Макропролактинемия: клинические проявления, диагностика, тактика ведения тема диссертации и автореферата по ВАК РФ 14.00.03, кандидат медицинских наук Бармина, Ирина Игоревна

• Бармина, Ирина Игоревна
• кандидат медицинских наук
• 2009

Оглавление диссертации кандидат медицинских наук Бармина, Ирина Игоревна

СПИСОК СОКРАЩЕНИЙ.

ВВЕДЕНИЕ.

Глава I. Обзор литературы.

1. Общая характеристика пролактина.

1.1. Синтез и секреция ПРЛ.

1.2. Рецепторы ПРЛ.

1.3. Регуляция секреции ПРЛ.

1.4. Эффекты ПРЛ на органы и ткани.

2. Гиперпролактинемия.

2.1. Эпидемиологические особенности гиперпролактинемии.

2.2. Клиническая картина при синдроме гиперпролактинемии.

2.3. Подходы к лечению гиперпролактинемии.

3. Макропролактинемия.

3.1. Гетерогенность ПРЛ.

3.2. Макропролактинемия — история изучения, эпидемиология.

3.3. Лабораторные методы определения макропролактина.

3.4. Клинические и радиологические особенности при феномене макропролактинемии.

Введение диссертации (часть автореферата) на тему «Макропролактинемия: клинические проявления, диагностика, тактика ведения»

Актуальность работы

Гиперпролактинемия - состояние, характеризующееся повышенным уровнем ПРЛ в крови. В ряде ситуаций, например при беременности, гиперпролактинемия является физиологической. Однако в клинической практике значительный интерес представляют патологические причины повышения ПРЛ. Симптомокомплекс, развивающийся при длительно присутствующей гиперпролактинемии, носит название гиперпролактинемического гипогонадизма и включает нарушения репродуктивной системы, галакторею (одно из ранних названий — синдром «галактореи-аменореи»), изменения углеводного, жирового, костного обмена и др. В то же время имеет место и бессимптомная форма течения гиперпролактинемия.

По данным различных исследователей, повышение уровня ПРЛ крови в популяции встречается с частотой 0,1-5,4 % [123]. Наибольшая частота гиперпролактинемии отмечена у женщин 25-40 лет. При этом до 25% случаев, гиперпролактинемии сопровождаются развитием макропролактинемии. Под феноменом макропролактинемии подразумевается преобладание в крови высокомолекулярной формы пролактина — макро- или Big-big пролактина - с молекулярной массой 150-170 кДа, представляющего собой комплекс Ig G с мономерным пролактином молекулярной массой 23 кДа. При определении уровня макропролактина среди пациентов с гиперпролактинемией феномен макропролактинемии встречается у 10 - 46% больных [9Т, 109,-161].

Вопрос о низкой биологической-активности макропролактина является спорным, однако не вызывает сомнений меньшая биодоступность данной формы ПРЛ из-за сниженной' .способности- проникать через стенки капилляров. Согласно данным ряда исследований, гиперпролактинемия, сопровождающаяся макропролактинемией, отличается стертыми клиническими проявлениями или протекает бессимптомно.

В настоящее время существуют различные лабораторные методы определения макропролактина. Одним из наиболее достоверных является гель-фильтрационная хроматография. Однако разработаны и более доступные для использования в рутинной практике методы, такие как ультрацентрифугирование или иммунопреципитация с полиэтиленгликолем (ПЭГ-преципитация), обладающие при этом несколько меньшей специфичностью. В настоящее время принято, что при уровне big-big-пролактина по результатам ПЭГ-преципитации более 60% от общего количества пролактина состояние расценивается как макропролактинемия [153]. В большинстве исследований по проблеме учитывалось именно процентное содержание макропролактина, а не абсолютные значения ПРЛ и его фракций. Работы, где делались попытки отразить зависимость между общим уровнем пролактина, уровнем макропролактина и клинической картиной, выполнены на малом количестве пациентов и не дают однозначных выводов [150].

Актуальной представляется проблема присутствия феномена макропролактинемии у пациентов с различными формами гиперпролактинемии — идиопатической, опухолевой, симптоматической в комбинации с другими эндокринопатиями. В большей степени это касается пациентов с умеренным повышением уровня пролактина, отсутствием характерной клинической картины или стертым течением гиперпролактинемии. Дискуссионным остаются вопросы о необходимости проведения у таких пациентов нейровизуализации, назначения терапии, а так же их дальнейшего ведения.

С точки зрения клинической значимости проблемы в настоящее время требуется определение тех ситуаций, когда пациенту следует рекомендовать дополнительное исследование макропролактина. Ряд авторов указывают на необходимость обязательного исследования фракций ПРЛ у всех лиц с гиперпролактинемией, другие предлагают проводить анализ на макропролактин лишь при возникновении диссоциации между лабораторными результатами и клинической картиной [64].

Всё вышесказанное привело к формированию целей и задач настоящего исследования.

Цель исследования

Изучить частоту и клинические особенности феномена макропролактинемии и определить клиническую значимость исследования макропролактина у пациенток с гиперпролактинемией.

Задачи исследования

1. Выявить частоту развития макропролактинемии при гиперпролактинемии (в зависимости от степени повышения ПРЛ, а так же формы заболевания);

2. Сравнить особенности клинической симптоматики у лиц с. гиперпролактинемией при феномене макропролактинемии и без него;

3. Сопоставить уровень общего пролактина сыворотки крови и мономерного пролактина с выраженностью клинической картины при гиперпролактинемии;

4. Оценить данные нейровизуализации у пациенток с феноменом макропролактинемии и без него;

5. Сравнить результаты исследования уровня монПРЛ с использованием метода ПЭГ-преципитации и УФ у пациенток с гиперпролактинемией;

6. Отследить в динамике уровень пролактина и-макропролактина, а так же клиническую картину заболевания у пациенток с феноменом макропролактинемии в отсутствии терапии агонистами дофамина.

