Локальный цитокиновый профиль и его фармакологическаякоррекция при аллергическом рините у детей. тема диссертации и автореферата по ВАК РФ 14.00.36, кандидат медицинских наук Нетесова, Светлана Юлиановна

• Нетесова, Светлана Юлиановна
• кандидат медицинских наук
• 2009

Оглавление диссертации кандидат медицинских наук Нетесова, Светлана Юлиановна

страницы

СПИСОК СОКРАЩЕНИЙ.

ВВЕДЕНИЕ.

Глава 1. ЦИТОКИНОВЫЕ МЕХАНИЗМЫ ВОСПАЛЕНИЯ И ВОЗМОЖНОСТИ ИХ ФАРМАКОЛОГИЧЕСКОЙ КОРРЕКЦИИ ПРИ АЛЛЕРГИЧЕСКОМ РИНИТЕ (обзор литературы).

1.1. Система цитокинов в иммунопатогенезе аллергии.

1.2. Особенности локального цитокинового профиля и биомаркеры воспаления при аллергическом рините.

1.3. Влияние фармакотерапии на цитокиновые механизмы при аллергопатоло

Глава 2. НАПРАВЛЕНИЯ, КОНТИНГЕНТ, МАТЕРИАЛЫ И МЕТОДЫ ИССЛЕДОВАНИЯ.

2.1. Контингент, направления, материалы и методы исследования.

2.2. Методы исследования.

2.2.1. Исследования иммунных и цитологических маркеров аллергического воспаления.

2.2.1.1. Иммуноферментный анализ содержания секреторного и сывороточного иммуноглобулина ^Аи общего ^Ев биологических жидкостях.

2.2.1.2. Определение цитокинового спектра биологических жидкостей.

2.2.1.3. Цитологические методы исследования назального секрета.

2.2.1.4,Оценка степени иммунных расстройств, коэффициента диагностической ценности и рейтингового алгоритма.

2.2.2. Методы оценки эффективности терапии аллергического ринита у детей 51 2.2.2.1. Изучаемые фармакотерапевтические режимы.

2.2.2.2. Оценка эффективности терапии.

2.2.3. Фармакоэкономический анализ стоимость-эффективность (соз1> еГГесйуеппезБ).

2.2.4. Статистическая обработка данных.

Глава 3. РАСПРОСТРАНЕННОСТЬ, КЛИНИЧЕСКИЕ, ЭТИОЛОГИЧЕСКИЕ ОСОБЕННОСТИ И СОЦИАЛЬНЫЕ АСПЕКТЫ АЛЛЕРГИЧЕСКОГО РИНИТА У ДЕТЕЙ г. ВЛАДИВОСТОКА.

3.1. Распространенность, клинические и этиологические особенности аллергического ринита у детей,.проживающих в городе Владивостоке.

3.2. Качество жизни при круглогодичном аллергическом рините у детей в г.

Владивостоке.

Глава 4. ИММУНОЛОГИЧЕСКИЕ И ЦИТОЛОГИЧЕСКИЕ МАРКЕРЫ ВОСПАЛЕНИЯ ПРИ АЛЛЕРГИЧЕСКОМ РИНИТЕ У ДЕТЕЙ.

4.1. Динамика содержания секреторного ^Аи общего ^ Е в назальном секрете и сыворотке крови при аллергическом рините у детей.

4.2. Особенности'системного и-локального цитокинового профиля при аллер гическом рините у детей.

4.2.1. Уровень ИЛ-4 в сыворотке крови и в назальном секрете при аллергическом рините у детей.'.

4.2.2. Динамика содержания ИЛ-13 в сыворотке крови и в назальном секрете у детей с аллергическим ринитом.

4.2.3. Показатели ИЛ-8 в сыворотке крови и в назальном секрете у детей с аллергическим ринитом.

4.2.4. Содержание ИФНу в сыворотке крови и в назальном секрете у детей с аллергическим ринитом.

4.2.5. Концентрация ФНОа в сыворотке крови и в назальном секрете у детей с аллергическим ринитом.

4.3. Динамика цитологического профиля назального секрета при аллергическом рините у детей.

Глава 5. ЭФФЕКТИВНОСТЬ ПРОГРАММ ФАРМАКОТЕРАПИИ АЛЛЕРГИЧЕСКОГО РИНИТА У ДЕТЕЙ: КЛИНИКО-ИММУНОЛОГИЧЕСКИЕ И ЭКОНОМИЧЕСКИЕ АСПЕКТЫ.

5.1. Сравнительная эффективность: клинико-иммунологические аспекты программ терапии аллергического ринита у детей.

5.2. Анализ стоимость - эффективность программ терапии аллергического ринита у детей.

Введение диссертации (часть автореферата) на тему «Локальный цитокиновый профиль и его фармакологическаякоррекция при аллергическом рините у детей.»

Актуальность проблемы

Эпидемиологические исследования по изучению распространенности аллергических заболеваний в России и за рубежом объективно отражают неуклонный рост аллергопатологии, особенно среди детей [1, 4, 7, 21, 30, 38, 39, 58, 91, 92, 153, 233]. Аллергический ринит (АР) - одно из распространенных заболеваний человека, поражающее от 10 до 50% общей популяции. В России от 12 до 24% населения страдают аллергическим ринитом [37] и более 600 мл. человек в мире [153]. Несмотря на то, что АР не считается тяжелым инвалидизи-рующим заболеванием, он приводит к существенному снижению качества жизни больных, нарушению сна, ограничению в обучении, социальной и профессиональной дезадаптации. Широкая распространенность, повсеместный рост заболеваемости, негативное влияние на качество жизни пациентов и затратность терапии определяют АР как медико-социальную и экономическую проблему [2, 5, 6, 17, 38, 39, 165, 166, 233, 239, 251]. Одним из нерешенных до конца вопросов является вопрос об истинной распространенности АР у детей и подростков. Данные официальной медицинской статистики не всегда отражают истинное положение и различаются с результатами эпидемиологических исследований по международным стандартным протоколам (ISAAC), проведенных в отдельных регионах России [5, 92, 153].

Среди патогенетических механизмов аллергических заболеваний выделяют значимость дисбаланса в системе цитокинов, приводящего к преимущественной генерации в сенсибилизированном организме Т-хелперных лимфоцитов второго типа. Экспрессия Th2 цитокинов (ИЛ-4, ИЛ-5, ИЛ-13) определяет избирательную активацию, продление срока жизни и аккумуляцию эозинофилов, тучных клеток, базафилов в слизистой оболочке носа [66, 93, 96, 126, 127, 136,143,144, 165,166].

Вовлечение в процесс воспаления многих типов клеток, субклеточных элементов и органных систем предопределяет формирование сложных механизмов воспалительной и иммунной реактивности, как на местном, так и на ор-ганизменном уровне, и значимость нарушений цитокиновой регуляции при аллергических заболеваниях [63, 64, 121, 127, 136, 143, 163, 179, 247]. Однако ци-токиновые патогенетические механизмы локального воспаления и нарушения местных факторов защиты при АР недостаточно исследованы. Определение различных медиаторов воспаления в биологических средах лежит в основе перспективного направления для диагностики локального воспаления. Изучение содержания ограниченного спектра цитокинов в различных биологических субстратах при аллергических заболеваниях проводились зарубежными и российскими исследователями [47, 49, 81, 114, 215]. Данные по мониторингу локального цитокинового профиля при АР у детей единичные и нередко разнонаправленные [31,76, 80, 86].

Воспалительный процесс слизистой оболочки носа при АР на ранних стадиях заболевания протекает преимущественно локально, что определяет сложность выявления патогенетических факторов, низкую информативность и чувствительность традиционных методов лабораторной диагностики, исследований системного цитокинового профиля. Это обуславливает актуальность поиска новых и уточнения диагностической информативности используемых биомаркеров локального воспаления при АР, особенно в педиатрической практике. Недостаточная настороженность в диагностике АР ведет к его позднему выявлению, несвоевременному началу адекватного лечения и нередко развитию различных осложнений.

Несмотря на интенсивные исследования, детально не раскрыта роль различных цитокинов в патогенезе аллергических заболеваний (АЗ), окончательно не решены вопросы идентификации наиболее интегральных маркеров развития патологического процесса, не определен спектр прогностически значимых критериев. Дальнейшее исследование системы цитокинов имеет важное значение в уточнении и интерпретации нарушений функционального состояния иммунной системы, оценке степени тяжести, прогнозе течения и исхода АР у детей.

Широкий аспект медикаментозных средств, доступных для лечения АР, не определяет полного разрешения проблемы терапии данного заболевания у детей [21, 34, 92, 118, 153, 243]. Современные терапевтические мероприятия с использованием средств элиминации причиннозначимых аллергенов, фармакологических препаратов с различными механическими действиями не всегда приводят к желательному результату, в преобладающем большинстве высоко затратны и определяют новые вопросы, связанные с длительностью применения интраназальных кортикостероидных и антигистаминных средств, обоснованностью ирригационных препаратов, а также с психологическими и социальными факторами, влияющими на эффективность терапии, течение и исход болезни.

Проблема АР у детей преобрела в последние годы особую актуальность не только в связи с высокой распространенностью заболевания, несвоевременной диагностикой и недооценкой влияния данного заболевания на качество жизни ребенка, но и с необходимостью поиска новых патогенетически значимых и диагностически информативных цитокиновых, цитологических маркеров локального аллергического воспаления и рентабельных программ терапии. Поэтому актуальными остаются вопросы изучения особенностей локальной цитокино-вой регуляции реализации аллергического воспаления, поиска неинвазивных диагностически значимых биомаркеров и оптимизация терапии при АР у детей.

Цель исследования:

Оценка особенностей и диагностической информативности цитокинового профиля и цитологического спектра назального секрета при аллергическом рините у детей для оптимизации фармакотерапии на основе сравнительного анализа клинико-иммунологической эффективности и затратности программ лечения.

Задачи исследования:

1. Анализ распространенности, социально-экономических, клинических особенностей аллергического ринита и его влияние на качество жизни детей в Приморском крае.

2. Изучение локального и системного цитокинового профиля (ИЛ-4, ИЛ-8, ИЛ-13, ФНОа, ИФНу), цитологического спектра назального секрета при АР у детей в различные периоды болезни с учетом сопутствующей аллергопатологии и при разных программах фармакотерапии.

3. Мониторинг содержания секреторного ^Аи общего ^Ев сыворотке крови и назальном секрете при АР у детей.

4. Разработка диагностического алгоритма АР у детей на основе определения информативности динамики и диагностической ценности показателей локального цитокинового профиля, цитологической картины, А и общего Е в оценке аллергического воспаления.

5. Сравнительный анализ клинико-иммунологических и фармакоэкономиче-ских аспектов эффективности сочетанной терапии левоцетиризин (ксизал) с маримером и кромогликатом натрия круглогодичного аллергического ринита у детей.

Научная новизна

Впервые получены уточненные данные об особенностях локальной цито-киновой регуляции (ИЛ-4, ИЛ-13, ИЛ-8, ИФНу, ФНОа) и динамике клеточного профиля воспаления при реализации аллергического ринита у детей. Выявлена однонаправленность изменений при достоверных различиях в спектре и степени нарушений в локальном и системном цитокиновом профиле у детей с изолированным течением АР и при сочетанном течении с БА.

Проведен комплексный анализ диагностической информативности, корреляции локальных и системных иммунных, цитокиновых и цитологических маркеров аллергического воспаления и клинических проявлений при аллергическом рините у детей. Результаты исследования выявили особенности локальных и системных механизмов воспаления у детей в зависимости от клинико-патогенетического варианта аллергического ринита.

Впервые проведено комплексное исследование взаимосвязи функционирования системного и локального цитокинового (ИЛ-4, ИЛ-8, ИЛ-13, ФНОа,

ИФНу) профиля, цитологического спектра назального секрета здоровых детей в г. Владивостоке.

Впервые дана оценка заболеваемости, клинических и этиологических особенностей, социальной значимости и влияния на качество жизни АР у детей, проживающих в г. Владивостоке, и проведен фармакоэкономический анализ стоимость-эффективность с комплексным мониторингом клинико-иммунологической эффективности и затратности программ сочетанной фармакотерапии АР с включением левоцетиризина и маримера на основе мониторинга биомаркеров аллергического воспаления.

