Локальное эпикардиальное применение гидрогелевого материала «Колегель» с амиодароном у пациентов после операций аортокоронарного шунтирования тема диссертации и автореферата по ВАК РФ 14.01.05, кандидат наук Канаметов Теймураз Нартшаович

• Канаметов Теймураз Нартшаович
• кандидат наук
• 2020

Оглавление диссертации кандидат наук Канаметов Теймураз Нартшаович

Содержание

Список сокращений

Введение

Глава I. ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ

1.1. Современные представления о причинах и профилактике фибрилляции предсердий после операций аортокоронарного шунтирования

1.2. Системные лекарственные препараты в профилактике послеоперационной фибрилляции предсердий

1.3. Осложнения, связанные с системным введением амиодарона

1.4. Основные направления применения локальной доставки амиодарона

на сердце

1.5. Области применения гидрогеля 39 Глава II. МАТЕРИАЛЫ И МЕТОДЫ ИССЛЕДОВАНИЯ 42 А. Материалы и методы экспериментальных исследования 42 2.1 Изготовление гидрогеля амиодарона

2.2. Характеристика лабораторных животных

2.3. Анестезиологическое пособие

2.4. Хирургическая техника

2.5. Лабораторные и инструментальные методы исследования

2.6. Морфологические методы

2.7. Статистический анализ 52 Б. Материалы и методы клинического исследования

Глава III РЕЗУЛЬТАТЫ ЭКСПЕРИМЕНТАЛЬНЫХ ИССЛЕДОВАНИЙ

3.1. Исходные инструментально-лабораторные данные животных

3.2 .Результаты применения гидрогеля амиодарона в группе №1

3.3. Результаты применения гидрогеля амиодарона в группе №2

3.4. Результаты применения гидрогеля амиодарона в группе №3

3.5. Результаты применения гидрогеля амиодарона в группе №4

3.6. Результаты применения гидрогеля амиодарона в группе №5

3.7. Результаты гистологического исследования

3.8. Сравнительный анализ групп 80 Глава IV РЕЗУЛЬТАТЫ КЛИНИЧЕСКИХ ИССЛЕДОВАНИЙ 86 Глава V ОБСУЖДЕНИЕ РЕЗУЛЬТАТОВ 92 СОБСТВЕННЫХ ИССЛЕДОВАНИЙ 96 ВЫВОДЫ 102 ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ 104 СПИСОК ЛИТЕРАТУРЫ

Список сокращений

АКШ - аортокоронарное шунтирование

ААП- антиаритмические препараты

ФП- фибрилляция предсердий

ВПС - врожденный порок сердца

КТ - компьютерная томография

ЛЖ - левый желудочек

ЛП - левое предсердие

ЛС - лекарственное средство

МРТ - магнитно-резонансная томография

ПП - правое предсердие

ППС - приобретенный порок сердца

ПЖ - правый желудочек

МЖП - межжелудочковая перегородка

ФВ - фракция выброса

ФП - фибрилляция предсердий

ЭКГ - электрокардиография

ЭхоКГ - эхокардиография

ЭРП- эффективный рефрактерный период

ИБС - ишемическая болезнь сердца

ИЛ - интерлейкин

СРБ- С-реактивный белок

АИЛФ- аутоиммунный легочный фиброз

ФНО - фактор некроза опухоли

ИВЛ- искусственная вентиляция легких

НПВС - нестеройдные противовосполительные средства

ТТГ- тиреотропный гормон

ДЭА - дизэтиламиодарон

ПЭГ - полиэтиленгликоль

РЧ - радиочастотная

ЭРП - эффективный рефрактерный период

АД - артериальное давление

ЧСС - частота сердечных сокращений

АСТ - аспратаминотрансфераза

АЛТ- аланинамионтраснфераза

Введение диссертации (часть автореферата) на тему «Локальное эпикардиальное применение гидрогелевого материала «Колегель» с амиодароном у пациентов после операций аортокоронарного шунтирования»

ВВЕДЕНИЕ

Послеоперационная фибрилляция предсердий - это наиболее частое осложнение после операций на открытом сердце. Амиодарон является наиболее эффективным антиаритмическим препаратом. Применение его в клинической практике ограничено в связи с высокой частотой экстракардиальных побочных эффектов. В этой связи, в настоящее время большую распространенность получают методы местного применения лекарственных препаратов.

Альтернативные пути доставки амиодарона в сердце:

- интраперикардиальная инфузия раствора амиодарона;

- эпикардиальное распыление адгезивных гидрогелей с амиодароном т^Ш;

- двуслойные полоски или диски, содержащие амиодорон, пришиваемые к эпикарду.

Интраперикардиальная инфузия амиодарона идеально подходит для пациентов с интактной перикардиальной сумкой. Таким образом, создается натуральный резервуар и обеспечивается пространство для доставки препарата. Однако последние исследования показали, что интраперикардиальная доставка ибутилида, соталола, амиодарона не приводит к более высокой конверсии ФП и увеличивает риск возникновения инфекции, локального фиброзирования миокарда и желудочковых аритмий. Частично это обусловлено влиянием амиодарона на электрофизиологические особенности желудочков сердца.

Takeda ^ и соавторы показали, что двухслойные эпикардиальные диски или полоски, содержащие амиодарон, обеспечивают более локальную доставку препарата, минимизируют отток препарата в перикардиальную жидкость, что способствует сохранению электрофизиологических параметров работы желудочков и обуславливают более продолжительное поступление препарата посредством биоразлагаемого материала. Тем не

менее, эпикардиальные полоски расценивают как сложный метод, требующий затрат большого количества времени с ограниченной возможностью использования на стенке левого предсердия.

Группа ученых под руководством Wang W применили достаточно интересную методику локального применения амиодарона в виде гидрогеля. Эпикардиальная аппликация адгезивного гидрогеля с амиодароном это менее инвазивный, хорошо переносимый, быстро выполняемый и эффективный терапевтический метод для профилактики послеоперационной ФП. Эти результаты указывают, что данный метод является многообещающим в качестве профилактики послеоперационной ФП с более низким риском развития желудочковых и системных побочных эффектов, по сравнению с внутривенным и пероральным применением амиодарона.

Безусловно, в настоящее время вопрос профилактики фибрилляции предсердий не решен. Применение препаратов системного действия не обладает высокой эффективностью, что продемонстрировано в большом числе выполненных исследований. Данный метод имеет ряд недостатков, которые, как правило, утяжеляют ведение пациентов с развитием фибрилляции предсердий в послеоперационном периоде.