Научная новизна

На большом клиническом материале изучены особенности течения гиперпролактинемии в зависимости от присутствия феномена макропролактинемии, а так же впервые исследованы особенности заболевания с учетом уровня мономерного ПРЛ. Получены данные о встречаемости феномена макропролактинемии у больных с гиперпролактинемией в зависимости от степени повышения уровня общего ПРЛ и формы заболевания.

У группы пациенток проведено исследование фракций ПРЛ с применением методов ПЭГ-преципитации и УФ. Полученные результаты сопоставлены с клиническими данными больных.

Впервые исследовано содержание ПРЛ и его фракций в динамике у пациенток с гиперпролактинемией и феноменом макропролактинемии, не получающих терапии агонистами дофамина. У данной группы больных в процессе динамического наблюдения впервые прослежены особенности клинической картины заболевания, изучена овуляторная функция.

Практическая значимость

На основании проведенного исследования показана клиническая значимость определения уровня макропролактина, а так же изучены особенности течения гиперпролактинемии, сопровождающейся макропролактинемией. Определены показания к исследованию фракций ПРЛ у больных с повышением уровня общего ПРЛ. Продемонстрирована возможность использования в качестве методов скрининга на макропролактинемию как ПЭГ-преципитации, так и,УФ.

Разработаны рекомендации по обследованию и ведению пациенток с гиперпролактинемией, характеризующейся- значительным содержанием макропролактина в зависимости от имеющейся у них клинической картины ги п ер пр о л актинемии.

Апробация работы, внедрение результатов исследования в практику н личный вклад автора

Данная работа проведена в рамках направления научной деятельности кафедры эндокринологии ММА им. И. М. Сеченова «Этиология, патогенез, клинические проявления, диагностика и лечение заболеваний нейроэндокринной системы», номер государственной регистрации 01.200.110478.

Апробация диссертации проведена на заседании кафедры эндокринологии Московской Медицинской Академии им. И. М. Сеченова в 2009 году. Представленные в работе результаты доложены на Конференции молодых эндокринологов (Москва, Россия, 2008), на Конференции молодых ученых с международным участием (Москва, Россия, 2008), на XI Европейском Конгрессе по Эндокринологии (Стамбул, Турция, 2009), на Европейском Конгрессе по Нейроэндокринологии (Анталия, Турция 2008).

Клинические исследования, анализ и интерпретация полученных данных проведены автором самостоятельно.

Результаты работы используются в практической работе в клинике эндокринологии ММА им. И. М. Сеченова, нейроэндокринологического и консультативно-диагностического отделений ФГУ Эндокринологического научного центра, а также внедрены в учебный процесс кафедры эндокринологии ММА им. Сеченова.

Публикации

Материалы диссертации опубликованы в виде 9 печатных работ в отечественных и зарубежных научных изданиях, из них 4 в виде тезисов к постерным или устным докладам на конференциях.

Структура и объем диссертации

Диссертация изложена на 142 страницах машинописного текста, состоит из введения, 3-х основных глав, заключения, выводов, практических рекомендаций, списка литературы. Работа иллюстрирована 31 рисунком и 9 таблицами. Библиография включает 167 литературных источников, в том числе 23 на русском и 144 на иностранных языках.

Заключение диссертации по теме «Эндокринология», Бармина, Ирина Игоревна

ВЫВОДЫ

1. Частота макропролактинемии среди пациенток с гиперпролактинемией по обращаемости в специализированные эндокринологические центры составляет 25,5%; чаще всего макропролактинемия регистрируется среди женщин репродуктивного возраста с неопухолевой формой заболевания (82%) и с умеренным повышением ПРЛ до 1500 мЕд/л (86,3%).

2. Клинические проявления гиперпролактинемического гипогонадизма среди женщин с макропролактинемией встречаются реже, чем при истиной гиперпролактинемии: нарушения менструального цикла - 24,5% и 65,5% соответственно, галакторея - 15,7% и 54,4%, головные боли - 3,9% и 20,1%, увеличение массы тела - 29,4% и 49,0%. Симптомы гиперпролактинемического гипогонадизма реже выявляются у пациенток с гиперпролактинемией при нормальном уровне мономерного ПРЛ, определенного с использованием метода ПЭГ-преципитации (35,7% и 85,6%).

3. Феномен макропролактинемии с одинаковой частотой выявляется при использовании метода ПЭГ-преципитации и УФ (р=0,171). При этом уровень вмПРЛ, исследованного с применением ПЭГ-преципитации, ниже, чем уровень вмПРЛ, исследованного с использованием УФ в тех же сыворотках (р=0,002).

4. У больных с феноменом макропролактинемии в отсутствии терапии агонистами дофамина в процессе наблюдения не отмечается' ухудшения клинического состояния. У пациенток с регулярным менструальным циклом и гиперпролактинемией, обусловленной присутствием значимого количества макропролактина, наблюдается сохранение овуляторной функции (88%).

5. Среди пациенток с макропролактинемией в отсутствии терапии агонистами дофамина уровень общего ПРЛ, монПРЛ и доля макропролактина сохраняются стабильными с течением времени (6 месяцев).

ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ

Для уточнения тактики ведения больных с гиперпролактинемией целесообразно проведение анализа на макропролактин, монПРЛ с использованием метода ПЭГ-преципитации. Данное исследование показано, в первую очередь, женщинам репродуктивного возраста при умеренном повышении общего ПРЛ (до 1500 мЕд/л).

При выявлении феномена макропролактинемии у пациенток с сохраненным менструальным циклом и отсутствием жалоб, характерных для гиперпролактинемического гипогонадизма, назначения терапии агонистами дофамина не требуется. Таким пациенткам показано динамическое наблюдение с контролем уровня ПРЛ и макропролактина (через 6 месяцев).