Практическая значимость работы заключается в разработке и внедрении адаптированных к особенностям региона алгоритма диагностики и программ лечения АР, определивших снижение расходов на заболевания у детей с позиции семьи и системы здравоохраненя. Определены реальная распространенность, социальное воздействие, клинические, этиологические и экономические особенности течения АР у детей в Приморье.

Полученные значения локального и системного цитокинового профиля у здоровых детей г. Владивостока, детально представленные в виде М±ш и доверительного интервала, могут использоваться в качестве нормативной базы для региона в дальнейших исследованиях.

Разработан диагностический алгоритм АР у детей с расширением спектра цитокиновых биомаркеров и иммунологических критериев оценки степени и направленности аллергического воспаления, эффективности проводимой терапии. Дана оценка влияния АР и вариантов его терапии на качество жизни детей.

Результатами данного исследования явились внедрения в работу ЛПУ Приморского края и Дальневосточного региона диагностического алгоритма АР у детей и оптимизация программ терапии АР у детей с учетом клинико-иммунологической эффективности и затратности лечения.

Настоящее исследование проведено в рамках региональных программ НИР ГОУ ВПО ВГМУ, Дальневосточного филиала НИИ клинической иммунологии СО РАМН и департамента здравоохранения Приморского края «Аллергические заболевания у детей в Приморском крае» 2003 - 2007 г.г. и «Особенности реализации аллергических заболеваний у детей в Приморье» 2008 - 2012 г.г.

Результаты исследования включены в учебно-методическое пособие «Иммунная система детей и подростков: анатомо-физиологические особенности, нарушения и методы оценки» (утверждено УМО-РФ от 26.02.2008 г.).

На основе исследования разработаны и внедрены в учебный процесс ГОУ ВПО ВГМУ, института повышения квалификации специалистов здравоохранения МЗ Хабаровского края и в клиническую практику ЛПУ Приморского и Хабаровского краев методические рекомендации: «Иммунологические аспекты аллергических заболеваний у детей», «Алгоритм диагностики аллергического ринита у детей». Алгоритм диагностики АР и программа сочетанной терапии аллергического ринита у детей левоцетиризином и маримером внедрены в лечебный процесс Детского астма-центра, Детской городской клинической больницы г. Владивостока, городского аллерго-респираторного центра г. Владивостока и Детской городской клинической больницы №3 г. Владивостока.

Апробация материалов диссертации

Материалы диссертации были представлены на международных, российских и региональных научных форумах: на 14-ом Национальном конгрессе по болезням легких (Москва, 2004); Объединенном иммунологическом форуме (Санкт-Петербург, 2004); II Всемирном конгрессе по иммунологии и аллергии (Москва, 2004); IX Всероссийскиом Научном форуме с международным участием: «Молекулярные основы иммунорегуляции, иммунодиагностики и иммунотерапии» (Санкт-Петербург, 2005); VIII Конгрессе: «Современные проблемы аллергологии, иммунологии, иммунофармакологии» (Москва, 2007); 5-ом Российском конгрессе по детской аллергологии и иммунологии (Москва 2009); Национальной конференции: «Аллергология и клиническая иммунология — междисциплинарные проблемы» (Москва, 2008); X Международном Конгрессе: «Современные проблемы аллергологии, иммунологии и иммунофармакологии» (Казань 2009); II заочной электронной межвузовской научной конференции: «Вопросы иммунопатологии и иммунореабилитации» (Курск, 2005);V Конференции молодых ученых России «Фундаментальные науки и прогресс клинической медицины» (Москва, 2008).

Региональной научной конференции: «Исследования в области физико-химической биологии и биотехнологии» (Владивосток, 2004); III, IV, V, VI, VII - региональных научно-практических конференциях: «Актуальные вопросы аллергических заболеваний в педиатрии и терапии» (Владивосток, 2005, 2006, 2007, 2008, 2009).

По материалам диссертации опубликовано 27 печатных работ, в том числе 6 статей (3 из них в журналах, рекомендованных ВАК), 2 методических рекомендаций и 1 учебно-методическое пособие.

Структура и объем диссертации:

Диссертация изложена на 185 страницах, состоит из введения, обзора литературы, глав собственных исследований, заключения, выводов рекомендаций для внедрения в науку и медицинскую практику, списка литературы (258 источников, из них 146 отечественных и 112 иностранных). Диссертация иллюстрирована 30 таблицами и 24 рисунками. (Регистрационный номер работы: № 01200510388).

Заключение диссертации по теме «Аллергология и иммулология», Нетесова, Светлана Юлиановна

выводы

1. В Приморском крае отмечено широкое распространение АР среди детей и высокая первичная заболеваемость среди старшеклассников и подростков. У детей 7-8 лет преобладает легкое течение заболевание, у 13-14 летних чаще фиксируется персистирующий АР средней тяжести в 15% с симптомами гиперреактивности бронхов, приводящий в 87,34% к нарушению обычной активности, эмоциональному дискомфорту, практическим проблемам и социальной дезадаптации. Различия в данных распространенности АР по ISAAC и по обращаемости определяются преобладанием интерметирующего или легкого перси-стирующего течения ринита у детей дошкольного и младшего школьного возраста, поздним обращением за медицинской помощью и диагностированием заболевания через 3 и более лет от дебюта. Среди причиннозначимых и триг-герных факторов АР у детей в г. Владивостоке высокая значимость сенсибилизации (83,33%) бытовыми аллергенами и плесневых грибов (22,40%), высокий удельный вес острых респираторных инфекций (85%).

2. Иммунные и цитокиновые механизмы реализации воспаления при АР у детей определяют тип, направленность, распространенность процесса и характеризуются активацией локального и системного синтеза ИЛ-4, ИЛ-13, IgE, угнетением образования slgA, ИФНу, дисбалансом регуляторных цитокиновых индексов КиФНу/ил-4? КиФПу/ил-п? что иллюстрируется изменениями цитологического профиля назального секрета, тяжестью течения заболевания. При АР более информативен мониторинг локального цитокинового профиля и содержания IgE, отражающий клинико-патогенетические особенности течения аллергического воспаления, дополняющий оценку эффективности терапии. Рейтинговый алгоритм локальных иммунных нарушений при АР у детей представлен IgE3+, ИЛ-43+, ИЛ-133+,ФНОа3+, ИФНу2\ ИЛ-83+, sIgA2\

3. Выявление значимой прямой корреляции синтеза ИЛ-13, ИЛ-4 и локального содержания IgE, количества, степени деструкции эозинофилов, а так же ИЛ-8, ФНОа и сегментоядерных лейкоцитов, нейтрофилов, обратной корреляции ИФНу и 1§Е, лейкоцитов в назальном секрете, определяет ценность включения данных исследований в дифференциальный алгоритм диагностики АР и распространенности аллергического воспаления у детей.

4. Сравнительный фармакоэкономический анализ клинико-иммунологической эффективности и затратности монотерапии кромогексалом изолированного средней тяжести течения АР у детей зафиксировал терапевтический эффект лечения в 73,33% случаев, что при наличии нежелательных эффектов и неудовлетворенностью действием в 26,67% случаев определило увеличение стоимости единицы комплексного эффекта и одного бессимптомного дня за счет расходов на сопутствующую терапию и медицинскую помощь.

5. Сочетанная терапия ксизалом и маримером изолированного круглогодичного АР средней тяжести у детей, обеспечивает клинический контроль в 90%) случаев, коррекцию содержания в назальном секрете ИЛ-4, ИЛ-13, снижение ^Е и купирование эозинофильного воспаления в слизистой оболочке носовых ходов, что определяет рентабельность затрат на один бессимптомный день и единицу дополнительного эффекта, повышает качество жизни пациента. Затратность единицы комплексного клинико-иммунологического эффекта и одного бессимптомного дня при сочетанной терапии АР ксизалом и маримером значительно ниже, чем при монотерапии кромогексалом.

РЕКОМЕНДАЦИИ ДЛЯ ВНЕДРЕНИЯ В МЕДИЦИНСКУЮ НАУКУ И ПРАКТИКУ

1. Проведенные исследования иммунных и цитокиновых механизмов реализации воспаления при аллергическом рините у детей определили алгоритмы иммунных нарушений локальной ИЛ-43+, ИЛ-133+, ФНОа3+, ИФНу2\ ИЛ-83+,51§А2" и системной ИЛ-43+, ИФНу3\ ИЛ-133+, ИЛ-83+, ФНОа3+, ^Е3+ регуляции, чувствительность и высокую информативность динамики цитокинового профиля назального секрета и рекомендации использовать мониторинг данных цитокиновых биомаркеров для диагностики, направленности, активности, тяжести АР и оценки эффективности терапии. Мониторинг содержания ИФНу, ИЛ-8 и ФНОа в назальном секрете информативен в оценке роли и триггерной значимости при АР инфекционных агентов.

2. Разработанные на основании расчета и анализа коэффициента диагностической ценности клинических, иммунных, цитокиновых и цитологических биомаркеров аллергического воспаления методические рекомендации «Алгоритм диагностики аллергического ринита у детей» рекомендованы для внедрения в клиническую практику ЛПУ Дальневосточного региона.

3. Для прогнозирования направления, типа, тяжести и распространения аллергического воспаления при АР у детей рекомендуется использовать мониторинг локального цитокинового (ИЛ-4, ИЛ-13, ИФНу, ИЛ-8) профиля и иммунных ^Е, э^А показателей в назальном секрете.

4. Проведенный фармакоэкономический анализ клинико-иммунологической эффективности и затратности программ терапии АР определяет рекомендации сочетанной терапии ксизалом и маримером персистирующего средней тяжести течении изолированного АР у детей продолжительностью не менее трех месяцев в текущем году.

5. Патогенетическая роль иммунных нарушений в развитии и определении тяжести аллергического воспаления, значимость ОРВИ при отсутствии коррекции нарушений синтеза ИФНу и э^А на фоне противоаллергической противовоспалительной терапии обосновывают необходимость включения иммуно-тропных средств в комплексную терапию АР у детей. Наши исследования по использованию реаферона-ЕС-липинт в комплексной терапии АР у детей отметили повышение клинико-иммунологической эффективности лечения.

ЗАКЛЮЧЕНИЕ

В рекомендациях Всемирной организации здравоохранения аллергический ринит определяют как хроническое заболевание дыхательных путей, характеризующееся высокой распространенностью, неблагоприятным влиянием на качество жизни, работоспособность детей, учебу в школе, а так же существенными экономическими потерями для государства [88, 153]. Распространенность АР от 10 до 50% в общей популяции, в России от 12 до 24% [37, 153]. Аллергический ринит принадлежит к числу наиболее распространенных аллергических заболеваний у детей, а за последние годы отмечается значительный рост частоты и утяжеление течения данной патологии, рассматривающееся как фактор риска по развитию в дальнейшем бронхиальной астмы [21, 85, 153, 165, 166]. Несмотря на то, что АР не считается тяжелым инвалидизирующим заболеванием, он приводит к существенному снижению качества жизни больных, нарушению сна, ограничению в обучении, социальной и профессиональной дезадаптации. Недостаточная настороженность в диагностике АР ведет к его позднему выявлению, несвоевременному началу адекватного лечения и нередко развитию различных осложнений. Широкая распространенность, повсеместный рост заболеваемости ринитом и негативное влияние на качество жизни пациентов определяют АР как медико-социальную и экономическую проблему [2, 5, 17, 36, 38, 165, 166, 233, 239, 251]. Ежегодная стоимость АР в различных регионах за последние годы варьирует от 2 до 5 млрд. долл. США. Прямые расходы на лечения АР в Европе составляют 1,0 — 1,5 млрд. евро в год, непрямые еще 1,5 - 2,0 млрд. евро. В США в 1996 году прямые расходы на лечение АР достигли 3 млрд. долларов США [153, 231].

В настоящее время все больше значения уделяется ранней диагностике и своевременному адекватному лечению АР, а так же разработке новых подходов к терапии АР у больных Б А [97].