В России в ФГБУ «НМИЦССХ им. А.Н. Бакулева» Минздрава России проводилось экспериментальное исследование с методикой местного применения с довольно интересным дизайном: моделирование послеоперационного перикардита и оценка эффективности биодеградируемых пленок на основе желатина с колхицином для профилактики спаечного процесса (экспериментальное исследование). Данное исследование продемонстрировало удовлетворительный противовоспалительный эффект желатиновых пленок.

Однако опыта местной доставки амиодарона в настоящее время в России не существует.

Оптимальный метод местной доставки препаратов на сердце не разработан. Имеющиеся в практике методики требуют более тщательного и

масштабного исследования для адекватной оценки их эффективности и безопасности.

Задачей данной работы является разработка и апробация собственной методики локального эпикардиального применения амиодарона в виде гидрогелевого материала в разных дозировках по сравнению с контрольной группой в эксперименте, а также оценка безопасности и эффективности препарата.

Все перечисленные выше положения и послужили предпосылкой к проведению настоящего исследования.

Цель работы. Оценить безопасность и эффективность локального эпикардиального применения гидрогелевого материала с амиодароном у пациентов после операций аортокоронарного шунтирования.

Задачи

1. Разработать и апробировать методику локального эпикардиального применения амиодарона в виде гидрогелевого материала.

2. Оценить безопасность применения гидрогелевого материала с амиодароном в разных дозировках (1 группа - 1 мг, 2 группа - 3 мг, 3 группа -6 мг) по сравнению с контрольной группой и группой с внутривенным введением амиодарона у беспородных кроликов.

3. Оценить влияние гидрогелевого материала с амиодароном в разных дозировках по сравнению с контрольной группой (применение гидрогеля без амиодарона) на частоту сердечных сокращений у беспородных кроликов.

4. Оценить безопасность локального эпикардиального применения амиодарона у пациентов после операций аортокоронарного шунтирования.

5. Оценить эффективность локального эпикардиального применения амиодарона в профилактике послеоперационной фибрилляции предсердий у пациентов после операций аортокоронарного шунтирования.

Научная новизна и практическая значимость

Впервые на кроликах проведена локальная эпикардиальная аппликация гидрогелевого материала с амиодароном.

Гидрогелевые материалы с амиодароном, применяемые непосредственно на эпикард, снижают системную токсичность препарата за счет выделения препарата в малых дозах на миокард предсердий.

В эксперименте на животных продемонстрировано, что гидрогелевые материалы с амиодароном обладают достаточной безопасностью при локальной доставке препарата.

При данном виде применения препарата минимизируются системные побочные действия, с должным профилем эффективности.

Гидрогель амиодарона эффективен в снижении частоты сердечных сокращений у беспородных кроликов в сравнении с контрольной группой и группой с внутривенным введением препарата (р <0,001).

По результатам проведенного эксперимента с применением гидрогелевых материалов с амиодароном позволили выбрать оптимальную дозировку лекарственного препарата при локальном эпикардиальном применении. Наиболее оптимальной дозировкой Амиодарона в гидрогеле при локальном применении является 3 мг. В этом случае, возможно нивелирование эпизодов нарушений внутрипредсердной и предсердно-желудочковой проводимости.

В группах с применением гидрогеля наблюдалось снижение воспалительной реакции, проявляющейся скудной или очаговой клеточной инфильтрацией с преобладанием клеток фибробластического ряда, лимфогистиоцитарных и макрофагальных очагов.

Учитывая эффективность гидрогеля амиодарона в эксперименте, запланирован клинический этап исследования. Разработан распылитель лекарственного препарата от производителя. Создан дизайн клинического исследования и получено одобрение этического комитета. Исследование выполнено в отделении хирургического лечения интерактивной патологии

(ОХЛИП) НМИЦССХ им. А.Н. Бакулева.

В рамках клинического исследования аппликация гидрогеля амиодарона выполнена 30 пациентам после операций аортокоронарного шунтирования в сравнении с контрольной группой (30 пациентов). Биатриальную аппликацию проводили после окончания основного этапа операции перед ушиванием грудины.

Методика локальной эпикардиальной доставки амиодарона в виде гидрогелевого материала безопасна у пациентов. Гидрогель амиодарона в дозе 60 мг эффективен в профилактики послеоперационной ФП у пациентов после операций АКШ в сравнении с контрольной группой (р <0,001). Оптимальной дозой амиодарона в гидрогеле является 60 мг. Положения, выносимые на защиту

1. Разработана и апробирована методика локального эпикардиального применения амиодарона в виде гидрогелевого материала (оригинальный состав препарата) в разных дозировках (1 группа - 1 мг, 2 группа - 3 мг, 3 группа - 6 мг). Лекарственный носитель представляет собой гидрогелевый материал на основе биополимера альгината натрия с лекарственным препаратом (вязкость полимерной композиции - 4500 сП при скорости 20 об/мин, показатель консистенции - 27310 сП, предел текучести - 110,5 дин/см2).

2. В эксперименте на животных продемонстрировано, что гидрогелевые материалы, обладают достаточной безопасностью при локальной доставке препарата, что позволяет минимизировать системные побочные эффекты препарата. По данным патоморфологического исследование мы не наблюдали воспалительных, поствоспалительных изменений в миокарде после применения гидрогеля с амиодароном. Миокард после аппликации структурен, в сравнении с начальными данными прогрессирования фиброза не отмечено.

3. Гидрогель амиодарона в дозе 1 мг/кг массы тела эффективен в снижении частоты сердечных сокращений у беспородных кроликов в

сравнении с контрольной группой и группой с внутривенным введением препарата. При такой концентрации препарата происходило значимое снижение средней ЧСС без развития внутрипредсердной и предсердно-желудочковых блокад. При увеличении концентрации амиодарона до 2 мг/кг массы тела мы отмечали значимый рост количества случаев нарушения проводимости сердца (до 70%), а при уменьшении дозировки амиодарона до 1 мг и вовсе не наблюдали эффекта амиодарона в снижении ЧСС. Сам гидрогель воздействия на проводящую систему не оказывает.

4. Гидрогель амиодарона в дозе 1 мг/кг массы тела безопасен при локальном ее применении у пациентов после операций аортокоронарного шунтирования. Мы не зафиксировали эпизодов нарушений внутрипредсердной и внутрижелудочковой проводимости в исследуемой группе. В ходе анализа послеоперационных параметров (мониторинг температуры, анализы крови, показатели инструментальных исследований) данных, свидетельствующих об инфекционной патогенности, получено не было. Учитывая эти изменения, методику локального эпикардиального применения гидрогеля амиодарона можно признать безопасной.