В качестве метода скрининга на макропролактинемию в рутинной лабораторной практике может быть использована как преципитация с ПЭГ, так и ультрафильтрация. Несмотря на некоторое различие в получаемых результатах, оба методы имеют клиническую значимость.

При выявлении у пациенток с гиперпролактинемией феномена макропролактинемии и нормального уровня монПРЛ представляется возможным воздержаться от проведения МРТ головного мозга.

Список литературы диссертационного исследования кандидат медицинских наук Бармина, Ирина Игоревна, 2009 год

1. Булатов А. А. Бухман А. И., Гончаров Н. П. и соавт. Клинико-лучевые и гормональные параллели у женщин репродуктивного возраста с "неактивными" аденомами гипофиза // Проблемы репродукции. 2000 - Т. 6. №1 - стр. 25-31.

2. Булатов А. А. Мартынов А. В., Смирнова Н. Б. Биохимическая прирола высокомолекулярного пролактина сыворотки крови человека: идентификация порлактинсвязывающего белка // Биохимия. 1997 - Т. 62. №9-стр. 1212-1220.

3. Булатов А.А. Макаровская Е.Е., Макарова Е.И. Связывание пролактина в сыворотке крови при различных формах гиперпролактинемии // Проблемы эндокринологии. 1998 - Т. 44. №2 - стр. 32-35.

4. Быков В.Л. Топографические и временные характеристики овуляции у человека // Проблемы репродукции. 2000 - №4 - стр. 17-21.

5. ВаксВ.В. Гиперпролактинемия: причины, клиника, диагностика и лечение // Consilium-Medicum. 2001 - Т. 3. №11 - стр. 516-524

6. ВаксВ.В. «Неактивные» опухоли гипофиза: роль опухоль-супрессорных генов в патогенезе, морфофункциональные особенности, клиника, диагностика, лечение: Автореф. дисс. . д-ра мед. наук. М., 2004 — 40с.

7. Дедов Ит И., Воронцов А. В., Новолодская Ю: В. Магнитно-резонансная томография гипофиза у здоровых женщин репродуктивного возраста//Проблемы эндокринологии. 2002 - Т. 48.№3 - стр. 22-26.

8. Дедов И.И. Мельниченко Г.А., Романцова Т.И. Синдром гиперпролактинемии. Москва : "Триада" - 2004.

9. Дзеранова Л. К. Марова Е. И., Сергеева Н. И. Медикаментозное лечение пролактином. // Актуальные проблемы нейроэндокринологии. Материалы конференции. 2003 - стр. 167-172.

10. Дзеранова JI. К. Табеева К. И., Гончаров Н. П. Макропролактинемия // Проблемы репродукции. 2005 - Т. 11.№2 - стр. 6065.

11. Игонина Н. А. Кондрашева Е. А., Макарова Т. А., Чащихина Е. В. Скрининг на макропролактин пациентов с гиперпролактинемией: опыт применения в рутинной лабораторной практике. // Клиническая и лабораторная диагностика. 2007. - №5. — стр. 35-36.

12. Иловайская И. А. Крюкова И. В., Кеда М. Ю. и соавт. Роль антигипофизарных антител в патогенезе гиперпролактинемии // Проблемы эндокринологии. 2002 - Т. 48.№3 - стр. 6-9.

13. Курляндская Р.И. Романцова Т.И. Влияние гиперпролактинемии на основные показатели жирового обмена. // Лечащий врач 2004 - №1 - стр. 34-38.

14. Мельниченко Г. А. Марова Е. И., Романцова Т. И. и соав. Результаты длительного наблюдения за больными с умеренной гиперпролактинемией // Проблемы эндокринологии. 2002 - Т. 48.№3 - стр. 18-22.

15. ОвсянниковаТ.В. Патогенез, клиника, диагностика и отдаленные результаты бесплодия при гиперпролактинемии у женщин: Автореф. . доктора медицинских наук. — Москва 1990.

16. ОвсянниковаТ.В. Эндокринное бесплодие у женщин при гиперпролактинемии // Гинекология. 2004 - Т. 6. №6 — стр. 320-323.

17. ОсиповаА.А. Гиперпролактинемия и функции репродуктивной системы у женщин // Consilium Medicum. 2002 - Т. 4. №8 - стр. 19-26.

18. Павлова М.Г. Патологическая гиперпролактинемия и ее психоэндокринологические аспекты. // Автореф. дисс. канд. мед. наук. -Москва 2000-24 стр.

19. Подзолкова Н.М. Глазкова О.Л. Синдром. Симптом. Диагноз. Дифференциальная диагностика в гинекологии. Москва : Гэотар - 2003.

20. Прилепская В.Н. Гиперпролактиновая аменорея. Эффективность лечения бромокриптином // Гинекология. 2000 - Т. 2. №5 — стр. 21-25.

21. Серебрянский О.Ю. Клинико-иммуннологические особенности гиперпролактинемического гипогонадизма у женщин репродуктивного возраста // Автореф. . дисс. кандидата медицинских наук. Москва - 2002. -26 стр.

22. Чеботникова Т.В. Холодова Ж.Л. Синдром поликистозных яичников. Учебно-методическое пособие для врачей под ред. Дедова И.И. -Москва-2008.

23. Alfonso A. Rieniets К. I., Vigersky R. A. Incidence and clinical significance of elevated macroprolactin levels in patients with hyperprolactinemia. // Endocr Pract. 2006 - 3 : Vol. 12. - pp. 275-280.

24. Arden КС, Boutin J-M, Djiane J et al. The receptors for prolactin and growth hormone are localized in the same region of human chromosome 5. V/ Cytogenet Cell Genet 1990 - T. 53. - pp. 161-165.

25. Bartke A., Matt K.S, Steger RW. Et al. Role of prolactin in the regulation of sensitivity of the hypothalamic-pituitary system to steroid feedback // Adv Exp Med Biol. 1987. - Vol. 219. - pp. 153-175.