Показатели распространенности АР в разных странах и регионах значительно варьируют. Развитию назальной гиперреактивности способствует ухудшение экологической обстановки, особенно снижение качества воздуха в по-мещених, ингаляционное поступление большой концентрации пыльцевых, грибковых, эпидермальных и других аллергенов. Формированию и реализации АР у ребенка способствуют отягощенная аллергонаследственность, активация синтеза IgE и частые вирусные инфекции [194, 217, 229]. Данные о заболеваемости АР детей, основанью на обращаемости за медицинской помощью, не отражают истинной распространенности патологии. Особое значение имеют исследования распространенности АР с использованием стандартизованных методов сбора материала, направленных на выявление и оценку основных симптомов аллергических заболеваний по программе ISAAC [40, 71, 89]. Это важно не только для выяснения причин неуклонного роста аллергической заболеваемости среди детей за последние десятилетии, но и для разработки предупредительных, лечебных и профилактических программ.

Особенностью течения воспалительного процесса при рините, как аллергического, так и инфекционного генеза, является его локальность, преимущественно на ранних стадия заболевания. Это создает определенные затруднения в выявлении патогенетических факторов локального воспаления слизистой оболочки полости носа традиционными методами лабораторной диагностики, и объясняет большой интерес, возникший в последние годы, к поиску новых биомаркеров, типичных для того или иного вида воспаления при различных формах ринита [85, 96, 110, 194, 217].

Задачи изучения патогенетических аспектов нарушения местных факторов защиты при аллергическом рините далеки от разрешения. Несомненно актуальны исследования структурной организации назального секрета особенностей локального взаимодействия системы цитокинов и иммунной системы у детей при данном заболевании с оценкой эффективности коррекции нарушений при разных программах фармакотерапии. Изучение различных медиаторов воспаления в биологических средах лежит в основе перспективного направления не-инвазивной, специфической для локального воспаления, диагностики. Анализ цитокинов в различных биологических субстратах при аллергических заболеваниях проведен рядом авторов [49, 89, 114, 215], но данные об изменениях локального цитокинового профиля при АР у детей немногочисленны, затрагивают ограниченный спектр цитокинов, нередко разнонаправленные [31, 76, 80, 86]. Исследования по определению уровней цитокинов при различных заболеваниях человека базируются на положениях, что цитокины служат ключевыми факторами иммунопатогенеза ряда воспалительных, инфекционных, аутоиммунных и аллергических заболеваний, могут индуцировать нежелательные системные эффекты, определять выраженность клинических проявлений болезни [28]. Цитокины, вырабатаваемые преимущественно активированными клетками иммунной системы, лишены специфичности в отношении антигенов и являются медиаторами межклеточных коммуникаций при иммунном ответе, гемопоэзе, воспалении, а так же межсистемных взаимодействиях [145].

Стимуляторами образования цитокинов могут быть биологические, физические и химические раздражители [106] .Практически все описанные группы цитокинов участвуют в аллергических реакциях, являющихся основой формирования воспалительного процесса при респираторной аллергии и аллергическом рините.

Среди патогенетических механизмов АР выделяют значимость дисбаланса в системе цитокинов, приводящего к преимущественной генерации в сенсибилизированном организме Т-хелперных лимфоцитов второго типа. Экспрессия Th2 цитокинов (ИЛ-4, ИЛ-5, ИЛ-13) определяет избирательную активацию, продление срока жизни и аккумуляцию эозинофилов, тучных клеток, базофи-лов в слизистой оболочке носа [66, 93, 96, 126, 127, 136, 143, 144, 165, 166]. Несмотря на интенсивные исследования, детально не раскрыта роль различных цитокинов в патогенезе аллергического ринита, окончательно не решены вопросы идентификации наиболее интегральных маркеров развития патологического процесса, не определен спектр прогностически значимых критериев. Дальнейшее исследование системы цитокинов имеет важное значение в уточнении и интерпретации нарушений функционального состояния иммунной системы, оценке степени тяжести, прогнозе течения и исхода аллергического воепаления. В процессах реализации и регуляции интенсивности воспалительного процесса интерес представляет баланс / дисбаланс провоспалительных и противовоспалительных цитокинов [63, 64, 106, 145,].

Хроническое течение аллергического воспаления при АР, влекущее ограничения в повседневной и активной жизни, социальную дезадаптацию ребенка и снижение качества жизни, в сочетании с широкой распространенностью определяет необходимость длительной фармакотерапии и значительные финансовые затраты и нематериальные потери.

Условия, причины распространенности и иммунные механизмы реализации A3 имеют региональные особенности, влияющие на клинико-патогенетические варианты течения болезни, этиологические и фармакоэконо-мические характеристики аллергопатологии, что определяет актуальность исследования региональных особенностей, анализа диагностической ценности и информативности динамики цитокинового профиля и цитологического спектра назального секрета, оптимизации фармакотерапии с учетом клинико-иммунологической эффективности и затратности программ лечения.

Основные направления в данной работе включали изучения распространенности кардинальных симптомов АР среди детей г. Владивостока с оценкой клинических, этиологических и социальных аспектов болезни. А также анализ клинико-патогенетических вариантов течения заболевания на основе мониторинга локальных и системных иммунных, цитокиновых механизмов реализации аллергического воспаления с учетом динамики структурно морфологического, функционального состояния слизистой полости носа. Это позволило провести сравнительный фармакоэкономический анализ стоимости-эффективности и оптимизировать программы терапии АР у детей с определением затрат на единицу клинико-иммунологического эффекта.

Для правильной оценки валидности тенденций изменения распространенности и клинико-этиологических особенностей АР у детей в Приморье исследования проводили по программе ISAAC (International Stady of Asthma and Allergies in Childhood) используемой в целом ряде стран и различных регионах России [1,29, 71, 89].

Исследование по программе IS SAC, проведенное среди школьников г. Владивостока выявило распространенность кардинальных симптомов аллергического ринита среди 24 более чем у 20% детей. Данные симптомы в течение последних 12 месяцев фиксировались у 21,62±0,91% младших школьников и 32,07±1,01% восьмиклассников, с достоверным преобладанием распространенности в группе последних (р<0,001). Среди анкетируемых первоклассников было 53,06%) мальчиков и 46,94% девочек, симптомы чиханья, насморк, заложенность носа вне простуды и ОРЗ фиксировались у 25,28±1,38% среди мальчиков и у 26,51±1,49% среди девочек, а в общей структуре отметивших данные симптомы было 51,87% мальчиков и 48,13%) девочек (при р<0,001). Указанные симптомы в преобладающем большинстве имели персистирующий характер течения, наблюдались более трех месяцев в году, преимущественно в осенне-зимний период. Негативное влияние ринита различной степени на повседневную жизнь ребенка 7-8 лет отмечали 87,34% родителей, чьи дети имели симптомы АР. Среди первоклассников с кардинальными симптомами АР на момент обследования официально диагностировано данное заболевание было только в 3,97%) случаев. Среди мальчиков 13-14 лет симптомы АР у себя обнаруживали 36,47±1,65%>, а среди девочек того же возраста 34,91± 1,62% соответственно (при р<0,05). У детей данной возрастной категории симптомы АР в 35,73±1,93% случаев сопровождались зудом глаз и слезотечением. Среди восьмиклассников г. Владивостока с кардинальными симптомами АР на момент исследования только у 12,07% верифицирован данный диагноз и проводится фармакотерапия. В тоже время негативное влияние симптомов ринита на повседневную жизнь зафиксировали 78,95% детей.

Данные о распространенности АР среди детей в Приморье, основанные на обращаемости в лечебные учреждения края, значимо отличались от полученных по программе ISAAC. По статистической отчетности лечебных учреждений Приморского края в 2008 году среди детей в возрасте до 14 лет диагноз АР зафиксирован в 6,17 случаях на 1000 детского населения и в 7,07 случаев на тысячу подростков с преобладанием юношей (51,63%). Среди детей г. Владивостока в период 2000-2008 годов, распространенность АР по данным статистических отчетных документов составила от 6 до 13 случаев на тысячу детского населения до 14 лет с заметным ростом за последние три года. Первичная заболеваемость АР детей в Приморье в 2008 году составила 2,64 случая на тысячу детского населения с преобладанием среди подростков (2,88%о).

Настоящее исследование выявило высокую распространенность кардинальных симптомов АР среди школьников г. Владивостока, с высоким удельным весом персистирующего течения и круглогодичной формы заболевания, что приводит к негативному влиянию на качество жизни и сопровождается, почти у каждого пятого, сопутствующими симптомами гиперреактивности бронхов в виде сухого кашля в ночное время и хрипов в грудной клетке при физической нагрузке. Полученные данные по распространенности АР среди детей в Приморье сопоставимы с результатами исследований в СевероВосточном административном округе г. Москва, в Краснодарском крае [1], в Ташкенте [71]. Уровень распространенности АР в Приморье у детей несколько ниже, чем в Ташкенте и Краснодарском крае, где симптомы АР отмечали 55,5% и 38,6% восьмиклассников соответственно. Сопоставление данных о распространенности АР по программе ISAAC со статистическими данными по обращаемости за медицинской помощью по медицинским статистическим формам зафиксировало, что у трех детей из пяти, имеющих симптомы АР, данное заболевание не диагностировано и диагностируется более чем через три года от дебюта заболевания при утяжелении клинических проявлений болезни. Более высокая распространенность АР отмечена среди детей, проживающих в г. Владивостоке, по сравнению с Приморским краем в целом. Так, в 2008 году распространенность АР среди детей г. Владивостока составила 9,27 случая на тысячу детского населения против 6,34 в крае, при первичной заболеваемости в г. Владивостоке - 5,02%о и в Приморском крае - 2,64%о (р<0,005).

Комплексное аллергологическое обследование детей с АР выявило преобладание этиологической значимости сенсибилизации бытовыми аллергенами (83,33%), преимущественно (81,7%) аллергенами домашней пыли и аллергенами клещей домашней пыли Dermatophagoides pteronissinus, farina. Среди детей с установленным диагнозом АР, у 93,33% персистирующий характер течения, круглогодичный ринит или его сочетание с сезонным и только 6,67% - интермитирующее или сезонное течение заболевания. Зафиксировано преобладание легких форм клинического течения АР у детей младшего школьного возраста и среднетяжелого течения у старшеклассников. Среди триггеров у детей с установленным диагнозом АР большой удельный вес острых респираторных инфекций. Действие последних на дыхательные пути включает и индукцию синтеза IgE. В структуре тяжести АР у детей (по обращаемости в медицинские учреждения) преобладают формы средней тяжести клинического течения с суммарной балльной оценкой симптомов > 5 баллов. Исследования качества жизни детей при АР в г. Владивостоке по опросникам ARQLQ отметили негативное влияние болезни, нарушение обычной активности, эмоциональный дискомфорт и практические проблемы. При анализе видов деятельности, лимитированных вследствие АР, около трети детей основными ограничения из-за заболевания отмечали общение с друзьями и с домашними животными, бег.

Родители в г. Владивостоке тратили на фармакотерапию АР у своего ребенка в период 2005-2008 года до 25.000 тысяч рублей в год. Средняя продолжительность терапии АР с применением лекарственных препаратов в год у одного ребенка составила 95,4±5,6 дней, при незначительном проценте семей, несущих расходы на гипоаллергенные постельные принадлежности и воздухоочистители, прямые затраты на фармакотерапию составляли 4015,20±60,80 рублей.

Настоящее исследование среди детей г. Владивостока выявило широкое распространение АР с тенденцией к увеличению в возрастной категории старше 12 лет и подростков, с преобладанием персистирующего течения. Преобладание легкого клинического течения АР у детей младшего школьного возраста определяет отсроченное обращение за медицинской помощью и позднюю диагностику болезни. Среди причиннозначимых и триггерных факторов зафиксирована высокая значимость бытовой сенсибилизации и плесневыми грибами, респираторных инфекций. Особенности структуры этиологических и триггерных факторов обусловлены климатическими, экологическими, географическими характеристиками региона.