5. Гидрогель с амиодароном в дозе 1 мг/кг массы эффективен в профилактике послеоперационной ФП у пациентов после операций АКШ в сравнении с контрольной группой (р <0,001). Возраст пациента и процедура аппликации геля с амиодароном статистически значимо (р = 0,009 и р = 0,011 соответственно) были связаны с возникающей в послеоперационном периоде ФП. Использование гидрогеля с амиодароном снижало вероятность развития ПОФП в 18,9 раза. Практическая значимость

В результате проведенного исследования разработана методика локального эпикардиального применения гидрогеля амиодарона в Лаборатории моделирования и изучения патологии сердца и сосудов

экспериментального отдела НМИЦССХ им. А.Н. Бакулева Минздрав России. Целесообразно применение гидрогеля амиодарона в профилактике послеоперационной фибрилляции предсердий. Также установлено, что гидрогель амиодарона обладает противовоспалительным эффектом, что может быть использовано в качестве профилактики перикардиальных спаек.

Публикации. По теме диссертации опубликовано 12 научных работ, в том числе 4 статьи в центральных рецензируемых журналах, рекомендуемых ВАК.

Апробация работы. Основные положения диссертации доложены и обсуждены на XXII ежегодной сессии ФГБУ НМИЦССХ им. А.Н. Бакулева Минздрава России с Всероссийской конференцией молодых ученых. Москва, 18-20 мая, 2017 г.; на европейском конгрессе кардиологов в г. Барселона 2017г.

Объем и структура работы. Диссертация изложена на 117 страницах машинописного текста, состоит из введения, четырех глав, обсуждения, выводов, практических рекомендаций и списка литературы. Работа содержит 13 таблиц, 31 рисунков. Указатель литературы включает 13 отечественных и 101 зарубежных источников.

Глава I. ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ

1.1. Современные представления о причинах и профилактике фибрилляции предсердий после операций аортокоронарного шунтирования

Послеоперационная ФП - это наиболее частое осложнение после вмешательств на открытом сердце. По данным разных авторов послеоперационная ФП зарегистрирована у 30-65% кардиохирургических пациентов. Частота возникновения зависит от исходного состояния пациента, типа хирургического вмешательства, тщательности мониторинга [16,111]. По данным мета-анализа с включением 24 клинических исследований, частота встречаемости этого осложнения составляет 30%. Развитие предсердных аритмий ассоциируется с повышенным риском смертности, удлинением сроков госпитализации, увеличением случаев повторных госпитализаций в отделение интенсивной терапии и повышением стоимости лечения [5,6,7,30].

Наиболее значимыми факторами риска развития послеоперационной ФП являются: пожилой возраст, клапанные пороки сердца, ревматизм, хронические обструктивные заболевания легких, артериальная гипертензия, пароксизмы ФП в анамнезе, застойная сердечная недостаточность и длительная искусственная вентиляция (> 24 часов) [69,71].

К факторам, способствующим развитию послеоперационной ФП, относятся: травма сердца, ишемия, гипоксия, ацидоз, нарушение вегетативной регуляции, повышенная продукция катехоламинов, нарушение водно-электролитного баланса и перикардит [74,112,113]. С недавних пор стала более очевидной роль воспалительного процесса в патогенезе послеоперационной ФП. Развитие синдрома системного воспалительного ответа после кардиохирургических операций, особенно после АКШ, имеет высокую частоту. Развитие воспалительной реакции характеризуется повышением уровней молекул адгезии и различных цитокинов в результате активации системы комплемента.

Роль Маркеров Воспаления

В последние годы все чаще сообщается о повышении уровня лейкоцитов, интерлейкина-6 (ИЛ-6) и С-реактивного белка (СРБ) в послеоперационном периоде. Тем не менее, значение элевации данных показателей остается спорным моментом. Нарастание вышеуказанных параметров обычно наблюдается в течение первых 24-72 часов после кардиохирургического вмешательства. Воспалительный ответ, в свою очередь, развивается вследствие активации системы комплемента, что приводит к выбросу таких противовоспалительных медиаторов, как фактор некроза опухолей (ФНО)-а, интерферону, СРБ и ИЛ-6, -8 и -10 [50]. Двумя основными провоспалительными цитокинами у пациентов с послеоперационной ФП, возрастание которых было доказано, являются СРБ и ИЛ-6, хотя их роль по-прежнему остается предметом для дискуссий. [52]

СРБ является первичным острофазовым белком, который продуцируется макрофагами в ответ на воспаление для активации системы комплемента [38]. Он преимущественно синтезируется гепатоцитами в ответ на выброс цитокинов (в основном ИЛ-6). В течение острой фазы воспаления, концентрация СРБ в плазме может значительно возрасти [70]. Так как его сывороточный клиренс одинаков у здоровых людей и у пациентов с воспалительными реакциями, единственной значимой причиной повышения плазменной концентрации СРБ является скорость его синтеза. Поэтому определение уровня СРБ является необходимым объективным анализом, как для острых, так и для хронических воспалительных заболеваний [84]. СРБ -это широко использующийся маркер воспаления в ревматологии (артрит, анкилозирующий спондилоартрит, псориаз, ревматическая полимиалгия), гастроэнтерологии (болезнь Крона, панкреатит), инфекционных заболеваниях (сепсис) и кардиологии (острый инфаркт миокарда, перикардит) [31, 32, 46,72,81]. В то же время, у пациентов с фульминантным течением заболеваний печени, повышение СРБ не всегда связано с наличием

воспаления [88]. В этом случае его использование у таких пациентов в качестве маркера воспаления нежелательно, однако СРБ по-прежнему остается прогностически значимым индикатором воспаления у пациентов с циррозом [22].

В качестве предвестников развития послеоперационной ФП рассмотрены другие сывороточные воспалительные биомаркеры, включая ИЛ-6,-8,-10 и -12. Наиболее изученным является ИЛ-6, полифункциональный цитокин, продуцируемый в месте воспаления. Выброс ИЛ-6 осуществляется в ответ на действие ИЛ-1Ь, ФНО-a и эндотоксинов, а его действие протекает во взаимодействии с другими цитокинами [76]. Биологическое действие ИЛ-6 заключается в стимуляции синтеза иммуноглобулинов В-клетками, роста В- и Т-клеток, дифференциации Т-клеток и макрофагов, а также в инициации синтеза острофазовых белков, таких как СРБ. Степень повышения уровней острофазовых белков отражает интенсивность воспаления. Кроме того, стимуляция Т- и В-клеток приводит к развитию и распространению хронического воспаления [34].