26. Ben-Jonathan N Mershon JL, Allen DL, Steinmetz RW Extrapituitary prolactin: distribution, regulation, functions, and clinical aspects. // Endocr Rev. -1996. Vol. 17. - pp. 639-669.

27. Ben-Jonathan N. Hugo E.R., Brandebourg T.D., LaPensee C.R. Focus on prolactin as a metabolic hormone. // Trends Endocrinol Metab. 2006. - 3 : Vol. 17.-pp. 110-116.

28. Bjoro T. Morkrid L., Frequen J. Frequency of hyperprolactinemia due to large molecular weight prolactin // Scand J Clin Lab Invest. 1995. - Vol. 55. -pp. 139-147.

29. BlakeC.A. Stimulation of pituitary prolactin and TSH release in lactating and proestrous rats. // Endocrinology. 1974. - Vol. 94. - pp. 503-508.

30. Bole-Fey sot C. Goffin V., Edery M. et al. Prolactin (PRL) and Its Receptor: Actions, Signal Transduction Pathways and Phenotypes Observed in PRL Receptor Knockout Mice // Endocr Rev. 1998. - 3 : Vol. 19. - pp. 225-268.

31. Bonhoff A Vuille JC, Gomez F, Gellersen B. Identification of macroprolactin in a patient with asymptomatic hyperprolactinemia as a stable PRL-IgG complex. // Exp Clin Endocrinol Diabetes. 1995. - 4 : Vol. 103. - pp. 252-255.

32. Brandebourg T.D. Bown J:L., Ben-Jonathan N. Prolactin upregulates its receptors and inhibits lipolysis and leptin release in male rat adipose tissue. // Biochem Biophys Res Commun. 2007. - 2 : Vol. 35. - pp. 408-413.

33. Carlson H.E., Markoff E., Lee D.W. On the nature of serum prolactin in two patients with macroprolactinemia. // Fertil Steril. 1992. - 1 : Vol. 58. - pp. 78-87.

34. Casanueva F. Molitch M., Schlechte J. et al. Guidelines of the piuitary Society for the diagnosnis and management of prolactinomas. // Clin Endocrinol. . 2006. - Vol. 65. - pp. 265-273.

35. Chahal J. Schtlechte J. Hyperprolactinemia // Pituitary. 2008. - Vol. 11.-pp. 141-146.

36. Chen BL Zhang ZH, Liu NB, Huang KS. Prolactin in normal pregnancy and severe pregnancy-induced hypertension. // Hunan Yi Ke Da Xue Xue Bao. 2001 - Vol 26. - pp. 67-69.

37. Chen TJ Kuo CB, Tsai KF. et al. Development of recombinant human prolactin receptor antagonists by molecular mimicry of the phosphorylated hormone. //Endocrinology. . 1998. - 2 : Vol. 139. - pp. 609-616.

38. Ciccarelli A Daly AF, Beckers A The epidemiology of prolactinomas. 11 Pituitary. 2005. - Vol. 8. - pp. 3-6.

39. Clapp C., Lopez-Gomez FJ, Nava G. et al. Expression of prolactin mRNA and of prolactin-like proteins in endothelial cells: evidence for autocrine effects. // J Endocrinol. 1998. - 1 : Vol. 158. - pp. 137-144.

40. Colao A Ferone D," Lastoria, S. Prolactinomas in adolescents: persistent bone loss after 2 years of prolactin normalization. // Clin Endocrinol. Oxford . 2000 - Vol. 3. - pp. 319-327.

41. Colao A Lombardi G Growth hormone and- prolactin excess. // Lancet. 1998. - Vol. 352. - pp. 1455-1461.

42. Colao A Sarno AD, Cappabianca P. et al. Gender differences in the prevalence, clinical features and response to cabergoline in hyperprolactinemia. // Eur J Endocrinol. 2003. - Vol. 148. - pp. 325-331.

43. Colao A. Abs R., Barcena D. G. et al. Pregnancy outcomes following cabergoline treatment: extended results from a 12-year observational study. // Clin Endocrinol (Oxf). 2008. - 1 : Vol. 68. - pp. 66-71.

44. Colao A. Di Sarno A., Landi M. L. et al. Long-Term and Low-Dose Treatment with Cabergoline Induces Macroprolactinoma Shrinkage // The Journal of Clinical Endocrinology & Metabolism. 1997. - 11: Vol. 82. - pp. 3574-3579.

45. Colao A. Di Samo A., Sarnacchiaro F. et al. Prolactinomas Resistant to Standard Dopamine Agonists Respond to Chronic Cabergoline Treatment. // The Journal of Clinical Endocrinology & Metabolism. s.l. : 83, 1997. - Vol. 3. -pp. 876-883.

46. Cooke NE Coit D, Shine J. et al. Human prolactin cDNA structural analysis and evolutionary comparisons. // J Biol Chem . 1981. - Vol. 256. - pp: 4007-4016.

47. Corbacho AM Macotela Y, Nava G. et al. Human umbilical vein endothelial cells express multiple prolactin isoforms. // J. Endocrinol. . 2000. - 1 : Vol. 166.-pp. 53-62.

48. Cramer CR Parker OM Jr, Porter JC. Estrogen inhibition of dopamine release into hypophysial portal blood. // Endocrinology. 1979. - Vol. 104. -pp.419-422.

49. De Schepper J. Schiettecatte J., Velkeniers B. et al. Clinical and biological characterization of macroprolactinemia with and without prolactin-IgG complexes. // Eur J Endocrinol. 2003' - Vol. 149. - pp. 20Г-207.

50. Delagrange E. Trouillas J., Maiter D. et al. Sex-related" difference in the growth of prolactinomas: a clinical andiprliferation marker study. // Journal of clinical endocrinology. 1997. - Vol. 82. - pp. 2102-2107.