Аллергические заболевания, в патогенез которых вовлечены клетки иммунной системы, регуляторные молекулы и соответствующие рецепторы, относятся к иммуноопосредованным заболеваниям, характеризуются нарушениями регуляции иммунитета, хроническим воспалением и повреждением тканей. Анализ цитокиновой регуляции активности аллергического воспаления важен для понимания механизмов развития аллергических заболеваний. ИЛ-4 и ИЛ-13 являются ключевыми цитокинами в развитии аллергического воспаления, но каждый из них обладает рядом свойств, присущих только ему. ИФНу является оппозиционным к ИЛ-4 и ИЛ-13 по действию цитокином, способным подавлять продукцию Участвующие в эффекторной фазе аллергических реакций немедленного типа клетки при активации синтезируют ряд цитокинов, включая ИЛ-8 и ФНОа, инициирующих локальное воспаление, повышение проницаемости и расширение сосудов, накопление экссудата и миграцию лейкоцитов. Ци-токиновый профиль имеет свои особенности в зависимости от клинико-патогенетического варианта респираторной аллергии. Динамика цитокинового профиля отражает характер патологического процесса, что позволяет отнести его к биологическим маркерам. Цитокины и гистамин оказывают взаимное ре-гуляторное влияние [131, 167, 171,175].

В настоящем исследовании изучались особенности цитоморфологических показателей слизистой оболочки верхних дыхательных путей, общего и локального цитокинового профиля (ИЛ-4, ИЛ-13, ФНОа, ИФНу, ИЛ-8), содержания б^А, ^А и при АР у детей. Определение общего уровня 1§Е имеет диагностическое и прогностическое обоснование при АЗ у детей. У здоровых детей уровень общего 1§Е в сыворотке крови не превышал 70 МЕ/мл, в назальном секрете был менее 1 МЕ/мл. В нашем исследовании средний уровень общего

1§Е в сыворотке крови детей без проявлений аллергопатологии составил 25,17±3,13 МЕ/мл. У детей при АР зафиксирована активация синтеза ^Е как системно, так и локально, средний уровень общего в сыворотке крови составил 361,12±16,85 МЕ/мл, нарастающий до 497,06±26,31 МЕ/мл при обострении заболевания, снижающийся до 225,18±11,63 МЕ/мл в период клинической ремиссии (статистическая достоверность различий между периодами р<0,001), но достоверно превышающий показатели в группе контроля в десятки раз. Высокие показатели содержания 1§Е зафиксированы в период обострения АР у детей с сопутствующей БА и при тяжелом течении болезни (ДИ 524,92 - 741,52 МЕ/мл). Средний уровень общего 1§Е в назальном секрете составил 23,38±0,87 МЕ/мл, в период обострения заболевания 27,47±1,54 МЕ/мл, а при стихании клинических проявлений - 19,29±0,64 МЕ/мл (статистическая достоверность различий между периодами р<0,001). У детей при сочетании проявлении АР и БА показатели ^Е в назальном секрете в период обострения заболевания достигали 38,66±3,84 МЕ/мл.

Анализ содержания общего 1§Е в назальном секрете и сыворотке крови детей при АР отметил высокий уровень данного показателя во все периоды болезни с максимальным увеличением синтеза данного иммуноглобулина при со-четанной аллергопатологии с БА и при тяжелом клиническом течении АР. В период стихания активности аллергического воспаления содержание ^Е в биологических жидкостях снижается (за исключением детей с тяжелым течением болезни), но остается доверительно выше, чем в группе здоровых детей. Динамика содержания IgE в разные периоды заболевания в сыворотке крови и назальном секрете при АР у детей была однонаправленной.

Б.А. Черняк с соавт. (2008), анализируя взаимосвязь респираторной аллергии и ОРЗ у часто болеющих детей, зафиксировали у последних в 25,2% случаев высокие цифры сывороточного 1§Е до 288 МЕ/мл на фоне ОРЗ, но в отличие от детей с респираторной аллергией, у данной группы детей уровень 1§Е в течение года нормализовался [137].

Установленно, что одним из предраспологающих к развитию сенсибилизации факторов является нарушение барьерной функции респираторного эпителия, способствующее усилению проникновения аэроаллергенов в организм и развитию аллергического воспаления [220, 137].

В нашем исследовании у детей с АР в преобладающем большинстве отмечено низкое содержание slgA в назальном секрете и взаимосвязь тяжести течения аллергического воспаления и дефицита slgA. У детей с выраженной недостаточностью slgA в назальном секрете отмечено более тяжелое клиническое течение АР и обратная сильная коррелятивная связь (г=-0,88) между уровнем slgA в назальном секрете и триггерной значимостью и частой ОРВИ. Зафиксированный дефицит slgA в назальном секрете определяет один из механизмов снижение барьерной функции слизистой оболочки верхних дыхательных путей, обуславливающий увеличение аллергенной нагрузки. Б.А. Черняк с соавторами (2008) отметили у пациентов с респираторной аллергией низкое содержание slgA в слюне, при многократном увеличении уровня IgE [137]. Снижение продукции ИФНу и ИФНа, ИЛ-2 и IgG антительного ответа в сочетании с дефицитом slgA расценивают как основные факторы, предрасполагающие детей с респираторной аллергией к частым ОРЗ [61, 146].

У детей с АР в 63,33% случаев нами зафиксирован дефицит сывороточного иммуноглобулина А - 1,18±0,08 г/л, с максимально низкими значениями у детей с тяжелыми клиническими проявлениями и при применении топических глюкокортикоидных средств более 3х месяцев - 0,94±0,08 г/л.

У аллергических заболеваний имеются общие иммунологические особенности, включающие помимо повышенного синтеза IgE, эозинофилию в очаге поражения и преобладание цитокинов Th2 профиля. Дисрегуляция секреции ИЛ-4 является ключевой в развитии аллергопатологии. Суровенко Т.Н. с соавт. (2002) зафиксировали увеличения ИЛ-4 в конденсате выдыхаемого воздуха у детей с БА и АР, нарастающее по мере утяжеления течения заболевания [86]. Однако достоверной связи продукции IgE и секреции ИЛ-4 обнаружено не было. King C.L. с соавт. (1993) отметили повышение IgE коррелирующее с усилением секреции ИЛ-4 у пациентов, страдающих гельминтозами [212]. Вследствие центральной роли ИЛ-4 и ИЛ-13 в развитии аллергического воспаления, анализ активности данных цитокинов имеет большое значение для понимания реализации и диагностики аллергических заболеваний [149, 234]. И.А. Игнатова с соавторами (2005) выявили преобладание гуморального иммунного реагирования и повышение в назальных смывах ИЛ-4 и ИЛ-6 при атопии у взрослых пациентов [48]. О.В. Астафурова с соавторами (2005), исследуя назальный секрет пациентов 15-52 лет с АР, отметили при тяжелом течении по сравнению со среднетяжелым течением достоверно большее увеличение ИЛ-4, что объясняют степенью тяжести патологического процесса и поливалентной сенсибилизацией. При этом содержание ИФНу в данных исследованиях у пациентов при тяжелом течении АР превышало значения таковых при легком течении болезни и, соответственно, контрольные значения в 1,5 раза, что авторы трактуют как компенсаторную реакцию восстанавливаемого баланса ТЫ/ТЬ2 [80].

Нами проводился мониторинг системного и локального цитокинового спектра (ИЛ-4, ИЛ-13, ИЛ-8, ИФНу, ФНОа) у детей с изолированными аллергическим ринитом, при сочетании с БА и у здоровых сверстников в Приморье. Установлена достоверная связь уровней системного и локального содержания ИЛ-4 и ИЛ-13 с клиническими проявлениями, степенью активности аллергического воспаления. Отмечено, что прогноз реализации аллергического заболевания определяется не просто повышением или снижением содержания цитокинов, а соотношением оппозиционных цитокинов ТЫ и ТЬ2 профилей.

У здоровых детей в Приморье нами определены следующие показатели цитокинов в назальном секрете - ИЛ-13 - 6,31±1,27 пг/мл, ИЛ-4 - 1,78±0,14 пг/мл, ИЛ-8 - 16,90±1,84 пг/мл, ФНОа - 4,93±0,62 пг/мл, ИФНу - 136,61±4,89 пг/мл, и в сыворотке крови - ИЛ-13 - 13,16 ±2,07 пг/мл, ИЛ-4 - 7,73 ±0,85 пг/мл, ИЛ-8 -10,92±1,00 пг/мл, ФНОа - 9,68 ±1,28 пг/мл, ИФНу -78,60±3,46 пг/мл. Регуля-торные цитокиновые коэффициенты КиФНу/ил-4 и КиФНу/ил-в в назальном секрете составляли 77,19±1,84 и 22,70±1,19, в сыворотке крови 10,32±0,32 и 6,15±0,26 соответственно. При изолированном аллергическом рините высокие уровни

ИЛ-13 и ИЛ-4 при снижении ИФНу фиксировались преимущественно в назальном секрете (63,77±2,68 пг/мл, 42,83±1,71 пг/мл и 93,45±2,88 пг/мл соответственно, при показателях контрольной группы 6,31±1,27 пг/мл, 1,78±0,14 пг/мл и 136,61±4,89 пг/мл, р<0,001). Сочетанное поражение аллергическим воспалением верхних и нижних дыхательных путей сопровождалось более глубокими нарушениями цитокиновой сети в назальном секрете - ИЛ-13 - ДИ от 98,28 до 117,97 пг/мл, ИЛ-4 - ДИ от 55,39 до 65,04 пг/мл, ИЛ-8 - ДИ от 180,02 до 240,84 пг/мл, ИФНу - ДИ от 77,65 до 88,38 пг/мл, ФНОа - ДИ от 19,04 до 26,84 пг/мл и в сыворотке крови - ИЛ-13 - ДИ от 117,79 до 142,64 пг/мл, ИЛ-4 - ДИ от 47,59 до 54,81 пг/мл, ИЛ-8 - ДИ от 90,18 до 117,97 пг/мл, ИФНу - ДИ от 14,34 до 18,68 пг/мл, ФНОа - ДИ от 130,54 до 170,78 пг/мл) (табл. 28). В группе детей с изолированным АР при обострении, спровоцированном вирусной инфекцией, определялось высокое содержание ИФНу в назальном секрете - 135-143 пг/мл. Содержание ИЛ-4 значимо различалось в зависимости от периода и сочетания форм аллергопатологии (табл. 28).

Список литературы диссертационного исследования кандидат медицинских наук Нетесова, Светлана Юлиановна, 2009 год

1. Аллергические заболевания дыхательных путей у детей, проживающих в Краснодарском крае / В.В. Григорьева, P.A. Ханферян, Т.В. Сундатова, А.Г. Аббасов // Рос. аллергол. журн. 2004. - №2. - С.67-70.

2. Аллергический ринит. Часть II. Основные вопросы классификации, эпидемиологии, диагностики и лечения / Л.С. Намазова, P.M. Вознесенская, К.Е. Торгихоева и др. // Аллергология и иммунология в педиатрии. 2004. - № 2-3. -С.119-123.

3. Аллергический ринит: фармакоэкономические аспекты / A.C. Лопатин, В.И. Петров, Т.А. Слизова, Ю.В. Пономарева // Атмосфера. Пульмонология и аллергология. 2003. - №4(11). - С.47-50.

4. Астафьева Н.Г. Бронхиальная астма и аллергический ринит: фармако-эпидемиологический анализ сочетанной патологии / Н.Г. Астафьева, E.H. Удовиченко // Рос. аллергол. журн.- 2005.- №3.- С.45-48.

5. Балаболкин И.И. Аллергические риниты у детей // Аллергология. 2000. -№3. - С.34-38.

6. Балаболкин И.И. Атопия и аллергические заболевания у детей // Педиатрия. 2003. - №6. - С.99-103.

7. Балаболкин И.И. Современные подходы к фармакотерапии детей с ранними проявлениями атопии // Аллергология и иммунология в педиатрии. 2004. -№2-3.-С.115-119.

8. Баранов A.A., Альбицкий В.Ю., Всенярская И.А. Изучение качества жизни детей важная задача современной педиатрии // Рос. педиатрический журнал. -2005. - №5. - С.30-34.

9. Брасловский В.Е, Сафрыгин К.В., Ежова O.A. Назальный спрей Аква -марис в комплексной терапии круглогодичного аллергического ринита // Аллергология. 2003. - №4. - С.40-41.

10. Быков В.Л. Секреторные механизмы и секреторные продукты тучных клеток // Морфология. 1999.- Т.115, №2. - С.64-71.

11. Быкова В.П. Иммунология аллергического ринита (клеточно-молекулярный аспект) // Вестн. оториноларингологии. 2002. - №4. - С.59-62.

12. Быкова В.П. Структурные основы мукозального иммунитета верхних дыхательных путей // Рос. ринология. 1999. - № 1. - С.5-9.