У кардиохирургических пациентов послеоперационное повышение уровня СРБ может отражать развитие системного воспалительного процесса с источником в перикардиальном пространстве. В поэтапном многофакторном анализе развития послеоперационной ФП у 315 пациентов, периоперационно оценены возможные факторы риска, при этом у 66 (21%) из них развилась послеоперационная ФП. Высокие значения СРБ перед пароксизмом аритмии (отношения шансов [ОШ] 1.06, 95% доверительный интервал [CI] 1.01—1.11, p=0.018) - независимый предиктор послеоперационной ФП [27]. В исследовании Cardiovascular Health при оценке данных 5806 пациентов выявлено, что не только повышение уровня СРБ, но и наличие в анамнезе хотя бы одного пароксизма ФП также является предиктором развития послеоперационной аритмии в будущем [15]. Из 5491 включенного пациента, без наличия ФП в анамнезе, у 897 (16%) в

последующем развилось данное нарушение ритма. Более вероятным было развитие ФП у пациентов с повышенным значением СРБ, чем у пациентов с его нормальными значениями. Авторы показали, что высокий базовый уровень СРБ (среднее± ББ 3.65 ± 6.31 мг/л) и его продолжающееся повышение с течением времени являются надежными предикторами развития ФП.

В одном из исследований сообщалось о значительном повышении концентрации ИЛ-6 после операций с искусственным кровообращением, с первым пиком элевации в течение 6 часов. Второй пик возникает одновременно с повышением значений СРБ, на вторые или третьи послеоперационные сутки [98]. Очевидно, что повышение данных провоспалительных цитокинов значимо коррелирует с пиком инцидентности послеоперационной ФП у кардиохирургических пациентов. В исследовании, включившем в себя 49 пациентов после аортокоронарного шунтирования, у 14 (29%) развилась послеоперационная ФП. У всех из них отмечено значительное повышение концентраций ИЛ-6 и СРБ, что также было ассоциировано с более длительным нахождением на ИВЛ. В другом исследовании изучали биомаркеры после кардиохирургических операций. По данным анализа 253 пациентов, у 67 из них (26%) отмечалась послеоперационная ФП [82]. Значения ИЛ-6 оказались существенно выше после операций с искусственным кровообращением, у пациентов с развившейся послеоперационной ФП, чем у группы пациентов без нарушений ритма (среднее ± ББ 380.6 ± 151.1 пг/мл против 174.8 ± 16.9 пг/мл, р=0.014).

Тем не менее, не во всех исследованиях продемонстрирована корреляция между повышением плазменных концентраций СРБ и ИЛ-6 и возникновением послеоперационной ФП. Например, в исследовании [26], изучавшем уровни различных селектинов и цитокинов среди трех разных групп пациентов: пациенты без ФП как до, так и после операции, пациенты с исходным синусовым ритмом, у которых развилась послеоперационная ФП,

15

и пациенты с ФП в пред- и послеоперационном периодах. Во всех трех группах послеоперационные уровни как ИЛ-6, так и СРБ оказались значительно выше по сравнению с дооперационными показателями, а повышение концентрации цитокинов не было связано с наличием ФП. В результате чего авторы пришли к заключению, что данные провоспалительные маркеры не являются надежными индикаторами развития послеоперационной ФП.

В одном из ретроспективных анализов с участием 2214 пациентов мужского пола изучалась роль метаболического синдрома у пациентов с вновь развившейся послеоперационной ФП [35]. При этом выявлено, что ни повышение СРБ (> 1.5 мг/л), ни ИЛ-6 (> 2.2 пг/мл) не являлись значимыми независимыми факторами риска послеоперационной ФП. Тем не менее, пациенты с увеличением окружности талии (> 102 см) и повышением уровня СРБ имели значимо более высокий риск развития послеоперационной ФП. Такие же результаты получены и в группе с увеличением окружности талии и нарастанием концентрации ИЛ-6. Известно, что абдоминальное ожирение является независимым фактором риска возникновения послеоперационной ФП. В другом исследовании, авторы оценили элевацию уровней СРБ и ИЛ-6 в периферической крови и в перикардиальной полости у 100 пациентов после аортокоронарного шунтирования [55]. Авторами не обнаружено значимых различий в развитии послеоперационной ФП среди пациентов с высокими значениями СРБ и ИЛ-6 в периферической крови. Вместе с тем, у больных с послеоперационной ФП, определялись более высокие концентрации ИЛ-6 и СРБ в полости перикарда, в сравнении с пациентами с синусовым ритмом. Это указывает на более высокое прогностическое значение интракар-диальных воспалительных маркеров.

Стоит отметить, что, несмотря на продемонстрированную ассоциацию повышения противовоспалительных маркеров (СРБ и ИЛ-6) и послеоперационной ФП, причинно-следственные взаимодействия по-прежнему не установлены. Также вероятна возможность, что повышение СРБ или ИЛ-6 может быть следствием, а не причиной послеоперационной ФП.

В ходе недавних исследований показано, что существует возможность регулировать уровни СРБ и ИЛ-6 и таким образом, снизить частоту послеоперационной ФП путем использования таких фармакологических средств, как противовоспалительные препараты и статины [40, 43,45,49,83].

Несмотря на непродолжительность эпизодов послеоперационной ФП, их развитие повышает риск возникновения тромбоэмболических осложнений, желудочковых аритмий, острой сердечной недостаточности, а также увеличивает длительность пребывания пациентов в стационаре и экономические затраты на их лечение [103].

ФП увеличивает риск инсульта в 5 раз и обуславливает возникновение каждого пятого инсульта. Ишемический инсульт у больных с ФП ассоциируется с высокой летальностью, рецидивирующим течением, чаще приводит к выраженной инвалидизации. Как указывают многие исследователи, риск смерти у больных инсультом, связанным с ФП, в 2 раза выше, а затраты на лечение возрастают в 1,5 раза. У большинства больных ФП неуклонно прогрессирует в персистирующую или постоянную формы, что сопряжено с течением основного заболевания [28,37,53,54].

В связи с этим особую актуальность приобретает своевременная и эффективная профилактика данного вида нарушения ритма.

1.2. Системные лекарственные препараты в профилактике послеоперационной фибрилляции предсердий

Для предупреждения послеоперационной ФП применяют ААП I, III классов, Ь-адреноблокаторы, антагонисты кальция, дигоксин, НПВС, колхицин, ГКС.

В 2007 году в двойном слепом рандомизированном мультицентровом плацебо-контролируемом исследовании оценивалась вероятность возникновения ФП в течение 48 часов после кардиохирургических операций у пациентов с внутривенным применением гидрокортизонов в дозе 100 мг (каждые 8 часов в течение 3 послеоперационных суток), начиная с первых

17

часов после оперативного вмешательства [56,61]. Частота развития послеоперационной ФП в группе с применением гидрокортизона (36 (30%) из 120 пациентов) оказалась значительно ниже, чем в группе плацебо (58 [48%] из 120 пациентов) (отношение рисков 0.54, 95% а 0.35-0.83, р=0.004; NN1 5.6). Однако важно отметить, что применение кортикостероидов связано со значимыми нежелательными лекарственными реакциями при использовании в высоких дозах или при длительном лечении.