51. DevitoW.J. Distribution of immunoreactive prolactin in the male and female rat brain: effects of hypophysectomy and intraventricular administration of colchicine. //Neuroendocrinology. 1988. - Vol. 47. - pp. 284-289.

52. Diver M. J. Ewins D. L, Worth R. A. et al. An Unusual Form of Big, Big (Macro) Prolactin in a Pregnant Patient // Clinical Chemistry. 2001. - Vol. 47. - pp. 346-348.

53. Donadio F Barbieri A, Angioni R. et al. Patients with macroprolactinaemia: clinical and radiological features. // Eur J Clin Invest. -2007. 7 : Vol. 37. - pp. 552-557.

54. Ellis M. J. Reed M. R., Livesey J. H. Cross-reactivities of macroprolactin and big-prolactin in three commercial immunoassays for prolactin: A chromatographic analysis // Clin Biochem. 2007. - 16-17 : Vol. 40. - pp. 12851290.

55. EllisG. Degradation of crystalline polyethylene glycol 6000 and its effect on assays for macroprolactin and other analytes // Clin Biochem. 2006. -10: Vol. 39.-pp. 1035-1040.

56. Fahie-Wilson M. N. John R., Ellis A. R. Macroprolactin; high molecular mass forms of circulating prolactin. // Ann Clin Biochem. . 2005. - 3 : Vol. 42.-pp. 175-192.

57. Fahie-Wilson M. N. McKennaT., Ahlquist J, Smith T. Macroprolactin and the Pituitary Society guidelines for the diagnosis and management of prolactinomas // Clinical'Endocrinology. 2007. - Vol. 67. - pp. 638-639.

58. Fahie-Wilson MN McKenna TJ, Ahlquist JA, Smith TP. Macroprolactin and the Pituitary Society guidelines for the diagnosis and management of prolactinomas. // Clin Endocrinol (Oxf). 2007. - 4 : Vol. 67. - pp. 638-639.

59. Fahie-WilsonM.N. In Hyperprolactinemia, Testing for Macroprolactin Is Essential // Clinical Chemistry. 2003. - Vol. 49. - pp. 1434-1436.

60. Fideleff HL Ruibal G, Boquete H. et al. Macroprolactinemia in childhood and adolescence: a cause of asymptomatic hyperprolactinemia. // Horm Res. 2000. - 1 : Vol. 53. - pp. 16-19.

61. Fraser I. S. Lun Z. G., Zhou J. P. et al. Detailed assessment of big big prolactin in women with hyperprolactinemia and normal ovarian function // Journal of Clinical Endocrinology & Metabolism. 1989. - Vol. 69. - pp. 585-592.

62. Fraser IS, Zhuang GL. Polymers of prolactin and their clinical significance. // Obstet Gynecol Surv. 1990. - Vol. 45 (8). - pp. 515-520.

63. Freeman M. E. Kanyicska В., Lerant A., Nagy G. Prolactin: structure, fuction and regulation of secretion // Phisiol Rev. 2000. - 4 : Vol. 80. - pp. 15231531.

64. Fuxe К Hokfelt T, Eneroth P, Gustafsson JA, Skett P. Prolactin-like immunoreactivity: localization in nerve terminals of rat hypothalamus. // Science. -1977. Vol. 196. - pp. 899-900.

65. Galas J Epler P. Does prolactin affect steroid secretion by isolated rainbow trout ovari. // Comp Biochem Physiol . 2002. - 1 : Vol. 132. - pp. 287297.

66. Gellersen B. Kempf R., Telgmann R., DiMattia G. E. Nonpituitary human prolactin gen transcription- is- independent of Pit-1 and differentially controlled in lymphocytes and endometrial stroma. // Mol Endocrinol. 1994. -Vol. 8.-pp. 356-373.

67. Gibney J. Smith T. P., McKenna T. J. The Impact on Clinical Practice of Routine Screening for Macroprolactin // he Journal of Clinical Endocrinology & Metabolism. 2005. - 7 : Vol. 90. - pp. 3927-3932.

68. Gibney J. Thomas P. S. McKenna J. Clinical revelance of macroprolactin // Clinical endocrinology. 2005. - Vol. 62. - pp. 633-643.

69. Gillam M.P. Molitch M. E., Lombardi G., Colao A. Advances in the Treatment of Prolactinomas // Endocrine Reviews . 2006. - 5 : Vol. 27. - pp. 485534.

70. Gilson G. Schmit P., Thix J., Hoffman J.-P., Humbel R-L. Prolactin Results for Samples Containing Macroprolactin Are Method and Sample Dependent // Clinical Chemistry . 2001. - Vol. 47. - pp. 331-333.

71. Glezer A. Soares C. R., Vieira J. G. et al. Human Macroprolactin Displays Low Biological Activity via Its Homologous Receptor in a New Sensitive Bioassay // Journal of Clinical Endocrinology & Metabolism. 2006. - 3 : Vol. 91.-pp. 1048-1055.

72. Goffin V Binart N, Touraine P, Kelly PA. Prolactin: the new biology of an old hormone. // Annu Rev Physiol. 2002. - Vol. 64. - pp. 47-67.

73. Goffin V Struman I, Mainfroid V. et al. Evidence for a second receptor binding site on human prolactin. // J Biol Chem. 1994. - Vol. 269. - pp. 32598-32606.

74. Greenman Y Tordjman K, Stern N. Increased body weight associated with prolactin secreting pituitary adenomas: weight loss with normalization of prolactin levels. // Clin Endocrinol (Oxf). 1998. - 5 : Vol. 48. - pp. 547-553.

75. Halmi NS Parsons J A, Erlandsen SL, Duello T. Prolactin and" growth hormone cells in the human hypophysis: a study with immunoenzyme histochemistry and differential staining: // Cell Tissue Res. 1975. - Vol. 158. - pp. 497-507.