13. Вавиленкова Ю.А., Мезенцева М.В., Мешкова Р.Я. Состояние системы интерферона у больных поллинозом // Рос. алергол. журн. 2006. - № 1. - С.17-20.

14. Васильева Т.И., Иванова И.А., Тюкавский С.Ю. Цитокины общая система гемеостатической гегуляции клеточных функций // Цитология. - 2001. - Т.43, №12. - С. 111-112.

15. Виноградов А.В. Методы фармакоэкономического анализа // Фарматека. -1994. №2. - С. 14-28.

16. Влияние сопутствующих заболеваний и патологических состояний на качество жизни детей с бронхиальной астмой / А.Г. Чучалин, А.С. Белявский, И.В. Смоленов,Я.Г. Алексеева// Атмосфера. Пульмонология и аллергология.- 2003.-№4. С.33-40.

17. Вылижанина Т.Г. Взаимосвязь аллергического ринита и бронхиальной астмы // Concilium medicum. 2001. - Т.З, №12. - С.579-581.

18. Гельцер Б.И., Просекова Е.В. Система цитокинов и болезни органов дыания. Владивосток: Дальнаука, 2005. - 256с

19. Геппе Н.А. Современные представления о тактике лечения бронхиальной астмы у детей // Рус. мед. журн.: РМЖ. 2002. - Т.10, № 7. - С.353-358.

20. Гервазиева В.Б., Самойликов П.В., Сверановская В.В. Современные аспекты иммунопатогенеза атонического дерматита // Рос. аллергол. журн. 2006. -№ 1. - С.5-12.

21. Горячкина JI.A., Ненашева Н.М. Взаимосвязь ринита и астмы: терапевтическая значимость интраназальных кортикостероидов // Рос. аллергол. журн. -2009.-№1.-С.60-66.

22. Гущин И. С. Взаимодействие IgE с FceRI как объект антиаллергических воздействий // Рос. аллергол. журн. 2005. - № 1. - С.7-19.

23. Гущин И.С. Аллергическое воспаление и его фармакологический контроль.-М.: Фармарус принт, 1998. 252с.

24. Гущин И.С. Аллергия: аллергены, индукция и регуляция синтеза IgE // Па-тол. физиология и эксперим. терапия. 1999. - №1. - С.24-32.

25. Гущин И.С. Ильина Н.И., Польнер С.А. Аллергический ринит: пособие для врачей. М., 2002. - 72с.

26. Гущин И.С. Патфизиология аллергии // Рос. ринология. 2004. - №1. - С.6-22.

27. Де Веек A.JL (de Weck A.L.) Аллергия и клиническая иммунология в 21 веке // Аллергология и иммунология.-2000.- Т.1, №3.- С.5-12.

28. Демьянов A.B., Котов А.Ю., Симбирцев A.C. Диагностическая ценность исследования уровней цитокинов в клинической практике // Цитокины и воспаление. 2003. - Т.2, №3. - С.20-35.

29. Деркач В.В., Просекова Е.В., Шестовская Т.Н. Эпидемиологические аспекты аллергических заболеваний у детей в Приморском крае: исследования по программе «ISAAC» // Дальневосточный мед. журн. 2006. - №1. - С.33-37.

30. Дифференциальная диагностика риносинуситов у детей / Т.В. Аппельганс, Н.С. Савинкина, В.А. Махов и др. // Новости «Вектор-Бест». 2008. - №4 (50). -С.2-5.

31. Емельянов A.B. Современные представления о диагностике и лечении аллергического ринита // Лечащий врач. 2003. - №3. - С.4-6.

32. Емельянов A.B., Тренделева Т.Е. Взаимосвязь аллергического ринита и бронхиальной астмы // Вестн. оториноларингологии. 2002. - №1. - С.59-62.

33. Завгородняя Е.Г., Прозоровская К.Н., Челидзе Н.Д. Некоторые аспекты эпидемиологии, патогенеза и консервативного лечения аллергического ринита // Вестн. оториноларингологии. 2000. - №5. - С.73-75.

34. Зайцева О.В., Лаврентьев В.В., Самсыгина Г.А. Роль некоторых цитокинов при бронхиальной астме у детей // Педиатрия. 2001. - №1. - С. 13-19.

35. Ильина Н.И. Аллергический ринит // Consilium medicum. 2000. - Т.2, №8. -С.338-344.

36. Ильина Н.И. Эпидемиология аллергического ринита // Рос. ринология. -1999. №1. - С.23-24.

37. Ильина Н.И. Эпидемия аллергии в чем причины? // Рос. аллергол. журн. -2004. -№1.-С.37-41.

38. Ильина Н.И., Богова А.В. Эпидемиология и аллергия // Физиол. и патология иммунной системы. 2004. - № 2. - С.4-10.

39. Ильина Н.И., Польнер С.А. Круглогодичный аллергический ринит // Consilium medicum. 2001. - №8. - С.384-393.

40. Иммунодефицитные состояния / под ред. B.C. Смирнов, И.С. Фрейдлин-СПб.: Фолиант, 2000. 568с.

41. Каплан A. (Kaplan А.) Хемокины и астма // Астма. 2001. - Т.2, №1. - С.28-29.

42. Клиническая иммунология и аллергология: учебное пособие / под ред. В.А. Караулова. -М.: Медицинское информационное агентство, 2002. 651с.

43. Ковальчук Л.В., Ганковская Л.В. Мартюшев А.В. Новые представления о природе фактора угнетения миграции макрофагов: гормон с активностью им-муноцитокина // Журн. микробиологии, эпидемиологии и иммунологии 1996. - №6. - С.91-94.

44. Ковальчук Л.В., Сайгитов Р.Т. Хемокины новое семейство цитокинов, регулирующих миграцию лейкоцитов // Журн. микробиологии, эпидемиологии и иммунобиологии - 2000. - №1. - С.90-93.

45. Козлов В.А Некоторые аспекты проблемы цитокинов // Цитокины и воспаление. 2002. - Т.1, №1. - С.5-8.

46. Комплексная оценка уровня спонтанной продукции цитокинов в культуре мононуклеарных клеток периферической крови здорового человека / В.И. Коненков, И.Г. Ракова, В.В. Авдошина, E.JI. Гельфгат // Цитокины и воспаление. -2005. Т.4, №2. - С.33-37.

47. Концентрация ИЛ-2, ИЛ-4, ИЛ-6 и ИФНу в назальных смывах при респираторной атопии и псевдоатопии / И.А. Игнатова, Л.В. Зенкин, С.В. Смирнова и др. // Цитокины и воспаление. 2005. - Т.4, №2. - С.93.

48. Кочетова Ю.И. Свободный гемоглобин в назальном секрете как диагностический маркер аллергического ринита: автореф. дис. . канд. мед. наук. Кочетова Юлия Ивановна М., 2005. - 20 с.

49. Кочетова Ю.И., Мокроносова М.А., Ляпорова Т.В. Изменения в цитологическом анализе носового секрета при проведении назального провокационного теста // Клинич. лаб. диагностика. 2002. - №11. - С. 12-14.

50. Кузник Б.И., Гаетмоленко И.Н., Цибенова Б.Ц. Влияние Вилона на иммунитет у детей с хроническими заболеваниями легких // Цитокины и воспаления. -2003. Т.2, №4. - С.21-26.*

51. Курбачева О.М., Ильина Н.И. Современная фармакотерапия поллинозов: безопасность и эффективность // Consilium Medicum. 2003. - № 4. - С.226-231.

52. Латышева Е.А. Применение цетрина в лечении полиноза // Рос. аллергол. журн. 2007. - №1. - С.67-70.

53. Лопатин А.С. Аллергический ринит // Аллергология. 2003. - Т.11, №8. -С.446-453.

54. Лопатин А.С. Аллергический ринит: опеделение, классификация, дифференциальная диагностика // Аллергология. 2002. - Т. 10, №3. - С. 100-103.

55. Лопатин А.С., Гущин И.С., Емельянов А.В. Клинические рекомендации по диагностике и лечению аллергического ринита // Consilium medicum. 2001. -Приложение. - С.33-44.

56. Лусс Л.В. Аллергический ринит: проблемы, диагностика, терапия // Лечащий врач. 2002. - №4. - С.24-28.

57. Лусс Л.В. Аллергия болезнь цивилизации: эпидемиология, факторы риска, этиология, классификация, механизмы развития // Concilium medicum. - 2002. -Т.4, №4. - С.3-13.

58. Лусс Л.В. Этиология, патогенез, проблемы диагностики и лечения аллергического ринита // Аллергология. 2003. - Т. 11, №12. - С.718-723.

59. Лысекова И.В., Лусс Л.В. Распространенность симптомов аллергических заболеваний кожи среди школьников (по результатом программы ISAAC) // Аллергология. 2000. - №2. - С.7-11.

60. Маркова Т.П., Чувидов Д.Г. Длительно и часто болеющие дети // Рос. мед. журн. 2002. - №3. - С. 125-127.

61. Матвеева Л.А. Местная защита респираторного тракта у детей. Томск: Изд-во Томск, ун-та, 1993. - 267с.

62. Медуницин Н.В. Цитокины и аллергия // Иммунология. 1999. - №5. - С.5-9.

63. Медуницын Н. В. Медиаторы иммунного ответа // Rus. J. Immunol. 1999. -Vol. 4, Suppl. I. - P.43-46.

64. Международный консенсус в лечении аллергического ринита (версия Европейской академии аллергологии и клинической иммунологии, 2000) // Рос. ринология. 2000. - №3. - С.5-30.

65. Международный консенсус в лечении аллергического ринита / P. Cauwen-berge, С. Bachert, G. Passalacqua et al. // Рос. ринология.-2000.-№3.-С.5-23.

66. Метод мазков отпечатков со слизистой носа в диагностике заболеваний органов дыхания / Н.С. Журавская, Т.И. Виткина, Е.А. Круковская, Т.А. Настав-шева // Клинич. лаб. диагностика. 2002. - №2. - С.40-42.

67. Минеев В.Н., Иванова В.В., Нестерович И.И. Костный мозг и эффектор-ные клетки воспаления при аллергии // Аллергология. 2000. - №2. - С.27-35.

68. Митин Ю.А., Нестерова A.B. Клинико-иммунологические особенности аллергических ринитов при их сочетании с атопической бронхиальной астмой у детей // Аллергология. 2005. - №2. - С.3-7.

69. Мокроносова М.А., Кочетова Ю.А., Мац А.Н. Уровень свободного гемоглобина в назальном секрете в диагностике аллергического ринита // Аллергология. 2004. - №4. - С.З

70. Мухамеджанов У.Х. Региональные особенности распространенности аллергического ринита и его взаимосвязь с бронхиальной астмой у детей // Рос. ринология. 2003. - №3. - С.5-7.

71. Намазова Л.С, Ревякина В.А., Балаболкин И.И. Роль цитокинов в формировании аллергических реакций у детей // Педиатрия. 2000. - №1. - С.56-68.

72. Новик A.A., Ионова Т.И. Руководство по исследованию качества жизни в медицине под ред. Ю. JL Шевченко. M.: OJIMA Медиа Групп, 2007. - 316 с.

73. Новиков Д.К. Патология системы иммунитета М.: Национальная академия микробиологии, 2003.- 368с.

74. Новиков П.Д., Сергеев Ю.В., Новикова Н.Д. Применение Назонекса для лечения круглогодичного аллергического ринита // Иммунопатология, аллергология, инфектология. 2001. - №3. - С.55-58.

75. Определение IL4 и IL8 в сыворотке крови и назальном секрете больных аллергическим и инфекционным ринитами / Е.В. Смольникова, Ю.И. Кочетова, Н.М. Мусалова, М.А. Макраносова // Аллергология. 2005. - №4. - С.35-37.

76. Особенности концентрации ИЛ-2, ИЛ-4, ИЛ-8 и ФНОа в мокроте при бронхиальной астме и хроническом бронхите / H.H. Филонова, C.B. Смирнова, С.Г. Волкова и др. // Цитокины и воспаление. 2005. -Т.4, №2. - С. 101.

77. Особенности концентрации ИЛ-2, ИЛ-4, ИЛ-8 и ФНОа в сыворотке при бронхиальной астме и хроническом бронхите / H.H. Филонова, C.B. Смирнова, С.Г. Волкова и др. //Цитокины и воспаление. 2005. - Т.4, №2. - С. 101.