НПВС также рассматривались с точки зрения их способности предотвращать развитие послеоперационной ФП. При проспективном наблюдении за когортой из более чем 4500 пациентов, обнаружено, что использование НПВС может снизить частоту послеоперационной аритмии [37].

В рандомизированном двойном слепом одноцентровом плацебо-контролируемом исследовании, включившем 161 пациента, после операции аортокоронарного шунтирования, авторы сравнивали результаты назначения 275 мг напроксена (каждые 12 часов в течение 120 часов) после вмешательства с плацебо [86]. Несмотря на доказанный в исследовании факт существенно меньшей длительности эпизодов послеоперационной ФП в группе, принимавшей напроксен (0.35 против 3.74 часа, р=0.04), все же значимых различий между инцидентностью послеоперационной аритмии, длительностью нахождения в палате интенсивной терапии и общей продолжительностью госпитализации не обнаружено. Данное клиническое исследование было досрочно прекращено из-за значительного увеличения случаев почечной недостаточности у пациентов, принимавших напроксен.

В рандомизированном проспективном двойном слепом исследовании «АКМУБА-3», включившем 200 пациентов, оценивалась эффективность применения аторвастатина в дозе 40 мг/сутки, назначенного за 1 неделю до кардиохирургического вмешательства, в профилактике послеоперационной ФП по сравнению с плацебо [79]. По данным многофакторного анализа, терапия аторвастатином привела к снижению относительного риска послеоперационной ФП на 61% (ОЯ 0.39, 95% а 0.180.85, р=0.01). При этом

18

длительность нахождения в стационаре в группе плацебо по сравнению с группой аторвастатина была больше (среднее ± ББ 6.9 ± 1.4 дня против 6.3 ± 1.2 дня, р=0.001). Как и предполагалось, пиковые уровни СРБ оказались выше у пациентов с развившейся послеоперационной ФП независимо от проведенной рандомизации.

Список литературы диссертационного исследования кандидат наук Канаметов Теймураз Нартшаович, 2020 год

Библиографический список

1. Бойко А.В., Корытова Л.И., Олтаржевская Н.Д. Направленная доставка лекарственных препаратов при лечении онкологических больных. -М.: 2013. - 200 с.

2. Бокерия Л.А., Бокерия О.Л., Новикова С.П., Салохединова Р.Р., Николашина Л.Н., Шустрова О.В., Сивцев В.С. Изучение свойств пленочных композиций на основе желатина и колхицина. Клиническая физиология кровообращения. 2014; 3: 57-66.

3. Бокерия Л.А., Новикова С.П., Бокерия О.Л., Костров В.И., Салохединова Р.Р., Николашина Л.Н., Шустрова О.В., Сивцев В.С. Пленочные композиции на основе желатина, структурированные разными способами. Бюллетень сердечно-сосудистые заболевания. 2014; 4(15): 60-72.

4. Бокерия Л.А., Новикова С.П., Лосева С.В., Шустрова О.В. Способ обработки синтетических текстильных имплантируемых медицинских изделий, контактирующих с кровью. Патент ЯИ, 2462273; 2012.

5. Бокерия Л.А., Базаев В.А., Филатов А.Г., и соавт. Изолированная форма фибрилляции предсердии. Анналы аритмологии 2006; (2): 39-47).

6. Бокерия ЛА. Тахиаритмии. М.: Медицина, 1989. 295с.

7. Бокерия ЛА. Новые операции при аритмиях. Грудная хирургия 1983; (3): 87-88).

8. Бочек А.М. Перспективы использования полисахаридов разног происхождения и экологические проблемы, возникающие при и переработке. Химические волокна. 2008. №3. С.18-22.

9. Валуева М.И., Олтаржевская Н.Д. Исследование радиационной устойчивости гидрогелевых систем на основе полисахаридов VII Международная научная конференция «Кинетика и механизм кристаллизации. Кристаллизация и материалы нового поколения» и Всероссийская школа молодых ученых по кинетике и механизму кристаллизации. 25-28 сентября 2012 г. Тезисы докладов. - Иваново. - С.239-240.

10. Валуева М.И., Технология получения текстильных и гидрогелевых депо-материалов с радиопротексторными свойствами: дис. ... канд. Техн наук: 05.19.02 / Валуева Мария Игоревна. - Иваново, 2014. - 192 с.

11. Государственная фармакопея 12 издание, выпуск 1, Москва, 2012 г

12. Григорьева М.В. Полимерные системы с контролируемым высвобождением биологически активных соединений. Биотехнология. 2011; 4(2): 9-19.

13. Плетнёв М.Ю. "Консерванты и современные способы защитБ продукции». -М.:2013. -216с.

14. Abrahamsson C, Palmer M, Ljung B, et al. Induction of rhythm abnormalities in the fetal rat heart. A tentative mechanism for embryotoxic effect of the class III antiarrhythmic agent almokalant. Cardiovasc Res. 1994; 28:337344.

15. Aviles RJ, Martin DO, Apperson-Hansen C, et al. Inflammation as a risk factor for atrial fibrillation. Circulation 2003; 108:3006-10.

16. Allessie MA, Boyden PA, Camm AJ et al. Pathophysiology and prevention of atrial fibrillation. Circulation 2001; (103): 769-777.

17. Ayers GM, Rho TH, Ben-David J, Besch HR, Zipes DP Amiodarone instilled into the canine pericardial sac migrates transmurally to produce electrophysiologic effects and suppress atrial fibrillation. J Cardiovasc Electrophysiol 1996; 7:713-21

18. Baek SH, Hrbie JA, Keefer LK, et al. Augmentation of intrapericardial nitric oxide level by a prolonged-release nitric oxide donor reduces luminal narrowing after porcine coronary angioplasty. Circulation. 2002;105: 2779-2784.

19. Bartoli CR, Akiyama I, Godleski JJ, Verrier RL. Long-term pericardial catheterization is associated with minimum foreign-body response. Catheter Cardiovasc Interv 2007; 70:221-7.

20. Bolderman RW, Hermans JB, Rademakers LM, De Jong MM, Bruin P,Dias AA, et al. Epicardial application of an amiodarone-releasing hydrogel to suppress atrial tachyarrhythmias. Int J Cardiol. 2011;149(3):341-6.

21. Bolderman RW, Hermans JJ, Maessen JG. Determination of the class III antiarrhythmic drugs dronedarone and amiodarone, and their principal metabolites in plasma and myocardium by high-performance liquid chromatography and UV-detection. J Chromatogr B Analyt Technol Biomed Life Sci 2009; 877:1727-31.