76. Hamilton-Fairley D. Taylor A. Anovulation // BMJ. 2003- Vol. 327. - pp. 546-549. 1

77. Наго LS Lee DW, Sing RNP Glycosylated human prolactin: alterations in glycosylation pattern modify affinity for lactogen receptor and values in prolactin radioimminoassay. // J Clin Endocrinol Metab. 1990. - Vol. 71. - pp. 379-383.

78. Hattori N Nakayama Y, Kitagawa K, Ishihara T. et al. Anti-prolactin (PRL) autoantibodies suppress PRL bioactivity in patients with macroprolactinaemia// Clin Endocrinol (Oxf). 2008. - 1 : Vol. 68. - pp. 72-76.

79. Hattori N. Ikekubo K., Nakaya Y. et al. Immunoglobulin G Subclasses and Prolactin (PRL) Isoforms in Macroprolactinemia Due to Anti-PRL Autoantibodies // Journal of Clinical Endocrinology & Metabolism. 2005. - 5 : Vol. 90. - pp. 3036-3044.

80. Hattori N. Inagaki C. Anti-Prolactin (PRL) Autoantibodies Cause Asymptomatic Hyperprolactinemia: Bioassay and Clearance Studies of PRL-Immunoglobulin G Complex // The Journal of Clinical Endocrinology & Metabolism. 1997. - 9 : Vol. 82. - pp. 3107-3110.

81. Hattori N. Ishihara Т., Ikekubo K. et al. H. Autoantibody to human prolactin in patients with idiopathic hyperprolactinemia. // Journal of Clinical Endocrinology and Metabolism. 1992. - Vol. 75. - pp. 1226-1229.

82. Hattori N. Nakayama Y., Kitagawa K. et al. Anti-prolactin (PRL) autoantibody-binding sites (epitopes) on PRL molecule in macroprolactinemia // Journal of Endocrinology. 2006. - Vol. 190. - pp. 287-293.

83. HattoriN. The frequency of macroprolactinaemia in pregnant women and the heterogeneity of its etiologies. // J Clin Endocrinol Metab. 1996. - Vol. 81. - pp. 586-590.

84. Hauache О. M. Rocha A. J., Maia A. et al. Screening for macroprolactinaemia and pituitary imaging studies // Clin Endocrinol (Oxf). -2002. -3 : Vol. 57. pp. 327-331.

85. HeilS.H. Sex-specific effects of prolactin on food intake by rats. // Horm Behav. 1999. - 1 : Vol. 35. - pp. 47-54.

86. Hekim С. Alfthan H., Leinonen J.T., Stenmana U-H. Effect of Incubation Time on Recognition of Various Forms of Prolactin in Serum by the DELFIA Assay // Clinical Chemistry . 2002. - Vol. 48. - pp. 2253-2256.

87. Horseman ND Zhao W, Montecino-Rodriguez E. et al. Defective mammopoiesis, but normal hematopoiesis, in mice with a targeted disruption of the prolactin gene. // EMBO Jornal. 1997. - Vol. 16. - pp. 6926-6930.

88. HowanitzJ.H. Review of the influence of polypeptide hormone forms on immunoasseay results // Arch pathol lab med. 1993. - 4 : Vol. 117. - pp. 369371.

89. Hwang P. Guyda H., Friesen H. A Radioimmunoassay for Human Prolactin//Proc Natl Acad Sci U S A. 1971.-8 : Vol. 68. - pp. 1902-1906.

90. Jackson RD Wortsman J, Malarkey WB. Characterization of a large molecular weight prolactin in women with idiopathic hyperprolactinemia and normal menses. // J Clin Endocrinol Metab. 1985. - Vol. 61. - pp. 258-264.

91. John R. McDowell I.F.W. et al. Macroprolactin Reactivities in Prolactin Assays: An Issue for Clinical Laboratories and Equipment Manufacturers Journal. // Clinical Chemistry. 2000. - Vol. 46. - pp. 884-885.

92. Katznelson U. Alexander J. M., Klibanski A. Clinical review 45 clinically nonfunctioning pituitary adenomas. Journal. // J Clin Endocrinol Metab. 1993. - Vol. 76. - pp. 1089-1094.

93. Kavanagh L. McKenna J., Fahie-Wilson M. N., Gibney J., Smith T. P. Specificity and clinical utility of methods for the detection of macroprolactin. Journal. // Clin Chem. 2006. - 7 : Vol. 52. - pp. 1366-1372.

94. Kavanagh-Wright L Smith TP, Gibney J, McKenna TJ. Characterization of macroprolactin and assessment of markers of autoimmunity in macroprolactinaemic patients. Journal. // Clin Endocrinol (Oxf). 2008. - 9.

95. Kramer С. K. Tourinho T. F., de Castro W. P., da Costa Oliveira M. Association between systemic lupus erythematosus, rheumatoid arthritis,hyperprolactinemia and thyroid autoantibodies // Arch Med Res. . 2005. - 1 : Vol. 36.-pp. 54-58.

96. Krupp P. Monka C. Bromocriptine in pregnancy: safety aspects. // Klin Wochenschr. 1987. - Vol. 65. - pp. 823-827.

97. Landberg E Wahlberg J, Ryden I. et al. Detection of molecular variants of prolactin in human serum, evaluation of a method based on ultrafiltration. // Clin Chim Acta. 2007. - 1-2 : Vol. 376. - pp. 220-225.

98. Langenheim J. F. Tan D., Walker A. M., Chen W. Y. Two Wrongs

99. Can Make a Right: Dimers of Prolactin and Growth Hormone Receptor Antagonists Behave as Agonists 2006. - 3 : Vol. 20. - pp. 661-674.

100. Leite V. Cosby H., Sobrinho L. G., Fresnoza M. A. et al. Characterization of big, big prolactin in patients with hyperprolactinaemia // Clin Endocrinol (Oxf). 1992. - 4 : Vol. 37. - pp. 365-372.