78. Особенности общего и местного иммунитета у больных с храническими ринитами разной этиологии / Е.П. Фошина, Л.И. Краснопрошина, О.В. Слатинова, С.А. Сходова // Журн. микробиологии, эпидемиологии и иммунологии. 2001. -№1. - С.47-50.

79. Особенности профиля цитокинов назального секрета у пациентов с аллергическим ринитом / О.В. Астафурова, В.В. Климов, А.В Староха, H.A. Черевко, A.B. Давыдов // Аллергология. 2005. - №3. - С.14-17.

80. Останин A.A., Черных Е.П. Сравнительная оценка уровня 17 цитокинов в сыворотке и цельной крови здоровых доноров методом проточной флюориметрии // Цитокины и воспаление. 2005. - Т.4, №2. - С.25-32.

81. Патоморфология сосудисто-тканевых трансформаций при аллергическом рините / С.В. Коренченко, Т.А. Федорина, Е.А. Сухачев, М.В. Гришаева, П.А. Сухачев // Рос. ринология. 2003. - № 2. - С.ЗО.

82. Полевщиков A.B. Риносинуситы: механизмы развития воспаления слизистых оболочек и местная антибактериальная терапия // Клинич. фармакология и терапия. 2002. - №11(1). - С.43-48.

83. Польнер A.A. Диагностика и дифференциальная диагностика аллерического ринита // Рос. ринология. 2004. - №1. - С40-44.

84. Польнер С.А., Бойкова Н.Э. Аллергический ринит — современные возможности ранней диагностики // Рос. аллерголог, журн. 2008. - №1. - С.56-61.

85. Просекова Е.В., Деркач В.В., Гельцер Б.И. Роль системы цитокинов в развитии аллергических реакций // Актуальные вопросы аллергических заболеваний. -Владивосток, 2005. С.29-45.

86. Радциг Е.Ю. Аллергический ринит и его влияние на голосовую функцию у детей // Рос. ринология. 2004. - №3. - С.18-19.

87. Распространенность бронхиальной астмы (БА) среди детей г. Владивостока: стандартизованное эпидемиологическое исследование «ISAAC» / E.B. Просекова, Б.И. Гельцер, Т.Н. Шестовская, Л.И. Матвеева // Тихоокеанский мед. журнал. 2000. - №4. - С.29-31.

88. Распространенность симптомов аллергических заболеваний в городах Южного Подмосковья / Н.И. Косякова, Е.Б. Гражданкин, Н.В. Лянге, A.A. Лягина // Аллергология, астма и клинич. иммунология. 2002. - №2. - С. 14-17.

89. Ревякина В.А. Эпидемиология аллергических заболеваний у детей и организация педиатрической аллергологической службы в России // Педиатрия. -2003.-№4.- С. 47-52.

90. Ревякина В.А., Мещерякова Л.П. Клинические аспекты аллергического ринита у детей. Не решенные вопросы // Рос. аллергол. журн. 2004. - №1. - С.69-72.

91. Репина Е.А. Аллергический ринит у детей // Аллергология и иммунология в педиатрии. 2004. - №1. - С.57-59.

92. Ройт А., Бростофф Дж., Мейл Д. Иммунология: пер. с англ.- М.: Мир, 2000. 592с.

93. Ромагнани С. (Romagnani S.) Роль Т-лимфоцитов в аллергическом воспалении // Астма. 2001. - Т.2, №1. - С.29-36.

94. Свободный гемоглобин, эозинофилы и эозинофильный катионный протеин в назальном секрете у пациентов с аллергическим и инфекционным ринитами / М.А. Мокроносова, Ю.И. Кочетова, Е.В. Смолякова, П.Г. Протасов // Рос. аллергол. журн. 2007. - №2. - С.81-84.

95. Связь аллергического ринита и бронхиальной астмы у детей / H.A. Геппе, H.A. Селиверстова, И.М. Фарбер и др. // Рос. аллергол. журн. 2007. - №1. -С.75-80.

96. Сергеев Ю.В., Новиков Д.К., Новикова Н.Д. Дезлоратадин (Эриус): новый высокоэффективный противоаллергический препарат // Иммунопатология, аллергология, инфектология. 2002. - № 2. - С.61-65.

97. Сергеев Ю.В., Новиков П.Д. Опыт применения современных антигиста-минных средств в дерматологической практике // Иммунопатология, аллергология, инфектология. 2001. - № 2. - С. 56-63.

98. Симбирцев A.C. Биология семейства интерлейкина-1 человека // Иммунология. 1998. - №3. - С. 9-116.

99. Симбирцев A.C. Интерлейкин -8 и другие хемокины // Иммунология. -1999. №4.- С.9-13.

100. Симбирцев A.C. Интерлейкин-2 и рецепторный комплекс интерлейкина-2 в регуляции иммунитета // Иммунология. 1998. - №6. - С.3-7.

101. Симбирцев A.C. Новые подходы к клиническому применению рекомби-нантного интерлейкина-1 ß человека // Мед. иммунология. 1999. - Т.1, №1-2. -С.141-146.

102. Симбирцев A.C. Цитокины — новая система регуляции защитных реакций организма//Цитокины и воспаление. 2002. - Т.1, №1. - С.9-16.

103. Симбирцев A.C. Цитокины в иммунопатогенезе и лечении аллергии // Рос. аллерголог, журн. 2007. - №1. - С.5-19.

104. Система цитокинов, комплемента и современные методы анализа / JI.B. Ковальчук, JI.B. Ганковская, М.В. Хорева, Е.В. Соколова: учебно-методическое пособие. М., 2001. - 158с.

105. Скучалина Л.Н., Старосветова E.H., Гавриш Л.Н. Распространенность симптомов бронхиальной астмы, аллергического ринита и аллергодерматозов у детей Северного Казахстана по критериям ISAAC // Аллергология. 2001. - №1. -С.10-13.

106. Смирнова П.И. Новые возможности лечения аллергических заболеваний у детей с применением дезлоратадина // Вопр. современ. педиатрии. -.2004. № 3. - С.33-38.

107. Современные тенденции фармакоэкономики в Европе / M. Drummond, D. Dibois, L. Garattini, В. Horisberder at all // Клинич. фармакология и терапия. -2000. Т.9, №4. - С.90-95.

108. Содержание ИЛ-2, ИЛ-4, ИЛ-6, ИФНу в сыворотке крови и другие показатели иммунного статуса при респираторной атопии и псевдоатопии /C.B. Смирнова, Л.В. Зенкина, С.Г. Кадричева и др. // Цитокины и воспаление. -2005. Т.4, №2. - С.99.

109. Стандартизированные эпидемиологические исследования аллергических заболеваний у детей. Адаптация программы «Международное исследование астмы и аллергии у детей (ISAAC)» в России: пособие для врачей,- М.: МЗ РФ, 1998.-30с.

110. Томилова А.Ю., Торшхоева P.M., Намазова Л.С. Аллергический ринит у детей: влияет ли терапия на когнитивные функции и качество жизни пациентов

111. Педиатрическая фармакология. 2008. - Т.5, №1. - С.36-42.

112. Тотолян A.A., Фрейдлин И.С. Клетки иммунной системы (I-II).- СПб.: Наука, 2002.-231с.

113. Уровень цитокинов в секрете ротовой полости у детей с бронхиальной астмой / М.А. Абаджиди, Е.Ф. Лукушкина, И.В. Маянская и др. // Цитокины и воспаление. 2002. - Т. 1, № 3. - С. 9-14.

114. Уханова О.П., Сизякина Л.П., Пасечников В.Д. Исследование фенотипи-ческого спектра лимфоцитов периферической крови у пациентов, страдающих аллергическим ринитом // Аллергология. 2005. -№3. - С.10-13.

115. Феденко Е. С, Ильина Я. И. Аллергические заболевания кожи в клинической практике // Рос. аллергол. журн. 2005. - № 3. - С.55-68.

116. Филипс С., Томпсон Т. Что такое затратная эффективность? // Клинич. фармакология и терапия. 1999. - Т.8, №1. - С.51-53.

117. Флутиказона пропионат (назарел) новый топический назальный глюко-кортикостероид / Н.И. Ильина, B.C. Козлов, К.С. Павлова и др. // Рос. аллергол. журн. - 2009. - №1. - С.85-89.

118. Фрейдлин И.С. Иммунная система и ее дефекты. СПб.: Полисан, 1998. -110с.

119. Фрейдлин И.С. Интерликин-12 ключевой цитокин имунорегуляции // Иммунология. - 1999. - №4. - С.5-8.

120. Фрейдлин И.С. Паракринные и аутокринные механизмы цитокиновой иммунорегуляции // Иммунология. 2001. - №5. - С.4-7.

121. Фрейдлин И.С. Прикладные аспекты современного учения о цитокинах // Тихоокеан. мед. журн. 1999. - №3. - С. 13-19.

122. Фрейдлин И.С., Тотолян A.A. Иммунологические механизмы аллергических реакций // Аллергология / под ред. Г.Б. Федосеева. СПб.: Нордмед-Издат, 2001. - Т.1. - С.169-381.

123. Фрейдлин И.С., Тотолянин A.A. Клетки иммунной системы (III-IV). -СПб.: Наука, 2001.-390с.

124. Фрейдлин И.С., Шейкин Ю.А. Эндотелиальные клетки в качестве мише-ний и продуцентов цитокинов // Мед. иммунология. 2001. - Т.З, №4. - С.499-514.

125. Хаитов P.M. Клиническая аллергология. М.: Медпресс-инфо, 2002. -623с.

126. Хаитов P.M., Игнатьева Г.А., Сидорович И.Г. Иммунология.- М.: Медицина, 2000. 430с.

127. Хаитов P.M., Ильина Н.И., Латышева Т.В. Рациональная фармакотерапия аллергических заболеваний. М.: Медицина, 2007. - 502с.

128. Хаитов P.M., Лусс Л.В. Арипова Т.В. Распространенность симптомов бронхиальной астмы, аллергического ринита и аллергодерматозов у детей по критериям «ISAAC» // Аллергология, астма и клиническая иммунология. -1998.-С.58-59.

129. Харитонов С.А. Маркеры в конденсате выдыхаемого воздуха // Астма.-2001. Т.2, №1. - С.23-25.

130. Холгейт С.Т., Девис Д.Е. (Holgate S.T., Davies D.E.) Воспаление дыхательных путей и структурные изменения их стенок при астме причина или следствие? // Астма. - 2001. -Т.2, №1. - С.9-17.

131. Хутуева С.Х., Федосеева Н.В. Аллерген специфическая иммунотерапия бронхиальной астмы. М.: Экон, 2000. - 252 с.

132. Цитологические маркеры воспаления в оценке эффективности терапии Реафероном-ЕС липинт ОРВИ у детей с аллергическим ринитом / С.Ю. Нетесо-ва, Е.В. Просекова, Т.Н. Шестовская, О.В. Щеголева // Рос. иммунологический журн. 2008. - Т.2, №2-3. - С.222.

133. Цитологический статус слизистых оболочек носовой и ротовой полости для оценки состояния здоровья / H.H. Беляева, Ю.Д. Губернский, Ж.Ю. Горелова и др. // Гигиена и санитария. 2003. - N6. - С.79-80.

134. Цитология назального секрета у детей с аллергическим ринитом /О.В. Шеголева, A.A. Хорошевская, A.C. Кожевникова, Т.Ю. Вороневская // Актуальные вопросы аллергологии и педиатрии. Владивосток, 2007. - С. 100-102.

135. Чернышев В.А., Гусев Е.Ю. Иммунология воспаления: роль цитокинов // Мед. иммунология. 2001. - Т.3,№3. - С.361.

136. Черняк Б.А, Павлова Т.Б., Воржева И.И. Взаимосвязь респираторной аллергии и ОРЗ и часто болеющих детей // Рос. аллергол. журнал. 2008. - №2. -С.47-53.

137. Шарифуллина А.А., Агафонова Е.В., Фассахов Р.С. Исследование мазков-отпечатков полости носа у детей с аллергическим ринитом // Мед. иммунология. 2005. Т.6, N 2-3. - С.271.