22. Bota DP, Van Nuffelen M, Zakariah AN, et al. Serum levels of C-reactive protein and procalcitonin in critically ill patients with cirrhosis of the liver. J Lab Clin Med 2005; 146:347-51.

23. Burashnikov A, Di Diego JM, Sicouri S, Ferreiro M, Carlsson L, Antzelevitch C. Atrialselective effects of chronic amiodarone in the management of atrial fibrillation. Heart Rhythm 2008; 5:1735-42.

24. Camm AJ. Safety considerations in the pharmacological management of atrial fibrillation. Int J Cardiol 2008; 127:299-306.

25. Camus P., Martin W.J. II, Rosenow E.C. III. Amiodarone pulmonary toxicity. Clin. Chest Med. 2004; 25: 65-75

26. Canbaz S, Erbas H, Huseyin S, Duran E. The role of inflammation in atrial fibrillation following open heart surgery. J Int Med Res 2008; 36:1070-6.

27. Choi YS, Shim JK, Hong SW, Kim DH, Kim JC, Kwak YL. Risk factors of atrial fibrillation following off-pump coronary artery bypass graft surgery: predictive value of C-reactive protein and transfusion requirement. Eur J Cardiothorac Surg 2009; 36:838-43.

28. Chen S, Hsieh M Et al. Initiation of atrial fibrillation by ectopic beats originating from the pulmonary veins: electrophysiological characteristics, pharmacological responses, and effects of radiofrequency ablation. Circulation 1999; (100): 1879-1886.

29. Darsinos JT, Karli JN, Samouilidou EC, Krumbholz B, Pistevos AC, Levis GM. Distribution of amiodarone in heart tissues following intrapericardial administration. Int J Clin Pharmacol Ther 1999; 37:301-6.

30. Davis EM, Packard KA, Hilleman DE Pharmacologic prophylaxis of postoperative atrial fibrillation in patients undergoing cardiac surgery: beyond beta-blockers. Pharmacotherapy. 2010; 30:749, 274e-318e.

31. De Beer FC, Hind CR, Fox KM, et al. Measurement of serum C-reactive protein concentration in myocardial ischaemia and infarction. Br Heart J 1982; 47:239-43.

32. Dessein PH, Joffe BI, Stanswix AE. High sensitivity C-reactive protein as a disease activity marker in rheumatoid arthritis. J Rheumatol 2004; 31:1095-7.

33. Fabiani I., Tacconi D., Grotti S. Et al. Amiodarone induced pulmonary toxicity mimicking acute pulmonary edema. J. Cardiovasc Med. (Hagerstown). 2011; 12: 361-365.

34. Gabay C. Interleukin-6 and chronic inflammation. Arthritis Res Ther 2006;8(Suppl 2): S3.

35. Girerd N, Pibarot P, Fournier D, et al. Middle-aged men with increased waist circumference and elevated C-reactive protein level are at higher risk for postoperative atrial fibrillation following coronary artery bypass grafting surgery. Eur Heart J 2009; 30:1270-8.

36. Geller L, Merkely B, Szokodi I, et al. Electrophysiological effects of intrapericardial infusion of endothelin-1. Pacing Clin Electrophysiol. 1998; 21:151-156.

37. Gelsomino S, La Meir M Et al. Treatment of lone atrial fibrillation: a look at the past, a view of the present and a glance at the future. European Journal of Cardio-Thoracic Surgery 2012; (41): 1284-1294.

38. Granier M, Massin F, Pasquie JL. Pro- and anti-arrhythmic effects of anti-inflammatory drugs. Antiinflamm Antiallergy Agents Med Chem 2013; 12:83-93.

39. Greenspon A.J., Kidwell G.A., Hurley W., Mannion J.Amiodarone related postoperative adult respiratory distress syndrome. Circulation. 1991; 84: 407-415

40. Halonen J, Halonen P, Jarvinen O, et al. Corticosteroids for the prevention of atrial fibrillation after cardiac surgery: a randomized controlled trial. JAMA 2007; 297:1562-7.

41. Holt DW, Tucker GT, Jackson PR, Storey GC. Amiodarone pharmacokinetics. Am Heart J 1983; 106:840-7.

42. Hermans JJR, van Essen H, Struijker-Boudier, et al. Pharmacokinetic advantage of intrapericardially applied supstances in the rat. J Pharmacol Exp Ther. 2002; 301:672-678.

43. Ho KM, Tan JA. Benefits and risks of corticosteroid prophylaxis in adult cardiac surgery: a dose-response meta-analysis. Circulation 2009; 119:1853-66.

44. Hou D, March KL. A novel percutaneous technique for accessing the normal pericardium: a single-center successful experience of 53 porcine procedures. J Invasive Cardiol. 2003; 15:13-17.

45. Horbach SJ, Lopes RD, da C guaragna JC, et al. Naproxen as prophylaxis against atrial fibrillation after cardiac surgery: the NAFARM randomized trial. AmJ Med 2011; 124:1036-42.

46. Imamura T, Tanaka S, Yoshida H, et al. Significance of measurement of high-sensitivit C-reactive protein in acute pancreatitis. J Gastroenterol 2002; 37:935-8.

47. Imazio M, Brucato A, Cemin R, et al. Colchicine for recurrent pericarditis (CORP) a randomized trial. Ann Intern Med 2011; 155:409-14.

48. Imazio M, Brucato A, Cermin R, et al. A randomized trial of colchicine for acute pericarditis. N Engl J Med 2013; 369:1522-8.

49. Imazio M, Brucato A, Ferrazzi P, et al. Colchicine reduces postoperative atrial fibrillation: results from the Colchicine for the Prevention of Postpericardiotomy Syndrome atrial fibrillation (COPPS-POAF) substudy. Circulation 2011; 124:2290-5.

50. Imazio M, Spodick DH, Controversial issues in the management of pericardial diseases. Circulation. 2010; 121:916-928.

51. Imazio M, Trinchero R, COPPS Investigators. Colchicine for the Prevention of the Post-pericardiotomy Syndrome (COPPS): a multicentre, randomized, double-blind, placebo-controlled trial. Eur Heart J. 2010; 31:27492754

52. Jacob KA, Nathoe HM, Dieleman JM, van Osch D, Kluin J, van Dijk D. Inflammation in new-onset atrial fibrillation after cardiac surgery: a systematic review. Eur J Clin Invest 2014; 44:402-28.