101. Leslie H. Courtney С. H., Bell P. M. et al. B. Laboratory and Clinical Experience in 55 Patients with Macroprolactinemia Identified by a Simple

102. Polyethylene Glycol Precipitation Method // Journal of Clinical Endocrinology &

103. Metabolism. 2001. - 6 : Vol. 86. - pp. 2743-2746.

104. Leung AK Pacaud D. Diagnosis and management of galactorrhea. // Am Fam Physician. 2004. - 3 : Vol. 70. - pp. 543-550.

105. Leung КС Millard* WJ, Peters E. et al. Barnard R, Ho KK. Measurement of growth hormone-binding protein in the rat by a ligand immunofunctional assay. // Endocrinology. 1995. - 2 : Vol. 136. - pp. 379-385.

106. LinS.H. Prolactin-releasing peptide. // Results Probl Cell Differ. -2008. Vol. 46. - pp. 57-88.

107. Marshall JC Dalkin AC, Haisenleder DJ. et al. GnRH pulses~the regulators of human reproduction. // Trans Am Clin Climatol Assoc. 1993. - Vol. 104. - pp. 31-46.

108. MaureR.A. Estradiol regulates the transcription of the prolactin gene. // J Biol Chem . 1982. - Vol. 257. - pp. 2133-2136.

109. McAveney K.M. Gimble J.M., Yu-Lee L.-Y. 15. McAveney Prolactin receptor expression during adipocyte differentiation of bone marrow stroma. \ // Endocrinology. 1996. - Vol. 137. - pp. 5723-5726.

110. Meador-Woodruff JH Mansour A, Bunzow JR. et al. Distribution of D2 dopamine receptor mRNA in rat brain. // Proc Natl Acad Sci USA. 1989. -Vol. 86. - pp. 7625-7628.

111. Mittral. A novel "cleaved prolactin" in the rat pituitary: Part II. In vivo mammary mitogenic activity of its N-terminal 16K moiety. // Biochem Biophys Res Commun. 1980. - 4 : Vol. 95. - pp. 1760-1767.

112. Molitch M.E. Thorner M.O., Wilson C. The Case for Initial Surgical' Removal of Certain Prolactinomas. // The Journal of Clinical Endocrinology & Metabolism. s.l. : 8, 1997. - Vol. 4. - pp. 996-1000.

113. Molitch ME Russell EJ. The pituitary "incidentaloma". // Ann Intern Med. 1990. - 12 : Vol. 112.-pp. 925-931.

114. Molitch M.E. Dopamine resistance of prolactinomas. // Pituitary. -2003.- 1 : Vol. 6.-pp. 19-27.

115. Moore B.J. Gerardo-Gettens Т., Horwitz B.A., Stern J.S. Hyperprolactinemia stimulates food intake in the female rat. \ // Brain Res Bull. . -1986. 4 : Vol. 17. - pp. 563-569.

116. Mounier C. Trouillas J., Claustrat B. et al. Macroprolactinaemia associated with prolactin adenoma // Hum Reprod. 2003 — Vol. 18. - pp. 853-857.

117. Myai K. Ichinara • K., Kondo K., Mori S. Asymptomatic hyperprolactinemia and prolactinoma in general population-mass scrining bypaired assays of serum prolactine // Clin Endocrino. 1986. - Vol. 25. - pp. 549554.

118. Nagy E Berczi I Hypophysectomized rats depend on residual prolactin for survival. // Endocinology. 1991. - Vol. 128. - pp. 2776-2784.

119. Orbach H. Shoenfeld Y. Hyperprolactinemia and autoimmune diseases. // Autoimmun Rev. 2007. - 8 : Vol. 6. - pp. 537-542.

120. Parker DC Rossman LG, and Van Der Laan EF. Relation of sleep-entrained human prolactin release to REM-nonREM cycles. // J Clin Endocrinol Metab . 1974. - Vol. 38. - pp. 646-651.

121. Parks JS Kinoshita EI, Pfaffle RW. Pit-1 and hypopituitarism. \ll Trends Endocrinol and Metab. 1993. - Vol. 4. - pp. 81-85.

122. Pascoe-Lira D. Duran-Reyes G., Contreras-Hernandez I. et al. Frequency of Macroprolactinemia Due to Autoantibodies against Prolactin in Pregnant Women // The Journal of Clinical Endocrinology & Metabolism. -2001. 2 : Vol. 86. - pp. 924-929.

123. Pelkonen R Nikkila EA, Grahne B. Serum lipids, postheparin plasma lipase activities and glucose tolerance in patients with prolactinoma. \ll Clin Endocrinol (Oxf). 1982. - 4 : Vol. 16. - pp. 383-390.

124. Petersen KG Schliebs B, Zeisel HJ, Kerp L. Variations in the size of growth hormone-antibody complexes. // Horm Metab Res. 1986. - 12 : Vol. 18. -pp. 854-857.

125. Porter ТЕ Frawley LS. Stimulation of prolactin cell differentiation in vitro by a milk-borne peptide. // Endocrinology . 1991. - Vol. 129. - pp. 27072713.

126. PowersC.A. Anterior pituitary glandular kallikrein: a putative prolactin processing proteas. //Mol Cell Endocrinol. 1993. - Vol. 90. - pp. 15-20.

127. Prazeres S Santos MA, Ferreira HG, Sobrinho LG. A practical method for the detection of macroprolactinaemia using ultrafiltration. // Clin Endocrinol (Oxf). 2003. - 6 : Vol. 58. - pp. 686-90.

128. Raber W. Gessl A., Nowotny P., Vierhapper H. Hyperpro-lactinaemia in hypothyroidism: clinical significance and impact of TSH normalization. // Clin. Endocrinol. (Oxf). 2003. - Vol. 58. - pp. 158-191.

129. Ram S. Blumberg D., Newton P., Anderson N. R., Gama R. Raised serum prolactin in rheumatoid arthritis: genuine or laboratory artefact? // Rheumatology (Oxford). 2004. - 10 : Vol. 43.pp. 1272-1274.