138. Шартанова Н.В. Болезни дыхательной системы. Бронхиальная астма // Consilium Medicum. 2008. - Т.10, №3. - С.430.

139. Шелудченко Т.П., Наумов А.Н. Изменение местного и общего иммунитета у больных инфекционно-аллергическим ринитом // Рос. ринология. 1996. -№2-3. - С.22-23.

140. Эпидемиология и особенности течения аллергического ринита у детей / Л.Г. Сватко, Т.Г. Маланичева, В.В. Рафаилов, В.Н. Красножен // Вестн. оториноларингологии. 2004. - №4. - С.7-8.

141. Эффективность и безопасность цетиризина (Летизена) у больных аллергическим ринитом / Н.И. Ильина, А.В. Емельянов, М.Н. Клевцова и др. // Рус. мед. журн.: РМЖ. 2004. - Т. 12, №2(202). - С.76-79.

142. Ярилин А.А. Взаимодействие эпителиальных и лимфоидных клеток барьерных тканей в норме и патологии // Современные проблемы аллергологии, иммунологии и имму но фармакологии. Актовые и плановые лекции. М., 2001. - Т.1. - С.261-289.

143. Ярилин А.А. Интерлейкин-7 и другие лимфопоэтины // Иммунология. -2000.-№1.-С.11-13.

144. Ярилин А.А. Система цитокинов и их функционирования в норме и при патологии // Иммунология. 1997. - №5. - С.7-14.

145. Ярцев М.Н., Яковлева К.П. Иммунная недостаточность: клинико-лабораторная оценка иммунитета у детей // Иммунология. 2005. -Т.26, №1. -С.36-44.

146. A novel transcription factor, T-bet, directs Thl lineage commitment / S. Szabo, S. Kim, G. Costa et al. // Cell. 2000. - Vol.100. - P.655-669.

147. A role for TSLP in the development of inflammation in. an asthma model / A. Al-Shami, R. Spolski, J. Kelly et al. // J. Exp. Med. 2005. - Vol.19. - P. 829-839.

148. Abbas A., Murphy K., Sher A. Functional diversity of helper T lymphocytes // Nature. 1996. - Vol.383. - P.787-793.

149. Akbari O., DeKruyff R., Umetsu D. Pulmonary Dendritic cells producing IL-10 mediate tolerance induced by respiratory exposure to antigen // Nature Immunol. -2001.- Vol.2. -P.725-731.

150. Allergic rhinitis and asthma: the emergency department for acute asthma care / G.V. Vitalpur, C.M. Moore, R.K. Mongat et al. // J. Worid Allergy Organization. -2004.-Vol.16.-P. 15-16.

151. Allergic rhinitis and its impact on asthma in collaboration with: the World Health Organization / J. Bousquet, P. Van Cauwenberge, N. Khaltaev et al. // J. Allergy Clin. Immunol. 2001. Vol.108 (Suppl. 5). - P. 147-334.

152. Allergic Rhinitis and its Impact on Astma (ARIA) 2008 Update (in collaboration with the World Health Organization, GA2 LEN and AllerGen.2008 / Allergy. -2008. Vol.63 (Suppl. 86). - C.8-160.

153. Allergic rhinoconjunctivitis. Guidelines of the DGAI in association with the DDG / C. Bachert, U. Borchard, B. Wedi et al. //J. Dtsch Dermatol Ges. 2006. -Vol.4, №3.-P.264-275.

154. Arnold R, Rihoux JP, Konig W. Cetirizine counter-regulates IL8 release from human epithelial cells // Clin Exp Allergy. 1999. - Vol.29. - P. 1681-1691.

155. Arshad SH. Epidemiology and the prevention of allergy // The year in allergy. -Oxford, 2003. P.3-23.

156. Assessment of T lymphocyte cytokine production in induced sputum from asthmatics: a flow cytometry study / S. Boniface, V. Koscher, E. Mamessier et al. // Clin. Exp. Allergy. 2003. - Vol.33. - P. 1238-1243.

157. Bachert C., van Cauwenberge P. Desloratadine treatment for intermittent andpersistent allergic rhinitis: a review// Clin. Ther. 2007. - Vol.29, №9. - P. 1795-1802

158. Baena-Cagnani C. Desloratadine activity in concurrent seasonal allergic rhinitis and asthma // Allergy. 2001. - Vol.56 (suppl. 65). - P.21-27.

159. BergerWE., Schenkel E.J., Mansfield L.E. Safety and efficacy of desloratadine 5 mg in asthma patients with seasonal allergic rhinitis and nasal congestion // Ann. Allergy Asthma Immunol. 2002. - Vol.89, №5. - P.485-491.

160. Blaiss M.S. Antihistamines: treatment selection criteria for pediatric seasonal allergic rhinitis // Allergy Asthma Proc. 2005. - Vol. 26, №2. - P.95-102.

161. Borres M., Bjorksten B. Peripheral blood eosinophils and IL-4 in infancy in relation to the appearance of allergic disease during the first 6 years of life // Pediatr. Allergy Immunol. 2004. - Vol. 58. - P.216-220.

162. Bosquet J., van Cauwenberge P., Kholtaev N. Allergic rhinitis and its impact on asthma (ARIA) Pocket Guide: (WHO), 2001.- C.23.

163. Braunstahl G.J., Fokkens W. Nasal involvement in allergic asthma // Allergy.-2003.- Vol.58.-P. 1235-1243.

164. Braunstahl G.J., Hellings P.W. Nasobronchial interaction mechanisms in allergic airways disease // Curr Opion Otolaryng.l Yead Neck Surg. 2006. - Vol.14 -P.176-182.

165. Bryan S.A., Kahabar V., Matti S. Effects of recombinant human interleukin-12 on eosinophils airway asthmatic response // Lancet. 2000. - Vol.356. - P.2149-2153.

166. Cetirizine decreases IL-4, IL-5 and IFN-gamma gene expressions in nasalassociated lymphoid tissue of sensitised mice 8 / H.R. Jin, Y. Okamoto, Z. Matsuzaki et al. // Am J Rhinol. 2002. - Vol.16. - P.43-48.

167. Cetirizine treatment of rhinitis in children with pollen allergy: evidence of its antiallergic activity / G. Ciprandi, M.A. Tosca, V. Ricca et al. // Clin. Exp. Allergy. -1997. Vol.27. - P.l 160-1166.

168. Chemokines induce eosinophils degranulation through CCR3 / T. Fujisawa, Y. Kato, H. Nagase et al. // J. Allergy Clin. Immunol. 2000. - Vol.106. - P.507-513.

169. Chung K.F., Barnes P.J. Cytokines in asthma // Thorax. 1999. - Vol. 54. -P.825-857.

170. Church MK. HI-antihistamines and inflammation // Clin. Exp. Allergy. 2001. - Vol.31.-P.1341-1343.

171. Comparison of the risk of drowsiness and sedation between levocetirizine and desloratadine: a prescription-event monitoring study in England / D. Layton, L. Wilton, A. Boshier et al. // Drag Saf. 2006. - Vol.29, №10. - P.897-909.

172. Consensus statement on the treatment of allergic rhinitis / P. Van Cauwen-berge, C. Bachert, G. Passalacqua et al. // Allergy. 2000. - Vol.55, №2. - P. 116-129.

173. Cytokine production from peripheral whole blood in atopic and intrinsic asth matics: relationship with blood and sputum eosinophilia and seatm IgE levels / J. Bettiol, D. De Groote, Y. Gevaerts et al. // Allergy. 2000. -Vol.55.-P.l 134-1141.

174. Cytokine profile of bronchoalveolar lavage-derived CD4(+), CD8(+), and gd T cells in people with asthma after segmental allergen challenge / N. Krug, V. Erpenbeck, K. Balke et al. // Am. J. Respir. Cell. Mol. Biol. 2001. - Vol.25. - P. 125-131.

175. Development and validation of the multiattributive rhinitis symptom utility index / D.A. Revinski, N.K. Leidy, F. Brenner-Diemmer, C. Thompson, A. Togias // Life Research. 1998. - Vol.7 - P.693-702.

176. Development of spontaneous airway changes consistent with human asthma in mice lacking T-bet / S. Finotto, M. Neurath, J. Glickman et al. // Science. 2002. -Vol.295. - P.336-338.

177. Developmental cytokine response profiles and the clinical and immunologic expression of atopy during the first year of life / W. Neaville, C. Tisler, A. Bhatta-charya et al. // J. Allergy Clin. Immunol. 2003. - Vol.112. - P.740-746.

178. Differences in in vitro HI-receptor antagonist potency with fexofenadine and desloratadine do not determine effects on nasal congestion in seasonal allergic rhinitis

179. BJ. Lipworth, A.M. Wilson, K. Haggart, EJ. Sims // Allergy. 2002. - Vol.57 (Suppl. 73).-P.10.

180. Differences in the mechanism of T-cell activation in atopic and non atopic asthma / L. Cormican, C. Gunaratman, S.O. Sullivan et al. // Eur. Resp. J. 1999. -Vol.14, suppl. 30. -P.66s.

181. Effect of cetirizine, levocetirizine and dextrocetirizine on histamine-induced nasal response in healthy adult volunteers / D.Y. Wang, F. Hanotte, C. De Vos, P. Clement//Allergy. 2001. - Vol.56. - P.339-43.

182. Evaluation of the potential cardiotoxicity of the antihistamines terfenadine, as-temizole, loratadine, and cetirizine in atopic children / L.F. Delgado, A. Pfeiferman, D. Sole, C.K. Naspitz //Ann Allergy Asthma Immunol. 1998. - Vol.80, №4. -P.333-337.

183. Executive Summary of the Workshop Report // Allergy. 2002. - Vol.57. -P.841-855.

184. Finotto S., Glimcher L. T cell directives for transcriptional regulation in asthma. Springer Semin // Immunopathology. 2004. - Vol.25. - P.281-294.

185. Foley S., Hamid Q. Inflammatory patterns in allergic rhinitis // Clin. Exp. Allergy Rev. 2006. - Vol.11. - P. 91-99.

186. Francis J., Till S., Durham S. Induction of 1L-10+CD4+C D25+ T cells by grass pollen immunotherapy // J. Allergy Clin. Immunol. 2003. - Vol.111. - P. 12551261.

187. GATA-3 significantly down-regulates IFN-gamma production from developing Th 1 cells in addition to inducing IL-4 and IL-5 levels / I. Ferber, H. Lee, F. Zonin et al. // Clin. Immunol. 1999. - Vol.91. - P. 134-144.

188. Geha R.S., Meltzer E.O. Desloratadine: a new, nonsedating, oral antihistamine. //J. Allergy Clin. Immunol. 2001. - Vol.107, №4. - P.751-62.

189. Gene expression of the GATA-3 transcription factor is increased in atopic asthma / Y. Nakamura, O. Ghaffar, R. Olivenstein et al. // J. Allergy Clin. Immunol. 1999.- Vol.103. -P.215-222.

190. Gentile D.A., Friday G.A., Skoner D.P. Management of allergic rhinitis: antihistamines and decongestants // Immunol Clin North Am. 2000. - Vol.20. - P.355-368.

191. Global Initiative for Asthma электронный ресурс. / Global Strategy for Asthma Management and Prevention. Revision. 2006.URL: www.ginasthma.com (дата обращения: 10.10. 2008)

192. Gosepath J., Mann WJ. // Current concepts in therapy of chronic rhinosinusitis and nasal polyposis // J. Otorhinolaryngol. 2005. - Vol. 67. - P.125-136.

193. Greater risk of incident asthma cases in adults with allergic rhinitis and effect of allergen immunotherapy: a retrospective cohort study / R. Polosa, W.K. Al-Delaimy, C. Russo, G. Picillo et al. // Respir. Res. 2005. - №6. - P.53.

194. Harrington L. Interleukin-17-producing CD4+ effector T cells develop via a lineage distinct from the T helper type 1 and 2 lineages // Nature Immunol. 2005. -Vol.6 -P.l 123-1132.

195. Henz B. The pharmacological profile of desloratadine // Allergy. 2001. -Vol.56 (suppl 65).-P.7-13.

196. High expression of the chemokine receptor CCR3 in human blood basophils. Role in activation by eotaxin. MCP-4, and other chemokines / M. Uguccioni, C. Mackay, B. Ochensberger et al. //J. Clin. Invest. 1997. - Vol.100. - P.l 137-1143.