53. Jalife J. De ja vu in the theories of atrial fibrillation dynamics. Cardiovascular Research 2011; (89): 766-775.

54. Janssen BJ, Oosting J, Slaaf DW, et al. Hemodynamic basis of oscillations in systemic arterial pressure in conscious rats. Am J Physiol. 1995;269: H62-H71.

55. Kaireviciute D, Blann AD, Balakrishnan B, et al. Characterisation and validity of inflammatory biomarkers in the prediction of post-operative atrial fibrillation in coronary artery disease patients. Thromb Haemost 2010; 104:122-7.

56. Kleinjans JC, Smits JFM, van Essen H, et al. Hemodynamic characterization of hypertension induced by chronic intrarenal or intravenous infusion of norepinephrine in conscious rats. Hypertension. 1984; 6:689-699.

57. Kodama I, Kamiya K, Toyama J. Amiodarone: ionic and cellular mechanisms of action of the most promising class III agent. Am J Cardiol 1999; 84:20R-8R.

58. Kolettis TM, Kazakos N, Katsouras CS, et al. Intrapericardial drug delivery: pharmacologic properties and long-term safety in swine. Int J Cardiol 2005;99: 415-21.

59. Konertz WF, Kostelka M, Mohr FW, et al. Reducing the incidence and severity of pericardial adhesions with a sprayable polymeric matrix. Ann Thorac Surg 2003;76: 1270-4.

60. Kumagai K, Khrestian C, Waldo AL. Simultaneous multisite mapping studies during induced atrial fibrillation in the sterile pericarditis model. Insights into the mechanism of its maintenance. Circulation 1997; 95:511-21.

61. Lafuente-Lafuente C, Mouly S, Longas-Tejero MA, Bergmann JF. Antiarrhythmics for maintaining sinus rhythm after cardioversion of atrial fibrillation. Cochrane Database Syst Rev 2007:CD005049

62. Laham RJ, Rezaee M, Post M, et al. Intrapericardial delivery of

fibroblast growth factor-2 induces neovascularization in a porcine model of chronic myocardial ischemia. J Pharmacol Exp Ther. 2000; 292:795-802.

63. Lazarous DF, Shou M, Stiber JA, et al. Pharmacodynamics of basic fibroblast growth factor: route of administration determines myocardial and systemic distribution. Cardiovasc Res. 1997; 36:78-85.

64. Labhasetwar V, Levy RJ. Novel delivery of antiarrhythmic agents. Clin Pharmacokinet. 1995; 29:1-5.

65. Lemmer B, Ohm T, Winkler H. Determination of beta-adrenoceptor blocking drug sotalol in plasma and tissue of the rat by high-performance liquid chromatography with ultraviolet detection. J Chromatogr. 1994; 309:187-192.

66. Lew MJ, Ludbrook J, Pavia LM, et al. Selective manipulation of neurohumoral control of the cardiac pacemaker by drugs given intrapericardially. J Pharmacol Methods. 1987; 17:137-148.

67. Läer S, Neumann J, Scholz H, et al. Determination of sotalol in human cardiac tissue by high-performance liquid chromatography. J Chromatogr. 1996; 681:291-298.

68. MacNeil DJ. The side effect profile of class III antiarrhythmic drugs: focus on d,l-sotalol. Am J Cardiol. 1997; 80:90G-98G.

69. Mathew JP, Fontes ML, Tudor IC, et al. A multicenter risk index for atrial fibrillation after cardiac surgery. JAMA 2004; 291:1720-9.

70. Melduni RM, Suri RM, Duration of new-onset postoperative atrial fibrillation following cardiac surgery predicts the development of late atrial fibrillation [abstract]. Eur Heart J.2010;31(abstract supplement): 886.

71. Members, Wann LS, Curtis AB, January CT, Ellenbogen KA,

Lowe JE, Estes NA 3rd., Page RL, Ezekowitz MD, Slotwiner DJ, Jackman WM, Stevenson WG, Tracy CM, Jacobs AK. 2011 ACCF/AHA/HRS focused update on the management of patients with atrial fibrillation (updating the 2006 guideline): a report of the American College of Cardiology Foundation/American Heart Association Task Force on Practice Guidelines. Circulation. 2011; 123:104-123

72. Mendoza JL, Abreu MT. Biological markers in inflammatory bowel

disease: practical considerations for clinicians. Gastroenterol Clin Biol 2009;33(Suppl 3): S158-73.

73. Moreno R, Waxman S, Rowe K, et al. Intrapericardial beta-adrenergic blockade with esmolol exerts a potent antitachycardic effect without depressing contractility. J Cardiovasc Pharmacol. 2000; 36:722-727.

74. Mitchell LB CCS Atrial Fibrillation Guidelines Committee. Canadian Cardiovascular Society atrial fibrillation guidelines 2010: prevention and treatment of atrial fibrillation following cardiac surgery. Can J Cardiol. 2011; 27:91-97.

75. Members of the Sicilian Gambit. New approaches to antiarrhythmic therapy part II: emerging therapeutic applications of the cell biology of cardiac arrhythmias. Circulation. 2001; 104:2990-2994.

76. Norris JG, Tang LP, Sparacio SM, Benveniste EN. Signal transduction pathways mediating astrocyte IL-6 induction by IL-1 beta and tumor necrosis factor-alpha. J Immunol 1994; 152:841-50.

77. Okayasu K., Takeda Y., Kojima J. Et al. Amiodarone pulmonary toxicity: a patient with three recurrences of pulmonary toxicity and consideration of the probable risk of relapse. Intern. Med. 2006; 45: 1303-1307.

78. Ott M.C., Khoor A., Leventhal J.P. et al. Pulmonary toxicity in patients receiving low dose amiodarone. Chest. 2006; 123: 646-651

79. Patti G, Chello M, Candura D, et al. Randomized trial of ator- vastatin for reduction of postoperative atrial fibrillation in patients undergoing cardiac surgery: results of the ARMYDA-3 study. Circulation 2006; 114:1455-61.

80. Page PL, Plumb VJ, Okumura K, Waldo AL. A new animal model of atrial flutter. J Am Coll Cardiol 1986; 8:872-9.

81. Povoa P, Coelho L, Almeida E, et al. C-reactive protein as a marker of infection in critically ill patients. Clin Microbial Infect 2005; 11:101-8.

82. Pretorius M, Donahue BS, Yu C, Greelish JP, Roden DM, Brown NJ. Plasminogen activator inhibitor-1 as a predictor of postoperative atrial fibrillation after cardiopulmonary bypass. Circulation 2007;116(11 Suppl): I1-7.

83. Reinhart K, Baker WL, Ley-Wah Siv M Beyond the guidelines: new and

novel agents for the prevention of atrial fibrillation after cardiothoracic surgery. J Cardiovasc Pharmacol Ther. 2011; 16:5-13.