130. Ram S. Hams В., Fernando J.J., Gama R., Fahie-Wilson, M. False-positive polyethylene glycol precipitation tests for macroprolactin due to increased serum globulins. // Ann Clin Biochem. 2008. - 3 : Vol. 45. - pp. 256-259.

131. Robertson F.G. Harris J.,.Naylor M.J. et al: Prostate development and carcinogenesis in prolactin receptor knockout mice. // Endocrinology. 2003. -144. - pp. 3196-3205.

132. Safin R. Kertesz G. Macroprolactin detection by precipitation with protein A sepharose // Clinical Chemistry. 2003. - 3 : Vol. 49. - pp. 502-504.

133. Sapin R d'Herbomez M, Schlienger JL, Wemeau JL. Anti-thyrotropin antibody interference in thyrotropin assays. // Clin Chem. 1998. - Vol. 44. - pp. 2557-2559.

134. SchlechteJ.A. The Macroprolactin Problem // The Journal of Clinical Endocrinology & Metabolism. 2002. - 12 : Vol. 87. - pp. 5408-5409.

135. SinhaY.N. Structural variants of prolactin: occurrence and physiological significance. // Endocr. Rev. 1995. - Vol. 16. - pp. 354-369.

136. Strachan M. W. Teoh W. L., Don-Wauchope А. С et al. Clinical and radiological features of patients with macroprolactinaemia // Clin Endocrinol (Oxf). 2003. - 3 : Vol. 59. - pp. 339-346.

137. Suh H. K. Frantz A. G. Size heterogeneity of human prolactin in plasma and pituitary extracts // Journal of Clinical Endocrinology & Metabolism. -1974.-Vol. 39.-pp. 928-935.

138. Tamaki H Takeoka K, NishM, Shindoh Y, Tsukada Y, Amino N. Novel thyrotropin (TSH)-TSH antibody complex in a healthy woman and her neonates. // Thyroid. 1995. - 4 : Vol. 5. - pp. 299-303.

139. Thappar К. Kovacs V., Laws E.A. Pituitary adenomas: urent concept in classification, histopathology and molecular biology. // The Endocrynologyst. -1993.-3 : Vol. 3.-pp. 39-57.

140. Toldy E. Locsei Z., Szabolcs I., Goth M. I., Kneffel P., Szoke D., Kovacs G. L. Macroprolactinemia: the consequences of a laboratory pitfall // Endocrine. 2003. - 3 : Vol. 22. - pp. 267-273.

141. Toldy E. Locsei Z., Szabolcs I. et al. Macroprolactinemia in the differential diagnosis of hyperprolactinemia // Orv Heti. 2003. - 43 : Vol. 144. -pp. 2121-2127.

142. Tutiinculer F Darendeliler F, Ay gun M, Hekim N. Macroprolactinemia in childhood and adolescence: a cause of hyperprolactinemia. // Turk J Pediatr. 2006. - 2 : Vol. 48. - pp. 143-147.

143. Tuzcu A Bahceci M, Dursun M. et al. Insulin sensitivity and hyperprolactinemia. // J Endocrinol Invest. 2003. - 4 : Vol. 26. - pp. 341-346.

144. Vallette-Kasic S. Morange-Ramos I., Selim A.et al. Macroprolactinemia Revisited: A Study on 106 Patients // The Journal of Clinical Endocrinology & Metabolism. 2002. - 2 : Vol. 87. - pp. 581-588.

145. Verhelst J. Abs R., Maiter D. Cabergoline in the Treatment of Hyperprolactinemia: A Study in 455 Patients. // The Journal of Clinical Endocrinology & Metabolism. . s.l. : 84, 1999. - Vol. 7. - pp. 2518-2522.

146. Vieira J.G. Nishida S.K., de Camargo M. et al. "MacroLH": Anomalous Molecular Form That Behaves as a Complex of Luteinizing Hormone (LH) and IgG in a Patient with Unexpectedly High LH Values // Clinical Chemistry. 2003. - Vol. 49. - pp. 2104-2105.

147. Vieira JG Tachibana TT, Obara LH, Maciel RM. Extensive experience and validation of polyethylene glycol precipitation as a screening method for macroprolactinemia. // Clin Chem. 1998. - 8 : Vol. 44. - pp. 17581759.

148. Vilar L Freitas MC, Naves LA. et al. Diagnosis and management of hyperprolactinemia: results of a Brazilian multicenter study with 1234 patients. // J Endocrinol Invest. 2008. - 5 : Vol. 31. - pp. 436-444.

149. Vilar L Moura E, Canadas V. et al. Prevalence of macroprolactinemia among 115 patients with hyperprolactinemia // Arq Bras Endocrinol Metabol. . -2007.- 1 : Vol. 51.-pp. 86-91.

150. Vilar L Naves LA, Freitas MC. et al. Clinical and laboratory features greatly overlap in patients with macroprolactinemia or monomeric hyperprolactinemia. // Minerva Endocrinol. . 2007. - 2 : Vol. 32. - pp. 79-86.

151. Webster J. Piscitelli G., Polli A. et al. A Comparison of Cabergoline and Bromocriptine in the Treatment of Hyperprolactinemic Amenorrhea. // NEJM. 1994. - 14 : Vol. 331. - pp. 904-909.

152. Whittaker P.G. Wilcox Т., Lind T. Maintained fertility in a patient with hyperprolactinemia due to big-big prolactin. J. Clin Endocrinol Metab 53: 863-866. // J. Clin Endocrinol Metab. 1981. - Vol. 53. - pp. 863-866.

153. Wu W Coss D, Lorenson MY. et al. Different biological effects of unmodified prolactin and a molecular mimic of phosphorylated prolactin involve different signaling pathways. // Biochemistry. 2003. - 24 : Vol. 42. - pp. 75617571.