197. Human epithelial cells trigger dendritic cell mediated allergic inflammation by producing TSLP / V. Soumelis, P. Reche, H. Kanzler et al. // Nat. Immunol. 2002. -Vol.3.-P.673 - 680.

198. Human intestinal epithelial cells secrete IL-1 receptor antagonist and IL-8 but not IL-1 or IL-6 / R. Daig, G. Roger, E. Aschenbrenner et al. // Gut. 2000. - Vol.46.- P.350-358.

199. Human thymus contains INFa-pro-ducing CDlc' myeloid CD1 lc+ and mature interdigitating dendritic cells / N. Bendriss-Vermare, C Barthelemy et al. // J.Clin. Invest. 2001. - Vol.107. - P.835-844.

200. IL-10 and TGF-beta cooperate in the regulatory T cell response to mucosal allergens in normal immunity and specific immunotherapy / M. Jutel et al. // Eur. J. Immunol. 2003. - Vol.33. - P.1205-1214.

201. IL-13 induces airways hyperreactivity independently of IL-4Ra chain in the allergic king / J. Mattes, M. Yang, A. Siqueira et al. // J. Immunol. 2001. - Vol.167.- P.1683-1692.

202. IL-9 deficient mice establish fundamental roles for IL-9 in pulmonaiy mastocytosis and goblet cell hyperplasia but not T-cell development / J. Townsend, G. Fallon, J. Matthews et al. // Immunity. 2000. - Vol.13. - P.573-583.

203. Induction of interleukin-10 and suppressor of cytokine signalling-3 gene expression following peptide immunotherapy / M. Tarzi et al. // Clin. Exp. Allergy. -2006. Vol.36. - P.465-474.

204. Inhibition of cytokinegeneration and mediator release by human basophils treated with desloratadine / J.T. Schroedcr, R.P. Schleimer, L.M. Lichtenstein et al. // Clin. Exp. Allergy. 2001. - Vol.31, №9. - P. 1369-1371.

205. IL-4 early: its role in the switch to wards a Th2 response and IgE mediated allergy / H. Haas, F.H. Falcone, M.J. Holland et al. // Int. Arch. Allergy Immunol. -1999.-Vol. 119.-P.86-94.

206. Intergeneration 20 year trends in the prevalence of asthma and hay fever in adults: the Midspan family study surveys of parents and offspring / M.N. Upton, A.

207. McConnachie, C. McSharry et al. // BMJ. 2000. - Vop.321. - P.88-92.

208. Khanna P., Shah A. Categorization of patients with allergic rhinitis: a comparative profile of «sneezers and runners» and «blockers» //Ann. Allergy Asthma Immunol. 2005. - Vol.94, №1. - P.60-64.

209. King C.L., Low C.C., Nutman T.B. IgE production in human helminth infection: reciprocal interrelationship between IL-4 and IFNy // J. Immunol. 1993. -Vol.150.-P.1873-1880.

210. Lalani A.C., Barrett J.W., McFadden G. Modulating chemokines: more lessons from viruses // Immunol. Today. 2000. - Vol.21. - P. 100-106.

211. Lehman J.M., Blaiss MS. Selecting the optimal oral antihistamine for patients with allergic rhinitis // Drugs. 2006. - Vol.66, №18. - P.2309-2319.

212. Levocetirizine improves nasal obstruction and modulates cytokine pattern in patients with seasonal allergic rhinitis: a pilot study / G. Ciprandi, 1. Cirillo, M.A. Tosca et al. // Clin. Exp. Allergy. 2004. - Vol. 34. - P.958-964.

213. Lipopolysaccharides from distinct pathogens induce different classes of immune responses in vivo / B. Pulendran, P. Cumar, C. Kutler et al. // J. Immunol. -2001. Vol.167. - P.5067-5076.

214. Lityvakoya L.I., Baraniuk J.N. Nasalprovocation testing: a review // Allergy Asthma Immunol. 2001. - Vol.86. - P.355-364.

215. Loratadine treatment of rhinitis due to pollen allergy reduces epithelial ICAM-1 expression / G. Ciprandi, C. Pronzato, V. Ricca et al. // Clin. Exp. Allergy. 1997. -Vol.27.-P.l 175-1183.

216. Maintenance and polarization of human TH2 central memory T cells by thymic stromal Ivmphopoietin-aetivated dendritic cells / D.Y. Wang, T. Ito, Y. Wang et al. // Immunity. 2006. - Vol.24. - P.827-838.

217. Mallia P., Johnnston S.L. Respiratory viruses: do they protect from on induce asthma? // Allergy. 2002. - Vol.57. - P.l 118-1129.

218. Meltzer E.O. Allergic rhinitis: the impact of discordant perspectives of patient and physician on treatment decisions // Clin Ther. 2007. - Vol. 29, №7. - P. 14281440.

219. Methodology for development the Allergic Rhinitis and its Impact of Asthma Guideline 2008 update / J.L. Brozek, C.E. Baena-Cagnani, S. Bonini et al // Allergy. -2008. Vol.63, №1. - P.38-46.

220. Multiple cytokines in human tear specimens in seasonal and chronic allergic eye disease and in conjunctival fibroblast culture / A. Leonardi, S. Curnow, H. Zhan, V. Calder // Clin. Exp. Allergy. 2006. - Vol.36. - P.777-784.

221. Nasal allergy and asthma: one or two diseases? / P. Demoly, P. Rullier-Meyer, P. Godard et al. // Acad. Natl. Med. 2005. - Vol.189 , №7. - P.1461-1473.

222. New insights into the second generation antihistamines / G.M. Walsh, L. An-nunziato, N. Frossard et al. // Drugs. 2001. - Vol.61. - P.207-236.

223. Nirolas J.M. The metabolic profile of second generation antihistamines // Allergy. 2000. - Vol.55, № 6. - P.46-52.

224. Peters S. The impact of comorbid atopic disease on asthma: clinical expression and treatment // J. Asthma. 2007. - Vol.44, № 3. - P. 149-61.

225. Pharmacologic and anti-IgE treatment of allergic rhinitis ARIA update (in collaboration with GA2LEN) / J. Bousquet, P. van Cauwenberge, N. Khaled.et al. // Allergy. 2006. - Vol.61, №9. - P. 1086-1096.

226. Prieto L., Gutierrez V., Uixera S. Effect o Cigarette Smoking on Airway Responsiveness to Adenosine 5 Monophosphate in Sibjects With Allergic Rinitis. // Chest - 2003. - Vol.123. - P.998-997.

227. Reduced Thl, but not Th2, cytokine production by lymphocytes after in vivo exposure of healthy subjects to endotoxin / F.N. Lauw, T. Hove, P.E. Dekkers et al. // In feet. Immuniti. 2000. - Vol.13, №1. - P.1-9.

228. Reed S.D., Lee T.A., McCrory D.C. The economic burden of allergic rhinitis: a critical ezaluation of the literature // Pharmacoeconomics. 2004. - Vol.22. - P.345-361.

229. Regulation of surface and solubleTNF receptor expression on human monocytes and synovial fluid macrophagesby IL-4 and IL-10 / P.H. Hard, E.K. Hunt, C.S. Bonder et al. // J. Immunol. 1996. - Vol.157, N8. - P.3672-3680

230. Rhinits as an independent risk factor for adult-onset astma / S. Gneera, D.

231. Sherrill et al. // J. Allergy Clin. Immunol. 2002. - Vol.10. - P.419-425.

232. Robinson D. Th2 cytokines in allergic disease // Brit. Med. Bull. 2000. -Vol56. - P. 956-968.

233. Role of interleukin-10 in specific immunotherapy / C. Akdis, T. Blesken, M. Akdis et al. // J. Clin. Invest. 1998. - Vol.102. - P. 98-106.

234. Romagnani S. The Thl/Th2 paradigm // Immunol. Today. 1997. - Vol. 18. -P.263-266.

235. Rot A. Neutrophil attractant/activation protein-1 (interleukin-8) induces in vitro neutrophil migration by hap-totactic mechanism // Eur. J. Immunol. 1993. -Vol.23. - P.303-306.

236. Salazar T. P., Lewis C A., Biron C. A. Type I interferons regulates inflammatory cell trafficking and macrophage inflammatory protein la delivery to the liver // J. Clin. Invest. 2002. - Vol. 110, N 3. - P.321-330.

237. Sehmi R., Baatjes A.J., Denburg J.A. Hemoroietic progenitor cells and hemopoietic factor: potential targets for treatment of allergic inflammatory diseases // Curr. Drug.Targets Inflamm. Allergy. 2003. - Vol.2. - P.271-278.

238. Sobol S. E., Chiristodouloroulos P., Hamid Q.A. Inflammatory patterns of allergic and monallergic rhinitis // Curr. Allergy Asthma Rep. 2001. - Vol.1. - P. 193201.

239. Spangler D.L., Brunton S. Efficacy and central nervous system impairment of newer-generation prescription antihistamines in seasonal allergic rhinitis // South Med. J. 2006. - Vol.99, №6. - P.593-599.

240. Spontaneous atopic dermatitis in mice expressing an inducible thymic stromal lymphopoietin transgene specifically in the skin / J. Yoo, M. Omori, D. Gyarmati et. al. // J. Exp. Med. 2005. - Vol.15. - P.541-549.

241. Taramarcaz P., Gibson P.G. The effectiveness of intranasal corticosterades in combined allergic rhinitis and asthma syndrome // Clin. Exp. Allergy. 2004. -Vol.34. -P.1883-1889.

242. The ARIA/ EAACI criteria for antihistamines: An assessment of the efficacy, safety, and pharmacology of desloratadine / J. Bousquet, C, Bindslev-Jensen, G.W,

243. Canonica et al. // Allergy. 2004. - Vol.59 (suppl 77). - P.4-16.

244. The effect of recombinant interleukin-8 on eosinophils' and neutrophils' migration in vitro and in vivo / M. Bochecska-Marciniak, M. Kupczyk, P. Gyrski et el // Allergy. 2003. - Vol.58. - P.795-801.

245. The role of cost-effectiveness analysis in health and medicine for the Pe-nel on Cost-Effectiveness in Health and Medicine / L.B. Russell, M.R, Gold, J.E. Siegel at al // JAMA. 1996. - Vol. 276. - P. 1172-1177.

246. The value of perinatal immune responses in predicting allergic disease at 6 years of age / S. Prescott, B. King, T. Strong, P. Holt // Allergy. 2003. - Vol.112. -P.l 187-1194.

247. Thymic stromal lymphopoietin as a key initiator of allergic airway inflammation in mice / B. Zhou, M. Comeau, T. De Smedt et al. // Nat. Immunol. 2005. -Vol.6.-P.1047-1053.

248. Togias A. Rhinits and asthma: evidena for respiratory system inteoration // J. Allergy Clin. Immunol. 2003 - Vol. 111. - P. 1171 -1183.

249. Toll-like receptor 4 is required for optimal development of Th-2 immune responses: role of dendritic cell. / K. Dabbagh, M.E. Dahl, P. Stepick-Biek, D.B. Lewis // J.Immunol. 2002. - Vol.168. - P.4524-4530.

250. Transcription factor GATA- is differentially expressed in murine Thl and Th2 cells and controls Th2-specific expression of the interleukin-5 gene / D. Zhang, L. Colin, P. Ray et al. // J. Biol. Chem. 1997. - 272. - P.21597-21603.

251. Walsh G.M. The clinical releuance of the anti-inflammatory properties of antihistamines // Allergy. 2000. - Vol.55, №60. - P.53-61.

252. Wills-Karp M. Immunologic basis of antigen-induced airway hyperrespon-siveness //Annu. Rev: Immunol. 1999. - Vol.17. - P.255-281.

253. Wils-Karp M., Santeliz J., Karp C. The germless theory of allergic disease: revisiting the hygiene hypothesis //Nat. Rev. Immunol. 2001. - Vol.1. - P.69-75.

254. Witter S., Ensor T. An introduction to helth economic for eastern Eorope and the former Soviet Union.- N: Center For Health Economics, 1997.- 202p.

255. Zhou J., Liu D.-F., Liu C. Glucocorticoids inhibit degranulation of mast cells in allergic asthma via nongenomic mechanism // Allergy. 2008. - Vol.63, №9. -P.l 177-1185.