84. Rostagno C, La Meir M, Atrial fibrillation after cardiac surgery: incidence, risk factors, and economic burden. Cardiothorac Vasc Anesth. 2010; 24:952-958.

85. Roy D., Talajic M., Dorian P. Et al. Amiodarone to prevent recurrence of atrial fibrillation. Canadian trial of atrial fibrillation investigators. N. Eng. J. Med. 2000; 342: 913-20.

86. Reimold SC. Avoiding drug problems. The safety of drugs for supraventricular tachycardia. Eur Heart J. 1997;18: Cc40-Cc4.

87. Siddoway L. Amiodarone: guidelines for use and monitoring. Am. Fam. Physician. 2003; 68: 2189-2196

88. Silvestre JP, Coelho LM, Povoa PM. Impact of fulminant hepatic failure in C-reactive protein? J Crit Care 2010; 25:657, e7-12.

89. Siden R, Flowers WE, Levy RJ. Epicardial propranolol administration for ventricular arrhythmias in dogs:matrix formulation and characterization. Biomaterials 1992;13: 764-70.

90. Siden R, Kadish A, Flowers W, et al. Epicardial controlled-release verapamil prevents ventricular tachycardia episodes induced by acute ischemia in a canine model. J Cardiovasc Pharmacol 1992; 19:798-809.

91. Sunderj R., Kanji Z., Gin K. Pulmonary effects of low dose amiodarone: a review of the risks and recommendations for surveillance. Can. J. Cardiol. 2000; 16:1435-1440

92. Spodick DH. Macrophysiology, microphysiology and anatomy of the pericardium: a synopsis. Am Heart J. 1992; 124:1046-1051.

93. Spodick DH. Intrapericardial therapy and diagnosis. Curr Cardiol Rep. 2002; 4:22-25.

94. Takeda T, Shimamoto T, Marui A, Saito N, Uehara K, Minakata K, et al. Topical Application of a Biodegradable Disc with Amiodarone for Atrial Fibrillation. Ann Thorac Surg 2011; 91:734-39

95. Tande PM, Bjornstad H, Yang T, et al. Rate dependent Class III antiarrhythmic action, negative chronotropy, and positive inotropy of a novel Ik blocking drug UK68;798: potent in guinea pig but no effect in rat myocardium. J Cardiovasc Pharmacol. 1990; 16:401-410.

96. Tjeg HD et al. Atrial fibrillation therapies: lest we forget surgery. Canadian Journal of Cardiology 2014; 30 (6): 590-597.

97. Smits JFM, Coleman TG, Smith TL, et al. Effect of propranolol in conscious spontaneously hypertensive rats: central hemodynamics, plasma volume and renal function during _-blockade with propranolol. J Cardiovasc Pharmacol. 1882; 4:904-914.

98. Ucar HI, Tok M, Atalar E, et al. Predictive significance of plasma levels of interleukin-6 and high-sensitivity C-reactive protein in atrial fibrillation after coronary artery bypass surgery. Heart Surg Forum 2007;10: E131-5.

99. Uchida Y, Yanagisawa-Miwa A, Nakamura F, et al. Angiogenic therapy of acute myocardial infarction by intrapericardial injection of basic fibroblast growth factor and heparin sulfate: an experimental study. Am Heart J. 1995; 130:1182-1188.

100. Ujhelyi MR, Hadsall KZ, Euler DE, et al. Intrapericardial therapeutics: a pharmacodynamic and pharmacokinetic comparison between pericardial and intravenous procainamide delivery. J Cardiovasc Electrophysiol. 2002; 13:605-611.

101. Fei L, Baron AD, Henry DP, et al. Intrapericardial delivery of L-arginine reduces the increased severity of ventricular arrhythmias during sympathetic stimulation in dogs with acute coronary occlusion: nitric oxide modulates sympathetic effects on ventricular electrophysiological properties. Circulation. 1997; 96:4044-4049.

102. Vassallo P, Trohman RG. Prescribing amiodarone: an evidence-based review of clinical indications. JAMA 2007; 298:1312-22

103. Van der Velden HMW, Jongsma HJ. Cardiac gap junctions and connexins: their role in atrial fibrillation and potential as therapeutic targets.

Cardiovascular Research 2002; (54): 270-279.

104. Van Brakel TJ, Hermans JJ, Accord RE, et al. Effects of intrapericardial sotalol and flecainide on transmural atrial electrophysiology and atrial fibrillation. J Cardiovasc Electrophysiol 2009; 20:207-15.

105. Vereckei A, Gorski JC, Ujhelyi M, Mehra R, Zipes DP. Intrapericardial ibutilide administration fails to terminate pacing-induced sustained atrial fibrillation in dogs. Cardiovasc Drugs Ther 2004; 18:269-77.

106. Viswam D., Nair S.G., Patel V., Nagaraj. Ultrashort course of low-dose amiodarone-induced post-operative fatal pulmonary toxicity. J. Assoc. Physicians. India. 2011; 59: 443-447.

107. Wang W, Feng XD, Wang XN, Yuan XH, Effectiveness of Biatrial Epicardial Application of Amiodarone Releasing Adhesive Hydrogel to Prevent Postoperative Atrial Fibrillation, The Journal of Thoracic and Cardiovascular Surgery (2014), doi: 10.1016/j.jtcvs.2014.05.049.

108. Wolkove N., Baltzan M. Amiodarone pulmonary toxicity. Can. Respir. J. 2009; 16: 43-48

109. Wallace DG, Cruise GM, Rhee WM, et al. A tissue sealant based on reactive multifunctional polyethylene glycol. J Biomed Mater Res 2001; 58:54555.

110. Waxman S, Moreno R, Rowe KA, et al. Persistent primary coronary dilation induced by transatrial delivery of nitroglycerin into the pericardial space: a novel approach for local cardiac drug delivery. J Am Coll Cardiol. 1999; 33:20732077.

111. Wakili R, Voigt N et al. Recent advances in the molecular pathophysiology of atrial fibrillation. The Journal of Clinical Investigation 2011; 121(8): 2955-2968.

112. Willerson JT, Igo SR, Yao SK, et al. Localized administration of sodium nitroprusside enhances its protection against platelet aggregation in stenosed and injured coronary arteries. Texas Heart Inst J. 1996; 23:1-8.

113. Zhang G, Nakamura Y, Wang X, Hu Q, Suggs LJ, Zhang J. Controlled release of stromal cell-derived factor-1 alpha in situ increases c-kit+cell homing to the infarcted heart. Tissue Eng 2007; 13:2063-71.

114. Zimetbaum P. Amiodarone for atrial fibrillation. N. Eng. J. Med. 2007;356: 935-941