277. Zhao L, Bracken M. B., Dewan A. T., Chen S. Association between the SERPINE1 (PAI-1) 4G/5G insertion/deletion promoter polymorphism (rsl799889) and pre-eclampsia: a systematic review and meta-analysis // Mol Hum Reprod. -2013.-Vol. 19, N. 3. - P. 136-143.

278. Zhao L., Dewan A.T., Bracken M.B. Association of maternal AGTR1 polymorphisms and preeclampsia: a systematic review and meta-analysis // J. Matern. Fetal. Neonatal Med. - 2012. - Vol.25, №12. - P.2676-2680.

279. Zhao L., Triche E.W., Walsh K.M., et al. Genome-wide association study identifies a maternal copy-number deletion in PSG11 enriched among preeclampsia patients // BMC Pregnancy Childbirth. - 2012. - Vol. 29, N.12. -P.e61.

280. Zhong W.G., Wang Y., Zhu H., Zhao X. Meta analysis of angiotensin-converting enzyme I/D polymorphism as a risk factor for preeclampsia in Chinese women // Genet Mol Res. - 2012. - Vol. 11, N.3. - P.2268-2276.

281. Zhou Y., Li N., Zhuang W., et al. Vascular endothelial growth factor (VEGF) gene polymorphisms and gastric cancer risk in a Chinese Han population // Mol Carcinog. - 2011. - Vol.50, N. 3. - P. 184-188.

282. Zhu M., Zhang J., Nie S., Yan W. Associations of ACE I/D, AGT M235T gene polymorphisms with pregnancy induced hypertension in Chinese population: a meta-analysis // J. Assist. Reprod. Genet. - 2012. - Vol. 29, N.9. - P. 921-932.

283. Zotz R. B., Sucker C., Gerhardt A. Thrombophilia in pregnancy: venous thromboembolism, fetal loss, preeclampsia, intrauterine growth restriction // Hamostaseologie. - 2008. - Vol. 5. - P. 455-464.